CS233749B2

CS233749B2 - Způsob výroby 1,1-dioxidů alkyl-4-hydroxy-2-fnethyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylótů

Info

Publication number: CS233749B2
Application number: CS834592A
Authority: CS
Inventors: Paul D Weeks
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-10-05
Filing date: 1983-06-22
Publication date: 1985-03-14

Abstract

Způsob výroby 1,1-dioxidů alkyl-4-hydroxy- -2-methyl-2H-. 1,2-benzothiazin-3-karboxylátů obecného vzorce 1 ve kterém R1 znamená alkoxyskupinu a 1 až 4 atomy uhliku nebo 2-methoxyethoxyskupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 11 ve kterém R1 má shora uvedený význam a X představuje chlor, brom nebo jod, nechá reagovat a jedním ekvivalentem hydridu kovu v polárníminertním.rozpouštědle při teplotě od 25 °C do 50 °C. Vyráběné produkty jeou užitečné jako výchozí látky pro výrobu protizánětlivého činidla známého pod názvem piroxicam.

Description

Vynález ee týká nového způsobu výroby určitých meziproduktů, které je možno převést ne protizánětlivé činidlo známé pod názvem piroxicam (4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-t,2-benzothlazin-3-karboxamid-1,1-dioxid).

Piroxicam, který je účinným protizénitlivým činidlem, poprvé popsal Lombardino v americkém patentním spisu č. 3 591 584. Jedna ze syntéz plroxicamu, uvedená v této práci, spočívá v reakci esteru 3-karboxylové kyseliny s 2-aminopyridinem. Konkrétněji se tento ester popisuje jako alkylester s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové ěástl nebo fenylalkylester s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části. Specificky popsaným esterem je pak methylester odpovídající vzorci

OH O

[viz též Lombardino a spol., J. Med. Chem. 14, str. 1 171 až 1 175 (1971)].

Dále bylo zjištěno, že k reakci s 2-aminopyridem je možno s určitými výhodami použít namísto shora zmíněného methylesteru odpovídající 2-methoxyethylester.

Mezi dalši alternativní syntézy piroxicamu, které byly uvedeny v literatuře, náležejí reakce 1,1-dioxidu 3, 4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazinu s 2-pyridylisokyanátem (Lombardino, americký patentní spis č. 3 591 584), transamidace 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxanilidů reakci s 2-aminopyridinem (Lombardino, americký patentní spis č. 3 891 637), cyklizace sloučenin obecného vzorce ^CO₂ ^a|k ^^SOjNCHjCONH ch₃ kde alk představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku (Lombardino, americký patentní spis č. 3 853 862), kondenzace 1,1-dioxidu 4-alkoxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny, kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, s 2-aminopyridinem s následující hydrolýzou enoletherového seskupení (Lombardino, americký patentní spis č. 3 892 740), kondenzace 4-hydroxy-2-methyl-2H-1, 2-behzothiazin-3-karboxylové kyseliny přes odpovídající chlorid kyseliny s 2-aminopyridinem (Hammen, americký patentní spis č. 4 100 347) a methylace 4-hydroxy-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamidu (kanadský patentní spis č. 1 069 894).

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

OH

(I) ve kterém r’ znamená alkoxýskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-methoxyethoxyskupinu, vyznačující se tim, že se sloučenina obecného vzorce II

O

o.

(XX) ve kterém

X znamená chlor, brom nebo jod a R¹ má shora uvedený význam, nechá reagovat s jedním ekvivalentem hydridu kovu v polárním inertním rozpouštědle při teplotě zhruba od 25 °C do 50 °C až do prakticky úplného ukončení reakce.

Výhodné provedení tohoto postupu spočívá v použití inertního rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující dimethylřormamid, dimethylacetamid, dimethylsulioxid, hexamethylfosforamid a 1-methyl-2-pyrrolidon.

Další výhodné provedení tohoto postupu spočívá v použití hydridu kovu vybraného ze skupiny zahrnující hydrid draslíku, hydrid sodíku a hydrid vápníku.

Zvlášl výhodné provedení shora uvedeného způsobu spočívá v použití výchozí látky, v níž X znamená chlor a R₁ představuje methoxyskupinu nebo 2-methoxyskupinu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu jako inertního rozpouštědla a natriurahydridu jako hydridu kovu.

Sloučeniny vyráběné tímto způsobem jsou užitečnými meziprodukty k výrobě piroxycamu, jak je popsáno ve shora uvedených citacích.

Tento způsob mé tu přednost, že při něm vznikají žádané produkty ve vysokém výtěžku a že není nutno provádět methylaci 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazinového kruhového systému.

Je pochopitelné, že sloučeniny připravované shora popsaným způsobem mohou existovat v ketonové nebo enolové formě, které jsou navzájem tautomerní a jejichž vztah je následující :

OH O

Odborníkům je zřejmé, že obě výěe zmíněné formy jsou ekvivalentní, takže vynélez zahrnuje obě tyto tautomerní formy i přesto, že je pro zjednodušení kreslena a uváděna vždy pouze jedna z nich.

Způsob podle vynálezu je možno popsat následujícím reakčním schématem:

X

hydrid kovu

OH

(II) (I)

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají X a R, shora uvedený význam,

Tento postup spočívá v reakci 1 mol příslušného 1,2-benzisosulfonazolu s ekvivalentním množstvím hydridu kovu v polárním inertním rozpouštědle. K danému účelu je možno použít . libovolný hydrid kovu, i když hydridy alkalických kovů a hydridy kovů alkalických zemin jsou výhodné, protože četné z nich jsou dostupné komerčně nebo je lze snadno připravit. Zvláěí výhodné jsou hydrid sodíku, hydrid draslíku a hydrid vápníku.

Shora popsaný postup se provádí v inertním rozpouštědle. Toto rozpouštědlo, nebo směsi takovýchto rozpouštědel, musí rozpouštět reakční složky do takové míry, aby to usnadnilo reakci, nesmí však v žádné významnější míře reagovat s reakčními složkami nebo produktem. Tato rozpouštědla mají být rovněž vysoce polární (jejich dielektrická konstanta má být rovna nebo vyšší než 35). Mezi výhodná rozpouštědla tohoto typu náležejí dimethylformamid, dimethylacetgmid, dimethylsulfoxid a 1-methyl-2-pyrrolidon.

Pokud jde o uvádění reakčních složek do styku, lze přidávat příslušný hydrid kovu k výchozímu 1,2-benzisosulfonazolu v inertním rozpouštědle, nebo je možno 1,2-benzisosulfonazol v inertním rozpouštědle přidávat k suspenzi hydridu kovu v inertním rozpouštědle.

Po uvedení reakčních složek do styku se reakční směs zahřívá na reakční teplotu pohybující se zhruba od 25 °C do 50 °C. Pracuje-li se při nižší nebo vyšší reakční teplotě než je shora uvedené výhodné rozmezí, vznikne sice rovněž žádaný produkt, tyto reakční teploty však mají na tento produkt škodlivý vliv a nepřinášejí žádné výhody. Pracuje-li se ve výhodném rozmezí reakčních teplot, je reakce ukončena zhruba za 1/2 až 3 hodiny.

Po ukončení reakce se reakční směs vylije do studené 5% kyseliny chlorovodíkové a produkt se odfiltruje nebo se extrahuje rozpouštědlem němí sitelným s vodou, jako methylen chlorid. Produkt zbývající po odpaření rozpouštědla používaného k extrakci nebo produkt získaný filtrací lze vyčistit běžným způsobem nebo jej lze používat k přípravě piroxicamu bez dalšího čištění.

Výhodné provedení tohoto postupu spočívá v použití těch reakčních činidel, v nichž X znamená chlor, v použití dimethylformamidu nebo dimethyl sulfoxidu jako inertního rozpouštědla a v použití natriumhydridu jako hydridu kovu.

Při tomto postupu se zvlášl výhodně připravují ty produkty, v nichž R₁ znamená methoxyskupinu nebo 2-methoxyethoxyskupinu.

Výchozí látky pro tento způsob podle vynálezu se snadno připraví reakcí 1 mol N-methylsacharinu s 1 mol příslušného halogenacetétu v přítomnosti dvou ekvivalentů hydridu kovu, jako natriumhydridu, v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, ve smyslu následujícího reakčního schématu:

N-CH₃ + XCH₂C—

(II)

V praxi se postupuje tak, že se k roztoku N-methylsacharinu v tetrahydrofurenu přidají dva ekvivalenty natriumhydridu a výsledná reakční směs se zahřeje zhruba na 40 °C. Běhea zhruba jedné hodiny se přidá příslušný alkyl- nebo 2-methoxyethyl-halogenacetét a po skončeném přidáváni se reakční směs několik hodin zahřívá na 40 až 50 °C. Po ukončení reakce se směs vnese do studeného 5% roztoku, kyseliny chlorovodíkové a výsledný alkylnebo 2-methoxyethyl-2- (2-methyl.-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-halogen acetét se buň odfiltruje a vysuší nebo se extrahuje rozpouštědlem němí sitelným s vodou, jako methylenchlorídem. Je-li to potřebné, lze produkt vyčistit obvyklým způsobem.

Produkty vyráběné způsobe® podle vynálezu jsou užitečnými výchozími látkami pro výrobu piroxieamu preparativními metodami popsanými v tomto textu nebo v zde citované literatuře nebo patentních spisech.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynélezu v žádném směru neomezuje. NMR spektra byla měřena při 60 MHz v roztocích v deuterochloroformu (CDClj), perdeuterodimethylsulfoxidu (DMSO-dg) nebo deuteriumoxidu (DgO) pokud není uvedeno jinak, a polohy signálů se udávají v ppm oproti tetramethylsilanu nebo natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonátu jako standardu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:

s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet

Přikladl

2-methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylát- 1 , 1-dioxid (I; R, = -0CH₂CH₂0CH₃)

A. 2-methoxyethyl-2-( 2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-?yl )-2-chloracetát(II; X = Cl, R, = OCH₂CH₂OCH₃(

Do baňky vysušené nad plamenem se v dusíkové atmosféře předloží 11,6 g (0,24 mol)

50Mb olejové disperze natriumhydridu. Minerální olej se odstraní promytím pentanem a dekantací, a přidá se 50 ml suchého tetrahydrofurenu. K vzniklé suspenzi se přidá 20 g (0,1 mol) N-methylsacharinu ve 30 ml téhož rozpouštědla, směs se zahřeje na 40 °C a během jedné : hodiny se k ní přikape 15,4 g (0,1 mol) 2-methoxyethyl-chloracetátu. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě 2 hodiny zahřívá na 40 až 50 °C, načež se za energického míchání vylije do ochlazeného 5i*> roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se extrahuje čtyřikrát vždy 100 ml methylenchloridu, extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se žádaný surový produkt ve formě žlutého oleje o hmotnosti 37,6 g.

Tento surový produkt poskytne po krystalizací ze směsi methylenchloridu a hexanu 22,75 g (65 %) látky o teplotě tání 125,5 až 126,5 °C. Vzorek tohoto materiálu po dal Sím čištění překrystalování ze směsi methylenchloridu a hexanu taje při 133 až 135,5 °C.

NMR (BMSO-dg) signály při 7,6 až 8,2 (m,5H), 5,1 (s,1H), 4,0 (m,2H), 3,3 (m,2H), 3,1 (s,3H) a 2,7 (s,3H) ppm.

Analýza: pro C^H^O^SNCl vypočteno nalezeno

44,6 * C, 44,3 % C,

4.6 % H,

4.7 % H,

4,0 % N; 4,0 % N.

B. 2-methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1 ,2-benzothiazin-3-karboxylát-1,1-dioxid

K 280 mg (5,8 mmol) natriurahydridu ve formě disperze, která byla promyta pentanem, se při teplotě místnosti přidá 10 ml dimethylsulfoxidu a k vzniklé suspenzi se přidá 1,75 g (5 mmol) 2-methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl) -2-chloracetétu. Reakční směs, jejíž teplota vzroste na 32 °G, se 1,5 hodiny míchá, načež se vnese do 150 ml studeného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 1,29 g (82,4 %) produktu.

NMR (iMSO-dg): signály při 8,0 (m,4H), 4,5 (m,2H), 3,7 (m,2H), 3,34 (s,3H) a 2,90 (s,3H) ppm

Příklad 2

A.

Postupem podle příkladu IA se za použití N-wethylsacharinu a 2-methoxyethyl-brom- a -jodacetétu jako výchozích látek připraví 2-methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1 ,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-bromacetát, resp. 2-methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2, 3-dihydro-1,2-benziso sulfonazol-3-yl )-2- jodacetát.

B.

Postupem podle přikladu 1B se za použití vždy příslušného 2-methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-halogenacetétu, hydridu kovu, rozpouštědla a reakční teploty připraví 2-methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylát-1, 1-dioxid.

C-O(CH₂)₂OCH₃

N-CH_q hydrid kovu^ rozpouštědlo rozpouštědlo

co₂(ch₂)₂och₃

X	hydrid kovu	teplota (°C)	rozpouštědlo¹
Cl	KH	25	IMF
Cl	CaHg	45	EMF
Cl	NaH	35	DMAC
Cl	NaU	50	1-M-2-P
Cl	KH	50	HMPA
Cl	KH	40	H4F
Br	NaH	35	DMAC
Br	NaH	35	EMSO
Br	KH	25	IMF
Br	CaH₂	50	EMAC
Br	CaH₂	50	DMSO
Br	KH	30	HMPA

Legenda: 1) používaná rozpouštědla se označují následujícími zkratkami:

EMF = diaethylformamid EMAC = dimethylacetamid

1-M-2-P = 1-methyl-2-pyrrolidon HMPA = hexamethylfosforamid EMSO = dimethyl sulfoxid

Příklad 3

Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylét-1,1-dioxid (I; R₁ = OCH^)

A. Methyl-2-( 2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-ehloracetát (II; R, = OCH₃)

K 9,2 g (0,19 mol) 50% disperze natriumhydridu v oleji, která byla zbavena oleje promytím pentanem, se v dusíkové atmosféře přidá 20 ml suchého tetrahydrofuranu.

K vzniklé suspenzi se přidá 15,9 g (0,08 mol) N-methylsacharinu v 50 al téhož rozpouštědla, suspenze se zahřeje na 40 °C a během 3 hodiny se k ní za udržování teploty na 40 až 45 °C přidá 7 ml (0,08 mol) methyl-chloracetátu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se reakční směs 4 hodiny míchá při teplotě 35 až 42 °C, načež se vylije do 700 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje sedmkrát vždy 100 ml methylenchloridu. Spojené extrakty se promyjí 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 21 g produktu ve formě hustého oleje, který stáním ztuhne.

část tohoto materiálu poskytne po tritureci s isopropanolem bílý pevný produkt o teplotě tání 122 až 125 °C.

NMR (LMSG-dg): signály při 8,1 až 7,6 (m,5H), 5,05 (s, 1H), 3,45 (s,3H) a 2,7 (s,3H) ppm. Analýza: pro C^H^O^NSCl vypočteno 43,2 % C, 3,9 % H, 4,6 % N;

nalezeno 43,1 % C, 4,0 % H, 4,6 % N.

B. Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H- 1,2-benzothiazin-3-karboxylát- 1, 1-dioxid ď

Κ 63 mg (0,001 3 mol) natriumhydridu zbaveného oleje promytím pentanem, v 8 ml suchého dimetylsulfoxidu se přidá 400 mg (0,001 3 mol) methyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-chloracetátu v 8 ml dimethyl sulfoxidu.

Reakční směs se 1 1/4 hodiny zahřívá na 35 °C e pak se vylije do 80 ml studeného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vyloučené sraženina se odfiltruje a vysuší, čímž se zíká 280 mg (80 56) žádaného produktu tajícího při 162 až 163 °C. Získaný produkt je totožný s produktem popsaným v americkém patentním spisu č. 3 591 584.

Příklad 4

A.

Postupem podle příkladu 3A se za použití N-methylsacharinu a vždy příslušného alkylhalogenacetátu jako výchozích látek získají následující 1,2-benzisosulfonazoly:

X	^R1
Cl	-OCH₂CH₃
Cl	-O(CH₂)₂CH₃
Cl	-OCH(CH₃)₂
Cl	-O(CH₂)₃CH₃
Cl	-OC(CH₃)₃
Cl	-0CH₂CU(CH )
Br	-0CH₃
Br	-OCH₂CH₃
Br	-0(ch₂)₂ch₃
Br	-O(CH₂)₃CH₃
Br	-0CH₂CHÍCH,)_?
I	-och₃
I	-OCH₂CH₃
I	-OCH(CH₃)₂
I	-O(CH₂)₃CH₃
I	-OCH₂CH(CH₃)₂
I	-OC(CH₃)₃

B.

Pracuje se postupem popsaným v příkladu 3B s tím, že se použijí vždy příslušný níže. uvedený 1 ,2-benzisosulfonazol, hydrid kovu, reakční teplota a rozpouštědlo. Připraví se odpovídající alkyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-kcrboxylát-1,1-díoxidy.

X	^R1	hydříd kovu	teplota (°C)	rozpouštědlo ¹
Cl	-OCH₃	KH	25	DMF
Cl	-OCH₂CH₃	NaH	30	DMAC
Cl	-O(CH₂)₂CH₃	NaH	35	DMF
Cl	-OCH(CH₃)₂	CaH₂	50	MSO
Cl	-0<CH₂)₃CH₃	NaH	45	DMAC
Cl	-OC(CH₃)₃	KH	30	HMPA
Cl	-OCH₂CH(CH₃)₂	KH	25	1-M-2-P
Br	-OCH₃	NaH	35	DMF
Br	-OCH₂CH₃	KH	35	DMF
Br	-O(CH₂)₃CH₃	KH	25	DMAC
Br	-O(CH₂)₂CH₃	CaH₂	45	Dt(SO
Br	-0CH_?CH(CH,)₂	NaH	50	1-M-2-P
I	-OCH₃	KH	40	DMF
I	-OCH₂CH₃	NaH	40	HMPA
I	-OCH(CH₃)	KH	35	MSO
I	-0(ch₂)₃ch₃	CaH₂	50	MSO
I	-OCH₂CH(CH₃)	NaH	30	DMAC
I	-OC(CH₃)₃	KH	25	IMF

Legenda: 1) používané rozpouštědla se označují následujícími zkratkami: DMF = dimethylformamid DMAC = dimethylacetamid MSO = dimethylsulfoxid HMPA = hexamethylfosforamid

1-M-2-P = 1-methyl-2-pyrrolidon

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby 1,1-dioxidů alkyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin~3-karboxilátů obecného vzorce I (I) ve kterém

R¹ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-methoxyethoxyskupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (Π) ve kterém

R¹ mé shora uvedený význam a

X představuje chlor, brom nebo jod, nechá reagovat s jedním ekvivalentem hydridu kovu v polárním inertním rozpouštědle při teplotě od 25 °C do 50 °C.
2. Způsob podle bodut, vyznačující se tím, že se používá polární inertní rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethyl sulf oxid, hexamethylfosforamid a t-wethyl-2-pyrrolidon.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jeiko inertního rozpouštědla použije dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu a jako hydridu kovu natriumhydridu.