JP2001526264A - ベンゾアジン誘導体ホスホジエステラーゼ４阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 式Ｉ： 【化１】 ｛式中、Ａはオルト縮合複素環で、任意にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＣＯＯＲ’で置換されていても良く、且つＡは必ず−Ｂ−Ｃｙ基（ここでＢはメチレン、エチレン、アミノ、ＣＯＮＨ又は結合手；Ｃｙは一以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい、１〜３の窒素原子を含む５員若しくは６員の複素環である）で置換されており；Ｒ₁はＣ１〜Ｃ６アルキル基又はポリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；Ｒ₂はアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル又はＣ４〜Ｃ７シクロアルキル基で、任意に酸素原子を含んでいてもよく、また任意に極性置換基で置換されていてもよい）｝で表わされる化合物；Ｎ→Ｏ誘導体又は薬学的に許容されるその塩；及びＰＤＥ４とＴＮＦαの阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明はベンゾアジン誘導体、ベンゾアジン誘導体を含む医薬組成物及びホス
ホジエステラーゼ４阻害剤としてのベンゾアジン誘導体の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】

ホスホジエステラーゼは、ｃＡＭＰ（環状アデノシン−３’、５’−一リン酸
）の加水分解による不活化の主要機構の基礎となるアイソザイム・ファミリーで
ある。ｃＡＭＰは、多くのホルモン、神経伝達物質及び薬剤に対する生物学的応
答を媒介する第二メッセンジャーであることが知られている［クレブス・エンド
クリノロジー第四回国際会議録，エクセルプタメディカ，１７〜２９，１９７３
］。細胞表面に適切な刺激物質が結合すると、アデニル酸シクラーゼが活性化し
、Ｍｇ²⁺−ＡＴＰがｃＡＭＰに変化する。ｃＡＭＰは、アレルギー性及び非アレ
ルギー性の各種呼吸器系疾患の病理・生理に寄与する細胞のすべてではないにし
ても大多数の細胞の活性を調節する。この結果、当然ｃＡＭＰ濃度の増加は、気
道平滑筋弛緩、マスト細胞からのメディエータ遊離阻害（好塩基性顆粒細胞）、
好中球及び好塩基球の脱顆粒の抑制、単球及びマクロファージの活性化の阻害等
の有益な効果をもたらす。このように、アデニル酸シクラーゼを活性化するか、
又はホスホジエステラーゼを阻害可能な化合物は、気道平滑筋及び多数の炎症細
胞の望ましくない活性化を抑制することも可能である。

【０００３】 ホスホジエステラーゼ・ファミリーには、他と明確に区別される一アイソザイ
ム群、即ち、気道平滑筋及び炎症細胞のｃＡＭＰの加水分解に特異的なホスホジ
エステラーゼ４（以下ＰＤＥ４と称する）がある（バーンズ編、喘息の新薬、ト
ルフィー著「ホスホジエステラーゼ・アイソザイム：新規抗喘息剤のポテンシャ
ルターゲット」ＩＢＣテクニカルサービス、１９８９）。この酵素について研究
したところ、単球の阻害及び好中球の活性化と同様に、酵素阻害が気道平滑筋弛
緩のみならず、マスト細胞抑制、好中球及び好塩基球の脱顆粒化をもたらすこと
が示された。更に、ＰＤＥ４阻害剤の活性は、標的細胞のアデニル酸シクラーゼ
活性が、インビボの場合のように内因性ホルモンによって向上する時に顕著に改
善される。このように、ＰＤＥ４阻害剤は喘息の治療において有効である。この
ような化合物は、アレルギー性及び非アレルギー性の種々の呼吸器系疾患の治療
へのユニークなアプローチを提供するであろうし、現行の治療と比較して顕著な
治療優位性を有するであろう。

【０００４】 腫瘍壊死因子（以下ＴＮＦαと称する）、即ち種々の細胞によって生産される
前記炎症活性を有するサイトカイン、の過剰あるいは不規則な生産は、成人呼吸
器系疾患症候群（ＡＲＤＳ）や慢性肺炎症疾患等、多数の疾病の媒介又は増悪に
影響を与える。従って、ＴＮＦαの好ましくない効果をコントロールできる化合
物、即ちこのサイトカイン阻害剤は、多数の疾病に対して有効であると考えられ
る。

【０００５】 特許出願ＥＰ−０４９０８２３（サンド社）は、次式：

【０００６】

【化４】

【０００７】 （式中、Ｒ₁〜Ｒ₄は低級アルコキシ基を示す）で表される、ＰＤＥ３、４及び５
阻害剤としてのイソキノリンを開示している。

【０００８】 特許出願ＥＰ−０４９１４４１（シェル・インターナショナル・リサーチ）は
、とりわけ次式：

【０００９】

【化５】

【００１０】 （式中、Ｒ₁〜Ｒ₄はアルコキシを示し；Ｒ₅とＲ₆は水素原子であるか又は一緒に
なって結合手を形成し；Ｒ₇は水素原子、アルキル又はアルコキシを示し；Ｒ₈と
Ｒ₉は水素原子であるか又は一緒になって結合手を形成し；Ａは任意に置換され ていてもよいフェニル基）で表されるイソキノリン誘導体を権利請求している。
これらのイソキノリン誘導体は、農業分野において防カビ活性を示す。

【００１１】 特許ＧＢ１１９９７６８（ファイザー）は、とりわけ次式：

【００１２】

【化６】

【００１３】 （式中、Ａ及びＢは独立して（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ基を示し；Ｒ₁は水素原 子又はアルキル基を示し；Ｄ₁及びＤ₂は一方が−Ｎ＝の時、他方が−ＣＨ＝を示
し；Ｙは−ＮＲ₆Ｒ₇（式中、Ｒ₆及びＲ₇は独立して水素原子を示すか又は１〜３
個のハロゲン原子で任意に置換されてもよい１０炭素原子までのアリールを示す
））で表される化合物を開示している。これらの化合物は、気管支拡張剤及び抗
高血圧剤であると開示されている。

【００１４】 米国特許ＵＳ５５５６８６２（日本臓器製薬）は、次式：

【００１５】

【化７】

【００１６】 （式中、Ｒは水素原子又はアルコキシを示す）で表される、ＰＤＥ４阻害剤とし
て有用なイソキノリンを含有する医薬組成物を権利請求している。

【００１７】 ＷＯ９７／０４７７９（カイロサイエンス）は、とりわけ次式：

【００１８】

【化８】

【００１９】 （式中Ｒ₁は、ハロゲン原子等で置換されてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル複素環；Ｒ₃はフェニル、ピリジル、フリルなど；Ｒ₄〜
Ｒ₇は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ｎは０〜３を示す）で表される キノリノンを請求している。これらの化合物はＰＤＥ４及びＴＮＦα阻害剤であ
る。

【００２０】 米国特許ＵＳ５６５６６４３（ローヌ・プーラン・ロレ）は次式：

【００２１】

【化９】

【００２２】 （式中、Ｘはメチル、エチル又は任意にＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂を挟んで も良い分岐アルキル；Ｒはアルコキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン
、アルキル、アシルアミノ、アミノ、アミドを示す）で表される化合物を開示し
ている。これらの化合物はチロシン−キナーゼ阻害剤であり、また抗炎症剤とし
ても有用である。

【００２３】 ＷＯ９７／３２８３７（住友）は、とりわけ次式：

【００２４】

【化１０】

【００２５】 （Ｒ₁₀とＲ₁₂は水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアル
キル；ＺはＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ₂を示す）で表される化合物を権利請求してい る。これらの化合物はエストロゲン又は抗エストロゲン剤である。

【００２６】 特許出願ＥＰ−０８１１６１３（ファイザー）は、とりわけ次式：

【００２７】

【化１１】

【００２８】 （式中、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル、任意に１〜３個のハロゲン原子等で置 換されていても良いフェニル；Ｒ₂はアルキル、アルケニル、任意にフェニルで 置換されていてもよいアルキニル、フェニル、ナフチル、フリル、ピリジル；Ｒ ₃ は低級アルキル、フェニル、ベンジルを示し、これら三者は任意に置換されて いても良く；Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は独立して水素原子、低級アルキル、アルコ
キシを示し；Ｘ、Ｙ及びＺは独立してＣ又はＮを示す）で表される化合物を開示
している。これらの化合物は抗菌剤としての活性を有する。

【００２９】 このたび驚くべきことに、ＰＤＥ４を選択的に阻害し更にＴＮＦαを阻害する
ことが出来る新規ベンゾアジン誘導体類が見出された。

【００３０】 ＷＯ９７／４８６９７（ローン・プーラン・ローラー）（１９９７年１２月２
４日公開）は、とりわけ次式：

【００３１】

【化１２】

【００３２】 （式中、Ａはアザヘテロ環で、Ｂはアザヘテロアリール環又はハロゲン置換され
ていてもよいベンゼン環；Ｚ¹は結合手又は酸素原子；Ｒ¹は水素原子又はハロゲ
ン原子で置換されていてもよい低級アルキル；Ａ¹は結合手、又はアリール、シ クロアルキル若しくはヘテロアリールで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６
アルキレン；Ｒ²は水素原子、アリール又はヘテロアリール；Ｒ³はアリール、ヘ
テロアリール、アリール−メトキシ又はヘテロアリール−メトキシを示し；ｎ及
びｍは一方が０他方が１である）で表される化合物を開示している。ここでアリ
ール及びヘテロアリール部分はハロゲン原子で置換されていてもよい。これらの
化合物は、ＰＤＥ４阻害剤及びＴＮＦα阻害剤である。

【００３３】

【課題を解決するための手段】

従って本発明は式Ｉ：

【００３４】

【化１３】

【００３５】 ｛式中、Ａは次の群から選択されるオルト縮合複素環を示す：

【００３６】

【化１４】

【００３７】 （式中、Ｒは水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し、Ａは必ず−Ｂ−Ｃｙ基
（ここでＢはメチレン、エチレン、アミノ、ＣＯＮＨ又は結合手；Ｃｙは一以上
のハロゲンで任意に置換されていてもよい、１〜３個の窒素原子を含む５員若し
くは６員の複素環である）で置換されており、Ａはまた任意にＣ１〜Ｃ４アルキ ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ若しくは−ＣＯＯＲ’（ここでＲ’は水素原子又はＣ
１〜Ｃ４アルキル基）で置換されていても； Ｒ₁はＣ１〜Ｃ６アルキル基又はポリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示 し； Ｒ₂はアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル又はＣ４〜Ｃ７シクロア ルキル基を示し、これらの基は任意に酸素原子を含んでいてもよく、任意に極性
置換基で置換されていてもよい）｝で表わされる化合物（ただし、Ｒが水素原子
の場合、Ｒ₂はアリール−メチルでない）；そのＮ→Ｏ誘導体又は薬学的に許容 されるその塩に関する。

【００３８】

【発明の実施の形態】

式Ｉで表される化合物は不斉中心を有していてもよく、従って、立体異性体の
形態であってもよい。式Ｉで表される本発明の化合物には、単一の立体異性体の
みならず立体異性体の混合物の形態も含まれる。 式Ｉで表される化合物は選択的ＰＤＥ４阻害剤及びＴＮＦα阻害剤としての活
性を有し、従って、気腫、慢性気管支炎、喘息、アレルギー性鼻炎等のアレルギ
ー性及び炎症性疾患の治療剤として用いられる。

【００３９】 ５員若しくは６員複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール
、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラ
ゾリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペラジン、ピペリジ
ン及びトリアジン等が挙げられるが、ピリジン及びピペリジンが好ましい。ハロ
ゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味し、好ましくは塩素で
ある。

【００４０】 アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル
、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブ
チル、２−エチル−プロピル、３-メチル−ブチル、３-メチル−２-ブチル及び ｎ−ヘキシル等が挙げられる。Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基の例としては、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられ、シ
クロアルキル基が酸素原子を含む場合は、例えばテトラヒドロフランやテトラヒ
ドロピランである。一方、アリール及びアリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは環
系又はＣ６〜Ｃ１０の芳香族系を意味し、その例としてフェニル、ベンジル、フ
ェネチル、フェニル−ペンチル、ナフチル、インダニル及びインダニル−ペンチ
ル等が挙げられる。極性置換基とは、異なる電気陰性度を有する原子から構成さ
れることにより双極子が生じる基であり、ヒドロキシ又はオキソ基などが挙げら
れる。

【００４１】 本発明化合物中、任意に存在してもよいＮ→Ｏ基は、ベンゾアジン環の窒素原
子上と置換基Ｃｙの窒素原子上との双方に存在し得る。 好ましくは、本発明化合物は、Ｂがメチレンで、Ｃｙが一以上のハロゲンで置
換されている、１〜３個の窒素原子を有する６員複素環である化合物、及び薬学
的に許容されるその塩である。

【００４２】 更に好ましくは、式Ｉで表される化合物は、Ａが次のもの：

【００４３】

【化１５】

【００４４】 であって、これらは任意に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−ＣＯＯＲ’（ここでＲ
’は前記と同じ）で置換されていても良く；Ｂがメチレン；Ｃｙが一以上のハロ
ゲンで置換されている、１〜３個の窒素原子を含む６員複素環である化合物、及
び薬学的に許容されるその塩である。

【００４５】 式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩は、有機酸及び無機酸の塩であ
り、酸の例としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスパラ
ギン酸、メタンスルホン酸及び３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１，
５−ジスルホン酸（ジブジン酸）が挙げられる。

【００４６】 式Ｉの化合物は、キノリン、イソキノリンに関して熟練者に知られた方法によ
り製造できる（例えば「複素環化合物の化学」、ＮＹ、ロンドンを参照）。以下
、式Ｉで表される化合物の合成例を具体的に示す。 ジヒドロイソキノリン構造を有する式Ｉの化合物を得たいときには、式ＩＩ：

【００４７】

【化１６】

【００４８】 （Ｒ₁及びＲ₂は前記と同じ）で表される化合物から合成を開始する。この化合物
を式ＩＩＩ：

【００４９】

【化１７】

【００５０】 （式中ＣｙとＢは前記と同じ、Ｙはカルボキシル基又は酸塩化物などのその反応
性誘導体）で表される化合物と反応させる。Ｙがカルボキシル基の場合、１−ヒ
ドロキシゼンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（
ＤＣＣ）、又はカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤の存在下で反応を行う
。このようにして式ＩＶ：

【００５１】

【化１８】

【００５２】 （式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｃｙ、Ｂは前記と同じ）で表される化合物を得る。この中間体
を、例えば塩化ホスホリル存在下で環化し、式Ｉで表される目的化合物を得る 。 式Ｉで表されるこれらの化合物を例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元すると
式Ｉの化合物を得るが、そのとき式中Ａは

【００５３】

【化１９】

【００５４】 である。 ジヒドロキノリノン又はキノリノン構造を有する式Ｉの化合物を得たい場合、
式Ｖの化合物：

【００５５】

【化２０】

【００５６】 （式中Ｒ₁、Ｒ₂及びＣｙは前記と同じ、Ｂ^Iは前記Ｂと同じかＣＨ₂−Ｂ）を用い
、本技術分野の熟練者に知られた方法により環化する。例えば式Ｖの化合物 をパラホルムアルデヒドと反応させるとアルキル化されていない式Ｉのジヒドロ
キノリノンが得られ、適当なアルデヒドと反応させるとＣ１〜Ｃ４アルキルで置
換された式Ｉのジヒドロキノリノンを得る。他の例としては、式Ｖの化合物を脂
肪酸ハライドあるいは脂肪酸無水物と反応させ、次いで例えばアンモニア等の塩
基と反応させることにより、窒素環上でアルキル化された式Ｉのキノリノンを得
る。窒素環上にＣ１〜Ｃ４のアルキル置換基があることが望ましくない場合、式
Ｖの化合物をオルトホルメートと反応させる。 式ＩのＮ−アルキル化化合物を得たい場合、本分野の熟練当業者に知られた方
法により窒素上で適切なアルキル化反応を行う。 式Ｉで表される化合物のＮ−オキシドは、式Ｉで表される化合物を、ｍ−クロ
ロ過安息香酸等の過酸で処理して合成する。 式Ｉの化合物の塩は、従来法によって調製される。

【００５７】 単離された酵素を用いた阻害試験によって、式Ｉの化合物は選択的ＰＤＥ４阻
害剤であり（実施例５３）、ＰＤＥ３及びＰＤＥ５にはなんら影響を及ぼさない
（実施例５５）ことが判明した。更に式Ｉの化合物はＴＮＦαの放出を阻害する
（実施例５４）。

【００５８】 本発明においては呼吸器系疾患に特に重点がおかれているとはいえ、式Ｉで表
される化合物は、心血管系への活性を有さないこれらレセプター選択性及びレセ
プター特異性の特徴により、ＰＤＥ４及びＴＮＦαを含む疾病の治療に特に適切
なものとなることは明らかである。特に本発明化合物は、アレルギー性及び炎症
性疾患の治療、とりわけ気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎
、特に喘息及びアレルギー性鼻炎、の治療薬として有用である。 治療に用いる１日用量は一般に０．１〜１，０００ｍｇで、経口単回投与量と
しては１〜１００ｍｇである。

【００５９】 本発明の更なる目的は、治療有効量の式Ｉで表される化合物又はそれらの薬学
的に許容される塩と適切なキャリアーとを含む医薬組成物を提供することである
。 本発明に係る医薬組成物は、非経口投与又は経腸投与に適切な液体、好ましく
は経口投与に適した錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の固形物、又は経皮又は吸入投
与に適した剤形とすることができる。 本発明に係る医薬組成物は、通常の技法により調製することができる。

【００６０】

【実施例】

本発明を以下の実施例に基づきより詳細に説明する。 実施例１ ２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドの合成 無水エタノール（１５０ｍＬ）に２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアル
デヒド（１０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１８．１６ｇ、１３１ｍｍｏ
ｌ）及びシクロペンチル−ブロマイド（１４．０５ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加
えて得た混合物を、窒素雰囲気下攪拌しながら５５時間還流した。混合物を水で
希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し
、次いで蒸発乾固した。得られた油状物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマ
トグラフィー（溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝９５：５）に付し、標記生
成物８．９ｇを得た（収率：６１％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):10.38(s,1H);7.42-7.02(m,3H);5.06-4.98(s,1H);
3.87(s,3H);1.97-1.57(m,8H).

【００６１】 実施例２ ２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシ−３−（２−ニトロ−ビニル）−ベン
ゼンの合成 実施例１で得た２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
（８．８ｇ、３９．９５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（メタノール：５０ｍＬ）
に、８．０３Ｍメチルアミンのエタノール溶液（１．０５ｍＬ、８．４３ｍｍｏ
ｌ）、酢酸（０．４８２ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（２．３６
ｍＬ、４３．９４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら順次添加した。混合物を４０℃で９
時間加熱し、室温で一晩放置した。結晶状に沈殿した生成物をろ過し、減圧下４
０℃で乾燥して、標記生成物８．１４ｇを得た（収率：７７％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.26(d,1H,JHH=13.8Hz);7.65(d,1H);7.97-6.96(m
,3H);5.04-4.97(m,1H);3.86(s,3H);1.90-1.57(m,8H).

【００６２】 実施例３ ２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン塩
酸塩の合成 水素化アルミニウムリチウム（３．５ｇ、９２．２８ｍｍｏｌ）の無水テトラ
ヒドロフラン（３５ｍＬ）スラリーに、実施例２で得た２−シクロペンチルオキ
シ−１−メトキシ−３−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（８．１ｇ、３０．
７６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（テトラヒドロフラン：１００ｍ
Ｌ）を窒素雰囲気下攪拌しながら滴下した。添加終了後、混合物を更に２時間還
流し、氷で冷却し、水（３．５ｍＬ）、次いで１５％ＮａＯＨ（３．５ｍＬ）、
再び水（１０．５ｍＬ）を徐々に添加した。冷却浴を取り除き更に１時間攪拌を
続けた後、固形物をろ別した。ろ液を少量に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で
洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、乾燥した。得られた油状物を酢酸エチル（
１００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／酢酸エチル混合物で酸性とした。結晶状生成物
をろ過し、減圧下４０℃で乾燥して、標記生成物６．０７ｇを得た（収率：７３
％）。¹ H-NMR(200MHz,DMSO)δ(ppm):7.89(m,3H);7.01-6.75(m,3H);4.86-4.79(m,1H);3.
76(s,3H);2.95-2.77(m,4H);1.90-1.57(m,8H).

【００６３】 実施例４ Ｎ−［２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）エチル］−
２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミドの合成 ３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−酢酸クロライド（０．７ｇ、２．６
８ｍｍｏｌ）と実施例３で得た２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ
−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（６６０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン溶液（塩化メチレン：２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ、
９．７２ｍｍｏｌ）を氷冷下攪拌しながら添加した。氷浴から外して１時間後、
混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、乾燥
した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペト
ロラタム／酢酸エチル＝７：３）に付し精製した。固形物をペトロラタムで抽出
し、ろ過し、減圧下４０℃で乾燥して、標記生成物４２０ｍｇを得た（収率：４
１％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.44(s,2H);6.97-6.65(m,3H);6.02(t broad,1H);
4.89-4.81(m,1H);3.86(s,3H);3.79(s,2H);2.49-3.40(m,2H);2.81-2.75(m,2H);1.
83-1.53(m,8H).

【００６４】 実施例５ ５−シクロペンチルオキシ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メ
チル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩（化合物１）の合
成 実施例４で得たＮ−［２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェ
ニル）−エチル］−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトア
ミド（４００ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（アセトニトリ
ル：１０ｍＬ）と、塩化ホスホリル（０．１８２ｍＬ、１．９８４ｍｍｏｌ）を
、窒素雰囲気下攪拌しながら３時間還流し、次いで蒸発乾固させた。残渣を塩化
メチレンに溶解し、ＮａＨＣＯ₃溶液で３回洗浄し、更に水で洗浄した後、Ｎａ₂ ＳＯ₄で脱水し、少量に濃縮した。得られた濃縮物をＨＣｌ／酢酸エチル混合物 で酸性とし、乾燥した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ろ過し、減圧下４０℃で乾
燥して、標記生成物３５０ｍｇを得た（収率：５０％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):12.72(m,1H);8.72(s,2H);7.83 and 7.22(2d,2H,J
HH=8.8Hz);4.91(s broad,2H);4.86-4.77(m,1H);3.94(s,3H);3.70(t broad 2H);3
.00(t broad 2H);1.81-1.57(m,8H).

【００６５】 実施例６ ４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドの合成 テトラヒドロフラン／水（８：２）混合物（２００ｍＬ）にバニリン（１０ｇ
、６５．７ｍｍｏｌ）、臭化シクロペンチル（２１．０９ｇ、１９６．７ｍｍｏ
ｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２１１．８ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）
及びＫ₂ＣＯ₃（２７．１６ｇ、１９９．４８ｍｍｏｌ）を加えて得た混合物を、
窒素雰囲気下激しく攪拌しながら５５時間還流し、次いで水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、乾燥した。得られた
油状物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラ
タム／酢酸エチル＝９：１）に付して精製し、標記生成物１４ｇを得た（収率：
９７％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.81(s,1H);7.42-6.91(m,3H);4.89-4.80(m,1H);3
.88(s,3H);2.08-1.53(m,8H).

【００６６】 実施例７ １−シクロペンチルオキシ−２−メトキシ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベン
ゼンの合成 実施例６で得た４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
（１３．９５ｇ、６３．３３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（メタノール：７ｍＬ
）に、８．０３Ｍメチルアミンのエタノール溶液（１．６６ｍＬ、１３．３６ｍ
ｍｏｌ）、酢酸（０．７６ｍＬ、１３．３６ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（３．
７４ｍＬ、６９．６６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら連続的に添加した。混合物を攪
拌しながら４０℃で一晩加熱し、乾燥した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン）に付して精製した。溶出液をエ
チルエーテル＋ペトロラタム（３０ｍＬ＋６０ｍＬ）混合物から結晶化し、減圧
下４０℃で乾燥して、標記生成物７．１ｇを得た（収率：４３％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.49(d,1H,JHH=13.6Hz);7.50(d,1H);7.14-6.85(m
,3H);4.86-4.77(m,1H);3.86(s,3H);2.06-1.52(m,8H).

【００６７】 実施例８ ２−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）エチルアミン塩酸
塩の合成 水素化リチウムアルミニウム（３．０５ｇ、８０．３４ｍｍｏｌ）の無水テト
ラヒドロフラン（３０ｍＬ）中へのスラリーに、実施例７で得た１−シクロペン
チルオキシ−２−メトキシ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（７．０５
ｇ、２６．７８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（無水テトラヒドロフ
ラン：１００ｍＬ）を窒素雰囲気下攪拌しながら滴下した。添加終了後、混合物
を２時間還流し、氷で冷却し、水（３．０５ｍＬ）、次いで１５％ＮａＯＨ（３
．０５ｍＬ）、再び水（９．１５ｍＬ）を徐々に添加した。冷浴から外し更に１
時間攪拌を続けた後、固形物をろ別した。ろ液を少量に濃縮し、酢酸エチルで希
釈し、水で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、乾燥した。得られた油状物を酢
酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／酢酸エチル混合物で酸性とした。結
晶状生成物をろ過し、減圧下５０℃で乾燥して、標記生成物５．１４ｇを得た（
収率：７１％）。¹ H-NMR(200MHz,DMSO)δ(ppm):8.08(m,3H),6.87-6.68(m,3H);4.75-4.67(m,1H);3.
73(s,3H);3.02-2.75(m,4H);1.88-1.49(m,8H).

【００６８】 実施例９ Ｎ−［２−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］
−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミドの合成 （３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−酢酸クロリド（６８０ｍｇ、２
．６１ｍｍｏｌ）と実施例８で得た２−（４−シクロペンチルオキシ−３−メト
キシ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（６４５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン溶液（塩化メチレン：２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．３２ｍ
Ｌ、９．４８ｍｍｏｌ）を氷冷下攪拌しながら添加した。氷浴から外し１時間後
、混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、乾
燥した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム
／酢酸エチル＝１：１）に付し精製した。固形物をペトロラタムで抽出し、ろ過
し、減圧下４０℃で乾燥して、標記生成物３５０ｍｇを得た（収率：３５％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.46(s,2H);6.76-6.65(m,3H);5.43(t broad,1H);
4.76-4.67(m,1H);3.83(s,2H);3.80(s,3H);3.53-3.44(m,2H);2.75-2.68(m,2H);1.
98-1.51(m,8H).

【００６９】 実施例１０ ７−シクロペンチルオキシ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メ
チル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩（化合物２）の合
成 実施例９で得たＮ−［２−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェ
ニル）エチル］−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）アセトアミド
（３３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（アセトニトリル：１
０ｍＬ）と、塩化ホスホリル（０．１５ｍＬ、１．６８３ｍｍｏｌ）を、窒素雰
囲気下攪拌しながら２時間還流し、反応液を乾燥した。残渣を塩化メチレンに溶
解し、ＮａＨＣＯ₃溶液で３回洗浄し、更に水で洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水 し、少量に濃縮した。得られた濃縮物をＨＣｌ／酢酸エチル混合物で酸性とし、
乾燥した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ろ過し、減圧下４０℃で乾燥して、標記
生成物３１０ｍｇを得た（収率：９０％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):13.04(m,1H);8.71(s,2H);7.20 and 7.19(2s,2H);
4.96(s broad,2H);4.74-4.67(m,1H);3.89(s,3H);3.80-3.72(m,2H);3.08-2.99(m,
2H);1.86-1.50(m,8H).

【００７０】 実施例１１ メタンスルホン酸５−フェニル−ペンチルエステルの合成 ５−フェニル−ペンタノール（４０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液
（塩化メチレン：８０ｍＬ）に、トリエチルアミン（３９ｍＬ、２８．３４ｇ、
２８０ｍｍｏｌ）及び塩化メチルスルホニル（２０．７ｍＬ、３０．６９ｇ、２
６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（塩化メチレン：４０ｍＬ）を０℃で添加し
た。温度が室温に上昇するまで放置した後、混合物を水に注いだ。有機相を分離
し、水洗・脱水・濃縮して、標記生成物５９．４９ｇを得た（収率：９９％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.31-7.13(m,5H);4.20(t,2H,JHH=6.5Hz);2.96(s,
3H);2.65-2.57(m,2H);1.83-1.34(m,6H).

【００７１】 実施例１２ ２−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−メトキシ−ベンズアルデヒドの合成 ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１２．４９ｇ、８２．１
ｍｍｏｌ）、実施例１１で得たメタンスルホン酸５−フェニル−ペンチルエステ
ル（２９．８４ｇ、１４７．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（１７．４ｇ、１６４ｍ
ｍｏｌ）、触媒量のＫＩ及びジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）を用いて実施
例１と同様の操作を行い、標記生成物２４．３７ｇを得た（収率：量論的）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):10.43(s,1H);7.43-7.09(m,8H);4.1(t,2H,JHH=6.7
Hz);3.86(s,3H);2.67-2.60(m,2H);1.90-1.43(m,6H).

【００７２】 実施例１３ ２−（５−フェニルペンチルオキシ）−１−メトキシ−３−（２−ニトロ−ビニ
ル）−ベンゼンの合成 実施例１２で得た２−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−メトキシ−ベン
ズアルデヒド（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、８．０３Ｍメチルアミンのエタノー
ル溶液（０．０８８ｍＬ、０．７０３５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４ｍＬ、０．
７０３５ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（０．１９８ｍＬ、３．６８５ｍｍｏｌ）
のメタノール溶液（メタノール：５ｍＬ）を用いて実施例２と同様の操作を行い
、標記生成物０．５６ｇを得た（収率：４９％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.24(d,1H,JHH=13.7Hz);7.72(d,1H);7.31-6.98(m
,8H);4.04(t,2H,JHH=6.5Hz);3.85(s,3H);2.68-2.61(m,2H,JHH=6.8Hz);1.90-1.44
(m,1H).

【００７３】 実施例１４ ２−［２−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチ
ルアミンの合成 水素化リチウムアルミニウム（５．８３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）と実施例１２で
得た２−（５−フェニルペンチルオキシ）−１−メトキシ−３−（２−ニトロ−
ビニル）−ベンゼン（１７．４８ｇ、５１．２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロ
フラン溶液（テトラヒドロフラン：２７０ｍＬ）を用いて実施例３と同様の操作
を行い、遊離塩基のまま、標記生成物１５．５３ｇを得た（収率：９７％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.31-6.73(m,8H);3.91(t,2H,JHH=6.5Hz);3.81(s,
3H);2.94-2.60(m,6H);1.87-1.32(m,8H).

【００７４】 実施例１５ ３，５−ジクロロ−４−メチル−ピリジンの合成 ジイソプロピルアミン（５３．４３ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）の無水テトラヒド
ロフラン溶液（テトラヒドロフラン；３５０ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウムの２
．５Ｍヘキサン溶液（１００ｍＬ，０．２５ｍｏｌ）を窒素雰囲気下攪拌しなが
ら−２０℃で添加した。混合物を３０分間一定温度で攪拌した後、−７８℃に冷
却し、３，５−ジクロロ−ピリジン（３５．２ｇ、０．２３８ｍｏｌ）の無水テ
トラヒドロフラン溶液（テトラヒドロフラン；２００ｍＬ）を添加した。添加終
了後、一定温度で４０分間攪拌を続けた後、沃化メチル（１５．５６ｍＬ，０．
２５ｍｏｌ）を添加し、更に一定温度で１５分間攪拌を続けた。室温で一晩放置
した後、混合物に濃ＮＨ₄Ｃｌ溶液を添加し、少量に濃縮し、水で希釈し、酢酸 エチルで３回抽出した。抽出物を３回水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、次いで
木炭で脱色し、乾燥した。残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、冷却・攪
拌しながら溶液に水（１００ｍＬ）を加えて結晶を析出させた。生成した結晶を
ろ過後、減圧下Ｐ₂Ｏ₅で乾燥し、標記生成物２６ｇを得た（収率：６７％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.38(s,2H);2.45(s,3H);

【００７５】 実施例１６ ２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）酢酸メチルエステルの合成 実施例１５で得た３，５−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（２５ｇ、０．１
５ｍｏｌ）を窒素雰囲気下ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、その
溶液に５５％ＮａＨ（７．４ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加し、次に炭酸メトキシ
メチルを（４２．８ｍＬ，０．５１ｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌した
後、緩衝液（ｐＨ＝７）に注ぎ、ペンタンで抽出した。有機相を乾燥し、残渣を
シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム１０
０％、次にペトロラタム／エチルエーテル＝９５：５及び９：１）に付して精製
し、標記生成物２４．２ｇを得た（収率：７３％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.48(s,2H);3.98(s,2H);3.71(s,3H).

【００７６】 実施例１７ ２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）酢酸の合成 実施例１６で得た２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）酢酸メチル
エステル（２４．２ｇ、０．１１ｍｏｌ）をメタノール（１６５ｍＬ）に溶解し
、その溶液に１ＮのＮａＯＨ（１６５ｍＬ）を添加した。４０分後、１ＮのＨＣ
ｌ（１６５ｍＬ）を添加し、生成した沈殿物をろ過して、標記生成物１８．７５
ｇを得た（収率：９１％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.50(s,2H);7.60(m,1H);4.02(s,2H).

【００７７】 実施例１８ Ｎ−｛２−［２−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］
エチル｝−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミドの合
成 実施例１７で得た２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）酢酸（５．
７８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、その溶液に１−ヒ
ドロキシ−ベンゾトリアゾール（３．７９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、次に
ＤＣＣ（５．７３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、実施例１４で
得た２−［２−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−
エチルアミン（８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加し、更に２時間攪
拌を続けた。生成した固形物をろ過・乾燥後、酢酸エチルで抽出した。新たに生
成した不溶固形物をろ別し、母液を乾燥した。残渣をＮａＨＣＯ₃と酢酸エチル に溶解し、有機相を水で洗浄し、乾燥した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝８：２、次に７：
３）に付し精製して、標記生成物９．０１ｇを得た（収率：７０％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.43(s,2H);7.30-6.64(m,8H);5.97(t broad,1H);
3.86(t,2H,JHH=6.5Hz);3.83(s,3H);3.77(s,2H);3.49-3.4(m,2H);2.79-2.72(m,2H
);2.66-2.59(m,2H);1.78-1.36(m,6H).

【００７８】 実施例１９ １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−５−（５−フェニル
ペンチルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン塩酸塩（化
合物３）の合成 実施例１８で得たＮ−｛２−［２−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−メ
トキシ−フェニル］エチル｝−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）
−アセトアミド（７．８ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）及び塩化ホスホリル（２２．
２４ｍＬ、２４３．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（トルエン：１５０ｍＬ）を８
０℃で一晩加熱した後、冷却し、トルエンで希釈し、アルカリ性になるまでＮａ
ＨＣＯ₃を添加した。有機相を中性になるまで水で洗浄し、脱水・濃縮した。得 られた油状物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（フラッシュ）（溶離液
：ペトロラタム／酢酸エチル＝７：３）に付し、２．４８ｇの塩基と塩基＋試薬
混合物を得た。この混合物の分割量をエチルエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣ
ｌで酸性とした。沈殿物をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥して、
標記生成物１．１８ｇを得た（収率：９７．８％）。¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):13.20(m,1H);8.69(s,2H);7.77(d,1H,JHH=9Hz);
7.3-7.11(m,6H);4.95(s broad,2H);3.94-3.88(m,2H),3.91(s,3H);3.76-3.68(m,2
H);3.04-2.96(m,2H);2.62-2.55(m,2H);1.76-1.34(m,6H).

【００７９】 実施例２０ １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−５−（５−フェニル
ペンチルオキシ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリ
ン二塩酸塩（化合物４）の合成 実施例１９で得た１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−
５−（５−フェニルペンチルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキ
ノリン塩酸塩（０．３１ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）とジ
オキサン（２ｍＬ）の混合溶媒溶液に、ＮａＢＨ₄（０．４８ｇ、１２．８ｍｍ ｏｌ）を添加した。１時間後、反応液を乾燥し、得られた残渣をシリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝７：
３）に付して精製し、０．１７４ｇの塩基を得た。この塩基をエチルエーテルと
少量の塩化メチレンに溶解し、エーテル性ＨＣｌで酸性とした。生成した沈殿物
をろ過し、オーブンで乾燥して標記生成物０．１７ｇを得た（収率：４８％）。¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.75(m,2H);8.62(s,2H);7.31-7.12(d,1H,JHH=8
.7Hz);6.36(d,1H);4.78-4.63(m,1H);3.93-3.83(m,2H);3.73(s,3H);3.54(d,2H,JH
H=7.4Hz);3.62-2.83(m,4H);2.63-2.56(m,2H);1.76-1.35(m,6H).

【００８０】 実施例２１ ４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−メトキシ−ベンズアルデヒドの合成 バニリン（１２．４９ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に
、Ｎａ₂ＣＯ₃（１７．４ｇ、１６４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（触媒量）を添加した。
混合物を９０℃に加熱した後、実施例１１で得たメタンスルホン酸５−フェニル
−ペンチルエステル（２４．８７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド
溶液（ジメチルホルムアミド：４０ｍＬ）を徐々に添加した。１．５時間後、混
合物を１ＮのＨＣｌに注ぎ、ペンタンで３回抽出した。抽出物を脱水・乾燥した
。得られた残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：
ペトロラタム／酢酸エチル＝９：１）に付して精製し、標記生成物７．４６ｇを
得た（収率：９７％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.83(s,1H);7.43-6.91(m,8H);4.08(t,2H,JHH=6.6
Hz);3.90(s,3H);2.67-2.59(m,2H);1.94-1.42(m,6H).

【００８１】 実施例２２ １−（５−フェニルペンチルオキシ）−２−メトキシ−４−（２−ニトロ−ビニ
ル）−ベンゼンの合成 実施例２１で得た４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−メトキシ−ベン
ズアルデヒド（２１ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（メタノール：８
６ｍＬ）、８．０３Ｍメチルアミンのエタノール溶液（１．９２ｍＬ、１５．４
ｍｍｏｌ）、酢酸（０．８８ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（４．
３４ｍＬ、８０．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、標記生
成物２０ｇを得た（収率：８０％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.94(d,1H,JHH=13.5Hz);7.50(d,1H);7.30-6.83(m
,8H);4.05(t,2H,JHH=6.7Hz);3.88(s,3H);2.67-2.59(m,2H,JHH=6.8Hz);1.94-1.42
(m,6H).

【００８２】 実施例２３ ２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチ
ルアミンの合成 水素化リチウムアルミニウム（９ｇ、２３７．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒド
ロフラン溶液（テトラヒドロフラン：８９ｍＬ）及び実施例２２で得た１−（５
−フェニルペントキシ）−２−メトキシ−３−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼ
ン（２０ｇ、５８．５８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（テトラヒド
ロフラン：３９０ｍＬ）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、標記生成物１
７．８９ｇを得た（収率：９７％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.30-6.66(m,8H);3.97(t,2H,JHH=6.8Hz);3.83(s,
3H);2.93(t,2H,JHH=6.8Hz);2.70-2.58(m,4H);1.92-1.40(m,8H).

【００８３】 実施例２４ Ｎ−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］
エチル｝−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミドの合
成 実施例１７で得た２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）酢酸（６．
７８ｇ、２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、その溶
液にＨＯＢＴ（３．７９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、次にＤＣＣ（５．７９ｇ
、２８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、実施例２３で得た２−［２−（５−フ
ェニルペンチルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチルアミン（８ｇ、２
５．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加し、更に一晩攪拌を続けた。生成した固形
物をろ過し、酢酸エチルで抽出した。新たに生成した不溶固形物をろ別し、母液
を乾燥した。得られた残渣をＮａＨＣＯ₃と酢酸エチルに溶解し、有機相を水で 洗浄し、乾燥した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（
溶離液：ペトロラタム／酢酸エチル＝６：４）に付して精製し、標記生成物２．
８９ｇを得た（収率：５７％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.45(s,2H);7.29-6.57(m,8H);5.42(t broad,1H);
3.97(t,2H,JHH=6.7Hz);3.83(s,2H);3.81(s,3H);3.54-3.44(m,2H);2.76-2.59(m,2
H);1.93-1.41(m,6H).

【００８４】 実施例２５ １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−７−（５−フェニル
ペンチルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン塩酸塩（化
合物５）の合成 実施例２４で得たＮ−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−メ
トキシ−フェニル］−エチル｝−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル
）−アセトアミド（６．８９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び塩化ホスホリル（１２
．５８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（トルエン；１７０ｍＬ）を用い
て、実施例１９と同様の操作を行い、標記生成物２．１４５ｇを得た（収率：２
８．１％）。¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):13.40(m,1H);8.65(s,2H);7.27-7.10(m,7H);4.9
8(s,2H);3.88(s,3H);3.91-3.84(m,2H);3.78-3.70(m,2H);3.06-2.98(m,2H);2.60-
2.48(m,2H);1.74-1.29(m,6H).

【００８５】 実施例２６ １−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−７−（５−フェニル
ペンチルオキシ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリ
ン塩酸塩（化合物６）の合成 実施例２５で得た１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−
７−（５−フェニルペンチルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソ
キノリン（０．３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のメタノールとジオキサン（１０＋２
ｍＬ）混合溶媒溶液及びＮａＢＨ₄（０．４７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を用いて 、実施例２０と同様の操作を行い、標記生成物０．１４８ｇを得た（収率：４１
％）。¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.76(m,2H);8.60(s,2H);7.31-7.12(m,5H);6.81 and 5.90(2s,2H);4.66-4.59(m,1H);3.64-3.00(m,8H);3.71(s,3H);2.61-2.53(m,
2H);1.65-1.27(m,6H).

【００８６】 実施例２７ ３−ヒドロオキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド及び３−ヒド
ロオキシ−４−メトキシ−６−ニトロ−ベンズアルデヒドの合成 イソバニリン（５０ｇ、０．３３ｍｏｌ）のアセトン懸濁液（アセトン；２５
０ｍＬ）に７０％硝酸（２５ｍＬ、０．４ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０〜５℃で
滴下した。全体が溶解するまで混合物を冷却し続け、次に２０℃に２．５時間保
持した。混合物を水（３Ｌ）−氷（１ｋｇ）混合物に注ぎ、３０分間攪拌した。
生成した沈殿物をろ過し、水で洗浄し、６０℃でＰ₂Ｏを用いて一晩乾燥して、 二つの標記生成物の６：４混合物４７．９ｇを得た（収率：７４％）。 オルソ生成物：¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.72(s,1H);7.45(d,1H,JHH=8.3Hz);7.26(d,1H)
;3.94(s,3H). パラ生成物：¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):11.04(m,1H);10.16(sm,1H);7.68 and 7.2(2s,2
H);3.94(s,3H).

【００８７】 実施例２８ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド及び
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−６−ニトロ−ベンズアルデヒドの合
成 ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に実施例２７で得た３−ヒドロキシ−４−
メトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド及び３−ヒドロキシ−４−メトキシ−
６−ニトロ−ベンズアルデヒド（２．９ｇ、１５ｍｏｌ）を加えて得た混合物に
、Ｎａ₂ＣＯ₃（３．２ｇ、３０ｍｏｌ）を窒素雰囲気下添加した。その懸濁液を
８０℃に加熱した後、臭化シクロペンチル（２．７６ｍＬ、２５．５ｍｏｌ）の
ジメチルホルムアミド溶液（ジメチルホルムアミド：２．５ｍＬ）を滴下し、攪
拌しながら８０℃で一晩保持した。その後冷却し、水（４００ｍＬ）に注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、炭で脱色し、
脱水・減圧下乾燥した。得られた残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマト
グラフィー（溶離液：ペトロラタム４０：６０°／エチルエーテル＝６：４）に
付して精製し、標記二つの生成物１．０８ｇを得た（全収率：６６％）。 オルソ生成物：¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.76(s,1H);7.58(d,1H,JHH=8.6Hz);7.06(d,1H);3
.97(s,3H);1.88-1.49(m,8H). パラ生成物：¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):10.42(s,1H);7.57 and 7.36(2s,2H);4.97-4.87(m
,1H);3.97(s,3H);2.11-1.55(m,8H).

【００８８】 実施例２９ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−２
−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エタノールの合成 リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチル
ベンゼン溶液（４７ｍＬ、９４．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０
０ｍＬ）に溶解し、実施例１５で得た３，５−ジクロロ−４−メチル−ピリジン
（１４．６ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（テトラヒド
ロフラン；１００ｍＬ）を、窒素雰囲気下、温度を−６５℃以下に保ちながら添
加した。添加終了後、混合物を攪拌しながら１時間−７５℃に保持し、次いで実
施例２８で得た３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンズ
アルデヒド（２４ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（テト
ラヒドロフラン；１００ｍＬ）を、温度を−６８℃以下に保ちながら添加した。
添加終了後、攪拌しながら混合物を１．５時間−７２℃に保持し、次いでＮＨ₄ Ｃｌ（２００ｍＬ）で処理し、室温まで加熱し、水で希釈した。水相を酢酸エチ
ルで２回抽出した。有機相を炭で脱色し、脱水・減圧下乾燥した。得られた残渣
をイソプロピルエーテルと共に磨砕し（tritured）、標記生成物４．７６ｇを得
た（収率：８４％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.96(s,2H);7.26-7.00(2s,2H,JHH=8.8Hz);5.10-4
.99(m,2H);3.88(s,3H);3.52-3.19(m,2H);2.49(m,1H);1.82-1.47(m,8H).

【００８９】 実施例３０ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−２
−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エタノンの合成 実施例２９で得た１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−ニト
ロ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エ
タノール（３２ｇ、７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（塩化メチレン；４００
ｍＬ）に、ＫＢｒ（０．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の水溶液（水；９０ｍＬ）を添
加し、次にＴＥＭＰＯ^TM（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルオキシ
）（３．２ｇ）と０．５４ＭのＮａＣｌＯ（２００ｍＬ、１０８．３ｍｍｏｌ）
を添加した。添加中、温度を５℃以下に保ち、更に０℃で２時間攪拌した。混合
物を水で希釈し、分相した。有機相をチオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、炭
で脱色し、脱水・減圧下乾燥した。得られた残渣をイソプロピルエーテルと共に
磨砕し（tritured）、標記生成物３１ｇを得た（収率：９７％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.46(s,2H);7.71(d,1H,JHH=8.8Hz);7.03(d,1H);5
.12-5.04(m,1H);4.55(m,2H);3.96(s,3H);1.86-1.46(m,8H).

【００９０】 実施例３１ １−（２−アミノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２
−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エタノンの合成 実施例３０で得た１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２−ニト
ロ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エ
タノン（３０．５ｇ、７２ｍｏｌ）と鉄粉（２４ｇ、４３２ｍｏｌ）の酢酸溶液
（酢酸：２００ｍＬ）を窒素雰囲気下で一晩還流し、室温に戻し、減圧下乾燥し
た。残渣を水で抽出し、濃ＮａＯＨでｐＨを７〜８に調整し、酢酸エチルで抽出
し、セライトを通して濾過した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を脱
水し、減圧下乾燥した。得られた残渣をイソプロピルエーテルと共に磨砕し（tr
itured）、標記生成物２６．０８ｇを得た（収率：９１％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.49(s,2H);7.60 and 6.33(2d,2H,JHH=9.2Hz);5.
77(m,2H);4.89-4.82(m,1H);4.61(s,2H);3.90(s,3H);1.90-1.54(m,8H).

【００９１】 実施例３２ １−（３−シクロペンチルオキシ−２−ホルムアミノ−４−メトキシ−フェニル
）−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エタノンの合成 実施例３１で得た１−（２−アミノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エ
タノン（１ｇ、２．５３ｍｏｌ）の蟻酸溶液（蟻酸：２０ｍＬ）に、無水酢酸（
３．４ｍＬ、３５．４ｍｏｌ）を攪拌しながら、乾燥窒素雰囲気下０℃で添加し
た。混合物を一定温度に２０分間保持し、次に５５℃に昇温して１．５時間保持
した後冷却し、３２％ＮａＯＨを添加してｐＨを８〜９に調整し、酢酸エチルで
抽出した。有機相を水で洗浄し、脱水・乾燥して、標記生成物１．１ｇを得た（
収率：定量的）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.90(m,1H);8.93(m,1H);8.50(s,2H);7.78(d,1H,J
HH=8.8Hz);4.81-4.75(m,1H);4.62(s,2H);3.97(s,3H);1.86-1.51(m,8H).

【００９２】 実施例３３ ８−シクロペンチルオキシ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−
７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン（化合物７）の合成 実施例３２で得た１−（３−シクロペンチルオキシ−２−ホルムアミノ−４−
メトキシ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル
）−エタノン（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のエタノール−アンモニア（２０ｍＬ
）懸濁液を攪拌しながら還流した。４時間後、温度を室温に戻して一晩放置し、
反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロパノールから結晶化し、ろ過
・乾燥して、標記生成物０．９６ｇを得た（収率：定量的）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.79(d broad,1H);8.55(s,2H);8.11 and 7.05(2d
,2H,JHH=9.2Hz);7.62(d,1H,JHH=6.2Hz);5.23-5.16(m,1H);3.98(s,3H);1.9-1.63(
m,8H).

【００９３】 実施例３４ Ｎ−｛２−シクロペンチルオキシ−６−［（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−
イル−メチル）アセチル］−３−メトキシ−フェニル｝−マロンアミド酸メチル
エステルの合成 実施例３１で得た１−（２−アミノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エ
タノン（４ｇ、１０ｍｏｌ）の酢酸溶液（酢酸；５０ｍＬ）に、塩化メチルマロ
ニル（１．３２ｍＬ、１１ｍｏｌ）を窒素雰囲気下添加した。混合物を攪拌しな
がら一晩放置し、減圧下乾燥し、塩化メチレンで抽出した後、抽出物をＮａＨＣ
Ｏ₃水溶液で２回洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテ ルと共に磨砕し（tritured）、標記生成物３．６８ｇを得た（収率：７４％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.39(m,1H);8.47(s,2H);7.58(d,1H,JHH=8.8Hz);6
.83(d,1H);4.87-4.79(m,1H);4.60(s,2H);3.90(s,3H);3.73(s,3H);3.40(s,2H);1.
86-1.50(m,8H).

【００９４】 実施例３５ ８−シクロペンチルオキシ−４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メ
チル）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−カルボン酸
メチルエステル（化合物８）の合成 窒素雰囲気下、無水メタノール（５０ｍＬ）と金属ナトリウム（０．１６ｇ、
６．９３ｍｏｌ）を用いてナトリウムメトキシドを調製し、これに実施例３４で
得たＮ−｛２−シクロペンチルオキシ−６−［（３，５−ジクロロ−ピリジン−
４−イル−メチル）アセチル］−３−メトキシ−フェニル｝−マロンアミド酸メ
チルエステル（３．１４ｇ、６．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間
攪拌し、１０％ＨＣｌで処理し、塩化メチレンで抽出した後、抽出物を減圧下乾
燥し、塩化メチレンと水で抽出した。水相を塩化メチレンで２回抽出し、有機相
を脱水・減圧下乾燥した。得られた残渣をアセトニトリル（３０容積）から結晶
化し、標記生成物１．５１ｇを得た（収率：５０％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.00(m,1H);8.45(s,2H);7.28-6.80(2d,2H,JHH=9.
2Hz);5.13-5.05(m,1H);4.51(s,2H);3.91(s,3H);3.58(s,3H);1.89-1.56(m,8H).

【００９５】 実施例３６ ８−シクロペンチルオキシ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−
７−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（化
合物９）の合成 実施例３１で得た１−（２−アミノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エ
タノン（１．５ｇ、３．８ｍｏｌ）の酢酸溶液（酢酸；２５ｍＬ）に、窒素雰囲
気下アセトアルデヒドを添加した。混合物を８０℃に加熱し、一晩放置した。次
に減圧下濃縮し、塩化メチレンで抽出し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機 相を炭で脱色し、セライトを通して濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ペトロラタム４０：６０°／アセトン＝
８：２、次に８５：１５）に付して精製した。溶出液をイソプロピルエ−テル（
４ｍＬ）に溶解し、得られた沈殿物をろ過しイソプロピルエ−テルで洗浄し、減
圧下４０℃で乾燥して、標記生成物１．１ｇを得た（収率：６９％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.53-8.45(s broad,2H);7.66(d,1H,JHH=9Hz);6.4
3(d,1H);4.93-4.85(m,1H);4.82(s,1H);4.53-4.30(m,2H);3.89(s,3H);1.92-1.61(
m,8H);1.17(d,1H,JHH=5.9Hz).

【００９６】 実施例３７ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−６−ニトロ−フェニル）−２
−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エタノールの合成 無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に２Ｍリチウムジイソプロピルアミドの
テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン（３５ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ
）溶液を加えて得た溶液、実施例１５記載の３，５−ジクロロ−４−メチル−ピ
リジン（１０．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（無水テト
ラヒドロフラン：７０ｍＬ）、実施例２８記載の３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシ−６−ニトロ−ベンズアルデヒド（１７．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）の無
水テトラヒドロフラン溶液（無水テトラヒドロフラン：７０ｍＬ）を使用し、実
施例２９と同様の操作により標記生成物２４．５２を得た（収率：８７％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.37(s,2H);7.52(s,1H);7.15(s,1H);5.83-5.76(m
,1H);5.83-5.76(m,2H);4.86-4.78(m,1H);3.88(s,3H);3.48-3.44(m,2H);2.70(m,1
H);2.03-1.55(m,8H).

【００９７】 実施例３８ １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−６−ニトロ−フェニル）−２
−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エタノンの合成 実施例３７記載の１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−６−ニト
ロ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エ
タノール（２８ｇ、６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液、臭化カ
リウム（０．７８５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の水溶液（水：８０ｍＬ）、ＴＥＭＰ
Ｏ^TM（２．８ｇ）と０．５４Ｍ ＮａＣｌＯ（１６０ｍＬ、８５．８ｍｍｏｌ）
を使用し、実施例３０と同様の操作により標記生成物２８．５５ｇを得た（収率
：９７％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.50(s,2H);7.63(s,1H);6.72(s,1H);4.84-4.76(m
,1H);4.51(s,2H);3.93(s,3H);2.04-1.55(m,8H).

【００９８】 実施例３９ １−（６−アミノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２
−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エタノンの合成 実施例３８記載の１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−６−ニト
ロ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エ
タノン（２６．７５ｇ、６３ｍｏｌ）と、酢酸（１２０ｍＬ）に溶解した鉄粉（
２１．１ｇ、３７８ｍｏｌ）とを使用し実施例３１と同様の操作により標記生成
物１８．７ｇを得た（収率：７５％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.49(s,2H);7.28(s,1H);6.15(s,1H);5.75(m,2H);
4.73-4.64(m,1H);4.55(s,2H);3.85(s,3H);1.93-1.54(m,8H).

【００９９】 実施例４０ ６−シクロペンチルオキシ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−
７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンの合成（化合物１０） 実施例３９記載の１−（６−アミノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−エ
タノン（２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５０ｍＬ）溶液に、攪拌及び窒素
気流下トリエチルオルトホルメート（１．７ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し
、１００℃に加熱した。３０分後混合物を水／氷で冷却しｐＨ＝６になるまで水
酸化ナトリウムを添加し酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥・濃
縮した。残渣を（フラッシュ）シリカゲルクロマトグラフィーに付し（溶離液：
塩化メチレン／メタノール９５：５）、固形物を得、水浴中酢酸エチル（２３０
ｍＬ）から結晶化し標記生成物０．８５ｇを得た（収率４２％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):12.56(d,1H,JHH=6.4Hz);8.18(s,2H);7.64 and 6.
85(2s,2H);7.49(d,1H);4.77-4.69(m,1H);3.82(s,3H);1.88-1.42(m,8H).

【０１００】 実施例４１ Ｎ−｛４−シクロペンチルオキシ−２−［（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−
イル−メチル）アセチル］−５−メトキシフェニル｝−マロンアミド酸メチルエ
ステルの合成 実施例３９記載の１−（６−アミノ−３−シク１ロペンチルオキシ−４−メト
キシ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−
エタノン（２ｇ、５ｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液と塩化メチル−マロニル（
０．６５ｍＬ、６ｍｏｌ）を使用し、実施例３４と同様の操作により標記生成物
２．３ｇを得た（収率：９３％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):11.80(m,1H);8.51(s,2H);8.48 and 7.44(s,2H);4
.84-4.76(m,1H);4.62(s,2H);3.93(s,3H);3.72(s,3H);3.44(s,2H);1.96-1.55(m,8
H).

【０１０１】 実施例４２ ６−シクロペンチルオキシ−４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチ
ル）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン
酸メチルエステルの合成（化合物１１） 無水メタノール（１００ｍＬ）、金属ナトリウム（０．２５ｇ、４．６ｍｏｌ
）、実施例４１記載のＮ−｛４−シクロペンチルオキシ−２−［（３，５−ジク
ロロ−ピリジン−４−イル−メチル）アセチル］−５−メトキシフェニル｝−マ
ロンアミド酸メチルエステル（２．３ｇ、４．６ｍｏｌ）を使用し、実施例３５
と同様の操作により、標記生成物０．９５ｇを得た（収率：４３％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):12.43(m,1H);8.45(s,2H);6.80(s,2H);4.55(s,2H)
;4.57-4.49(m,1H);3.90(s,3H);3.72(s,3H);1.77-1.55(m,8H).

【０１０２】 実施例４３ ６−シクロペンチルオキシ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−
７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンの合成（化合物１
２） 実施例３９記載の１−（６−アミノ−３−シク１ロペンチルオキシ−４−メト
キシ−フェニル）−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−メチル）−
エタノン（２ｇ、５ｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液とパラホルムアルデヒド（
０．１６ｇ、５．２５ｍｏｌ）とを使用し実施例３６と同様の操作により標記生
成物０．８２１ｇを得た（収率：６２％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.47(s broad,2H);7.35 and 6.11(2s,2H);4.80-4
.66(m,2H);4.38(m,1H);4.19-3.37(m,2H);3.83(s,3H);1.97-1.48(m,8H).

【０１０３】 実施例４４ ６−シクロペンチルオキシ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−
７−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンの合
成（化合物１３） 窒素気流下実施例４３記載の６−シクロペンチルオキシ−３−（３，５−ジク
ロロ−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリ
ン−４−オン（０．３６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の蟻酸（１０ｍＬ）溶液にパラ
ホルムアルデヒド（０．０９８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時
間５０℃に加熱し一夜放置し、真空下で乾燥し、酢酸エチルで抽出し、炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、脱水し、真空下で乾燥した。残渣をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離液：ワセリン６０：８０／酢酸エチル８：２）で精
製し、イソプロピルエーテル中で磨砕(tritured)し標記生成物０．２ｇを得た（
収率：６２％）。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.48(s,2H);7.46 and 6.17(2s,2H);4.89-4.79(m,
1H);4.78-4.70(m,1H);AB part of ABX system:V_a=4.08,V_b=3.27,J_ab=12.9Hz,J_ax =11.3Hz,J_bx=6.1Hz);3.92(s,3H);3.00(s,3H);1.95-1.51(m,8H).

【０１０４】 実施例４５ Ｎ−［２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］
−２−ピリジン−４−イル−アセトアミドの合成 窒素気流下、４−ピリジン酢酸（０．４３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）塩酸塩のジ
オキサン（２０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、０．２５
ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し水浴中４０℃で１０分間加熱し、その後冷却し
てＨＯＢＴ（０．３３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（０．５１ｇ、２．４８
ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、実施例３で得た２−（２−シクロペンチルオ
キシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（０．５３ｇ、２．２５ｍｍｏ
ｌ）を脱塩したものをジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、この溶液を前記に滴下し
た。１時間後生成した固形物をろ過しジオキサンで洗浄し、その後乾燥して酢酸
エチルで抽出、ろ過し、炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄した。母液を
脱水・乾燥して油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチ
レン／メタノール９９：１〜９３：７）で精製して標記生成物０．５７ｇを得た
（収率：７１％）。

【０１０５】 実施例４６ ５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシ−１−ピリジン−４−イルメチル−３
，４−ジヒドロ−イソキノリン（化合物１４） 実施例４５記載のＮ−［２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フ
ェニル）−エチル］−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド（０．５２ｇ、１
．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に塩化ホスホリル（０．４０ｍＬ、
０．６７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し８０℃に加熱した。１時間後混合物を冷
却し、塩化メチレンで希釈し、ｐＨを塩基性に保ちながら１Ｎ 水酸化ナトリウ
ム（１５＋５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離・濃縮し、塩化メチレンで抽出し
、水で洗浄後脱水・乾燥して油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー（溶離
液：塩化メチレン／メタノール＝９７．５：２．５次いで９５：５）で精製して
標記生成物０．０３８ｇを得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.45-7.15(m,4H),7.07 and 7.65(2d,JHH=8.6Hz);
4.78-4.69(m,1H);3.98(s,2H);3.79(s,3H);3.67-3.60(m,2H);2.72-2.65(m,2H);1.
85-1.51(m,8H).

【０１０６】 実施例４７ Ｎ−［２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］
−２−ピリジン−３−イル−アセトアミドの合成 実施例３で得た２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）
−エチルアミン塩酸塩（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍ
Ｌ）に懸濁し、この懸濁液にｐＨを塩基性に保ちながらトリエチルアミン（０．
８４ｍＬ、０．６１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、次いで少しずつニコチン酸塩酸塩
（０．３６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水に注ぎ入れ有機相を
水で洗浄し脱水・乾燥し油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：
酢酸エチル／ワセリン＝７：３）で精製して標記生成物０．５７ｇを得た（収率
：９０％）。

【０１０７】 実施例４８ ５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシ−１−ピリジン−３−イルメチル−３
，４−ジヒドロ−イソキノリン二塩酸塩（化合物１５） 実施例４７記載のＮ−［２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フ
ェニル）−エチル］−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド（０．１７４ｇ、
０．５１ｍｍｏｌ）と塩化ホスホリル（０．４７ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を窒
素気流下７０℃に加熱した。混合物を洗浄・乾燥し、残渣をアセトニトリルで抽
出し、その後水酸化ナトリウム溶液に注いだ。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、脱水・濃縮し油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液
：塩化メチレン／メタノール９７：３次いで９５：５）で精製した。溶出液をエ
チルエーテルに溶解し塩酸エーテル液で酸性とし標記生成物０．１７９ｇの沈殿
物を得た（収率：５６％）。¹ H-NMR(200MHz,DMSO)δ(ppm):13.41(s broad,H+);8.96-7.22(m,4H);7.23-7.14(m
,2H);4.90-4.82(m,1H);3.95(s,3H);3.94-3.87(m,2H);3.17-3.09(m,2H);1.82-1.5
7(m,8H).

【０１０８】 実施例４９ ３−（５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシ−２−オキシ−３，４−ジヒド
ロ−イソキノリン−１−イルメチル）−ピリジン １−オキサイドの合成（化合
物１６） 実施例４８記載の５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシ−１−ピリジン−
３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリンジヒドロクロライド（０．６
９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に７０％のメタ−ク
ロロ過安息香酸（１．０６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。更に１．５時間
後に７０％のメタ−クロロ過安息香酸（０．５３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と塩化
メチレン（５ｍＬ）を添加した。４０分後混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液
に注ぎ有機相を脱水・濃縮し粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（溶
離液：塩化メチレン／メタノール９６：４〜９２：８）で精製した。溶出液をエ
チルエーテル中で磨砕(tritured)し標記生成物０．３０８ｇを得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.40-7.32(m,4H);6.71 and 6.58(2d,2H,JHH=8.6H
z);4.91-4.83(m,1H);4.20-4.13(m,2H);3.85(s,3H);3.25-3.17(m,2H);1.89-1.57(
m,8H).

【０１０９】 実施例５０ Ｎ−［２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］
−２−ピリジン−４−イル−アセトアミドの合成 実施例３記載の２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）
−エチルアミン塩酸塩（１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）
溶液、トリエチルアミン（１．６９ｍＬ、１．２３ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）と
イソニコチン酸塩酸塩（０．７２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４６
と同様の操作により標記生成物１．４２ｇを得た（収率：９９．９％）。

【０１１０】 実施例５１ ５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシ−１−ピリジン−４−イル−３，４−
ジヒドロ−イソキノリンの合成（化合物１７） 実施例５０記載のＮ−［２−（２−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フ
ェニル）−エチル］−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド（１．２４ｇ、３
．６５ｍｍｏｌ）と塩化ホスホリル（３．３５ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）とを使
用し、実施例４８と同様の操作により標記生成物０．５９ｇを得た（収率：５０
％）。¹ H-NMR(200MHz,DMSO)δ(ppm):8.96-8.92(m,2H);7.79-7.75(m,2H);7.14(s,2H);4.
89-4.83(m,1H);3.94(s,3H);3.96-3.88(m,2H);3.17-3.09(m,2H);1.84-1.55(m,8H)
.

【０１１１】 実施例５２ ５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシ−（１−オキシ−ピリジン−４−イル
）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン ２−オキサイドの合成（化合物１８） 実施例５１記載の５−シクロペンチルオキシ−６−メトキシ−１−ピリジン−
４−イル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン（０．５９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液と７０％メタ−クロロ過安息香酸（０．４５ｇ
、１．８３ｍｍｏｌ）とを使用し、実施例４９と同様の操作により標記生成物０
．２３１ｇを得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.25-7.64(m,4H);6.74 and 6.64(2d,2H,JHH=8.6H
z);4.90-4.83(m,1H);4.18-4.11(m,2H);3.86(s,3H);3.22-3.15(m,2H);1.89-1.58(
m,8H).

【０１１２】 実施例５３ ＰＤＥ４酵素阻害試験 ａ）ヒト多形核白血球の精製 多形核白血球（ＰＭＮ）をボイウム（Ｂｏｙｕｍ Ａ．）（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９７６、５°ｓｕｐｐｌ．，９）の記載に従い健常ボラン
ティアの末梢血から単離した。即ち、フィコール−パック勾配遠心でＰＭＮを単
離し、デキストラン上に沈降した赤血球混合物を低張性溶解で除去した。

【０１１３】 ｂ）ＰＤＥ４酵素精製 ヒトＰＭＮを、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（４ｍＭ）、メルカプ
トエタノール（５ｍＭ）、ＴＲＩＴＯＮ−Ｘ１００（１％）、ペプスタチンＡ（
１μＭ）、ＰＭＳＦ（１００μＭ）とロイペプチン（１μＭ）を含むＴＲＩＳ／
ＨＣｌ緩衝液（１０ｍＭ ｐＨ７．８）中で再懸濁し、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔ
ｒｏｎ）でホモジナイズした。このホモジネートを４℃、３０分間、２５０００
×ｇで遠心分離し、その上清を、シュミット（Ｓｃｈｕｄｔ Ｃ．）ら（Ｎａｕ
ｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｄｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９
１、３３４、６８２．）の方法に従いＦＰＬＣ技法によるイオン交換クロマトグ
ラフィーに付してＰＤＥ４酵素を精製した。上清をＵＮＯ Ｑ１２カラム（Ｂｉ
ｏ−Ｒａｄ）上に加え、酢酸ナトリウム勾配５０ｍＭ〜１Ｍで酵素を溶離した。
酵素活性を含むフラクションを合一し水で透析し更に濃縮した。その結果得られ
たＰＤＥ４酵素は、使用時までエチレングリコール（３０％）ｖ／ｖ存在下−２
０℃で保存した。

【０１１４】 ｃ）ＰＤＥ４酵素阻害 ＳＰＡ法（シンチレーション近接アッセイ）に基くＡｍｅｒｓｈａｍキットで
酵素活性を評価した。ＴＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、塩化
マグネシウム（８．３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（１．７ｍＭ）、ｃＡＭＰ（１μＭ）と
［³Ｈ］ｃＡＭＰ（〜１００．０００ｄｐｍ）を全量１００μＬとし、この中で 酵素反応を行った。本発明化合物を所望の濃度で加えた。３０℃、４０分間で酵
素（１５μｇプロテイン／ｍＬ）を添加して反応を開始し、ＳＰＡ粒子の懸濁液
５０μＬを添加して反応を停止した。粒子の放射能をβ−放射カウンターで測定
した。ソフトの４−パラメータロジスティック関数を用い対数目盛上で９点の等
間隔濃度にわたりＩＣ₅₀値を計算した。結果を表１に示す。

【０１１５】

【表１】

【０１１６】 実施例５４ＴＮＦα阻害試験 ａ）ヒト単球の単離 シュリーク（Schreek L.)（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，１９
６４、３２、５０７）の手続きに従い単球を健常ボランティアの末梢血から単離
した。単球とリンパ球のポピュレーションをフィコール勾配遠心で分離し、１％
不活化ウシ胎仔血清と、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）と、ストレプトマイシン
（１００Ｕ／ｍＬ）とを含むＲＰＭＩ１６４０インキュベーション中２．５×１
０⁶ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に希釈し、次いで２４穴プレート（１ｍＬ／ｗｅｌ ｌ）に加え、更に５％の二酸化炭素下、３７℃で１時間接着させた。インキュベ
ーションの最後に接着していないリンパ球を吸引して除去し、プレートに接着し
た単球を次段階に使用した。

【０１１７】 ｂ）ＴＮＦα合成阻害 ヒト単球からのＴＮＦα合成をバーネット（Barnette M.)ら（Ｂｉｏｃｈｅ ｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９６，５１，９４９）の方法に従
い測定した。単球を、異なる濃度の本発明化合物またはコントロールとして担体
のみを含む１ｍＬのＲＰＭＩ１６４０インキュベーション培地（１％不活性ウシ
胎仔血清、ペニシリンとストレプトマイシン各１００Ｕ／ｍＬ）で１時間培養し
た。ＬＰＳ（大腸菌のリポ多糖）１ｎｇ／ｍＬの添加により単球のＴＮＦα合成
を促し、３７℃、５％の二酸化炭素下で１６時間インキュベーション後、インキ
ュベーション培地を除去し、上清は測定に付すまで−８０℃で保存した。ＴＮＦ
α濃度をＡｍｅｒｓｈａｍキットを使用しＥＬＩＳＡ法で測定した。結果を表２
に示す。なお、ＩＣ₅₀は実施例５３と同様の計算で測定した。

【０１１８】

【表２】

【０１１９】 実施例５５ＰＤＥ３酵素と５酵素の阻害試験 ａ）ヒト血小板の調製 ミラノのＬ．Ｓａｃｃｏ病院の血液学科より得た血小板に富む血漿（ＰＲＰ）
からヒト血小板を調製した。ＰＲＰを２２００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離
し、沈澱物を溶解液（１５ｍＬ；塩化アンモニウム１５５ｍＭ、炭酸水素カリウ
ム１０ｍＭとＥＤＴＡナトリウム０．１ｍＭ、ｐＨ＝７．４）中に懸濁させ、氷
浴上１０分間インキュベートし赤血球混入物を除去した。１４００ｒｐｍ、４℃
で１０分間遠心分離した後１４５ｎＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、１
ｍＭ硫酸マグネシウム、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳと０．０５
Ｕ／ｍＬヒルジン（ｐＨ＝７．４）の計１０ｍＬ中に血小板を懸濁させ、ホモジ
ナイゼーション及びクロマトグラフィーを行うまで−２０℃で保存した。

【０１２０】 ｂ）高速タンパク液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）を用いたＰＤＥ３とＰＤ Ｅ５の精製 クロマトグラフィーの前に血小板を解凍し５ｍＭ β−メルカプト−エタノー
ル、２ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ酢酸ナトリウムと５０μＭ ＰＭＳＦ（ホモジ
ナイゼーション緩衝液）を含む２０ｍＭ ＴＲＩＳ（pＨ＝６．５）５０ｍＬを 添加した。血小板懸濁液をＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ
ＰＴ１２００）で２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを１４５００ｒｐ
ｍ、４℃で２０分間遠心し、上清をＰＭＳＦであらかじめ平衡化したＵＮＯ Ｑ
１２カラム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）に移した。イオン交換クロマトグラフィーの操作
中、流速は４．５ｍＬ／ｍｉｎとした。カラムをＰＭＳＦ（１８０ｍＬ）で洗浄
し酢酸ナトリウム０．０５Ｍから１Ｍの濃度勾配でＰＤＥ３とＰＤＥ５を溶離し
た。酵素活性を含むフラクションを合一し水で透析し更に限外ろ過で１０倍に濃
縮した。その結果得られた溶液は、使用時までエチレングリコール（３０％）ｖ
／ｖ存在下、−２０℃で保存した。

【０１２１】 ｃ）ホスホジエステラーゼ活性の測定 ＳＰＡ法（シンチレーション近接アッセイ）に基くＡｍｅｒｓｈａｍキットで
酵素活性を評価した。ＴＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、塩化
マグネシウム（８．３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（１．７ｍＭ）、ｃＡＭＰ（ＰＤＥ３測
定用）若しくはｃＧＭＰ（ＰＤＥ５測定用）（１μＭ）、［³Ｈ］ｃＡＭＰ若し くは［³Ｈ］ｃＧＭＰ（１０μＬ）、及び本発明の化合物１０μＬからなる全量 １００μＬ中で酵素反応を行った。３０℃で４０分間インキュベートした酵素（
１０μＬ）を添加して反応を開始し、ＳＰＡビーズ５０μＬ添加で反応を停止し
た。粒子の放射能をβ−放射カウンターで測定した。各試験の結果を、コントロ
ールとの比較における活性百分率として示す。

【０１２２】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ボッタ，ダニエラ イタリア国 アイ−22100 コモ，ヴィア ヴァレッジオ，４ (72)発明者 グランチーニ，ギアンカルロ イタリア国 アイ−20054 ノヴァ ミラ ネーゼ，ヴィア カラヴァッジオ，34 (72)発明者 モラッツォーニ，ガブリエル イタリア国 アイ−20020 ライナート， ヴィア ラブリオラ，12 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 BB03 CC14 CC15 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC30 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZB11 ZB13

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ｛式中、Ａは次の群から選択されるオルト縮合複素環を示す： 【化２】 （式中、Ｒは水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し、Ａは必ず−Ｂ−Ｃｙ基
   （ここでＢはメチレン、エチレン、アミノ、ＣＯＮＨ又は結合手；Ｃｙは一以上
   のハロゲンで任意に置換されていてもよい、１〜３個の窒素原子を含む５員若し
   くは６員の複素環である）で置換されており、Ａはまた任意にＣ１〜Ｃ４アルキ
   ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ若しくは−ＣＯＯＲ’（ここでＲ’は水素原子又はＣ
   １〜Ｃ４アルキル基）で置換されていても良く； Ｒ₁はＣ１〜Ｃ６アルキル基又はポリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示 し； Ｒ₂はアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル又はＣ４〜Ｃ７シクロア ルキル基を示し、これらの基は任意に酸素原子を含んでいてもよく、任意に極性
   置換基で置換されていてもよい）｝で表わされる化合物（ただし、Ｒが水素原子
   の場合、Ｒ₂はアリール−メチルでない）；そのＮ→Ｏ誘導体又は薬学的に許容 されるその塩。
2. 【請求項２】 Ｃｙが一以上のハロゲンで置換された、１〜３個の窒素原子
   を含む６員の複素環である請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩
   。
3. 【請求項３】 Ａが次のもの： 【化３】 であって、これらは任意に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−ＣＯＯＲ’（ここでＲ
   ’は前記と同じ）で置換されていても良く；Ｂがメチレン；Ｃｙが一以上のハロ
   ゲンで置換された、１〜３個の窒素原子を含む６員複素環である請求項１記載の
   化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物の治療的有効量及び適切な担体を含有
   する医薬組成物。
5. 【請求項５】 アレルギー性又は炎症性の疾患の治療に用いるものである請
   求項４記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 呼吸器疾患の治療に用いるものである請求項４記載の医薬組
   成物。