CS233736B2 - Processing of derivative of 1,1-dioxid 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-karboxyl acid - Google Patents
Processing of derivative of 1,1-dioxid 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-karboxyl acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS233736B2 CS233736B2 CS827096A CS709682A CS233736B2 CS 233736 B2 CS233736 B2 CS 233736B2 CS 827096 A CS827096 A CS 827096A CS 709682 A CS709682 A CS 709682A CS 233736 B2 CS233736 B2 CS 233736B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- dmso
- dmf
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby protizánětlivého činidle známého pod názvem f roxicam (4-hydroox-2-rnethhIi,N-2-ppyrdyl“2H-l12-benmootú.ezin-3-karboxamid-11I—clioacid), a určitých nových meziproduktů, které je možno na piroxicam převést.
Piroxicae, který je účinným ' protizánětlivým činidlem, poprvé popsal Lornmbrdino v at rickém patentním spisu č. 3 591 584. Jedna ze syntéz piroxicamu, uvedená v,této práci, spočívá v reakci esteru 3-karb<oxylové tyseliny s 2-aminopyridinte. K^rn^kéé^nn^J^i se tento ester popisuje jako al^^^s^r s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části nebo . fenylelkyle s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části. Specificky popsaným esterem je pak methylestté
| ^р<^(^Г1с1 vzorci | OH O 1 ΙΓ ί 0 o ^0 |
(viz též Lornmbrdino a · spoo., J. Med. Chem. 14, str. 1 17' až 1 175 /1971/).
Dále bylo zjištěno, že k reakci s·2-amlnopyridinem je možno s určitými výhodami p< namísto shora zmíněného meetylesteru odpoviídajcí 2-eeehooχethyl.tttr.
Meei další alternativní syntézy piroxicamu, které byly uvedeny v nále reakce 1,1-dioxidu 3,4-dihydéo-2-eethyl-4-rxr-2H-1,2-btnzothiazinu s 2-oyridylirokyaoá (Lomarrdno, ammrický patentní spis č. 3 59' 584), transamidace 4-hydroxy-2-methyl-2H-benzothiaoin-3“karboxaШidů reakcí s 2-reinooyridinem (Lomearrdno, am^j^ický patentní spis č. 3 891 637), cyklizace sloučenin obecného vzorce
SO2NCH2CONH
CH3 kde alk představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku (Lornberdino, americký - . patentní spis č. 3 853 862), kondenzace 1,1-iioxiiu 4-alkoxy-2-bettyl-2H-1,2-emzothiazin-3-kadeoxylové kyseliny, kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, s 2-aminopyridinem s následující hyirolýzou enolethedového seskupení (Lomberddno, ammrický patentní spis
6. 3 892 740), kondenzace 4-hydroxy-2-methyl-2H-1^-eenzothiazin-J-kerboxylové kyseliny přes o^j^c^oíč^dají^^í chlorid kyseliny s 2-αbinopydiiineb (Hammmn, amrický patentní spis
č. 4 ,00 347) a mmetylace 4-hydro:χ-N-2-pyridyl-2H-1,2-eenzothiθzUn---rre0orabidu (kanadský patentní spis č. 1 069 894).
Nyní bylo zjištěno, že sloučeninu obecného vzorce I OH
ve kterém
Y znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-m^th^:^;yethoxyskupinu nebo 2-pyridyliminoskupinu, je možno připravit tak, že sloučenina vzorce II
Оф-™1 °2 (II), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
(III), ve kterém
X znamená chlor, brom či jod a
Y má shora uvedený význam, .
v polárním inertním rozpouutědle v přítomnooti nejméně 2 ekvivalentů báze vybrané ze skupiny zahrnujcí hydridy kovů, alkoxidy alkalických kovů s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, kálijb-hexemethyУdiiilazan a kálitm-diisopropylamin, při teplotě zhruba od 25 °C do 70 °C až do prakticky úplnéto ukončení reakce·
Výhodné provedení tohoto postupu spočívá v pouužtí inertního rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnuujcí dibethylforaamii, d^et^^cet^^^ dimeethysuufoxid, hexabbehhУl>08foramid a 1-bertyУ-2-pyrroliiou·
Daaší výhodné provedení shora zmíněného postupu spočívá v p^oužtí hydridu kovu vybraného ze skupiny zah^nuící hydrid draslíku, hydrid sodíku a hydrid vápníku.
Zvláší výhodné provedení způeobu podle vynálezu spočívá v pouužtí sloučeniny obecného vzorce III, kde I znamená chlor nebo brom, dimethyiormamidu nebo iibetthУ8ulfoxliu jako inertního rozpouštědla a natriumtydridu jako hydridu kovu, přičemž Y znamená pinu, 2-bethoxyethoxyskjpinj nebo 2-pyriiyУibinoskupiuu·
Druhé zvlášt výhodné provedení shora popsaného . způsobu spočívá v pouužtí foxidu jako rozpouštědla a kθiijb-hexаbbthyУdiiiiazahu jako báze, přičemž Y znamená mmthoxyskupinu a I představuje chlor.
Další výhodné provedení způsobu . podle vynalezu spočívá v použití výše zmíněných výhodných rozpouštědeli ilkoxidu alkalického kovu s 1 li 4 atomy uhlíku v ilkoxylové části jiko báze. Zvlášt s výhodou se používá jako báze terč, butoxid draselný i jiko rozpouštědlo dLmtt^hy£^L^u^:fo^:Ld, přičemž X znamená chlor i Y představuje methoxyskupinu.
Ty sloučeniny, podle vynálezu, v nichž Y znamená shora uvedenou ilkoxyskupinu i methoxyethoxyskupinš, jsou užitečnými meziprodukty vedoucími k piroxicamu, jak je popsáno ve shora citovaných pracích, zatímco sloučeninou obecného vzorce I, v němi Y představuje 2-pyridyltminoskupinu, je piroxicam, který je účinným protizánětlivým činidlem.
Výše zmíněný postup má výrazné přednosti oproti dalším způsobům výroby piroxcaamu i jeho meeiproduktů, protože odpadá me^ylice 4-hydroxy-2H-1 ^-benzothi i znivého kruhového systému, jelikož methylová skupina je jii obsaženave snadno dostupném výchozím Ν-^Ι^Ιβιdceřinu. Mimoto se tímto způsobem získávají žádané produkty jednostupnovým postupem ve vysokém výtěžku.
Je pochhsiteloé, že sloučeniny připravované shora popsaným způsobem mohou existovat v ketonové nebo enolové formě, které jsou navzájem tautomerní i jejichž vztah jenásleduuj-cí:
Odborníkům je zřejmé, že obě výše zmíněné formy jsou tikže vynález zahrnuje obě tyto tiutomerní formy i přes to, že je pro zjednodušení kresleni i uváděna vždy ' pouze jedna z nich. ,/
Způsob podle vynálezu, vedoucí k syntéze p^^zdně^^ého činidle piroxiiamu e meeiproduktů užitečných k jeho přípravě lminoSyticksu reakcí, je možno popsat následujícím reakčním schématem:
O OH
(«) («) (l)
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mmií X i Y shora uvedený význam.
Tento postup spočívá v reakci 1 mol N-[mehylsicharinu s 1 mol příslušného halogenacetátu nebo hi:logenicet^e^mLdu. K reakci je nutno nasazovat ekvimmlární í^o^ví reikčních složek, je však ile výhodné podívat nadbytek halogenacetátu nebo helsgeoacetaeidu. Dále je výhodné používat iž 100% nadbytek těchto reikčních složek. Zmíněné látky je sice možno používat l ve větších eeosisvícy, te však má bu3 vůbec ^dný nebo jen malý vliv ni výtětek produktu.
Při kondenzaci N-meehhlsichariou s halsgenicetátee nebo· halogtnaceaaeidee se rovněž používá hydrid kovu. Ni každý mml N-meehyl8acУariou se používá dvou ekvivalentů hydridu kovu. K danému účelu je možno pouužt libovolný hydrid kovu, výhodné jsou však hydridy alkalických kovů, protože četné z nich jsou kseerčně dostupné nebo je lze snadno připravvt.
Kondenzační reakci ve s^slu shora uvedeného reakčního schématu usniám-j kromě hydridů kovů rovněž jiné báze, jso^-^li pouuity způsobem uvedeným pro hydrid kovů. Mezi takovéto báze náležejí a^oxidy alkalických kovů, kaliue-hexaiethylddsillzeo i kališe-diissprspylemi^
Shora uvedený postup se rovněž'provádí v . inertním rozpouštědle. Toto rozpouštědlo, nebo s^sS. takovýchto rozpouštědel,. ..muuí rozpouštět reakční složky do takové míry, aby . to usnadnilo reakci, nesmí však v žádné' významější míře reagovat s reakčními složkami nebo . produktem. Tato rozpouštědle . mají být rovněž vysoce polární (jejich dielektrická konstanta má být rovna nebo . vyšší . než 35). Mezi výhodná rozpouštědla tohoto typu náležejí dimethylfomamid, dimetltylacetamid,' hexameetylfosforamid, . dimetlhlsulfoxid a 1-methhl-2-pyrrolidon.
Pokud jde o způsob, jakým se reekční složky uvádděí do styku, je výhodné přidávat hydrid kovu k roztoku reakČních složek v inertním rozpouštědle. V praxi se to provádí tak, že . se hybrid přidává k reakční srnměl, předehřáté na žádanou reakční teplotu, po dobu 1 až 2 hodin, nebo takovou rychhostí, eby se v důsledku tepla vznikeaícího během přidávání hydridu reakční směs nepřehřála.
Popisovanou reakci je možno provádět při teplotě potytrnštoí se zhruba od 25 °C do * '70 °C. Praacujeli se při nižší nebo v/šší teploto než je shora uvedené výhodné rozmeeí, vznikne rovněž žádaný produkt, tyto reakční teploty však mmaí na tento produkt . škodlivý vliv e neppřnášejí žádné výhody. Po skončeném přidávání hydridu kovu se k dokončení .reakce udržuje reakční teplota ještě po dobu 2 až 6 hodin.
Po ukončení reakce se reakční směs vyH-je do studené 5% tyssliny chlorovodíkové a produkt se buď odfiltruje a vysuší nebo se extrahuje s vodou ntmísiteilým rozpouštědlem, jako meetylenchloridem. Výsledný produkt, po odfiltrování a vysušení nebo po odpaření rozpouštědla používaného k extrakci, je možno vyHiXit. běžným způsobem nebo jej lze bez čištění používat v následnících reakčnzích stupních vedoucích ke vzniku piroxiaamu.
Vynález ilustrují následnici příklady provedený ji-mlž se však rozsah vynálezu v 'žádném' - směru neomeeuše. NMR spektra tyla měřena při 60 MHz v'roztocích v deuterochloroformu ,(Č1D!13), peгdβuterodieet^hlsulfoxidj (DMO-d^) nebo deuteriumoxidu (DgO), pokud není uvedeno ..' jinak, a polohy signálů se udávej v ppm oproti tttreeet]íhгl8ilaaj nebo netrium-2,2-dLeethíl-2-tilaptntan-5-sjlfonátj jako standardu. Tvary signálů se označuší následujícími zkratkami: .
s = Singlet d = dublet t =, triplet q = kvartet m Příklad 1 ’
2-eeehhoχlethl-4-tyddOoy--2methyl--2-1,2-beeao0hhaeZna-зkeebooχlát-1, 1-dioxid (I; Y = -OIH2IH2OCH3)
A. 2-eθehhoχlehhl---c^horθcetát
K studenému roztoku 8,0 g (0,11 mml) pyridinu a ' 7,6 g (0,10 mol) 2-metho:xy ethanolu ve 35 ml mettyrlenchloridu se za udržovaní teptoty mezi -5 a 5 °C přikape během 1 todiny
11,2 g (0,10 mol) 2-chloracttyLchLoridj v 15 ml eeetylenchloridU( Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá přiteploto 0 °C pak se ohřeje ne teptotu místnooti a extratoje se dvakrát vždy 50 ml vody. Oba vodné extrakty se spojí a promni se 50 ml chloroformu. Původní organická ' vrstva se spoaí s tímto chloroOonnee z promování a směs se promyje 50 ml 5% roztoku síranu měSnaaého. 5% roztok síranu mě^ntého poušitý k promování se promyje 25 ml chloroformu, který se sp^j:í s organickou fází. Organická fáze se nakonec promne 50 ml roztoku chloridu sodného, vyčeří se aktivním uhlím, vysuší'se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuutí 'na olejovitý odparek, který destilací'postytne ' 14,1 g 2-eeehhoχ--thyl-2-chlorecetátu o teplotě varu 80 až 82 °C.
B. 2-methojxettyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1 ,2-benzothíazin-3-kerboxylát-1,1-dioxid
Κ roztoku 3,0 g (0,015 mol) N-rtntthlsacharinu a 2,3 g (0,015 mol) 2-methooxethhl-chloract^W v 1 5 nl dLmtthlí^i^;Lfoxi^du se při tepLotě 4° °C pMdá během 2 hodin 81° mg (0,033 mo^ nat-riurchydridu. Výsltdná směs st 2 tedí-ny míchá při teplotě 40 až 50 °C, načež se vylijt do 5% roztoku kyieliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze st extr^ahu,jt dvalkiráL vždy 100 ml methhlenchloridu, organické vrstvy st spojí, promylí st 50 rol vody a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší st síranem hořcčnatým a zahustí st na oltjovitS zbytek o hmotnosti 4,1 g. Tento produkt st vylistí tak, že st ’ rozpuutí v 5 ml acetonu a roztok st pomalu přidá k 125 ml 0,25 N kyseliny chlorovodíkové. VVýtedná suspenze st několik hodin míchá, pak st zfiltruje a zbytek na filtru st vysnu!. Získá se 2,6 produktu (55 %.
Příklad 2
4-lydrυxye2-mmttlll-^N-2pyeiddl-2H-112-benzothiezin-3-kвrboxamid-- ,1-dioxid (piroxiaam)
V JednolL.trové reakční ba^e opatřené přikapávací nálevkou a chladičem opatřeisfa . destilainí hlavou smožnusící rtgulaci rtfluzního poměru st v 500 ml xylenu smísí 28 g (0,089 mol) 2-methloylttll-4-ltyddC^oye-2-1 122bbnzzthlaaZn-3-karbboyeát-1,1-dLOxids a 9,26 g (0,098 mol) 2-aminoppridins. Reakční směs st za míchání.zahřeje k varu a rychhostí cca l 00 ml/h st z ní odddetelovává xyle^ přičemž objem smtei v tence st udržuje zhrute na stejné hodnotě přidáváním čerstvého xylenu. Po 6 hodinách, během kterých st ttplota v de^ilainí hlavě udržovala na poměrně stelé hodnot 134 °C, vysteupí tete teplota na 142 °C a rtflux zeslábne. Reakční směs st ochladí v ltdu, vysrážené pevné poddly st odfiltrují za pomoci hexanu, který st používá jednak k transportu reakčního produktu a jednak k jeho prsιmyí, a vysuší st ve vekuu při teplote 45 °C. Získá se 28,5 g (96 %) piroxteamu tajícího při 167 až 174 °C.
K pře krystalování st 25 g shora připraveného piroxiaamu vyjme při teplotě 70 až 75 °C 190 ml ^mettylacetam^u, roztok st při teplote 75 iž 80 °C vy čeří aktivním uhim a zfiltruje st přes vrstvu křtmeliny, přičemž st povodní baňka vypláchne a filtrační prostředek promne celkem 55 ml teplého dimetlulacetamidu. Směs 173 ml acetonu a 173 ml vody se ochlad na 5 až 10 °C a k tekto chlazenému votoému acetonu . se tehem 10 až 15 minut pomalu přidá filtrát vyčeřený akti vitím uhlím. Vyloučené krystaly st nechají 5 minut shlukovat při teplote 0 až 5 °C. Mřek^stelovaný piroxiaam se Lzslsjl fLl^t^tθcí, přičemž k transportu a promrtí krystalického produktu st pouuije 154 ml studeného eetthmol·u. Získá st 18,75 g (75 %) produktu, který je podle iC spektra (suspenze v nu jolu) identický s autentidým
Příkladů
2-eeehl>oχletll-4-lldrosχe-2Πlethhe--2-1 ,22belnz0tliaZn-3-kaгbbsχeát-1 , 1 -dioxid (I; Y = OCH2CH2OCH3)
Analogickým způsobem jako v příkladu 1B se 1 ,0 g 91% natřiumhydridu přidá při teplotě 35 °C tehem 1 hodiny k roztoku 3,0 g (0,015 N-melthesacharinu a 2^ g (0,017 ж»!)
2-eethosχettle-chloraittáts v 15 ml dieethylforeleidu. V důsledku probíhajjcí exotermní reakce vysteupí teptete ne 55 °C. po s^nčeném přizvání se rtakční směs ještě 2 hodiny míchá, načtž st vyJ-ije do 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje ж1-^1^1tnchlsridee. Ztytek po odpsaíení rozpouštědla se rozpustí v 10 ml teplého dieethylOrm:leeidu a roztok st vnese do 100 ml 2% chlorovodíkové. Ochlazená suspenze se 30 minut míchá, načež se zfilmuje. Po vysušení odfiltoovanéhs maatriálu se získá 1,12 g (24 %) produktu identického s látkou připravenou v příkladu 1B.
Příklad 4
Analogickým způsobem jako v příkladech 1B a 3 se 864 mg 99% natriumhydridu přidá během 1 hodiny к 3,0 g (0,015 mol) N-methylsacharinu a 6,0 g (0,03 mol) methoxyethyl-bromacetátu ve 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 40 až 45 °C, načež se nechá přes sobotu a neděli stát při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 150 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové, produkt se odfiltruje a vysuSí se. Získá se 1,9 g produktu, který se bez dalšího čištění používá jako meziprodukt.
Příklad 5
Postupem podle příkladu 1B se za použití N-methylsacharinu a vždy příslušného 2-methoxy-ethyl-halogenacetátu a hydridu kovu, při níže uvedené teplotě a v dále uvedeném rozpouštědle získá 2-methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylát-1,1-dioxid
co2(ch2)2och3
CH3
O2
O
N-СНз + XCH2CO(CH2)2OCH3 ΓΟΖΧ^Χ-Ο-
| X | hydrid kovu | teplot. (°C) | rozpouštědlo1) |
| Cl | KH | 25 | DMSO |
| Cl | KH | 50 | DMAC |
| Cl | KH | 65 | HMPA |
| Cl | CaH2 | 70 | DMSO |
| Cl | NaH | 60 | 1-M-2-P |
| Br | CaH2 | 45 | DMF |
| Br | KH | 25 | DMF |
| Br | NaH | 30 | HMPA |
| Br | CaH? | 55 | DMAC |
| Br | CeH2 | 65 | DMSO |
| I | NaH | 50 | DMF |
| I | NaH | 60 | DMSO |
| I | KH | 50 | 1-M-2-P |
| I | KH | 65 | HMPA |
| I | CaH2 | 70 | DMF |
| I | NaH | 60 | 1-M-2-P |
Legenda:
používaná rozpouštědla 8· označují následujícími zkratkami:
DMSO = dimethylsulfoxid
DMAC = dimethylacetamid
HMPA = hexamethylfosforamid
1-M-2-P = 1-methy1-2-pyrrolidon
DMF = dimethylformamid
Příklad 6
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-banzothÍBZÍn-3-karboxylát-1,1-dioxid (I; Y = OCH^)
К roztoku 2,9 g (0,015 mol) N-methylsacharinu a 2,63 g (0,03 mol) methyl-chlorecetátu v 10 ml dimethylformamidu se při teplotě 40 °C během 2 hodin přidá 864 mg (0,036 mol) 99% natriůmhydridu. V míchání se pokračuje jeětě 2 hodiny, přičemž se teplota udržuje ne 40 až 50 °C, pak se reakční směs vylije do 150 ml 5% kyseliny chlorovodíkové, vysrážený produkt se odfiltruje a vysuSí se. Získá se 3,41 g (84 %) materiálu.
Připravený produkt Je identický s látkou popsanou v americkém patentním spisu č. 3 591 584.
Příklad 7
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1 ,2-benzothiazin-3-karboxylát-1 ,1-dioxid (1; Y = OCH^)
Analogickým způsobem jako v příkladu 6 se 864 mg (0,036 mol) 99% natriumhydridu přidá při teplotě 40 °C během 2 hodin к roztoku 2,9 g (0,015 mol) N-methylsacharinu a 9,8 g (0,09 mol) methyl-chloracetátu v 10 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě 40 až 45 °C, načež se vylije do 150 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje e vysuší se. Získá se 3,07 g (76 %) žádaného produktu.
Příklad 8
Postupem podle příkladu 6 se za použití N-methyleacharinu a vždy příslušného alkyl-halogenacetátu a hydridu kovu, při níže uvedené teplotě a v dále uvedeném rozpouštědle připraví vždy odpovídající alkyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothia?in-3-karboxylát-1,1 -dioxid.
O
JI Л
I' hydrid
Ijú /N-СНз + XCHjC—Y rozpouštédlo^ o2
OH
| X | Y | hydrid kovu | reakční teplota ť°C) | rozpouštědlo1 |
| Cl | -OCH2CH3 | KH | 45 | DMF |
| Cl | -O(CH2)2CH3 | NaH | 50 | DMF |
| Cl | -OCH(CH3)2 | CaH2 | 60 | DMSO |
| Cl | -OCH. | CaH2 | 70 | HMPA |
| Cl | -O(CH2)3CH3 | NaH | 30 | DMAC |
| Cl | -OC(CH3)3 | KH | 45 | DMF |
| Cl | -0CH,CH(CH,)2 | NaH | 45 | 1-M-2-P |
| Br | -OCH3 | NaH | 25 | DMF |
| Br | -OCH2CH3 | NaH | 45 | DMF |
| Br | -O(CH2)2CH3 | KH | 45 | DMSO |
| Br | -O(CH2)2CH3 | CaH2 | 70 | DMAC |
| Br | -O(CH2)3CH3 | KH | 60 | 1-M-2-P |
| Br | -OCH CH(CH,)2, | NaH | 45 | DMSO |
| I | -OCH3 | NaH | 45 | DMF |
| I | -OCH2CH3 | KH | 60 | DMAC |
| I | -OCH(CH3)2 | KH | 35 | DMSO |
| I | -O(CH2)3CH3 | NaH | 40 | HMPA |
| I | -OCH2CH(CH3)2 | CaH2 | 70 | DMSO |
| I | -OC(CH3)3 | NaH | 45 | DMAC |
Legenda:
používaná rozpouštědla se označují následujícími zkratkami: DMF = dimethylformamid DMSO * dimethylsulfoxid HMPA = hexamethylfosforamid DMAC = dimethylacetamid
-M-2-P = 1-methyl-2-pyrrolidon
Příklad 9
4-hydro:xy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1 ,2-benžothiezin33-k8rboxmid-1 ,1 -dioxid (Ϊ = -NHC^H^N) (piroxicem) . .
A. N-(2-pyridyl)chloracetamid
K roztoku 9,42 g (0,1 mol) 2-aoinopyridinu v 50 ml oeethrlenchloridu se přikepe 4,0 ml (0,05 mol) chlorBcetyl-chloridu ve 20 ml téhož rozpouštědla, přičemž reakční teplota se 1 hodinu udižuje na -20 až -10 °C. Reakční směs se pak 10 hodin míchá při teplotě oíí přidá se ‘ k ní 50 ml vody, organická vrstva se odděěí, promne se vodou a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouutědla ve vakuu se získá 6,64 g (78 %) žádaného prokletu o teplotě tání 114 až И7 °C.
Malý vzorek tohoto produktu se k analýze překirstaluje z acetonntrilu a taje pak při 122 °C.
NMR (COCI3): signály při.9,0 (s, 1H), 8,4 - 6,9 (o, 4H) a 4,15 ppm (s, 2H).
B. 4-hydrooχy2-meehyllN--2pyyiděl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1 / -dioxid (Ϊ = NHCjH^N) (piroxiaem)
K roztoku 590 mg (3 mmol) N-metthysacharinu a 1,02 g (6 mrnol ) N-(2-pyriddDchloracetamMu ve 3 ml dimethylormiaoidu se při teplot 40 °C během 1 hoďÍny po lstech přidá 250 mg (10,3 maeo) 99% nat.riuohyár^u. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě 40 °C načež se vnese ďo smOěi 100 ol 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a 300 ol ledu. OOdiltrovánío a vysušením vyloučené sraženiny se získá 24 mg produktu.
Filtrát se extrahuje šestkrát vždy 50 ol oeehyLenchloridu, _ extrakty se sp)jí, promni se vodou a roztokem chloridu sodného, a vysuSí se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 400 mg surového produktu, identifioovaného clromeaoogiBií na tenké vrstvě a vysokotlakou kapalinovou chiomeaoorifií.
Příklad 10
Postupem podle příkladu 9 se za pouuití N-metthl8acharinu a vždy příslušného N-(2-pyridyl)haOotcnaceaaoidu a hydridu kovu, při níže uvedené teplotě a v dále uvedeném rozpouštědle připraví 4-lydro:)χl-2-oethyl-N-2-pyridyl22H-1 ,2-benzotliazCnз-ikibOoxaoid-1 J-dloxid (piroxicao).
O OH a^COWHC5H4N
A n CH,
| X | hydrid kovu | ^plote (°C) | roz^užitě^o |
| Cl | KH | 50 | DMSO |
| Cl | KH | 70 | DMAC |
| Cl | CaH2 | 60 | DMAC |
| Cl | NaH | 45 | HMPA |
| Cl | NaH | 25 | 1-M-2-P |
| Br | NaH | 40 | DMF |
| Br | NaH | 50 | DMAC |
| Br | KH | 40 | DMF |
| Br | CaHg | 70 | DMSO |
| Br | CaH2 | 60 | HMPA |
Pokračování tabulky
| X | hydrid kovu | teplota (°C) | rozpouštědlo' ) |
| I | NaH | 4 5 | DMF |
| I | KH | 55 | DMAC |
| 1 | KH | 25 | DMF |
| I | CaHg | bO | 1 -M-2-P |
Legenda:
, používaná rozpouštědla se označují následujícími zkratkami:
DMSO = dimeehylsulfoxíd
DMAC = dimethylacetamid
HMPA = hexameehylfosforamid
1-M-2-P = 1-methyl-2-pyrrolidon
DMF = dioethyHomaeid
Příklad 11
Meetyl-4-Уydrooχl22methyl-22H,22bθnzothУθzZn-3-kθrrofχlát-l,1-dioxid (I; Y = OCH^)
K 27 ml dimeehylsulfoxidu s obsahem 5,18 g (26,3 mmol) N-methylsecharinu a 4,6 ml (52,5 тпП) eeeh^-chloracetato se při tep!otě 25 °C přidává rychlosta 0,1 ml/min 14,1 g (126 mmol) terč, butoxidu draselného ve 44 ml téhož rozpouštědle. Po přidání 42,2 ml roztoku terč, butoxidu draselného se přidávání zastaví. Během přidávání se reakční teplota udržuje v rozmezí zhruba od 30 do 32 °C.
Po skončeném přidávání se rea^ní směs 10 minut míchá -teplotě 30 °C, pak se vylije do 262 ml 5% kyseliny ch:iorovodíkové o taplota 25 °C a vysrážený pr^ukt se oddiltruje. Po probití vodou a vysušení se získá 6.53 g žádané sloučeniny.
Příklad 12
Meehhl-4-Уydroχy-2-eetУyl-2H-1 ,2-benzothiezin-3-karbooχlát-1J1-di!xid (I; Y = OCH-^)
K roztoku 9,86 g (50 ornol) N-meehhlsacharinu a 10,8 ml (123,8 ornol) oeehyl-chllracetátu v 50 ol dřúthylsšlfoxidš se rychh-ostí 0,15 ol/oin přidá 9,2 g (170 orneo) eethoxidu sodného ve 30 ml eethenolu. Po skončeném přidávání se stejnou rychh.ostí přidá dalších
2,7 g (50 meml) eethoxidu sodného v 11 ml oethenolu. Celková doba přidávání činí zhruba 6 hodin.
Reakční směs se vnese do 800 ml 0,25N kyseliny chlorovodíkové, vysrážený produkt se odfiltruje a po promta vodou se Získá se 3,8 g žádané sloučeniny.
Příklad 13
Meehyl-4-УyddOlyy22!nethyl-2H-1 ,22beezzthlizZn-3-karbolχlát-1,1-dioxid (I; Y = OCH.p
Analogickým způsobem jako v příkladech 11 a 12 se k roztoku 2,86 g (50 m^e!.) N-eetthyl sacharinu a 10,8 ol (100 mmol) eeehyl-chloracetátš v 17 ml dieeehylsulfoxidu přidá během 2,5 hodiny 11,56 g (170 orneo) ethoxidu sodného v 63 ol dieeehylsulloxidš.
Reakční směs se vnese do 800 ml 0,25N kyseliny chlorovodíkové, vysrážený produkt se odfiltruje a . po prometí vodou se vysuí. Získá se 3,0 g žádané sloučeniny.
Příklad 14
Postupem podle příkladu 13 se za použití N-methhisacharinu, níže uvedeného esteru, elkoxidu, reakční teploty a rozpouštědle připraví následující estery 1,1-dioxidu 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny·
Y alkoxid rozpouštědlo rozpouštědlo1)
X alkoxid teplota (°C)
| Cl | oc2H5 | KO-t-C4Hg | 35 | DMSO |
| ci . | OC3H7 | NeO^l-j | 40 | DMAC |
| Cl | OCHj | KO-i-CjHy | 30 | HMPA |
| Cl | ^n-C^ | Na-n-C^Hg | 45 | DMSO |
| CL | OCH3 | KO-t-C4H9 | 60 | 1 -M-2-P |
| Br | OCH-j | NaOCHj | 25 | DMF |
| Br | O-n-^H? | NeOC2H5 | 35 | DMĚ |
| Br | O(CH2)2OCH3 | KO-t-C4Hg | 30 | DMSO |
| Br | OC2H5 | NaOC2Hg | 35 | DMF |
| Br | oc2H5 | NaOC2H5 | 30 | 1-M-2-P |
| I | OCH3 | NaOCH-j | 30 | DMSO |
| I | 0(CH^)20CH. | KO-t-^Hg | 30 | HMPA |
| I | OC2H5 | LÍOC2H5 | 35 | DMF |
| I | O-n-C7Hg | KOCH3 | 60 | 1-M-2-P |
Legenda:
používaná rozpouštědla se označují následujícími zkratkami:
DMSO = dimeeihlsulfoxid
DMAC = dimethylacetamid
HMPA = hexameMhlfosforamid
1-M-2-P = 1-m©ethl-2-pyrrolidon
DMF = dimethylfrmamid
Příklad 15
Mthyl-4-hydrfxy-2-methyl-2H-1 ,2-benzothiazin-l-kerboxylát-l ,1-dioxid (I; Y = OCH-j)
K 870 mg (4,4 mmo) N-met^hlstchari.nu a 0,95 ml (10,89 mmml) meehhl-chlfracetátu ve 3 ml dimethhlsulfoxidu se pod dusíkem rycbhostí 0,084 ml/min přidá 3,99 g (20 mmml) kalium-hexarneehhlUsilazanu v 9,98 ml dimθehhlsulffxidu.
Reakční směs se vylije do 130 ml 1N kyseliny chlorovodíková, vysrážený produkt se odfiltruje, promuje se vodou a vysuiš se. Získá se 1,5 g produktu identického s produktem izoovaarým v příkladu 6.
Příklad 16
Postupem podle příkladu 15 se za pouužtí níže uvedených reakčních složek a reakCních teplot připraví následnicí estery m-di-oxidu 4-hydrofχy2-meehhУl2H-1122bbtzofhiizin-3-karbox^lové kyseliny: .
1
kn[sí(ch3)3]2 rozpouštědlo
OH
| X | Y | teplota (°C) | rozpouštědl< |
| Cl | OCH3 | 35 | DMF |
| Cl | 0C2H5 | 45 | DMSO |
| Cl | O-i-^Hy | 30 | HMPA |
| Cl | o-t-c4H9 | 35 | DMSO |
| Cl | O-i-C^Hy | 60 | DMAC |
| Br | OCH3 | 30 | 1-M-2-P |
| Br | O-n-C3Hy | 30 | DMSO |
| Br | 0-n-C4H9 | 40 | 1-M-2-P |
| Br | oc2H5 | 50 | DMF |
| Br | O(CH2)20CH3 | 30 | DMAC |
| I | 0CH3 | 30 | DMSO |
| I | OC2H5 | 30 | HMPA |
| I | O-n-C3Hy | 45 | 1-M-2-P |
| I | 0-n-C4H9 | 45 | DMF |
Legenda:
1) používaná rozpouštědla se označují následujícími zkratkami:
DMF = dlmethylformamid
DMSO = dimethylsulfoxid
HMPA = hexamethylfosforamid
DMAC = dimethylacetamid
-M-2-P = 1-methyl-2-pyrrolidon
Příklad 17Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1 ,2->benzothiazin-3-karboxylát-1 ,1-dioxid (I; Y - OCH^)
К roztoku 4,64 g (23,5 mmol) N-methylsacharinu a 5,18 ml (58,19 mmol) methyl-chloracetátu ve 20 ml dimethylsulfoxidu se rychlostí 0,3 ml/min přidá 13,9 g (100 mmol) kallum-diisopropylaminu ve 40 ml dimethylsulfoxidu a 18 ml nonanu.
Po skončeném přidávání se reakční směs analyzuje kapalinovou chromatografií za použití standardního vzorku methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylát-1 ,1-dioxidu. Výtěžek produktu Činí 67 %.
Příklad 18
Postupem podle příkladu 17 se za použití níže uvedených reakčních činidel a reakčních teplot připraví následující estery 1,1-dioxidu 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny:
KN[CH(CH3) 3]2 rozpouštědlo
233736 12
| X | Y | teplota (0C) | rozpouštědlo |
| Cl | O°H3 | 40 | DMSO |
| CL | oc2H5 | 60 | DMAC |
| CL | O-n-C3H7 | 30 | DMSO |
| CL | ϋ-Π^Ηγ | 35 | HMPA |
| CL | O-.t-.C4H9 | 35 | DMSO |
| Br | о(сн2)2осн3 | 35 | 1-M-2-P |
| Br | осн3 | 60 | DMSO |
| Br | O-.i-.C3Hy | 70 | DMAC |
| Br | ο-π-^Η 9 | 45 | DMF |
| Br | OCH3 | 55 | DMSO |
| I | О(СН2)2ОСНз | 60 | 1-M-2-P |
| I | OCH3 | 25 | 1-M-2-P |
| I | OC2H5 | 25 | DMSO |
Legenda:
používaná rozpouštědla se označují následujícími zkratkami:
DMSO = dimeethlsulfoxid
DMAC = dimethylacetamid
HMPA = hexamettylfosfoiamid
1-M-2-P = 1-methhl-2-pyrrolidon
DMF = dimethylfrmamid
Claims (3)
1. Způsob výroby .derivátů 1 ,1-dioxidu 4-hlůroэχl2-meethl“2H-l,22benzz0tiazin-3-karboxylové kyseliny, obecného vzorce I (I), ve kterém
Y znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-metho^y ethoxyskupinu nebo 2-pyridyliminoskupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II °2 (II) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIJ (III), ve kterém
Y má shora uvedený význam a
X představuje chlor, brom nebo jod, v inertním rozpouštědle v přítomnooti báze vybrané ze skupiny zahrnující alespoň dva ekvi13 velenty hydridu kovu, alespoň dva ekvivalenty alkoxidu alkalického' kovu s 1 až 4 atomy uhlíku v elkoxyskupině, alespoň dva ekvivalenty kalium-hexanmthhydisilezenu a alespoň dva ekvivalenty kalium-<iiisopropylaminu, při teplatě od 25 do 70 °C.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá polárního inertního rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující dimethylforaamid, iimethylecttamii, d:Lmeetihysulfoxid, htxtmethhlí‘osforamid a 1-methyy-2-pyrrolidon.
• 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako inertního rozpouštědla použije iimeehyУsulfoxLiu nebo dimethyiormsmidu a jako hydridu kovu natriumbydrMu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS834592A CS233749B2 (cs) | 1981-10-05 | 1983-06-22 | Způsob výroby 1,1-dioxidů alkyl-4-hydroxy-2-fnethyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylótů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/308,746 US4376204A (en) | 1981-10-05 | 1981-10-05 | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS709682A2 CS709682A2 (en) | 1984-06-18 |
| CS233736B2 true CS233736B2 (en) | 1985-03-14 |
Family
ID=23195219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827096A CS233736B2 (en) | 1981-10-05 | 1982-10-05 | Processing of derivative of 1,1-dioxid 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-karboxyl acid |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4376204A (cs) |
| JP (3) | JPS5872574A (cs) |
| CS (1) | CS233736B2 (cs) |
| PL (2) | PL135663B1 (cs) |
| SU (2) | SU1192623A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA827258B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4483982A (en) * | 1982-09-02 | 1984-11-20 | Pfizer Inc. | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto |
| ES2002646A6 (es) * | 1987-03-27 | 1988-09-01 | Induspol Sa | Procedimiento para la obtencion de 4-hidroxi-2-metil-n-(2-piri-dil)-2h-1,2-benzotiacina-3-carboxamida 1,1-dioxido |
| US5120334A (en) * | 1991-05-23 | 1992-06-09 | Ford Motor Company | Air cleaner for internal combustion engine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987038A (en) * | 1975-05-21 | 1976-10-19 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of {1-[5-(4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}ethanone S,S-dioxide |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4213980A (en) * | 1978-01-30 | 1980-07-22 | Ciba-Geigy Corporation | Azathianaphthalenes |
| US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
-
1981
- 1981-10-05 US US06/308,746 patent/US4376204A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-10-04 SU SU823503158A patent/SU1192623A3/ru active
- 1982-10-04 ZA ZA827258A patent/ZA827258B/xx unknown
- 1982-10-05 JP JP57175249A patent/JPS5872574A/ja active Granted
- 1982-10-05 CS CS827096A patent/CS233736B2/cs unknown
- 1982-10-05 PL PL1982244762A patent/PL135663B1/pl unknown
- 1982-10-05 PL PL1982244763A patent/PL136942B1/pl unknown
-
1983
- 1983-10-04 SU SU833649766A patent/SU1240357A3/ru active
-
1987
- 1987-09-16 JP JP62231985A patent/JPS6372685A/ja active Granted
- 1987-09-16 JP JP62231984A patent/JPS6372684A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6372684A (ja) | 1988-04-02 |
| PL244763A1 (en) | 1984-07-16 |
| PL135663B1 (en) | 1985-11-30 |
| US4376204A (en) | 1983-03-08 |
| ZA827258B (en) | 1983-08-31 |
| JPS5872574A (ja) | 1983-04-30 |
| JPH0316353B2 (cs) | 1991-03-05 |
| PL136942B1 (en) | 1986-04-30 |
| CS709682A2 (en) | 1984-06-18 |
| JPS6316384B2 (cs) | 1988-04-08 |
| SU1192623A3 (ru) | 1985-11-15 |
| JPH0316352B2 (cs) | 1991-03-05 |
| SU1240357A3 (ru) | 1986-06-23 |
| JPS6372685A (ja) | 1988-04-02 |
| PL244762A1 (en) | 1984-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU793390A3 (ru) | Способ получени производных имидазола, их солей, рацемической смеси диастериоизомеров или антиподов | |
| SU657744A3 (ru) | Способ получени производных 3,4-диметил-5-оксо-2,5дигидропиррола | |
| FI72719B (fi) | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. | |
| FR2589152A1 (fr) | Derives pyridine-3-carboxamides et leur application comme inhibiteurs de la croissance des plantes | |
| CA1102341A (en) | Isoxazole derivatives, process for their manufacture and agents containing these compounds | |
| CS233736B2 (en) | Processing of derivative of 1,1-dioxid 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-karboxyl acid | |
| SU715021A3 (ru) | Способ получени производных 2,1,3-тиадиазин-4-он-2,2-диоксида | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| RU2032679C1 (ru) | Производные бензатиазинов | |
| JPH0546356B2 (cs) | ||
| HU197322B (en) | Process for producing pyridyl and quinolyl imidazolinones | |
| JPS63152361A (ja) | ５‐ピラゾロンの新誘導体、その製造法、除草剤としての使用及びそれを含む組成物 | |
| Elgemeie et al. | Activated nitriles in heterocyclic synthesis: A novel synthetic route to furyl-and thienyl-substituted pyridine derivatives | |
| US4628109A (en) | 2-ketosulfonamides and process for their preparation | |
| US4175085A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| EP0236754B1 (en) | Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| JPS6034958A (ja) | ３，４―ジヒドロ―２―置換―２ｈ―１，２―ベンゾチアジン―カルボン酸 １，１―ジオキサイド誘導体の製造法 | |
| DE4125246C1 (cs) | ||
| KR850001223B1 (ko) | 피록시캄 및 그 중간체의 제조방법 | |
| US4683306A (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-substituted-2H-1,2-thiazine-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives | |
| PL151850B1 (en) | Method for manufacturing 6-amine-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-amine-4-piperidinepyrimidine | |
| DE1620249A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrimidopyrimidothiazinverbindungen und/oder Thiazinverbindungen | |
| SU417946A3 (cs) | ||
| JP3332171B2 (ja) | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2003089691A (ja) | ６−（１−フルオロエチル）ピリミジン類及びその製法 |