JPH02215771A

JPH02215771A - 光学活性なイミダゾール化合物の製造方法およびその合成中間体

Info

Publication number: JPH02215771A
Application number: JP1035684A
Authority: JP
Inventors: Mineo Tsuruta; 鶴田　峯生; Takanori Oe; 大江　孝範; Yoshiko Shiotsuki; 塩月　宜子; Takashi Matsumoto; 隆松本; Tetsuro Yokobe; 横部　哲朗
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1989-02-14
Filing date: 1989-02-14
Publication date: 1990-08-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、トロンボキサン合成酵素阻害剤として有用な
４−〔α−ヒドロキシ−５ｉ（１−イミダゾリル）−２
−メチルベンジル）−３，５−ジメチル安息香酸の光学
活性体およびその塩の製造方法に関する。

〔従来の技術〕

特開昭６１−２７７６７０号公報には、トロンボキサン
合成酵素阻害作用を有し、血栓症、喘息、腎炎などの疾
病の治療薬として有用である４−〔α−ヒドロキシ−５
−（１−イミダゾリル）−２−）４）Ｌｔベンジル〕−
３，５−ジメチル安息香酸（以下、本ラセミ化合物とい
うこともある）またはその塩は光学活性体が存在し、分
別結晶、種々のクロマトグラフィーなどの方法により分
割して得られる旨、記載されている。

〔発明が解決しようとする！Ｉ！題〕

アミノ基およびカルボキシル基を有するラセミ化合物を
光学分割する場合には、一般に、ブルシン、シンコニジ
ン、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンなどの
光学活性なアミンを用いるか、カルボキシル基を低級ア
ルキルエステル化して、Ｄ−酒石酸、（Ｓ）−（＋）−
カンファースルホン酸、（Ｒ）−（−）−α−メトキシ
フェニル酢酸などの光学活性な酸を用いてジアステレオ
マー塩として、光学分割する方法があげられるが、本ラ
セミ化合物の場合、結晶性の塩が形成され難かったり、
また、塩形成に関与するイミダゾリル基およびカルボキ
シル基と不斉中心との間の隔たりが大き過ぎるため、ジ
アステレオマー塩の間に物性差が生ぜず、分割されなか
ったりして、従来の一般的な方法では本ラセミ化合物の
光学活性体を得るには至らなかった。

したがって、本発明は光学活性な４−〔α−ヒドロキシ
−５−（１−イミダゾリル）−２−メチルベンジル）−
３，５−ジメチル安息香酸またはその塩を製造する方法
を提供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段］上記課題を解決するために、不斉炭素に結合した水酸基
と光学的に純粋なキシルなカルボン酸化合物とをエステ
ル結合させて生成した二種のジアステレオマー化合物の
物性差を利用して、光学分割する方法を検討した結果、
本発明を完成するに至った・本発明は一般式（式中、Ｒは低級アルキル、フェニルアルキルまたは置
換フェニルアルキルを、Ａｒはフェニル、ナフチル、チ
エニル、フリル、ピリジルまたは）１０ゲン、低級アル
キル、低級アルコキシおよびニトロから選ばれる１〜３
個の異なってもよい置換基で置換されたフェニル、ナフ
チル、チエニル、フリルもしくはピリジルを示す、率印
の付した炭素原子は（Ｓ）−（−）二または（Ｒ）−（
＋）−を示す、）により表わされる化合物をカラムクロマトグラフィーに
付し、ついで加水分解反応に付すことを特徴とする光学
活性な４−〔α−ヒドロキシ−５−（１−イミダゾリル
）−２−メチルベンジル〕−３，５−ジメチル安息香酸
またはその塩の製造方法に関する。さらに、本発明は前
記一般式口）の合成中間体化合物およびその光学活性体
も提供する。

本明細書中、低級アルキルとはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第３級プチルなどの炭素数
１〜４個のアルキルを；低級アルコキシとはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第
３級ブトキシなどの炭素数１〜４個のアルコキシを；フ
ェニルアルキルとはベンジル、２−フェニルエチル、１
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチルなどのアルキル部が炭素数１〜４個であるフェ
ニルアルキルを１置換フエニルアルキルとはベンゼン環
上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびニ
トロから選ばれる１〜３個の置換基を有したフェニルア
ルキルを；ナフチルとは１−ナフチル、２−ナフチルを
；チエニルとは２−チエニル、３−チェニルヲ；フリル
とは２−フリル、３−フリルを５ピリジルとは２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルを意味する。

本発明の目的とする光学活性体化合物の塩としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸もしくはフマール酸
、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチ
ル酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム
、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどの金属
との塩またはリジンなどのアミノ酸との塩があげられる
。

本発明方法を詳細に説明すると、−ａ式（式中、Ｒは前
記と同義である。）により表わされる化合物と一般式（式中、Ａ「は前記と同義である。）により表わされる（Ｓ）　＝（−）−または（Ｒ）−（
＋）　−カルボン酸化合物またはその反応性誘導体（酸
ハライド、酸無水物、混合酸無水物など）とを反応させ
るか、あるいは一般式（式中、Ｒは前記と同義である。）により表わされる（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋
）−イミダゾール化合物と一般式（式中、Ａｒは前記と
同義である。）により表わされる化合物とを反応させることにより得ら
れる一般式（１）のジアステレオマー塩化合物を充填側
としてシリカゲルやアルミナなどを使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチルを主体とした展開剤
（水、メタノールを混合するとなおよい）にて溶出し、
分画し、得られた両分を結晶化することにより、光学活
性な化合物（りが得られ、ついで、加水分解反応に付す
ことにより目的とする光学活性体が得られる。

化合物（ｎ）と（ｍ）との反応は、化合物（ＩＩＩ＞が
酸ハライドの場合、適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、
メチレンクロライド、ジクロロエタン、エチルエーテル
など）中、塩基（炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピ
リジンなど）の存在下、０〜４０℃の温度で、１〜２４
時間で進行する。化合物（ＩＶ）と（Ｖ）との反応も同
様に進行する。

このようにして得られる一般式（１）の化合物としては
、次のような化合物を例示することができる。

（±）−４−（５−（１−イミダゾリル）−２−メチル
−α−（（Ｓ）−（−）−２−メチル−３−（３，５−
ジニトロベンゾイルチオ）プロピオニルオキシ）ベンジ
ル）−３，５−ジメチル安息香Ｍ２−クロロベンジルエ
ステル（±）−４−Ｃ５−（１−イミダゾリル）−２−メチル
−α−＋　（Ｓ）−（−）−２−メチル−３−（３，５
−ジニトロベンゾイルチオ）プロピオニルオキシ）ベン
ジル）−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（±）−４−（α−（（Ｓ）−（−）−３−（３゜４−
ジクロロベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルオ
キシ）−５−（１−イミダゾリル）−２−メチルベンジ
ル）−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（±）−４−（α−（（Ｓ）−（−）−３−（３，５−
ジクロロベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルオ
キシｌ　−５−（１−イミダゾリル）＝２−メチルベン
ジル）−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（±）−４−（α−（（Ｓ）−（−）−３−（４−クロ
ロベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルオキシ）
　−５−（１−イミダゾリル）−２−メチルベンジル）
−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（±）−４−（α−（（Ｓ）　−（−）　−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルオキシ）−５−（１
−イミダゾリル）−２−メチルベンジル）−３，５−ジ
メチル安息香酸メチルエステル（±）−４−（α−（（
Ｓ）−（−）−３−（４−フルオロベンゾイルチオ）−
２−メチルプロピオニルオキシ）　−５−（１−イミダ
ゾリル）−２−メチルベンジル］−３．５−ジメチル安
息香酸メチルエステル（±）−４−（５−（１−イミダゾリル）−α−（（Ｓ
）−（−）−３−（４−メトキシベンゾイルチオ）−２
−メチルプロピオニルオキシ）＝２−メチルベンジル）
−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（±）−４−（５−（１−イミダゾリル）−２−メチル
−α−［（Ｓ）−（−）−２−メチル−３−（３−メチ
ルベンゾイルチオ）プロピオニルオキシ）ベンジル）−
３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（±）−４−（５−（１−イミダゾリル）−２−メチル
−α−（（Ｓ）−（−）−２−メチル−３−（１−ナフ
トイルチオ）プロピオニルオキシ）ベンジル）−３，５
−ジメチル安息香酸メチルエステル光学活性な化合物（りの加水分解反応は、エピメリ化が
生じないような条件であればよく、好ましくは、適当な
溶媒（水、メタノール、エタノール、ジオキサンなど、
またはそれらの１昆合ン容媒）中、アルカリ金属塩（水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなど）の存在下に、室温から用いた溶媒の沸
点以下の温度で進行する。また、塩酸、臭化水素酸、硫
酸などを用いる酸性条件下にも行なうことができる。

化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）と式％式％（［）により表わされる化合物とを反応させて得られる一般式（式中、Ｒは前記と同義である。）により表わされる化合物とを塩基（水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ヒ
ドラジン、メチルヒドラジンなど）の存在下に加水分解
することにより得られる。

このようにして得られる光学活性な４−（α−ヒドロキ
シ−５−（１−イミダゾリル）−２−メチルベンジル）
−３，５−ジメチル安息香酸は、常法により無機酸、有
機酸、金属水酸化物、アミン化合物、アミノ酸などと処
理することにより、前記したような対応する塩とするこ
とができる。

本発明方法により得られる光学活性体化合物またはその
塩を医薬として用いる場合、薬理上許容され得る適宜の
賦形剤、担体、希釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤
、顆粒、粉末または注射剤などの形態で経口的または非
経口的に投与できる。

投与量は対象疾患、症状によって変動しうるが、人間の
体重１　ｋｇ当たり、０．００５〜３０ｍｇ／日の範囲
で、１日１〜４回に分けて投与するのが好ましい。

一以下余白一（作用および発明の効果〕本発明方法により得られる光学活性な４−〔α−ヒドロ
キシ−５−（ｌ−イミダゾリル）−２−メチルベンジル
）−３，５−ジメチル安息香酸またはその塩はトロンボ
キサンＡｔの生合成阻害作用、血小板凝集抑制作用およ
び血管拡張作用などの薬理作用を有し、血栓症、脳卒中
、心筋梗塞、急性心臓死、狭心症、高血圧、喘息、腎炎
などの予防や治療のために有用である。

〔実施例〕

以下に参考例および実施例をあげて本発明をさらに詳細
に述べるが、本発明は何らこれらに限定されるものでは
ない。

参考例１（±）−４−（α−ヒドロキシ−５−（１−イミダゾリ
ル）−２−メチルベンジル）−３，５−ジメチル安息香
酸ナトリウム１７．９　ｇをジメチルホルムアミド１１
０−に溶解し、室温にて２−クロロベンジルクロライド
８．５ｇを加える。４５〜５０℃にて１時間撹拌し、反
応終了後、水を加え、析出する結晶を減圧濾取する。水
、ついでエタノールで洗浄後、乾燥すると、融点１８７
〜１８８℃の（±）−４−（α−ヒドロキシ−５−（１
−イミダゾリル）−２−メチルベンジル）−３，５−ジ
メチル安息香酸２−クロロベンジルエステル２０、７　
ｇを得る。

この化合物７．４ｇをジクロロエタン６０−とピリジン
１．６−との混液に溶解し、水冷下撹拌しながら、（Ｓ
）−（−）−２−メチル−３−（３，５−ジニトロベン
ゾイルチオ）プロピオニルクロライド５．５ｇを加える
。室温１．５時間撹拌し、反応液を希塩酸で１回、１０
％食塩水で２回洗浄する。

有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去すると、淡黄色油状物として、（±）−４−
（５−（１−イミゾリル）−２−メチル−α−（（Ｓ）
−（−）−２−メチル−３−（３，５−ジニトロベンゾ
イルチオ）プロピオニルオキシ）ベンジル）−３，５−
ジメチル安息香酸２−クロロベンジルエステル１１．５
ｇをｉる。

参考例２（±）−４−（α−ヒドロキシ−５−（１−イミダゾリ
ル）−２−メチルベンジル）−３，５−ジメチル安息香
酸メチルエステル１１６．８ｇをジクロロエタン８００
ｄとピリジン３２．４　ｍとの混液に溶解し、水冷下撹
拌しながら、（Ｓ）−（−）−３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオニルクロライド６６ｇを５分間で滴下す
る。室温で１．５時間撹拌し、反応液を希塩酸で１回、
１０％食塩水で２回洗浄する。有機層を分取し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すると、無色
油状物として（±）−４−（α−（（Ｓ）−（−）−３
−アセチルチオ）−２−メチルプロピオニルオキシ）−
５−（１−イミダゾリル）−２−メチルベンジル）−３
，５−ジメチル安息香酸メチルエステル１５９．８ｇを
得る。

この化合物１５９．８ｇをエタノール１ｚに熔解し、氷
冷下にヒドラジン水和物２０ｇを加えて１．５時間撹拌
する０反応液に水３βを加え、クロロホルムで抽出する
。有機層を分取し、希塩酸、ついで１０％食塩水で洗浄
する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
する。残留物］、４５．１ｇをジクロロエタン８００−
とピリジン３２−との混液に溶解し、水冷下撹拌しなか
ら３，５−ジニトロベンゾイルクロライド７９ｇを５分
間で加え、室温で１．５時間撹拌する。反応液を希塩酸
、ついで１０％食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去すると淡黄色油状物として、
　（±）−４−（５−（１−イミダゾリル）−２−メチ
ル−α−（（Ｓ）−（−）−２−メチル−３−（３，５
−ジニトロベンゾイルチオ）プロピオニルオキシ）ベン
ジル）−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル２０
１ｇを得る。

実施例１（±）−４−（５−（１−イミダゾリル）−２−メチル
−α−（（Ｓ）−（−）−２−メチル−３−（３，５−
ジニトロベンゾイルチオ）プロピオニルオキシ）ベンジ
ルコ−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル６７ｇ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル、メタノールと水の混液（組成比は２００：３：３
）を用いて注意深く展開溶出する。溶出液を酢酸エチル
、メタノールと水との混液（組成比は５０：１：］）を
用いる薄層クロマトグラフィーで、３つの両分を得る。

最初に溶出する画分２６ｇはＲｆｏ、４０付近に単一の
スポットを示し、結晶化するので、酢酸エチルから再結
晶すると、融点１５９〜１６２℃、〔α）　”＋７．９
　”　（ｃ−ＬＯ、クロロホルム）の無色結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ、　ｅｌｌ−’）　　：１７８０．１？２
０，１６７５．１５５０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）　
　δ（ｐｐｍ）　　：　１．３６（３Ｈ，ｄ）、　２．
３０（３Ｈ，ｓ）、　２．４６（６Ｈ，ｓ）、　３．０
２（ＬＨ，ｍ）、　３．４４〜３．５４（２Ｈ，ｄ）、
　３．９３（３）１．ｓ）、　７．０２（１Ｂ、ｓ）、
　７．０９〜７．７２（８Ｈ，ｓ）、　８．９９（２Ｈ
，ｉ）、　９．２２（ＩＨ，ｍ）最後に溶出する両分２
４．１　ｇはＲｆ　Ｏ，３Ｔ付近に単一のスポットを示
し、〔α〕８Ｉは−３８，３°　（ｃ　−１，０、クロ
ロホルム）である。

ＩＲＣ液膜、備−’）　　：１７２５．１６７５．１５
４５’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ（ｐｐｍ）　　
：　　１．４２（３Ｈ，ｄ）、　２．２８（３Ｈ，ｓ）
、　２．３７（６Ｈ，ｓ）、　　３．００（ＩＨ，＠）
、　３．３６〜３．４４（２Ｈ，ｄ）、　３．８９（３
８，ｓ）、　６．９４（１Ｍ、ｓ）、　７．０５〜７．
６４（８Ｈ，ｍ）、　８．８９（２Ｈ，ｗ）、　９．２
０（ＩＨ，ｍ）実施例２実施例１により得られる最初の両分５８．２　ｇをエタ
ノール４５０−に溶解し、室温下に水酸化ナトリウム１
５．９　ｇ含有水溶液１５０＋ｄを１０分かけて滴下し
、内温４０℃で７時間撹拌する。冷後、不溶物を濾去し
、濾液にジメチルホルムアミド２５０ｍおよび水２５０
−を加え、氷酢酸４２−にて中和する。析出する結晶を
濾取し、水およびアセトンで洗浄後、ジメチルホルムア
ミドから再結晶すると、融点２８６〜２８８℃（分解）
、（ｃｒ）　”−２６１，５°　（ｃ　−１，０、ジメ
チル、ｈルムアミド）の（−）＝４−　（α−ヒドロキ
シ−５−（１−イミダゾリル）−２−メチルベンジルコ
−３，５−ジメチル安息香酸２８ｇを得る。

ＩＲ（にＦ３ｒ、　（：１１−り　：　３５３０．２４
００．１７０帆１５０５’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｔＯ＋Ｎａ０
Ｄ）δ（ｐｐｍ）：　１．７３（３Ｂ、ｓ）、　２．１
２（６Ｈ，ｓ）、　６．１０（ＩＨ，ｓ）、　６．９０
−７．８０（８Ｂ、ｓ＋）このようにして得られる化合
物をエタノールｌｏｏｗ１１に懸濁し、室温下に金属ナ
トリウム１．８７ｇをエタノール１００−と処理して得
るナトリウムエトキサイド溶液を滴下する。不溶物を濾
去し、濾液から減圧下に溶媒を完全に留去する。残留物
を粉砕後、０．１ｍｍ）Ｉｇで２時間乾燥すると、白色
粉末として〔α）”−１４９，５”　　（ｃ−１，０、
水）の対応するナトリウム塩を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ、　ａｍ−’）　　：　１６００．１５５
０．１５１０言Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ＊０）　　δ（ｐｐ＋ｍ
）　：　　遊離酸と同一実施例３実施例１により得られる最後の両分４６．７　ｇを実施
例２と同様に処理することにより、融点２８６〜２８７
℃（分解）、（α）　”＋　２６０．５　＠（ｃ−１，
０、ジメチルホルムアミド）の（＋）−４−〔α−ヒド
ロキシ−５−（１−イミダゾリル）−２−メチルベンジ
ル）−３，５−ジメチル安息香酸２１．９ｇを得る。　
ＩＲ（ＫＢｒ）および’Ｈ−ＮＭＲＣＤｔＯ＋Ｎａ０Ｄ
）は実施例２の遊離酸と同一である。

この化合物を実施例２と同様に処理することにより、白
色粉末として〔α）”＋１４７．２°　（Ｃ−１，０、
水）の対応するナトリウム塩を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）および’　Ｈ−ＮＭＩ？　（ＩｈＯ）は
実施例２のナトリウム塩と同一である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル、フェニルアルキルまたは置
換フェニルアルキルを、Ａｒはフェニル、ナフチル、チ
エニル、フリル、ピリジルまたはハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシおよびニトロから選ばれる１〜３個
の異なっていてもよい置換基で置換されたフェニル、ナ
フチル、チエニル、フリルもしくはピリジルを示す。＊
印の付した炭素原子は（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−
（＋）−を示す。）により表わされる化合物をカラムクロマトグラフィーに
付し、ついで加水分解反応に付すことを特徴とする光学
活性な４−〔α−ヒドロキシ−５−（１−イミダゾリル
）−２−メチルベンジル〕−３，５−ジメチル安息香酸
またはその塩の製造方法。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル、フェニルアルキルまたは置
換フェニルアルキルを、Ａｒはフェニル、ナフチル、チ
エニル、フリル、ピリジルまたはハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシおよびニトロから選ばれる１〜３個
の異なっていてもよい置換基で置換されたフェニル、ナ
フチル、チエニル、フリルもしくはピリジルを示す。）により表わされる化合物およびその光学活性体。