JP2857191B2 - シクロヘキサンジオール系化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有する新規なシク
ロヘキサンジオール系化合物及びその薬理学的に許容で
きる塩に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕

血小板活性化因子〔PAF…Platelet Activa−ting Fac
tor〕（以下単にPAFと略称する）は、近年著しく注目さ
れており、最近では種々の疾患との関連性が明らかにな
りつつある。即ち、炎症をはじめとしてDIC、エンドト
キシンショック、喘息、消化管潰瘍、腎炎、肝炎及び臓
器移植時の拒絶反応などに関与していることが推定され
ている。

このような状況において、PAF抑制作用を有する化合
物の探索が行われており、その中でも、例えば特開昭60
−158172号、特開昭61−243954号、特開昭60−243047号
などで示される如くグリセリン誘導体がある。しかしな
がら、現在のところ、抗PAF剤としては満足すべきもの
は出現していない。

このような状況に鑑みて、本発明者等は優れたPAF抑
制作用を有するのみならず、作用の持続性、化合物の安
定性においても優れているシクロヘキサンジオール系化
合物について長年にわたって探索研究を続けてきた。

〔発明の構成及び効果〕

本発明者等は、前記に示した目的で長年鋭意検討を重
ねてきた結果、次に示すシクロヘキサンジオール系化合
物又はその薬理学的に許容できる塩が目的を達成できる
ことを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明化合物は、次の一般式（Ｉ）で示される
シクロヘキサンジオール系化合物又はその薬理学的に許
容できる塩である。

｛式中 （式中R²,R³,R⁴は同一又は相異なる低級アルコキシ基又
はシクロアルキルアルコキシ基又はアリールアルキルオ
キシ基（アリールは置換基として低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を有してもよい）を意味する）で示され
る基、 式−CH₂−Ｂ（式中Ｂは置換基として低級アルキル
基、低級アルコキシル基、フェニル基又はシクロアルキ
ルアルコキシ基を有してもよいアリール基を意味する）
で示される基、 （式中R⁵はアルキル基を意味する）で示される基、 （式中R⁶はアルキル基を意味する）で示される基、 （式中環Ｄは、酸素原子、窒素原子を含んでもよい環を
示す）で示される基を意味する。

R¹は脂肪族飽和カルボン酸、脂肪族不飽和カルボン
酸、炭素環式カルボン酸又は複素環式カルボン酸から選
ばれる有機酸から誘導されるアシル基を意味する。

ｎは０又は１〜３の整数を意味する。

（式中R⁷,R⁸は同一又は相異なる低級アルキル基を意味
する）で示される基を意味する｝ 即ち、上記の一般式（Ｉ）で表されるシクロヘキサン
ジオール系化合物は、優れたPAF抑制作用を有し、更に
作用の持続性を有し、しかも化合物自体が安定性が高い
という特徴を有している。

従って本発明の目的は、優れた抗PAF作用を有する新
規なシクロヘキサンジオール系化合物又はその薬理学的
に許容できる塩を提供することであり、更に本発明の目
的は、それらの製造方法を提供することであり、更に本
発明の目的はそれを含有する医薬を提供するにある。

R⁷,R⁸の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数
１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピ
ル、イソブチル、ｎ−ヘプチル、１−エチルプロピル、
イソアミル、ｎ−ヘキシルなどをあげることができる。

R²,R³,R⁴の定義にみられる低級アルコキシ基とは、上
記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を
意味するが、最も好ましい基はメトキシ基の場合であ
り、更に好ましくはR²,R³,R⁴のいずれの基もメトキシ基
である場合が最も好ましい。

R²,R³,R⁴の定義にみられるシクロアルキルアルコキシ
基とは、例えば上記の低級アルコキシ基のいずれかの炭
素原子に、炭素数３〜６を有するシクロアルキル基、例
えばシクロプロピル基、シクロヘキシル基などが結合し
ている基を意味する。

また、R²,R³,R⁴の定義にみられるアリールアルキルオ
キシ基とは、例えば上記のアルコキシ基のいずれかの炭
素原子にアリール基が結合している基を意味する。アリ
ール基とは、例えば無置換若しくは置換フェニル基を意
味する。好ましい置換基としては、上記定義と同様のメ
チル基などの低級アルキル基、メトキシ基などの低級ア
ルコキシ基などをあげることができる。

Ｂの定義におけるアリール基とは、例えば置換若しく
は無置換のフェニル基、ナフチル基などを意味する。置
換基としては、上記定義と同様のメチル基などの低級ア
ルキル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキ
シ基、フェニル基、上記定義を同様のシクロアルキルア
ルコキシ基等をあげることができる。

R⁵,R⁶の定義にみられるアルキル基とは、炭素数１〜3
0の直鎖状もしくは分岐状にアルキル基をいう。具体的
には、上記に示した低級アルキル基、即ち炭素数１〜６
の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソ
ブチル、ｎ−ヘプチル、１−エチルプロピル、イソアミ
ル、ｎ−ヘキシルなどに加えて、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、
テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデ
シル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサニル、ヘネ
イコサニル、ドコサニル、トリコサニル、テトラコサニ
ル、ペンタコサニル、ヘキサコサニル、ヘプタコサニ
ル、オクタコサニル、ノナコサニル、トリアコンタニル
などのアルキル基をあげることができるが、炭素数14〜
22程度のアルキル基が好ましく、更には炭素数16〜20程
度のアルキル基が最も好ましい。

で示される基の中で環Ｄは、具体的には例えば窒素原子
のほかに酸素原子、更に窒素原子を含んでもよい縮合複
合環でもよい複素環をいう。即ち、ピペラジニル基、ピ
ペリジニル基、モルホリノ基、ベンゾピペリジニル基、
インドリニル基などをあげることができる。

R¹の定義におけるアシル基とは、脂肪族飽和カルボン
酸、脂肪族不飽和カルボン酸、炭素環式カルボン酸又は
複素環式カルボン酸のような有機酸の残基があげられる
が、具体的には、例えばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイルなどの低級アルカノイル基、置換もしく
は無置換のペンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの
アロイル基、フロイル、ニコチノイル、イソニコチノイ
ルなどのヘテロアロイル基、シクロヘキシルカルボニル
基などをあげることができる。これらのうち好ましいも
のをあげれば、アセチル、プロピオニルなどの低級アル
カノイル基、置換もしくは無置換のベンゾイル基であ
り、最も好ましいものとしては、例えばアセチル基、o,
m,p−メトキシベンゾイル基などをあげることができ
る。

本発明化合物であるシクロヘキサジオール系化合物に
おいて、式−Ｏ−Ａで示される基、 で示される基は、お互いにオルト位、メタ位、パラ位の
いずれでもよい。即ち、本発明化合物のシクロヘキサン
ジオール系化合物は次の３種類がある。

本発明化合物は式（Ｉ）で表されるシクロヘキサンジ
オール系化合物又はその薬理学的に許容できる塩であ
る。

これらの塩としてはいかなる塩でもよいが、例えば上
記シクロヘキサンジオール系化合物（Ｉ）の塩酸塩、臭
化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、リン酸塩などの酸付
加塩などのほか、本発明においては、Ｇの定義における で示される基又は （式中R⁷,R⁸は同一又は相異なる低級アルキル基を意味
する） で示される基の窒素原子が四級化された四級塩が最も好
ましい。四級塩であればいかなる塩でもよいが、これら
の四級塩の中でも、四級化された基が （式中R⁹は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｘは
薬理学的に許容できるアニオンである）で示される基、 （式中R⁷,R⁸,R¹⁰は同一又は相異なる低級アルキル基を
意味し、Ｘは薬理学的に許容できるアニオンを意味す
る）で示される基である場合が好ましく、 （式中R⁹は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｘは
薬理学的に許容できるアニオンである）で示される基で
ある場合が最も好ましい。

上記R⁹,R¹⁰の定義にみられる低級アルキル基とは、炭
素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロ
ピル、イソブチル、ｎ−ヘプチル、１−エチルプロピ
ル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどをあげることがで
き、炭素数１〜３の程度が好ましく、更にはエチル基の
場合が最も好ましい。

Ｘはいかなるアニオンでもよいが、代表的なものをあ
げれば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸
イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオンなどの
酸のアニオン、水酸イオンなどをあげることができる。
最も好ましいアニオンは塩素イオンなどのハロゲンイオ
ンである。

本発明の化合物は、分子内に不斉炭素を有し、種々の
立体異性体が存在するが、本発明においては、その各々
あるいはその混合物のいずれもが本発明の包含されるこ
とは言うまでもない。

次に本発明化合物の代表的な製造方法を示す。

即ち、本工程は、一般式（II）で表される化合物を常
法によりアシル化して一般式（Ｉ）で表される化合物を
得る工程である。

アシル化は、例えばR¹−OH（式中R¹はアシル基を意味
する）で表されるカルボン酸の反応性誘導体、例えば酸
無水物、酸ハロゲン化物R¹−Halを一般式（II）で表さ
れる化合物と反応させて、目的物質の一般式（Ｉ）で表
される化合物とする。

アセチル基を導入する場合、即ちR¹がアセチル基であ
る場合は、無水酢酸を用いることが好ましい結果を与え
る。

本反応は塩基の存在下に反応を行うことが好ましい。

塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリ
ウムのような水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの
ようなアルカリ金属、ナトリウムメトキシドのようなナ
トリウムアルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのような水酸化アルカリ、ピリジン、トリエチルア
ミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムな
どの炭酸アルカリなどがあげられる。

本反応は、無溶剤、又は例えばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチル
エチルケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエンな
どのベンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミドなどから選択された溶媒中で行われる。

反応温度は約−78℃乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。

四級塩を製造する場合は、前記方法によって製造され
た化合物（Ｉ）を例えば次の製造方法によって四級塩と
する。なお、化合物（Ｉ）がすでに四級塩となっている
場合はもちろん必要ない。

（ｉ）ピリジニウム塩を製造する場合は以下のとおりで
ある。

（ii） で示される基で、その四級塩を製造する場合は以下のと
おりである。

（四級塩化） 本反応は、前記工程で得られらた一般式（III）又は
（Ｖ）で表される化合物を常法により四級塩化し、それ
ぞれ本発明化合物（IV）又は（VI）を得る工程である。
即ち、一般式（III）又は（Ｖ）で表される化合物を一
般式R⁹−Ｘ（式中R⁹,Xは前記の意味を有する）で表され
る化合物、又はR¹⁰−Ｘ（式中R¹⁰,Xは前記の意味を有す
る）で表される化合物と反応させることにより、容易に
目的物質である本発明化合物（IV）又は（VI）を得る。
ハロゲン化合物水素塩とする際はR⁹−Hal又はR¹⁰−Hal
と反応させる。

本反応は好ましくは窒素中遮光して行われ、無溶媒、
又は例えばジクロロメタン、クロロホルムなどの塩化炭
素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどのエンゼン系溶媒な
どから選択された溶媒中で行われる。

上記に示した本発明の製造方法において出発物質とし
て用いられる化合物（II）は、下記に示す実施例１の
（１）〜（６）に示した方法に準じて製造できる。

次に本発明の効果を詳述するために実験例を以下に示
す。

実験例 １ ヒト血小板PAF惹起凝集に対する作用 ＜方 法＞ ２週間以上薬物を服用していない健常成人男子の前腕
静脈から採血し、これに3.8％クエン法により多血小板
血漿（PRP）を調整した。血小板能の測定はボーン（Bor
n）らの光学的方法に準じて血小板凝集メーターヘマト
レーサーII （二光バイオサイエンス社）を用いて測定
した。PAFはTyrode溶液（Ca⁺⁺（＋））に溶解し、最大
凝集を起こす最低の濃度を用いた。被験化合物は生理食
塩水に溶解した。

被験化合物の凝集抑制活性は、対称PRPにおけるPAFに
よる最大の光透過度（最大凝集率）に対する抑制率から
求めた。その抑制曲線よりIC₅₀を求めた。結果を表１に
示す。

被験化合物の欄の番号は下記に示す実施例番号の化合
物である。

＜結 果＞ 実験例 ２ ヒト血小板を用いたPAF receptor binding assay（受容
体拮抗活性） ＜方 法＞ 男子健常人より常法に従って血小板を得、バインディ
ングバッファー（Binding Buffer）（10mM phosphate−
bufferes saline（pH 7.0）,0.1％（w/v）BSA,0.9mM Ca
Cl₂を含む）に10⁸ケ/460μ）となるように懸濁する。
ポリプロピレンチューブに被験化合物のバインディング
バッファー溶液20μを加え、血小板液460μをさら
に加えて、Vortex後37℃で６分間インキュベート（incu
bate）する。次いで³H−PAFのバインディングバッファ
ー溶液20μ（final ³H−PAF濃度0.6〜1nM）を加え、
６分間インキュベートし、氷冷した洗浄溶液（0.1％（W
/V）のBSAを含むSaline）3mlを加え反応を停止し、ガラ
スフィルター（Whatman CF/C）上で吸引濾過する。ガラ
スフィルターを乾燥後、液体シンチレーションカウンタ
ーにて放射能を測定する。

Inhibition％は下記の式に従って計算し、IC₅₀は図よ
り内挿して求めた。

total binding;薬物あるいはPAF濃度０の時のdpm. non−specific binding;cold PAF 10^-5M加えた時のdpm. 結果を表２に示す。

＜結 果＞ 上記の実験例により本発明化合物は、優れたPAF抑制
作用を有することが明らかである。

更に、本発明化合物は、抗PAF作用の持続性に優れ、
かつ安定性においても優れていることが判明しており、
本発明の価値は高い。

従って、本発明化合物は、PAFに起因するあらゆる疾
患の治療・予防に有効である。

代表的な疾患をあげれば、血柱症、脳卒中（脳出血、
脳血栓）、心筋梗塞、狭心症、ヒトの血管内凝固症候群
（DIC）、血栓性静脈炎、糸球体腎炎、アナフィラキシ
ーショック、出血性ショック、アレルギー疾患などの治
療・予防剤として有用である。

本発明化合物を抗PAF剤として投与する場合、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投
与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤と
して非経口的に投与してもよいが、本発明の場合は、通
常は注射剤又は点滴剤として投与することが好ましい。

投与量は、疾患の種類、症状の程度、年令などにより
著しく異なるが、点滴注射剤として投与する場合は、約
0.01〜10mg/kg/hr、好ましくは0.03〜5mg/kg/hrを投与
する。

また、静脈注射剤として投与する場合は、通常成人１
日あたり約0.001〜50mg/kg、好ましくは約0.001〜30mg/
kg、更に好ましくは約0.001〜5mg/kg、更に好ましくは
0.003〜3mg/kgを１日〜数回にわけて投与する。

注射剤、点滴剤などを調整する場合は、主薬に必要に
よりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加
し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮下
・筋肉内・静脈内用注射剤、点滴注射剤とする。

〔実 施 例〕

次に本発明の代表的な実施例を掲げるが、本発明がそ
れらにのみ限定されることがないことは言うまでもな
い。

なお、実施例における化学構造式において、Meはメチ
ル基を意味し、Etはエチル基をする。

実施例 １ ２−〔Ｎ−｛４−（3.5−ジメトキシ−４−プロポキシ
ベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニル−
Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル〕アミノメチル−１−
エチルピリジニウムヨージド （１） 3,5−ジメトキシ−４−プロポキシベンツアル
デヒド シリンガアルデヒド10gをN,N−ジメチルホルムアミド
100mlに溶解し、60％水素化ナトリウム3.29gを加え、室
温でしばらく撹拌した後、60℃に20分間加熱した。これ
を氷冷し、ヨードプロパン18.66gを加え、80℃で１時間
撹拌した。溶媒留去後、氷水を加え、クロロホルムで抽
出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。これを濾過し、溶媒留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘ
キサン＝95:5）に付し、標記化合物を10.91g（収率89
％）得た。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 1.01（t,J＝7.2Hz,3H）,1.77（sixtet,J＝7.2Hz,2
H）,3.88（s,6H）,4.01（t,J＝7.2Hz,2H）,7.07（s,2
H）,9.79（s,1H） （２） 3,5−ジメトキシ−４−プロポキシベンジルア
ルコール （１）で得たアルデヒド体10.83gをエタノール200ml
に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム2.86gを加え、60℃
で１時間撹拌した。溶媒留去後、氷水を加え、クロロホ
ルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した、これを濾過し、溶媒を留去して、標記
化合物を11.46gを得た。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 0.99（t,J＝6.8Hz,3H）,1.66（sixtet,J＝6.8Hz,2
H）,1.5〜1.9（m,1H）,3.82（s,6H）,3.89（t,J＝6.8H
z,2H）,4.45〜4.7（m.2H）,6.54（s,2H） （３） 3,5−ジメトキシ−４−プロポキシベンジルク
ロリド （２）で得たべンジルアルコール体5.96gをクロロホ
ルム36mlに溶解し、氷冷下濃塩酸10mlを加え、そのまま
撹拌した。さらに反応を完結させるため、濃塩酸30mlを
３回にわけて加えた。これをクロロホルムで抽出し、水
及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。これを濾過し、溶媒を留去して、標記化合物を5.
99gを得た。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 0.98（t,J＝7.2Hz,3H）,1.75（sixtet,J＝7.2Hz,2
H）,3.82（s,6H）,3.89（t,J＝7Hz,2H）,4.50（s,2H）
6.55（s,2H） （４） ４−（3,5−ジメトキシ−４−プロポキシベン
ジルオキシ）シクロヘキサノール） 1,4−シクロヘキサンジオール5.7gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド60mlに溶解し、氷冷下60％で水素化ナトリウ
ム2.16gを加え、80℃で2.5時間撹拌した。再度氷冷し、
（３）で得たベンジルクロリド体5.97gをN,N−ジメチル
ホルムアミド20mlに溶かして加え、50℃で20分、70℃で
30分間撹拌した。溶媒留去後、氷水を加え、クロロホル
ムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物を
2.95g（収率37％）得た。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 0.99（t,J＝7.2Hz,3H）,1.1〜2.1（m,9H）,1.75（six
tet,J＝7.2Hz,2H）,3.1〜4.0（m,2H）,3.81（s,6H）,3.
88（t,J＝7.2Hz,2H）,4.42（s.2H）,6.52（bs,2H） （５） ２−〔Ｎ｛４−（3,5−ジメチル−４−プロポ
キシベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニ
ル〕アミノメチルピリジン （４）で得たシクロヘキサノール体2.95g及びピリジ
ン2.16gをジクロロメタン60mlに溶解し、氷冷下クロロ
ギ酸フェニル3.56gを滴下した。約30分間撹拌後、飽和
炭素水素ナトリウム水溶液を加え、撹拌し、pH8とし
た。ジクロロメタン層を分取し、水層はクロロホルムで
抽出し、両有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、溶媒留去
後、残渣に２−（アミノメチル）ピリジン5,89gを加
え、60℃で撹拌し、反応を完結した。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘ
キサン＝1:1）に付し、標記化合物を3.90g（収率94％）
得た。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 0.99（t,J＝7.2Hz,3H）,1.0〜2.2（m,8H）,1.75（six
tet,J＝7Hz,2H）,3.2〜3.7（m,1H）,3.81（s,6H）,3.88
（t,J＝7.2Hz,2H）,4.42and4.44（each s,total 4H）,
4.5〜4.95（m,1H）,5.6〜5.85（m,1H）,6.52（bs,2H）,
7.0〜7.4（m,2H）,7.4〜7.8（m,1H）,8.3〜8.6（m,1H） （６） ２−〔Ｎ｛４−（3,5−ジメトキシ−４−プロ
ポキシベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボ
ニル−Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル〕アミノメチル
ピリジン （５）で得たアミノメチルピリジン体2gをテトラヒド
ロフラン40mlに溶解し、室温で35％水素化カリウム750m
gを加え、30分間撹拌した。これを氷冷し、２−メトキ
シベンゾイルクロリド1.12gを加え、反応終了後、酢酸
4.2gを滴下し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ
ロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次い
で飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これを濾過し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサ
ン＝3:7）に付し、標記化合物を780mg（収率30％）得
た。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 0.98（bt,J＝7.2Hz,3H）,0.8〜2.0（m,8H）,1.76（br
oad sixtet,J＝7.2Hz,2H）,3.0〜3.5（m,1H）,3.78,3.8
0 and 3.82（each s,total 9H）,3.86and3.89（each t,
J＝7.2Hz,total 2H）,4.34（s,2H）,4.4〜4.8（m.1H）,
6.20（bs,2H）,6.46 and 6.48（each s,total 2H）,6.7
〜7.75（m,7H）,8.35〜8.6（m,1H） （７） ２−〔Ｎ｛４−（3,5−ジメチル−４−プロポ
キシベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニ
ル−Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル〕アミノメチル−
１−エチルピリジニウムヨージド （６）で得た（２−メトキシ）ベンゾイル体740mgを
ヨードエタン20mlに溶解し、窒素雰囲気下60℃で一夜撹
拌した。溶媒留去後、残渣をアセトンに溶解し、エーテ
ルを加えて油状物を沈殿させ、溶媒をデカントして除去
した。この操作を３回繰り返し、真空ポンプで乾燥し、
標記化合物を800mg（収率86％）を得た。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 0.98（t,J＝7.2Hz,3H）,1.0〜2.2（m,10H）,1.78（t,
J＝7.2Hz,3H）,3.1〜3.55（m,1H）,3.79,3.82and3.86
（each s,total 9H）,3.7〜4.0（m,2H）,4.33（bs,2
H）,4.2〜4.85（m,1H）,5.11（q,J＝7.2Hz,2H）,5.46an
d5.48（each bs ,total 2H）,6.47（bs,2H）,6.7〜7.15
（m,2H）,7.25〜7.55（m,2H）,7.9〜8.2（m,2H）,8.3〜
8.65（m,1H）,9.65〜10.0（m,1H） MS m/z （Pos.FAB）;621（M⁺） 実施例１と同様な方法で次の化合物を得た。

実施例 ２ ２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−｛４−（3,4,5−トリメトキ
シベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニ
ル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウムヨージド ¹H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 1.20〜2.24（m,8H）,1.72（bt,3H）,2.64（s,3H）,3.
30〜3.60（m.1H）,3.78（s,3H）,3.84（s,6H）,4.42
（s,2H）,4.72〜5.00（m,1H）,500（bq,2H）,5.40（bs,
2H）,6.52（s,2H）,7.64〜8.18（m,2H）,8.40〜8.68
（m,1H）,9.40〜9.60（m,1H） 実施例 ３ ２−〔Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛４−（3,4,5−トリメト
キシベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニ
ル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウムヨージド ¹H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 1.2〜1.8（m,8H）,1.77（t,J＝7.2Hz,3H）,3.05〜3.5
（m,1H）,3.78,3.80 and 3.82（each s,total 9H）,4.3
2（bs,2H）,4.45〜4.85（m,1H）,5.11〜（q,J＝7.2Hz,2
H）,5.44 and 5.46（each bs, total 2H）,6.44（s,2
H）,7.25〜7.7（m,5H）,7.7〜8.15（m,2H）,8.25〜8.6
（m,1H）,9.55〜9.85（m,1H） MS m/z （Pos.FAB）;563（M⁺） 実施例 ４ １−エチル−２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ−｛４−（3,4,5−トリメトキシベンジルオキシ）シ
クロヘキシルオキシ｝カルボニル〕アミノメチルピリジ
ニウムヨージド ¹H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 1.0〜2.0（m,8H）,1.76（t,J＝7.2Hz,3H）,3.0〜3.6
（m,1H）,3.78,3.80,3.83 and 3.84（each s, total 9
H）,4.33（bs,2H）,4.45〜4.8（m,1H）,5.09（q,J＝7.2
Hz,2H）,5.44 and 5.47（each bs, total 2H）,6.44（b
s,2H）,6.65〜7.1（m,2H）,7.2〜7.35（m,2H）,7.85〜
8.2（m,2H）,8.25〜8.6（m,1H）,9.6〜9.95（m,1H） MS m/z （Pos.FAB）;593（M⁺） 実施例 ５ ２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−｛４−（１−ナフチルメトキ
シ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニル〕アミノメチル
−１−エチルピリジニウムヨージド 実施例 ６ ２−〔Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛４−（１−ナフチルメト
キシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニル〕アミノメチ
ル−１−エチルピリジニウムヨージド 実施例 ７ ２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−Ｎ−｛４−
（１−ナフチルメトキシ）シクロヘキシルオキシ｝カル
ボニル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウムヨージ
ド 実施例 ８ ２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−｛４−（４−シクロヘキシル
メトキシ−3,5−ジメトキシベンジルオキシ）シクロヘ
キシルオキシ｝カルボニル〕アミノメチル−１−エチル
−ピリジニウムヨージド 実施例 ９ ２−〔Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛４−（４−シクロヘキシ
ルメトキシ−3,5−ジメトキシベンジルオキシ）シクロ
ヘキシルオキシ｝カルボニル〕アミノメチル−１−エチ
ルピリジニウムヨージド 実施例 10 ２−〔Ｎ−（４−シクロヘキシルメトキシ−3,5−ジメ
トキシベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボ
ニル−Ｎ−（２−メトキシ）ヘンゾイル〕アミノメチル
−１−エチルピリジニウムヨージド 実施例 11 ２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−｛４−（４−ビフェニルメト
キシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニル〕アミノメチ
ル−１−エチルピリジニウムヨージド ¹H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 1.1〜2.35（m,8H）,1.72（t,J＝7.2Hz,3H）,2.61（s.
3H）,3.2〜3.75（m,1H）,4.52（s,2H）,4.65〜5.2（m,1
H）,5.04（q,J＝7.2Hz,2H）,5.38（bs,2H）,7.1〜7.8
（m,10H）,7.8〜8.2（m,1H）,8.2〜8.65（m,1H）,9.5〜
9.85（m,1H） MS m/z （Pos.FAB）;487（M⁺） 実施例 12 ２−〔Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛４−（４−ビフェニルメ
トキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニル〕アミノメ
チル−１−エチルピリジニウムヨージド ¹H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 0.8〜1.0（m,8H）,1.76（t,J＝7.2Hz,3H）,3.05〜3.5
5（m.1H）,4.44（bs,2H）,4.4〜4.9（m,1H）,5.11（q,J
＝7.2Hz,2H）,5.48（bs,2H）,7.1〜7.7（m,14H）,7.75
〜8.2（m,2H）,8.3〜8.65（m,1H）,9.6〜9.85（m,1H） MS m/z （Pos.FAB）;549（M⁺） 実施例 13 ２−〔Ｎ−｛４−（４−ビフェニルメトキシ）シクロヘ
キシルオキシ｝カルボニル−Ｎ−（２−メトキシ）ベン
ゾイル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウムヨージ
ド ¹H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 0.9〜2.0（m,8H）,1.78（t,J＝7.2Hz,3H）,3.1〜3.65
（m,1H）,3.85 and 3.87（each s,total 3H）,4.43 and
4.45（each bs ,total4.3〜4.9（m,1H）,5.11（q,J＝
7.2Hz,2H）,5.41 and 5.48（each bs,total 2H）,6.7〜
6.12（m,2H）,6.12〜7.7（m,1H）,7.85〜8.2（m,2H）,
8.3〜8.65（m,1H）,9.6〜10.0（m,1H） MS m/z （Pos.FAB）;579（M⁺） 実施例 14 ２−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−｛４−（４−ペンタオキシ−
3,5−ジメトキシベンジルオキシ）シクロヘキシルオキ
シ｝カルボニル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウ
ムヨージド 実施例 15 ２−〔Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−｛４−（４−ペンタオキシ
−3,5−ジメトキシベンジルオキシ）シクロヘキシルオ
キシ｝カルボニル〕アミノメチル−１−エチルピリジニ
ウムヨージド 実施例 16 ２−〔Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−Ｎ−｛４−
（４−ペンタオキシ−3,5−ジメトキシベンジルオキ
シ｝カルボニル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウ
ムヨージド 実施例 17 ２−〔Ｎ−｛４−（４−エトキシ−3,5−ジメトキシベ
ンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニル−Ｎ
−（２−メトキシ）ベンゾイル〕アミノメチル−１−エ
チルピリジニウムヨージド 実施例 18 ２−〔Ｎ−｛４−（４−ブトキシ−3,5−ジメトキシベ
ンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニル−Ｎ
−（２−メトキシ）ベンゾイル〕アミノメチル−１−エ
チルピリジニウムヨージド 実施例 19 ２−〔Ｎ−｛４−（3,5−ジメトキシ−４−（3,4,5−ト
リメトキシ）ベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝
カルボニル−Ｎ−（２−メトキシ）ペンゾイル〕アミノ
メチル−１−エチルピリジニウムヨージド ¹H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 1.10〜1.80（m,8H）,1.77（bt,3H）,3.16〜3.40（m,1
H）,3.80（s,9H）,3.83（s,6H）,3.87（s,3H）,4.35（b
s,2H）,4.48〜4.80（m,1H）,4.88（bs,2H）,5.08（bq,2
H）,5.48（bs,2H）,6.46（s,2H）,6.69（s,2H）,6.76〜
7.10（m,2H）,7.28〜7.56（m,2H）,7.92〜8.20（m,2
H）,8.32〜8.64（m,1H）,8.60〜8.85（m,1H） 実施例 20 ２−〔Ｎ−｛４−（４−シクロプロピルメトキシ−3,5
−ジメトキシベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝
カルボニル−Ｎ−（２−メトキシ）ペンゾイル〕アミノ
メチル−１−エチルピリジニウムヨージド 実施例 21 ２−〔Ｎ−｛４−（3,4,5−トリエトキシベンジルオキ
シ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニル−Ｎ−（２−メ
トキシ）ペンゾイル〕アミノメチル−１−エチルピリジ
ニウムヨージド 実施例 22 ２−〔Ｎ−｛４−（４−シクロヘキシルメトキシ−3,5
−ジメトキシベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝
カルボニル−Ｎ−（２−メトキシ）ベンジルアミノ〕エ
チルアンモニウムヨージド ¹H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 0.7〜2.4（m,19H）,3.0〜4.8（m,8H）,3.56（bs,9
H）,3.78（bs,9H）,4.34 and 4.43（each bs,total 2
H）,6.46 and 6.51（each bs ,total 2H）,6.6〜7.1
（m,2H）,7.1〜7.65（m,2H） MS m/z （Pos.FAB）;641（M⁺） 実施例 23 ２−〔Ｎ−｛４−（４−オクタデシルアミノカルボニル
オキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニル−Ｎ−（２
−メトキシ）ベンゾイル〕アミノメチル−１−エチルピ
リジニウムヨージド （１） 1,4−０−ジフェニルオキシカルボニルシクロ
ヘキサンジオール 1,4−シクロヘキサンジオール10gをジクロロエタンに
溶かし、ピリジン35ml、クロロ炭酸フェニル25mlを加
え、１時間加熱還流した。反応液に塩化メチレンを加
え、希塩酸で２回洗った後、減圧下濃縮し、得られた残
渣をそのまま次反応に使用した。尚、ベンゼンを溶出溶
媒としてカラムクロマトグラフィーを行うことにより、
シス体、トランス体を分離することもできる。

（２） １−０−フェノキシカルボニル−４−０−｛Ｎ
−（２−ピリジル）メチル｝カルバモイルシクロヘキサ
ンジオール ジカーボネート30.7gに２−アミノメチルピリジン8ml
を加え、90℃にて１時間加熱し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン→
ベンゼン：アセトン）を用いて精製し、標記化合物を1
6.4g得た。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 1.3〜2.3（m,8H）,4.3（d,2H）,4.6〜4.9（br.s,2
H）,5.6〜6.0（br s,1H）7.0〜7.4（m,9H）,7.4〜7.7
（m,1H）,8.48（m,1H） （３） １−０−｛Ｎ−（２−ピリジル）メチル｝カル
バモイル−４−０（オクタデシルカルバモイル）シクロ
ヘキサンジオール 前述の反応で得られた化合物3gにオクタデシルアミン
4.4gを加え、100℃にて加熱し、得られた残渣をエーテ
ルで洗うことにより、標記化合物3.6gを得た。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 0.6〜1.0（t,3H）,1.0〜2.1（m,42H）,3.0〜3.3（m,2
H）,4.5（d,2H）,4.6〜4.9（br s,2H）,6.7〜7.0（br
s,1H）7.1〜7.4（m,3H）,7.6〜7.7（m,1H）,8.5〜8.7
（m,1H） （４） １−０−｛Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−
Ｎ（２−ピリジル）メチル｝−４−０−オクタデシルカ
ルバモイルシクロヘキサンジオール 前述の反応で得られた化合物3.6gをピリジン36mlに溶
かし、２−メトキシベンゾイルクロリド1.5mlを加え
る。反応終了後、ピリジンを留去し、残渣に酢酸エチル
を加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗
い、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン→ベンゼ
ン：アセトン）を用いて精製し、標記化合物1.6gを得
た。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 0.7〜1.1（t,3H）,1.1〜1.7（m,42H）,3.0〜3.3（m,2
H）,3.8（s,3H）,4.3〜4.8（m,3H）,5.2（s,2H）,6.7〜
8.7（m,9H）,8.4〜8.6（m,1H） （５） ２−〔Ｎ−｛４−オクタデシルアミノカルボニ
ルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニル−Ｎ−
（２−メトキシ）ベンゾイル〕アミノメチル−１−エチ
ルピリジニウムヨージド 前述の反応で得られた化合物1.6gにヨードエタン100m
lを加え、アルゴン気流下60℃にて２昼夜加熱した。反
応終了後、エーテルを加え、上澄みを除くことにより、
標記化合物1.0gを得た。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 0.7〜1.0（t,3H）,1.0〜1.6（m,42H）,1.78（t,3H）,
2.8〜3.3（m,2H）,3.9（s,3H）,4.3〜4.8（br s,2H）,
5.0〜5.4（m,3H）,5.5（br s,2H）,6.7〜7.1（m,2H）,
7.2〜7.5（m,2H）,7,8〜8.2（m,2H）,8.3〜8.7（m,1
H）,10.4（m,1H） MS m/z （Pos.FAB）;708（M⁺） 実施例 24 ２−〔Ｎ−｛４−アミルアミノカルボニルオキシ）シク
ロヘキシルオキシ｝カルボニル−Ｎ−（２−メトキシ）
ベンゾイル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウムヨ
ージド 実施例 25 ２−〔Ｎ−｛４−（デシルアミノカルボニルオキシ）シ
クロヘキシルオキシ｝カルボニル−Ｎ−（２−メトキ
シ）ベンゾイル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウ
ムヨージド 実施例 26 ２−〔Ｎ−｛４−（ドデシルアミノカルボニルオキシ）
シクロヘキシルオキシ｝カルボニル−Ｎ−（２−メトキ
シ）ベンゾイル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウ
ムヨージド 実施例 27 ２−〔Ｎ−｛４−（テトラデシルアミノカルボニルオキ
シ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニル−Ｎ−（２−メ
トキシ）ベンゾイル〕アミノメチル−１−エチルピリジ
ニウムヨージド 実施例 28 ２−〔Ｎ−｛４−ヘキサデシルアミノカルボニルオキ
シ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニル−Ｎ−（２−メ
トキシ）ベンゾイル〕アミノメチル−１−エチルピリジ
ニウムヨージド 実施例 29 ２−〔Ｎ−〔４−｛４−（テトラデシルアミノカルボニ
ルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシ｝シクロヘキシ
ルオキシ〕カルボニル−Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイ
ル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウムヨージド 実施例 30 ２−〔Ｎ−〔４−｛４−（ヘキサデシルアミノカルボニ
ルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシ｝シクロヘキシ
ルオキシ〕カルボニル−Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイ
ル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウムヨージド 実施例 31 ２−〔Ｎ−〔４−｛４−（オクタデシルアミノカルボニ
ルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシ｝シクロヘキシ
ルオキシ〕カルボニル−Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイ
ル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウムヨージド 実施例 32 ２−〔Ｎ−｛４−（モルホリノカルボニルオキシ）シク
ロヘキシルオキシ｝カルボニル−Ｎ−（２−メトキシ）
ベンゾイル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウムヨ
ージド 実施例 33 ２−〔Ｎ−｛４−（1,2,3,4−テトラハイドロイソキノ
リノカルボニルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボ
ニル−Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル〕アミノメチル
−１−エチルピリジニウムヨージド 実施例 34 ２−〔Ｎ−アセトキシ−Ｎ−｛３−（3,4,5−トリメト
キシベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニ
ル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウムヨージド 実施例 35 ２−〔Ｎ−アセトキシ−Ｎ−｛２−（3,4,5−トリメト
キシベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ｝カルボニ
ル〕アミノメチル−１−エチルピリジニウムヨージド

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＵ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＵ Ｃ０７Ｄ 213/40 Ｃ０７Ｄ 213/40 (72)発明者 川原 哲也 茨城県つくば市天久保２丁目23―５ メ ゾン学園304号 (72)発明者 阿部 信也 茨城県牛久市女化町1083―44 (72)発明者 宮澤 修平 茨城県取手市白山６―８―17 サンラフ ォーレＢ202 (72)発明者 宮本 光明 茨城県土浦市中高津１―４―５ (72)発明者 吉村 寛幸 茨城県つくば市二の宮４丁目４―18 サ ニーヒルテラス301号 (72)発明者 原田 耕吉 茨城県つくば市松代２丁目11―２ グリ ーンハイム３棟２号 (72)発明者 永岡 淳作 茨城県つくば市大字金田1803―１ (72)発明者 川田 力 茨城県土浦市中央２―16―23 亀城ハイ ツ25号 (72)発明者 吉村 勉 茨城県つくば市千現２丁目７―18 細田 住宅４号棟 (72)発明者 鈴木 弘真 茨城県取手市台宿１―３―10 (72)発明者 左右田 茂 茨城県牛久市牛久町972―16 (72)発明者 町田 善正 茨城県つくば市下広岡500―81 (72)発明者 片山 幸一 茨城県つくば市梅園２丁目30―３ (72)発明者 山津 功 茨城県牛久市柏田町3605―669 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 271/64 C07D 213/40 A61K 31/325,31/44 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ｛式中、 （式中R²,R³,R⁴は同一又は相異なる低級アルコキシ基又
   はシクロアルキルアルコキシ基、又はアリールアルキル
   オキシ基（アリールは置換基として低級アルキル基又は
   低級アルコキシ基を有してもよい）を意味する）で示さ
   れる基、 式−CH₂−Ｂ（式中Ｂは置換基として低級アルキル基、
   低級アルコキシ基、フェニル基又はシクロアルキルアル
   コキシ基を有してもよいアリール基を意味する）で示さ
   れる基、 （式中R⁵はアルキル基を意味する）で示される基、 （式中R⁶はアルキル基を意味する）で示される基、 （式中環Ｄは、酸素原子、窒素原子を含んでもよい環を
   示す）で示される基を意味する。 R¹は脂肪族飽和カルボン酸、脂肪族不飽和カルボン酸、
   炭素環式カルボン酸又は複素環式カルボン酸から選ばれ
   る有機酸から誘導されるアシル基を意味する。 ｎは０又は１〜３の整数を意味する。 （式中R⁷,R⁸は同一又は相異なる低級アルキル基を意味
   する）で示される基を意味する｝ で表されるシクロヘキサンジオール系化合物又はその薬
   理学的に許容できる塩。
2. 【請求項２】請求項１記載のシクロヘキサンジオール系
   化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とす
   る抗PAF剤が有効な疾患の治療・予防剤。