JP2002527430A - ホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのベンザジン誘導体 - Google Patents
ホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのベンザジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ａは窒素原子を含む複素環で、任意に不飽和であってよく、また更に任意にオキソ基（＝Ｏ)で置換されていてもよく；Ｒは水素、シアノ、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、カルバモイル；任意に置換されていてもよい（Ｃ4-7）シクロアルキル、アリール又は複素環；任意に分枝した及び／又は（Ｃ4-7）シクロアルキル、アリール若しくは複素環で置換された（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ2 -8）アルケニル又は（Ｃ2-8）アルキニル；アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アリール−（Ｃ1-4）アルコキシ、ヘテロサイクリル（Ｃ1-4）アルコキシ、一個又は二個の（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたアミノ、アリール−アミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アリール−（Ｃ1-4）アルキルアミノ、ヘテロサイクリル（Ｃ1-4）アルキルアミノ；Ｙはメチレン又はエチレン；Ｗは任意に置換されていてもよいアリール又は複素環；Ｒ1は水素、（Ｃ4-7）シクロアルキル又は任意にヒドロキシ、オキソ、（Ｃ4-7）シクロアルキル、アリール若しくは複素環で置換されていてもよくそして任意に一以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基が介在していてもよい（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ2-8）アルケニル又は（Ｃ2-8）アルキニル基；Ｒ2は（Ｃ1-6）アルキル又はポリフルオロ（Ｃ1-6）アルキル基を示す）で表される化合物、式（Ｉ）の化合物のＮ→Ｏ誘導体、又はその医薬として許容しうる塩。
【効果】 式（Ｉ）の化合物はＰＤＥ４阻害剤である。
Description
【０００１】
本発明はベンザジン誘導体、ベンザジン誘導体を含む医薬組成物及びホスホジ
エステラーゼ４阻害剤としてのベンザジン誘導体の利用に関する。
エステラーゼ４阻害剤としてのベンザジン誘導体の利用に関する。
【０００２】
ホスホジエステラーゼは、ｃＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸
）の加水分解による不活化の主要機構の基礎となるアイソザイム（イソ酵素）フ
ァミリーである。ｃＡＭＰは、多くのホルモン、神経伝達物質及び薬剤に対する
生物学的応答を媒介する第二メッセンジャーであることが示されている（クレブ
ス・エンドクリノロジー第四回国際会議録、エクセプタメディカ、１７〜２９、
１９７３）。細胞表面に適切な作用物質が結合すると、アデニル化シクラーゼが
Ｍｇ2+−ＡＴＰを活性化しｃＡＭＰへと変化させる。ｃＡＭＰは、アレルギー性
及び非アレルギー性の各種呼吸器系疾患の病理・生理に寄与する細胞のすべてで
はないにしても、大多数の活性を調節する。この結果、当然ｃＡＭＰ濃度の増加
は、気道平滑筋弛緩、マスト細胞メディエータ放出阻害（好塩基性顆粒細胞）、
好中球及び好塩基性球の脱顆粒の抑制、単球及びマクロファージの活性化の阻害
等の有益な効果をもたらす。従って、アデニル酸シクラーゼを活性化するか、又
はホスホジエステラーゼを阻害することが可能な化合物は、気道平滑筋及び多数
の炎症細胞の望ましくない活性化を抑制しうると考えられる。
）の加水分解による不活化の主要機構の基礎となるアイソザイム（イソ酵素）フ
ァミリーである。ｃＡＭＰは、多くのホルモン、神経伝達物質及び薬剤に対する
生物学的応答を媒介する第二メッセンジャーであることが示されている（クレブ
ス・エンドクリノロジー第四回国際会議録、エクセプタメディカ、１７〜２９、
１９７３）。細胞表面に適切な作用物質が結合すると、アデニル化シクラーゼが
Ｍｇ2+−ＡＴＰを活性化しｃＡＭＰへと変化させる。ｃＡＭＰは、アレルギー性
及び非アレルギー性の各種呼吸器系疾患の病理・生理に寄与する細胞のすべてで
はないにしても、大多数の活性を調節する。この結果、当然ｃＡＭＰ濃度の増加
は、気道平滑筋弛緩、マスト細胞メディエータ放出阻害（好塩基性顆粒細胞）、
好中球及び好塩基性球の脱顆粒の抑制、単球及びマクロファージの活性化の阻害
等の有益な効果をもたらす。従って、アデニル酸シクラーゼを活性化するか、又
はホスホジエステラーゼを阻害することが可能な化合物は、気道平滑筋及び多数
の炎症細胞の望ましくない活性化を抑制しうると考えられる。
【０００３】 ホスホジエステラーゼ・ファミリーには、他と明確に区別されるアイソザイム
群、即ち、気道平滑筋及び炎症細胞のｃＡＭＰの加水分解に特異的なホスホジエ
ステラーゼ４（以下ＰＤＥ４と称する）が存在する（バーンズ編「喘息の新薬」
中のトルフィー著「ホスホジエステラーゼ・アイソエンザイム：新規抗喘息剤の
潜在的ターゲット」ＩＢＣテクニカルサービス、１９８９）。この酵素について
の研究は、酵素阻害が単球及び好中球の活性化の阻害と同様に、気道平滑筋弛緩
のみならず、マスト細胞抑制、好塩基性球及び好中球の脱顆粒化をもたらすこと
を示している。加えて、生体内で起こるように、内因性ホルモンによって標的細
胞のアデニル酸シクラーゼ活性が促進されると、ＰＤＥ４阻害剤の活性が顕著に
強化されることは注目される。このように、ＰＤＥ４阻害剤は喘息の治療におい
て有効である。このような化合物は、アレルギー性及び非アレルギー性の種々の
呼吸器系疾患の治療へのユニークなアプローチを提供し、現行の治療と比較して
顕著な治療優位性を有する。
群、即ち、気道平滑筋及び炎症細胞のｃＡＭＰの加水分解に特異的なホスホジエ
ステラーゼ４（以下ＰＤＥ４と称する）が存在する（バーンズ編「喘息の新薬」
中のトルフィー著「ホスホジエステラーゼ・アイソエンザイム：新規抗喘息剤の
潜在的ターゲット」ＩＢＣテクニカルサービス、１９８９）。この酵素について
の研究は、酵素阻害が単球及び好中球の活性化の阻害と同様に、気道平滑筋弛緩
のみならず、マスト細胞抑制、好塩基性球及び好中球の脱顆粒化をもたらすこと
を示している。加えて、生体内で起こるように、内因性ホルモンによって標的細
胞のアデニル酸シクラーゼ活性が促進されると、ＰＤＥ４阻害剤の活性が顕著に
強化されることは注目される。このように、ＰＤＥ４阻害剤は喘息の治療におい
て有効である。このような化合物は、アレルギー性及び非アレルギー性の種々の
呼吸器系疾患の治療へのユニークなアプローチを提供し、現行の治療と比較して
顕著な治療優位性を有する。
【０００４】 腫瘍壊死因子（以下ＴＮＦαと称する）、即ち種々の細胞によって生産される
炎症誘発活性を有するサイトカイン、の過剰或いは不規則な生産は、成人呼吸窮
迫症候群（ＡＲＤＳ）や慢性肺炎症疾患等、多数の疾病の媒介又は激化に影響を
与える。従って、ＴＮＦαの好ましくない影響をコントロールできる化合物、即
ちこのサイトカインの阻害剤は、多数の疾病に対して有効であると考えられる。 ヨーロッパ特許出願第０４９０８２３号（サンド社）は、ホスホジエステラー
ゼＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの阻害剤として、次式：
炎症誘発活性を有するサイトカイン、の過剰或いは不規則な生産は、成人呼吸窮
迫症候群（ＡＲＤＳ）や慢性肺炎症疾患等、多数の疾病の媒介又は激化に影響を
与える。従って、ＴＮＦαの好ましくない影響をコントロールできる化合物、即
ちこのサイトカインの阻害剤は、多数の疾病に対して有効であると考えられる。 ヨーロッパ特許出願第０４９０８２３号（サンド社）は、ホスホジエステラー
ゼＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの阻害剤として、次式：
【０００５】
【化４】
【０００６】 （式中、Ｒ1〜Ｒ4は低級アルコキシ基を示す）で表されるイソキノリン類を開示
している。
している。
【０００７】 ヨーロッパ特許出願第０４９１４４１号（シェル・インターナショナル・リサ
ーチ社）は、とりわけ、次式で表されるイソキノリン類を開示している：
ーチ社）は、とりわけ、次式で表されるイソキノリン類を開示している：
【０００８】
【化５】
【０００９】 （式中、Ｒ1〜Ｒ4は水素、アルキル、またはアルコキシ；Ｒ5とＲ6は水素、ある
いは両者が一緒になって結合を形成し；Ｒ7は水素、アルキル、またはアルコキ
シ；Ｒ8とＲ9は水素、あるいは両者が一緒になって結合を形成し；Ａは任意に置
換されていてもよいフェニルを示す）。これらの化合物は農業分野において殺真
菌活性を示す。
いは両者が一緒になって結合を形成し；Ｒ7は水素、アルキル、またはアルコキ
シ；Ｒ8とＲ9は水素、あるいは両者が一緒になって結合を形成し；Ａは任意に置
換されていてもよいフェニルを示す）。これらの化合物は農業分野において殺真
菌活性を示す。
【００１０】 英国特許第１１９９７６８号（ファイザー社）は、とりわけ、次式で表される
化合物を開示している：
化合物を開示している：
【００１１】
【化６】
【００１２】 （式中、ＡとＢは独立して水素又は（Ｃ1-5）アルコキシ；Ｒ1は水素、任意に置
換されていてもよいアルキル、ベンジル、フェニルまたはフェネチル基；Ｄ1と
Ｄ2は一方が−Ｎ＝で残る一方がＣＨ＝；Ｙは−ＮＲ6Ｒ7（ここでＲ6とＲ7は独
立して水素、又は１〜３のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、１０個
までの炭素原子を含むアリールを示す）。これらの化合物は、気管支拡張剤ある
いは降圧剤である。
換されていてもよいアルキル、ベンジル、フェニルまたはフェネチル基；Ｄ1と
Ｄ2は一方が−Ｎ＝で残る一方がＣＨ＝；Ｙは−ＮＲ6Ｒ7（ここでＲ6とＲ7は独
立して水素、又は１〜３のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、１０個
までの炭素原子を含むアリールを示す）。これらの化合物は、気管支拡張剤ある
いは降圧剤である。
【００１３】 米国特許第５５５６８６２号（日本臓器製薬）は、次式：
【００１４】
【化７】
【００１５】 （式中、Ｒは水素またはアルコキシを示す）で表されるイソキノリン類を含有す
る、ＰＤＥ４阻害剤として有用な医薬組成物を請求している。
る、ＰＤＥ４阻害剤として有用な医薬組成物を請求している。
【００１６】 国際特許出願公開公報ＷＯ９７／０４７７９（カイロサイエンス）において請
求されているのは、とりわけ次式で表されるキノロン類：
求されているのは、とりわけ次式で表されるキノロン類：
【００１７】
【化８】
【００１８】 （式中、Ｒ1は任意にハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキル−
複素環又は（Ｃ1-6）アルキル；Ｒ3はフェニルまたはピリジル、フリル等；Ｒ4
〜Ｒ7は水素又は（Ｃ1-6）アルコキシ；ｎは０〜３）である。これらの化合物は
ＰＤＥ４及びＴＮＦα阻害剤である。
複素環又は（Ｃ1-6）アルキル；Ｒ3はフェニルまたはピリジル、フリル等；Ｒ4
〜Ｒ7は水素又は（Ｃ1-6）アルコキシ；ｎは０〜３）である。これらの化合物は
ＰＤＥ４及びＴＮＦα阻害剤である。
【００１９】 ヨーロッパ特許出願第０５６９５６２号（大塚）は、次式で表されるキノリノ
ン類を記述している：
ン類を記述している：
【００２０】
【化９】
【００２１】 （式中、Ｒはアミノ基を末端に有する数種の鎖を表し；Ａは低級アルキレン；Ｗ
はＯ又はＳを示す）。これらの化合物は一般にはホスホジエステラーゼ阻害剤で
あり、特にピアストリニック凝集の阻害活性に注目される。 国際特許出願公開公報ＷＯ９７／３８９７７（アストラ）において請求されて
いるのは次式で表されるイソキノリン類：
はＯ又はＳを示す）。これらの化合物は一般にはホスホジエステラーゼ阻害剤で
あり、特にピアストリニック凝集の阻害活性に注目される。 国際特許出願公開公報ＷＯ９７／３８９７７（アストラ）において請求されて
いるのは次式で表されるイソキノリン類：
【００２２】
【化１０】
【００２３】 （式中、Ｒはアルキル又は環性置換基であることができ；Ｒ1は水素あるいはフ
ェニルアルキルであることができ；Ｒ2は水素、アルキル、又はフェニル−アル
キニルであることができ、Ｒ3は水素又はハロゲン原子を示す）である。これら
の化合物は抗炎症活性を有する。
ェニルアルキルであることができ；Ｒ2は水素、アルキル、又はフェニル−アル
キニルであることができ、Ｒ3は水素又はハロゲン原子を示す）である。これら
の化合物は抗炎症活性を有する。
【００２４】 ヨーロッパ特許出願第０８４８０００号（田辺製薬）は、次式で表される化合
物を開示している：
物を開示している：
【００２５】
【化１１】
【００２６】 （式中、Ａは次の環：
【００２７】
【化１２】
【００２８】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は水素又は任意に保護されていてもよいヒドロキシ基；Ｒ31 、Ｒ41、Ｒ42は任意に保護されていてもよいヒドロキシメチル基；Ｒ32は水素、
低級アルキル又は任意に保護されていてもよいヒドロキシメチル基；Ｒ5及びＲ6 は水素若しくはアミノである又は複素環を形成できる］のいずれかである）。こ
れらの化合物はＰＤＥ４阻害剤である。
低級アルキル又は任意に保護されていてもよいヒドロキシメチル基；Ｒ5及びＲ6 は水素若しくはアミノである又は複素環を形成できる］のいずれかである）。こ
れらの化合物はＰＤＥ４阻害剤である。
【００２９】
この度、驚くべきことに、ベンザジン誘導体の新たなる一群が選択的にＰＤＥ
４を阻害することができ、更にはＴＮＦαも阻害しうることが見出された。
４を阻害することができ、更にはＴＮＦαも阻害しうることが見出された。
【００３０】
【課題を解決するための手段】 よって、本発明は、次式：
【００３１】
【化１３】
【００３２】 （式中、 Ａは窒素原子を含む複素環であって、任意に不飽和であってよく、また更に任意
にオキソ基（＝Ｏ)で置換されていてもよく； Ｒは水素、シアノ、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、カルバモイル；任意に置
換されていてもよい（Ｃ4-7）シクロアルキル、アリール又は複素環；任意に分
枝した及び／又は（Ｃ4-7）シクロアルキル、アリール若しくは複素環で置換さ
れた（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ2-8）アルケニル又は（Ｃ2-8）アルキニル；アリ
ールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アリール−（Ｃ1-4）アルコキシ、ヘテ
ロサイクリル（Ｃ1-4）アルコキシ、一個又は二個の（Ｃ1-4）アルキル基で置換
されたアミノ、アリール−アミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アリール（Ｃ1-4
）アルキルアミノ、ヘテロサイクリル（Ｃ1-4）アルキルアミノ； Ｙはメチレン又はエチレン； Ｗは任意に置換されていてもよいアリール又は複素環； Ｒ1は水素、（Ｃ4-7）シクロアルキル、又は任意にヒドロキシ、オキソ、（Ｃ4- 7 ）シクロアルキル、アリール若しくは複素環で置換されていてもよくそして任
意に一以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基が介在していてもよい（Ｃ1-8）アル
キル、（Ｃ2-8）アルケニル若しくは（Ｃ2-8）アルキニル基； Ｒ2は（Ｃ1-6）アルキル又はポリフルオロ（Ｃ1-6）アルキル基を示す） で表される化合物、式Ｉで表される化合物のＮ→Ｏ誘導体、又はその医薬として
許容しうる塩に関する。
にオキソ基（＝Ｏ)で置換されていてもよく； Ｒは水素、シアノ、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、カルバモイル；任意に置
換されていてもよい（Ｃ4-7）シクロアルキル、アリール又は複素環；任意に分
枝した及び／又は（Ｃ4-7）シクロアルキル、アリール若しくは複素環で置換さ
れた（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ2-8）アルケニル又は（Ｃ2-8）アルキニル；アリ
ールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アリール−（Ｃ1-4）アルコキシ、ヘテ
ロサイクリル（Ｃ1-4）アルコキシ、一個又は二個の（Ｃ1-4）アルキル基で置換
されたアミノ、アリール−アミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アリール（Ｃ1-4
）アルキルアミノ、ヘテロサイクリル（Ｃ1-4）アルキルアミノ； Ｙはメチレン又はエチレン； Ｗは任意に置換されていてもよいアリール又は複素環； Ｒ1は水素、（Ｃ4-7）シクロアルキル、又は任意にヒドロキシ、オキソ、（Ｃ4- 7 ）シクロアルキル、アリール若しくは複素環で置換されていてもよくそして任
意に一以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基が介在していてもよい（Ｃ1-8）アル
キル、（Ｃ2-8）アルケニル若しくは（Ｃ2-8）アルキニル基； Ｒ2は（Ｃ1-6）アルキル又はポリフルオロ（Ｃ1-6）アルキル基を示す） で表される化合物、式Ｉで表される化合物のＮ→Ｏ誘導体、又はその医薬として
許容しうる塩に関する。
【００３３】
式Ｉの化合物は不斉中心を有することができ、立体異性体の形態をとる。本発
明の目的物は単一の立体異性体のみならず立体異性体の混合物の形態を有する式
Ｉの化合物である。 本発明において好ましい化合物は、式ＩにおいてＲが水素、アリール、（Ｃ4
−7）シクロアルキル、又は任意に分枝した及び／又は（Ｃ4-7）シクロアルキル
若しくはアリールで置換された（Ｃ1-8）アルキル；Ｒ1が水素、（Ｃ4-7）シク
ロアルキル、又は任意に（Ｃ4-7）シクロアルキル、アリール若しくは複素環で
置換されていてもよくそして任意に一以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基が介在
していてもよい（Ｃ1-8）アルキル；そしてＷが任意に置換されていてもよい複
素環を示す、式Ｉの化合物である。 本発明においてさらに好ましい化合物は、式ＩにおいてＲが水素、アリール、
（Ｃ4-7）シクロアルキル、任意に分枝した及び／又は（Ｃ4-7）シクロアルキル
若しくはアリールで置換された（Ｃ1-8）アルキル；Ｒ1が水素；そしてＷが置換
されたピリジンを示す、式Ｉの化合物である。
明の目的物は単一の立体異性体のみならず立体異性体の混合物の形態を有する式
Ｉの化合物である。 本発明において好ましい化合物は、式ＩにおいてＲが水素、アリール、（Ｃ4
−7）シクロアルキル、又は任意に分枝した及び／又は（Ｃ4-7）シクロアルキル
若しくはアリールで置換された（Ｃ1-8）アルキル；Ｒ1が水素、（Ｃ4-7）シク
ロアルキル、又は任意に（Ｃ4-7）シクロアルキル、アリール若しくは複素環で
置換されていてもよくそして任意に一以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基が介在
していてもよい（Ｃ1-8）アルキル；そしてＷが任意に置換されていてもよい複
素環を示す、式Ｉの化合物である。 本発明においてさらに好ましい化合物は、式ＩにおいてＲが水素、アリール、
（Ｃ4-7）シクロアルキル、任意に分枝した及び／又は（Ｃ4-7）シクロアルキル
若しくはアリールで置換された（Ｃ1-8）アルキル；Ｒ1が水素；そしてＷが置換
されたピリジンを示す、式Ｉの化合物である。
【００３４】 式Ｉの化合物は選択的ＰＤＥ４及びＴＮＦα阻害剤としての活性を有し、気腫
、慢性気管支炎、喘息、及びアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患や炎症性
疾患の治療剤として使用される。
、慢性気管支炎、喘息、及びアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患や炎症性
疾患の治療剤として使用される。
【００３５】 複素環としては任意に部分的にあるいは全体的に水素添加された芳香族環で、
酸素、窒素及びイオウの中から選択される一以上のヘテロ原子を含むもの、例え
ばピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピ
リダジン、ピペラジン、トリアジン、モルホリン、ピロリジン、ピロリン、イミ
ダゾリン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、フラン、
ピラン、イソチアゾール、イソオキサゾール、チオフェン等が意図される。
酸素、窒素及びイオウの中から選択される一以上のヘテロ原子を含むもの、例え
ばピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピ
リダジン、ピペラジン、トリアジン、モルホリン、ピロリジン、ピロリン、イミ
ダゾリン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、フラン、
ピラン、イソチアゾール、イソオキサゾール、チオフェン等が意図される。
【００３６】 アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル
、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、
２−エチル−プロピル、３-メチル−ブチル、３-メチル−２-ブチル、ｎ−ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。（Ｃ4〜Ｃ7）シクロアルキル基とし
ては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが
意図され、これが酸素原子を含む時には、例えばテトラヒドロフランやテトラヒ
ドロピランが意図される。一方、アリールとは芳香族の炭素数６〜１０の環又は
系を意味し、フェニル、ナフチル、インダニル、等が例示される。
、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、
２−エチル−プロピル、３-メチル−ブチル、３-メチル−２-ブチル、ｎ−ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。（Ｃ4〜Ｃ7）シクロアルキル基とし
ては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが
意図され、これが酸素原子を含む時には、例えばテトラヒドロフランやテトラヒ
ドロピランが意図される。一方、アリールとは芳香族の炭素数６〜１０の環又は
系を意味し、フェニル、ナフチル、インダニル、等が例示される。
【００３７】 環Ｗ上に存在する置換基の具体例としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素など
のハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びカルボキシが例示
される。
のハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、及びカルボキシが例示
される。
【００３８】 式Ｉの化合物において任意に存在してもよいＮ→Ｏ基は、ベンザジン環の窒素
上やＷ置換基上に任意に存在してもよい窒素上のいずれにも存在できる。 式Ｉの化合物の医薬として許容しうる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸
、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、３，７−
ジ−ｔ．ブチルナフタレン−１，５−ジスルホン酸（ジブジン酸）等の有機酸及
び無機酸の塩が挙げられる。
上やＷ置換基上に任意に存在してもよい窒素上のいずれにも存在できる。 式Ｉの化合物の医薬として許容しうる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸
、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、３，７−
ジ−ｔ．ブチルナフタレン−１，５−ジスルホン酸（ジブジン酸）等の有機酸及
び無機酸の塩が挙げられる。
【００３９】 式Ｉで表わされる化合物は、ベンザジン誘導体の合成方法として当業者に公知
の方法により合成できる（例えば、「複素環化合物の化学」(Chemistry of Hete
rocyclic Compounds) ＮＹ、ロンドン参照）。以下、式Ｉで表わされる化合物の
幾つかの合成についてより詳細に記述し、また、その他の化合物については具体
的化合物例を示す。 例えば、式Ｉで表わされる化合物として３，４−ジヒドロイソキノリン類を得
たい場合は、その合成法は次式の化合物：
の方法により合成できる（例えば、「複素環化合物の化学」(Chemistry of Hete
rocyclic Compounds) ＮＹ、ロンドン参照）。以下、式Ｉで表わされる化合物の
幾つかの合成についてより詳細に記述し、また、その他の化合物については具体
的化合物例を示す。 例えば、式Ｉで表わされる化合物として３，４−ジヒドロイソキノリン類を得
たい場合は、その合成法は次式の化合物：
【００４０】
【化１４】
【００４１】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は前記の通り）から出発し、これを次式の化合物： Ｗ−Ｙ−Ｚ （ＩＩＩ） （式中、ＷとＹは前記の通りであり、そしてＺはカルボキシ基またはその反応性
誘導体、例えば塩化アシルを示す）と反応させる。Ｚがカルボキシ基の場合、反
応は、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、あるいはカルボニルジイミダゾール等の活性化剤
の存在下で起る。このようにして次式の化合物：
誘導体、例えば塩化アシルを示す）と反応させる。Ｚがカルボキシ基の場合、反
応は、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、あるいはカルボニルジイミダゾール等の活性化剤
の存在下で起る。このようにして次式の化合物：
【００４２】
【化１５】
【００４３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ、Ｗ、Ｙは前記の通り）を得、これを例えばホスホリルク
ロリドの存在下で環化する。この環化の結果は、Ｒ1や−ＯＲ2の位置によって異
なり、一以上の異性体を生じ得るが、これらは例えばクロマトグラフィー技法や
結晶化によって分離される。 式ＩＩの中間体は次式で表されるアルデヒド：
ロリドの存在下で環化する。この環化の結果は、Ｒ1や−ＯＲ2の位置によって異
なり、一以上の異性体を生じ得るが、これらは例えばクロマトグラフィー技法や
結晶化によって分離される。 式ＩＩの中間体は次式で表されるアルデヒド：
【００４４】
【化１６】
【００４５】 （式中、Ｒ2は前記の通り）から出発して得ることができ、そのヒドロキシ機能
を例えば無水トリフリル酸(triflic anhydride)で活性化して次式：
を例えば無水トリフリル酸(triflic anhydride)で活性化して次式：
【００４６】
【化１７】
【００４７】 （式中、Ｒ2は前記の通りであり、そしてＴは活性化基を示す）の化合物を得る
。この化合物を例えばパラジウムの触媒の存在下でカップリング反応に付すと、
次式で表されるアルデヒド：
。この化合物を例えばパラジウムの触媒の存在下でカップリング反応に付すと、
次式で表されるアルデヒド：
【００４８】
【化１８】
【００４９】 （式中、Ｒ1とＲ2は前記の通り）を生じる。これをニトロメタンと反応させ、次
式で表される化合物：
式で表される化合物：
【００５０】
【化１９】
【００５１】 （式中、Ｒ1とＲ2は前記の通り）を得、これを例えば水素化リチウムアルミニウ
ムで還元し、式ＩＩの中間体（Ｒ＝Ｈ）を得る。
ムで還元し、式ＩＩの中間体（Ｒ＝Ｈ）を得る。
【００５２】 式ＩＩの中間体でＲがＨでないものは、化合物ＶＩＩＩを適切な有機金属性試
薬、例えばグリニャール試薬と反応させ、次式：
薬、例えばグリニャール試薬と反応させ、次式：
【００５３】
【化２０】
【００５４】 （式中、Ｒ1とＲ2は前記の通りであり、そしてＲはＨと異なる）の化合物を得て
、これを例えばＰｄ／Ｃを用いて還元して対応する式ＩＩの中間体を得る。 あるいは中間体ＩＩで式中ＲがＨでないものは、次式： Ｒ−Ｘ （Ｘ） （式中、ＲはＨと異なり、Ｘは塩素、臭素、若しくはヨウ素原子、又はヒドロキ
シ基を示す）で表される化合物から出発して得られる。Ｘがヒドロキシの場合は
、この化合物を適切な活性化剤、例えばｐ−トルエンスルフォニルを用いて従来
法に従って活性化する。この化合物を次式の化合物：
、これを例えばＰｄ／Ｃを用いて還元して対応する式ＩＩの中間体を得る。 あるいは中間体ＩＩで式中ＲがＨでないものは、次式： Ｒ−Ｘ （Ｘ） （式中、ＲはＨと異なり、Ｘは塩素、臭素、若しくはヨウ素原子、又はヒドロキ
シ基を示す）で表される化合物から出発して得られる。Ｘがヒドロキシの場合は
、この化合物を適切な活性化剤、例えばｐ−トルエンスルフォニルを用いて従来
法に従って活性化する。この化合物を次式の化合物：
【００５５】
【化２１】
【００５６】 （式中、Ｒ1とＲ2は前記の通り）と、例えば水素化ナトリウムなどの塩基の存在
下で反応させ、次式の化合物：
下で反応させ、次式の化合物：
【００５７】
【化２２】
【００５８】 （式中、Ｒ1とＲ2は前記の通りであり、そしてＲはＨと異なる）を得、これを例
えば水素化リチウムアルミニウムで還元し、式ＩＩの化合物（Ｒ≠Ｈ）を得る。
えば水素化リチウムアルミニウムで還元し、式ＩＩの化合物（Ｒ≠Ｈ）を得る。
【００５９】 次の合成例は、式Ｉ中のＡが、窒素原子が−Ｙ−Ｗで置換され更にオキソ基で
置換された複素環である、式Ｉの化合物に関するものである。この場合の調製は
次式の化合物：
置換された複素環である、式Ｉの化合物に関するものである。この場合の調製は
次式の化合物：
【００６０】
【化２３】
【００６１】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は前記の通りであり、そしてＡ’は窒素原子を含む複素環
であって、任意に不飽和でありそして任意に適切な位置においてオキソ基で置換
されていてもよい）から出発する。これらの化合物は文献公知であって、当業者
が容易に調製可能なものである。この化合物ＸＩＩＩを、水素化ナトリウムの存
在下、次式の化合物： Ｗ−Ｙ−Ｘ （ＸＩＶ） （式中、Ｗ、Ｙ、Ｘは前記の通り）で処理し、所望する式Ｉの化合物を得る。
であって、任意に不飽和でありそして任意に適切な位置においてオキソ基で置換
されていてもよい）から出発する。これらの化合物は文献公知であって、当業者
が容易に調製可能なものである。この化合物ＸＩＩＩを、水素化ナトリウムの存
在下、次式の化合物： Ｗ−Ｙ−Ｘ （ＸＩＶ） （式中、Ｗ、Ｙ、Ｘは前記の通り）で処理し、所望する式Ｉの化合物を得る。
【００６２】 式Ｉの化合物のＮ−オキシドの合成は、式Ｉの化合物を、例えばｍ−クロロ過
安息香酸等の過酸で処理することにより行われる。 式Ｉの化合物の塩は、公知の方法により調製する。 式Ｉの化合物は、単離した酵素についての阻害試験（実施例５５）で示すよう
に選択的ＰＤＥ４阻害剤である。
安息香酸等の過酸で処理することにより行われる。 式Ｉの化合物の塩は、公知の方法により調製する。 式Ｉの化合物は、単離した酵素についての阻害試験（実施例５５）で示すよう
に選択的ＰＤＥ４阻害剤である。
【００６３】 式Ｉの化合物は、酵素選択性と特異性という特徴が心血管系に対する活性がな
いことと組み合わされ、ＰＤＥ４やＴＮＦαに関連する疾病、中でも呼吸器疾患
の治療に特に好適となる。とりわけ、本発明化合物は、アレルギー性疾患や炎症
性疾患の治療、中でも気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、具
体的には喘息やアレルギー性鼻炎の治療に有用である。
いことと組み合わされ、ＰＤＥ４やＴＮＦαに関連する疾病、中でも呼吸器疾患
の治療に特に好適となる。とりわけ、本発明化合物は、アレルギー性疾患や炎症
性疾患の治療、中でも気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、具
体的には喘息やアレルギー性鼻炎の治療に有用である。
【００６４】 治療用量は通常０．１〜１０００ｍｇ／日であり、一回の経口投与は１〜１０
０mgであろう。 本発明の更なる対象は、式Ｉで表わされる化合物又はその医薬として許容され
る塩の治療有効量と、適切な担体とを混合して含む医薬組成物である。 本発明に係る医薬組成物は、経腸投与又は非経口投与に適切な液体、好ましく
は経口投与に適した錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の固体、又は経皮又は吸入投与
に適した剤形とすることができる。
０mgであろう。 本発明の更なる対象は、式Ｉで表わされる化合物又はその医薬として許容され
る塩の治療有効量と、適切な担体とを混合して含む医薬組成物である。 本発明に係る医薬組成物は、経腸投与又は非経口投与に適切な液体、好ましく
は経口投与に適した錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の固体、又は経皮又は吸入投与
に適した剤形とすることができる。
【００６５】 本発明に係る医薬組成物は、通常の技法により調製することができる。 本発明を以下の実施例に基づきより詳細に説明する。 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはヴァリアン(Varian)の機器を用いて２００ＭＨｚで
求めた。δの表示はｐｐｍである。
求めた。δの表示はｐｐｍである。
【００６６】
実施例１ トルエン−４−スルホン酸５−フェニル−ペンチルエステル ５−フェニル−１−ペンタノール（３．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）とトリエチル
アミン（６．１３ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）とをＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍｌ）に溶解させ
て得た溶液に、Ｎ2下でｐ−トルエン−スルホン酸クロリド（４．１９ｇ、２２
ｍｍｏｌ）を加え、室温以下で一晩攪拌した。この混合物を水、ＮａＨＣＯ3及
び５％ＨＣｌで洗浄し、脱水して乾燥させ、標記化合物６．５５ｇを得た（収率
：１００％）。
アミン（６．１３ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）とをＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍｌ）に溶解させ
て得た溶液に、Ｎ2下でｐ−トルエン−スルホン酸クロリド（４．１９ｇ、２２
ｍｍｏｌ）を加え、室温以下で一晩攪拌した。この混合物を水、ＮａＨＣＯ3及
び５％ＨＣｌで洗浄し、脱水して乾燥させ、標記化合物６．５５ｇを得た（収率
：１００％）。
【００６７】1 H-NMR(CDCl3):7.79-7.10(m,9H);4.00(t,2H,JHH=6.4Hz);2.58-2.51(m,2H); 2.43(s,3H);1.72-1.28(m,6H).
【００６８】 実施例２ ２−（３−メトキシ−フェニル）−７−フェニル−へプタン−ニトリル ３−メトキシ−フェニル−アセトニトリル（２．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（２５ｍｌ）溶液に、Ｎ2下でＮａＨ（５５〜６５％，８８０ｍｇ，２２ｍ
ｍｏｌ）を加え、生成した混合物を３０分間攪拌した。その後、実施例１の記載
に従って得たトルエン−４−スルホン酸５−フェニル−ペンチルエステル（６．
３７ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間続行した。この混合物を水に注
ぎ込み、エチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ、残留物をクロマトグラ
フィー（溶離液:ペトロラタム／エチルエーテル＝９５：５）で精製して、標記
化合物３．３ｇを得た(収率：５６．２％)。
ＭＦ（２５ｍｌ）溶液に、Ｎ2下でＮａＨ（５５〜６５％，８８０ｍｇ，２２ｍ
ｍｏｌ）を加え、生成した混合物を３０分間攪拌した。その後、実施例１の記載
に従って得たトルエン−４−スルホン酸５−フェニル−ペンチルエステル（６．
３７ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間続行した。この混合物を水に注
ぎ込み、エチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ、残留物をクロマトグラ
フィー（溶離液:ペトロラタム／エチルエーテル＝９５：５）で精製して、標記
化合物３．３ｇを得た(収率：５６．２％)。
【００６９】1 H-NMR(CDCl3):7.31-6.81(m,9H);3.80(s,3H);3.75-3.67(m,1H); 2.62-2.55(m,2H);1.94-1.30(m,8H).
【００７０】 実施例３ ２−（３−メトキシ−フェニル）−７−フェニル−へプチルアミン 実施例２の記載に従って得た２−（３−メトキシ−フェニル）−７−フェニル
−へプタン−ニトリル（３．３ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（３
０ｍｌ）溶液を、Ｎ2下に室温でＬｉＡｌＨ4（４２７ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ
）の無水エチルエーテル（３０ｍｌ）懸濁液に滴下した。この混合物を室温で１
時間攪拌した。生成した水素化物を水（０．５ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（０．７
５ｍｌ）及び水（１．２５ｍｌ）で分解した。混合物をろ過し、温エチルエーテ
ルで洗浄し、脱水し乾燥して標記化合物３．２２ｇを得た（収率：９６．２％）
。
−へプタン−ニトリル（３．３ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（３
０ｍｌ）溶液を、Ｎ2下に室温でＬｉＡｌＨ4（４２７ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ
）の無水エチルエーテル（３０ｍｌ）懸濁液に滴下した。この混合物を室温で１
時間攪拌した。生成した水素化物を水（０．５ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（０．７
５ｍｌ）及び水（１．２５ｍｌ）で分解した。混合物をろ過し、温エチルエーテ
ルで洗浄し、脱水し乾燥して標記化合物３．２２ｇを得た（収率：９６．２％）
。
【００７１】1 H-NMR(CDCl3):7.29-6.69(m,9H);3.79(s,3H);2.94-2.46(m,5H); 1.70-1.11(m,10H).
【００７２】 実施例４ ２−（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−
フェニル）−７−フェニル−へプチル］−アセトアミド （３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−酢酸（２．０６ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）とカルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、１１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（３
０ｍｌ）に溶解させて得た溶液を、Ｎ2下で１時間攪拌した。実施例３の記載に
従って得た２−（３−メトキシ−フェニル）−７−フェニル−へプチルアミン（
２．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間続行した。次いでこの混合物
を乾燥し、残留物を酢酸エチルを用いて取出し、ＫＨＳＯ4及びＮａＨＣＯ3で抽
出して脱水した。蒸発乾固させた後、ＳｉＯ2に吸着させて油分を得、酢酸エチ
ル／ペトロラタム（１：３）で浸出させて標記化合物４．５７ｇを得た（収率：
９７．６％）。
フェニル）−７−フェニル−へプチル］−アセトアミド （３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−酢酸（２．０６ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）とカルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、１１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（３
０ｍｌ）に溶解させて得た溶液を、Ｎ2下で１時間攪拌した。実施例３の記載に
従って得た２−（３−メトキシ−フェニル）−７−フェニル−へプチルアミン（
２．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間続行した。次いでこの混合物
を乾燥し、残留物を酢酸エチルを用いて取出し、ＫＨＳＯ4及びＮａＨＣＯ3で抽
出して脱水した。蒸発乾固させた後、ＳｉＯ2に吸着させて油分を得、酢酸エチ
ル／ペトロラタム（１：３）で浸出させて標記化合物４．５７ｇを得た（収率：
９７．６％）。
【００７３】1 H-NMR(CDCl3):8.40(s,2H);7.28-6.60(m,9H);5.20(bt,1H);3.78(s,3H); 3.75(s,2H);3.73-3.04(m,2H);2.74-2.59(m,1H);2.55-2.48(m,2H); 1.61-1.14(m,8H).
【００７４】 実施例５ １−（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−（
５−フェニル−ペンチル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩及び１−
（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−８−メトキシ−４−（５−
フェニル−ペンチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン二塩酸塩（化合物１及び
２） 実施例４の記載に従って得た２−（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）−７−フェニル−へプチル］−アセトア
ミド（４．５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ3（３．３９ｍｌ、３７．０８
ｍｍｏｌ）とをＣＨ3ＣＮ（４５ｍｌ）に溶解させて得た溶液をＮ2下で２時間還
流した。次に乾燥して残留物を水に溶解させ、ＮａＨＣＯ3で中和してＣＨ2Ｃｌ 2 で抽出した。得られた有機相を洗浄、脱水、乾燥して油分を得た。これをクロ
マトグラフィーに付し、２種の生成物に分離して、それらをＨＣｌ／エチルエー
テルで造塩させ、２．６ｇの化合物１（収率：５１．９％）と０．４５ｇの化合
物２（収率：８．９８％）とを得た。
５−フェニル−ペンチル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩及び１−
（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−８−メトキシ−４−（５−
フェニル−ペンチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン二塩酸塩（化合物１及び
２） 実施例４の記載に従って得た２−（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）−７−フェニル−へプチル］−アセトア
ミド（４．５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ3（３．３９ｍｌ、３７．０８
ｍｍｏｌ）とをＣＨ3ＣＮ（４５ｍｌ）に溶解させて得た溶液をＮ2下で２時間還
流した。次に乾燥して残留物を水に溶解させ、ＮａＨＣＯ3で中和してＣＨ2Ｃｌ 2 で抽出した。得られた有機相を洗浄、脱水、乾燥して油分を得た。これをクロ
マトグラフィーに付し、２種の生成物に分離して、それらをＨＣｌ／エチルエー
テルで造塩させ、２．６ｇの化合物１（収率：５１．９％）と０．４５ｇの化合
物２（収率：８．９８％）とを得た。
【００７５】 ａ）化合物１−1 H-NMR(DMSO):8.71(s,2H);8.10-7.10(m,7H);5.10-4.82(m,2H);3.92(s,3H); 3.79-3.73(m,2H);3.13-3.02(m,1H);2.56-2.48(m,2H);1.60-1.19(m,10H).
【００７６】 ｂ）化合物２−1 H-NMR(DMSO):8.69(s,2H);7.81-7.04(m,8H);AB系:Va=5.00,Vb=4.75,JAB=18.8Hz; 3.90(s,3H);3.73-3.66(m,2H);3.08-2.98(m,1H);2.53(t,2H);1.59-1.18(m,8H).
【００７７】 実施例６ トルエン−４−スルホン酸シクロペンチルメチルエステル シクロペンタン−メタノール（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ
）、トリエチルアミン（５．８５ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）からなる溶液を室温で１晩攪拌し、次いで
水、５％ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3で洗浄し、蒸発させ標記化合物５．０９ｇを得
た（収率：１００％）。
）、トリエチルアミン（５．８５ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）からなる溶液を室温で１晩攪拌し、次いで
水、５％ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3で洗浄し、蒸発させ標記化合物５．０９ｇを得
た（収率：１００％）。
【００７８】1 H-NMR(CDCl3):7.79-7.30(m,4H);3.87(d,1H,JHH=7.2Hz);2.43(s,3H); 2.29-1.06(m,9H).
【００７９】 実施例７ ３−シクロペンチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニトリル 実施例２と同様の方法で、但し、実施例６の記載に従って得たトルエン−４−
スルホン酸シクロペンチルメチルエステル（５．０９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、３−
メトキシ−フェニル−アセトニトリル（２．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（
５５〜６５％、８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５ｍｌ）を使用して
、標記化合物２．３ｇを得た（収率：５０．１％）。
スルホン酸シクロペンチルメチルエステル（５．０９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、３−
メトキシ−フェニル−アセトニトリル（２．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（
５５〜６５％、８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５ｍｌ）を使用して
、標記化合物２．３ｇを得た（収率：５０．１％）。
【００８０】1 H-NMR(CDCl3):7.31-6.80(m,4H);3.80(s,3H);3.75-3.67(m,1H); 2.09-1.04(m,11H).
【００８１】 実施例８ ３−シクロペンチル−２−（３−メトキシ−フェニル）プロピルアミン 実施例７の記載に従って得た３−シクロペンチル−２−（３−メトキシ−フェ
ニル）プロピオニトリル（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２５ｍ
ｌ）溶液を、Ｎ2下でＬｉＡｌＨ4（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のエチルエーテ
ル（３０ｍｌ）懸濁液に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、生成した水
素化物を水（０．４ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）、更に水（１ｍｌ）
で分解した。この混合物をろ過し、エチルエーテル及び水で洗浄した。得られた
有機相を蒸発させ標記化合物２．２ｇを得た（収率：９４．３％）。
ニル）プロピオニトリル（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２５ｍ
ｌ）溶液を、Ｎ2下でＬｉＡｌＨ4（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のエチルエーテ
ル（３０ｍｌ）懸濁液に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、生成した水
素化物を水（０．４ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）、更に水（１ｍｌ）
で分解した。この混合物をろ過し、エチルエーテル及び水で洗浄した。得られた
有機相を蒸発させ標記化合物２．２ｇを得た（収率：９４．３％）。
【００８２】1 H-NMR(CDCl3):7.25-6.72(m,4H);3.78(s,3H);2.92-2.52(m,3H); 1.76-0.95(m,11H).
【００８３】 実施例９ Ｎ−［３−シクロペンチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−２
−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミド 実施例４と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
酢酸−（１．９４ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．６
８ｇ、１０．３７３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び実施例８の記載に従っ
て得た３−シクロペンチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピルアミン
（２．２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物３．３５ｇを得た（収
率：９８．３％）。融点：１０６〜１０７℃
−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミド 実施例４と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
酢酸−（１．９４ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．６
８ｇ、１０．３７３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び実施例８の記載に従っ
て得た３−シクロペンチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピルアミン
（２．２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物３．３５ｇを得た（収
率：９８．３％）。融点：１０６〜１０７℃
【００８４】1 H-NMR(CDCl3):8.41(s,2H);7.21-6.62(m,4H);5.15(bs,1H);3.78(s,3H); 3.75(s,2H);3.74-3.02(m,2H);2.79-2.65(m,1H);2.56-2.49(m,2H); 1.74-0.94(m,11H).
【００８５】 実施例１０ ４−シクロペンチルメチル−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチ
ル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸及び４−シクロペ
ンチルメチル−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−８−メ
トキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸(化合物３及び４) 実施例５と同様の方法で、但し、実施例９の記載に従って得たＮ−［３−シク
ロ−ペンチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−２−（３，５−
ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミド（３．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）
、ＰＯＣｌ3（２．７８ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（３５ｍｌ）を
使用して、１ｇの化合物３（収率：２７．６％）及び０．３７ｇの化合物４（収
率：１０．２％）を得た。
ル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸及び４−シクロペ
ンチルメチル−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−８−メ
トキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸(化合物３及び４) 実施例５と同様の方法で、但し、実施例９の記載に従って得たＮ−［３−シク
ロ−ペンチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−２−（３，５−
ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミド（３．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）
、ＰＯＣｌ3（２．７８ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（３５ｍｌ）を
使用して、１ｇの化合物３（収率：２７．６％）及び０．３７ｇの化合物４（収
率：１０．２％）を得た。
【００８６】 ａ）化合物３−融点：１６２〜１６４℃(分解)1 H-NMR(DMSO):8.71(s,2H);8.58(bs,2H);8.06(d,1H,JHH=8.4Hz); 7.14-7.07(m,2H);AB系:VA=5.06,VB=4.88,JAB=18.3Hz;3.91(s,3H); 3.81-3.73(m,2H);3.14-3.03(m,1H);1.86-1.00(m,11H).
【００８７】 ｂ）化合物４−融点：１８９〜１９０℃(分解)1 H-NMR(DMSO):8.71(s,2H);7.82-7.20(m,3H);AB系:VA=5.02,VB=4.78, JAB=18.9Hz;3.89(s,3H);3.76-3.69(m,2H);3.12-3.01(m,1H); 1.86-1.00(m,11H).
【００８８】 実施例１１ トルエン−４−スルホン酸６−フェニル−へキシルエステル ６−フェニル−１−ヘキサノール（２．９ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）、ＣＨ2
Ｃｌ2（３０ｍｌ）、トリエチルアミン（４．７６ｍｌ、３４．１６ｍｍｏｌ）
及びｐ−トルエンスルホン酸クロリド（３．２６ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）から
なる溶液を、室温で１晩攪拌し、水、５％ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3で洗浄し、蒸
発させて、標記化合物５．４ｇを得た（収率：１００％）。
Ｃｌ2（３０ｍｌ）、トリエチルアミン（４．７６ｍｌ、３４．１６ｍｍｏｌ）
及びｐ−トルエンスルホン酸クロリド（３．２６ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）から
なる溶液を、室温で１晩攪拌し、水、５％ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3で洗浄し、蒸
発させて、標記化合物５．４ｇを得た（収率：１００％）。
【００８９】1 H-NMR(CDCl3):7.80-7.11(m,9H);4.00(t,2H,JHH=6.4Hz);2.59-2.51(m,2H); 2.42(s,3H);1.68-1.21(m,8H).
【００９０】 実施例１２ ２−（３−メトキシ−フェニル）−８−フェニル−オクタン−ニトリル 実施例２と同様の方法で、但し、実施例１１の記載に従って得たトルエン−４
−スルホン酸６−フェニル−へキシルエステル（５．４ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ
）、３−メトキシ−フェニル−アセトニトリル（２．３９ｇ、１６．２４ｍｍｏ
ｌ）、ＮａＨ（５５〜６５％、７１５ｍｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（
２５ｍｌ）を使用して、標記化合物２．７ｇを得た（収率：５４．１％）。
−スルホン酸６−フェニル−へキシルエステル（５．４ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ
）、３−メトキシ−フェニル−アセトニトリル（２．３９ｇ、１６．２４ｍｍｏ
ｌ）、ＮａＨ（５５〜６５％、７１５ｍｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（
２５ｍｌ）を使用して、標記化合物２．７ｇを得た（収率：５４．１％）。
【００９１】1 H-NMR(CDCl3):7.32-6.82(m,9H);3.81(s,3H);3.76-3.68(m,1H); 2.62-2.55(m,2H);1.94-1.30(m,10H).
【００９２】 実施例１３ ２−（３−メトキシ−フェニル）−８−フェニル−オクチルアミン 実施例１２の記載に従って得た２−（３−メトキシ−フェニル）−８−フェニ
ル−オクタン−ニトリル（２．７ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（３
０ｍｌ）溶液を、Ｎ2下でＬｉＡｌＨ4（３３３ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のエチ
ルエーテル（３０ｍｌ）懸濁液に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、生
成した水素化物を水（０．４ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）、更に水（
１ｍｌ）で分解した。この混合物をろ過し、エチルエーテル及び水で洗浄した。
得られた有機相を蒸発させ標記化合物２．５ｇを得た（収率：９１．４％）。
ル−オクタン−ニトリル（２．７ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（３
０ｍｌ）溶液を、Ｎ2下でＬｉＡｌＨ4（３３３ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のエチ
ルエーテル（３０ｍｌ）懸濁液に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、生
成した水素化物を水（０．４ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）、更に水（
１ｍｌ）で分解した。この混合物をろ過し、エチルエーテル及び水で洗浄した。
得られた有機相を蒸発させ標記化合物２．５ｇを得た（収率：９１．４％）。
【００９３】1 H-NMR(CDCl3):7.29-6.70(m,9H);3.79(s,3H);2.93-2.45(m,5H); 1.65-1.13(m,10H).
【００９４】 実施例１４ ２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−
フェニル）−８−フェニル−オクチル］−アセトアミド 実施例４と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
−酢酸（１．６５ｇ、８．０２６ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．
４３ｇ、８．８２９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍｌ）及び実施例１３の記載に従
って得た２−（３−メトキシ−フェニル）−８−フェニル−オクチルアミン（２
．５ｇ、８．０２６ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物３．３９ｇを得た（収率
：８４．６％）。融点：９７〜９８℃
フェニル）−８−フェニル−オクチル］−アセトアミド 実施例４と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
−酢酸（１．６５ｇ、８．０２６ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．
４３ｇ、８．８２９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍｌ）及び実施例１３の記載に従
って得た２−（３−メトキシ−フェニル）−８−フェニル−オクチルアミン（２
．５ｇ、８．０２６ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物３．３９ｇを得た（収率
：８４．６％）。融点：９７〜９８℃
【００９５】1 H-NMR(CDCl3):8.41(s,2H);7.28-6.61(m,9H),5.16(bt,1H);3.78(s,3H); 3.75(s,2H);3.74-3.03(m,2H);2.74-2.59(m,1H);2.56-2.49(m,2H); 1.60-1.11(m,10H).
【００９６】 実施例１５ １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−（
６−フェニル−ヘキシル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩及び１−
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−８−メトキシ−４−（６−
フェニル−ヘキシル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩(化合物５及
び６) 実施例５と同様の方法で、但し、実施例１４の記載に従って得た２−（３，５
−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−８
−フェニル−オクチル］−アセトアミド（３．２５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、Ｐ
ＯＣｌ3（２．３８ｍｌ、２６．０４ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（３５ｍｌ）を使
用して、２．３２ｇの化合物５（収率：６４．３％）及び０．３ｇの化合物６（
収率：１０．２％）を得た。
６−フェニル−ヘキシル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩及び１−
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−８−メトキシ−４−（６−
フェニル−ヘキシル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩(化合物５及
び６) 実施例５と同様の方法で、但し、実施例１４の記載に従って得た２−（３，５
−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−８
−フェニル−オクチル］−アセトアミド（３．２５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、Ｐ
ＯＣｌ3（２．３８ｍｌ、２６．０４ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（３５ｍｌ）を使
用して、２．３２ｇの化合物５（収率：６４．３％）及び０．３ｇの化合物６（
収率：１０．２％）を得た。
【００９７】 ａ）化合物５−融点：１３５〜１３７℃(分解)1 H-NMR(DMSO):8.72(s,2H);8.11-7.09(m,8H);7.77(bs,2H);AB系:Va=5.05, Vb=4.87,JAB=18.5Hz;3.91(s,3H);3.76(bs,2H);3.12-3.03(m,1H);2.53(t,2H); 1.59-1.18(m,10H).
【００９８】 ｂ）化合物６−融点：１１７〜１１９℃(分解)1 H-NMR(DMSO):8.69(s,2H);7.80-7.03(m,8H);AB系:Va=5.00,Vb=4.74, JAB=18.8Hz);3.89(s,3H);3.69(broad signal,2H);3.08-2.97(m,1H); 2.54(t,2H);1.59-1.18(m,10H).
【００９９】 実施例１６ ２−（３−メトキシ−フェニル）−ペンタン−ニトリル ３−メトキシ−フェニル−アセトニトリル（４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の無水
ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（５５〜６５％、１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ
）を、更に３０分攪拌後に、１−プロモ−プロパン（４．４６ｇ、３６ｍｍｏｌ
）を、室温でＮ2下に加えた。１．５時間後混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ込
み、エチルエーテルで３回抽出し、脱水して乾燥した。得られた残留物をクロマ
トグラフィー（溶離液:ペトロラタム、その後ペトロラタム／エチルエーテル＝
９５：５）に付して、標記化合物４．２ｇを得た(収率：７４％)。
ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（５５〜６５％、１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ
）を、更に３０分攪拌後に、１−プロモ−プロパン（４．４６ｇ、３６ｍｍｏｌ
）を、室温でＮ2下に加えた。１．５時間後混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ込
み、エチルエーテルで３回抽出し、脱水して乾燥した。得られた残留物をクロマ
トグラフィー（溶離液:ペトロラタム、その後ペトロラタム／エチルエーテル＝
９５：５）に付して、標記化合物４．２ｇを得た(収率：７４％)。
【０１００】1 H-NMR(CDCl3):7.81-7.31(m,4H);3.80(s,3H);3.77-3.70(m,1H); 2.00-1.38(m,2H);0.94(t,3H,JHH=7.4Hz).
【０１０１】 実施例１７ ２−（３−メトキシ−フェニル）−ペンチルアミン 実施例１６の記載に従って得た２−（３−メトキシフェニル）−ペンタン−ニ
トリル（４．２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の無水エチルエーテル（２５ｍｌ）溶液
を、室温、Ｎ2下でＬｉＡｌＨ4（０．８４ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の無水エチル
エーテル（４０ｍｌ）懸濁液に滴下した。２時間後、水（０．８４ｍｌ）、１０
％ＮａＯＨ（１．６ｍｌ）及び水（０．８４ｍｌ）を加え、ろ過してエチルエー
テルで洗浄した。得られた有機相を１０％ＨＣｌで抽出した。この酸性水相をＫ 2 ＣＯ3で塩基性にし、エチルエーテルで抽出し、脱水し乾燥して、標記化合物３
．９ｇを得た（収率：９０．９％）。
トリル（４．２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の無水エチルエーテル（２５ｍｌ）溶液
を、室温、Ｎ2下でＬｉＡｌＨ4（０．８４ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の無水エチル
エーテル（４０ｍｌ）懸濁液に滴下した。２時間後、水（０．８４ｍｌ）、１０
％ＮａＯＨ（１．６ｍｌ）及び水（０．８４ｍｌ）を加え、ろ過してエチルエー
テルで洗浄した。得られた有機相を１０％ＨＣｌで抽出した。この酸性水相をＫ 2 ＣＯ3で塩基性にし、エチルエーテルで抽出し、脱水し乾燥して、標記化合物３
．９ｇを得た（収率：９０．９％）。
【０１０２】1 H-NMR(CDCl3):7.25-6.70(m,4H);3.78(s,3H);2.94-2.53(m,5H);2.16(bs,2H); 1.63-1.10(m,2H);0.84(t,3H,JHH=7.4Hz).
【０１０３】 実施例１８ ２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−
フェニル）−ペンチル］−アセトアミド 実施例４と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
−酢酸（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ
、１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び実施例１７の記載に従って得た２−
（３−メトキシ−フェニル）−ペンチルアミン（１．９３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を
使用して、標記化合物３．７ｇを得た（収率：９７％）。融点：９７〜９８℃
フェニル）−ペンチル］−アセトアミド 実施例４と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
−酢酸（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ
、１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び実施例１７の記載に従って得た２−
（３−メトキシ−フェニル）−ペンチルアミン（１．９３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を
使用して、標記化合物３．７ｇを得た（収率：９７％）。融点：９７〜９８℃
【０１０４】1 H-NMR(CDCl3):8.41(s,2H);7.20-6.61(m,4H);5.19(bt,1H);3.78(s,3H); 3.75(s,2H);3.75-3.03(m,2H);2.77-2.62(m,1H);1.60-1.08(m,4H); 0.82(t,3H,JHH=7.4Hz).
【０１０５】 実施例１９ １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−プ
ロピル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩及び１−（３，５−ジクロロ
−ピリジン−４−イルメチル）−８−メトキシ−４−プロピル−３，４−ジヒド
ロ−イソキノリン二塩酸塩(化合物７及び８) 実施例５と同様の方法で、但し、実施例１８の記載に従って得た２−（３，５
−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−
ペンチル］−アセトアミド（３．４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ3（３．
２６ｍｌ、３５．６６ｍｍｏｌ）及びＣＨ3CN（３５ｍｌ）を使用して、１．６
２ｇの化合物７（収率：４１．６％）及び０．４４ｇの化合物８（収率：１１．
３％）を得た。
ロピル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩及び１−（３，５−ジクロロ
−ピリジン−４−イルメチル）−８−メトキシ−４−プロピル−３，４−ジヒド
ロ−イソキノリン二塩酸塩(化合物７及び８) 実施例５と同様の方法で、但し、実施例１８の記載に従って得た２−（３，５
−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−
ペンチル］−アセトアミド（３．４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ3（３．
２６ｍｌ、３５．６６ｍｍｏｌ）及びＣＨ3CN（３５ｍｌ）を使用して、１．６
２ｇの化合物７（収率：４１．６％）及び０．４４ｇの化合物８（収率：１１．
３％）を得た。
【０１０６】 ａ）化合物７−1 H-NMR(DMSO):8.73(s,2H);8.12-7.10(m,3H);AB系;Va=5.06,Vb=4.88,Jab=18.5Hz; 3.93(s,3H);3.80-3.73(m,2H);3.19-3.04(m,1H);1.55-1.13(m,4H); 0.87(t,3H,JHH=7.1Hz).
【０１０７】 ｂ）化合物８−1 H-NMR(DMSO):8.70(s,2H);7.83-7.06(m,3H);AB系:Va=5.03,Vb=4.81,Jab=18.9Hz; 3.87(s,3H);3.76-3.70(m,2H);3.15-3.04(m,1H);1.59-1.13(m,4H); 0.91-0.83(m,3H).
【０１０８】 実施例２０ ２−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−ニトリル 実施例１６と同様の方法で、但し、３−メトキシ−フェニル−アセトニトリル
（４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）、ＮａＨ（５５〜６５％
、１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）及び臭化イソブチル（４．９７ｇ、３６ｍｍｏｌ
）を使用して、標記化合物３．８ｇを得た（収率：６２．３％）。
（４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）、ＮａＨ（５５〜６５％
、１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）及び臭化イソブチル（４．９７ｇ、３６ｍｍｏｌ
）を使用して、標記化合物３．８ｇを得た（収率：６２．３％）。
【０１０９】 実施例２１ ２−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミン 実施例１７と同様の方法で、但し、ＬｉＡｌＨ4（０．７ｇ、０．０１８ｍｏ
ｌ）の無水エチルエーテル（３５ｍｌ）懸濁液及び実施例２０の記載に従って得
た２−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ペンタンニトリル（３．８ｇ
、０．０１８ｍｏｌ）の無水エチルエーテル（３５ｍｌ）溶液を使用して、標記
化合物３．５ｇを得た（収率：９０．４％）。
ｌ）の無水エチルエーテル（３５ｍｌ）懸濁液及び実施例２０の記載に従って得
た２−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ペンタンニトリル（３．８ｇ
、０．０１８ｍｏｌ）の無水エチルエーテル（３５ｍｌ）溶液を使用して、標記
化合物３．５ｇを得た（収率：９０．４％）。
【０１１０】1 H-NMR(CDCl3):7.25-6.71(m,4H);3.78(s,3H);2.89-2.57(m,3H); 1.61-1.33(m,5H);0.82(m,6H).
【０１１１】 実施例２２ ２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−
フェニル）−４−メチル−ペンチル］−アセトアミド 実施例４と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−
酢酸（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、
１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び実施例２１の記載に従って得た２−（
３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミン（２．０７ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）を使用して、標記化合物３．８５ｇを得た（収率：９７．６％）。融点
：９８〜９９℃
フェニル）−４−メチル−ペンチル］−アセトアミド 実施例４と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−
酢酸（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、
１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び実施例２１の記載に従って得た２−（
３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミン（２．０７ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）を使用して、標記化合物３．８５ｇを得た（収率：９７．６％）。融点
：９８〜９９℃
【０１１２】1 H-NMR(CDCl3):8.41(s,2H);7.21-6.62(m,4H);5.20(bt,1H);3.78(s,3H); 3.75(s,2H);43.7-3.00(m,2H);2.85-2.71(m,1H);1.59-1.30(m,3H); 0.83-0.79(m,6H).
【０１１３】 実施例２３ １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４−イソブチル−６−
メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩及び１−（３，５−ジクロ
ロ−ピリジン−４−イルメチル）−４−イソブチル−８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−イソキノリン二塩酸塩(化合物９及び１０) 実施例５と同様の方法で、但し、実施例２２の記載に従って得た２−（３，５
−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−
４−メチル−ペンチル］−アセトアミド（３．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣ
ｌ3（３．１５ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（３５ｍｌ）を使用して
、１．３７ｇの化合物９（収率：３５．４％）及び０．４ｇの化合物１０（収率
：１０．３％）を得た。
メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩及び１−（３，５−ジクロ
ロ−ピリジン−４−イルメチル）−４−イソブチル−８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−イソキノリン二塩酸塩(化合物９及び１０) 実施例５と同様の方法で、但し、実施例２２の記載に従って得た２−（３，５
−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−
４−メチル−ペンチル］−アセトアミド（３．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣ
ｌ3（３．１５ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（３５ｍｌ）を使用して
、１．３７ｇの化合物９（収率：３５．４％）及び０．４ｇの化合物１０（収率
：１０．３％）を得た。
【０１１４】 ａ）化合物９−1 H-NMR(DMSO):12.45(bs,1H);8.75(s,2H);8.15-7.07(m,3H);AB系:Va=5.05, Vb=4.89,Jab=18.5Hz;3.93(s,3H);3.84-3.67(m,2H);3.22-3.09(m,1H); 1.62-1.28(m,3H);0.94-0.86(m,6H).
【０１１５】 ｂ）化合物１０−1 H-NMR(DMSO):8.72(s,2H);7.82-7.05(m,3H);AB 系:Va=5.03,Vb=4.78, Jab=18.9Hz;3.91(s,3H);3.74-3.68(m,2H);3.20-3.07(m,1H); 1.60-1.43(m,1H);1.39-1.30(m,2H);0.94-0.85(m,6H).
【０１１６】 実施例２４ ２−（３−メトキシ−フェニル）−ブチロニトリル ３−メトキシ−フェニル−アセトニトリル（８．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＤＭ
Ｆ（６０ｍｌ）、ＮａＨ（６０％、２．８８ｇ、７２ｍｍｏｌ）及び臭化エチル
（７．８５ｇ、７２ｍｍｏｌ）を使用すると共に、ペトロラタム／エチルエーテ
ル（９７：３）を溶離液とするクロマトグラフィーを行った他は実施例１６と同
様にして、標記化合物６．１ｇを得た（収率：５８％）。
Ｆ（６０ｍｌ）、ＮａＨ（６０％、２．８８ｇ、７２ｍｍｏｌ）及び臭化エチル
（７．８５ｇ、７２ｍｍｏｌ）を使用すると共に、ペトロラタム／エチルエーテ
ル（９７：３）を溶離液とするクロマトグラフィーを行った他は実施例１６と同
様にして、標記化合物６．１ｇを得た（収率：５８％）。
【０１１７】1 H-NMR(CDCl3):7.31-6.81(m,4H);3.80(s,3H);3.60(t,1H,JHH=7.2Hz); 2.00-1.85(m,2H);1.06(t,3H,JHH=7.4Hz).
【０１１８】 実施例２５ ２−（３−メトキシ−フェニル）−ブチルアミン 実施例２４の記載に従って得た２−（３−メトキシ−フェニル）−ブチロニト
リル（６．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を、室温、
Ｎ2下でＬｉＡｌＨ4（１．３２ｇ、３５ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（４０ｍｌ
）懸濁液に滴下した。１時間後、生成した水素化物を水（１．３ｍｌ）、１０％
ＮａＯＨ（２．６ｍｌ）及び水（１．３ｍｌ）で分解した。混合物をろ過し、エ
チルエーテルで洗浄し、乾燥、蒸発させて、標記化合物を得た。母液は濃縮し、
トリエタノールアミン（３ｍｌ）を加えて数時間攪拌し、エチルエーテルで抽出
を繰り返し、有機相を蒸発させた。残留物は前述の化合物と合わせ、全体をクロ
マトグラフィーに付して、標記化合物４．８ｇを得た（収率：７７％）。
リル（６．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を、室温、
Ｎ2下でＬｉＡｌＨ4（１．３２ｇ、３５ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（４０ｍｌ
）懸濁液に滴下した。１時間後、生成した水素化物を水（１．３ｍｌ）、１０％
ＮａＯＨ（２．６ｍｌ）及び水（１．３ｍｌ）で分解した。混合物をろ過し、エ
チルエーテルで洗浄し、乾燥、蒸発させて、標記化合物を得た。母液は濃縮し、
トリエタノールアミン（３ｍｌ）を加えて数時間攪拌し、エチルエーテルで抽出
を繰り返し、有機相を蒸発させた。残留物は前述の化合物と合わせ、全体をクロ
マトグラフィーに付して、標記化合物４．８ｇを得た（収率：７７％）。
【０１１９】1 H-NMR(CDCl3):7.24-6.69(m,4H);3.78(s,3H);2.94-2.73(m,2H); 2.51-2.37(m,1H);1.76-1.40(m,2H);1.22(s,2H);0.79(t,3H,JHH=7.4Hz).
【０１２０】 実施例２６ ２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−
フェニル）−ブチル］−アセトアミド 実施例４と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
酢酸（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、
１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び実施例２５の記載に従って得た２−（
３−メトキシ−フェニル）−ブチルアミン（１．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用
して、標記化合物３．５５ｇを得た（収率：９６．７％）。融点：１０４〜１０
５℃
フェニル）−ブチル］−アセトアミド 実施例４と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
酢酸（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、
１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び実施例２５の記載に従って得た２−（
３−メトキシ−フェニル）−ブチルアミン（１．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用
して、標記化合物３．５５ｇを得た（収率：９６．７％）。融点：１０４〜１０
５℃
【０１２１】1 H-NMR(CDCl3):8.41(s,2H);7.21-6.60(m,4H);5.21(bs.1H);3.78(s,3H); 3.75(s,2H);3.76-3.06(m,2H),2.67-2.52(m,1H);1.72-1.44(m,2H); 0.74(t,3H,JHH=7.4Hz).
【０１２２】 実施例２７ １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４−エチル−６−メト
キシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩及び１−（３，５−ジクロロ−
ピリジン−４−イルメチル）−４−エチル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−
イソキノリン二塩酸塩(化合物１１及び１２) 実施例５と同様の方法で、但し、実施例２６の記載に従って得た２−（３，５
−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−
ブチル］−アセトアミド（３．３５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ3（３．
３４ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（３５ｍｌ）を使用して、２．６
５ｇの化合物１１（収率：６８．８％）及び０．５ｇの化合物１２（収率：１４
．５％）を得た。
キシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩及び１−（３，５−ジクロロ−
ピリジン−４−イルメチル）−４−エチル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−
イソキノリン二塩酸塩(化合物１１及び１２) 実施例５と同様の方法で、但し、実施例２６の記載に従って得た２−（３，５
−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−
ブチル］−アセトアミド（３．３５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ3（３．
３４ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（３５ｍｌ）を使用して、２．６
５ｇの化合物１１（収率：６８．８％）及び０．５ｇの化合物１２（収率：１４
．５％）を得た。
【０１２３】 ａ）化合物１１−1 H-NMR(DMSO):12.6(bs,2H);8.73(s,2H);8.12-7.1(m,3H);AB系:Va=5.05,Vb=4.88, Jab=18.4Hz;3.93(s,3H);3.88-3.68(m,2H);3.08-2.96(m,1H);1.63-1.48(m,2H); 0.89(t,3H,JHH=7.4Hz).
【０１２４】 ｂ）化合物１２−1 H-NMR(DMSO):12.8(bs,1H);8.70(s,2H);7.81-7.08(m,3H);AB系:Va=5.01, Vb=4.77,Jab=18.8Hz;3.89(s,3H);3.80-3.63(m,2H);3.04-2.92(m,H); 1.67-1.43(m,2H);0.89(t,3H,JHH=7.3Hz)
【０１２５】 実施例２８ ２−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−ブチロニトリル 実施例１６と同様の方法で、但し、３−メトキシ−フェニル−アセトニトリル
（４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）、ＮａＨ（５５〜６５％
、１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルベンゼン（６．７ｇ、３６
．３ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物４．８ｇを得た（収率：６４％）。
（４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）、ＮａＨ（５５〜６５％
、１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルベンゼン（６．７ｇ、３６
．３ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物４．８ｇを得た（収率：６４％）。
【０１２６】1 H-NMR(DMSO):7.37-6.82(m,9H);3.80(s,3H);3.73-3.65(m,1H); 2.91-2.69(m,2H);2.35-2.05(m,2H).
【０１２７】 実施例２９ ２−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−ブチルアミン 実施例２８の記載に従って得た２−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニ
ル−ブチロニトリル（４．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の無水エチルエーテル（５
０ｍｌ）溶液を、Ｎ2下で室温に保持するよう氷水浴中でＬｉＡｌＨ4（０．７１
ｇ、０．０１８７ｍｏｌ）の無水エチルエーテル（２０ｍｌ）懸濁液に滴下した
。生成した混合物をＮ2下で室温に１時間保持し、その後、水（０．７ｍｌ）、
２０％ＮａＯＨ（０．７ｍｌ）、更に水（２．１ｍｌ）を加え、全量をろ過し、
温エチルエーテルで繰り返し洗浄した。ろ液を１０％ＨＣｌで抽出し、得られた
水相をＫ2ＣＯ3で塩基性にし、エチルエーテルで抽出し、脱水、乾燥して標記化
合物４．４ｇを得た（収率：９２．１％）。
ル−ブチロニトリル（４．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の無水エチルエーテル（５
０ｍｌ）溶液を、Ｎ2下で室温に保持するよう氷水浴中でＬｉＡｌＨ4（０．７１
ｇ、０．０１８７ｍｏｌ）の無水エチルエーテル（２０ｍｌ）懸濁液に滴下した
。生成した混合物をＮ2下で室温に１時間保持し、その後、水（０．７ｍｌ）、
２０％ＮａＯＨ（０．７ｍｌ）、更に水（２．１ｍｌ）を加え、全量をろ過し、
温エチルエーテルで繰り返し洗浄した。ろ液を１０％ＨＣｌで抽出し、得られた
水相をＫ2ＣＯ3で塩基性にし、エチルエーテルで抽出し、脱水、乾燥して標記化
合物４．４ｇを得た（収率：９２．１％）。
【０１２８】1 H-NMR(CDCl3):7.29-6.73(m,9H);3.80(s,3H);3.00-2.76(m,2H); 2.63-1.76(m,5H);1.08(bs).
【０１２９】 実施例３０ ２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−
フェニル）−３−フェニル−プロピル］−アセトアミド （３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−酢酸（２．０６ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）とカルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、１１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（３
０ｍｌ）溶液を、Ｎ2下で１時間攪拌した。実施例２９の記載に従って得た２−
（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−ブチルアミン（２．５５ｇ、１０
ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間続行した。この混合物を乾燥し、残留物を酢酸
エチルとＫＨＳＯ4水溶液とに分配した。得られた有機相をＮａＨＣＯ3で洗浄し
、乾燥した。蒸発させて残留物を得、ＳｉＯ2に適用して吸着した油分を得、酢酸
エチル／ペトロラタム（１：３）で浸出させて標記化合物４．１ｇを得た（収率
：９２．５％）。
フェニル）−３−フェニル−プロピル］−アセトアミド （３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−酢酸（２．０６ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）とカルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、１１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（３
０ｍｌ）溶液を、Ｎ2下で１時間攪拌した。実施例２９の記載に従って得た２−
（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−ブチルアミン（２．５５ｇ、１０
ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間続行した。この混合物を乾燥し、残留物を酢酸
エチルとＫＨＳＯ4水溶液とに分配した。得られた有機相をＮａＨＣＯ3で洗浄し
、乾燥した。蒸発させて残留物を得、ＳｉＯ2に適用して吸着した油分を得、酢酸
エチル／ペトロラタム（１：３）で浸出させて標記化合物４．１ｇを得た（収率
：９２．５％）。
【０１３０】1 H-NMR(CDCl3):8.42(s,2H);7.27-6.64(m,9H);5.17(bt,1H);3.80(s,3H); 3.76(s,2H);3.75-3.12(m,2H);2.80-2.65(m,1H);2.51-2.43(m,2H); 2.01-1.79(m,2H).
【０１３１】 実施例３１ ３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−１−フ
ェニルエチル−１，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩及び３−（３，５−ジ
クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−５−メトキシ−１−フェニルエチル−１
，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩（化合物１３及び１４) 実施例５と同様の方法で、但し、実施例３０の記載に従って得た２−（３，５
−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−３
−フェニル−プロピル］−アセトアミド（４ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ 3 （３．３ｍｌ、３６．０８ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（４０ｍｌ）を使用して、
１．８４ｇの化合物１３（収率：４０．９％）及び０．５９ｇの化合物１４（収
率：１４．２％）を得た。
ェニルエチル−１，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩及び３−（３，５−ジ
クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−５−メトキシ−１−フェニルエチル−１
，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩（化合物１３及び１４) 実施例５と同様の方法で、但し、実施例３０の記載に従って得た２−（３，５
−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−フェニル）−３
−フェニル−プロピル］−アセトアミド（４ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ 3 （３．３ｍｌ、３６．０８ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（４０ｍｌ）を使用して、
１．８４ｇの化合物１３（収率：４０．９％）及び０．５９ｇの化合物１４（収
率：１４．２％）を得た。
【０１３２】 ａ）化合物１３−1 H-NMR(DMSO):12.74(bs);8.73(s,2H);8.12-7.11(m,8H);5.12-4.85(m,2H); 3.93(s,3H);3.88-3.82(m,2H);3.22-3.10(m,1H);2.79-2.53(m,2H); 1.90-1.78(m,2H).
【０１３３】 ｂ）化合物１４−1 H-NMR(DMSO):18.71(s,2H);7.82-7.08(m,8H);5.07-4.73(m,2H); 3.90(s,3H);3.82-3.74(m,2H);3.17-3.05(m,1H);2.82-2.51(m,2H); 1.87-1.74(m,2H).
【０１３４】 実施例３２ シクロペンチル−（３−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル 実施例１６と同様の方法で、但し、３−メトキシ−フェニル−アセトニトリル
（４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）、ＮａＨ（５５〜６５％
、１．４４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）及びブロモシクロペンタン（５．４ｇ、３６
．３ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物５．８ｇを得た（収率：９０％）。
（４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）、ＮａＨ（５５〜６５％
、１．４４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）及びブロモシクロペンタン（５．４ｇ、３６
．３ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物５．８ｇを得た（収率：９０％）。
【０１３５】1 H-NMR(CDCl3):7.29-6.80(m,4H);3.77(s,3H);3.79(s,3H); 3.66(s,1H,JHH=7.8Hz);2.38-2.18(m,1H);1.92-1.18(m,8H).
【０１３６】 実施例３３ ２−シクロペンチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン 実施例２９と同様の方法で、但し、ＬｉＡｌＨ4（１．０１ｇ、２６．５７ｍ
ｍｏｌ）の無水エチルエーテル（２０ｍｌ）懸濁液及び実施例３２の記載に従っ
て得たシクロペンチル−（３−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（５．７
２ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物５ｇを得た（収率：８５．
８％）。
ｍｏｌ）の無水エチルエーテル（２０ｍｌ）懸濁液及び実施例３２の記載に従っ
て得たシクロペンチル−（３−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（５．７
２ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物５ｇを得た（収率：８５．
８％）。
【０１３７】1 H-NMR(CDCl3):7.23-6.71(m,4H);3.78(s,3H);3.06-2.76(m,2H); 2.36-2.24(m,1H);2.06-0.88(m,13H).
【０１３８】 実施例３４ Ｎ−［シクロペンチル−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−２−（３，５
−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミド 実施例３０と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
）−酢酸（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．７８
ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び実施例３３の記載に従って得た２
−シクロペンチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（２．１９
ｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物３．８ｇを得た（収率：９８．２％
）。融点：１０５〜１０６℃
−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミド 実施例３０と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
）−酢酸（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．７８
ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び実施例３３の記載に従って得た２
−シクロペンチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（２．１９
ｇ、１０ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物３．８ｇを得た（収率：９８．２％
）。融点：１０５〜１０６℃
【０１３９】1 H-NMR(CDCl3):8.39(s,2H);7.19-6.59(m,4H);5.08(bs,1H);3.95-3.02(m,2H); 3.78(s,3H);3.72(s,2H);2.49-2.37(m,1H);2.04-0.87(m,9H).
【０１４０】 実施例３５ １−シクロペンチル−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−
７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩及び１−シクロペンチ
ル−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−５−メトキシ−１
，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩(化合物１５及び１６) 実施例３４に記載した方法に従って得たＮ−［シクロペンチル−（３−メトキ
シ−フェニル）−メチル］−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−
アセトアミド（３．６ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）と、ＰＯＣｌ3（３．２４ｍｌ、
３５．３５ｍｍｏｌ）とをＣＨ3ＣＮ（４０ｍｌ）に溶解させて得た溶液をＮ2下
で２時間還流し、乾燥した。得られた残留物を水で抽出し、ＮａＨＣＯ3で中和
し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この有機相を洗浄、乾燥して残留物をクロマトグラ
フィー(溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝９：１、その後７：３)に付して２
種類の化合物を得た。これをＨＣｌ／エチルエーテルで塩形成（salify）して、
０．４６ｇの化合物１６（収率：１２．２％）及び第２の化合物の一部分を得た
。得られた第２の化合物をＣＨ3ＣＮ（１５ｍｌ）で分解し、水に溶解させ、塩
基性とし、エチルエーテルで抽出した。この有機相を脱水、乾燥し、残留物をエ
チルエーテルに溶解させＨＣｌ／エチルエーテルで造塩して２．２ｇの化合物１
５（収率：５３．８％）を得た。
７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩及び１−シクロペンチ
ル−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−５−メトキシ−１
，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩(化合物１５及び１６) 実施例３４に記載した方法に従って得たＮ−［シクロペンチル−（３−メトキ
シ−フェニル）−メチル］−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−
アセトアミド（３．６ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）と、ＰＯＣｌ3（３．２４ｍｌ、
３５．３５ｍｍｏｌ）とをＣＨ3ＣＮ（４０ｍｌ）に溶解させて得た溶液をＮ2下
で２時間還流し、乾燥した。得られた残留物を水で抽出し、ＮａＨＣＯ3で中和
し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この有機相を洗浄、乾燥して残留物をクロマトグラ
フィー(溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝９：１、その後７：３)に付して２
種類の化合物を得た。これをＨＣｌ／エチルエーテルで塩形成（salify）して、
０．４６ｇの化合物１６（収率：１２．２％）及び第２の化合物の一部分を得た
。得られた第２の化合物をＣＨ3ＣＮ（１５ｍｌ）で分解し、水に溶解させ、塩
基性とし、エチルエーテルで抽出した。この有機相を脱水、乾燥し、残留物をエ
チルエーテルに溶解させＨＣｌ／エチルエーテルで造塩して２．２ｇの化合物１
５（収率：５３．８％）を得た。
【０１４１】 ａ）化合物１５−1 H-NMR(DMSO):12.6(bs,2H);8.74(s,2H);8.17-7.11(m,3H);AB系:Va=5.09, Vb=4.85,Jab=18.4Hz;3.93(s,3H);3.89-3.71(m,2H);2.92-2.83(m,1H); 1.95-1.15(m,9H).
【０１４２】 ｂ）化合物１６−1 H-NMR(DMSO):12.42(bs);8.73(s,2H);7.79-7.06(m,3H);5.10-4.67(m,2H); 3.92(s,3H);3.84-3.65(m,2H);2.85-2.74(m,4H);1.92-1.14(m,9H).
【０１４３】 実施例３６ ２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブチロニトリル 実施例１６と同様の方法で、但し、３−メトキシ−フェニル−アセトニトリル
（４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）、ＮａＨ（５５〜６５％
、１．４４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−プロパン（４．４６ｇ、３
６．３ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物４．５３ｇを得た（収率：７９．９％
）。
（４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）、ＮａＨ（５５〜６５％
、１．４４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−プロパン（４．４６ｇ、３
６．３ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物４．５３ｇを得た（収率：７９．９％
）。
【０１４４】 実施例３７ ２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブチルアミン 実施例３６の記載に従って得た２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル
−ブチロニトリル（４．５３ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（４０
ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ4（１ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（
２０ｍｌ）懸濁液に室温、Ｎ2下で滴下した。１時間攪拌後、全体を水／氷浴中で
冷却し、生成した水素化物を水（１ｍｌ）、２０％ＮａＯＨ（１ｍｌ）及び水（
３ｍｌ）で分解した。この混合物を１時間攪拌し、ろ過し、ろ液を水及びエーテル
で洗浄した。得られた有機相を蒸発させ、標記化合物４．５３ｇを得た(収率：
４７％)。
−ブチロニトリル（４．５３ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（４０
ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ4（１ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（
２０ｍｌ）懸濁液に室温、Ｎ2下で滴下した。１時間攪拌後、全体を水／氷浴中で
冷却し、生成した水素化物を水（１ｍｌ）、２０％ＮａＯＨ（１ｍｌ）及び水（
３ｍｌ）で分解した。この混合物を１時間攪拌し、ろ過し、ろ液を水及びエーテル
で洗浄した。得られた有機相を蒸発させ、標記化合物４．５３ｇを得た(収率：
４７％)。
【０１４５】1 H-NMR(CDCl3):7.20-6.67(m,4H);3.77(s,3H);3.08-2.79(m,2H); 2.31-2.19(m,1H);1.89-1.71(m,1H);0.95及び0.70(2s,6H,JHH=6.4Hz).
【０１４６】 実施例３８ ２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−
フェニル）−３−メチル−ブチル］−アセトアミド 実施例３０と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
）−酢酸（４．６２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（４ｇ
、２４．６４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍｌ）及び実施例３７の記載に従って得
た２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブチルアミン（４．３３ｇ、
２２．４ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物８．３６ｇを得た（収率：９７．９
％）。融点：９４〜９５℃
フェニル）−３−メチル−ブチル］−アセトアミド 実施例３０と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
）−酢酸（４．６２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（４ｇ
、２４．６４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍｌ）及び実施例３７の記載に従って得
た２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブチルアミン（４．３３ｇ、
２２．４ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物８．３６ｇを得た（収率：９７．９
％）。融点：９４〜９５℃
【０１４７】1 H-NMR(CDCl3):8.36(s,2H);7.19-6.54(m,4H);5.05(bs,1H);4.00-3.04(m,2H); 3.77(s,3H);3.70(s,2H);2.46-2.30(m,1H);1.90-1.66(m,1H); 0.98及び0.68(2d,6H,JHH=6.8Hz).
【０１４８】 実施例３９ １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４−イソプロピル−６
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン及び１−（３，５−ジクロロ−ピ
リジン−４−イルメチル）−４−イソプロピル−８−メトキシ−３，４−ジヒド
ロ−イソキノリン (化合物１７及び１８) 実施例５と同様の方法で、但し、実施例３８の記載に従って得た２−（３，５
−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−３
−メチル−ブチル］−アセトアミド（８．１ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）、ＰＯＣ
ｌ3（２．５４ｍｌ、２７．７２ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（８０ｍｌ）を使用し
て、５．９ｇの化合物１７（収率：７６．５％）及び１．１ｇの化合物１８（収
率：１１．４％）を得た。
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン及び１−（３，５−ジクロロ−ピ
リジン−４−イルメチル）−４−イソプロピル−８−メトキシ−３，４−ジヒド
ロ−イソキノリン (化合物１７及び１８) 実施例５と同様の方法で、但し、実施例３８の記載に従って得た２−（３，５
−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−３
−メチル−ブチル］−アセトアミド（８．１ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）、ＰＯＣ
ｌ3（２．５４ｍｌ、２７．７２ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（８０ｍｌ）を使用し
て、５．９ｇの化合物１７（収率：７６．５％）及び１．１ｇの化合物１８（収
率：１１．４％）を得た。
【０１４９】 ａ）化合物１７−1 H-NMR(CDCl3):8.45(s,2H);7.56-6.70(m,3H);4.50-4.10(m,2H); 4.03-3.28(m,2H);3.85(s,3H);2.31-2.22(m,1H);1.90-1.72(m,1H); 0.89及び0.82(2d,6H,JHH=6.6Hz).
【０１５０】 ｂ）化合物１８−1 H-NMR(DMSO):8.72(s,2H);7.83-7.06(m,3H);5.13-4.72(m,2H);3.91(s,3H); 3.85-3.64(m,2H);2.79-2.71(m,1H);1.89-1.71(m,1H); 0.92及び0.84(2d,6H,JHH=6.6Hz).
【０１５１】 実施例４０ １−メトキシ−３−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン メチルアミン（８．０３Ｍエタノール溶液、２．５ｍｌ）とニトロメタン（１
１．８ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）とを３−メトキシ−ベンズアルデヒド（２７．２
ｇ、０．２ｍｏｌ）のメタノール（８３ｍｌ）溶液に加え、混合物を暗所に７２
時間静置した。生成した沈殿をろ過しメタノールで洗浄し、乾燥して標記化合物
１５．５ｇを得た（収率：４３．２９％）。
１．８ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）とを３−メトキシ−ベンズアルデヒド（２７．２
ｇ、０．２ｍｏｌ）のメタノール（８３ｍｌ）溶液に加え、混合物を暗所に７２
時間静置した。生成した沈殿をろ過しメタノールで洗浄し、乾燥して標記化合物
１５．５ｇを得た（収率：４３．２９％）。
【０１５２】1 H-NMR(CDCl3):7.96(d,1H,JHH=13.8Hz);7.55(d,1H);7.39-7.00(m,4H); 3.83(s,3H).
【０１５３】 実施例４１ １−メトキシ−３−（１−フェニル−２−ニトロ−プロピル）−ベンゼン 実施例４０の記載に従って得た１−メトキシ−３−（２−ニトロ−ビニル）−
ベンゼン（９．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）溶液を、フェニル
−マグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中２Ｎ溶液、３８．９ｍｌ、７７．８５ｍ
ｍｏｌ）にＮ2下、−２８℃で滴下した。混合物を１０分間攪拌後、５％ＨＣｌ
（１００ｍｌ）を加え、攪拌を３０分間続行した。相分離させ、酸の相をエチル
エーテルで抽出し、乾燥して得られた残留物をクロマトグラフィー(溶離液：ペ
トロラタム、次いでペトロラタム／エチルエーテル＝９：１)に付して、標記化
合物６ｇを得た（収率：４４．９％）。
ベンゼン（９．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）溶液を、フェニル
−マグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中２Ｎ溶液、３８．９ｍｌ、７７．８５ｍ
ｍｏｌ）にＮ2下、−２８℃で滴下した。混合物を１０分間攪拌後、５％ＨＣｌ
（１００ｍｌ）を加え、攪拌を３０分間続行した。相分離させ、酸の相をエチル
エーテルで抽出し、乾燥して得られた残留物をクロマトグラフィー(溶離液：ペ
トロラタム、次いでペトロラタム／エチルエーテル＝９：１)に付して、標記化
合物６ｇを得た（収率：４４．９％）。
【０１５４】1 H-NMR(CDCl3):7.36-6.75(m,9H);4.98-4.81(m,3H);3.75(s,3H).
【０１５５】 実施例４２ ２−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミン 実施例４１の記載に従って得た１−メトキシ−３−（１−フェニル−２−ニト
ロ−プロピル）−ベンゼン（７．８ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウ
ム（９．５６ｇ、１５１．６ｍｍｏｌ）、メタノール（８０ｍｌ）、１０％Ｐｄ
／Ｃ（１．８ｇ）及び３Åモレキュラーシーブ（１５ｇ）の混合物を、２時間還
流させた後、セライト上でメタノール洗浄によりろ過し、乾燥した。得られた残
留物をエチルエーテルで取り出し、１０％ＨＣｌで抽出した。得られた水性相を
Ｋ2ＣＯ3で塩基性にし、エチルエーテルで再抽出した。有機相を脱水し乾燥して
標記化合物５．４ｇを得た（収率：７８．４％）。
ロ−プロピル）−ベンゼン（７．８ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウ
ム（９．５６ｇ、１５１．６ｍｍｏｌ）、メタノール（８０ｍｌ）、１０％Ｐｄ
／Ｃ（１．８ｇ）及び３Åモレキュラーシーブ（１５ｇ）の混合物を、２時間還
流させた後、セライト上でメタノール洗浄によりろ過し、乾燥した。得られた残
留物をエチルエーテルで取り出し、１０％ＨＣｌで抽出した。得られた水性相を
Ｋ2ＣＯ3で塩基性にし、エチルエーテルで再抽出した。有機相を脱水し乾燥して
標記化合物５．４ｇを得た（収率：７８．４％）。
【０１５６】1 H-NMR(CDCl3):7.33-6.71(m,9H);3.94(t,1H,JHH=7.4Hz);3.76(s,3H); 3.30(d,2H).
【０１５７】 実施例４３ ２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−
フェニル）−２−フェニル−エチル］−アセトアミド 実施例４と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
−酢酸（５．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（４．２４ｇ
、２６．１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７５ｍｌ）及び実施例４２の記載に従って得
た２−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミン（５．４ｇ、
２３．７６ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物８．９ｇを得た（収率：８５．７
％）。融点：１４２〜１４３℃
フェニル）−２−フェニル−エチル］−アセトアミド 実施例４と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
−酢酸（５．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（４．２４ｇ
、２６．１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７５ｍｌ）及び実施例４２の記載に従って得
た２−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミン（５．４ｇ、
２３．７６ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物８．９ｇを得た（収率：８５．７
％）。融点：１４２〜１４３℃
【０１５８】1 H-NMR(CDCl3):8.40(s,2H);7.31-6.70(m,9H);5.39(bt,1H);4.16-3.81(m,3H); 3.77(s,2H);3.74(s,3H).
【０１５９】 実施例４４ １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−フ
ェニル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩（化合物１９) 実施例４３の記載に従って得た２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル］−アセト
アミド（８．８ｇ、０．０２１２ｍｏｌ）とＰＯＣｌ3（７．７６ｍｇ、０．０
８４８ｍｏｌ）とのＣＨ3ＣＮ（１００ｍｌ）溶液をＮ2下で３時間還流した後乾
燥し、残留物をＮａＨＣＯ3と酢酸エチルとに分配した。得られた有機相を洗浄
、脱水して乾燥し、残留物を得てこれをＣＨ3ＣＮで抽出し、ＨＣｌ／エチルエ
ーテルで酸性にした後、残留物を得た。この生成物をＣＨ3ＣＮ（６０ｍｌ）中
から結晶させ、水／氷中に２時間保った後、ＣＨ3ＣＮ（１９０ｍｌ）から再結
晶させた。次に水に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3で塩基性にしてエチルエーテルで抽出し
た。この溶液を乾燥させ、残留物をペトロラタム中でトリチュレートし乾燥して
、この化合物の一部を得た。母液を再結晶させてクロマトグラフィーに付し、化
合物の更なる一部を得て前述の部分と合一し、合計６．１２ｇの標記化合物とし
た（収率：７３．８％）。融点：１３６〜１３７℃
ェニル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩（化合物１９) 実施例４３の記載に従って得た２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル］−アセト
アミド（８．８ｇ、０．０２１２ｍｏｌ）とＰＯＣｌ3（７．７６ｍｇ、０．０
８４８ｍｏｌ）とのＣＨ3ＣＮ（１００ｍｌ）溶液をＮ2下で３時間還流した後乾
燥し、残留物をＮａＨＣＯ3と酢酸エチルとに分配した。得られた有機相を洗浄
、脱水して乾燥し、残留物を得てこれをＣＨ3ＣＮで抽出し、ＨＣｌ／エチルエ
ーテルで酸性にした後、残留物を得た。この生成物をＣＨ3ＣＮ（６０ｍｌ）中
から結晶させ、水／氷中に２時間保った後、ＣＨ3ＣＮ（１９０ｍｌ）から再結
晶させた。次に水に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3で塩基性にしてエチルエーテルで抽出し
た。この溶液を乾燥させ、残留物をペトロラタム中でトリチュレートし乾燥して
、この化合物の一部を得た。母液を再結晶させてクロマトグラフィーに付し、化
合物の更なる一部を得て前述の部分と合一し、合計６．１２ｇの標記化合物とし
た（収率：７３．８％）。融点：１３６〜１３７℃
【０１６０】1 H-NMR(CDCl3):8.40(s,2H);7.31-6.70(m,9H);5.39(bt,1H);4.16-3.81(m,3H); 3.77(s,2H);3.74(s,3H).
【０１６１】 実施例４５ トリフルオロメタンスルホン酸２−ホルミル−６−メトキシ−フェニルエステル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（５ｇ、０．０３２９ｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）溶液とピリジン（１３．２５ｍｌ、０．１６４ｍ
ｏｌ）との混合溶液に、無水トリフリル酸（triflic anhydride）（６．６４ｍ
ｌ、０．０３９５ｍｏｌ）を、Ｎ2下、−５〜０℃で加えた。３０分後、混合物
をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５％クエン酸と水で酸性になるまで洗浄し、脱水して乾
燥した。得られた残留物をペトロラタム（５０ｍｌ）で抽出し、氷冷して固化し
た後、氷冷したペトロラタムで洗浄してろ過し、Ｐ2Ｏ5上で減圧下に乾燥して標
記化合物７．５２ｇを得た(収率：８０％)。
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）溶液とピリジン（１３．２５ｍｌ、０．１６４ｍ
ｏｌ）との混合溶液に、無水トリフリル酸（triflic anhydride）（６．６４ｍ
ｌ、０．０３９５ｍｏｌ）を、Ｎ2下、−５〜０℃で加えた。３０分後、混合物
をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５％クエン酸と水で酸性になるまで洗浄し、脱水して乾
燥した。得られた残留物をペトロラタム（５０ｍｌ）で抽出し、氷冷して固化し
た後、氷冷したペトロラタムで洗浄してろ過し、Ｐ2Ｏ5上で減圧下に乾燥して標
記化合物７．５２ｇを得た(収率：８０％)。
【０１６２】 実施例４６ ２−シクロペント−１−エニルメチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド 実施例４５の記載に従って得たトリフルオロメタンスルホン酸２−ホルミル−
６−メトキシ−フェニルエステル（６．８４ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）、メチレ
ンシクロペンタン（３．８ｍｌ、３６．０８ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホ
スフィン) ＰｄＣｌ2（８４４．５ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（１３．３９ｍｌ、９６．２４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解
させた液をＮ2下で９０℃に加熱し４日間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。この有機相を水洗、脱水して乾燥した。得られた残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー (溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝９８：２)に付して、８
１０ｍｇの標記化合物を得た（収率：１５％）。
６−メトキシ−フェニルエステル（６．８４ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）、メチレ
ンシクロペンタン（３．８ｍｌ、３６．０８ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホ
スフィン) ＰｄＣｌ2（８４４．５ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（１３．３９ｍｌ、９６．２４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解
させた液をＮ2下で９０℃に加熱し４日間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。この有機相を水洗、脱水して乾燥した。得られた残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー (溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝９８：２)に付して、８
１０ｍｇの標記化合物を得た（収率：１５％）。
【０１６３】1 H-NMR(CDCl3):10.31 及び 10.23(2s,1H);7.50-7.05(m,3H); 3.85 及び 3.84(2s,3H).
【０１６４】 実施例４７ ２−シクロペント−１−エニルメチル−１−メトキシ−３−(２−ニトロ−ビニ
ル)−ベンゼン 酢酸（３９．６６μｌ、０．６９４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（８．０３Ｍエタ
ノール溶液、８６．４２μｌ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（２０５
．２μｌ、３．８２ｍｍｏｌ）を、実施例４６の記載に従って得た２−シクロペ
ント−１−エニルメチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（７５０ｍｇ、３．
４７ｍｍｏｌ）のメタノール(１０ｍｌ)溶液に攪拌下に加え、４０℃で２８時間
、攪拌を続行した。この混合物を乾燥し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝７：３)に付して、６００ｍｇの標記化
合物を得た（収率：６７％）。
ル)−ベンゼン 酢酸（３９．６６μｌ、０．６９４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（８．０３Ｍエタ
ノール溶液、８６．４２μｌ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（２０５
．２μｌ、３．８２ｍｍｏｌ）を、実施例４６の記載に従って得た２−シクロペ
ント−１−エニルメチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（７５０ｍｇ、３．
４７ｍｍｏｌ）のメタノール(１０ｍｌ)溶液に攪拌下に加え、４０℃で２８時間
、攪拌を続行した。この混合物を乾燥し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝７：３)に付して、６００ｍｇの標記化
合物を得た（収率：６７％）。
【０１６５】 実施例４８ ２−（２−シクロペント−１−エニルメチル−３−メトキシ−フェニル）−エチ
ルアミン塩酸塩 実施例４７の記載に従って得た２−シクロペント−１−エニルメチル−１−メ
トキシ−３−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン（０．６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ4（２６３ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ
）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液にＮ2下で攪拌下に滴下した。この混合液を
１時間沸騰させ、氷で冷却し、水（０．２６３ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（０．２
６３ｍｌ）及び水（０．７８９ｍｌ）で分解した。得られた混合物を１時間攪拌
し、ろ過して蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、水洗、乾燥してＨＣ
ｌ／酢酸エチルで酸性にした。次いで蒸発させ、エーテルで抽出して結晶化し、
ろ過して４０℃で減圧下に乾燥し、標記化合物３９０ｍｇを得た(収率：６３％)
。
ルアミン塩酸塩 実施例４７の記載に従って得た２−シクロペント−１−エニルメチル−１−メ
トキシ−３−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン（０．６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ4（２６３ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ
）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液にＮ2下で攪拌下に滴下した。この混合液を
１時間沸騰させ、氷で冷却し、水（０．２６３ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（０．２
６３ｍｌ）及び水（０．７８９ｍｌ）で分解した。得られた混合物を１時間攪拌
し、ろ過して蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、水洗、乾燥してＨＣ
ｌ／酢酸エチルで酸性にした。次いで蒸発させ、エーテルで抽出して結晶化し、
ろ過して４０℃で減圧下に乾燥し、標記化合物３９０ｍｇを得た(収率：６３％)
。
【０１６６】 実施例４９ ２−（２−シクロペンチルメチル−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン 実施例４８の記載に従って得た２−（２−シクロペント−１−エニルメチル−
３−メトキシ−フェニル）−ビニルアミン（９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のメ
タノール（２０ｍｌ）溶液を、パー(Parr)装置中で１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）
の存在下に２時間水添した。得られた混合物をろ過し、乾燥して、標記化合物３
９０ｍｇを得た(定量的収率)。
３−メトキシ−フェニル）−ビニルアミン（９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のメ
タノール（２０ｍｌ）溶液を、パー(Parr)装置中で１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）
の存在下に２時間水添した。得られた混合物をろ過し、乾燥して、標記化合物３
９０ｍｇを得た(定量的収率)。
【０１６７】1 H-NMR(CDCl3):8.45(s,1H);7.13-6.71(m,3H);3.75(s,3H);3.15(s,4H); 2.67(d,2H,JHH=7.4Hz);2.08-1.16(m,9H).
【０１６８】 実施例５０ Ｎ−［２−（２−シクロペンチルメチル−３−メトキシ−フェニル）エチル］−
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−アセトアミド 実施例４と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
−酢酸（３５６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（３０８
ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）、実施例４９の記載に従って得た
２−（２−シクロペンチルメチル−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（
３９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．７
３ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物５２０ｍｇを得た（収率：８６％）。
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−アセトアミド 実施例４と同様の方法で、但し、（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
−酢酸（３５６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（３０８
ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）、実施例４９の記載に従って得た
２−（２−シクロペンチルメチル−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（
３９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．７
３ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物５２０ｍｇを得た（収率：８６％）。
【０１６９】1 H-NMR(CDCl3):8.46(s,2H);7.09-6.65(m,3H);5.38(bs,1H); 3.83(s,2H);3.78(s,3H);3.52-3.42(m,2H);2.86(t,2H,JHH=6.8Hz); 2.60(d,2H,JHH=7.4Hz);2.05-1.12(m,9H).
【０１７０】 実施例５１ ５−シクロペンチルメチル−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチ
ル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン(化合物２０) 実施例５０の記載に従って得たＮ−［２−（２−シクロペンチルメチル−３−
メトキシ−フェニル）−エチル］−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イ
ル）−アセトアミド（５２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ3（０．２３
６ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）とのＣＨ3ＣＮ（２０ｍｌ）溶液を、Ｎ2下で３時間
還流攪拌した後乾燥し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、０．５Ｎ ＮａＯＨ、
続いて水で洗浄し、脱水、乾燥した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８：２）に付した。当該化合物を含む画分
を乾燥し、ペトロラタムで抽出し、次いで蒸発させ固形にしたものを、ペトロラ
タムに溶解させ、ろ過して４０℃で減圧下に乾燥し、標記化合物３６０ｍｇを得
た(収率：７３％)。
ル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン(化合物２０) 実施例５０の記載に従って得たＮ−［２−（２−シクロペンチルメチル−３−
メトキシ−フェニル）−エチル］−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イ
ル）−アセトアミド（５２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ3（０．２３
６ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）とのＣＨ3ＣＮ（２０ｍｌ）溶液を、Ｎ2下で３時間
還流攪拌した後乾燥し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、０．５Ｎ ＮａＯＨ、
続いて水で洗浄し、脱水、乾燥した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８：２）に付した。当該化合物を含む画分
を乾燥し、ペトロラタムで抽出し、次いで蒸発させ固形にしたものを、ペトロラ
タムに溶解させ、ろ過して４０℃で減圧下に乾燥し、標記化合物３６０ｍｇを得
た(収率：７３％)。
【０１７１】1 H-NMR(CDCl3):8.45(s,2H);7.46(d,1H,JHH=8.5Hz);6.79(d,1H);4.3(m,2H); 3.85(s,3H);3.55-3.45(m,2H);2.72-2.58(m,4H);2.08-1.89(m,1H); 1.74-1.11(m,8H).
【０１７２】 実施例５２ ５−シクロペンチルメチル−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチ
ル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２−オキシド(化合物
２１) 実施例５１の記載に従って得た５−シクロペンチルメチル−１−（３，５−ジ
クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソ
キノリン（３１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）溶液に、
５５％ｍ−クロロ−過安息香酸（２６６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物を一夜攪拌し、次いで更に５５％ｍ−クロロ−過安息香酸（５３ｍｇ、
０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ 3 溶液で、その後水で洗浄し、脱水して乾燥した。得られた残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー(溶離液：３％ＣＨ3ＯＨ含有ＣＨ2Ｃｌ2)に付した。溶出液
はペトロラタムで抽出し、ろ過して４０℃で減圧下に乾燥し、標記化合物１１０
ｍｇを得た(収率：３４％)。融点：１７６〜１７８℃
ル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２−オキシド(化合物
２１) 実施例５１の記載に従って得た５−シクロペンチルメチル−１−（３，５−ジ
クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソ
キノリン（３１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）溶液に、
５５％ｍ−クロロ−過安息香酸（２６６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物を一夜攪拌し、次いで更に５５％ｍ−クロロ−過安息香酸（５３ｍｇ、
０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ 3 溶液で、その後水で洗浄し、脱水して乾燥した。得られた残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー(溶離液：３％ＣＨ3ＯＨ含有ＣＨ2Ｃｌ2)に付した。溶出液
はペトロラタムで抽出し、ろ過して４０℃で減圧下に乾燥し、標記化合物１１０
ｍｇを得た(収率：３４％)。融点：１７６〜１７８℃
【０１７３】1 H-NMR(CDCl3):12.6(bs,2H);8.74(s,2H);8.17-7.11(m,3H);Ab系:Va=5.09, Vb=4.85,Jab=18.4Hz;3.93(s,3H);3.89-3.71(m,2H);2.92-2.83(m,1H); 1.95-1.15(m,9H).
【０１７４】 実施例５３ ６−メトキシ−４−フェニル−１−ピリジル−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン
−２−オン(化合物２２) Chem. Pharm. Bull., 37, 190, (1989)に記載の方法に従って得た６−メトキ
シ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（５０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（９ｍｌ）懸濁液に、ＮａＨ（６０５．９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を５５
℃で加え、全体を攪拌下に４５分間保持した。一方、４−クロロ−メチル−ピリ
ジン塩酸塩（５１７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2と
に分配し、その有機相を洗浄、脱水して、室温で減圧下に乾燥した。生成した油
分はＤＭＦ（２ｍｌ）で抽出し、キノリン溶液に加えた。この混合物を室温で２
時間攪拌し、次いで水（５０ｍｌ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。この有
機相を水洗し、脱水して乾燥した。得られた残留物をクロマトグラフィー（溶離
液：ペトロラタム／酢酸エチル＝１：１）に付し、標記化合物０．１９ｇを得た
（収率：５５．５％）。
−２−オン(化合物２２) Chem. Pharm. Bull., 37, 190, (1989)に記載の方法に従って得た６−メトキ
シ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（５０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（９ｍｌ）懸濁液に、ＮａＨ（６０５．９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を５５
℃で加え、全体を攪拌下に４５分間保持した。一方、４−クロロ−メチル−ピリ
ジン塩酸塩（５１７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2と
に分配し、その有機相を洗浄、脱水して、室温で減圧下に乾燥した。生成した油
分はＤＭＦ（２ｍｌ）で抽出し、キノリン溶液に加えた。この混合物を室温で２
時間攪拌し、次いで水（５０ｍｌ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。この有
機相を水洗し、脱水して乾燥した。得られた残留物をクロマトグラフィー（溶離
液：ペトロラタム／酢酸エチル＝１：１）に付し、標記化合物０．１９ｇを得た
（収率：５５．５％）。
【０１７５】1 H-NMR(CDCl3):8.55-8.52(m,2H);7.52-7.43(m,5H);7.16-7.12(m,2H); 7.07-7.01(m,3H);6.75(s,1H);5.58(broad-s,2H);3.67(s,3H).
【０１７６】 実施例５４ １−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−４−フェ
ニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物２３） Chem. Pharm. Bull., 37, 190, (1989)に記載の方法に従って得た６−メトキ
シ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ
）を、カリウムｔ−ブトキシド（０．１５４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のｔ−ブタ
ノール（１５ｍｌ）懸濁液に加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。次いで室
温にし、３，５−ジクロロ−４−クロロメチル−ピリジン（０．９ｇ、４．５８
ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一夜加熱した後、水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。この有機相を残留物にし、固形分をクロマトグラフィー（
溶離液：ペトロラタムからペトロラタム／酢酸エチル＝６：４まで段階的に変化
）に付し、０．７８ｇの化合物２３を得た（収率：４３．６％）。融点：１９１
〜１９２℃。
ニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物２３） Chem. Pharm. Bull., 37, 190, (1989)に記載の方法に従って得た６−メトキ
シ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ
）を、カリウムｔ−ブトキシド（０．１５４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のｔ−ブタ
ノール（１５ｍｌ）懸濁液に加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。次いで室
温にし、３，５−ジクロロ−４−クロロメチル−ピリジン（０．９ｇ、４．５８
ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一夜加熱した後、水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。この有機相を残留物にし、固形分をクロマトグラフィー（
溶離液：ペトロラタムからペトロラタム／酢酸エチル＝６：４まで段階的に変化
）に付し、０．７８ｇの化合物２３を得た（収率：４３．６％）。融点：１９１
〜１９２℃。
【０１７７】1 H-NMR(CDCl3):8.43(s,2H);7.52-7.40(m,5H);7.05-6.93(m,3H);6.68(s,1H); 5.87(s,2H);3.67(s,3H).
【０１７８】 実施例５５ＰＤＥ４酵素阻害の評価 ａ）ヒト多形核白血球の精製 ボヤム・エーの方法（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９７６，５ｔｈ ｓｕｐｐｌ．，９）に準じ、健康な志願者の末梢血から多形核白血球（ＰＭＮ
）を単離した。即ち、フィコール−パック（Ficoll-Paque）比重差遠心分離法で
ＰＭＮを単離し、次いでデキストラン上に沈降させ、低張性溶解によって不純物
である赤血球を除去した。 ｂ）ＰＤＥ４酵素の精製 ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（４ｍＭ）、メルカプトエタノール（５ｍＭ
）、ＴＲＩＴＯＮ−Ｘ１００（１％）、ペプスタチンＡ（１μＭ）、ＰＭＳＦ（
１００μＭ）及びロイペプチン（１μＭ）を含むＴＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝液（１０
ｍＭ，ｐＨ７．８）中にヒトＰＭＮを再懸濁させ、この懸濁液を、ポリトロンで
ホモジネートした。得られたホモジネートを４℃で３０分間遠心分離（２５００
０×ｇ）に付した後、その上清をシュット・Ｃらの方法（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈ
ｍｉｄｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９１，３３４，６
８２）に準じたＦＰＬＣ技法を用いたイオン交換クロマトグラフィーに付してＰ
ＤＥ４酵素を精製した。上清をＵＮＯ Ｑ１２カラム（バイオ−ラッド）に加え
、５０ｍＭ〜１Ｍの濃度勾配の酢酸ナトリウムで酵素を溶出した。酵素活性を呈
する画分を集め、水に対して透析した後、濃縮した。得られたＰＤＥ４酵素は、
使用時まで、エチレングリコール（３０％ｖ／ｖ）の存在下、−２０℃で保管し
た。 ｃ）ＰＤＥ４酵素阻害 シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ（ＳＰＡ）技法に基づいたキッ
ト（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて酵素活性を評価した。酵素反応は、ＴＲＩＳ／
ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ2（８．３ｍＭ）、ＥＧＴＡ
（１．７ｍＭ）、ｃＡＭＰ（１μＭ）及びトレーサーとして［3Ｈ］ｃＡＭＰ（
〜１０００００ｄｐｍ）を含む、全量１００μｌの溶液中で進行させた。本発明
化合物を選択した各濃度において添加した。酵素（１５μｇタンパク／ｍｌ）の
添加をもって反応を開始し、３０℃で４０分間継続し、５０μｌのＳＰＡ粒子の
添加で反応を停止した。粒子の放射性をβエミッション・カウンターで測定した
。結果は各実験において、コントロールに対する活性（％）で示す。ＩＣ50値は
、４パラメーター対数関数を用いて、対数スケール上の９点の濃度に亘ってソフ
トウェアで計算した。本発明の化合物は医薬として顕著なＩＣ50値を示した：例
えば、化合物２０のＩＣ50は３５．９±４．７ｎＭであった。
）を単離した。即ち、フィコール−パック（Ficoll-Paque）比重差遠心分離法で
ＰＭＮを単離し、次いでデキストラン上に沈降させ、低張性溶解によって不純物
である赤血球を除去した。 ｂ）ＰＤＥ４酵素の精製 ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（４ｍＭ）、メルカプトエタノール（５ｍＭ
）、ＴＲＩＴＯＮ−Ｘ１００（１％）、ペプスタチンＡ（１μＭ）、ＰＭＳＦ（
１００μＭ）及びロイペプチン（１μＭ）を含むＴＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝液（１０
ｍＭ，ｐＨ７．８）中にヒトＰＭＮを再懸濁させ、この懸濁液を、ポリトロンで
ホモジネートした。得られたホモジネートを４℃で３０分間遠心分離（２５００
０×ｇ）に付した後、その上清をシュット・Ｃらの方法（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈ
ｍｉｄｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９１，３３４，６
８２）に準じたＦＰＬＣ技法を用いたイオン交換クロマトグラフィーに付してＰ
ＤＥ４酵素を精製した。上清をＵＮＯ Ｑ１２カラム（バイオ−ラッド）に加え
、５０ｍＭ〜１Ｍの濃度勾配の酢酸ナトリウムで酵素を溶出した。酵素活性を呈
する画分を集め、水に対して透析した後、濃縮した。得られたＰＤＥ４酵素は、
使用時まで、エチレングリコール（３０％ｖ／ｖ）の存在下、−２０℃で保管し
た。 ｃ）ＰＤＥ４酵素阻害 シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ（ＳＰＡ）技法に基づいたキッ
ト（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて酵素活性を評価した。酵素反応は、ＴＲＩＳ／
ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ2（８．３ｍＭ）、ＥＧＴＡ
（１．７ｍＭ）、ｃＡＭＰ（１μＭ）及びトレーサーとして［3Ｈ］ｃＡＭＰ（
〜１０００００ｄｐｍ）を含む、全量１００μｌの溶液中で進行させた。本発明
化合物を選択した各濃度において添加した。酵素（１５μｇタンパク／ｍｌ）の
添加をもって反応を開始し、３０℃で４０分間継続し、５０μｌのＳＰＡ粒子の
添加で反応を停止した。粒子の放射性をβエミッション・カウンターで測定した
。結果は各実験において、コントロールに対する活性（％）で示す。ＩＣ50値は
、４パラメーター対数関数を用いて、対数スケール上の９点の濃度に亘ってソフ
トウェアで計算した。本発明の化合物は医薬として顕著なＩＣ50値を示した：例
えば、化合物２０のＩＣ50は３５．９±４．７ｎＭであった。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年９月２日（２０００．９．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、 Ａは窒素原子を含む６員の複素環であって、任意に不飽和であってよく、また更
に任意にオキソ基（＝Ｏ)で置換されていてもよく； Ｒは水素、（Ｃ4-7）シクロアルキル、又はフェニル、ナフチルおよびインダニ
ルから選択されるアリール；又は任意に分枝した及び／又は（Ｃ4-7）シクロア
ルキル若しくはフェニル、ナフチルおよびインダニルから選択されるアリールで
置換された（Ｃ1-8）アルキル； Ｙはメチレン又はエチレン； Ｗは任意にハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびカルボキ
シで置換されていてもよい複素環； Ｒ1は水素、（Ｃ4-7）シクロアルキル、又は任意に（Ｃ4-7）シクロアルキル、
あるいはフェニル、ナフチルおよびインダニルから選択されるアリール又はピロ
ール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジ
ン、ピペラジン、トリアジン、モルホリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリ
ン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、フラン、ピラン
、イソチアゾール、イソオキサゾールおよびチオフェンからなる群から選択され
る複素環で置換されていてもよくそして任意に一以上のヘテロ原子若しくはヘテ
ロ基が介在していてもよい（Ｃ1-8）アルキル； Ｒ2は（Ｃ1-6）アルキル又はポリフルオロ（Ｃ1-6）アルキル基を示す） で表される化合物、式Ｉの化合物のＮ→Ｏ誘導体、又はその医薬として許容しう
る塩（但し、ＹがメチレンそしてＲが水素の場合、Ｒ1は水素ではない）。
に任意にオキソ基（＝Ｏ)で置換されていてもよく； Ｒは水素、（Ｃ4-7）シクロアルキル、又はフェニル、ナフチルおよびインダニ
ルから選択されるアリール；又は任意に分枝した及び／又は（Ｃ4-7）シクロア
ルキル若しくはフェニル、ナフチルおよびインダニルから選択されるアリールで
置換された（Ｃ1-8）アルキル； Ｙはメチレン又はエチレン； Ｗは任意にハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびカルボキ
シで置換されていてもよい複素環； Ｒ1は水素、（Ｃ4-7）シクロアルキル、又は任意に（Ｃ4-7）シクロアルキル、
あるいはフェニル、ナフチルおよびインダニルから選択されるアリール又はピロ
ール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジ
ン、ピペラジン、トリアジン、モルホリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリ
ン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、フラン、ピラン
、イソチアゾール、イソオキサゾールおよびチオフェンからなる群から選択され
る複素環で置換されていてもよくそして任意に一以上のヘテロ原子若しくはヘテ
ロ基が介在していてもよい（Ｃ1-8）アルキル； Ｒ2は（Ｃ1-6）アルキル又はポリフルオロ（Ｃ1-6）アルキル基を示す） で表される化合物、式Ｉの化合物のＮ→Ｏ誘導体、又はその医薬として許容しう
る塩（但し、ＹがメチレンそしてＲが水素の場合、Ｒ1は水素ではない）。
【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は請求項１に記載の通り）を式ＩＩＩの化合物： Ｗ−Ｙ−Ｚ （ＩＩＩ） （式中、ＷとＹは請求項１に記載の通りであり、そしてＺはカルボキシ基または
その反応性誘導体、但しＺがカルボキシ基の場合、反応は活性化剤の存在下で起
る）と反応させて式ＩＶの化合物：
その反応性誘導体、但しＺがカルボキシ基の場合、反応は活性化剤の存在下で起
る）と反応させて式ＩＶの化合物：
【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ、Ｗ、Ｙは前記の通り）を得、これを環化することを特徴
とする方法。
とする方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＣＡ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＺ，ＳＩ， ＵＳ，ＺＡ (72)発明者 グランチーニ，ジャンカルロ イタリア国 アイ−20054 ノヴァ ミラ ネーゼ，ヴィア カラヴァッジオ，34 (72)発明者 ペッラチーニ，フランコ イタリア国 アイ−20151 ミラノ，ヴィ ア ジー．バッラ，14 (72)発明者 モラッツォーニ，ガブリエル イタリア国 アイ−20020 ライネート ヴィア ラブリオラ，12 (72)発明者 プラデッラ，ロレンツォ イタリア国 アイ−20063 セルヌスコ サル ナビグリオ，ヴィア エー．ディア ツ，４ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC14 CC15 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC28 BC30 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZB11 ZB13 ZC20
Claims (7)
- 【請求項１】 式Ｉで表される化合物： 【化１】 （式中、 Ａは窒素原子を含む複素環であって、任意に不飽和であってよく、また更に任意
にオキソ基（＝Ｏ)で置換されていてもよく； Ｒは水素、シアノ、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、カルバモイル；任意に置
換されていてもよい（Ｃ4-7）シクロアルキル、アリール、又は複素環；任意に
分枝した及び／又は（Ｃ4-7）シクロアルキル、アリール若しくは複素環で置換
された（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ2-8）アルケニル又は（Ｃ2-8）アルキニル；ア
リールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アリール（Ｃ1-4）アルコキシ、ヘテ
ロサイクリル（Ｃ1-4）アルコキシ、一個又は二個の（Ｃ1-4）アルキル基で置換
されたアミノ、アリール−アミノ、ヘテロサイクリル−アミノ、アリール（Ｃ1- 4 ）アルキル−アミノ、又はヘテロサイクリル（Ｃ1-4）アルキルアミノ； Ｙはメチレン又はエチレン； Ｗは任意に置換されていてもよいアリール又は複素環； Ｒ1は水素、（Ｃ4-7）シクロアルキル、又は任意にヒドロキシ、オキソ、（Ｃ4- 7 ）シクロアルキル、アリール若しくは複素環で置換されていてもよくそして任
意に一以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基が介在していてもよい（Ｃ1-8）アル
キル、（Ｃ2-8）アルケニル又は（Ｃ2-8）アルキニル基； Ｒ2は（Ｃ1-6）アルキル又はポリフルオロ（Ｃ1-6）アルキル基を示す） で表される化合物、式Ｉの化合物のＮ→Ｏ誘導体、又はその医薬として許容しう
る塩。 - 【請求項２】 Ｒが水素、（Ｃ4-7）シクロアルキル、アリール、又は任意
に分枝した及び／又は（Ｃ4-7）シクロアルキル若しくはアリールで置換された
（Ｃ1-8）アルキル；Ｒ1が水素、（Ｃ4-7）シクロアルキル、又は任意に（Ｃ4-7 ）シクロアルキル、アリール若しくは複素環で置換されていてもよくそして任意
に一以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基が介在していてもよい（Ｃ1-8）アルキ
ル；そしてＷが任意に置換されていてもよい複素環である請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒが水素、（Ｃ4-7）シクロアルキル、アリール、又は任意
に分枝した及び／又は（Ｃ4-7）シクロアルキル若しくはアリールで置換された
（Ｃ1-8）アルキル；Ｒ1が水素；Ｗが置換されたピリジンである請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項４】 ３，４−ジヒドロ−イソキノリンの構造を有する請求項１に
記載の化合物を製造する方法であって、式ＩＩの化合物： 【化２】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2は請求項１に記載の通り）を式ＩＩＩの化合物： Ｗ−Ｙ−Ｚ （ＩＩＩ） （式中、ＷとＹは請求項１に記載の通りであり、そしてＺはカルボキシ基または
その反応性誘導体、但しＺがカルボキシ基の場合、反応は活性化剤の存在下で起
る）と反応させて式ＩＶの化合物： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ、Ｗ、Ｙは前記の通り）を得、これを環化することを特徴
とする方法。 - 【請求項５】 治療有効量の請求項１に記載の化合物を、適切な担体と混合
して含有する医薬組成物。 - 【請求項６】 アレルギー性又は炎症性疾患の治療に用いる、請求項５に記
載の医薬組成物。 - 【請求項７】 呼吸器系疾患の治療に用いる、請求項５に記載の医薬組成物
。
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