JPS5872574A - ピロキシカムの合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症剤ピロキシカムの新規製法及びピロキ
シカムに変換出来る特定の中間体に関する。

効力ある抗炎症剤、ピロキシカムは、　Ｌｏｍｂａｒｄ
ｉｎ。

ｋより米国特許６，５９１，５８４に、最初に報告さレ
タ、ソこＫＦ載されたピロキシカムの合成法ノ１つは、
３−カルボキシル酸エステルと２−アミノピリジンを反
応せしめるものである。更に詳細には、このエステルは
、　（０１−０□、）アルキルエステル、又）ｔフエニ
タ（Ｃ□−０３）アルキルエステルとして配述されてい
る。記載された特定のエステルはメチルエステル、すな
わち式： ％式％ ） 更に最近の米国特許出願１番号１９１７１６゜（１９８
０年９月２９日提出）ＶＣオイテ、メチルエステルの代
りに対応する２−メ）＋ジエチルエステルを、２−アミ
ノピリジンとの反応に用いる事が出来この方法かい（つ
かの利点を有する事を配達している。

文献忙記載されたピロキシカムの他の製法としては、ｓ
、４−：）ヒト９０−２−メチル−４−オキソ−２８−
１，２−ベンゾチアジン上１−ジオキサイｖと２−ピリ
ジルイソシアネートの反応（Ｌｏｍｂａ−ｒｄｉｎｏ、
米国特許３，８９１，６３７）：４−ヒドロキシ−２−
メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアニリドと２−アミノピリジンとのアミｒ転位（Ｌｏ
ｍｂａｒｄｉｎｏ＊米国特許３．８９１，６５７）： Ｈ３ の環化（Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ、米国特許３，８５３，
８６２）：４−　（Ｃ，−Ｃ３）−アルコキシ−２−メ
チル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
ル酸１．１−ジオキサイドと２−アミノピリジンとの縮
合反応の後、エノールエーテル環の加水分解（Ｌｏｍｂ
ａ−ｒｄｉｎｏ、　　米国特許、３，８９２，７４０）
：４−ヒＰロキシー２−メチル−２８−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシル酸を酸フロラ−イト”＃Ｉ
ｃＬ、た後２−アミノピリジンとの縮合（＆■ｅｎ、米
国特許４．１００，３４７）ミ４−ヒドロキシーＮ−２
−ピリジル−２８−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミＶのメチル化（カナダ特許１０６９．８９４）
がある。

本発明においては１式： の化合物を式：　　　　Ｏ １ ｘ−ａＨ，ｃ−ｙ・ （式中、Ｘはクロル、ブロム又はヨウｒであり。

Ｙは炭素＠１−４のアルコキシ、２−メトキシエトキシ
または２−ピリジルイミノである）の化合物と極性反応
不活性溶媒中、少（とも二当量の、金属水素化物、炭素
数１−４のアルカ１１金属アルコキサイＰ、カリウムへ
キサメチルジシラザン及びカリウムジインプロピルアミ
ンから成る群より選んだ塩基の存在下、約２５°−約７
０℃にて反応が実質的に完了するまで反応せしめる事に
より式： （式中、Ｙは炭素数１−４のアルコキシ、２−メトキシ
エトキシ、又は２−ピリジルイミノ）の化合物を製する
事が出来る事を紀述する。

本方法において、ジメチルホルムアミド９．ジメチルア
セトアミＶ、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルホ
スホラミド９，１フメチル−２−ピロリド０ンより選ん
だ反応本活性溶媒を用いるのが良好である。

更に本方法の良好な態様は、水素化カリウム。

水素化ナトリウム、水素化カルシウムから選んだ金属水
素化物を用いる事である。

特に、化合＊　Ｘ−ＯＨ，■−Ｙ（式中Ｘはｌｏル。

、１０ム）を用い：反応不活性溶媒がジメチルホルムア
ミｒ、ジメチルスルホキサイＰて、金属水素化物が水素
化ナトリウム：Ｙがメトキシ、２−メトキシエトキシ、
又は２−ピリジルイミノである場合が良好な態様である
。第二ＫＪＬ好な態様としては、溶媒としてジメチルス
ルホキサイドを用い塩基に％カリウムへキサメチルジシ
ラザンを用いＹがメトキシ、Ｘがクロルである場合であ
る。

本方法の他の良好な態様は、上述の曳好な溶媒を用い、
塩基は、炭素数１−４のアルカリ金属アルコキサイｒを
用いるものであり％に塩基としてカリウムｔ−ブトキサ
イド９、溶媒としてジメチルスルホキサイＶを用いＸが
クロル、Ｙがメトキシの場合である。

Ｙが上述のアルコキシ、及びメトキシエトキシである本
方法、の化合−は、前述の文献Ｖｒｒ載された如く、ピ
ロキシカムを製する上での有益な中間体である。一方Ｙ
が２−ピリジルイミノである化合物は抗炎症剤として有
益なピロキシカムである。

本方法は４−ヒト３０キシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン環のメチル化工程が無いので、他のピロキシカム及
びその合成中間体の製法よりも有利である。本方法の場
合出発物質として、容易に入手出来るＮ−メチルサッカ
リンを用いて、メチル基導入工程を無くす事が出来る。

加えて１本方法によれば目的の生成物を高収本で一工程
で製する事が出来る。

更に″ｉ１式： の化合物（式中Ｒ１は炭１数１〜４のアルコキシまたは
２−メトキシエトキシである）を−当量の金属水素化物
と、極性反応不活性溶媒中、約り５℃〜約５０℃で反応
が実質的に完了するまで反応せしめることを特徴とする
式： の化合物（式中、Ｒ□は炭素数１〜４のアルコキシ又は
２−メトキシエトキシであり、Ｘはクロル。

ブロムまたはヨウト９である）の製法も本発明の範囲内
にある。

本方法で、ジメチルホルムアミ）４．ジメチルアセドア
ｉド、ジメチルスルホキサイｒ、ヘキサメチルホスホラ
ミド９．及び１−メチル−２−ピロリｒンから選んだ反
応不活性溶媒を用いると良好である。

本方法の他の良好な態様は、水素化カリウム。

水素化ナトリウム、水素化カルシウムから選んだ金属水
素化物の使用である。

特に良好な態様は、Ｘがクロルの出発物質な用チルスル
ホキサイドで、金属水素化物が水素ｊヒナトリウムであ
って、Ｒ１がメトキシ又は２−メトキシエトキシの場合
である。

特に良好な態様は、Ｘがクロルの出発物質を用い反応不
活性溶媒がジメチルボルムアミド又はジメチル誠ルホキ
サイド、金属水素化物が水素化ナトリウムでありＲがメ
トキシ又は２−メトキシ、　　エトキシの場合である＠ 本方法忙よや化合物は、前述の文献で述べられている如
く、ピロキシカム製造の有益な中間体である。

本方法は、目的生成物を高収率で得る事が出来４−ヒＶ
ロキシー２Ｈ−１．２−ベンゾチアジン環のメチル化の
必要がないため有利である。

（式中、Ｘはクロル、ブロム又はヨウｒ；Ｈ□は縦素数
１〜４のアルコキシ又はメトキシエトキシ）の上述の製
法にお゛ける新規出発＃ＩＩ普も本発明の範囲内である
。

一連の好適化合物はＸかクロル、Ｒがメトキシ、又は２
−メトキシエトキシのものである。

当業者は、特許請求の範囲に１載の方法忙よって製した
化合物はケト−エノール型互変異性体が存在する事を容
易に認める事が出来よう。すなゎ当業者は、これらの異
性体が等価である事を理解出来よう・本発明は、便宜上
その一方を１載するが１両互変異性体を意味している。

抗炎症剤ピロキシカム及びその合成中間体を製造するた
めの本発明の順−の方法は以下に示す如くアミノ分解に
よるものである。すなわち：［ （式中Ｘ及びＹは上述の定義のとおりである。）この方
法は一当量のＮ−メチルサッカリンＶ−当量のハロアセ
テート又はハロアセトアミド誘導体と反応せしめる事を
特徴としている。当量の反応物が必要であるが、最適の
収量を得るためには過剰のハロアセテート又はハロアセ
トアミＶを用いるのが良好である。これらの試薬を１０
０％過剰用いるのが更に良好である。更（Ｃ多量な用い
る事が出来るが生成物の収率ニは、あまり影響を及ぼさ
ない。

又、Ｎ−メチルサッカリンとハロアセテート又はハロア
セトアミド誘導体の縮合に金属水素化物を用いる。Ｎ−
メチルサッカリンに対し二当量の金属水素化物を用いる
。多くの金属水素化物を用いる事が出来、るが、市販で
入手しやす（又、容易に製造出来る事からアルカリ金属
水素化物が良好である。

水素化金属の為に規定した方法を用いる場合。

金属水素化物に加え、他の塩基も本縮合反応を促進する
。これらは、アルカリ金属アルコキサイド。

カリウムへキサメチルジシラザン、カリウムジイソプロ
ピルアミンである。

本方法は反応不活性溶媒中で行う。このような溶媒又は
混合液は、反応中を１反応が行われる程度ｉ／Ｃ＠かす
必豊かあり反応物又は生成物とはとんと反応してはなら
ない。このような溶媒は極性が高く、誘電嘉（ｅｌが≧
３５であるものである。これらはジメチルホルムアミＰ
、ジメチルアセトアミｒ、ヘキサメチルホスホラミド、
ジメチルスルホキサイｒ、１−メチル−２−ピロリジノ
の如き。

良好な溶媒である。

試薬を合併する方法に関して、不活性溶媒中に反応物を
溶かし、これに金属水素化物を加えるのな反応温度に加
熱し、１〜２時間かけて金属水素化物を加えるか又は、
金属水素化物を加える間に発生する熱が反応混合物を過
°熱しないような速度で加える。

反応温度忙関しては１本方法は、約２５℃の室温から、
約７０℃の範囲で行う事が出来る。良好な反応温度の範
囲から低い又は高い温度でも、生成物を得る事が出来る
が、生成物に有害な影響な及ぼし、有利ではない。金属
水素化物を加えた後反応の完了を確実にするため、２〜
６時間、この反応温度に保つ。

反応終了後１反応混合物を冷却した５嗟塩酸中に入れて
反応を中止し、生成物を濾過して乾燥するか又は、メチ
レンクロライド９の如き水に不溶の溶媒で抽出する。Ｃ
過及び乾燥又は、抽出溶媒の留去後、生成物を常法によ
り精製するか又は精製せず、ピロキシカム製造の次の工
程に、そのまま用いる。

抗炎症剤ピロキシカムの製造に有益な中間体を製する本
発明の第二の方法を以下に示す。

（式中、Ｘ、Ｒ１は上述の定義のとおりである）本方法
は、適当とする１、２−＜ンゾイソスルホナゾールと当
量の金属水素化物と極性反応不活性溶媒中で反応せしめ
る事を特徴としている。多（の金属水素化物を用いる事
が出来るが、市販で入手出来るか又は容易に合成出来る
為アルカリ金属水素化物及びアルカリ土類金属水素化物
が良好である。特に良好なものは水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化カルシウムである。

本方法は反応不活性溶媒中て行う。このような溶媒又は
、その混合液は反応が促進する薯度に反応を可溶化する
必要があり、試薬及び生成物と。

はとんど反応しないものてなければならない。このよう
な溶媒は又、誘電本（ｅ）が≧６５の極性の高いもので
ある必要がある。これらはジメチルスルホキサイＶ、ジ
メチルホルムアミド０．：）メチルアセトアミｒ、１−
メチＪｃ−２−ピロリジノ及びヘキサメチルホスホラミ
ｒの如き良好な溶媒である。

試薬の合併については、反応不活性溶媒に溶かした１、
２−ペンゾイソスルホナゾールの溶液に。

適当な金属水素化物を加えるか１反応不活性溶媒に溶か
した１、２−ペンゾイソスルホスゾールノ溶液を、反応
不活性溶媒中の金属水素化物の懸濁液中に加える事が出
来る。

両者を混合後、約り５℃〜約５０℃に加熱する。

この範囲より低いか又は高い反応温度でも生成物が得ら
れるが、生成物の収率及び精度に有害な影響を及ばし、
有利でよい。良好な反応温度で１反応は約１時間６０分
から６時間で完了する。

反応終了後、冷５僑塩酸で反応を中止し生成物を濾過又
はメチレンクロライＰの如き水に不溶の溶媒により抽出
する。抽出溶媒の除去後、残漬の生成物又は濾過して得
た生成物を常法により精製出来るし、精製せずにピロキ
シカムの製造に用いる事が出来る。

Ｘがクロルの化合物を用シ・１反応不活性溶媒がジメチ
ルホルムアミＶ及びジメチルスルホキサイｒで、金属水
素化物が水素化ナトリウムであるものが本発明の方法の
良好な態様である。

本発明の方法によってＲ８がメトキシ及び２−メトキシ
エトキシである生成物を製造することが特に好ましい。

本発明の第二の方法における出発物質は、−当量のＮ−
メチルサッカリンを一当量の障当な７１０アセテートと
二当量の水素化ナトリウムの如き金属水素化物の存在下
、テトラヒＶロフランの如き反応不活性溶媒中で反応せ
しめ仮以下の如（、容０寞 ■ 実際には、テトラヒＶロフランに溶かしたＮ−ウムと、
約４０℃で加熱して反応せしめる。これに、必要とする
アルキル又は２−メトキシエチルハロアセテートを約１
時間で加える。この後反応混合物を、数時間４０−５０
°０に加熱する。反応終了後、混合物を５４冷塩酸中に
注ぎ入れ、ｒ過後乾燥又は、メチレンクロ２イビの如き
水に不溶の溶媒で抽出し、アルキル又は２−メトキシエ
チル２−（２−メチル−６−ヒドロキシ−２，３−：）
ヒＶロー１．２−　ハンソインスルホナゾール−６−イ
ル）−２−ノ・ロアセテートを得る。もし必要なら生成
物を常法により精製する。

本発明の第二の方法において中間体として有益な２−（
２−メチル−６−ヒｒロキシー２，６−ジヒト９０−１
．２−ベンゾイソスルホナシ−ルー６−イ＃）−２−７
１０アセテートエステルは本発明ノ範囲内にある。

Ｘがクロルである式■の化合物が良好である。

％に良好なものは、メチル２−（２−メチル−６−ヒ）
”０＊シー２．３−ジヒｒｏ−１，２−ベンゾイソスル
ホナシ−ルー６−イル）−２−クロロアセテート及び２
−メトキシエチル２−（２−メチル−６−ヒＶロキシー
２．６−ジヒＶロー１２−ベンゾイソスルホナシ−ルー
３−イル）−２−クロロアセテ−トである。

既知の抗炎症剤ピロキシカムは別にして、本発明の方法
の他の生成物は、ここに述ぺた方法及び／又はここに記
した文献及び引用特許で１述された製法により、ピロキ
シカムを製するための有益な中間体である。

以下に示す実施例は、本発明を更に例示する目的で示し
たｋすぎない。核磁気共鳴スイクトル（ＮＭＲ）は６０
ＭＨｚ　　で重りｏａホルム（ＣＤＣｌ　、　）重ジメ
チルスルホキサイｒ　（ＤＭＳＯ−４６）　、重水（Ｄ
、Ｏ）の溶液で測定。シグナルピークの位置はテトラメ
チルシラン又はナトリウム２，２−ジメｉルー２−シラ
ペンタンー５−スルホネートカラ低磁場ｐｐｍで表わす
。ピークの形は次の略号を用いる。

Ｉ、シンダレット：ｄ、ダブレット：ｔ、トリプレット
：９．クアルテット：講、マルチプレット・実施例１ ２−メトキシエチル４−ヒト９０キシ−２−メチル−２
Ｈ−１２−＜ンゾチアジンー３−カルボキシレート１．
１１５１のメチレンクロライＰに溶かした２−クロロア
セチルクロライＦ”（１１，２ｇ、　０．１０モル）の
溶液を一５〜５℃に保ち、３５１１１のメチレンクロ５
４ＹＩＩｃ溶カシタビリジｙ（８，０１０，１１モル）
、及び２−メトキシエタノール（７，６１Ｉ。

０．１０モル）の−冷却溶液中ＶＣ１時間以上かげて滴
下する。反応混合物を０℃で更に１時間攪拌する。

これを室温にまで加温し、５Ｑｉｉ／ずつの水で２回抽
出する。水性抽出液を合併し、これを５０１１Ｌｌのク
ロロホルムで抽出する。始めの有機層と、クロロホルム
抽出液を合併して５０−の５９６硫酸銅で洗浄する。５
９６硫酸銅洗浄液を２５−のクロロホルムで抽出し再び
有機相を合併する。次に、この有機相を５０′Ｉｌｌの
食塩水で洗浄後活性戻処理し、硫酸マグネシウムで乾燥
して濾過し濃縮すると油状物を得る。これを蒸留して２
−メトキシエチル２−クロロアセテートを得る。（１４
，１１：　ｂ、ｐ。

８０−８２℃）、。

８．２−メトキシエチル　４−ヒト９０キシ−２−メチ
ル−２Ｈ−１２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレー
ト−１に２すきヱイコ！−−−−−−−−−−−−−−
−１５１Ｌ／のジメチルスルホキサイＶに溶かした３、
０ｇ（０，０１５モル）のＮ−メチルサッカリン及び２
．３＃　（０，０１５モル）の２−メトキシエチル　ク
ロロアセテートの溶液に、４０℃にて。

８１０１１＆（１０３３モル）の水素化ナトリウムを２
時間以上かけて加える。反応混合物を４０〜５０℃で２
時間攪拌し、５僑塩酸を加えて反応を中止する。出来た
懸濁液をメチレンクロライｒで抽出する（２Ｘ１００１
１１ｊ）。有機相を分離し、合併した後、水（５Ｑｉｕ
）、食塩水（５０紅）で洗浄する。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮すると油状物を得る（４．１ｇ）
。残すな５１のアセトンに溶かし、アセトン溶液を１２
５１１７の　□０．２５Ｎ塩酸中にゆつ（り加えて精製
する。懸濁液を数時間攪拌し、ｆ遇して乾燥して２．６
．！ｉ＋を得る（５５４）。生成物は米国特許出願番号
１９１．７１６（１９８０年９月２９日提′出）中圧記
載のものと同一である。

実施例２ ４−ヒト９０キシ−２−メチル−Ｎ−２−ピ１Ｊジルー
２Ｈ−１２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド　１
．１−ジオキサイド（ピロキシカム） ２−メトキシエチル４−ヒＰロキシー２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−６−カルボキシレート上１−ジオキサイ
ド（２８Ｉｉ、０．０８９モル）。

２−アミノピリジン（９，２＜ｌ、０．０９８モル）を
５００１のキシレンと１滴下ロート及び還流冷却−留去
可変器を付けた１リツトルフラスコ中で混合する。攪拌
した反応混合物を加熱還流しキシレンを約１００１１７
／時間の割合で留去し、新たにキシレンを加えて容器中
の容量を一定に保つ。６時間後、１３４℃に一定してい
た反応温度が１４２℃に上昇し還流速度はゆっくりとな
る。反応混合物を水浴中で冷却し、沈殿した固形物を１
過して泡り、ヘキサンで洗浄し、真空下４５℃で乾燥し
ピロキシカムを得る（２８．５ｇ、９６嶋、　ｍ、ｐ。

１６７−１７４℃）。

上述ピロキシカム（２５Ｎ）を、再結晶のため１９０１
１＃）ジメチル７セ）７ミＦ’に７０−７５℃で溶かし
、１．２６．９の活性炭で７５−８０℃にて処理する。

これを珪藻土でｆ過し５５ｉｕの温ジメチルアセトアミ
ｈｉｌで洗浄する。１７６−のアセトン及び１７６１の
水の混合物を５〜１０℃に冷却し、活性炭処理したｆ液
を１０〜１５分かけてゆつ（り加え、冷却する。出来た
結晶を５分間０〜５℃で顆粒化する。再結晶したピロキ
シカムなＰ遇して取り、１５４−の冷メタノールで洗浄
する。

収量：　１　Ｂ、７５１，７５４：　ｉｒ　　（ヌジョ
ール）標準ピロキシカムで同定。

実施例６ ２−メトキシエチル４−ヒＶロキシー２−メチル−２Ｈ
−１，２−ばンゾチアジンー３−カルボキシレート１．
１実施例１Ｂの方法と同様に、１５−のジメチルホルム
７ミ）Ｆ＆Ｃ溶カＬ？Ｃ３，Ｄ　ＩＩＣ０，０１５モル
）のＮ−メチルサッカリン及び２．６ｇ（０，０１７モ
ル）の２−メトキシエチルクロロアセテートの溶液に、
９１唾水素化ナトリウム１．０Ｉを、６５℃で１時間以
上かけて加える。加え終った後、２時間攪拌すると発熱
反応が起きる。次に５４塩酸を加えて反応を中止し、生
成物をメチレンクロライド９で抽出する。溶媒を留去し
、残すを１０１１１７の温ジメチルホルムアミｖＪ／Ｃ
溶かし１００−の２憾塩酸を加える。冷却した懸濁液を
３０分間攪拌しｒ遇する。ｒ過物を乾燥し１．１２．！
ｉ’（２４４）の生成物を得る。この生成物は実施例１
Ｂで製したものと同一である０ 実施例４ 実施例１Ｂ及び６の方法と同様にして、２０１ｋｌのジ
メチルホルムアミ）”Ｋ溶かした３、　ＯＮ　（０，０
１５のＮ−メチルサッカリン及び６．０１１（０，０３
モル）のメトキシエチルブロモアセテートの溶液に８６
４■の９９畳水素化ナトリウムを１時間以上かけて加え
る。反応混合物を３時間４０−４５℃に加熱し次に室温
で２日間放置する、１５０ＩＬ／の５憾塩酸で反応を中
止し、生成物を濾過して乾燥する（１．９．９）、これ
を更に精製せずに中間体として用いる。

実施例５ 実施例１Ｂの方法に従い、Ｎ−メチルサッカリン及び以
下に示す２−メトキシエチルハロアセテート、金属水素
化物、温度溶媒を用い、２−メトキシエチル４−ヒＶロ
キシー２−メチル−２Ｈ−１２−ペンゾチてジン−６−
カルボキシレート−１１−ジオキサイｒを製する。

２ ０Ｈ・ Ｘ　　　金属水素化物　　　温度℃　　　溶媒０ＩＫＨ
２５ＤＭＳＯｌ ”ｌ　　　　　Ｋｌ　　　　　　　５０　　　　　ＤＭ
ＡＣ’ＣＩ　　　　　ＫＨ６５ＨＭＰＡ３ ０１　　　　　ＣａＨｚ　　　　　　７０　　　　　Ｄ
ＭＳＯａｌＮａＨ６０１−Ｍ−２−Ｐ’ Ｂｒ　　　　ＣａＨ２４５ＤＭＦ　５ Ｂｒ　　　　　ＫＨ２５ＤＭＦ Ｂｒ　　　　　ＮａＨ３０ＨＭＰＡ Ｂ　ｒ　　　　　ＧａＨ２５５ＤＭＡＧＢ　ｒ　　　　
　Ｇａ−Ｈ２６５ＤＭＳＯＩ　　　　　　ＮａＨ５０Ｄ
ＭＦ Ｉ　　　　　　ＮａＨ６０ＤＭＳＯ 工ＩＧ（５０１−Ｍ−２−Ｐ Ｉ　　　　　　ＫＨ６５ＨＭＰＡ Ｉ　　　　　　ＣａＨｚ　　　　　　７０　　　　　Ｄ
ＭＦＩ　　　　　　ＮａＨ６０１−Ｍ−２−Ｐ”　ＤＭ
ＳＯ−ジメチルスルホキサイド”ＤＭＡＧ−ジメチルア
セトアミド ”ＨＭＰＡ　＝ヘキサメチルホスホラミド’１−Ｍ−２
−Ｐ　＝　１−メチル−２−ピロリドン’ＤＭＦ−ジメ
チルホルムアミド９ 実施例６ メチル　４−ヒｒロキシー２−メチル−２８−１２−ベ
ンゾチアジン−６−カルボキシレート　ｉ、１−：）オ
キサイド”（１：Ｙ−ＯＣＨ３） １０１１Ｌｌのジメチルホルムアミｒに溶かした２、９
ＪＦ（０，０１５モル）のＮ−メチルサッカリン及び２
．６５１１（０，０３モル）のメチルクロロアセテート
の溶液［４０℃で８６４ｐＱ（０，０３６モル）の９９
係水素化ナトリウム′％：２時間以上かけて加える。２
時間攪拌し、この間４０−５０℃に保つ。

５１璃酸１５（１１４を加えて反応を中止し、沈皺した
垂成物を濾過して取り乾燥する。３．１４．？（８４鳴
）。

生成物は米国特許３，５９ｔ５８４中ｋｔ′載のものと
同一である。

実施例７ メチル　４−ヒト９０キシ−２−メチル−２Ｈ−ｔ２−
ベンゾチアジン−６−カルホキシレー）　　ｔｌ−ジオ
キサイ）４（１：　Ｙ−ＯＣＨ３） 実施例６の方法と同様に、１０１１１１のジメチルスル
ホキサイド９に溶かした２、９９（０，０１５モル）の
Ｎ−メチルサッカリン及び９．８＃（１１，０９モル）
のメチルクロロアセテートの溶液に８６４■（０，０３
６モル）の９９係水素化ナトリウムを４０℃で２時間以
上かけて加える。４０〜４５℃で更に２時間攪拌する。

反応混合物を１５０１ｎｌの５畳塩酸中に加えて反応を
中止し沈澱なＰ遇する。

これを乾燥し、３．０７，９（７６１の目的生成物を得
る。

実施例８ 実施例６の方法を用いＮ−メチルサッカリン及び以下に
示すアルキルハロアセテート、金属水素化物、反応温度
、溶媒を用い対応するアルキル４−ヒｒロキシー２−メ
チル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
レート１．１−ジオキサイｒを製する。

Ｃ１−０ＧＨ２（１４３ＫＨ４５ＩＭＦ’ａｌ−０（ｃ
Ｈ，）２Ｇ（３ＮａＨ５０ＤＭＦｏｌ−（Ｘ）（（（］
（３）２ＣａＨ２６０ＤＭＳＯ”ａｌ−Ｏａ（ｓ　　　
　　　ＣａＨｚ　　７０　　ＨＭＰＡ”Ｃ１−０（ＣＩ
（２）、ＣＨ３ＮａＨ３０ＤＭＡ０’０ｒ−ＣＣ（（Ｆ
３）、ＫＨ４５ＤＭＦ（３１−ＯＣｌ２（ｌ（（ＣＨ３
）２ＮａＨ４５１−Ｍ−２−Ｐ’Ｂｒ−■”２ＮａＨ２
５ＤＭＦ Ｂｒ　　−（）Ｇｔ（２ａｋＸｓ　　　　　ＮａＨ４５
ＤＭＦＢｒ　　−０（（Ｊ、）、Ｇ（、ＫＨ４５ＤＭ８
０Ｂｒ　　−０（ａ（２）２ｃＨｓ　　　ＧａＨｘ　　
７０　　ｎＭＡｃＢｒ−０（Ｃ１（、）、Ｇ（、ＫＨ６
０１−Ｍ−２−ＰＢｒ　　−０ＣＨ２（Ｈ（Ｇ（３）、
　　　ＮａＨ４５ＤＭＳＯＩ　　　−（Ｘ１ｍ（３Ｎａ
Ｈ４５ＤＭＦＩ　　　４０２Ｃ１（、１０Ｈ６０ＤＭＡ
ＧＩ−０（ＯＨ２）３０Ｈ３ＮａＨ４０ＨＭＰＡＩ−Ｏ
Ｃｌ（２Ｇ（（ＯＨ３）２ＧａＨ７０ＤＭＳＯＩ−ＯＣ
（ＯＨ３）３ＮａＨ４５ＤＭＡＣ’ＤＭＦ　Ｗジメチル
ホルムアミド９ ２ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキサイｒ ”ＨＭＰＡ　ｓ＋＋ヘキサメチルホスホラミＶ’ＤＭＡ
Ｃ−ジメチルアセトアミＰ ’１−Ｍ−２−Ｐ　ｘ　１−１−ｆルー　２−　ヒｏ　
ＩＪ　）ｙ実施例９ ４−ヒト１０キシ−２−メチル−Ｎ−ピリジルー２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキサミＰ１，１−
ジオキサイ５０ｍ１のメチレンクロライドに溶かした９
４２Ｎ（０，１モル）の２−アミノピリジンの溶液に。

２０１１１／のメチレンフロラトドに溶かした４、　Ｑ
　ｍｌ（０，０５モル）のクロロアセチルクロライｒの
溶液を−２０〜−１０℃に保ちながら１時開かけて滴下
する。室温て１０時間攪拌後、５０ｄの水を加え、有機
層を分離する。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。真空下溶媒を留去し６．６４１
１＜７８４）の目的生成物を得る。ｍ、ｎ、１１４〜１
１７℃、。

分析用試料は、アセトニトリルで再結晶して精製して得
る。ｍ、ｎ、１２２℃。

ＮＭＲ（ＣＤＯＡ！ａ）　　ス＝り）　ル”Ｃは９．０
　（ｚ、ＩＨ）、８．４−６．９Ｃｍ、４Ｈ）、４．１
５（Ｊ、２Ｈ）　ｐｐｍ　Ｋ吸収を示す。

Ｂ、　　４−ヒト９０キシ−Ｆ２−メチル−Ｎ−２−ピ
１１ジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボ
キサミト９１．１−：）オキサイド４（Ｙ　＃　ＮＨＧ
５Ｈ４ＮＹ＃　（ピロキシカム） ３ｄのジメチルホルムアミＩ−４に溶かした５９０■（
３ミリモル）のＮ−メチルサッカリン及び１．０２ｊ’
（６ミリモル）のＮ−（２−ピリジル）−クロロアセト
アミドの溶液ｊｃ、　２５０４１（１０，！ｉミリモル
）の水素化ナトリウムを１時間以上かけて加える。反応
混合物を４０℃で２．５時開攪拌する。これ’＆１００
ｄの５憾填酸及び３００扉ｌの氷水中に加え入れる。沈
澱を１過し乾燥して２４ｑを得る。

Ｆｆｉをメチレンクロライドで抽出しく６ｘ５０ｄ）、
抽出液を合併ｌ、水及び食塩水で洗浄後硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒ケ留去し４００〜の粗生成物を得る
。生成物は薄層クロマトグラフィー及び高速液体クロマ
トグラフィーによす固定するＯ 実施例１０ 実施例９・の方法を甲い、Ｎ−メチルサッカリン及び以
下に示すＮ−（２−ピリジル）ハロアセトアミｒ、金属
水素化物、温度、溶媒を用いて、４−ヒＰロキシー２−
メチルーＮ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−６−カルボキサミ）１”ｌ、１−：）オキサイ）
′（ピロキシカム）を製する。

０１１Ｇ（５０ＤＭＳＯ” ０１　　　　ＫＨ７０ＤＭＡ０” （３１ＣａＨ２６０ＤＭＡＣ Ｃｌ　　　　　ＮａＨ４５ＨＭＰＡ” （３１ＮａＨ２５１−Ｍ−２−Ｐ’ Ｂｒ　　　　ＮａＨ４０ＤＭＦ’ Ｂｒ　　　　　　ｌＪｍＨ５０ＤＭＡＧＢｒ　　　　　
　ＫＨ４０ＤＭＦ Ｂｒ　　　　　ＣａＨ２７０ＤＭＳＯ Ｂｒ　　　　　ＣａＨ２６０ＨＭＰＡ Ｉ　　　　　　ＮａＨ４５ＤＭＦ Ｉ　　　　　　　）Ｇ（５５ＤＭＡＧ Ｉ　　　　　　ＫＨ２５ＤＭＦ Ｉ　　　　　ＣａＨ２６０１−Ｍ−２−Ｐ’ＤＭＳＯ＝
ジメチルスルホキサイド ”ＤＭＡＧ−ジメチルアセトアミド ”ＨＭＰＡ−ヘキサメチルホスホラミド１−Ｍ−２−Ｐ
　ｍ　１−１＋ルー　２−　ヒロ１１　）”ｙ５ＤＭＦ
　！ジメチルホルムアミド 実施例１１ ２−メトキシエチル４−ヒト９０キシ−２−メチル−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート１
．１−ジオキサイ）ｌ”　（１：　Ｙ　＝　−０（Ｈ２
０Ｈ２０ＣＨ３）Ａ。２−メトキシエチル２−１２−メ
チル−６−ヒＰロキシー２．３−ジヒｒロー１．２−ベ
ンゾイソスルホナシ−ルー３−イル）−２−クロロアセ
テート（ＩＩ　：　Ｘ　＝　Ｇ／、　Ｒ１＝　０ＣＨ２
０Ｈ２０ＧＨ３）ノＺ−ナーで乾燥したフラスコ中に１
１．６．９（０，２４モル）の５０１水素化ナトリウム
油性懸濁液を窒素ガス下で入れる。次に４ンタンで洗浄
し、デカントして鉱油を除く。これに５゜−の乾燥テト
ラヒＶロアランを加える。出来た懸濁液に、テトラヒト
９０フラン６ｏＩＬｌに溶かした２０Ｉｉ（０，１モル
）のＮ−メチルサッカリンの溶液を加え４０℃に加熱す
る。反応混合物中に１時間以上かけて２−メトキシエチ
ルクロロアセテ−）　（１５，１９，０，１モル）を滴
下する。

滴下後、混合物を２時間４０−５０’ＣＫ保つ。

次忙、冷却し良く攪拌した５憾塩酸中にゆっくり入れて
反応を中止し、出来た沈澱をメチレンクロライｒで抽出
する（４Ｘ１００ｍ）。抽出液を合併し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し真空下濃縮すると、粗生成物が黄色油状物
として得られる。３７．６Ｉｉ。

粗生成物をメチレンクロライド９−ヘキサンで結晶化し
、２２．７５１１Ｃ６５優）の生成物を得る。　ｍ、ｐ
−１２５，５−１２６，５℃。試料を更にメチレンクロ
ライド３−ヘキサンで再結晶して精製する。ｍ、ｐ、１
３３−１３５．５℃Ｎ　Ｍ　Ｒｘ　ＲＩ　トル（ＤＭＳ
　Ｏ−’ｓ　）　テ）ｔ、７６−８．２（７１！、５Ｈ
）、５．１　（、ｓ’、　　Ｉ　Ｈ）、　　４．０Ｃｍ
、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．１　（Ｓ。

３Ｈ）、２．７（Ｊ、３Ｈ）Ｄｐｍに吸収を示す。

元素分析：　Ｃ１３Ｈ１６０６ＳＮＣｅどして計算値：
　Ｇ、　４４．６：　　Ｈ，４，６：　　Ｎ、　４．０
実側値：　Ｃ，４４，３；　　Ｈ，４７：　　Ｎ、　４
．０Ｂ、　　２−メトキシエチル　４−ヒＶロキシー２
−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルホ
キシレー）１．１−ジオキサイト１ ペンタンで洗浄した２８０■（５，８ミリモル）の５０
畳水素化す）　ＩＪウム懸濁液に、１０Ｉｌ／のジメチ
ルスルホキサイド９を室温で加える。この懸濁液に１．
７！１１（５ミリモル）の２−メトキシエチル２−（２
−メチル−６−ヒド９０キシ−２，６−ジヒト９０−１
．２−−！ンゾイノスルホナゾールー３−イル）−２−
クロロアセチ−トラ加える。反応混合物は６２℃に上昇
し、これを１５時間攪拌する。次に１５０−の冷却５鳴
塩酸中に加え入れる。沈澱をｆ遇し乾燥して１．２９Ｎ
（８２，、Ｉｎ）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒｘ　ハＩ　トル（ＤＭＳＯ−’ｅ　）　テｋ
ｔ、８゜Ｃｍ、４Ｈ）、４．５　（ｍ、　２Ｈ）、　３
．７　（ｍ。

２Ｈ）、３．！１４　（ＪＦ、　３Ｈ）、２．９（ＪＦ
、３Ｈ）ｐｐｍ、＠収を示す。

生成物は実施例１及び米国特許出願番号１９１．７１６
（１９８０年９月２９日Ｗａｉ）Ｋ記載のものと同一で
ある。

実施例１２ Ａ、実施例１１Ａの方法に従い、Ｎ−メチルサッカリン
、２−メトキシエチルブロモ−及びヨウジアセテートを
用い、２−メトキシエチル２−（２−メチル−３−ヒＦ
”　’　Ａ’　シー　２．３−　’）　ヒＦ”　。

−１２−ベンゾイソスルホナシ−ルー６−イル）−２−
ブロモアセテート及び２−メトキシエチル２−（２−メ
チル−３−ヒト３０キシ−２，３−ジヒＰロー１２−ベ
ンゾインスルホナシ−ルー６−イル）−２−ヨウジアセ
テートをそれぞれ製する。

Ｂ、実施例１１Ｂの方法を用い以下に示す２−メトキシ
エチル２−（２−メチル−６−ヒｒロキシー２．３−ジ
ヒｒロー１．２−ベンゾイソスルホナシ−ルー３−イル
）−２−ハロアセテート、金属水素化物、溶媒、温度を
用いて２−メトキシエチル−４−ヒｒロキシー２−メチ
ル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシレ
ート１．１−：）オキサイＶを製する。

０１　　　　ＫＨ２５ＤＭＦ’ ａｘ　　　　　ＧａＨ２４５ＤＭＦ ｏｌ　　　　ＮａＨ３５ＤＭＡ０２ ０１　　　　ＮａＨ５０１−Ｍ−２−Ｐ３ＣＩ　　　　
ＫＨ５０ＨＭＰＡ ａＩＫＨ４０ＤＭＦ Ｂｒ　　　　　ＮａＨ５５ＤＭＡＣ Ｂｒ　　　　ＮａＨ３５ＤＭＡＣ Ｂｒ　　　　ＫＨ２５ＤＭＦ Ｂｒ　　　　　ＧａＨ２ｓｏ　　ｖｈ　　　ＤＭＡＧＢ
ｒ　　　　　ＧａＨ５０ＤＭＳＯ Ｂｒ　　　　　ＫＨ３０、ＨＭＰＡ ”ＤＭＦ−ジメチルホルムアミＶ ”ＤＭＡＧ　＝ジメチルアセトアミＶ ”１−Ｍ−２−Ｐ−１−メチル−２−ピロリド°ン’Ｈ
ＭＰＡ−ヘキサメチルホスホラミｒ’ＤＭＳＯ−ジメチ
ルスルホキサイＶ 実施例１３ メチル　４−ヒト９０キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２
−−？ンゾチアジンー３−カルボキシレート　１．１−
ジオキサ４　ｒ（Ｉ　：Ｙ−ＯＣＨ３） Ａｏ　　メチル　２−（２−メチル−３−ヒＶロキシー
２．６−、Ｓヒト９０−１，２−ベンゾインスルホナシ
−ルー６−イル）−２−クロロアセテート （Ｉ　：　Ｒ，−０ＣＨ３） ペンタンで鉱油を除いた９、　２．９　（０，１９モル
）の５０鳴水素化ナトリウム崗濁液に、窒素ガス下２０
−の乾燥テトラヒト９０フランを加える。これに、５Ｑ
ｍｌのテトラヒｒロフランに溶かした１５，９．９（０
，０８モル）のＮ−メチルサッカリンの溶液を加える。

出来たスラリーを４０℃に加熱する。

２０１の乾燥テトラヒト１０フランに溶かしたメチルク
ロロアセテ−）　（７ｍ、ｏ、ｏ８モル）の溶液を、４
０〜４５℃の反応温度に保ちながら１時間以上かけて加
える。滴下稜、反応混合物を６５〜４２℃で４時間攪拌
する。次に７ｏｏＩＬｌの５僑塩酸で反応を中止し、メ
チレンクロライドで抽出する（７ｘ１００ｍ）。合併し
た抽出物を５憾塩酸飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。真空下溶媒留し２１．９の生成物を油
状物として得、これを放置して固形化する。

この一部をインプロパツールで粉砕すると白色固形物が
得られる。ｍ、ｐ、　１２２−１２５℃ＮＭＲスイクト
ル（ＤＭＳＯ−４６）　Ｋよれば、８．１〜７．４５（
７ｍ、　　５Ｈ）、５．０５（ｙ、ＩＨ）、３．４５　
（ｚ、　　３Ｈ）、２．７　（Ｅｘ　　３Ｈ）　ｐｐｍ
　ＶＣ吸収を示す。

元素分析：　ＣｔｔＨ１□０５ＮＳＣＪとして計算値：
　Ｃ，４３，２：　　Ｈ，３９：　　Ｎ、　４．６実測
値：　Ｇ、　４３．１　：　　Ｈ，４，０：　　Ｎ、　
４．６Ｂ。メチル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ
−１２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート　ｔｌ
−ペンタ／で洗浄し鉱油を除いた６　６ｗｅ　（０，０
０１３モル）の水素化ナトリウムを乾燥ジメチルスルホ
キサ４　＋”８ｍｌと混合し、８１のジメチルスルホキ
サイド９に溶かした４００ｍｇ（０，００１３モル）の
メチル２−（２−メチル−３−ヒト３０キシ−２，３−
ジヒｒローｔ２−ベンズイノスルホナシ−ルー３−イル
）−２−クロロアセテートの溶液を加える。反応混合物
を１時間１５分、３５℃に加熱した後、８０ｄの冷却し
た５４塩酸で反応を中止する。沈澱を１遇し乾燥して２
８０′ｍｇ（８０４）の目的生成物を得る。ｍ、ｐ、１
６２〜１６３℃。生成物は米国特許３．ｓ９１，５８４
に報告のもの及び実施例６．７の生成物と同一である。

実施例１４ Ａ、実施例１３Ａの方法に従い、Ｎ−メチルサッカリン
及び適当なノ１０アセテートを用いて、以下に示すｔ２
−インゾイソスルホナゾールを製する。

Ｇ１−０ＣＨ２ＣＨ３ Ｇｌ−Ｏ１ＯＨ２）　２ＣＨ３ Ｃ１−０ＣＲ（ＯＨ３）２ Ｇｈ　　　　　　−０（ＯＨ２）３０Ｈ３Ｃ１−０ＣＡ
ＣＨ３）２ Ｃ１−０ＣＨ２０Ｈ（ＣＨ３）　２ Ｂ　ｒ　　　　　　−０ＧＨ３ Ｂ　ｒ　　　　　　−ＯＧＨ２ＧＨ３ Ｂｒ　　　　　　−０（ＣＨ２）２０Ｈ３Ｂｒ　　　　
　　−０（ＯＨ２）３０Ｈ３Ｂｒ　　　　　　−０Ｃ８
２０Ｈ（ＯＨ３）　２Ｉ　　　　　　−ＯＣＨ３ Ｉ　　　　　　−０ＧＨ２０Ｈ３ Ｉ　　　　　　−０ＣＲ（ＯＨ３）２ Ｉ　　　　　　　−０（ＧＨ，）３０Ｈ８Ｉ　　　　　
　−０Ｃ８２０Ｈ（ＯＨ３）２Ｉ　　　　　　−００（
ＯＨ，）。

Ｂ、　’４施例１６Ｂの方法に従い、以下に示す１．２
−ベンゾイソスルホナゾール、金属水素化物１反応温度
、溶媒を用い対応するアルキル４−ヒＶロキシー２−メ
チル−２Ｈ−１２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレ
ート　ｔｌ−ジオキサイｒを製する。

０ｌ−ＯＧ（３１Ｇ（２５ＤＭＦ” Ｃ１−（ＸＥ２Ｇ（、ＮａＨ３０ＤＭＡＧ”Ｃ１−０（
Ｃ１（２）２ＣＩ（、ＮａＨ３５ＤＭＦＣｌ　　−００
８（ＯＨ３）、　　　　ＧａＨ２ｓｏ　　ＤＭＳＯＧｌ
−０（（］（、）、ａ（３ＮａＨ４５ＤＭＡ００ｌ−ｏ
Ｃ（Ｇ（３）３ＫＨ３０ＨＭＰＡＧｌ−ＯＣＲ２Ｇ（（
ＯＨ３）、　　ＫＨ２５１−Ｍ−２−Ｐ５Ｂｒ　　−０
ｃＨａ　　　　　　ＮａＨ３５ＤＭＦＢｒ　　−（ＸＩ
（２Ｃｋｉ　ａ　　　　　ＫＨ３５ＤＭＦＢｒ　　−０
（Ｇｌ、）、田、　　　ＫＨ２５Ｉ）ＭＡＣＢｒ−０（
Ｇ（、）２ａ（３ＣａＨ２４５ＤＭＳＯＢｒ−ＯＣＨ２
Ｇ（（Ｇ（３）２ＮａＨ５０１−Ｍ−２−ＰＩ　　−Ｏ
ＣＨ，ＫＨ４０ＤＭＦ Ｉ　　−Ｃ１Ｍ２Ｇｌ、　　　　　ＮａＨ４０ＨＭＰＡ
Ｉ　　　　−（Ｘｌｉ（（ＣＨ８）　　　　　　　　Ｋ
Ｈろ５　　　　ＤＭＳＯＩ−０（Ｇ（２）３ＣＨ３Ｇａ
Ｈ２５０ＤＭＳＯＩ　−αＨ２Ｇ（（ＯＨ，）　　　Ｎ
ａＨ３０ＤＭＡＣＩ−ＱＣ（（Ｈ３）３ＫＨ２５ＤＭＦ ”ＤＭＦ−ジメチルホルムアミｒ ２ＤＭＡＣ＝ジメチルアセトアミド ”ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキサイド ’ＨＭＰＡ−ヘキサメチルホスホラミｒ’１−Ｍ−２−
Ｐ−１−メチル−２−ピロ１１トン実施例１５ １ｆｋ　　４−ヒＶロＮシー２−１チに一’ＩＨ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，１−：
）オキサイＹ（１：Ｙ＝ＯＧＨ３） ２７′１１１のジメチルスルホキサイ）４ＶＣ溶かした
５、１８．９（２６，３ミリモル）のＮ−メチルサッカ
リン及び４．６１１１４（５２，５ミリモル）のメチル
クロロアセテートの溶液に、４４−のジメチルスルホキ
サイｆＫ溶かした１４．１．９（１２６ミリモル）のカ
リウムｔ−ブトキサイド９の溶液を２５℃で毎分０．１
ｄの速度で加える。４２．２ｍｌのカリウムｔ−プトキ
サトｖ溶液を加えた後５滴下を止める。

滴下の間反応温度は３０〜６２℃に保つ。

滴下終了後反応混合物を３０℃で１０分間攪拌する。２
６２１の５鳴塩酸を用い２５℃で反応を中止し生成物を
Ｐ遇する。水洗し乾燥して６．５３Ｉを得る。

実施例１６ メチル　４−ヒト９０キシ−２−メチル−２Ｈ−１２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシレート　ｔｌ−ジオキ
サ５０１のジメチルスルホキサイＩ−４に溶かした９、
８６１（５０ｄ１モル）のＮ−メチルサッカリン及び１
Ｑ、８ｍのメチルクロロアセテ−）（１２３，８ミリモ
ル）の溶液に、６０−のメタノールに溶かしたナトリウ
ムメトキサイｒ９．２＃（１７０ミ１１モル）の溶液を
０．１５ｍ／分の速度で加える。滴下終了後、１１′１
１ｔのメタノールに溶かした２、７ｇ（５０４１１モル
）のナト１１ウムメトキサイト１溶液な同じ゛速度で更
に加える。全滴下時間は約６時間である。

８００−の０．２５Ｎ塩酸中に反応混合物を加え沈澱し
た生成物をＰＪ内し水洗して乾燥し、３．８．９を得る
。

実施例１７ メチル　４−ヒト１０キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート−１，１−：
）オキサイド（ＩＣＹコ０ＧＨ３） 実施例１５．１６の方法に従い、１７ｄのジメチルスル
ホキサイドに溶かした２、８６（５０ミリモル）のＮ−
メチルサッカ１１ン及び１［］、８ｍ／（１００ミリモ
ル）のメチルクロロアセテートの溶液に、６３ｄのジメ
チルスルホキサイド９に溶かした１１．５６．９（１７
０ミリモル）のナトリウムエトキサイド９の溶液を２．
５時間以上かけて加える。

反応混合物を８００１１７の０．２５Ｎ塩酸中に加え沈
澱した生成物を１過し水洗して乾燥し３．０．９の生成
物を得る。

実施例１８ 実施例１７の方法を用い１吋−メチルサッカリン及び以
下に示すエステル、アルコキサイｒ、温度、　法事Ｖ用
いて４−ヒｒロキシー２−メチル−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−６−カルホキシレー）ｔｌ−：）オキサイ
ド９エステルを製する。

ＸＹ　　　　　　アルコキサイド　温度℃　溶媒Ｇｌｏ
Ｃ２Ｈ５ＫＯ−ｔ−Ｇ４Ｈ９３５ＤＭＳＯ’Ｃ１０Ｃ３
ＨＣｌ０Ｃ３Ｈ７ＮａＯＣ２Ｈ５４０Ｄ　　０ＣＨ３Ｋ
Ｏ−ｉ−Ｇ３Ｈ７３０）（ＭＰＡ３０１０−ｎ−Ｃ４Ｈ
，Ｎａ−１１−Ｇ４Ｈ９４５ＤＭＳＯＣＩ　　０ＣＨ３
ＫＯ−ｔ−Ｇ４Ｈ３６０１−Ｍ−２−Ｐ’Ｂｒ　　房、
　　　　Ｎａ美Ｈ３２５ＤＭＦ５Ｂｒ、０−ｎ−Ｃ３Ｈ
，Ｎａ０Ｇ２Ｈ５３５ＤＭＦＢｒ　　　０（ＯＨ２）、
０ＣＲ３ＫＯ−ｔ−Ｃ４Ｈ，３０ＤＭＳＯＢｒ　　　０
１０２Ｈ，ＮａＯＣ２Ｈ５３５ＤＭＦＢｒ　　０Ｏ２Ｈ
６ＮａＯＣ２Ｈ５３０１−Ｍ−２−Ｐ工　　αＥ）ｌａ
　　　　　　Ｎ　ａＯＯＨ３３０ＤＭＳＯＩ　　　０（
ＣＩ（２）２αｍ、潮−１−Ｃ４Ｈ９３０ＨＭＰＡＩ　
　（９）２Ｈ５ＬｉＣＣ２Ｈ５３５ＤＭＦ工　　α−ｎ
−Ｃ４Ｈ，Ｋα：：Ｈ３６０１−Ｍ−２−Ｐ’ＤＭＳＯ
−ｔメチルスルホキサイド９”ＤＭＡＣ冨ジメチルアセ
トアミｒ ”ＨＭＰＡ　＝ヘキサメチルホスホラミド９’１−Ｍ−
２−Ｐ　ｘ　１−メチル−２−ピロリドン’ＤＭＦ−ジ
メチルホルムアミド。

実施例１９ メーｙ−ル　４−ヒｌｏ＊シー２−メチル−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート１，１−ジ
オキサイ３ｄのジメチルスルホキサイ）−４に溶かした
８７０■（４，４ミリモル）のＮ−メチルサッカリン及
び０．９５Ｒ１（１０，８９ミリモル）のメチルクロロ
アセテートの溶液に９９８ｄのジメチルスルホキサイＶ
に溶かした３、９９ｇ（２０ミリモル）のカリウムヘキ
サメチルジシラザンの溶液を１０８４ｄ／分の速度で加
える。

次に反応混合物を１３０ｄの１Ｎ塩酸中に加えて反応を
中止し、沈澱した生成物１に１過し水洗して乾燥し１．
　Ｄ　５．９を得る。生成物は実施例６で単離したもの
と同一である。

実施例２０ 実施例１９の方法に従い以下に示す出発物質及び反応温
度を用いて、４−ヒｒロキシー２−メチル−２Ｈ−１１
−ベンゾチアジン−６−カルボキシレートｔ１−：）オ
キサイｒエステルを製する。

ＣＩ　　　０ＧＨ３３５ＤＭＦ” ０１０Ｃ２Ｈ５４５ＤＭＳ０２ ０１Ｏ−ｉ−Ｃ３Ｈ７３０ＨＭＰＡ３ ＣＩＯ−ｔ−Ｃ４Ｈ，３５ＤＭＳＯ Ｃｌｏ−１−Ｃ３Ｈ７６０ＤＭＡＣ４ Ｂｒ　　　０ＣＨａ　　　　　　　５０　　　　１　Ｍ
−２−Ｐ　５Ｂｒ　　　０−ｎ−Ｃ３Ｈ７３０ＤＭＳＯ
Ｂ　ｒ　　　Ｏ−ｎ−Ｇ　ａＨ，４０１−Ｍ−２−ＰＢ
ｒＯＣ２Ｈ５５ｏＤＭＦ Ｂｒ　　　０（ＯＨ，）２０ＣＨ３３０ＤＭＡＧ工ＯＣ
Ｈ３３０ＤＭＳＯ 工０Ｃ２Ｈｓ　　　　　　３０　　　　ＨＭＰＡＩ　　
　　Ｏ−ｎ−Ｇ　ａＨ−ｒ　　　　　４５　　　　１−
Ｍ−２−ＰＩ　　　　０−ｎ−Ｃ４Ｈ０４５ＤＭＦ”Ｄ
ＭＦ−ジメチルホルムアミド ２ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキサイド ”ＨＭＰＡ−ヘキサメチルホスホラミド’ＤＭＡＣ＝ジ
メチルアセトアミド１ ５１−Ｍ−２−Ｐ−１−メチル−２−ピロリド・ン実施
例２１ メｆｐｖ　　４−ヒｒｏ＊シー２−１９に−２８−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート　ｔｌ−ジ
オキサイＦ’（１：Ｙ−ＯＣＨ３） ２０３１１７のジメチルスルホキサイ）−′４に溶かし
た４、６４．９（２３，５ミ１１モル）のＮ−メチルサ
ッカリン及び５．１８ｄ（５８，１９ミ１１モル）のメ
チルクロロアセテートの溶液ｉ（４Ｑｍのジメチルスル
ホキサイド９及び１８ｃｊのノナンに溶かした１３．９
Ｎ（１００ミリモル）のカリウムジイソプロピルアミン
の溶液なＱ、３ｍ／分の速度で加える。

滴下後、１１品のメチル４−ヒＶロキシー２−１チル−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート
１，１−ジオキサイト９を用い１反応混合を液体クロマ
トグラフィーでチェックする。生成物の収嘉は６７憾で
ある。

実施例２２ 実施例２１の方法を用い、以下に示した出発物質及び反
応温度を用い、４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１
，２−ベンゾ“チアジン−５−ｆ）ルホキシレート１，
１−ジオキサイト１エステルを製する。

ＸＹ　　　　　　温度℃　　　溶媒 ０１０ＣＨ８４０ＤＭＳＯ” ０１０Ｇ、Ｈ５６０ＤＭｆｉＧ” Ｇ１０−ｎ−Ｃ３Ｈ７３０ＤＭＳＯ Ｇｌｏ−ｎ−Ｇ　３Ｈ７５５ＨＭＰＡ Ｇｌｏ−ｉ−０４Ｈ０３５ＤＭＳＯ Ｂｒ　　０（ＣＨ２）２０ＣＨ３３５１−Ｍ−２−Ｐ’
Ｂｒ　　　ＯＧＨｚ　　　　　　　６０　　　　　ＤＭ
ｓＯＢｒ　　　０−ｉ−Ｃ３Ｈ７７０ＤＭＡＧＢｒ　　
Ｏ−ｎ−Ｃ４Ｈ９４５ＤＭＦ　’Ｂｒ　　　ＯＣＨａ　
　　　　　　５５　　　　ＤＭＳＯＩ　　　　０（ＯＨ
２）、０ＯＨ３６０１−Ｍ−２−ＰＩ　　　０ＧＨ３２
５１−Ｍ−２−Ｐ Ｉ　　　００２Ｈ５２５ＤＭＳＯ ”ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキサイｒ ”ＤＭＡＧ−ジメチルアセトアミド ”ＨＭＰＡ−ヘキサメチルホスホラミド’１−Ｍ−２−
Ｐ　−１−メチル−２−ピロリドン’ＤＭＦ−ジメチル
ホルムアミド ６４５−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： の化合物を１式二　　　〇 １ Ｘ−ＣＨ２Ｃ−Ｙ （式中、Ｘはクロル、ブロム、ヨウト９より選んだ基で
   あり、Ｙは炭素数１〜４のアルコキシ、２−メトキシエ
   トキシおよび２−１１１ジルイミノからなる群より選択
   される）の化合物と、極性反応不活性溶媒中、少くとも
   二当量の金属水素化物、少（とも二当量の炭素数１〜４
   のアルカリ金属アルコサイビ、少くとも二当量のカリウ
   ムへキサメチルジシラザン及び少くとも二当量のカリウ
   ムジイソプロピルアミンから成る群より選んだ塩基の存
   在下、約２５°〜約７０℃で、反応が実質的に完了する
   まで反応せしめることを特命とする式＝（式中、Ｙは炭
   素数１〜４のアルコキシ、２−メトキシエトキシおよび
   ２−ピリジルイミノからなり群より選んだものであるｎ
   ）の化合物の製造方法。 ２、極性反応不活性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジ
   メチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイｒ、ヘキサ
   メチルホスホラミドおよび１−メチル−２−ピロリドン
   から成る群より選んだものである特許請求の範囲第１項
   の方法。 ３、極性反応不活性溶媒が、ジメチルスルホキサイド９
   及びジメチルホルムアミドより選んだものであり、金属
   水素化物が水素化ナトリウムである特許請求の範囲第２
   項の方法。 ４、式： ０２ （式中、Ｘはクロル、ブロム、ヨウＰより選んだもので
   あり、Ｒ１は炭素数１〜４のアルコキシおよび２−メト
   キシエトキシより選んだものである）。 の化合物を一当量の金属水素化物と、極性反応不活性溶
   媒中、約２５°〜約５０℃にて、反応が実質的に完了す
   るまで反応せしめることを特徴とする式： （式中、Ｒ１は、４炭素数１〜４のアルコキシおよび２
   −メトキシ−エトキシより選んだものである。）の化合
   物の製造方法。 ５、極性反応不活性溶媒が、ジメチルホルムアミｒ、ジ
   メチルアセトアミド３．ジメチルスルホキル−２−ピロ
   リｒンから成る群より選んだものである特許請求の範囲
   第４項の方法。 ６、反応不活性溶媒がジメチルスルホキサイＰおよびジ
   メチルホルムアミｒから成る群より選んだものであり、
   金属水素化物が水素化ナトリウムである特許請求の範囲
   ！５項の方法。 Ｚ　式： （式中、Ｘはクロル、ブロムおよびヨウドから成る群よ
   り選んだものであり、Ｒ１は炭素数１−４のアルコキシ
   及び２−メトキシ−エトキシから成る群より選んだもの
   である）の化合物。 ８、　　Ｘがクロルである特許請求の範囲第７ｆ自の化
   合物。 ９　Ｒ１がメトキシである特許請求の範囲第８項の化合
   物。 １０、Ｒ１がメトキシエトキシである特許請求の範囲１
   １８項の化合物。