TWI249532B - Process for the preparation of imidazole compounds - Google Patents
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Description
1249532 A7 B7 五、發明說明（〇 本發明係有關具有法呢基(farnesyl)轉移酶抑制活性且可 用作製備具有此種活性之其他η米σ坐化合物之中間體的 經取代咪唑化合物之製備方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 致癌基因常編碼導致刺激細胞生長及有絲分裂之信號傳 導路徑之蛋白質成分。在培養細胞中致癌基因的表現會導 致細胞轉形，其特徵在於細胞生長於軟洋菜中的能力及細 胞生長成為緻密病灶（缺少藉非轉形細胞所表現之接觸抑 制）。犬變及/或某些致癌基因之過度表現常與人類癌症 有關。一群特殊之致癌基因已知為，其已在哺乳動 物、鳥類、昆蟲、軟體動物、植物、真菌及酵母菌中被鑑 定出來。哺乳動物致癌基因族係由三個主要成員 (“同功異形物”）所組成：H-⑽、K-而及]Si-roy致癌基 因。這些ray致癌基因編碼屬類上熟知為p21咖之高度相 關蛋白質。一旦附著至原生質膜時，p21-之突變體或致 癌基因形將提供一種供惡性腫瘤細胞轉形及失控生長的信 號。為獲得此種轉形潛力，p21⑽致癌蛋白質之先質必須 對位在羧基終端之四肽上之胱胺酸殘基進行一種酵素催化 之法呢基化反應。因此，催化此種修飾之酵素的抑制劑， 即法呢基轉移酶，將防止Ρ2Γαί之膜依附並阻斷ras_轉形 腫瘤之異常生長。因此，此技藝中一般為人所接受的是法 呢基轉移酶抑制劑極有用於作為腫瘤（其中與轉形有 關）之抗癌劑。 於 W0 97/16443、wo 97/21701、W0 98/40383 及 W0 98/49157中，描述一種表現法呢基轉移酶抑制活性之2_ -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249532 A7 B7 五、發明說明（2) 4咁酮衍生物。W0 00/39082描述一類新穎之1，2-環接之 4咁化合物，攜帶一氮_或碳-聯結之咪唑，其表現法呢基 蛋白質轉移酶和香葉草基香葉草基轉移酶抑制活性。其他 具有法呢基轉移酶抑制活性之4咐酮化合物被描述於w〇 00/12498、00/12499及00/47574中。一種被描述於上述 WO 97/21701中之特殊化合物，即(R)_(+)_6·[胺基(4·氣苯 基）(1-甲基咪唑-5-基）甲基]-4_(3-氣苯基）β1-甲基_ 2(1//)-4啉酮，業經發現具有極強烈之抗腫瘤病之活性， 且常為決定其對抗各種癌症之治療效能程度之臨床試驗的 主題。在上述專利說明書所述之實驗中並未決定化合物之 絕對立體組態，但化合物之確認係以字首來表示其為 由管柱層析所分離之二次化合物。由此所獲得之化合物業 經發現具有（R)-(+)_組態。此化合物（其將以其公開編號 R115777被提及如下）具有下式⑴：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R115777之製備被描述於WO97/21701，其合成路徑 (包括導入1-甲基咪唑基進入對應之氧合化合物之關鍵 步驟）為如下所示： -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） A7 B7 1249532 五、發明說明（4) (一種可燃氣體）的形成，其在工業方法中亦非理想的。 最後，此方法在低至-78°C之溫度下的實施亦不方便且大 規模生產耗費成本，因為要在此種低溫下實施大規模生產 需要特殊設備。因此需要改良上述反應步驟，使其可以有 效且經濟的方式大規模實施。 本發明之目的在於提出一種由化合物(II)製備化合物(III) 之新穎改良的方法，其具有改良之化合物(III)的產率同時 減少非期望之異構物的形成，而且係在提供大規模作業之 經濟利益的情況下。吾人現已發現到此種在產率、不純物 的類型及工業操作的容易度方面的改良可藉使用正己鋰替 代正丁鋰及使用三異丁基曱矽烷基氣化物取代三乙基甲矽 烧基氣化物來達成，藉使用至少_40°C的溫度可獲得特別 有利的結果。 因此根據本發明之一項特徵，吾等提供一種化合物(Ιπ) ，即4-(3-氣苯基)-6-[(4-氣苯基）羥基（1_甲基_1Η_咪唑_5_ 基)曱基Η-甲基咐酮，其之醫藥上可接受鹽類之 製備方法： 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製
其包含使式(II)化合物， 甲基咐 _ ·· (III) 即6-(4-氣苄醯基氣苯基)小 張尺度適用中國國家標^ •6-
(II) 與一 C6-8烧基經化合物、；[_曱基u米唾及三(c々6烧基）甲石夕 烷基函化物反應。 C6_8烧基鐘化合物較佳為一種己基鐘化合物，尤其是 正-己基裡。二(C4·6烧基）曱石夕烧基函化物較佳為一種二丁 基甲矽烷基齒化物，尤其是三-異-丁基甲矽烷基自化物。 甲矽烷基齒化物較佳為一種甲矽烷基氣化物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述反應通常在至少-40°C的溫度，較佳至少_2(TC及尤 佳-5至+5C，尤其約〇°C下來實施，較高的溫度提供改良 之C5-/C2-異構物比例，即在味唑基以C5_位置被鍵接至 分子其餘部分的化合物和以C2-位置被鍵接之對應化合物 之間的比例。由文獻中之建議來看，在此相當高溫下之選 擇性為顯著的，使得甲矽烷基並不適合作為嵌段基，這是 由於2·(二烧基曱碎烧基)·取代之5-鐘-1-甲基味唆之2-到 5-位置的轉移（G· Shapiro 及 M. Marzi，Tetrahedron
Letters，第 34 卷第 21 期，第 3401-3404 頁，1993 ; G· Shapiro 及 B_ Gomez-Lor，J. Organic Chemistry，第 59 卷，第 5524-5526 頁，1994)。 反應宜在醚系有機溶劑（例如二乙基醚、第三-丁基甲 基趟或更佳為四氫呋喃）中實施。 更詳而言之，反應宜藉先製備一種於溶劑（如四氫呋 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 B7 1249532 五、發明說明（6) 喃）中含1-甲基咪唑之溶液，於其中添加一部分之含於 溶劑（如正己院）中之己基裡。甲矽烷基函化物隨後被添 加至所付之反應混合物中’再添加另_部分含於溶劑（如 正己烷）中之己基鋰。然後將含於溶劑（如正己烷）中之 式(Π)化合物添加至反應混合物中，保持溫度介於和〇 °C之間。 所得之式(ΠΙ)產物可合宜地藉結晶成為鹼，或藉鹽形成 予以分離。於反應混合物濃縮之後，將一適合之溶劑（較 佳為異-乙酸丙酯）添加至殘餘物中，形成產物的沉澱。 為了鹽的形成，直接將氫氣酸氣體或氫氣酸溶液（較佳於 2-丙醇中）添加至含於四氫呋喃中之反應混合物中，形成 鹽之沉澱。另一種方法是將氫氣酸添加至一適當溶劑（較 佳為丙酮）含反應殘餘物之溶液中，形成鹽之沉澱。形成 之式(III)化合物隨後可被轉變成r115777 (如描述於wo 97/ 21701中者）或尤其是如下所述者。 因此’例如式（III)化合物可被氣化以形成下述之式（IV) 化合物，即4_(3_氣苯基)-6-[氣-(4-氣苯基)(1_甲基-1/f-咪 峻_5_基）甲基]-1_甲基·2(1//)_4咐_ :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述之氣化反應例如可藉於惰性溶劑（如甲苯、Ν，Ν-二甲基乙酿胺或尤佳為Ν，Ν-二甲基咪唾咬酮）中，例如 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） " 1249532
五、發明說明（〇 在-由、(TC至反應混合物之迴流溫度下（較佳在室溫 下）’以亞硫酿氣或三氣化璘處理式(III)之化合物來實 施。隨後可以-種氨化劑於原位上處理式(IV)之氣化合物 (無需分離化合物）以形成下式(V)之胺基化合物，即6 [胺基(4-氣苯基)⑴甲基巧㈣嗤_5基)甲基]_4(3氣笨 1-甲基-2(1//)-4咐_ :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氰化反應宜藉以氨氣或一種含於適宜溶劑（較佳為甲 醇）中之溶液處理式(IV)化合物來實施，反應通常在惰性 溶劑（如甲苯）中，或藉氨之添加至化合物（IV)含於 N，N-二甲基乙醯胺或尤佳為N，泳二甲基咪唑啶_之溶液 中來實施。反應例如係在〇t：至4(TC的溫度下，較佳在室 溫下來實施。若溶劑為N，N_二甲基咪唑啶酮者，則形成 化合物之分離可藉添加水導致(V)化合物之沉澱，其隨後 可被過濾、水洗及乾燥而成。式（V)化合物係以—種未解 析的形式被獲得且可以傳統方式被分離成為其之組成上的 鏡像異構物，例如藉以對掌酸處理以形成個別之非鏡像異 構鹽，其隨後可被分離且具有所期望之R-組態之鹽可被 轉變成對應之R115777母化合物。因此例如，化合物可與 L-㈠-二苄醯基酒石酸(DBTA)反應形成非鏡像異構酒石酸 鹽，其經一種鹼（較佳為含水氫氧化銨）處理，形成粗 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1249532 五、發明說明（8) (R)-(+)R115777，其隨後藉再結晶由乙醇中予以純化。上 述中間體酒石酸鹽，即（R)-(-)-6-[胺基(4-氯苯基)(1-甲基-1//•咪唑_5_基）甲基]-4·(3-氣苯基)小甲基_2(1/〇-峰啉酮[尺-(R*，R*)]_2,3_雙（辛醯氧基）丁二酸鹽(2:3)，為一種新穎化 合物且代表本發明之另一特徵。形成之(r)_(+)r115777可 被用於癌症之治療處理，如W0 97/21701所述。式（II)之 ’ 起始化合物（其係根據本發明之方法被使用）可如WO 97/21701所述來製備。' 以下實施例說明本發明。 化合物(III)之製備： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將110毫升之無水四氫呋喃添加至7 6毫升之1-甲基咪 唑（0.0946莫耳）中並將形成之溶液冷卻至-15义。添加 37.8毫升之含於正己烷中之正-己基鋰2 5]v[ (9 〇946莫 耳）’在添加期間溫度維持介於-5〇c和〇〇c之間。於添加 後，攪拌反應混合物15分鐘，同時冷卻至_i2°c。添加 26.2毫升之三-異_丁基甲矽烷基氣化物（〇 〇946莫耳）， 在添加期間溫度維持介於和〇〇c之間。於添加後，攪 拌反應混合物15分鐘，同時冷卻至_13〇c。添加37 2毫 升之含於正己烷中之正·己基鋰2 5M (〇 〇93〇莫耳），在 添加期間溫度維持介於_5艽和〇〇c之間（有一些沉澱發 生）。於添加後，攪拌反應混合物15分鐘，同時冷卻至_ 14C。添加128毫升之乾燥四氫呋喃至26 22克之6<扣 氣苯甲醯基)-4-(3-氣笨基曱基_2(1奶喳咻酮 (化合物 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4^7^7^^-—-
五、發明說明（9) 1249532 (II)) (G.()642莫耳）並授拌直到溶解。添加此溶液至反 應混合物中，在添加期間溫度維持介於_5它和〇它之間。 於添加後，在-5X：和Ot：之間攪拌反應混合物15分鐘。 添加128毫升之水至反應混合物中，接著添加1〇6毫升 之乙酸。然後加熱混合物至40°C並攪拌2小時。分離諸 層並以32毫升之水洗務有機層。添加64毫升之水和78 毫升之含水NaOH 50%至有機層中，其在周圍溫度下被 授拌1小時。分離諸層並於減壓下濃縮有機層，產生 51.08克之褐色油體（46·6重量％之4_(3_氣苯基>6_[(4_氣 苯基)羥基(1-甲基_1仏咪唑-5-基）甲基Η_甲基_2(1//>4咐 酮（化合物(III); 75.6%產率）。 產物可猎由上述程序予以分離。形成之產物藉HPLC， 利用下列條件分析： : Hypersil C18-BD 3 微米，100 毫米 χ 4 毫米（内徑） 移動相：
溶劑 A : 0·5% NH4OAc 溶劑 B : CH3CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 梯度： 時間 %A %B 0 100 0 15 0 100 18 0 100 19 100 0 23 100 0 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249532 A7 _ B7 五、發明說明（1())
偵_測1, : UV 254奈米 溶劑· DMF 產物據發現具有C5:C2比例為99.8:0.2。作為對照，利 用正-丁基鋰取代正己基鋰、三乙基曱矽烷基氣化物取代 二-異-丁基曱矽烷基氣化物並在_7〇〇c下進行此方法，即 通常係根據上述先前技藝之程序，形成之產物具有C5:C2 比例為95:5，就商業術語而言有顯著的不同。 化合物(IV)之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1〇5·4克之4-(3-氣苯基)-6_[(4-氣苯基)經基(1-甲基-1 仏口米唾_5_基）甲基]小甲基-2(1//)-4咁酮氫氣酸鹽（化合 物(HI))裝入1公升之反應槽中並在22°C下添加400毫升 之N3-二曱基咪唑啶酮。混合物在22°c下被劇烈擾拌15 分鐘並變得均勻。在10分鐘内添加32.1毫升之亞硫醯氣 至反應混合物中，反應溫度由22°C上升至40°C 〇於添加 亞硫醯氣之後，冷卻反應混合物由40°C至22°C，並在後 者溫度下授;拌三小時以提供4-(3-氣苯基)-6-[氣-(4-氣苯 基)(1-曱基_1仏咪唑-5-基）甲基]-1-甲基-2(1//)-喳啩酮（化 合物(IV))。 未解析之化合物(I)的製備 於3公升之反應槽中冷卻429毫升之甲醇中氨7Ν至5 °C，於擾拌中添加前一階段所獲得之化合物(IV)之溶液， 經過5分鐘，由於是放熱反應，溫度由5°C升至37。(：。於 添加完成後，冷卻反應混合物至22°C ’並授拌20小時。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公麓） Α7 Β7 11 1249532 五、發明說明 然後在20分鐘内添加1000毫升之水，添加為微放熱的， 所以冷卻反應混合物以保持溫度低於3〇〇c。然後在22它 下攪拌混合物22小時，濾出形成之沉澱物並以1〇〇毫升 之水洗滌沉澱物三次以提供70_75%產率之[胺基(4_氣 笨基)-1-甲基-1//-咪唑-5-基甲基]-4-(3-氣苯基)-1-甲基_2 (1//)-喳唯酮。 化合物(I)之解析 a) 將146.8克之6-[胺基(4_氣苯基)(1_甲基^丹-咪唑。·基) 曱基]-4-(3-氣苯基)_1_曱基咐酮和301.1克之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (-)-二苄醯基-酒石酸單水合物裝入3公升反應槽中，添加 1200毫升之丙酮並在22〇c下劇烈攪拌反應混合物1〇分鐘 以形成一種溶液，其隨後以100毫克之最終酒石酸鹽產物 (由先前之篩選試驗獲得）予以種晶並在22°c下擾拌22 小時。濾出形成之沉殿物並將沉澱物以75毫升之丙嗣清 洗兩次，於50°C之真空下將產物乾燥，產生1147克之 (R)_(0_H胺基(4_氣苯基)(1-甲基·1Η_咪唑j基）甲基卜4_ Ο氣笨基)小甲基·2(1Η)_喳啉酮[R-(R*，R*)]_2 3e^(苄醯 氧基)丁二酸鹽(2:3)。 b) 將41.08克步驟幻之產物和go毫升之乙醇在22<t下擾 拌15分鐘。在2分鐘内添加12.0毫升之濃縮含水氫氧化 敍’並在25°C下攪拌反應混合物1小時。於25〇c 丁，在 1〇分鐘内添加16〇毫升之水，將混合物加熱至迴流並在 迴流下攪拌1小時。然後冷卻反應混合物至2〇〇c並在2〇 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） A7 B7 1249532 五、發明說明（u 〇C下擾拌16小時。過滤產物 於阶之真空下乾燥，產生16 87 8克m水f洗兩次及 氯-苯基)⑴甲基·㈣H基)^;)·6·[胺基(4-2⑽(化合物⑴）。 ^基M-甲基- 化合物（I)之純化 將265毫升之乙醇添加至19.9克之化合物 (C)，然後在迴流溫度下授拌15 合物至75〇C。然後將！ 〇克之 —- 反(N〇nt A Supra)添加 U物中，在迴流溫度下擾拌1小時，於加溫中過淚， 然後以20毫升熱乙醇清_、物。結合濾物及清洗溶劑 (產物在48C下同時結晶），將混合物加溫至迴流溫度 並藉移除2〇3毫升之乙醇予以濃縮。將形成之懸浮液冷卻 至22C ’在22C下授拌18小時，冷卻至rc及在2〇c下 授拌又5小時。過渡沉殿物並以4冑升乙醇清洗，於％ °C之真空下將產物乾燥，產生η·25克之經純化之化合物 (I)，其符合參考物質之紅外線光譜。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 專利申請案第91104444號 ROC Patent Application No.91104444 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese -- Encl.d) (民國94年8月曰送呈） (Submitted on August (o ? 2005) 1· 一種製備4-(3-氣苯基)-6-[(4-氣苯基)羥基（1-曱基-1/f-咪 唑-5-基）甲基]-1-曱基-2(1//)·喳咁酮(III)及其之醫藥上可 接受之鹽類的方法：(III) 其包含使6-(4-氣苄醯基)-4-(3-氯苯基)-1·甲基-2(17/)-喳 咁酮(II):(Π) 與己基經化合物、1-甲基喃唾及三丁基石夕烧基鹵化物反 應，反應係在至少-40°C之溫度下進行。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中己基鋰化合物 為正己基經。 3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中三丁基矽烷基 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）91083申請專利範圍_接 1249532 έ88 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 鹵化物基為三-異-丁基碎烧基鹵化物。 4. 根據前述申請專利範圍任一項之方法，其中三丁基矽 烧基鹵化物為三丁基砍烧基氣化物。 5. 根據前述申請專利範圍任一項之方法，其中反應係在 至少-20°C的溫度下進行。 6. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中反應係在-5°C至 +5°C的溫度下進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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