KR20070043779A - 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I을 가진 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적 허용 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 화학식에서

R은 (C_{1 -6})알킬(임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨), (C_{1 -6})알킬옥시(임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨), 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, (C_{3 -6})시클로알킬, CO(C_{1 -6})알킬, S(C_{1 -6})알킬, SO(C_{1 -6})알킬, SO₂(C_{1 -6})알킬, SO₂NH(C_{1 -8})알킬, SO₂NH₂, NHCO(C_1-8)알킬 및 CO₂H에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 임의의 치환체를 나타내거나; 또는 인접한 위치의 2개의 치환체 R은 함께 OCH₂O, OCH₂CH₂O 또는 CH₂CH₂O를 나타내며;

R₁은 H 또는 (C_{1 -6})알킬이고;

R₂는 OH, (C_{1 -4})알킬옥시, (C_{6 -10})아릴옥시, (C_{6 -10})아릴(C_{1 -4})알킬옥시, 1 이상 의 할로겐, NR₃R₄, CO₂H 또는 CONR₆R₇로 임의로 치환된 (C_{2 -6})알킬이며;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, (C_{1 -8})알킬[임의로 1 이상의 할로겐, (C_{1 -4})알킬옥시 또는 (C_{6 -10})아릴옥시로 치환됨], (C_{3 -8})시클로알킬[임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨], O, S 및 NR₅에서 선택된 이종원자를 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리로 치환된 (C_{1 -4})알킬, O, S 및 NR₅에서 선택된 이종원자를 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리, (C_{6 -10})아릴, (C_{2 -9})헤테로아릴[임의로 할로겐, CF₃, (C_{1 -4})알킬 및 (C_{1 -4})알킬옥시에서 선택된 1-3개의 치환체로 치환됨], (C_{6 -10})아릴(C_{1 -4})알킬 또는 (C_{2 -9})헤테로아릴(C_1-4)알킬이거나; 또는

R₃ 및 R₄는 그들이 결합된 질소와 함께, 1 이상의 할로겐 또는 CONR₈R₉로 임의로 치환되고, 임의로 O, S 및 NR₅에서 선택된 1 이상의 이종원자를 추가로 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리를 형성하거나; 또는

R₃는 H 또는 (C_{1 -4})알킬이고; R₄는 CONR₈R₉, COOR₁₀, NR₈R₉, NR₈COR₉, 또는 NR₈CONR₉R₁₀로 치환된 (C_{1 -4})알킬이며;

R₅는 H, (C_{1 -4})알킬[임의로 (C_{3 -8})시클로알킬, (C_{6 -10})아릴 또는 (C_{2 -5})-헤테로아릴로 치환됨], (C_{3 -8})시클로알킬, (C_{6 -10})아릴 또는 (C_{2 -5})헤테로아릴이고;

R₆ 및 R₇은 독립적으로 H, (C_{1 -4})알킬 또는 O, S 및 NR₅에서 선택된 이종원자 를 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리이거나; 또는

R₆ 및 R₇은 그들이 결합된 질소와 함께, 1 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 임의로 O, S 및 NR₅에서 선택된 1 이상의 이종원자를 추가로 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리를 형성하고;

R₈ 및 R₉은 독립적으로 H 또는 (C_{1 -4})알킬이거나; 또는

R₈ 및 R₉은 그들이 결합된 원자와 함께 O, S 및 NR₅에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리를 형성하며:

R₁₀은 H 또는 (C_{1 -4})알킬이다.

본 발명은 골다공증, 동맥경화증, 염증 및 면역 장애, 예컨대 류마티스 관절염 및 만성 통증, 신경병성 통증 치료에, 전술한 유도체를 포함하는 약학 조성물의 용도뿐만 아니라, 그것 자체에도 관련된 것이다.

Description

4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체{4-PHENYL-PYRIMIDINE-2-CARBONITRILE DERIVATIVES}

본 발명은 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 카텝신 K 및 카텝신 S 관련 질환, 예컨대 죽상 동맥 경화증, 골다공증과 같은 골질환(骨疾患), 류마티스 관절염 및 다발성 경화증과 같은 염증 및 면역 장애, 신경병성 통증과 같은 만성 통증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 이 유도체들의 용도에 관한 것이다.

시스테인 단백질 분해 효소는, 효소의 촉매 자리에 있는 시스테인 잔기의 존재에 따라 특징지어지는 펩티드 분해 효소 부류를 대표하고, 이 단백질 분해 효소들은 단백질의 일반적 분해 및 처리와 관련되어있다. 많은 병리 장애 또는 질병들은 과대 발현 또는 증진된 활성화와 같은 시스테인 단백질 분해 효소의 비정상적 활성의 결과이다. 시스테인 카텝신(예: 카텝신 B, K, L, S, V, F)은 염증, 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 종양, 관상질환(冠狀疾患), 죽상 동맥 경화증, 자가 면역 질환 및 감염성 질환을 포함하는 다양한 장애와 관련된 리소좀 효소의 부류이다.

카텝신 K는 강한 교원 분해성, 엘라스타아제 및 젤라틴 분해 효소 활성을 가 지고 있으며(Bromme 외, J. Biol , Chem, 271, 2126-2132, 1996), 주로 파골세포에서 발현된다(브롬과 오카모토, Biol . Chem . 홉-세일러, 376, 379-384, 1995). 카텝신 K는 아교질 I형 및 II형 (Kaffienah 외, Biochem. 331, 727-732, 1998), 젤라틴, 오스테오폰틴 및 오스테오넥틴을 포함하는 기본적인 뼈바탕질 단백질들을 절단하며 일반적인 골(骨) 성장(成長)과 개형(改型)에 필요한 세포 외 기질의 물질 대사와 관련되어 있다(Bossard 외, J. Biol . Chem . 271, 12517-12524, 1996). 카텝신 K의 억제는 파골세포 매개 골흡수의 감소로 끝나야 한다. 그러므로 카텝신 K 억제제는 골다공증과 같은, 인간에게 발생하는 질환의 치료를 위한 새로운 치료제를 대표할 수도 있다.

수코바 외(J. Clin. Invest. 102, 576-583, 1998)는 그 후로, 성장하는 인간 죽상경화판으로 이동하고 그 안에서 축적되는 세포(대식세포)도 효능있는 엘라스타아제인 카텝신 K 및 S를 합성한다는 것을 증명해왔다. 기질 분해, 특히 그런 플라크의 섬유성 덮개에서의 기질 분해는 죽상 경화성 병변 불안정화에서 중요한 과정이다. 따라서, 병변의 섬유성 덮개 위에서 구조적 완전성을 주는, 세포 외 기질 성분인 아교질 및 엘라스틴의 물질대사는, 죽상 경화성 플라크의 파열의 결과로써 관상 동맥 혈전증과 같은 죽상 동맥 경화증의 임상적 증세에 결정적으로 영향을 줄 수 있다. 따라서, 파열되기 쉬운 플라크의 부위에서 카텝신 K 및/또는 S의 억제는 그러한 반응을 막는 효과적인 방법이 될 수 있다.

카텝신 K처럼, 카텝신 S 또한 효능있는 엘라스틴용해성(Arch . Biochem . Biophys., 299, 334-339, 1992; J. Biol. Chem., 267, 7258-7262, 1992) 및 교원 분해성의 활성도(Biochem . J., 256, 433-440, 1998)를 가지고 있다. 병에 걸린 인체 동맥은 카텝신 K 와 S를 모두 과다 발현시키고, 시스테인 단백질 분해 효소의 가장 풍부한 내부 억제제인 시스테인 C의 상호 결핍을 드러낸다(J. Clin . Invest . 102, 576-583, 1998; J. Clin. Invest. 104, 1191-1197, 1999). 수코바 외(J. Clin. Invest. 111, 897-906, 2003)는, 카텝신 S의 결핍은 LDL 수용기-결함 쥐에서 죽상 동맥 경화증을 감소시켜준다는 것을 증명해왔다. 브롬 등 (Biochem. Biophys. Research Comm. 312, 1019-1024, 2003)도 역시 카텝신 K와 S 모두 HDL3 및 지질이 없는 아포A-I를 퇴화시킬 수 있다는 것을 시험관 내에서 증명해왔다. 이것은 더 나아가 카텝신 K 및 S가 동맥경화증에의 치료 목표라는 것을 말한다.

카텝신 S는 인체에서 불변 사슬 처리 및 마우스의 항원-표지 세포와 관련된 열쇠 효소라는 것이 밝혀지고 있다(J. Clin. Invest. 110, 361-369, 2002). 이 불변 사슬 처리는 제 II류 MHC를 조절하며 염증 및 자가 면역 장애와 관련되어있다. 사에구사 외(J. Clin. Invest. 110, 361-369, 2002)는 생체 내에서 카텝신 S의 억제가 자가항원 표지 및 기관-특이성 자가 면역의 발달을 변경한다는 것을 계속 증명해왔다.

그것은 국제 특허 출원서 WO 03/020287호에도, 만성 통증의 동물 모형에서 카텝신 S에의 mRNA가 상향 조절되었다는 것과 카텝신 S 억제제의 투여는 이 동물들에 있어서 기계적 통각과민(痛覺過敏)을 호전시킨다는 것이 개시되어 있다.

4-아미노-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체는 국제 특허 출원서 WO 03/020278호(Novartis Pharma GMBH)에서 카텝신 K 및/또는 S의 억제제로 개시되어 있는 한 편, 구조적으로 연관된 4-아미노-피리미딘-2 카르보니트릴 유도체는 최근에 WO04/000819호(ASTRAZENECA AB)에서 카텝신 S의 억제제로써 개시되었다. 피롤로-피리미딘 또한 WO 03/020721호(Novartis Pharma GMBH) 및 WO 04/000843호(ASTRAZENECA AB)에서 카텝신 K 및/또는 S 억제제로서 개시되어 왔다.

하기의 화학식 I을 가진 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적 허용 염이, 카텝신 K 및 카텝신 S의 억제제이며 따라서 카텝신 K 및 카텝신 S 관련 질환, 예컨대 죽상 동맥 경화증, 골다공증과 같은 골질환, 류마티스 관절염 및 다발성 경화증과 같은 염증 및 면역 장애, 신경병성 통증과 같은 만성 통증의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다 :

상기 화학식에서

R은 (C_1-6)알킬(임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨), (C_1-6)알킬옥시(임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨), 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, (C_{3 -6})시클로알킬, CO(C_1-6)알킬, S(C_{1 -6})알킬, SO(C_{1 -6})알킬, SO₂(C_{1 -6})알킬, SO₂NH(C_{1 -8})알킬, SO₂NH₂, NHCO(C_1-8)알킬 및 CO₂H에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 임의의 치환체를 나타내거나; 또는 인접한 위치의 2개의 치환체 R은 함께 OCH₂O, OCH₂CH₂O 또는 CH₂CH₂O를 나타내며;

R₁은 H 또는 (C_1-6)알킬이고;

R₂는 OH, (C_1-4)알킬옥시, (C_6-10)아릴옥시, (C_6-10)아릴(C_1-4)알킬옥시, 1 이상의 할로겐, NR₃R₄, CO₂H 또는 CONR₆R₇로 임의로 치환된 (C_2-6)알킬이며;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, (C_1-8)알킬[임의로 1 이상의 할로겐, (C_1-4)알킬옥시 또는 (C_{6 -10})아릴옥시로 치환됨], (C_{3 -8})시클로알킬[임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨], O, S 및 NR₅에서 선택된 이종원자를 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리로 치환된 (C_1-4)알킬, O, S 및 NR₅에서 선택된 이종원자를 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리, (C_{6 -10})아릴, (C_{2 -9})헤테로아릴[임의로 할로겐, CF₃, (C_{1 -4})알킬 및 (C_{1 -4})알킬옥시에서 선택된 1-3개의 치환체로 치환됨], (C_{6 -10})아릴(C_{1 -4})알킬 또는 (C_{2 -9})헤테로아릴(C_1-4)알킬이거나; 또는

R₃ 및 R₄는 그들이 결합된 질소와 함께, 1 이상의 할로겐 또는 CONR₈R₉로 임의로 치환되고, 임의로 O, S 및 NR₅에서 선택된 1 이상의 이종원자를 추가로 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리를 형성하거나; 또는

R₃는 H 또는 (C_1-4)알킬이고; R₄는 CONR₈R₉, COOR₁₀, NR₈R₉, NR₈COR₉, 또는 NR₈CONR₉R₁₀로 치환된 (C_1-4)알킬이며;

R₅는 H, (C_{1 -4})알킬[임의로 (C_{3 -8})시클로알킬, (C_{6 -10})아릴 또는 (C_{2 -5})-헤테로아릴로 치환됨], (C_{3 -8})시클로알킬, (C_{6 -10})아릴 또는 (C_{2 -5})헤테로아릴이고;

R₆ 및 R₇은 독립적으로 H, (C_{1 -4})알킬 또는 O, S 및 NR₅에서 선택된 이종원자를 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리이거나; 또는

R₆ 및 R₇은 그들이 결합된 질소와 함께, 1 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 임의로 O, S 및 NR₅에서 선택된 1 이상의 이종원자를 추가로 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리를 형성하고;

R₈ 및 R₉은 독립적으로 H 또는 (C_{1 -4})알킬이거나; 또는

R₈ 및 R₉은 그들이 결합된 원자와 함께 O, S 및 NR₅에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리를 형성하며:

R₁₀은 H 또는 (C_{1 -4})알킬이다.

본 발명의 추가의 측면은 하기의 화학식 I을 가지는 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적 허용 염에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식에서

R은 (C_{1 -6})알킬[임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨], (C_{1 -6})알킬옥시[임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨], 시아노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 임의의 치환체를 나타내고;

R₁은 H 또는 (C_1-6)알킬이며;

R₂는 OH, (C_{1 -4})알킬옥시, 1 이상의 할로겐, 또는 NR₃R₄로 임의로 치환된 (C_{2 -6})알킬이고;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, (C_1-8)알킬[임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨], (C_3-8)시클로알킬[임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨], O, S 및 NR₅에서 선택된 이종원자를 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리, (C_{6 -10})아릴, (C_{2 -9})헤테로아릴, (C_{6 -10})아릴(C_{1 -4})알킬 또는 (C_{2 -9})헤테로아릴(C_{1 -4})알킬이거나 또는,

R₃ 및 R₄는 그들이 결합된 질소와 함께, 임의로 1 이상의 할로겐으로 치환되 고, 임의로 O, S 및 NR₅에서 선택된 1 이상의 이종원자를 추가로 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리를 형성하고;

R₅는 H, (C_{1 -4})알킬[임의로 (C_{3 -8})시클로알킬, (C_{6 -10})아릴 또는 (C_{2 -5})헤테로아릴로 치환됨], (C_{3 -8})시클로알킬, (C_{6 -10})아릴 또는 (C_{2 -5})헤테로아릴이다.

화학식 I의 정의에서 사용된 바와 같이, 용어 (C_{1 -6})알킬은 헥실, 펜틸, 3-메틸-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸과 같은 1-6개의 탄소 원자를 가진, 분지형 또는 비분지형 알킬기를 의미한다.

용어 (C_{2 -6})알킬도 마찬가지로 헥실, 펜틸, 3-메틸-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필 및 에틸처럼 2-6개의 탄소 원자를 가진, 분지형 또는 비분지형 알킬기를 의미한다. 화학식 I의 R₂의 정의에서 사용된 바와 같이, 바람직한 (C_{2 -6})알킬은 n-프로필이다.

용어 (C_{1 -4})알킬은 부틸, 이소부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸처럼 1-4 탄소 원자를 가진, 분지형 또는 비분지형 알킬기를 의미한다.

용어 (C_{1 -8})알킬은 옥틸, 헵틸, 헥실, 펜틸, 3-메틸-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸처럼 1-8개의 탄소 원자를 가진, 분지형 또는 비분지형 알킬기를 의미한다.

용어 (C_{3 -6})시클로알킬은 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 및 시클로프로 필과 같이 3-6개의 탄소 원자를 가진 시클로알킬기를 의미한다.

용어 (C_{3 -8})시클로알킬도 마찬가지로 시클로옥틸, 시클로헵틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 및 시클로프로필과 같은 3-8개의 탄소 원자를 가진 시클로알킬기를 의미한다.

용어 (C_{6 -10})아릴은 예컨대 페닐 및 나프틸처럼 6-10개의 탄소 원자를 가진 방향족기로부터 유도된 라디칼을 의미한다.

용어 (C_{6 -10})아릴(C_{1 -4})알킬은 예컨대 벤질기처럼 (C_{6 -10})아릴기로 치환된 (C_{1 -4})알킬기를 의미한다.

용어 (C_{2 -9})헤테로아릴은 질소, 산소 또는 황에서 선택된 1-3개의 이종원자를 가진 5 또는 6원의 환형 방향족기를 의미하고 그것에 또 다른 5 또는 6원의 (헤테로)방향족 고리가 융합될 수 있다. 그러한 헤테로아릴기의 예로 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤지미다졸릴 등이 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 2-피리딜 및 3-피리딜이다.

용어 (C_{2 -5})헤테로아릴은 질소, 산소 또는 황에서 선택된 1-3개의 이종원자를 가지는 5 또는 6원의 환형 방향족기를 의미한다. 그러한 헤테로아릴기의 예로 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴 등이 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 2-피리딜 및 3-피리딜이다.

용어 (C_{2 -9})헤테로아릴(C_{1 -4})알킬은 예컨대 피리딘-4-일메틸기처럼 (C_{2 -9})헤테로아릴기로 치환된 (C_{1 -4})알킬기를 의미한다.

화학식 I의 정의에서 R₃ 및 R₄, 및/또는 R₆ 및 R₇, 및/또는 R₈ 및 R₉는 그것들이 결합하는 질소와 함께 4-8원의 포화된 복소환 고리, 예컨대 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 1H-아제핀 고리를 형성할 수 있다. 이런 고리들은 모르폴린, 티오모르폴린, 헥사히드로-1,4-옥사제핀, 피페라진, 호모피페라진, 이미다졸리딘 또는 테트라히드로티아졸 고리와 같은 고리들을 형성하기 위해 O, S 또는 NR₅에서 선택된 1 이상의 추가적인 이종원자를 포함할 수 있다.

용어 할로겐은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다. 할로겐이 알킬기에서 치환체인 경우, F가 바람직하다. 알킬기로 치환된 바람직한 할로겐은 트리플루오로메틸이다.

본 발명에서는 R₂가 OH, (C_{1 -4})알킬옥시, 1 이상의 할로겐, 또는 NR₃R₄로 치환된 (C_{2 -6})알킬인 화학식 I의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체가 바람직하다.

R₂가 3-위치에서 NR₃R₄로 치환된 프로필인 화합물 또한 바람직하다.

4-페닐기가 메타 위치에서 트리플루오로메틸 치환체를 포함하는 화학식 I의 유도체들이 더 바람직하다.

특히 바람직한, 본 발명의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체들은

- 4-(3-히드록시-1-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(1-에틸-프로필아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-(3-시클로헥실아미노-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-{3-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-프로필}-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴

- 4-(3-이소프로필아미노-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(카르바모일메틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(카르복시메틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(2-디메틸아미노에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(2-아세틸아미노에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-{3-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸아미노]-프로필}-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-(3,4-디메틸페닐)-6-[3-(메틸카르바모일메틸아미노)-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(2-아세틸아미노에틸아미노)-프로필]-6-(3,4-디메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-(3,4-디메틸-페닐)-6-{3-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸아미노]-프로필}-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-프로필]-6-(3,4-디메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-(3,4-디메틸페닐)-6-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-프로필}-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-(3-시클로프로필아미노-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴

- 4-[3-(1-(s)-메틸-2-메톡시에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(1-(S)-카르바모일-에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴.

- 4-[3-(1-(R)-카르바모일-에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(1-에틸-1-메틸프로필아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(1-메틸-시클로프로필아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(1-카르바모일-1-메틸-에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

- 4-[3-(2-옥소-피롤리딘-3-(S)-일아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴; 또는 이의 약학적 허용 염이다.

본 발명은 그 외의 면에서 화학식 I 또는 약학적 허용 염을 약학적 허용 보조제와 혼합하여 갖는 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

화학식 I의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체는, 반응식 1에 묘사된 바와 같이, 화학식 II(R은 앞에 정의된 것과 같은 의미를 가짐)의 아세토페논 유도체를 화학식 R'-OC(O)R₂(R'은 (C_{1 -6})알킬기를 의미함)의 에스테르와 축합하여, 화학식 III(R₂는 앞에서 정의된 바와 같음)의 1,3-디온 유도체를 형성함으로써 제조할 수 있다. R₁기는 화학식 IV의 2-알킬-1,3-디온 유도체를 제공하기 위해, 탄산칼륨과 같은 염기 및 THF와 같은 적당한 용매 또는 아세톤의 존재하에서 가열하여 1,3-디온 유도체의 알킬화에 의해 도입될 수 있다.

적당한 용매, 예컨대 에탄올에서, 농축된 액상 히드로클로라이드와 같은 산의 존재 하에 가열하면서, 1,3-디온 (IV)을 우레아로 고리화(化)하여 화학식 V의 2-히드록시-4-페닐-피리미딘 유도체를 생산한다. 가열 상태에서 POCl₃로 화학식 V의 화합물을 처리하여 화학식 VI의 2-클로로-4-페닐-피리미딘 유도체를 얻는다. 이 유도체를 극초단파 가열의 도움으로 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논과 같은 용매에서 제1 시안화구리로 시안화(化)할 경우 화학식 I의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체가 얻어진다.

시안화 단계는 적당한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄 또는 N-메틸피롤리디논에서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐과 같은 전이 금속 촉매와 함께 시약으로서 시안화아연으로 수행될 수 있다.

반응식 2에 묘사된 바와 같은 대안적 방법에서, 화학식 IV의 1,3-디온 유도체를, 이소프로판올과 같은 적당한 용매 및 트리에틸 아민과 같은 적당한 염기에서 S-메틸 이소티오리늄 요오다이드로 처리하여 화학식 VII의 2-메틸설파닐-4-페닐-피리미딘 유도체를 얻는다. 적당한 용매, 예컨대 메탄올, 물, 클로로포름 또는 이들의 혼합물에서, 화학식 VII의 유도체를 포타슘 모노퍼설페이트(옥손) 또는 m-클로로퍼벤조산(MCPBA)으로 산화시켜 화학식 VIII의 2-메탄설포닐-4-페닐-피리미딘 유도체를 제공한다. 그 유도체를 디메틸설폭시드와 같은 적당한 용매에서 시안화나트륨으로 처리하면 화학식 I의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체가 얻어진다.

반응식 3에 묘사된 바와 같은 또 다른 방법에서, 화학식 IX(R₂는 앞에서 정의된 바와 같음)의 ß-케토-에스테르 유도체를 소듐 메톡시드의 존재 하에 티오우레아와 축합시켜 화학식 X의 2-머캅토-4-히드록시-피리미딘 유도체를 얻는다. 이 유도체를 수산화칼륨과 같은 염기의 존재 하에 요오도메탄으로 S-메틸화하여 화학식 XI의 2-메틸설파닐-4-히드록시-피리미딘 유도체를 얻는다. POCl₃로 화학식 XI의 화합물을 처리하여 화학식 XII의 2-메틸설파닐-4-클로로피리미딘 유도체를 얻고, 이것을 MCPBA로 산화시켜 화학식 XIII의 2-메탄설포닐-4-클로로피리미딘 유도체를 얻는다.

전이 금속 촉매를 사용하여 페닐 보론산과 XIII을 커플링하여 화학식 VII의 2-메탄설포닐-4-페닐-피리미딘 유도체를 얻고, 그 후 이 유도체를 디메틸설폭시드와 같은 적당한 용매 내에서 시안화나트륨으로 처리하여 화학식 I의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체로 전환시킬 수 있다.

피리미딘 부분의 4-위치에 페닐기를 도입하기 위한 반응식 4에 묘사된 바와 같은 대안적인 방법에서, 화학식 XIII(반응식 3 참고)의 화합물을 헥사메틸비스탄난과 반응시켜 화학식 XIV의 2-메탄설포닐-4-트리메틸스태닐-피리미딘 유도체를 얻는다. 이 유도체를 디메틸설폭시드 내에서 시안화나트륨과 반응시켜 화학식 XV의 2-시아노-4-트리메틸스태닐-피리미딘 유도체를 얻는다. 일반 문헌에 기술된 바와 같은, 전이 금속 촉매를 이용하여 화학식 XV의 화합물과 아릴 할로겐화물을 슈틸레(Stille) 커플링시켜 화학식 I의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체를 얻는다.

화학식 I(R₂가 NR₃R₄로 치환된 (C_{2 -6})알킬기를 나타냄)의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체는 본 발명의 화합물(R₂가 3-OH-프로필 치환체를 나타냄)을 위한 반응식 5에 묘사된 바와 같은 해당 알코올 유도체에서 출발하여 유리하게 제조될 수 있다. 화학식 I의 적절한 알코올 유도체를 데스-마틴 퍼요오디난과의 산화시키거나, 또는 대안적인 산화 절차를 이용하여 화학식 XVI의 해당 알데히드 유도체를 얻고, 이것을 이후에 환원적 아민화 조건하에서 화학식 HNR₃R₄의 아민과 응축으로 축합시켜 상기 본 발명의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체를 생성시킨다.

화학식 I(R₂가 (C_{2 -6})알킬 카르복실산 또는 카르복시아미드임)의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체는, R₂가 3-OH-프로필 치환체를 나타내는 본 발명의 화합물을 위한 반응식 6에 묘사된 바와 같은, 해당 알코올 유도체에서 출발하여 유리하게 제조될 수 있다. 촉매로서 TEMPO의 존재 하에, 화학식 I의 적절한 알코올 유도체를 아염소산나트륨 및 하이포아염소산나트륨으로 산화시켜 해당 산(XVIII)를 얻는다. 다양한 커플링 시약, 예컨대 EDCl, PyBOP, HBTU 등을 이용하여 상기 산을 일차 또는 이차 아민으로 커플링시켜 해당 카르복시아미드(XIX)를 생성물로 제공하였다.

피리미딘 부분의 4-위치에 페닐기를 도입하기 위한 반응식 7에 묘사된 또 다른 방법에서는, 화학식 XV(반응식 4 참고)의 화합물을 요오드로 처리하여 화학식 XX의 2-시아노-4-요오도-피리미딘 유도체를 얻는다. 그 후, 화학식 XX의 화합물을 아릴 보론산 또는 다른 아릴 금속과, 일반 문헌에 기술된 바와 같은 전이 금속 촉매를 이용하여 슈틸레(Stille) 또는 스즈끼(Suzuki) 또는 네기시(Negishi) 유형 커플링으로 화학식 I의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체를 제공한다.

피리미딘 부분의 6- 및 4-위치 각각에 R₂ 및 페닐기의 도입을 위한 반응식 8에 묘사된 바와 같은 또 다른 방법으로, 전이 금속을 촉매로 하는 아릴 할로겐화물 과 화합물 XXI을 커플링한 다음, 벤질기를 탈보호하여 화학식 I(R₂가 3-히드록시프로필임)의 화합물을 제공한다. 이 3-히드록시프로필을 반응식 5에 따라 더 유도하여 피리미딘 고리의 6- 및 4-위치에 다양한 R₂ 및 페닐을 갖는 화합물을 생성시킬 수 있다.

화합물 XXI을 반응식 9에 묘사된 바와 같이 합성될 수 있는 4-벤족시프로필(XXIV)인 R₂를 가진 β-케톤 에스테르로 반응식 3 및 반응식 4에 따라 합성할 수 있다. 염기로서 DMAP와 이소프로페닐 클로로포르메이트의 존재 하에서, 4-벤족시부티산을 멜드럼산과 반응시켜 아실화된 멜드럼산 유도체를 제공한다. 그 다음 이 유도체를 산 보조 가(加) 에탄올 분해에 의해 XXIV로 전환시켰다. 대신에, 화합물 XXIV은 또한 3-벤족시에틸 브로마이드(XXVI)를 알킬화제(劑)로 하여, 잘 증명된 이중 음이온 화학 작용을 통해, 에틸 또는 메틸 아세토아세테이트(XXV)로부터 합성될 수 있다.

R₂기가 염기성 아민 질소 원자(NR₃R₄ 또는 NR₅의 형태임)를 포함하는 화학식 I의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체의 제조에서, 그런 질소는, 예컨대 산 불안정 t-부틸옥시카보닐(Boc)기 보호기에 의해서 일시적으로 보호될 수 있다. 합성 중에 일시적으로 보호될 수 있는 작용기들을 위한 다른 적당한 보호기는, 예를 들면 Wuts, P.G.M. 및 Greene, T.W.의 문헌(Protective Groups in organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999)으로부터 업계에 공지되어 있다.

유리 염기의 형태로 있을 수 있는 본 발명의 화합물은 약학적 허용 염의 형태로 있는 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 약학적 허용 염도 화학식 I의 유리 염기를, 염화수소, 브롬화수소, 요도드화수소, 황산, 인산(燐酸), 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄설폰산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 및 아스코르빈산과 같은 유기 및 무기산(이에 한정되지 않음)과 처리함으로써 획득할 수 있다.

본 발명의 화합물은 수화물 형태를 포함하여 비용매화물뿐만 아니라 용매화물의 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화물 형태는 비용매화물 형태와 등가이고, 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물은 무정형(無定形)으로 존재할 수 있지만 다결정형도 역시 가능할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체 및 이것의 염들은 1 이상의 곁사슬 R, R₁-R₁₀에 키랄성의 중심을 포함할 수 있고, 따라서 순수 에난시오머로, 또는 에난시오머의 혼합물로, 또는 부분입체이성질체를 포함한 혼합물로 획득될 수도 있다. 순수한 입체이성질체를 획득할 수 있는 비대칭 합성법은 기술, 예컨대 키랄 유도를 포함하거나 또는 키랄 중간물에서 개시되는 합성, 광학선택적 효소 전환, 키랄 배지에서 크로마토그래피를 이용한 입체이성질체 또는 에난시오머의 분리에서 잘 알려져 있다. 이러한 방법들은 예를 들어 'Chirality in Industry'(A.N. Collins 편집, G.N. Sheldrake와 J. Crosby, 1992; John Wiley)에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물은 인체의 카텝신 K의 억제제인 것으로 밝혀졌고, 따라서 카텝신 S는 본 발명의 또 다른 측면에서, 치료에 사용될 수 있으며, 특히 골다공증, 죽상 동맥 경화증 및 관련된 카텝신 K 및 카텝신 S 의존 장애, 예컨대 염증, 및 류마티스 관절염과 같은 면역 장애, 신경병성 통증과 같은 만성 통증 및 비정상적 골흡수와 관련된 그 이외의 장애들, 예컨대 페이젯병, 골관절염, 골용해성 골육종 및 전이성 골질환의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 장(腸) 내에 또는 비경구적(非經口的)으로 투여될 수 있고, 사람에게 바람직한 투약량은 체중 kg당 0.01-10 mg이며, 바람직한 하루 투약량은 체중 kg당 0.001-100 mg이다. 이 화합물은, 예를 들면, 표준 참조(Gennaro 외, Remington's Pharmaceutical Sciences , 20 th ed ., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 특히 Part 5: Pharmaceutical Manufacturing을 참고)에서 개시된 것처럼, 약학적으로 적합한 보조제와 혼합되어 알약이나 정제(錠劑)와 같은 고체 투약 단위로 압축되거나 캡슐 또는 좌약으로 가공될 수 있다. 이 화합물은 약학적으로 적합한 액체에 의하여, 예컨대 주입 제제 또는 분무제로서 사용하기 위해 또는, 예를 들어 비(鼻)내 분무로써 사용하기 위해 용액, 현탁액(懸濁液), 유탁액의 형태로 적용될 수 있다.

알약과 같은 단위 제형의 제조를 위해 충전제, 중합 결합체 등과 같은 통상(通常) 부가물의 사용이 고려된다. 일반적으로, 활성 화합물의 작용을 방해하지 않는 임의의 약학적 허용 부가물이 사용될 수 있다.

합성물이 공급될 수 있는 적당한 담체(擔體)는, 적당한 양으로 사용되는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체 등 또는 그것들의 혼합물을 포함한다.

본 발명은 다음의 예들로 더 설명된다.

방법

일반적인 화학적 과정(General Chemical Procedures). 모든 시약들은 일반적인 상업 공급원에서 구매하거나 또는 상업적 공급원을 사용하여 문헌의 절차에 따 라 합성하였다. 양성자 NMR(¹H NMR)은 브루커(Bruker) DPX 400 분광계에서 획득하였고 내부의 TMS에 참조하였다. 질량 스펙트럼들은 시마즈(Shimadzu) LC-8A (HPLC) PE Sciex API 150EX LCMS에 기록하였다. 분석적인 역상(逆相) LCMS 분석은 LUNA C18 컬럼(5μ; 30 x 4.6 mm)에서 구배 조건(90% 물 / 0.1% 포름산 내지 90% 아세토니트릴 / 0.1% 포름산) 하에 4 mL/min의 유속에서 수행하였다.

약어

디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리디논(NMP), 디클로로메탄(DCM), 디메틸서폭시드(DMSO), 테트라히드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄(DME), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민(TEA), 광범위(br), 단항(s), 이중항(d), 삼중항(t), 트리플루오로아세트산(TFA), t-부틸옥시카보닐(Boc), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 HCl (EDCI), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO).

실시예 1.

4-프로필-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

A : 3-히드록시-1-(3- 트리플루오로메틸페닐 )- 헥스 -2-엔-1-온

질소 하의 에테르(40 mL) 중 소듐 아미드(0.78 g)의 교반 현탁액에, 3-트리플루오로아세토페논(1.52 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반한 다음, 에틸 부틸레이트(1.32 mL)을 천천히 첨가하였다. 이 결과의 혼합물을 환류에서 하룻밤 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 물(20 mL)로 퀀칭시켰다. 에테르층을 제거하고, 수성상을 HCl(5 M)로 산성화시킨 다음 에테르(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하여 물(20 mL)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시키고, 감압에서 증발시켜 미정제 생성물을 오일로서 얻었다. 3-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-헥스-2-엔-1-온을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 오일로 얻었다(0.74 g).

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.88 (br s, 1H), 2.44 (t, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).

B: 6-프로필-4-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1H-피리미딘-2-온

3-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-헥스-2-엔-1-온(259 mg), 우레아(90 mg), HCl(0.15 mL, 5 M) 및 에탄올(5 mL)의 교반된 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 우레아(60 mg) 및 HCl(0.15 mL, 5 M)을 더 첨가하고 24시간 동안 환류에서 계속 가열하였다. 이 혼합물을 냉각되게 놔두었다가 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트 및 물(20 mL)의 혼합물(20 mL)에 용해시 켰고, 유기층을 분리하고, 포화 탄산나트륨(20 mL)의 용액 및 이어서 물(20 mL)로 더 세정하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켜 6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피리미딘-2-온을 갈색 고체(204 mg)로 얻었다. MS m/z 283.0 (M+1), 100%.

C: 2- 클로로 -4-프로필-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘

6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피리미딘-2-온(204 mg) 및 옥시염화인(3 mL)의 혼합물을 교반시키고 환류에서 72시간 동안 가열한 후, 냉각되게 놔둔 다음 얼음/에테르(20 mL)의 혼합물에 부었다. 에테르층이 분리되었고, 포화 탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압에서 증발시켜 2-클로로-4-프로필-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘을 암갈색의 오일(239 mg)로 얻었다.

MS m/z 301.3 (M+1), 100%.

D: 4-프로필-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

1-메틸-2-피롤리디논(2 mL) 중 2-클로로-4-프로필-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘(50 mg)의 용액에 시안화구리(I)(60 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 극초단파에서 200℃로 20분 동안 가열한 후 에틸 아세테이트(10 mL) 및 암모니아 용액(5 mL)의 혼합물에 부었다. 유기층이 분리되었고, 물(10 mL)로 세정하여 황산나트륨으로 건조시키고 감압에서 증발시켰다. 분취용 HPLC에 의하여 표제 화합물 4-프로필-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴을 갈색의 검(gum)(4.1 mg)으로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.27-8.37 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.88 (t, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.03 (t, 3H). MS m/z 292.0 (M+1), 100%.

실시예 2.

5- 메틸 -4-프로필-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2- 카르보니트릴

A: 2- 메틸 -1-(3- 트리플루오로메틸페닐 )- 헥산 -1,3- 디온

아세톤(7 mL) 중 탄산칼륨 (596 mg)의 교반 현탁액에, 3-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-헥스-2-엔-1-온(190 mg) 및 이어서 요오도메탄(0.45 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 환류에서 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압에서 증발시켰다. 이 결과로 발생한 오일을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시키고 물(3 x 20 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켜 미정제 생성물을 오일로 얻었다. 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-헥산-1,3-디온을 오일(102 mg)로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 4.41 (q, 1H), 2.29-2.48 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 0.78 (t, 3H).

B: 5- 메틸 -6-프로필-4-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1H-피리미딘-2-온

2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-헥산-1,3-디온(102 mg), 우레아(45 mg), HCl(0.10 mL, 5M) 및 에탄올(4 mL)의 교반된 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 우레아(30 mg) 및 HCl(0.10 mL, 5M)을 더 첨가하고 환류에서 24시간 동안 가열을 계속하였다. 그 혼합물을 냉각되게 놔두었다가 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물에 용해시키자 유기층이 분리되었고, 포화 탄산나트륨 용액(10 mL) 및 이어서 물(10 mL)로 더 세정하였다. 그 다음에 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압에서 증발시켜 5-메틸-6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피리미딘-2-온을 황색 오일(64 mg)로 얻었다.

MS m/z 297.4 (M+1), 100%.

C: 2- 클로로 -5- 메틸 -4-프로필-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘

5-메틸-6-프로필-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피리미딘-2-온(64 mg) 및 옥시염화인(3 mL)의 혼합물을 교반시키고 환류에서 24시간 동안 가열한 후, 냉각되게 놔두었다가 얼음/에테르(20 mL)의 혼합물에 부었다. 에테르층이 분리되었고, 포화 탄산나트륨 용액(10 mL) 및 물(10 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압에서 증발시켜 2-클로로-5-메틸-4-프로필-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘을 오일(64 mg)로 얻었다.

MS m/z 315.0 (M+1), 100%.

D: 5- 메틸 -4-프로필-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2- 카르보니트릴

디메틸포름아미드(1 mL) 중 2-클로로-5-메틸-4-프로필-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘(50 mg)의 용액에 시안화아연(Ⅱ)(16 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(16 mg)을 첨가하였다. 그 현탁액을 극초단파로 150℃에서 5분간 가열한 후 에틸 아세테이트(50 mL)에 붓고 물(2 x 10 mL)로 세정하였다. 유기층이 분리되었고, 황산나트륨으로 건조하여 감압에서 증발시켰다. 분취용-HPLC로 5-메틸-4-프로필-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴을 황색 검(11 mg)으로 추출하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.63-7.81 (m, 4H), 2.87 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.07 (t, 3H). MS m/z 306.4 (M+1), 100%.

실시예 3.

4-(3-히드록시-1-프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

A: 1,3-디옥소-6-히드록시-1-(3'- 트리플루오로페닐 )- 헥산

디에틸 에테르(1 L)에서 0℃로 교반시킨, 수산화나트륨(60%가 파라핀유임, 20 g)의 현탁액에 에탄올(1 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 상기 혼합물에 감마-부티롤락톤(18 g)을 첨가하고, 이어서 디에틸 에테르 용액(100 mL) 3'-트리플루오로메틸아세토페논(38 g)을 한 방울씩 30분 내에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반되게 놔두었다. 그 다음, 에탄올(20 mL)을 첨가하여 과량의 수산화 나트륨을 소멸시킨 다음, 암모늄 클로라이드 수용액(300 mL의 물에 20 g) 첨가하였다. 유기층이 분리되었고 묽은 염산(0.1N, 500 mL)으로 세정한 후 물(2 x 200 mL)로 세정하였다. 그 다음 에테르 층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 페트롤 및 에틸 아세테이트 (1:1)를 용리액(溶離液)으로 이용하여, 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 하여 1,3-디옥소-6-히드록시-1-(3'-트리플루오로페닐)-헥산(32 g)을 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.1 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 6.2 (s, 1H), 3.74 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.97 (m, 2H). MS m/z 275 (M+1), 100%.

B: 2- 메틸설파닐 -4-(3-히드록시프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )피리미딘

이소프로판올(30 mL) 중 1,3-디옥소-6-히드록시-1-(3'-트리플루오로페닐)-헥산(32 g)의 용액에 S-메틸 이소티오우라늄 요오다이드 염(34 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 트리에틸아민(45 mL) 및 메탄올(50 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 85℃에서 유욕(oil bath)을 사용하여 환류 온도로 6시간 동안 가열하였다. 감압에서 용매 및 트리에틸 아민의 제거 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(500 mL) 및 물(500 mL)로 옮겼다. 유기층이 분리된 다음, 묽은 염산(0.1N, 500 mL)으로 세정하고 이어서 물(2 x 300 mL)로 세정하였다. 유기층이 건조되자 감압 하에 용매를 제거하였다. 페트롤 및 에틸 아세테이트(1:1)를 용리액으로 이용하여, 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 하여 2-메틸설파닐-4-(3-히드록시프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)피리미딘(18 g)을 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.3 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.74 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.03 (m, 2H). MS m/z 329 (M+1),100%.

C: 2- 메탄설포닐 -4-(3-히드록시프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )피리미딘

메탄올 및 물의 혼합 용매(200 mL, 10:1) 중 2-메틸설파닐-4-(3-히드록시프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)피리미딘(7.8 g)의 용액에 옥손(34 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 물(3 x 500 mL)로 세정하였다. 유기층은 황산나트륨 상에서 건조하였고, 용매는 감압 하에 제거하여 2-메탄설포닐-4-(3-히드록시프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)피리미딘(8.9 g)을 미정제 생성물로 산출하였다. 이 미정제 생성물은 또 다른 정제없이 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.3-8.4 (m, 2H), 7.8-7.87 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 3.77 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.10 (m, 2H).

D: 4-(3-히드록시-프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

디메틸설폭시드(5 mL) 중 2-메틸설포닐-4-(3-히드록시프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)피리미딘(200 mg)의 교반 용액에 시안화나트륨(27 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 45분간 교반한 후, 에틸 아세테이트(50 mL)에 붓고 물(2 x 50 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압에서 증발시킨 다음, 분취용-HPLC를 이용하여 정제하였다. 4-(3-히드록시-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴이 검(78 mg)으로 분리되었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 3.77 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H). MS m/z 308.3 (M+1), 100%.

실시예 4a.

4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

A: 4-(3-옥소-프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

데스-마틴 퍼요오디난(104 mg)을 디클로로메탄(5 mL)에서 4-(3-히드록시-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(50 mg)의 용액에 첨가하였고, 이 결과로 발생한 현탁액을 실온에서 45분간 교반하였다. 이 혼합물을 물(3 x 10 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압에서 증발시켜 4-(3-옥소-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴을 갈색 고체(70 mg)로 얻었다. MS m/z 306.1 (M+1), 100%.

B: 4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

아세토니트릴(0.5 mL) 중 거대다공성(巨大多孔性) 시아노보로히드라이드(102 mg, 2.35 mmol/ g)의 현탁액에 피페리딘(19 μL), 아세트산(0.1 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL) 중 4-(3-옥소-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(49 mg)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 극초단파로 150℃에서 10분 동안 가열하고, 백마스터(Vacmaster) 다단계 여과 장치를 이용하여 소결관(fritted tube)에서 여과시킨 후, 분취용-HPLC를 사용하여 정제하였다. 4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴이 투명 검(12 mg)으로 분리되었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.32-2.44 (m, 5H), 1.97-2.05 (m, 2H), 1.49-1.60 (m, 4H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.23-1.38 (m, 1H). MS m/z 375.3 (M+1), 85%.

아래의 화합물들을 제조하기 위해, 상기에 기술된 절차를 적합한 아민 유도체를 이용하여 추가로 적용하였다:

4b: 4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.28-8.34 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 3.68 (t, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.38-2.48 (m, 6H), 1.98-2.07 (m, 2H). MS m/z 377.4 (M+1), 100%.

4c: 4-[3-(4,4- 디플루오로 -피페리딘-1-일)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페 닐)-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.31-8.33 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.55 (br t, 4H), 2.48 (t, 2H), 1.92-2.05 (m, 6H). MS m/z 411.3 (M+1), 100%.

4d: 4-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.31-8.33 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.30-2.60 (br m, 10H), 2.26 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 2H). MS m/z 390.1 (M+1), 100%.

4e: 4-(3- 시클로헥실아미노 -프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.31-8.34 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 1H), 0.96-1.32 (m, 5H). MS m/z 389.3 (M+1), 100%.

4f: 4-(3-이소프로 필아미노 -프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.31-8.35 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.80 (quin, 1H), 2.69 (t, 2H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.05 (d, 6H). MS m/z 349.5 (M+1), 83%.

4g: 4-[3-(벤질- 메틸 -아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.33 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.20-7.29 (m, 5H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.40-2.50 (br t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 2H). MS m/z 411.3 (M+1), 100%.

4h: 4-(3- 이소부틸아미노 -프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.42 (d, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 0.91 (d, 6H). MS m/z 363.3 (M+1), 98%.

4i: 4-{3-[(피리딘-4- 일메틸 )-아미노]-프로필}-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.54 (d, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H). MS m/z 398.0 (M+1), 100%.

4j: 4-(3- 피롤리딘 -1-일-프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.44-2.56 (m, 6H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 4H). MS m/z 361.1 (M+1), 100%.

4k: 4-(3- 아제판 -1-일-프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.58-2.61 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 8H). MS m/z 389.3 (M+1), 100%.

4l: 4-[3-( 아자시클로옥트 -1-일)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.48-2.58 (m, 6H), 1.91-2.00 (m, 2H), 1.51-1.72 (m, 10H). MS m/z 403.5 (M+1), 100%.

4m: 4-(3- 시클로펜틸아미노 -프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 3.48 (br t, 1H), 3.08-3.20 (br m, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 4H), 1.57-1.68 (m, 2H). MS m/z 375.3 (M+1), 100%.

4n: 4-(3- 시클로헵틸아미노 -프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.58-2.64 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.24-1.84 (m, 12H). MS m/z 403.5 (M+1), 100%.

4o: 4-[3-( 시클로헥실메틸 -아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.43 (d, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 0.85-1.77 (m, 11H). MS m/z 403.5 (M+1), 100%.

4p: 4-(3-t- 부틸아미노 -프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.11 (s, 9H). MS m/z 363.3 (M+1), 100%.

4q: 4-[3-(2,2-디메틸- 프로필아미노 )-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 0.90 (s, 9H). MS m/z 377.5 (M+1), 100%.

4r: 4-[3-(1-에틸- 프로필아미노 )-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.33-2.39 (quin, 1H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 4H), 0.88 (t, 6H). MS m/z 377.5 (M+1), 100%.

4s: 4-{3-[ 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-아미노]-프로필}-6-(3- 트리플루오로 메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.87-2.95 (m, 4H), 2.51 (t, 2H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.88-2.01 (m, 4H), 1.53-1.70 (m, 4H). MS m/z 418.3 (M+1), 58%.

4t: 4-[3-(2,2,2- 트리플루오로 - 에틸아미노 )-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸 페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (MeOD): δ 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.21-2.29 (m, 2H). MS m/z 389.1 (M+1), 58%.

4u: 4-[3-(4- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1-일)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페 닐)-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.32-8.34 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.68-2.71 (m, 4H), 2.53-2.62 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H). MS m/z 404.5 (M+1), 100%.

4v: 4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 2.07-3.77 (m, 12H). MS m/z 391.1 (M+1), 100%.

4w: 4-(3- 페닐아미노 -프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.16 (t, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 3.72 (br s, 1H), 3.27 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.15-2.19 (m, 2H). MS m/z 383.1 (M+1), 58%.

4x: 4-[3-(4-피리딘-2-일- 벤질아미노 )-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.68 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.63-7.81 (m, 5H), 7.41 (d, 2H), 7.21-7.23 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H). MS m/z 474.1 (M+1), 42%.

4y: 4-[3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (MeOD): δ 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.21 (t, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.83 (t, 1H), 3.11-3.15 (m, 4H), 2.99 (t, 2H), 2.63-2.68 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H). MS m/z 452.1 (M+1), 100%.

4z: 4-[3-(4-벤질-피페라진-1-일)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.31-8.34 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.25-7.32 (m, 5H), 3.48 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.38-2.55 (m, 10H), 1.97-2.05 (m, 2H). MS m/z 466.0 (M+1), 100%.

4 a' : 4-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페 닐)-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.60-6.65 (m, 2H), 3.51-3.53 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.54-2.57 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H). MS m/z 453.0 (M+1), 100%.

실시예 5a.

4-(3-이소프로필- 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

A: 2- 머캅토 -6-프로필-피리미딘-4-올

소듐(4.6 g)을 0℃에서 메탄올(150 mL)에 일부분씩 첨가하였다. 이 혼합물을 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 0℃에서 냉각시킨 후, 티오우레아(11.0 g)를 일부분씩 첨가하고 이 혼합물을 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 메탄올(200 mL) 중 에틸 부티릴아세테이트(15.8 g)를 0℃에서 30분에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 9시간 동안 환류시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 물에 용해해시켰다. pH=6이 될 때까지 아세트산으로 산성화시킨 후, 1시간 동안 교반하고 그 혼합물을 여과하였다. 계속해서 침전물을 물 및 이소프로판올로 세정한 다음, 감압 하에 건조시켜 2-머캅토-6-프로필-피리미딘-4-올 (14.1)을 백색 결정(융점 = 220℃)으로 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.2 (br. s, 2H); 5.68 (s, 1H); 2.32 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.60-1.50 (m, 2H); 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H).

B: 2- 메틸설파닐 -6-프로필-피리미딘-4-올

메탄올(110 mL) 중 수산화칼륨의 1N 용액을 0℃에서 메탄올(220 mL) 중 2-머캅토-6-프로필-피리미딘-4-올(17.0 g)의 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 0℃에서 냉각시킨 후, 요오도메탄(6.8 mL)을 15분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 여과시켰다. 계속해서 첫 번째 침전물을 메탄올, 물, 이소프로판올로 세정한 다음, 감압 하에 건조시켰다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 물로 배수처리하여 여과하였다. 계속해서 두 번째 침전물을 메탄올, 물, 이소프로판올로 세정한 다음, 감압 하에 건조하였다. 두 침전물 모두 조합시켜 2-메틸설파닐-6-프로필-피리미딘-4-올(15.5 g)을 백색의 결정(융점 = 158℃)으로 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 5.93 (s, 1H); 2.47 (s, 3H); 2.45-2.35 (m, 2H); 1.65-1.55 (m, 2H); 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H).

C: 4- 클로로 -2- 메틸설파닐 -6-프로필-피리미딘

옥시염화인(160 mL) 중 2-메틸설파닐-6-프로필-피리미딘-4-올(15.5 g)의 현탁액을 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증류하여 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고 얼음에 부었다. 층들이 분리되었고, 수성층을 에틸 아 세테이트로 두 번 추출하였다. 조합된 유기층들을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켜 4-클로로-2-메틸설파닐-6-프로필-피리미딘(17.5 g, 100%)을 주황색의 오일로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 6.85 (s, 1H); 2.7-2.6 (m, 2H); 2.57 (s, 3H); 1.8-1.7 (m, 2H); 0.97 (t, J = 7 Hz, 3H).

D: 4- 클로로 -2- 메탄설포닐 -6-프로필-피리미딘

m-클로로퍼벤조산(65.0 g, 378 mmol)을 일부분씩 15분에 걸쳐 DCM(350 mL) 중 4-클로로-2-메틸설파닐-6-프로필-피리미딘(17.5 g, 84 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 다음 여과하였다. 이어서 그 침전물을 적은 양의 DCM, 소듐 메타비설파이트의 수용액, 물로 세정하고, 중탄산나트륨의 포화 용액과 배수처리한 다음 여과하여 제거하고 물로 세정하고 감압 하에 건조시켜 4-클로로-2-메탄설포닐-6-프로필-피리미딘(18.3 g, 93%)을 회백색의 고체(융점 = 73℃)로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.43 (s, 1H); 3.37 (s, 3H); 2.87 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.9-1.7 (m, 2H); 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H).

E: 4-(3-이소프로필- 페닐 )-2- 메탄설포닐 -6-프로필-피리미딘

탄산칼륨(0.850 g, 6 mmol), 물(1 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.695 g, 0.6 mmol)을 계속해서 질소 대기 하에, 디메톡시에탄(40 mL) 중 4-클 로로-2-메탄설포닐-6-프로필-피리미딘(1.17g, 5 mmol) 및 3-이소프로필-페닐보론산(0.984 g, 6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할되었다. 수성층은 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 조합된 유기층들은 황산나트륨으로 건조시켰고, 여과하여 감압 하에 건조하였다. 잔류물을 펜탄에서 결정화된 황색의 오일로 산출하기 위해 실리카겔(용리액: 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 7/3)에서 크로마토그래피 하였다. 여과 후, 4-(3-이소프로필-페닐)-2-메탄설포닐-6-프로필-피리미딘(0.380 g)을 회백색의 고체(융점 = 82℃)로 획득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.0-7.9 (m, 2H); 7.71 (s, 1H); 7.5-7.4 (m, 2H); 3.43 (s, 3H); 3.1-3.0 (m, 1H); 2.95-2.85 (m, 2H); 1.95-1.85 (m, 2H); 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 319.1 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.3%.

F: 4-(3-이소프로필- 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

시안화나트륨(65 mg, 1.32 mmol)을 실온에서 DMSO(2 mL) 중 4-(3-이소프로필-페닐)-2-메탄설포닐-6-프로필-피리미딘(211 mg)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키자, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할되었다. 수성층은 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 조합된 유기층들은 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리액: 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 7/3)에서 크로마토그래피 하여 펜탄에서 결정화된 연분홍색의 오일을 얻었다. 여과 후, 4-(3-이소프로필-페닐)-2-시아노-6-프로필-피리미딘(164 mg)을 회백색의 고체(융점 = 64℃)로 획득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.98 (s, 1H); 7.90-7.85 (m, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.5-7.4 (m, 2H); 3.10-2.95 (m, 1H); 2.85-2.75 (m, 2H); 1.90-1.80 (m, 2H); 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 266.1 (M+1). HPLC (200-400nm): 98.5%.

적합한 보론산 유도체를 이용하여 상기에 기술된 절차를, 아래의 화합물들의 제조에 추가로 적용하였다:

5b: 4- 페닐 -6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴,

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.15-8.05 (m, 2H) ; 7.71 (s, 1H); 7.60-7.45 (m, 3H); 2.90-2.80 (m, 2H); 1.90-1.80 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 224.1 (M+1). HPLC (200-400nm): 97.1%.

5c: 4-(3-이소프로필-6- 메톡시 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.01 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.1-2.9 (m, 1H); 2.85-2.75 (m, 2H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.28 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.01 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 296.2 (M+1). HPLC (200-400nm): 98.3%.

5d: 4-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.58 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H); 2.9-2.8 (m, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 308.1 (M+1). HPLC (200-400nm): 97.1%.

5e: 4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.95-7.90 (m, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.15 (t, J = 8 Hz, 1H); 2.9-2.8 (m, 2H); 2.37 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 256.1 (M+1). HPLC (200-400nm): 97.1%.

5f: 4-(2,3-디메틸- 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.40-7.35 (m, 1H); 7.3-7.1 (m, 3H); 2.85-2.75 (m, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 252.3 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.6%.

5g: 4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.21 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.1-8.0 (m, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.35-7.20 (m, 1H); 2.9-2.8 (m, 2H); 1.90-1.75 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 276/278 (M+1). HPLC (200-400nm): 93.3%.

5h: 4-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.00 (s, 2H); 7.68 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 2.9-2.8 (m, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 292/294 (M+1). HPLC (200-400nm): 93.7%.

5i: 4-(3- 메틸 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.94 (s, 1H); 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.45-7.35 (m, 2H); 2.9-2.8 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 238.2 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.1%.

실시예 6a:

4-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

A: 2- 메탄설포닐 -4-프로필-6- 트리메틸스탄나닐 -피리미딘

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.48 g, 2.1 mmol) 및 헥사메틸디스탄난(20 g, 61.4 mmol)을 질소 대기 하에, 디옥산(240 mL) 중 4-클로로-2-메탄설포닐-6-프로필-피리미딘(12.8 g, 54.5 mmol), 염화리튬(2.8 g, 66 mmol) 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(0.18 g, 0.82 mmol)의 혼합물에 계속해서 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 이 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리액: 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 8/2)에 크로마토그래피 하여 2-메탄설포닐-4-프로필-6-트리메틸스탄나닐-피리미딘(9.5 g, 48%)을 황색 오일로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.51 (s, 1H); 3.39 (s, 3H); 2.81 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H); 0.44 (s, 9H).

B: 4-프로필-6- 트리메틸스탄나닐 -피리미딘-2-카르보니트릴

시안화나트륨(0.63 g, 12.9 mmol)를 실온에서 DMSO(23 mL) 중 2-메탄설포닐-4-프로필-6-트리메틸스탄나닐-피리미딘(2.34 g, 6.5 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키자, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분할되었다. 수성층은 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 조합된 유기층들을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여 여과시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(용리액: 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 9/1)에서 크로마토그래피 하여 4-프로필-6-트리메틸스탄나닐-피리미딘-2-카르보니트릴(1.53 g, 76%)을 회백색의 고체(융점 = 62℃)로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.47 (s, 1H); 2.80-2.65 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.8-1.7 (m, 2H); 0.99 (t, J = 7 Hz, 3H); 0.41 (s, 9H).

C: 4-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(34 mg, 0.05 mmol)을 질소 대기 하에, 디메틸포름아미드(3 mL) 중 4-프로필-6-트리메틸스탄나닐-피리미딘-2-카르보니트릴(155 mg, 0.50 mmol) 및 3,5-비스-트리플루오로메틸-브로모벤젠(0.10 mL, 0.58 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음 감압 하에 농축하였다. 그 잔류물이 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분할되었다. 수성층은 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 조합된 유기층들은 감압 하에 농축하였다. 그 잔류물을 실리카겔(용리액: DCM)에서 크로마토그래피 하여, 펜탄에서 배수처리된 고체로 얻었다. 여과 후, 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴(63 mg, 35%)을 회백색의 고체(융점 = 112℃)로 획득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.56 (s, 2H); 8.07 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 2.92 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.95-1.85 (m, 2H); 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 360.3 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.4%.

아래의 화합물들을 제조하기 위해, 상기에 기술된 절차를 적합한 브로모- 또는 요오도-페닐 유도체를 이용하여 추가로 적용하였다:

6b: 4-(3- 클로로 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.10 (s, 1H); 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.6-7.4 (m, 2H); 2.86 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.90-1.75 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 258/260 (M+1). HPLC (200-400nm): 94.9%.

6c: 4-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.23 (s, 1H); 7.96 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H); 2.86 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 292/294 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.3%.

6d: 4-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.42 (s, 1H); 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.75-7.65 (m, 2H); 2.87 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 326/328 (M+1). HPLC (200-400nm): 98.9%.

6e: 4-(4- 시아노 -3- 메틸 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.10 (s, 1H); 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.73 (s, 1H); 2.88 (t, J = 8 Hz, 2H); 2.68 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 263.2 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.5%.

6f: 4-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.11 (s, 1H); 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H); 2.84 (t, J = 8 Hz, 2H); 2.47 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 272/274 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.3%.

6g: 4-(4- 메틸 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.33 (s, 1H); 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H); 2.86 (t, J = 7 Hz, 2H); 2.59 (s, 3H); 1.90-1.75 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 306.1 (M+1). HPLC (200-400nm): 97.8%.

6h: 4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.4-8.3 (m, 2H); 7.71 (s, 1H); 7.39 (t, J = 9 Hz, 1H); 2.88 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 310.1 (M+1). HPLC (200-400nm): 94.0%.

6l: 4-(3,4-디메틸- 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H,), 1.84 (퀸트, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS m/z: 252 (M+1). HPLC (200-400nm): 99.7 %.

6m: 4-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.79 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 256 (M+1). HPLC (200-400nm): 98.9 %.

DMF 대신에 1,2-디클로로에탄을 용매로써 환류한, 적합한 브로모- 또는 요오도-페닐 유도체를 이용하여 아래의 화합물들을 제조하기 위해, 상기에 기술된 절차를 수정하였다.

6n: 4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.0-7.9 (m, 1H); 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.6-7.5 (m, 1H); 2.86 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.95-1.80 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 276/278 (M+1). HPLC (200-400nm): 97.6%.

6o: 4-(3- 클로로 -4- 시아노 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.28 (s, 1H); 8.11 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.73 (s, 1H); 2.89 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.95-1.80 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 283/285 (M+1). HPLC (200-400nm): 98.1%.

6r: 4-프로필-6-(3,4,5- 트리플루오로 - 페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.81 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 278 (M+1). HPLC (200-400nm): 98.6 %.

실시예 7a.

4-[3-(피리딘-2-일-아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드

디클로로메탄(6 mL) 중 4-(3-옥소프로필)-6-(트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(91 mg)의 용액에 아세트산(36 μL, 2 당량)에 이어, 2-아미노피리딘(1.3 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 15분간 교반시킨 다음, 소듐 트리아세톡시 히드라이드(2 당량)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교 반시켰다. 저온의 희석된 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 10분간 교반하자 유기층이 분리되었다. 미정제 생성물을 2 g 실리카 컬럼에서 디클로로메탄 : 에탄올 99 : 1로 용리하여 크로마토그래피 하여, 4-[3-(피리딘-2-일-아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴을 유리 염기로 얻었다. 그 유리 염기를 DCM에서 용해시키고, HCl(에테르에서 1M)를 첨가하였다. 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 그 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시켜 4-[3-(피리딘-2-일-아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴을 염산 염으로 제공하였다.

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H). MS m/z 384.0 (M+1).

아래의 화합물들을 유리 염기 또는 그와 유사한 염산 염으로 제조하기 위해, 상기에 기술된 절차를 적합한 아민을 이용하여 추가로 적용하였다:

7b: 4-[3-(5- 클로로피리딘 -2-일-아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페 닐)-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.33 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.47 (brs, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H). MS m/z 418.1 (M+1)

7c: 4-[3-(4- 메틸피리딘 -2-일-아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.42 (brs, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). MS m/z 398.1 (M+1)

7d: 4-[3-(1- 메틸벤지미다졸 -2-일-아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸 페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.31 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.38 (brs, 1H), 3.74-3-68 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.07 (t, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H). MS m/z 437.1 (M+1)

7e: 4-[3-(4- 트리플루오로메틸피리딘 -2-일-아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오 로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (dmso-d6): δ 8.50 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H). MS m/z 452.1 (M+1)

7f: 4-[3-(이소퀴놀린-3-일-아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피 리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (s,1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.66 (brs, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.29-2.22 (m, 2H). MS m/z 434.3 (M+1)

7g: 4-[3-(3,5- 디플루오로피리딘 -2-일-아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메 틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.32 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 3.58 (q, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H). MS m/z 420.0 (M+1)

7h: 4-[3-(1- 메틸 - 트리플루오로에틸아미노 )-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.52 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.42-3.26 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.59 (d, 3H). MS m/z 403.1 (M+1)

7i: 4-[3-(2-아미노-2- 옥소에틸 - 메틸아미노 )-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.53 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 2H). MS m/z 378.3 (M+1)

7j: 4-[3-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸아미노 )-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 (아래의 4 s' 로부터 소수의 생산물로써 분리됨)

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H). MS m/z 379.1 (M+1)

7k: 4-[3-(피리미딘-2-일-아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.50 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.21 (p, 2H). MS m/z 385.0 (M+1).

7l: 4-[3-(6- 메톡시 -피리미딘-4-일-아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸 페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 6.10 (brs, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.63 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 2.22 (brs, 2H). ). MS m/z 415.0 (M+1).

실시예 8a:

4-[3-( 메틸카르바모일메틸 -아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

메탄올(1 mL) 중 4-(3-옥소-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(50 mg)의 교반 용액에 글리신 메틸 아미드 히드로클로라이드(41 mg) 및 아세트산(12 μL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5분간 교반시킨 다음, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드(42 mg)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 이 결과로 발생한 잔류물을 DCM(20 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 및 물(1:1, 2 x 20 mL)로 세정하였다. 유기층이 분리되었고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켜, 오일로서 미정제 생성물을 얻었다. 분취용-HPLC로 정제하여, 4-[3-(메틸카르바모일메틸-아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴의 TFA 염을 백색 고체(13 mg)로 얻었다.

¹H NMR (MeOD): δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.22 (m, 2H). MS m/z 378.4 (M+1), 100%.

아래의 화합물들을 제조하기 위해, 상기에 기술된 절차를 적합한 아민 유도체를 이용하여 추가로 적용하였다:

8b: 4-[3-(2- 디메틸카르바모일 - 피롤리딘 -1-일)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메 틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

¹H NMR (MeOD): δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 4.65 (t, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.08 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.68 (m 1H), 2.22 (m, 3H), 2.24 (m, 2H). MS m/z 432.4 (M+1), 100%.

8c: 4-[3-( 카르바모일메틸 -아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

¹H NMR (MeOD): δ 8.55(s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7. 80 (t, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.26 (m, 2H). MS m/z 364.3 (M+1), 100%.

실시예 9a.

4-(3-피페라진-1-일-프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

디클로로메탄(1 mL)에서 4-(3-옥소-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(50 mg)의 교반 용액에 t-부틸 1-피페라진 카르복실레이트(61 mg) 및 아세트산(12 μL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 후 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(42 mg)를 첨가하고 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 그 반응 혼합물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하고 포화 중탄산나트륨 및 물(1:1, 2 x 20 mL)로 세정하였다. 유기물들이 분리되었고, 황산나트륨으로 건조하여 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이 결과로 발생한 잔류물을 디에틸 에테르(1 mL)에 용해시키고, 에테르 중 HCl(2 M, 72 μL)을 첨가하였으며, 이 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 그 혼합물을 에테르(10 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 물(1:1, 2 x 10 mL)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였고, 용매는 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 분취용-HPLC로 정제하여 4-(3-피페라진-1-일-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴의 TFA 염을 얻었다.

¹H NMR (MeOD): δ 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.30 (m, 6H), 3.08 (t, 2H), 2.32 (m, 2H). MS m/z 376.4 (M+1), 100%.

하기의 화합물도 같은 절차에 의해 제조된다:

9b: 4-(3-[1,4] 디아제판 -1-일-프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카 르보니트 릴 트리플루오로아세트산 염.

디클로로메탄(1 mL)에서 4-(3-옥소-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(50 mg)의 교반 용액에 t-부틸 1-호모피페라진 카르복실레이트(75 μL) 및 아세트산(12 μL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 5분간 교반시킨 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(42 mg)을 첨가하고 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 그 반응 혼합물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하고 포화 중탄산 나트륨 및 물(1:1, 2 x 20 mL)로 세정하였다. 유기물들이 분리되고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이 결과로 발생한 잔류물을 THF(500 μL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(100 μL)을 첨가하였다. 그 반응을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 분취용-HPLC로 정제하여 4-(3-[1,4]디아제판-1-일-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴의 TFA 염을 얻었다.

¹H NMR (MeOD): δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.32 (m, 4H). MS m/z 390.3 (M+1), 100%.

실시예 10a.

4-[3-( 카르복시메틸 -아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카 르보니트 릴 트리플루오로아세트산 염.

메탄올(1 mL)에서 4-(3-옥소-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(50 mg)의 교반 용액에, 글리신(25 mg)에 이어 물(100 μL) 및 아세트산(12 μL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 5분간 교반시킨 다음, 고체 지지된 시아노보로히드라이드(77 mg, 2.57 mmol/g)을 첨가하고 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 여과하여, 미정제 생성물을 산출하기 위해서 그 여액을 감압 하에 농축하였다. 분취용-HPLC로 정제하여 4-[3-(카르복시메틸-아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴의 TFA 염을 얻었다.

¹H NMR (MeOD): δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.28 (m, 2H). MS m/z 365.0 (M+1), 100%.

아래의 화합물들을 제조하기 위해, 상기에 기술된 절차를 적합한 아민 유도체를 이용하여 추가로 적용하였다:

10b: 4-[3-(2- 카르바모일 - 에틸아미노 )-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2- 카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

¹H NMR (MeOD): δ 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 3.32 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.27 (m, 2H). MS m/z 378.3 (M+1), 100%.

10c: 4-[3- 카르복시메틸 - 메틸 -아미노)-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2- 카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

¹H NMR (MeOD): δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (m, 2H). MS m/z 378.8 (M+1).

실시예 11a.

4-{3-[2-(1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)- 에틸아미노 ]-프로필}-6-(3- 트리플루오로메 틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

메탄올(1 mL) 중 4-(3-옥소-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리 미딘-2-카르보니트릴(50 mg)의 교반 용액에 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘(48 μL) 및 아세트산(12 μL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 다음 고체 지지된 시아노보로히드라이드(77 mg, 257 mmol/g)을 첨가하고 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 그 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 분취용-HPLC로 정제하여 4-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-프로필}-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴의 TFA 염을 얻었다.

¹H NMR (MeOD): δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.19 (m, 5H), 3.12 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 1H). MS m/z 418.3 (M+1), 100%.

아래의 화합물들을 제조하기 위해, 상기에 기술된 절차를 적합한 아민 유도체를 이용하여 추가로 적용하였다:

11b: 4-[3-(2- 피롤리딘 -1-일- 에틸아미노 )-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2- 카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

¹H NMR (MeOD): δ 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.50 (m, 6H), 3.24 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.13 (m, 4H). MS m/z 404.5 (M+1), 100%.

11c: 4-{3-[(1-에틸- 피롤리딘 -2-일- 메틸 )-아미노]-프로필}-6-(3- 트리플루오 로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

¹H NMR (MeOD): δ 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.38 (t, 3H). MS m/z 418.1 (M+1), 100%.

11d: 4-[3-(1- 아자 - 비시클로 [2.2.2]옥트-3-일-아미노)-프로필]-6-(3- 트리플 루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

¹H NMR (MeOD): δ 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.42 (m, 5H), 3.25 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 2H). MS m/z 416.1 (M+1), 100%.

11e: 4-[3-(2-모르폴린-4-일- 에틸아미노 )-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페 닐)-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

¹H NMR (MeOD): δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 3.87 (t, 4H), 3.45 (t, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.10 (t, 6H), 2.28 (m, 2H). MS m/z 420.1 (M+1), 100%.

11f: 4-[3-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

¹H NMR (MeOD): δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.24 (m, 2H). MS m/z 365.0 (M+1), 100%.

11g: 4-{3-[2-(2-옥소- 이미다졸리딘 -1-일)- 에틸아미노 ]-프로필}-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2- 카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

¹H NMR (MeOD): δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.25 (m, 2H). MS m/z 419.0 (M+1), 100%.

11h: 4-[3-(2-디메틸아미노- 에틸아미노 )-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2- 카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

¹H NMR (MeOD): δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 3.54 (s, 4H), 3.28 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.30 (m, 2H). MS m/z 378.4 (M+1), 100%.

11i: 4-[3-(2- 아세틸아미노 - 에틸아미노 )-프로필]-6-(3- 트리플루오로메틸페 닐)-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염.

¹H NMR (MeOD): δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.08 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). MS m/z 392.1 (M+1), 100%.

실시예 12:

4-(3-히드록시-1-프로필)-6-(3,4- 디메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

A: 2- 메틸설파닐 -4-(3-히드록시프로필)-6-(3,4- 디메틸페닐 )피리미딘

디에틸 에테르(1 L) 중 수산화나트륨(파라핀 유에서 60%, 20 g)의 교반된 현탁액에 0℃에서 에탄올(1 mL)을 첨가하였다. 그 다음 상기의 혼합물에, 감마-부티롤락톤(18 g)을 첨가하는데 이어서, 디에틸 에테르 용액(100 mL)3',4'-디메틸아세토페논(29.6 g)을 30분 내에 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반되게 놔두었다. 그런 다음, 과량의 수산화나트륨을 파괴하기 위해, 에탄올(20 mL)을 첨가함에 이어, 암모늄 클로라이드(300 mL의 물에 20 g) 수용액을 첨가하였다. 유기층이 분리되고 묽은 염산(0.1 N, 500 mL)로 세정한 다음, 물(2 x 200 mL)로 세정하였다. 그 다음, 에테르 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 그 잔류물을 S-메틸 이소티오우라늄 요오다이드 염(37 g)과 혼합하였다. 이 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 트리에틸아민(45 mL) 및 메탄올(50 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 85℃의 유욕(油浴)에서 6시간 동안 환류시켜 가열하였다. 감압에서 용매 및 트리에틸 아민을 제거한 후, 그 잔류물을 에틸 아세테이트(500 mL) 및 물(500 mL)에 넣었다. 그러자 유기층이 분리되었고, 이를 물(2 x 300 mL)에 이어서 묽은 염산(0.1 N, 500 mL)으로 세정하였다. 그 다음 유기층을 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 페트롤 및 에틸 아세테이트(1:1)를 용리액으로 사용하여, 그 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 하여 2-메틸설파닐-4-(3-히드록시프로필)-6-(3,4-디메틸페닐)피리 미딘(17.5 g)을 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.15-7.25(m, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.03 (m, 2H).

B: 4-(3-히드록시프로필)-6-(3, 4- 디메틸페닐 )피리미딘-2-카르보니트릴

메탄올 및 물의 혼합된 용매(110 mL, 10:1) 중 2-메틸설파닐-4-(3-히드록시프로필)-6-(3,4-디메틸페닐)피리미딘(5.8 g)의 용액에 옥손(35 g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 물(3 x 500 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 2-메탄설포닐-4-(3-히드록시프로필)-6-(3,4-디메틸페닐)피리미딘을 미정제 생성물로 산출하기 위해서 용매를 감압 하에 제거하였다. 디메틸설폭시드(50 mL)에서 상기의 2-메틸설포닐-4-(3-히드록시프로필)-6-(3,4-디메틸페닐)피리미딘의 교반 용액에 시안화나트륨(2.9 g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(300 mL)에 붓고 물(2 x 200 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 감압에서 증발시켰으며, 페트롤/EtOAc(1:1)을 용리액으로 이용하여 상기의 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 하여 4-(3-히드록시-프로필)-6-(3,4-디메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴을 생성물(4.8 g)로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.64 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.0 (m, 2H). MS m/z 268 (M+1), 100%.

실시예 13a.

4-(3,4- 디메틸페닐 )-6-[3-(피리딘-2-일-아미노)-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드

A: 4-(3-옥소-1-프로필)-6-(3,4- 디메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

데스-마틴 퍼요오디난(4.2 g)을 디클로로메탄(100 mL) 중 4-(3-히드록시-프로필)-6-(3,4-디메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(2.0 g) 용액에 첨가하고, 이 결과로 발생한 현탁액을 실온에서 45분간 교반하였다. 그 혼합물을 물(3 x 100 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 페트롤/EtOAc(2:1)을 이용하여 그 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 하여 4-(3-옥소-프로필)-6-(3,4-디메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴을 백색의 고체(1.9 g)로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.87 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). MS m/z 266 (M+1), 100%.

B: 4-(3,4- 디메틸페닐 )-6-[3-(피리딘-2-일-아미노)-프로필]-피리미딘-2- 카르보니트릴 히드로클로라이드

디클로로메탄(6 mL) 중 4-(3-옥소-프로필)-6-(3,4-디메틸페닐)-피리미딘-2- 카르보니트릴(91 mg) 용액에 아세트산(2 당량)에 이어, 2-아미노피리딘(1.3 당량)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 15분간 교반시킨 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(2 당량)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.

저온의, 희석된 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 10분간 교반한 후, 유기층이 분리되고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을, 2 g의 실리카 컬럼 상에서 디클로로메탄 : 에탄올(99 : 1)을 용리하여 크로마토그래피 하여서 유리 염기로 얻었다. 그런 다음, 유리 염기를 DCM에 용해시키고, HCl(에테르에 1 M)을 첨가하였다. 용매는 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 생성물은 디에틸 에테르를 첨가하여 침전시켜 4-(3,4-디메틸페닐)-6-[3-(피리딘-2-일-아미노)-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드(60 mg)을 제공하였다.

¹H NMR (CD₃OD): δ. 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H). MS m/z 344.1 (M+1)

적합한 아민을 이용하여, 다음의 화합물을 유리 염기 또는 유사한 염산 염으로 제조하였다.

13b: 4-(3,4- 디메틸페닐 )-6-[3-(4- 메틸피리딘 -2-일-아미노)-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.37 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H). MS m/z 358.0 (M+1)

13c: 4-[3-(2-디메틸아미노-1- 메틸에틸아미노 )-프로필]-6-(3,4- 디메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 디- 히드로클로라이드

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.26 (m, 2H), 1.50 (d, 3H). MS m/z 352.5 (M+1)

13d: 4-(3,4- 디메틸페닐 )-6-[3-(1- 에틸피롤리딘 -2- 메틸아미노 )-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴 디- 히드로클로라이드

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.13 (t, 2H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.41 (t, 3H). MS m/z 378.5 (M+1)

13e: (S)-4-(3,4- 디메틸페닐 )-6-[3-( 퀴누클리디닐 -3-아미노)-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.67-3.53 (m, 3H), 3.46-3.31 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.57 (brs, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.36-2.26 (m, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H). MS m/z 376.4 (M+1)

13f: 4-(3,4- 디메틸페닐 )-6-[3-( 프롭 -2-일-아미노)-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.06 (d, 3H). MS m/z 309.4 (M+1)

13g: 4-(3,4- 디메틸페닐 )-6-[3-(1- 메틸 - 트리플루오로에틸아미노 )-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.17 (m, 2H), 1.57 (d, 6H). MS m/z 363.1 (M+1)

13h: 4-(3,4- 디메틸페닐 )-6-{3-[2-(모르폴린-4-일)- 에틸아미노 ]-프로필}-피리미딘-2-카르보니트릴 디- 히드로클로라이드

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.69 (t, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H). MS m/z 380.4 (M+1)

13i: 4-{[3-(3- 디에틸카르바모일 )-피페리딘-1-일]-프로필}-6-(3,4- 디메틸페 닐)-피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.9-2.9 (m, 13H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.1-1.6 (m, 4H), 1.27-1.05 (m, 6H). MS m/z 434.4(M+1).

13j: 4-(3,4- 디메틸페닐 )-6-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴 디- 히드로클로라이드

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.14 (d,d 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.42 (brs, 2H), 3.80 (brs, 4H), 3.38 (d,d 2H), 3.35 (brs, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). MS m/z 413.3 (M+1

실시예 14a.

4-(3,4-디메틸- 페닐 )-6-[3-(2-히드록시-1,1-디메틸- 에틸아미노 )-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

아세토니트릴(1.5 mL) 중 4-(3-옥소-프로필)-6-(3,4-디메틸페닐)-피리미딘- 2-카르보니트릴(50 mg)의 교반하는 용액에 2-아미노-2-메틸-1-프로파놀(36 μl), 거대다공성 시아노보로히드라이드(110 mg, 2.57 mmol/g) 및 아세트산(16 μl)을 첨가하고, 이 결과로 발생한 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 분취용-HPLC로 정제하여 4-(3,4-디메틸-페닐)-6-[3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염을 백색의 고체(10 mg)로 얻었다.

¹H NMR (MeOD): δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.55 (s,1H), 3.11 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.38 (s,1H), 2.36 (s, 1H), 2.16-2.25 (m, 2H), 1.34 (s, 6H). MS m/z 339.1 (M+1), 100%.

14b: 4-(3,4-디메틸- 페닐 )-6-[3,(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

MeOH(1.5 mL)에서 4-(3-옥소-프로필)-6-(3,4-디메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(50 mg)의 교반하는 용액에 2-메톡시에틸아민(26 μl)을 첨가하였다. 용액에, 거대다공성 시아노보로히드라이드(110 mg, 2.57 mmol/ g) 및 아세트산(16 μl)을 첨가하고, 이 결과로 발생한 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 분취용-LCMS로 정제하여 4-(3,4-디메틸페닐)-6-[3,(2-메톡시-에틸아미노)-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염을 백색의 고체(8 mg)로 얻었다.

¹H NMR (MeOD): δ 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 3.13 (t, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 2H). MS m/z 325.5 (M+1), 100%.

아래의 화합물들을 제조하기 위해, 상기에 기술된 절차를 적합한 아민 유도체를 이용하여 추가로 적용하였다:

14c: 4-(3,4-디메틸- 페닐 )-6-{3-[(피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-프로필}-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.62 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.23-2.35 (m, 2H). MS m/z 358.0 (M+1), 100%.

14d: 4-(3,4-디메틸- 페닐 )-6-{3-[3-(1H- 이미다졸 -4-일)- 프로필아미노 ]-프로필}-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

¹H NMR (MeOD): δ 8.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.18-3.22 (m, 4H), 3.04 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H). MS m/z 361.0 (M+1), 100%.

14e: 4-[3-( 비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일아미노 )-프로필]-6-(3,4-디메틸- 페닐 )-피리미딘-2- 카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.22-2.30 (m, 3H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 3H), 1.26 (d, 1H) . MS m/z 361.0 (M+1), 100%.

14f: 4-(3,4-디메틸- 페닐 )-6-{3-[3-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 프로필아미노 ]-프로필}-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.47-3.50 (m, 4H), 3.12 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 4H). MS m/z 392.3 (M+1), 100%.

14g: 4-[3-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일- 에틸아미노 )-프로필]-6-(3,4-디메틸-페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.14-3.18 (m, 6H), 3.01 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.35 (m, 2H), 1.52 (s, 6H). MS m/z 408.1 (M+1), 100%.

14h 4-(3,4-디메틸- 페닐 )-6-{3-[2-(1H-인돌-3-일)- 에틸아미노 ]-프로필}-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

¹H NMR (MeOD): δ 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 4H), 2.99 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.14-2.21 (m, 2H). MS m/z 411.0 (M+1), 100%.

14i : 4-(3,4-디메틸- 페닐 )-6-[3-( 메틸카라모일메틸 -아미노)-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

¹H NMR (MeOD): δ 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.08 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (t, 2H). MS m/z 338.5 (M+1), 100%.

14j: 4-[3-(2- 아세틸아미노 - 에틸아미노 )-프로필]-6-(3,4-디메틸- 페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

¹H NMR (MeOD): δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). MS m/z 352.4 (M+1), 100%.

14k: 4-(3,4-디메틸- 페닐 )-6-{3-[2-(1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)- 에틸아미노 ]-프로필}-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

¹H NMR (MeOD): δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 5H), 3.04 (t, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H). MS m/z 378.5 (M+1), 100%.

14l: 4-[3-( 카르바모일메틸 - 메틸 -아미노)-프로필]-6-(3,4-디메틸- 페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

¹H NMR (MeOD): δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.00 (br s, 2H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 2H). MS m/z 338.4 (M+1), 100%.

14m: 4-[3-( 디메틸카르바모일메틸 -아미노)-프로필]-6-(3,4-디메틸- 페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23-2.35 (m, 2H). MS m/z 352.3 (M+1), 100%.

14n: 4-(3,4-디메틸- 페닐 )-6-{3-[2-(2-옥소- 이미다졸리딘 -1-일)- 에틸아미 노]-프로필}-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

¹H NMR (MeOD): δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.17-2.27 (m, 2H). MS m/z 379.4 (M+1), 100%.

14o: 4-[3-(3-디메틸아미노- 프로필아미노 )-프로필]-6-(3,4-디메틸- 페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염:

¹H NMR (MeOD): δ 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.03 (t, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.12-2.19 (m,2H). MS m/z 352.4 (M+1), 100%.

실시예 15

4-(3-히드록시-3- 옥소프로필 )-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

아세토니트릴(15 mL) 중 4-(3-히드록시프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(1.54 g)의 교반 용액에 0.2M KH₂PO₄ pH 6.5 완충액(15 mL)에 이어 TEMPO(120 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃로 가열하고, NaClO₂(5 mL H₂O에 1.26 g) 및 5% NaOCl(5 mL H₂O에 0.25 mL)의 용액을 부수적으로 1시간에 걸쳐서 첨가하였다(최초의 분취량으로서, 각 첨가시마다 대략 1.5 mL). 5시간 뒤, 이 혼합물을 냉각시키고, 4N NaOH의 첨가에 이어서 저온의 아황산나트륨 용액을 첨가하여 pH~9.0로 염기화시켰다. 중성물은 에틸 아세테이트로 추출하여 제거하였다. 액상(液狀)은 5N의 HCl을 첨가하여 pH 3.5 이하로 산성화시키고 DCM으로 두 번 추출하였으며(2-상 혼합물에서 불용성인 물질은 셀라이트를 통해서 여과시켜 제거하였다) 유기층은 물 다음에 염수로 세정하였다. 용매의 제거에 이어서 에테르로 배수처리하여 TEMPO 잔류물 및 부산물로 약간의 2-카르복사마이드-피리미드 유도체를 포함하는 백색의 침전물을 얻었다. 이 결과로 발생한 모액(母液)은 필요한 산, 4-(3-히드록시-3-옥소프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴, 370 mg을 포함했다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.35 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.00 (t, 2H) MS m/z 322.1 (M+1)

실시예 16a

4-[3-(피페리딘-1-일)-3- 옥소프로필 ]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

DCM(6 mL) 중 4-(3-히드록시-3-옥소프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(64 mg)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(30 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 HCl(38 mg)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 15분간 교반하고 피페리딘(22 mg)을 첨가하였다. 18시간 동안 정치시켜 둔 후, 반응 혼합물을 HCl(1 M, 2x5 mL), H₂O, 그리고 염수의 차례로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매의 제거 후, 아세톤/에테르의 영향에서 오는 결정화로 4-(3-피페리딘-1-일-3-옥소프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴을 백색의 고체(35 mg)로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.37 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.56-1.48 (m, 2H). MS m/z 389.1 (M+1)

HOBt 및 EDCl의 존재 하에, 산의 적합한 아민과의 결합에 의해 유사한 방식으로 아래의 화합물을 제조하였다.

16b: 4-[3-(호모피페라진-1-일)-3- 옥소프로필 ]-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드

¹H NMR (CD₃OD): δ 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 3.98-3.92 및 3.84-3.78 (m, 2H) (회전 이성체), 3.81-3.76 및 3.71-3.66 (m, 2H) (회전 이성체), 3.50-3.45 및 3.33-3.27 (m, 2H) (회전 이성체), 3.41-3.35 및 3.33-3.27 (m, 2H) (회전 이성체), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.26-2.16 및 2.10-2.02 (m, 2H) (회전 이성체). MS m/z 404.4 (M+1)

16c: 4-(3,4-디메틸- 페닐 )-6-[2-(2-피리딘-2-일- 에틸카르바모일 )-에틸]-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로메탄설포네이트 염

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.62 (d, 1H), 8.27 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62-7.78 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.34 (d, 6H). MS m/z 386.0 (M+1), 95%.

16d: 4-(3,4-디메틸- 페닐 )-6-[2-(2-피페리딘-1-일- 에틸카르바모일 )-에틸]-피 리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.29 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.30-2.40 (m, 12H), 1.52-1.60 (m, 4H), 1.41-1.47 (m, 2H). MS m/z 392.1 (M+1), 100%.

실시예 17.

4-(3-t-부틸- 페닐 )-6-(3-옥소-프로필)-피리미딘-2- 카르보니트릴

A: 1-(3-t-부틸- 페닐 )- 에타논

실온에서 아세토니트릴(350 mL) 및 물(150 mL) 중 1-t-부틸-3-에틸벤젠(11.15)의 교반하는 용액에 세륨 (III) 설페이트 (6.05 g) 및 바륨 브로메이트(13.5 g)를 첨가하였다. 이 결과로 발생한 현탁액을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 여과하였다. 포화 수성 티오황산나트륨 용액을 여액에 첨가하자, 생성물이 DCM(3 x 100 mL)로 추출되었다. 화합한 유기물들을 염수로 세정하여, MgSO₄로 건조하고, 진공 내에서 농축하여 1-(3-t-부틸 -페닐)-에타논을 황색 오일의 미정제 생성물(13.5 g)로 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

B: 1,3- 디옥소 -6-히드록시-1-(3'-t-부틸- 페닐 )- 헥산

에테르(480 mL) 중 NaH(오일이 60%, 7.66 g)의 교반 현탁액에 0℃에서 에탄올(479 μL)에 이어 γ-부티로락톤(6.18 mL)을 첨가하였다. 이어서 에테르(80 mL) 중 1-(3-t-부틸-페닐)-에타논(13.5 g)을 적가하였다. 이 결과로 발생한 혼합물을 실온으로 가온되게 놔두었다가 72시간 동안 교반하였다. 에탄올(10.5 mL)을 조심스럽게 첨가한 후, 암모늄 클로라이드 용액(250 mL의 물에 10 g)을 첨가하자 에테르 층이 분리되었고, 이를 염수(300 mL)로 세정하여 MgSO₄로 건조시키고 진공 내에서 농축시켜 1,3-디옥소-6-히드록시-1(3'-t-부틸-페닐)-헥산을 미정제 생성물(18.5 g)을 얻었다. 이것은 정제할 필요 없이, 즉시 다음 반응에 사용하였다.

MS m/z 245.4 (M+1), 80%.

C: 2- 메틸설파닐 -4-(3-히드록시프로필)-6-(3-t-부틸- 메틸 - 페닐 )-피리미딘

1,3-디옥소-6-히드록시-1(3'-t-부틸-페닐)-헥산(미정제 생성물, 18.5 g) 및 S-메틸이소티오우라늄 염(30.7 g)을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 두었다가, 메탄올(30 mL) 및 트리에틸아민(26 mL)를 첨가하고, 이 결과로 발생한 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 그 생성물을 에틸 아세테이트(400 mL)에 넣은 다음, 물(2 x 200 mL)로 세정하고 유기층을 MgSO₄로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 그 잔류물을 페트롤 및 에틸 아세테이트(1:1)를 용리액으로 이용하여 실리카겔에 컬럼 크로마토그래피 하여 2-메틸설파닐-4-(3-히드록시프로필)-6-(3-t-부틸-메틸-페닐)-피리미딘(5.2 g)을 오일로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.75 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.99-2.06 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). MS m/z 317.1 (M+1), 95%.

D: 2- 메틸설포닐 -4-(3-히드록시프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘

메탄올 및 물(122 mL, 10:1)의 혼합된 용매 중 2-메틸설파닐-4-(3-히드록시프로필)-6-(3-t-부틸-페닐)-피리미딘(5.2 g)의 용액에 옥손(23.2 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물(200 mL)로 희석하자, 생성물이 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기물들을 염수(200 mL)로 세정하여 MgSO₄로 건조시키고, 2-메틸설포닐-4-(3-히드록시프로필)-6-(3-t-부틸-메틸-페닐)-피리미딘(4.6 g)을 옅은 갈색의 고체로 산출시키기 위해 진공 내에서 농축시켰다. 이것은 또 다른 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). MS m/z 349.4 (M+1), 95%.

E: 4-(3-t-부틸- 페닐 )-6-(3-히드록시-프로필)-피리미딘-2-카르보니트릴

DMSO(120 mL) 중 2-메틸설포닐-4-(3-히드록시프로필)-6-(3-t-부틸-메틸-페닐)-피리미딘(4.6 g)의 교반하고 있는 용액에 실온에서 시안화나트륨(647 mg)를 첨가하였다. 이 결과로 발생한 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가한 후, 그 혼합물을 물(100 mL x 3)로 세정하였다. 유기층은 MgSO₄로 건조시키고 진공 내에서 농축시켰으며, 그 잔류물을 페트롤 및 EtOAc를 용리액으로 이용하여 실리카겔에 컬럼 크로마토그래피 하여 4-(3-t-부틸-페닐)-6-(3-히드록시-프로필)-피리미딘-2-카르보니트릴(4.0 g)을 오일로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). MS m/z 296.0 (M+1), 95%.

F: 4-(3-t-부틸- 페닐 )-6-(3-옥소-프로필)-피리미딘-2-카르보니트릴

데스-마틴 퍼요오디난(679 mg)을 DCM(5 mL) 중 4-(3-t-부틸-페닐)-6-(3-히드록시-프로필)-피리미딘 카르보니트릴(394 mg)의 용액에 첨가하고, 이 결과로 발생한 현탁액을 실온에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석한 다음 물(2 x 100 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 진공 내에서 농축시켰다. 그 잔류물을, 페트롤 및 에틸 아세테이트(1:1)를 용리액으로 사용하여 실리카겔에 컬럼 크로마토그래피 하여 4-(3-t-부틸-페닐)-6-(3-옥소-프로필)- 피리미딘-2-카르보니트릴을 옅은 황색의 고체(266 mg)로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). MS m/z 294.0 (M+1), 95%.

실시예 18a

4-(3- 벤질옥시 -프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

A: 6- 벤질옥시 -3-옥소- 헥사노산 에틸 에스테르

4-벤질옥시부티르산(6.38 mL), 멜드럼산(5.76 g) 및 디메틸아미노피리딘(9.77 g)을 DCM(200 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(100 mL) 중 이소프로페닐 클로로포르메이트 용액을 적가하고 0℃에서 2시간 더 교반을 계속하였다. 그 다음, 포타슘 하이드로겐 설페이트(10% 수용액의 200 mL)를 첨가하고, 유기상이 분리되었으며, 황산나트륨으로 건조하여 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 에탄올(200 mL)에 용해시키고 환류에서 하룻밤 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 합성된 오일을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 6-벤질옥시-3-옥소-헥사노산 에틸 에스테르가 주황색 오일(8.53 g)로 분리되었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.26-7.35 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.27 (t, 3H). MS m/z 287.0 (M+1), 100%.

B: 6-(3- 벤질옥시 -프로필)-2- 머캅토 -피리미딘-4-올

0℃로 냉각시킨 메탄올(40 mL) 중 소듐 메톡시드(3.48 g)의 교반된 현탁액에 티오우레아(3.56 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 용해될 때까지 교반한 다음, 6-벤질옥시-3-옥소-헥사노산 에틸 에스테르(20 mL 메탄올에 8.52 g)를 천천히 첨가하였다. 이 용액을 환류에서 하룻밤 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 물(50 mL)에 용해하여, 아세트산으로 pH 6으로 산성화시키고 1시간 동안 교반하였다. 그 침전물을 여과하고 잇따라 물(2 x 20 mL) 및 이소프로판올(2 x 20 mL)로 세정한 다음 건조하여 6-(3-벤질옥시-프로필)-2-머캅토 -피리미딘-4-올을 백색의 분말(7.94 g)로 얻었다. MS m/z 277.1 (M+1), 100%.

C: 6-(3- 벤질옥시 -프로필)-2- 메틸설파닐 -피리미딘-4-올

6-(3-벤질옥시-프로필)-2-머캅토-피리미딘-4-올(7.94 g), 수산화칼륨(메탄올 중 1N 용액의 32 mL) 및 메틸 요오다이드(1.97 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 침전물을 여과하고, 메탄올(2 x 20 mL), 이소프로판올(2 x 20 mL) 및 물(2 x 20 mL)로 잇따라 세정한 다음, 건조하여 6-(3-벤질옥시-프로필)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-올을 백색의 분말(7.0 g)로 얻었다. MS m/z 291.0 (M+1), 100%.

D: 트리플루오로 -아세트산 6-(3- 벤질옥시 -프로필)-2- 메틸설파닐 -피리미딘-4-일 에스테르

디클로로메탄(5 mL) 중 6-(3-벤질옥시-프로필)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-올(200 mg) 및 트리에틸아민(0.2 mL)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 그 후에 트리플루오로아세틱 안히드라이드(0.14 mL)을 첨가하고, 합성된 혼합물을 실온으로 데웠다. 2시간 뒤, 반응 혼합물을 물(2 x 20 mL)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켜서 감압 하에 증발시켰다. 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피로 트리플루오로-아세트산 6-(3-벤질옥시-프로필)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일 에스테르(160 mg)를 황색의 오일로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.30-7.40 (m, 5H), 6.58 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.04-2.10 (m, 2H).

E: 트리플루오로 -아세트산 6-(3- 벤질옥시 -프로필)-2- 메탄설포닐 -피리미딘-4-일 에스테르

메탄올/물(8/2 mL) 중 트리플루오로-아세트산 6-(3-벤질옥시-프로필)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일 에스테르(494 mg) 및 옥손(419 mg)의 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 합성된 현탁액을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 증발시켜 트리플루오로-아세트산 6-(3-벤질옥시-프로필)-2-메탄설포닐-피리미딘-4-일 에스테르(135 mg)를 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.28-7.40 (m, 5H), 7.15 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H). MS m/z 477.0 (M+1), 100%.

F: 4-(3- 벤질옥시 -프로필)-2- 메탄설포닐 -6- 트리메틸스탄나닐 -피리미딘

디옥산(100 mL) 중 트리플루오로-아세트산 6-(3-벤질옥시-프로필)-2-메탄설포닐-피리미딘-4-일 에스테르(13.5 g), 헥사메틸디틴(11.8 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.4 g), 염화리튬(1.4 g), 및 2-6-디-t-부틸페놀(150 mg)의 혼합물을 N₂ 하에 3시간 동안 환류하여 가열시켰다. 냉각하여, 현탁액을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 건조하였다. 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 4-(3-벤질옥시-프로필)-2-메탄설포닐-6-트리메틸스탄나닐-피리미딘(8.0 g)을 담황색의 오일로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.47 (s, 1H), 7.25-7.4 (m, 5H), 4.5 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.06 (m, 2H), 0.40 (s, 9H).

G: 4-(3- 벤질옥시 -프로필)-6- 트리메틸스탄나닐 -피리미딘-2-카르보니트릴

디메틸설폭시드(1 mL) 중 4-(3-벤질옥시-프로필)-2-메탄설포닐-6-트리메틸스탄나닐-피리미딘(200 mg) 및 시안화나트륨(42 mg)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 물(2 x 10 mL)로 세정하여 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 플래쉬 실리카 크로마토그래피 하여 4-(3-벤질옥시-프로필)-6-트리메틸스탄나닐-피리미딘-2-카르보니트릴을 황색의 오일(111 mg)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.45 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 0.39 (s, 9H).

H: 4-(3- 벤질옥시 -프로필)-6-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

디메틸포름아미드(5 mL) 중 4-(3-벤질옥시-프로필)-6-트리메틸스탄나닐-피리미딘-2-카르보니트릴(100 mg), 트리플루오로메틸브로모벤젠(36 mL) 및 1,1'-(비스트리페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(16 mg)의 용액을 극초단파에서 150℃로 5분간 가열하였다. 이 결과로 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 및 물(20 mL)로 희석하자, 유기층이 분리되었고, 이를 황산나트륨으로 건조시키고 감 압에서 증발시켰다. 플래쉬 실리카 크로마토그래피 하여 4-(3-벤질옥시-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴을 황색의 검(47 mg)으로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.24-7.32 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H). MS m/z 398.1 (M+1), 100%.

아래의 화합물들을 제조하기 위해, 상기에 기술된 절차를 적합한 아릴 브로마이드 유도체를 이용하여 추가로 적용하였다:

18b: 4-(3-아미노-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-6-(3- 벤질옥시 -프로필)-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H). MS m/z 413.3 (M+1), 100%.

18c: 4-(3- 벤질옥시 -프로필)-6-(3- 카르복시 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H). MS m/z 440.3 (M-H), 100%.

실시예 19

4-(3- 벤질옥시 -프로필)-6-(3- 메탄설포닐아미노 -5- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2- 카르보니트릴

A: N-(3- 브로모 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 메탄설폰아미드

피리딘(2 mL) 중 3-아미노-5-브로모벤조트리플루오라이드(200 mg)의 용액에 메탄 설포닐 클로라이드(115 mg) 및 4-(디메틸-아미노)피리딘의 결정 하나를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 HCl(2M, 50 mL) 및 포화 아염소산나트륨 용액(50 mL)으로 세정하였다. 유기물이 분리되자, 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 N-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄설폰아미드(264 mg)를 얻었다.

¹H NMR (MeOD): δ 7.59 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.11 (s, 3H). MS m/z 318.9 (M+1).

B: 4-(3- 벤질옥시 -프로필)-6-(3- 메탄설포닐아미노 -5- 트리플루오로메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

DMF(1 mL) 중 N-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄설폰아미드(37 mg), 4-(3-벤질옥시-프로필)-6-트리메틸스탄나닐-피리미딘-2-카르보니트릴(40 mg) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(7 mg)을 극초단파에서 180℃로 5분간 가열하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고 셀라이트 를 통하여 여과하였다. 여액은 물(10 mL) 및 포화 아염소산나트륨 용액(10 mL)으로 세정하였다. 유기물들이 분리되자, 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 용매는 미정제 생성물을 산출하기 위해 감압 하에 제거하였다. HPLC로 정제하여 4-(3-벤질옥시-프로필)-6-(3-메탄설포닐아미노-5-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴을 얻었다.

¹H NMR (MeOD): δ 8.10 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 2.17 (m, 2H). MS m/z 491.1 (M+1) 100%.

실시예 20

4-(3- 벤질옥시 -프로필)-6-(3- 메틸설파모일 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

A: 3- 브로모 -N- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 - 벤젠술폰아미드

1,4-디옥산(1 mL) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)-벤젠 설포닐 클로라이드(200 mg)의 용액에 메틸아민(40% 수용액, 96 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고 HCl(1M, 2 x 20 mL)로 세정하였다. 유기물이 분리되었고, 이를 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였고, 용매를 감압 하에 제거하여 3-브로모-N-메틸-5-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(181 mg)를 황색의 고체로 얻었다. ¹H NMR (MeOD): δ 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 2.74 (d, 3H). MS m/z 319.8 (M+1).

B: 4-(3- 벤질옥시 -프로필)-6-(3- 메틸설파모일 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

DMF(1 mL) 중 3-브로모-N-메틸-5-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(37 mg), 4-(3-벤질옥시-프로필)-6-트리메틸스탄나닐-피리미딘-2-카르보니트릴(40 mg) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(7 mg)을 극초단파에서 180℃로 5분간 가열하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고 물(3 x 20 mL)로 세정하였다. 유기물이 분리되자, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 미정제 생성물을 산출하기 위해서 용매를 감압 하에 제거하였다. 분취용-HPLC로 정제하여 4-(3-벤질옥시-프로필)-6-(3-메틸설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(16.5 mg)을 얻었다.

¹H NMR (MeOD): δ 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.75 (d, 3H), 2.16 (m, 2H). MS m/z 491.1 (M+1) 100%.

실시예 21

4-(3-히드록시-프로필)-6-(3- 메틸설파모일 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

아세토니트릴(700μL) 및 물(300μL) 중 4-(3-벤질옥시-프로필)-6-(3-메틸설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(14.4 mg) 용액에 세륨 설페이트(3 mg) 및 바륨 브로메이트(6 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켜 가열한 다음 소결 유리 깔대기를 통하여 여과하였고, 그 잔류물을 DCM(10 mL)으로 세정하였다. 여액은 포화 티오황산나트륨(10 mL)로 세정하였고 유기물이 분리되자, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 용매는 감미정제 생성물을 산출하기 위해서 감압 하에 제거하였다. 분취용-HPLC로 정제하여 4-(3-히드록시-프로필)-6-(3-메틸설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(3.2 mg)을 얻었다.

¹H NMR (MeOD): δ 8.89 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.08 (m, 2H). MS m/z 401.1 (M+1) 100%.

실시예 22.

4-(3- 디메틸설파모일 -5-트리플루오로 메틸 -페닐)-6-(3-피페리딘-1- 일 - 프로필 )-피리미딘-2-카르보니트릴

A: 4-(3-메틸설파모일-5-트리플루오로 메틸 -페닐)-6-(3-옥소- 프로필 )-피리미 딘-2-카르보니트릴

디클로로메탄(5 mL) 중 4-(3-히드록시-프로필)-6-(3-메틸설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(235 mg) 및 데스 마틴 시약(299 mg)의 혼탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-메틸설파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-6-(3-옥소-프로필)-피리미딘-2-카르보니트릴을 분홍색의 오일(300 mg)로 얻었다.

MS m/z 399.0(M+1), 100%.

이 알데히드로부터, 실시예 7a 에서 앞서 기술된 환원성 아미노화법을 이용하여 다음의 화합물을 합성하였다.

B: 4-(3- 디메틸설파모일 -5-트리플루오로 메틸 -페닐)-6-(3-피페리딘-1- 일 - 프로필 )-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.35-2.50 (br m, 6H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.42-1.66 (br m, 6H). MS m/z 468.0 (M+1), 100%.

실시예 23

4-(4-메톡시-3-트리플루오로 메틸 -페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(34 mg, 0.05 mmol)를 질소 대기 하에, 디메틸포름아미드(3 mL) 중 4-프로필-6-트리메틸스탄나닐-피리미딘-2-카르보니트릴(150 mg, 0.48 mmol) 및 4-메톡시-3-트리플루오로메틸-브로모벤젠(148 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할되었다. 수성층은 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 조합된 유기층은 감압 하에서 농축하였다. 그 잔류물을 실리카겔(용리액 : 시클로헥산 / DCM 7/3)에서 크로마토그래피 하여 펜탄에서 배수처리된 고체를 얻었다. 여과 후, 4-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴(18 mg, 11%)을 회백색의 고체로 획득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 8.34 (d, J=8 Hz, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.65 (s, 1H) ; 7.15 (s, 1H) ; 4.01 (s, 3H); 2.92 (t, J = 8 Hz, 2H) ; 1.95-1.85 (m, 2H) ; 1.05 (t, J = 7 Hz, 3Hδ).

MS m/z : 322.1 (M+1).

실시예 24

4-(5-t-부틸-2-메톡시-페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

A: 1-t-부틸-4-메톡시-3-요오도 벤젠

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.76 (d, J=2 Hz, 1H); 7.30 (dd, J=8 Hz, J'=2 Hz, 1H); 6.74 (d, J=8 Hz, 1H) ; 3.83 (s, 3H); 1.28 (s, 9H).

¹³C NMR (CDCl₃) δ : 155.8, 145.5, 136.3, 126.3, 110.4, 85.9, 56.3, 34.0, 31.4.

B: 4-(5-t-부틸-2-메톡시-페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 8.05 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.51 (d, J=8 Hz, 1H); 6.97 (d, J=8 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 2.81 (t, J = 8 Hz, 2H) ; 1.85-1.75 (m, 2H) ; 1.36 (s, 9H); 1.01 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/z : 310 (M+1).

실시예 25

4-(3-시클로 프로필 -페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

A: 3-브로모-1-시클로 프로필 -벤젠

요오드(0.335 g, 1.32 mmol), 디요오도메탄(4.3 mL, 53.0 mmol) 및 3-브로모스티렌(5g, 26.4 mmol)을 톨루엔(50 mL) 중 구리(7.5 g, 118.8 mmol)의 현탁액에 계속 첨가하였다. 이 혼합물을 140시간 동안 환류시킨 다음, 여과하고 진공 내에서 농축하였다. 잔류물을 감압 하에 증류하여 3-브로모-1-시클로프로필벤젠(0.55g, 10%)을 무색의 오일로 추출하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.35-7.25 (m, 1H); 7.25-7.20 (m, 1H); 7.15-7.05 (m, 1H) ; 7.05-6.95 (m, 1H); 1.95-1.85 (m, 1H); 1.05-0.95 (m, 2H); 0.75-0.65 (m, 2H).

B: 4-(3-시클로 프로필 -페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.85-7.80 (m, 2H); 7.68 (s, 1H); 7.41 (t, J=8 Hz, 1H) ; 7.30-7.20 (m, 1H) ; 2.84 (t, J = 8 Hz, 2H) ; 2.05-2.95 (m, 1H) ; 1.90-1.80 (m, 2H) ; 1.10-0.95 (m, 5H) ; 0.80-0.75 (m, 2H).

MS m/z : 264 (M+1).

HPLC (200-400nm) : 92.2%.

실시예 26a.

4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2- 카르보니트릴

A: 4-요오도-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

요오드(1.64 g, 6.5 mmol)를 실온에서 THF(100 mL) 중 4-프로필-6-트리메틸스탄나닐-피리미딘-2-카르보니트릴(2.0 g, 6.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 티오황산나트륨의 포화 용액으로 희석하고, THF를 감압 하에 제거하였다. 수성층은 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(용리액 : 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 5/5)에 크로마토그래피 하여 4-요오도-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴(1.28 g, 72%)을 무색의 오일로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.81 (s, 1H) ; 2.71 (t, J = 8 Hz, 2H) ; 1.8-1.7 (m, 2H) ; 0.99 (t, J = 8 Hz, 3H).

¹³C NMR (CDCl₃) δ : 172.0, 143.7, 134.2, 129.2, 114.7, 38.8, 21.8, 13.7.

MS m/z : 274 (M+1).

B: 4-(3,4- 디메톡시 -페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

질소 대기 하에, 기체가 제거된 톨루엔 중 4-요오도-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴(1 mL, 0.18 mmol)의 용액(c=0.18 M), 탄산칼륨(0.225 mL, 0.45 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(10 mg, 0.09 mmol)의 수용액(c=2 M)을, 기체가 제거된 톨루엔 중 3,4-디메톡시페닐 보론산(1 mL, 0.216 mmol)의 용액(c= 0.216 M)에 잇따라 첨가하였다. 이 혼합을 105℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온에서 냉각되도록 두었다가 물(4 mL)과 혼합하였다. 유기층은 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 분취용 HPLC(H₂O + 0.05% TFA / CH₃CN + 0.05% TFA)로 크로마토그래피 하여 4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴(28 mg)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.75 (s, 1H); 7.66 (d, J=8 Hz, 1H) ; 7.63 (s, 1H) ; 6.97 (d, J=8 Hz, 1H) ; 4.02 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 2.82 (t, J=8 Hz, 2H) ; 1.85-1.75 (m, 2H) ; 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z : 284 (M+1).

아래의 유도체들을 합성할 때, 적합한 보론산 유도체를 이용하여 상기에 기술된 절차를 적용하였다:

26b: 4-(2,3- 디히드로 -벤조퓨란-5- 일 )-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 8.1-8.0 (m, 1H); 7.9-7.8 (m, 1H); 7.58 (s, 1H); 6.9-6.8 (m, 1H); 4.7-4.6 (m, 2H); 3.35-3.25 (m, 2H); 2.85-2.70 (m, 2H) ; 1.9-1.8 (m, 2H) ; 1.00 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/z : 266 (M+1).

26c: 4-(3-시아노-페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 8.4-8.3 (m, 2H); 7.86 (d, J=8 Hz, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.69 (t, J=8 Hz, 1H); 2.89 (t, J=8 Hz, 2H) ; 1.9-1.8 (m, 2H) ; 1.04 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/z : 249 (M+1).

26d: 4-(3- 클로로 -페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 8.10 (s, 1H); 7.99 (d, J=8 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.55-7.45 (m, 2H); 2.86 (t, J=8 Hz, 2H) ; 1.9-1.8 (m, 2H) ; 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/z : 258/260 (M+1).

26e : 4-(4- 디메틸아미노 -페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 8.03 (d, J=8 Hz, 2H); 7.53 (s, 1H); 6.75 (d, J=8 Hz, 2H); 3.08 (s, 6H); 2.76 (t, J=8 Hz, 2H) ; 1.9-1.8 (m, 2H) ; 1.00 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/z : 267 (M+1).

26f: 4-(2,3- 디히드로 -벤조[1,4]디옥신-6- 일 )-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.7-7.6 (m, 2H); 7.58 (s, 1H); 6.98 (d, J=8 Hz, 1H); 4.35-4.25 (m, 4H); 2.80 (t, J=8 Hz, 2H); 1.85-1.75 (m, 2H) ; 1.01 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/z : 282 (M+1).

26g: 4- 프로필 -6-(4-트리플루오로 메틸 -페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 8.23 (d, J=8 Hz, 2H); 7.80 (d, J=8 Hz, 2H); 7.75 (s, 1H); 2.88 (t, J=8 Hz, 2H) ; 1.9-1.8 (m, 2H) ; 1.04 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/z : 292 (M+1).

26h: 4-(2-메톡시-페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 8.07 (d, J=8 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.50-7.45 (m, 1H); 7.15-7.10 (m, 1H); 7.04 (d, J=8 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 2.82 (t, J=8 Hz, 2H) ; 1.9-1.8 (m, 2H) ; 1.02 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/z : 254 (M+1).

26i : 4- 프로필 -6-(2-트리플루오로 메틸 -페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.83 (d, J=8 Hz, 1H); 7.75-7.50 (m, 2H); 7.54 (d, J=8 Hz, 1H); 7.49 (s, 1H); 2.87 (t, J=8 Hz, 2H) ; 1.9-1.8 (m, 2H) ; 1.01 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/z : 292 (M+1).

26j: 4-(3- 아세틸 -페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 8.67 (s, 1H); 8.37 (d, J=8 Hz, 1H); 8.14 (d, J=8 Hz, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.67 (t, J=8 Hz, 1H); 2.88 (t, J=8 Hz, 2H) ; 2.72 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H) ; 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/z : 266 (M+1)

26k: 4-(4-이소프로필- 페닐 )-6-프로필-피리미딘-2- 카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 8.04 (d, J=8 Hz, 2H); 7.67 (s, 1H); 7.39 (d, J=8 Hz, 2H); 3.05-2.95 (m, 1H); 2.83 (t, J=8 Hz, 2H) ; 1.9-1.8 (m, 2H) ; 1.30 (s, 3H); 1.29 (s, 3H); 1.02 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/z : 266 (M+1).

26l: 4-(벤조[1,3]디옥소l-5- 일 )-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.68 (d, J=8 Hz, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 6.94 (d, J=8 Hz, 1H); 6.08 (s, 2H); 2.81 (t, J=8 Hz, 2H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.01 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/z : 268 (M+1).

26m: 4-(3-니트로-페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 8.92 (s, 1H); 8.53 (d, J=8 Hz, 1H); 8.43 (d, J=8 Hz, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.77 (t, J=8 Hz, 1H); 2.91 (t, J=8 Hz, 2H) ; 1.9-1.8 (m, 2H) ; 1.05 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z : 269 (M+1).

26n: 4-(3- 클로로 -4-플루오로-페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 8.21 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 8.1-8.0 (m, 1H) ; 7.66 (s, 1H) ; 7.35-7.20 (m, 1H) ; 2.9-2.8 (m, 2H) ; 1.90-1.75 (m, 2H) ; 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z : 266 (M+1).

26o: 4-(2,5- 디메톡시 -페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 8.07 (s, 1H); 7.66 (d, J=3 Hz, 1H) ; 7.05 (dd, J= 8 Hz, J'=3 Hz, 1H) ; 6.97 (d, J=8 Hz, 1H) ; 3.88 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 2.82 (t, J=8 Hz, 2H) ; 1.85-1.75 (m, 2H) ; 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z : 284 (M+1).

실시예 27a

4-(2- 클로로 -5-트리플루오로 메틸 -페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

질소 대기 하에, 기체가 제거된 톨루엔 중 4-요오도-6-프로필-피리미 딘-2-카르보니트릴(1 mL, 0.18mmol)의 용액(c=0.18 M), 탄산칼륨(0.225 mL, 0.45 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(10 mg, 0.09 mmol)의 수용액(c=2 M)을 잇따라 기체가 제거된 톨루엔 중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐 보론산(1 mL, 0.216 mmol)의 용액(c= 0.216 M)에 첨가하였다. 이 혼합물을 105℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 두었다가 물(4 mL)과 혼합하였다. 유기층은 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 분취용 HPLC(H₂O + 0.05% TFA / CH₃CN + 0.05% TFA)로 크로마토그래피 하여 4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-6-프로필-피리미딘-2-카르보니트릴(34 mg, 58%)을 고체로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.99 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.7-7.6 (m, 2H); 2.89 (t, J=8 Hz, 2H); 1.90-1.80 (m, 2H) ; 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/z : 326 / 328 (M+1).

아래의 유도체들을 합성할 때, 적합한 아릴 보론산 유도체를 이용하여 상기에 기술된 절차를 적용하였다:

27b: 4-(3-메탄설포닐-페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

¹H NMR (CDCl₃) δ : 8.63 (s, 1H); 8.48 (d, J=8 Hz, 1H); 8.14 (d, J=8 Hz, 1H); 7.80-7.75 (m, 2H); 3.15 (s, 3H); 2.89 (t, J=8 Hz, 2H) ; 1.9-1.8 (m, 2H) ; 1.04 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z : 308 / 310 (M+1).

실시예 28

4-(3-시클로 펜틸 -페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

A: N,N-디벤질-3-시클로펜틸-아닐린

건조한 THF(25 mL) 중 브로모 시클로펜탄(7.62 g, 51.1 mmol)의 용액을 한 방울씩 에테르(3 mL) 중 마그네슘 부스러기의 현탁액(1.24 g, 51 mmol)에, 내부 온도를 45 내지 50℃로 유지할 수 있는 속도로, 질소 하에서 첨가하였다(용액 몇 방울을 첨가한 후, 그리냐르 시약의 형성을 개시하기 위해서 혼합물이 약 50℃까지 가열하였다). 1시간 30분 뒤, 그리냐르 시약을 적하 깔대기에 붓고, 25 mL의 건조한 THF로 희석하여, 질소 대기 하에, 건조한 THF(90 mL) 중 건조된 ZnBr₂(11.5g, 51 mmol)의 저온의(0℃) 용액에 30분 동안 적가하였다. 15분 뒤, 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고 PdCl₂(dppf)₂ (249 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다(용액은 적색이 되었다). 이 용액에, 건조한 THF(50 mL) 중 3-브로모-N,N-디벤질-아닐린의 용액(6g, 17 mmol)을 35분에 걸쳐 첨가하였다. 드라이 아이스통을 제거하고, 용액이 실온으로 가온되도록 하룻밤 동안 놔두었다. 3N의 HCl(70 mL)을 첨가한 후, THF를 감압 하에 제거하였다. 수성 잔류물은 AcOEt(3 x 70 mL)로 세번 추출하였다. 조합된 유기층들을 염수(50 mL)로 세정한 다음, 포화된 NaHCO₃ 용액(50 mL)으로 세정하였다. 불용성 물질은 여과하여 제거하였고 용액을 염수(50 mL)로 다시 세정하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 감압 하에 농축하여 상기에 표제된 화합물(5.8 g)을 얻었고, 이 화합물은 다음 단계에서 또 다른 정제없이 사용하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.28-7.32 (4H, m), 7.21-7.25 (6H, m), 7.08 (1H, t, J = 8Hz), 6.60-6.64 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J1 = 8Hz, J2 = 2.4Hz), 4.62 (4H, s), 2.85 (1H, 퀸트), 1.90-2.00 (2H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.5-1.65 (2H, m), 1.45-1.5 (2H, m).

B: 3-시클로 펜틸 -아닐린 히드로클 로라이드

N,N-디벤질-3-시클로펜틸-아닐린(6.07 g, 17.03 mmol)을 10바(bar) 하에, MeOH(80 mL), 메톡시에탄올(20 mL), CH2Cl2(20 mL) 및 농축된 HCl(1.63 mL)의 혼합물 내에서 Pd(OH)₂(600 mg)에 의해 20분 동안 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 용매는 감압 하에 제거하였다. 그 잔류물은 CH₂Cl₂ 및 물 사이에 분할되었다. pH는 침전물에 NaOH를 첨가하여 약 10으로 맞추었다. 유기층은 염수로 세정하여 MgSO₄로 건조하고 감압 하에 농축하여, 예상대로 아닐린 2.65 g을 얻었다. 히드로클로라이드는 에테르성 HCl로 처리하여 획득하였다 : 2.38 g, 수율 : 71%. HPLC : 100%.

¹H NMR (CD₃OD) δ : 7.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.38 (H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, s), 7.21 (1H, m), 3.08 (1H, 퀸트), 2.09-2.13 (2H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 1.73-1.76 (2H, m), 1.60-1.63 (2H, m).

C: 1-시클로 펜틸 -3-요오도-벤젠

물(10 mL) 중 아질산나트륨의 용액(558 mg, 8.1 mmol)을 5분에 걸쳐, 6N HCl(25 mL) 중 3-시클로펜틸-아닐린 히드로클로라이드(1g, 5.1 mmol)의 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 50분 후, 물(10 ml) 중 포타슘 요오다이드(2.02 g, 12.2 mmol) 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 6N의 NaOH로 pH를 11 정도로 맞추고, 혼합물을 CH₂Cl₂(3 x 100 mL)로 세번 추출하였다. 조합된 유기층들은 티오황산나트륨(75 mL) 다음, 염수(75 mL)로 세정하였고 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 물질(HPLC : 67 %) 1.23 g을 얻었는데, 이 미정제 물질은 실리카겔(용리액 : 시클로헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 상기에 표제된 화합물을 오일로 얻었다 : 825 mg, 수율 : 60%.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.58 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1H, br d), 7.00 (1H, t, J = 8 Hz), 2.92 (1H, 퀸트), 2.03-2.07 (2H, m), 1.76-1.82 (2H, m), 1.65-1.70 (2H, m), 1.54-1.57 (2H, m).

D: 4-(3-시클로 펜틸 -페닐)-6- 프로필 -피리미딘-2-카르보니트릴

건조한 DMF(3 mL) 중 1-시클로펜틸-3-요오도-벤젠(158 mg, 0.58 mmol), 4-프로필-6-트리메틸스탄나닐-피리미딘-2-카르보니트릴(150 mg, 0.48 mmol) 및 PdCl₂(PPh₃)₂(34 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에서 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 더 많은 촉매(40 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였고, 그 잔류물은 물(5 mL) 및 AcOEt(5 mL)의 사이에 분할되었다. 수성층은 AcOEt(2 x 5 mL)로 두번 추출하였다. 조합된 유기층들을 염수로 세정하여 MgSO₄로 건조시키고 감압 하에 농축하여, 상기에 표제된 화합물을 얻기 위해 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 시클로헥산/AcOEt 95/5)로 정제한 미정제 생성물 272 mg을 얻었다 : 51 mg, 수율 : 36%, HPLC : 98%.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.99 (1H, s), 7.87 (1H, dt, J₁ = 5 Hz, J₂ = 2Hz), 7.69 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 5 Hz), 3.10 (1H, 퀸트), 2.84 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.12-2.15 (2H, m), 1.81-1.88 (4H, m), 1.60-1.76 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz). MS m/z : 292 (M+1).

실시예 29a

4-(3-시클로 프로필아미노 - 프로필 )-6-(3-트리플루오로 메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

메탄올(2 mL) 중 4-(3-옥소-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(153 mg) 용액에 시클로프로필아민(140 μL), 아세트산(0.12 mL), 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(210 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 분취용-HPLC로 정제하였다. 4-(3-시클로프로필아미노-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴 TFA 염을 백색의 고체(70 mg)로 얻었다.

¹H NMR (MeOD): δ 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 3.28 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 0.85-1.05 (m, 4H). MS m/z 347.4 (M+1), 30%.

29b: 4-[3-(1-(s)-메틸-2-메톡시 에틸아미노 )- 프로필 ]-6-(3-트리플루오로 메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴

메탄올(8 mL) 중 4-(3-옥소-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(610 mg) 용액에 1-(s)-메틸-2-메톡시에틸아민(0.85 mL), 아세트산(0.5 mL), 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.82 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 수용액(5%, 50 mL)으로 희석하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL + 3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 용매는 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM-MeOH(20:1)을 용리액으로 사용하여 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피 하여 4-[3-(1-(s)-메틸-2-메톡시에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴(250 mg)을 얻었다. 상기의 중성 생성물을 DCM에 용해시킨 다음, HCl(에테르에 1M, 1 mL)을 첨가하여, 4-[3-(1-(s)-메틸-2-메톡시에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴 HCl 염을 여과하여 수집하였다(180 mg). ¹H NMR (MeOD): δ 8.50 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.36 (d, 3H). MS m/z 379.5 (M+1), 80%.

아래의 화합물들을 제조하기 위해, 상기에 기술된 절차를 적합한 아민 유도체를 이용하여 추가로 적용하였다:

29c: 4-[3-(1-(S)-카르바모일-에틸아미노)- 프로필 ]-6-(3-트리플루오로 메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴.

¹H NMR (MeOD): δ 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.32 (d, 3H). MS m/z 377.9 (M+1). 100%.

29d: 4-[3-(1-(R)-카르바모일-에틸아미노)- 프로필 ]-6-(3-트리플루오로 메틸 -페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴.

¹H NMR (MeOD): δ 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 3.23 (q, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.28 (d, 3H). MS m/z 378.4 (M+1), 100%.

29e: 4-[3-(1-에틸-1-메틸- 프로필아미노 )- 프로필 ]-6-(3-트리플루오로 메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 (1:1) 염.

¹H NMR (MeOD): δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 0.99 (t, 6H). MS m/z 391.3 (M+1), 100%.

29f: 4-[3-(1-메틸-시클로프로필아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페 닐)-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 (1:1) 염

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.13 (bs, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.21 (t, 2H), 0.74 (t, 2H). MS m/z: 361.1 (M+1), 27%.

29g: 4-[3-(2-히드록시-에틸아미노)- 프로필 ]-6-(3-트리플루오로 메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴; 트리플루오로아세트산 (1:1) 염

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.04 (bs, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.05 (t, 2H), 2.34 (m, 2H). MS m/z: 351.3 (M+1), 20%.

29h: 4-[3-(1-카르바모일-1-메틸-에틸아미노)- 프로필 ]-6-(3-트리플루오로 메틸페닐 )-피리미딘-2-카르보니트릴:

¹H NMR (MeOD): δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.03 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). MS m/z 392.0 (M+1), 100%.

29i: 4-[3-(2-옥소-피롤리딘-3-(S)- 일아미노 )- 프로필 ]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 (1:1) 염:

¹H NMR (MeOD): δ 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.38-3.47 (m, 3H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.11-2.35 (m, 3H). MS m/z 390.3 (M+1), 100%.

실시예 30:

분석 절차

카텝신 K 활성.

본 발명의 화합물의 억제 활성은, 아래와 같은 재조합 인간 카텝신 K의 억제를 측정함으로써 시험관 내에서 증명되었다 :

384 웰 마이크로 플레이트(384 well microtitre plate)에 분석완충용액(100 mM 소듐 아세테이트 pH 5.5, 5 mM EDTA, 5 mM 디티오트레이톨) 중 시험 화합물 100μM 용액의 5㎕를 10% 디메틸설폭시드(DMSO)와 함께, 분석완충용액 내 기질 Z-Phe-Arg-AMC(바쳄; 디펩티드 N-벤질옥시카보닐-Phe-Arg-OH의 7-아미도-쿠마린 유도체)의 100μM 용액의 10㎕ 및 분석완충용액 25㎕를 더하여 첨가하였다. 그 다음, 10μM의 최종 억제 농도를 산출하며, 분석완충용액에서 활성화된 재조합된 인간 카텝신 K의 1mg/l 용액 중 10㎕를 웰에 부었다.

효소 활성은 유리(遊離)된 아미노메틸쿠마린의 형광성을 390nM 여기를 사용하여 440nM에서 10분간 측정함으로써 결정된다. 효소 활성 비율은, 이 활성과 억제제를 포함하지 않는 용액의 활성을 비교함으로써 계산된다. 그 후 화합물들은 용량-반응 곡선 분석하여 활성 화합물(IC₅₀가 효소 활성을 50% 억제시키는 시험 화합물의 농도인 부분)의 IC₅₀값을 결정한다.

본 발명의 화합물들은 인간 카텝신 K의 억제에 있어서 전형적으로 6 이상의, 실시예 1, 2, 4h 의 화합물에서와 같이 바람직하게는 7 이상의, 실시예 3, 4a , 4d, 4e, 4f, 4g, 4i, 4r, 4s, 4u, 4 a' , 8a, 8c, 14j, 14n 의 화합물에서와 같이 가장 바람직하게는 8이상의 plC₅₀(IC₅₀ 농도의 음성 로그)를 가진다.

카텝신 S 활성.

본 발명의 화합물의 억제 활성은, 아래와 같이 재조합된 인간 카텝신 S의 억제 반응을 측정함으로써 시험관 내에서 증명되었다:

384 웰 마이크로 플레이트에 분석완충용액(100 mM 소듐 아세테이트 pH 5.5, 5 mM EDTA, 5 mM 디티오트레이톨) 중 시험 화합물의 100μM 용액의 10㎕를 10% 디메틸설폭시드(DMSO)와 함께, 분석완충용액 중 기질 Z-Val-Val -Arg-AMC(바쳄; 트리펩티드 N-벤질옥시카보닐-Val-Val-Arg-OH의 7-아미도-쿠마린 유도체)의 250μM 용액의 20㎕ 및 분석완충용액 45㎕를 더하여 첨가하였다. 그 다음, 분석완충용액에서, 활성화된 재조합 인간 카텝신 S의 2 mg/l 용액의 25 ㎕를 10μM의 최종 억제 농도를 산출하며, 웰에 첨가하였다.

효소 활성은 유리(遊離)된 아미노메틸쿠마린의 형광성을 390nM 여기를 사용하여 440nM에서 20분간 측정함으로써 결정된다. 효소 활성 비율은, 이 활성과 억제제를 포함하지 않는 용액의 활성을 비교함으로써 계산된다. 그 후 화합물들은 용량-반응 곡선 분석하여 활성 화합물(IC₅₀가 효소 활성을 50 % 억제시키는 시험 화합물의 농도인 부분)의 IC₅₀값을 결정한다.

Claims (9)

1. 하기 화학식 I을 가진 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적 허용 염 :

   화학식 I

   

   상기 화학식에서

   R은 (C_{1 -6})알킬(임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨), (C_{1 -6})알킬옥시(임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨), 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, (C_{3 -6})시클로알킬, CO(C_{1 -6})알킬, S(C_{1 -6})알킬, SO(C_{1 -6})알킬, SO₂(C_1-6)알킬, SO₂NH(C_{1 -8})알킬, SO₂NH₂, NHCO(C_1-8)알킬 및 CO₂H에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 임의의 치환체를 나타내거나; 또는 인접한 위치의 2개의 치환체 R은 함께 OCH₂O, OCH₂CH₂O 또는 CH₂CH₂O를 나타내며;

   R₁은 H 또는 (C_{1 -6})알킬이고;

   R₂는 OH, (C_{1 -4})알킬옥시, (C_{6 -10})아릴옥시, (C_{6 -10})아릴(C_{1 -4})알킬옥시, 1 이상 의 할로겐, NR₃R₄, CO₂H 또는 CONR₆R₇로 임의로 치환된 (C_{2 -6})알킬이며;

   R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, (C_{1 -8})알킬[임의로 1 이상의 할로겐, (C_{1 -4})알킬옥시 또는 (C_{6 -10})아릴옥시로 치환됨], (C_{3 -8})시클로알킬[임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨], O, S 및 NR₅에서 선택된 이종원자를 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리로 치환된 (C_{1 -4})알킬, O, S 및 NR₅에서 선택된 이종원자를 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리, (C_{6 -10})아릴, (C_{2 -9})헤테로아릴[임의로 할로겐, CF₃, (C_{1 -4})알킬 및 (C_{1 -4})알킬옥시에서 선택된 1-3개의 치환체로 치환됨], (C_{6 -10})아릴(C_{1 -4})알킬 또는 (C_{2 -9})헤테로아릴(C_1-4)알킬이거나; 또는

   R₃ 및 R₄는 그들이 결합된 질소와 함께, 1 이상의 할로겐 또는 CONR₈R₉로 임의로 치환되고, 임의로 O, S 및 NR₅에서 선택된 1 이상의 이종원자를 추가로 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리를 형성하거나; 또는

   R₃는 H 또는 (C_{1 -4})알킬이고; R₄는 CONR₈R₉, COOR₁₀, NR₈R₉, NR₈COR₉, 또는 NR₈CONR₉R₁₀로 치환된 (C_{1 -4})알킬이며;

   R₅는 H, (C_{1 -4})알킬[임의로 (C_{3 -8})시클로알킬, (C_{6 -10})아릴 또는 (C_{2 -5})-헤테로아릴로 치환됨], (C_{3 -8})시클로알킬, (C_{6 -10})아릴 또는 (C_{2 -5})헤테로아릴이고;

   R₆ 및 R₇은 독립적으로 H, (C_{1 -4})알킬 또는 O, S 및 NR₅에서 선택된 이종원자 를 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리이거나; 또는

   R₆ 및 R₇은 그들이 결합된 질소와 함께, 1 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 임의로 O, S 및 NR₅에서 선택된 1 이상의 이종원자를 추가로 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리를 형성하고;

   R₈ 및 R₉은 독립적으로 H 또는 (C_{1 -4})알킬이거나; 또는

   R₈ 및 R₉은 그들이 결합된 원자와 함께 O, S 및 NR₅에서 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리를 형성하며:

   R₁₀은 H 또는 (C_{1 -4})알킬이다.
2. 제1항에 있어서, R은 (C_{1 -6})알킬[임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨], (C_{1 -6})알킬옥시[임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨], 시아노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 임의의 치환체를 나타내고;

   R₁은 H 또는 (C_{1 -6})알킬이며;

   R₂는 임의로 OH, (C_{1 -4})알킬옥시, 1 이상의 할로겐, 또는 임의로 NR₃R₄로 치환된 (C_{2 -6})알킬이고;

   R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, (C_{1 -8})알킬[임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨], (C_3-8)시클로알킬[임의로 1 이상의 할로겐으로 치환됨], O, S 및 NR₅에서 선택된 이 종원자를 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리, (C_{6 -10})아릴, (C_{2 -9})헤테로아릴, (C_{6 -10})아릴(C_{1 -4})알킬 또는 (C_{2 -9})헤테로아릴(C_{1 -4})알킬이거나 ; 또는

   R₃ 및 R₄는 그들이 결합된 질소와 함께, 임의로 1 이상의 할로겐으로 치환되고, 임의로 O, S 및 NR₅에서 선택된 1 이상의 이종원자를 추가로 포함하는 4-8원의 포화된 복소환 고리를 형성하고;

   R₅는 H, (C_{1 -4})알킬[임의로 (C_{3 -8})시클로알킬, (C_{6 -10})아릴 또는 (C_{2 -5})헤테로아릴로 치환됨], (C_{3 -8})시클로알킬, (C_{6 -10})아릴 또는 (C_{2 -5})헤테로아릴인 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적 허용 염.
3. 제2항에 있어서, R₂가 OH, (C_{1 -4})알킬옥시, 1 이상의 할로겐, 또는 NR₃R₄로 치환된 (C_{2 -6})알킬인 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R₂가 3-위치에서 NR₃R₄로 치환된 프로필인 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체.
5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 4-페닐기가 메타 위치에서 트리플루오로메틸 치환체를 포함하는 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체.
6. - 4-(3-히드록시-1-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - (3-(피페리딘-1-일)프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - [3-(1-에틸-프로필아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-(3-시클로헥실아미노-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-{3-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-프로필}-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-(3-이소프로필아미노-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(카르바모일메틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미 딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(카르복시메틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(2-디메틸아미노에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(2-아세틸아미노에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-{3-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸아미노]-프로필}-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-(3,4-디메틸페닐)-6-[3-(메틸카르바모일메틸-아미노)-프로필]-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(2-아세틸아미노에틸아미노)-프로필]-6-(3,4-디메틸-페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-프로필]-6-(3,4-디메틸-페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-(3,4-디메틸페닐)-6-{3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-프로필}-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-(3-시클로프로필아미노-프로필)-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(1-(S)-메틸-2-메톡시에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페 닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(1-(S)-카르바모일-에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(1-(R)-카르바모일-에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(1-에틸-1-메틸-프로필아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(1-메틸-시클로프로필아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(2-히드록시에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(1-카르바모일-1-메틸-에틸아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴;

   - 4-[3-(2-옥소-피롤리딘-3-(S)-일아미노)-프로필]-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-2-카르보니트릴에서 선택된, 화학식 I의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적 허용 염.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체.
8. 카텝신 K 및 카텝신 S 관련 장애, 예컨대 죽상 동맥 경화증, 골다공증과 같은 골질환, 류마티스 관절염 및 다발성 경화증과 같은 염증 및 면역 장애 및 신경병성 통증과 같은 만성 통증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체의 용도.
9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을, 약학적 허용 보조제와 혼합하여 포함하는 약학 조성물.