NO157139B - 1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyder som er mellomprodukter for fremstilling av piroxicam. - Google Patents
1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyder som er mellomprodukter for fremstilling av piroxicam. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157139B NO157139B NO85854770A NO854770A NO157139B NO 157139 B NO157139 B NO 157139B NO 85854770 A NO85854770 A NO 85854770A NO 854770 A NO854770 A NO 854770A NO 157139 B NO157139 B NO 157139B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- piroxicam
- carboxylate
- dioxyds
- benzotiazin
- Prior art date
Links
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 title description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 2-methoxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DDIIAJRLFATEEE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(=O)C2=C1 DDIIAJRLFATEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-chloroacetate Chemical compound COCCOC(=O)CCl SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUIGSPBMMQWNLR-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopyridine Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=N1 CUIGSPBMMQWNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJGMQUWZFATDFA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)OCCOC)=C(O)C2=C1 VJGMQUWZFATDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZOXRHYFAORSJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(O)=O)=C(O)C2=C1 HTZOXRHYFAORSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQRCJRUUPFZABV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(O)=O)N(C)SC2=C1 RQRCJRUUPFZABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZONZYUIJKSND-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-n-phenyl-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical class CN1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 CEZONZYUIJKSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGXDTHDXNCUXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n-pyridin-2-yl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound N1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 JGXDTHDXNCUXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHIOTWSWSQQNT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1 NGHIOTWSWSQQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-trimethylsilylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen gjelder nye mellomprodukter som kan
overføres til piroxicam.
Piroxicam, et sterkt betennelseshindrende middel, ble først rapportert av Lombardino i US-patent 3.591.584. En av fremgangs-måtene for syntese av piroxicam som er fremlagt der, er reaksjon mellom en 3-karboksylsyreester og 2-aminopyridin. Mer spesifikt er esteren beskrevet som en (Ci-Ci 2)alkyl-ester eller fenyl-(Ci-C3)alkyl-ester. Den spesifikke esteren som er beskrevet, er metylesteren, dvs.
[Se også Lombardino et al., J. Med. Chem. 14, s. 1171-1175
(1971)] .
I en nyere US-patentsøknad (serienr. 191.716, innsendt 29. september 1980) er det vist at den korresponderende 2-metoksy-etylester kan brukes istedenfor metylesteren i dens reaksjon med 2-aminopyridin, med visse fordeler.
Andre alternative synteser av piroxicam som er fremlagt i litteraturen, omfatter reaksjonen mellom 3,4-dihydrogen-2-metyl-4-okso-2H-l,2-benzotiazin-l,1-dioksyd og 2-pyridylisocyanat (Lombardino, US-patent 3.591.584), transamidering av 4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksanilider med 2-aminopyridin (Lombardino, US-patent 3.891.637), ringdannelse ved
(Lombardino, US-patent 3.853.862), kobling mellom et 4-(Ci-C3>-alkoksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyre-l,1-dioksyd med 2-aminopyridin, efterfulgt av hydrolyse av enoleter-binding
(Lombardino US-patent 3.892.740), kobling av 4-hydroksy-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylsyre, via syrekloridet, med 2-aminopyridin (Hammen, US-patent 4.100.347) og metylering av 4-hydroksy-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid (canadisk patent 1.069.894).
Nå er det oppdaget at en forbindelse valgt blant de med formel
der Ri er alkoksy med ett til fire karbonatomer eller 2-metoksyetoksy, kan fremstilles ved at N-metylsakkarin omsettes med ca. en ekvimolar mengde av en forbindelse med formelen CICH2-CO-R1i nærvær av ca. to ekvivalenter av et metallhydrid i tetrahydrofuran ved en reaksjonstemperatur på 40-50°C.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan omdannes til estere av 4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyre-1,1-dioksyd, som her beskrevet, som selv er nyttige mellomprodukter for fremstilling av piroxicam.
Utgangsmaterialene ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles lett ved at ett mol N-metylsakkarin reagerer med ett mol av et egnet kloracetat i nærvær av to ekvivalenter av et metallhydrid, så som natriumhydrid, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, på følgende måte:
I praksis behandles en oppløsning av N-metylsakkarin i tetrahydrofuran med to ekvivalenter natriumhydrid, og den resulterende reaksjonsblandingen varmes opp til 25-55°C. Det nødvendige alkyl- eller 2-metoksyetylkloracetat tilsettes i løpet av en times tid, og reaksjonsblandingen varmes i flere timer ved 40-55°C efter at tilsetningen er avsluttet. Når reaksjonen er fullstendig, tilsettes blandingen til en kald 5% saltsyreoppløsning, og alkyl eller 2-metoksyetyl-2-(2-metyl-3-hydroksy-2,3-dihydrogen-l,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-kloracetat enten filtreres fra og tørres eller ekstraheres med et opp-løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, så som metylenklorid. Om nødvendig kan produktet renses på vanlige måter.
Produktene ifølge den foreliggende oppfinnelse er nyttige forbindelser hvorfra piroxicam kan fremstilles ved de fremgangs-måter som er beskrevet her og/eller beskrevet i litteraturen og patentbeskrivelsene som det er referert til her.
De følgende eksempler er gitt utelukkende i den hensikt å
tydeliggjøre ytterligere. Kjernemagnetiske resonansspektre (NMR) ble målt ved 60 MHz for oppløsninger i deuterokloroform (CDCI3), perdeuterodimetylsulfoskyd (DMSO-de) eller deuteriumoksyd (D2O), avvik er skrevet oppå og toppenes posisjon er uttrykt i milliondeler (parts per million, ppm) nedover i feltet fra tetrametylsilan eller natrium-2,2-dimetyl-2-silapentan-5-sulfonat. Følgende forkortelser for toppenes form er brukt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett.
Eksempel 1
2-metoksyetyl-2-(2-metyl-3-hydroksy-2,3-dihydro-l,2-benzisosulf onazol- 3- yl) - 2- kloracetat ( Ri = OCH2 CH2 OCH3 )_
I en flammetørret kolbe under nitrogenatmosfære ble det fyllt 11,6 g (0,24 mol) 50% natriumhydrid i en oljedispersjon. Mineraloljen ble derefter fjernet ved vasking med pentan og dekantering, og 50 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Til suspensjonen som ble dannet, ble det tilsatt 20 g (0,1 mol) N-metylsakkarin i 30 ml av det samme oppløsningsmiddel, og blandingen ble varmet til 40°C. 2-metoksyetylkloracetat
(15,4 g, 0,1 mol) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen
i løpet av én time. Reaksjonen ble holdt ved 40-50°C i to
timer efter at tilsetningen var ferdig. Reaksjonen ble derefter stoppet ved at blandingen ble hellet sakte ned i en avkjølt godt rørt 5% saltsyreoppløsning, og bunnfallet som ble dannet, ble ekstrahert (4 x 100 ml) med metylenklorid. Ekstraktene ble samlet, tørret over magnesiumsulfat, og konsentrert i vakuum, og det ga det ønskede råprodukt som en gul olje, 37,6 g.
Råproduktet ble omkrystallisert fra metylenklorid-heksan, og det ga 22,75 g (65%) av produktet med smeltepunkt 125,5-126,5°C. En prøve ble renset ytterligere ved omkrystal-lisering fra metylenklorid-heksan; smeltepunkt 133-135,5°C.
NMR-spekteret (DMSO-de) viste absorpsjon ved 7,6-8,2 (m, 5H), 5,1 (s, 1H), 4,0 (rn, 2H), 3,3 (rn, 2H), 3,1 (s, 3H) og 2,7 (s, 3H) ppm.
Forbindelsene fremstilt i eksempel 1 kan omdannes videre til 2-metoksyetyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyd som følger: Til 280 mg (5,8 mmol) 50% natriumhydrid-dispersjon som var vasket med pentan, ble det tilsatt 10 ml dimetylsulfoksyd ved romtemperatur. Til suspensjonen som ble dannet, ble det tilsatt 1,75 g (5 mmol) 2-metoksyetyl-2-(2-metyl-3-hydroksy-2,3-dihydrogen-l,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-kloracetat. Reaksjonsblandingen, hvis temperatur steg til 32°C, ble rørt i 1,5 timer, og ble derefter tilsatt til 150 ml kald 5% saltsyre-oppløsning. Bunnfallet ble filtrert fra og tørret, 1,29 g (82,4%).
NMR-spekteret (DMSO-d6) viste absorpsjon ved 8,0 (m, 4H), 4,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,34 (s, 3H) og 2,90 (s, 3H) ppm.
Produktet kan ikke skjelnes fra det som er beskrevet i eksempel 1 og i stamsøknaden 82.3330 og US-patentbeskrivelse, serienr. 191.716, innsendt 29. september 1980.
Eksempel 2
Metyl-2-(2-metyl-3-hydroksy-2,3-dihydrogen-l,2-benzisosulfonazol-3- yl)- 2- kloracetat ( II, Ri = OCHa )
Til 9,2 g (0,19 mol) av en 50% natriumhydrid-oljedispersjon, som var vasket fri for olje med pentan, ble det tilsatt 20 ml torr tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære. Til suspensjonen som ble dannet, ble det tilsatt 15,9 g (0,08 mol) N-metylsakkarin i 50 ml av det samme oppløsningsmiddel, og oppslemningen ble varmet opp til 40°C. I løpet av én time ble metylkloracetat (7 ml, 0,08 mol) i 20 ml tørr tetrahydrofuran tilsatt mens reaksjonstemperaturen ble holdt på 40-45°C. Efter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen rørt ved 35-42°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet raskt ned i 700 ml av en 5% saltsyre-oppløsning, og produktet ble ekstrahert med metylenklorid (7 x 100 ml). De samlede ekstraktene ble vasket med 5% saltsyre-oppløsning og en mettet NaCl-oppløsning, og tørret over magnesiumsulfat. Ved å fjerne oppløsningsmidlet i vakuum, ble det dannet 21 g av produktet som en tung olje som stivnet ved henstand.
En porsjon ble gnidd med isopropanol, og det ga et hvitt fast stoff med smeltepunkt 122-125°C.
NMR-spekteret (DMSO-de) viste absorpsjon ved 8,1-7,6
(m, 5H), 5,05 (s, 1H), 3,45 (s, 3H) og 2,7 (s, 3H) ppm.
Forbindelsen fremstilt i eksempel 2 kan omdannes videre
til metyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-1.1- dioksyd som følger: Til 63 mg (0,0013 mol) natriumhydrid vasket fri for olje med pentan, i 8 ml tørr dimetylsulfoksyd, ble det tilsatt 400 mg (0,0013 mol) metyl-2-(2-metyl-3-hydroksy-2,3-dihydrogen-1.2- benzisosulfonazol-3-yl)-2-kloracetat i 8 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen ble varmet ved 35°C i én time og 15 minutter, og ble derefter hellet raskt ned i 80 ml kald 5% saltsyre-oppløsning. Bunnfallet ble filtrert fra og tørret, og det ga 280 mg (80%) av detønskede produkt, smeltepunkt 162-163°C.
Produktet var ikke mulig å skjelne fra det som er beskrevet i US-patent 3.591.584.
Claims (1)
- Ny forbindelse,karakterisert vedformelenhvor Ri er valgt fra alkoksy med fra ett til fire karbonatomer og 2-metoksyetoksy.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/308,746 US4376204A (en) | 1981-10-05 | 1981-10-05 | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
| US41303682A | 1982-09-02 | 1982-09-02 | |
| NO823330A NO157140C (no) | 1981-10-05 | 1982-10-04 | Fremgangsmaate for fremstilling av piroxicam og visse mellomprodukter som kan overfoeres til piroxicam. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854770L NO854770L (no) | 1983-04-06 |
| NO157139B true NO157139B (no) | 1987-10-19 |
| NO157139C NO157139C (no) | 1988-02-03 |
Family
ID=40134826
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO85854770A NO157139C (no) | 1981-10-05 | 1985-11-28 | 1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyder som er mellomprodukter for fremstilling av piroxicam. |
| NO85854769A NO156899C (no) | 1981-10-05 | 1985-11-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyder som er mellomprodukter for fremstilling av piroxicam. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO85854769A NO156899C (no) | 1981-10-05 | 1985-11-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyder som er mellomprodukter for fremstilling av piroxicam. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (2) | NO157139C (no) |
-
1985
- 1985-11-28 NO NO85854770A patent/NO157139C/no unknown
- 1985-11-28 NO NO85854769A patent/NO156899C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO156899C (no) | 1987-12-16 |
| NO156899B (no) | 1987-09-07 |
| NO157139C (no) | 1988-02-03 |
| NO854770L (no) | 1983-04-06 |
| NO854769L (no) | 1983-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5514804A (en) | Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid | |
| USRE29669E (en) | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides | |
| FR2799756A1 (fr) | Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR20070043779A (ko) | 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체 | |
| EP1440061B1 (en) | Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-n,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide | |
| IE41690B1 (en) | Benzothiazine-1,1-dioxide derivatives and the preparation thereof | |
| CA2053477C (en) | Heterocyclic amine derivatives, their production and use | |
| CA2127945C (en) | Process of producing 2-cyano-4-oxo-4h-benzopyran compounds | |
| CA1077934A (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide and its use as an intermediate | |
| NO157139B (no) | 1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyder som er mellomprodukter for fremstilling av piroxicam. | |
| EP1116719A2 (en) | 3-(1-Hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one, a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| US4769462A (en) | Novel 2-carbamoylnicotinic and 3-quinolinecarboxylic acids and esters | |
| EP1391455B1 (en) | Process for preparation of a quinolinecarbaldehyde | |
| US3301859A (en) | Cinchoninic acids and use in process for quinolinols | |
| US5731433A (en) | Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof | |
| US6121476A (en) | Process for preparing dithiocarbonimide derivatives | |
| PL135663B1 (en) | Process for preparing dioxide derivatives of 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine | |
| FI76571B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av mellanfoereningar laempliga vid framstaellning av piroxicam och i foerfarandet anvaendbara utgaongsmaterial. | |
| EP0076643B1 (en) | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto | |
| SU471711A3 (ru) | Способ получени производных -аминоакриловой кислоты | |
| EP0146102A2 (en) | Process for preparing benzothiazine compounds | |
| US4921961A (en) | 2-Carbamoyl-3-quinolinecarboxylic acids and salts as intermediates for the preparation of herbicidal 2-(5-isoproyl-5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-3-quinolinecarboxylic acids | |
| US4483982A (en) | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto | |
| KR900001219B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| SU528871A3 (ru) | Способ получени производных 2-(1н) -хиназолинона |