ES2313380T3 - Derivados de 4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de 4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo que tiene la fórmula general I (Ver fórmula) donde R representa 1-3 sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6 (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos), alquil(C1-C6)oxi (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos), ciano, halógeno, hidroxi, nitro, cicloalquilo C3-C6, CO-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, SO-alquilo C1-C6,SO2-alquilo C1-C6, SO2NH-alquilo C1-C8, SO2NH2, NHCO-alquilo C1-C8 y CO2H; o 2 sustituyentes R en posiciones adyacentes representan juntos OCH2O, OCH2CH2O o CH2CH2O; R1 es H o alquilo C1-C6; R2 es alquilo C2-C6, sustituido opcionalmente con OH, alquil(C1-C4)oxi, aril(C6-C10)oxi, aril(C6-C10)alquil(C1-C4) oxi, uno o más halógenos, NR3R4, CO2H o CONR6R7; R3 y R4 son independientemente H, alquilo C1-C8 [sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, alquil(C1-C4) oxi o aril(C6-C10)oxi], cicloalquilo C3-C8[sustituido opcionalmente con uno o más halógenos], alquilo C1-C4 sustituido con un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros un heteroátomo seleccionado entre O, S y NR5, un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros un heteroátomo seleccionado entre O, S y NR5, arilo C6-C10, heteroarilo C2-C9 [sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CF3, alquilo C1-C4 y alquil(C1-C4)oxi], aril(C6-C10)alquilo C1-C4 o heteroaril(C2-C9)alquilo C1-C4; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos o con CONR8R9, y que comprende opcionalmente adicionalmente 1 o más heteroátomos seleccionados entre O, S y NR5; o R3 es H o alquilo C1-C4; y R4 es alquilo C1-C4 sustituido con CONR8R9, COOR10, NR8,R9, NR8COR9, o NR8 CONR9R10; R5 es H, alquilo C1-C4 [sustituido opcionalmente con cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C5], cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C5; R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-C4 o un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros un heteroátomo seleccionado entre O, S y NR5; o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, y que comprende opcionalmente adicionalmente 1 o más heteroátomos seleccionados entre O, S y NR5; R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-C4; o R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente 1 o más heteroátomos seleccionados entre O, S y NR5: R10 es H o alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo.
La invención se refiere a derivados de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo,
a composiciones farmacéuticas que los comprenden, así como al uso
de estos derivados para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de las enfermedades relacionadas con la catepsina K y
la catepsina S tales como aterosclerosis, enfermedades óseas tales
como la osteoporosis, la inflamación y trastornos inmunitarios tales
como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, y dolores
crónicos tales como el dolor neuropático.
Las cisteína proteasas representan una clase de
peptidasas caracterizadas por la presencia de un resto cisteína en
el sitio catalítico de la enzima, y estas proteasas están asociadas
con la degradación normal y el procesamiento de las proteínas.
Muchos trastornos patológicos o enfermedades son los resultados de
la actividad anómala de las cisteína proteasas tales como la
expresión excesiva o el aumento de activación. Las catepsinas de
cisteína, p. ej. catepsina B, K, L, S, V, F, son una clase de
enzimas lisosomales que están implicadas en diferentes trastornos
incluyendo la inflamación, la artritis reumatoide, la osteoartritis,
la osteoporosis, los tumores, las enfermedades coronarias, la
aterosclerosis, las enfermedades autoinmunitarias y las enfermedades
infecciosas.
La catepsina K tiene actividades colagenolítica,
elastasa y gelatinasa fuertes (Bromme et al., J. Biol, Chem,
271, 2126-2132, 1996) y se expresa predominantemente
en los osteoclastos (Bromme y Okamoto, Biol. Chem.
Hopp-Seiler, 376, 379-384, 1995).
Escinde proteínas clave de la matriz ósea, incluyendo colágeno de
tipo I y II (Kaffienah et al., Biochem. J. 331,
727-732, 1998), gelatina, osteopontina y
osteonectina, y como tal está implicada en el metabolismo de la
matriz extracelular necesario para el crecimiento y la remodelación
normal del hueso (Bossard et al., J. Biol. Chem. 271,
12517-12524, 1996). La inhibición de la catepsina K
debe dar como resultado la disminución de la resorción ósea mediada
por osteoclastos. Los inhibidores de la catepsina K pueden
representar por lo tanto nuevos agentes terapéuticos para el
tratamiento de condiciones de enfermedad en seres humanos tales
como la
osteoporosis.
osteoporosis.
Sukhova et al (J. Clin. Invest. 102,
576-583, 1998) han demostrado después de eso que las
células (macrófagos) que migran y se acumulan en las placas
ateroscleróticas humanas en desarrollo también sintetizan las
potentes elastasas Catepsina K y S. La degradación de la matriz,
particularmente en el tapón fibroso de tales placas, es un proceso
crucial en la desestabilización de la lesión aterosclerótica. De
este modo, el metabolismo de los componentes de la matriz
extracelular colágeno y elastina, que confieren integridad
estructural al tapón fibroso de la lesión, puede influir
críticamente en manifestaciones clínicas de la aterosclerosis, tales
como la trombosis arterial coronaria como resultado de la ruptura
de una placa aterosclerótica. La inhibición de las catepsinas K y/o
S en sitios de placas propensas a la rotura puede representar de
este modo un modo efectivo de prevenir tales eventos.
Al igual que la catepsina K, la catepsina S
también tiene potentes actividades elastolítica (Arch. Biochem.
Biophys., 299, 334-339, 1992; J. Biol. Chem., 267,
7258-7262, 1992) y colagenolítica (Biochem. J., 256,
433-440, 1998). Las arterias humanas enfermas
expresan en exceso tanto catepsina K como S y muestran una
deficiencia recíproca de cistatina C, el inhibidor endógeno más
abundante de las cisteína proteasas (J. Clin. Invest. 102,
576-583, 1998; J. Clin. Invest. 104,
1191-1197, 1999). Sukhova et al (J. Clin.
Invest. 111, 897-906, 2003) han demostrado que la
deficiencia de catepsina S reduce la aterosclerosis en ratones
carentes de receptores LDL. Bromme et al (Biochem. Biophys.
Research Comm. 312, 1019-1024, 2003) demostraron
también que tanto la catepsina K como S son capaces de degradar
HDL3 y apoA-I sin lípidos in vitro. Esto
señala adicionalmente a la catepsina K y S como dianas terapéuticas
para la aterosclerosis.
Se ha demostrado que la catepsina S es una
enzima clave implicada en la maduración de la cadena invariable en
células presentadoras de antígenos en seres humanos y ratones (J.
Clin. Invest. 110, 361-369, 2002). Esta maduración
de la cadena invariable regula la función del MHC de clase II y está
asociada con la inflamación y los trastornos autoinmunitarios.
Saegusa et al (J. Clin. Invest. 110, 361-369,
2002) han demostrado después de eso que la inhibición de la
catepsina S in vivo altera la presentación de autoantígenos y
el desarrollo de la autoinmunidad específica de órganos.
También se ha descrito en la Solicitud de
Patente Internacional Núm. WO 03/020287 que el ARNm para la
catepsina S está regulado al alza en modelos animales de dolor
crónico y que la administración de inhibidores de catepsina S
ocasiona la reversión de la hiperalgesia mecánica en estos
animales.
Los derivados de
4-amino-pirimidino-2-carbonitrilo
se han descrito como inhibidores de las catepsinas K y/o S en la
Solicitud de Patente Internacional WO 03/020278 (Novartis Pharma
GMBH), mientras que los derivados de
4-amino-pirimidino-2-carbonitrilo
estructuralmente relacionados se describieron recientemente en la
publicación WO 04/000819 (ASTRAZENECA AB) como inhibidores de
Catepsina S. Las pirrolo-pirimidinas también se han
descrito como inhibidores de catepsina K y/o S en la publicación WO
03/020721 (Novartis Pharma GMBH) y la publicación WO 04/000843
(ASTRAZENECA AB).
\newpage
Se ha encontrado ahora que los derivados de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
que tienen la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- R representa 1-3 sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6} (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos), alquil(C_{1}-C_{6})oxi (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos), ciano, halógeno, hidroxi, nitro, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, CO-alquilo C_{1}-C_{6}, S-alquilo C_{1}-C_{6}, SO-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NH-alquilo C_{1}-C_{8}, SO_{2}NH_{2}, NHCO-alquilo C_{1}-C_{8} y CO_{2}H; o 2 sustituyentes R en posiciones adyacentes representan juntos OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O o CH_{2}CH_{2}O;
- \quad
- R_{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R_{2} es alquilo C_{2}-C_{6}, sustituido opcionalmente con OH, alquil(C_{1}-C_{4})oxi, aril(C_{6}-C_{10})oxi, aril(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{4})oxi, uno o más halógenos, NR_{3}R_{4}, CO_{2}H o CONR_{6}R_{7};
- \quad
- R_{3} y R_{4} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{8} [sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, alquil(C_{1}-C_{4})oxi o aril(C_{6}-C_{10})oxi], cicloalquilo C_{3}-C_{8} [sustituido opcionalmente con uno o más halógenos], alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros un heteroátomo seleccionado entre O, S y NR_{5}, un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros un heteroátomo seleccionado entre O, S y NR_{5}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{2}-C_{9} [sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y alquil(C_{1}-C_{4})oxi], aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4} o heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4}; o
- \quad
- R_{3} y R_{4} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos o con CONR_{8}R_{9}, y que comprende opcionalmente adicionalmente 1 o más heteroátomos seleccionados entre O, S y NR_{5}; o
- \quad
- R_{3} es H o alquilo C_{1}-C_{4}; y R_{4} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con CONR_{8}R_{9}, COOR_{10}, NR_{8}, R_{9}, NR_{8}COR_{9}, o NR_{8}CONR_{9}R_{10};
- \quad
- R_{5} es H, alquilo C_{1}-C_{4} [sustituido opcionalmente con cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{2}-C_{5}], cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- R_{6} y R_{7} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4} o un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros un heteroátomo seleccionado entre O, S y NR_{5}; o
- \quad
- R_{6} y R_{7} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, y que comprende opcionalmente adicionalmente 1 o más heteroátomos seleccionados entre O, S y NR_{5};
- \quad
- R_{8} y R_{9} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}; o
- \quad
- R_{8} y R_{9} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente 1 o más heteroátomos seleccionados entre O, S y NR_{5}:
- \quad
- R_{10} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, son inhibidores de la catepsina K y la
catepsina S y se pueden utilizar por lo tanto para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de los trastornos
relacionados con la catepsina K y la catepsina S, p. ej.
aterosclerosis, enfermedades óseas tales como la osteoporosis, la
inflamación y trastornos inmunitarios tales como la artritis
reumatoide y la esclerosis múltiple, y dolores crónicos tales como
el dolor
neuropático.
\newpage
Un aspecto adicional de la invención tiene que
ver con derivados de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
que tienen la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- R representa 1-3 sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6} [sustituido opcionalmente con uno o más halógenos], alquil(C_{1}-C_{6})oxi [sustituido opcionalmente con uno o más halógenos], ciano y halógeno;
- \quad
- R_{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R_{2} es alquilo C_{2}-C_{6}, sustituido opcionalmente con OH, alquil(C_{1}-C_{4})oxi, uno o más halógenos, o NR_{3}R_{4};
- \quad
- R_{3} y R_{4} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{8} [sustituido opcionalmente con uno o más halógenos], cicloalquilo C_{3}-C_{8}[sustituido opcionalmente con uno o más halógenos],
- \quad
- un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros un heteroátomo seleccionado entre O, S y NR_{5}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{2}-C_{9}, aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4} o heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4}; o
- \quad
- R_{3} y R_{4} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, y que comprende opcionalmente adicionalmente 1 o más heteroátomos seleccionados entre O, S y NR_{5};
- \quad
- R_{5} es H, alquilo C_{1}-C_{4} [sustituido opcionalmente con cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{2}-C_{5}], cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{2}-C_{5}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
El término alquilo
C_{1}-C_{6}, según se utiliza en la definición
de fórmula I, significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado
que tiene de 1-6 átomos de carbono, como hexilo,
pentilo, 3-metil-butilo, butilo,
isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y
metilo.
El término alquilo
C_{2}-C_{6} significa igualmente un grupo
alquilo ramificado o no ramificado que tiene 2-6
átomos de carbono, como hexilo, pentilo,
3-metil-butilo, butilo, isobutilo,
butilo terciario, propilo, isopropilo y etilo. Un alquilo
C_{2}-C_{6} preferido, según se utiliza en la
definición de R_{2} en fórmula I, es
n-propilo.
El término alquilo
C_{1}-C_{4} significa un grupo alquilo
ramificado o no ramificado que tiene de 1-4 átomos
de carbono, como butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo,
isopropilo, etilo y metilo.
El término alquilo
C_{1}-C_{8} significa un grupo alquilo
ramificado o no ramificado que tiene de 1-8 átomos
de carbono, como octilo, heptilo, hexilo, pentilo,
3-metil-butilo, butilo, isobutilo,
butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
El término cicloalquilo
C_{3}-C_{6} significa un grupo cicloalquilo que
tiene 3-6 átomos de carbono, tal como ciclohexilo,
ciclopentilo, ciclobutilo y ciclopropilo.
El término cicloalquilo
C_{3}-C_{8} significa igualmente un grupo
cicloalquilo que tiene 3-8 átomos de carbono, tal
como ciclooctilo, cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo,
ciclobutilo y ciclopropilo.
El término arilo
C_{6}-C_{10} significa un radical derivado de un
grupo aromático que tiene 6-10 átomos de carbono
como por ejemplo fenilo y naftilo.
El término
aril(C_{6}-C_{10})alquilo
C_{1}-C_{4} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que está sustituido con un grupo
arilo C_{6}-C_{10}, como por ejemplo el grupo
bencilo.
El término heteroarilo
C_{2}-C_{9} significa un grupo aromático cíclico
de 5 o 6 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y al que se puede
fusionar otro anillo (hetero)aromático de 5 o 6 miembros.
Los ejemplos de tales grupos heteroarilo son piridilo, imidazolilo,
pirazolilo, pirimidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tienilo, oxadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
benzotiazolilo, benzimidazolilo, y similares. Los grupos
heteroarilo preferidos son 2-piridilo y
3-piridilo.
El término heteroarilo
C_{2}-C_{5} significa un grupo aromático cíclico
de 5 o 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de
tales grupos heteroarilo son piridilo, imidazolilo, pirazolilo,
pirimidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tienilo, oxadiazolilo, y similares. Los grupos heteroarilo
preferidos son 2-piridilo y
3-piridilo.
El término
heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo
C_{1}-C_{4} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} que está sustituido con un grupo
heteroarilo C_{2}-C_{9}, como por ejemplo un
grupo piridin-4-ilmetilo.
En la definición de la fórmula I R_{3} y
R_{4}, y/o R_{6} y R_{7}, y/o R_{8} y R_{9}, pueden formar
junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico
saturado de 4-8 miembros, tales como un anillo de
azetidina, pirrolidina, piperidina, o 1H-azepina.
Tales anillos pueden contener 1 o más heteroátomos adicionales
seleccionados entre O, S o NR_{5} para formar anillos tales como
un anillo de morfolina, tiomorfolina,
hexahidro-1,4-oxazepina, piperazina,
homopiperazina, imidazolidina o tetrahidrotiazol. El término
halógeno significa F, Cl, Br, o I. Cuando el halógeno es un
sustituyente en un grupo alquilo, se prefiere F. Un grupo alquilo
sustituido con halógeno preferido es trifluorometilo.
Son preferidos en la invención aquellos
derivados de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de acuerdo con la fórmula I donde R_{2} es alquilo
C_{2}-C_{6} sustituido con OH,
alquil(C_{1}-C_{4})oxi, uno o más
halógenos, o NR_{3}R_{4}.
Son adicionalmente preferidos los compuestos
donde R_{2} es propilo sustituido en la posición 3 con
NR_{3}R_{4}.
Son más preferidos los derivados de fórmula I
donde el grupo 4-fenilo comprende un sustituyente
trifluorometilo en posición meta.
Los derivados de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
especialmente preferidos de la invención son:
-
4-(3-hidroxi-1-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-(3-(piperidin-1-il)propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(1-etil-propilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-(3-ciclohexilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-{3-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-propil}-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
-
4-(3-Isopropilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(carbamoilmetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(carboximetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(2-dimetilaminoetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(2-acetilaminoetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-{3-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etilamino]-propil}-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(metilcarbamoilmetilamino)-propil]-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(2-acetilaminoetilamino)-propil]-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-(3,4-dimetil-fenil)-6-{3-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etilamino]-propil}-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(3-dimetilamino-propilamino)-propil]-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-(3,4-dimetilfenil)-6-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-propil}-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-(3-ciclopropilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
-
4-[3-(1-(s)-metil-2-metoxietilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(1-(S)-carbamoil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(1-(R)-carbamoil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(1-etil-1-metilpropilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(1-metil-ciclopropilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(2-hidroxi-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(1-carbamoil-1-metil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(2-oxo-pirrolidin-3-(S)-ilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
o
una sal farmacéuticamente aceptable
de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona en un aspecto adicional
composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
que tiene la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, mezclado con agentes auxiliares
farmacéuticamente aceptables.
Los derivados de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de la Fórmula general I se pueden preparar, como se describe en el
Esquema 1, mediante condensación de un derivado de acetofenona
derivado que tiene la fórmula (II), donde R tiene el significado
que se ha definido antes, con un éster de fórmula
R'-OC(O)R_{2}, donde R' representa
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y R_{2} se define
como antes, para formar un derivado de 1,3-diona de
fórmula (III). Opcionalmente, el grupo R_{1} se puede introducir
mediante alquilación del derivado de 1,3-diona en
presencia de una base, p. ej. carbonato de potasio, y un disolvente
adecuado, p. ej. THF o acetona calentando, para proporcionar un
derivado de
2-alquil-1,3-diona
que tiene la fórmula (IV). La ciclación de la
1,3-diona (IV) con urea en presencia de un ácido,
p. ej. hidrocloruro acuoso concentrado en un disolvente adecuado,
p. ej. etanol calentando, produce el derivado de
2-hidroxi-4-fenil-pirimidina
de fórmula (V). El tratamiento de un compuesto de fórmula (V) con
POCl_{3} con calor proporciona el derivado de
2-cloro-4-fenil-pirimidina
de fórmula (VI), que tras la cianación con cianuro cuproso en un
disolvente, p. ej. dimetilformamida o
N-metilpirrolidinona y con la ayuda de
calentamiento con microondas proporciona un derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de Fórmula general I.
La etapa de cianación también se puede realizar
con cianuro de cinc como reactivo con un catalizador metálico de
transición, p. ej. tetrakistrifenilfosfina-paladio
en un disolvente adecuado, p. ej. dimetilformamida, dimetoxietano o
N-metilpirrolidinona.
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Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
En un método alternativo, como se describe en el
Esquema 2, un derivado de 1,3-diona de fórmula (IV)
se trata con yoduro de S-metilisotiouronio en un
disolvente adecuado, p. ej. isopropanol, y una base adecuada, p. ej.
trietilamina, para producir un derivado de
2-metilsulfanil-4-fenil-pirimidina
de fórmula (VII). La oxidación de un derivado de fórmula VII con
monopersulfato de potasio (Oxone) o ácido
m-cloroperbenzoico (MCPBA) en un disolvente
adecuado, p. ej. metanol, agua, cloroformo o una mezcla de los
mismos, proporciona un derivado de
2-metanosulfonil-4-fenil-pirimidina
de fórmula (VIII), que después del tratamiento con cianuro de sodio
en un disolvente adecuado, p. ej. dimetilsulfóxido produce un
derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de Fórmula general I.
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Esquema
2
En otro método, como se describe en el Esquema
3, un derivado \beta-ceto-éster de fórmula (IX),
donde R_{2} se define como antes, se condensa con tiourea en
presencia de metóxido de sodio para producir un derivado de
2-mercapto-4-hidroxi-pirimidina
de fórmula (X), que después de la S-Metilación con
yodometano en presencia de una base, p. ej. hidróxido de potasio,
proporciona un derivado de
2-metilsulfanil-4-hidroxi-pirimidina
de fórmula (XI). El tratamiento de un compuesto de fórmula XI con
POCl_{3} produce un derivado de
2-metilsulfanil-4-cloropirimidina
de fórmula (XII), cuya oxidación con MCPBA proporciona un derivado
de
2-metanosulfonil-4-cloropirimidina
de fórmula (XIII).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
El acoplamiento de XIII con ácidos
fenilborónicos utilizando catalizadores metálicos de transición,
produce derivados de
2-metanosulfonil-4-fenil-pirimidina
de fórmula (VII), que se pueden convertir con posterioridad en un
derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de Fórmula general I mediante tratamiento con cianuro de sodio en
un disolvente adecuado, p. ej. dimetilsulfóxido. En un método
alternativo, descrito en el esquema 4, para la introducción de un
grupo fenilo en la posición 4 del radical pirimidina, se pueden
hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula XIII (véase el
esquema 3) con hexametilbisestannano para producir un derivado de
2-metanosulfonil-4-trimetilestannil-pirimidina
de fórmula (XIV), que tras la reacción con cianuro de sodio en
dimetilsulfóxido produce un derivado de
2-ciano-4-trimetilestannil-pirimidina
de fórmula (XV). El acoplamiento de Stille de un compuesto de
fórmula XV con haluros de arilo utilizando un catalizador metálico
de transición, como se ha descrito en la literatura general,
proporciona un derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de Fórmula general I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Los derivados de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de Fórmula general I, donde R_{2} representa un grupo alquilo
C_{2}-C_{6} sustituido con NR_{3}R_{4}, se
pueden preparar ventajosamente partiendo de el derivado alcohólico
correspondiente como se describe en el esquema 5 para los compuestos
de la invención en los que R_{2} representa un sustituyente
3-OH-propilo. La oxidación del
derivado alcohólico pertinente de fórmula (I) con peryodinano de
Dess-Martin, o utilizando un procedimiento de
oxidación alternativo, proporciona el derivado aldehídico
correspondiente de acuerdo con la fórmula (XVI), que se condensa con
posterioridad con una amina de fórmula HNR_{3}R_{4} en
condiciones de aminación reductivas para producir dichos derivados
de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Los derivados de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de Fórmula general I, donde R_{2} representa un ácido
alquil(C_{2}-C_{6})carboxílico o
carboxamidas, se puede preparar ventajosamente partiendo del
derivado alcohólico correspondiente como se describe en el esquema
6 para los compuestos de la invención donde R_{2} representa un
sustituyente 3-OH-propilo. La
oxidación del derivado alcohólico pertinente de fórmula (I) con
clorito de sodio e hipoclorito de sodio en presencia de TEMPO como
catalizador produce el ácido (XVIII) correspondiente. El
acoplamiento de este ácido con aminas primarias o secundarias con
diferentes reactivos de acoplamiento, p. ej. EDCI, PyBOP, HBTU y
otros proporcionó la carboxamida (XIX) correspondiente como
producto.
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Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
En otro método como se describe en el esquema 7,
para la introducción de un grupo fenilo en la posición 4 del
radical pirimidina, un compuesto que tiene la fórmula XV (véase el
esquema 4) se trató con yodo para producir el derivado de
2-ciano-4-yodo-pirimidina
de fórmula (XX). Con posterioridad, un acoplamiento de tipo Stille
o Suzuki o Negishi de un compuesto de fórmula XX con ácidos
arilborónicos u otros arilos metálicos de interés utilizando un
catalizador metálico de transición, como se describe en la
literatura general, proporciona un derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de Fórmula general I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
En otro método como se describe en el esquema 8,
para la introducción de R_{2} y un grupo fenilo en las posiciones
6 y 4, respectivamente, del radical pirimidina, el acoplamiento del
compuesto XXI con haluros de arilo con un metal de transición como
catalizador seguido de la desprotección del grupo bencilo
proporcionará el compuesto de fórmula genérica I donde R_{2} es
3-hidroxipropilo que se puede obtener adicionalmente
de acuerdo con el esquema 5 para producir compuestos con diferentes
R_{2} y fenilo en las posiciones 6 y 4 del anillo de
pirimidina.
\newpage
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto XXI se puede sintetizar de acuerdo
con el esquema 3 y el esquema 4 con
\beta-cetoéster con R_{2} como
4-benzoxipropilo (XXIV) que se puede sintetizar como
se describe en el esquema 9, la Reacción de ácido
4-benzoxibutírico con ácido de Meldrum en presencia
de cloroformiato de isopropenilo con DMAP como base proporcionó un
derivado de ácido de Meldrum, que se convirtió después en XXIV
mediante etanolisis asistida por ácido. Alternativamente, el
compuesto XXIV también se puede sintetizar a partir del acetoacetato
de etilo o metilo (XXV) a través de la química de aniones dobles
bien documentada con bromuro de 3-benzoxietilo
(XXVI) como agente alquilante.
En la preparación de un derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de Fórmula general I en el que el grupo R_{2} contiene un átomo
de nitrógeno amínico alcalino (en forma de NR_{3}R_{4} o
NR_{5}), tal nitrógeno se va a proteger temporalmente, tal como
por ejemplo mediante el grupo protector del grupo
t-butiloxicarbonilo (Boc) lábil ácido. Otros grupos
protectores adecuados para grupos funcionales que se van a proteger
temporalmente durante las síntesis, son conocidos en la técnica,
por ejemplo de Wuts, P.G.M. y Greene, T.W.: Protective Groups en
Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, New York, 1999.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención, que pueden estar
en forma de una base libre, se pueden aislar de la mezcla de
reacción en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales
farmacéuticamente aceptables también se pueden obtener tratando la
base libre de fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico tal como,
pero no limitado a, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno,
yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico,
ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, y ácido ascórbico.
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas tanto solvatadas como no solvatadas, incluyendo las formas
hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las
no solvatadas y se pretende que estén abarcadas en el alcance de la
presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden
existir como formas amorfas, pero también son posibles múltiples
formas cristalinas. En general, todas las formas físicas son
equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y
se pretende que estén dentro del alcance de esta invención.
Los derivados de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de la invención y sus sales pueden contener un centro de quiralidad
en una o más de las cadenas laterales R,
R_{1}-R_{10}, y por lo tanto se pueden obtener
como un enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros, o como
una mezcla que contiene diastereómeros. Los métodos para la
síntesis asimétrica mediante la cual se obtienen estereoisómeros
puros son bien conocidos en la técnica, p. ej. síntesis con
inducción quiral o partiendo de intermedios quirales, conversiones
enzimáticas enantioselectivas, separación de estereoisómeros o
enantiómeros utilizando cromatografía sobre medios quirales. Tales
métodos se describen por ejemplo en Chirality in Industry (editado
por A.N. Collins, G.N. Sheldrake y J. Crosby, 1992; John
Wiley).
Se encontró que los compuestos de la invención
que eran inhibidores de Catepsina K y Catepsina S se pueden
utilizar por lo tanto en un aspecto adicional de la invención en
terapia, y especialmente para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de la osteoporosis, la aterosclerosis y trastornos
dependientes de la Catepsina K y la Catepsina S relacionados, p.
ej. inflamación y trastornos inmunitarios tales como la artritis
reumatoide, dolores crónicos tales como el dolor neuropático, y
trastornos adicionales relacionados con la resorción ósea anómala
tales como la enfermedad de Paget, la osteoartritis, el cáncer óseo
osteolítico y las enfermedades óseas metastásicas.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar enteralmente o parenteralmente, y para seres humanos
preferiblemente en una dosificación diaria de
0,001-100 mg por kg de peso corporal,
preferiblemente de 0,01-10 mg per kg de peso
corporal. Mezclados con agentes auxiliares farmacéuticalmente
adecuados, p. ej. como se describe en la referencia normalizada,
Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (2ª ed.,
Lippincott Williams & Wilkins, 2000, véase especialmente la
Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing) los compuestos se pueden
comprimir en unidades de dosificación sólidas, tales como píldoras,
tabletas, o se pueden elaborar en cápsulas o supositorios. Por
medio de líquidos farmacéuticalmente adecuados los compuestos
también se pueden aplicar en forma de una solución, suspensión,
emulsión, p. ej. para su uso en forma de preparación inyectable, o
en forma de una pulverización, p. ej. para su uso en forma de una
pulverización nasal.
Para elaborar las unidades de dosificación, p.
ej. comprimidos, se contempla el uso de aditivos convencionales
tales como cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares.
En general se puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticalmente
aceptable que no interfiera en la función de los compuestos
activos.
Los portadores adecuados con los que se pueden
administrar las composiciones incluyen lactosa, almidón, derivados
de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, utilizados en
cantidades adecuadas.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los siguientes ejemplos.
Procedimientos Químicos Generales. Todos los
reactivos fueron adquiridos de fuentes comerciales comunes o se
sintetizaron de acuerdo con los procedimientos de la literatura
utilizando fuentes comerciales. Los RMN de Protón (RMN H^{1}) se
obtuvieron en un espectrómetro Bruker DPX 400 y son referenciados a
TMS interno. Los espectros de masas se registraron en un Shimadzu
LC-8A (HPLC) PE Sciex API 150EX LCMS. El análisis de
LCMS en fase reversa analítica se llevó a cabo en una columna LUNA
C_{18} (5 \mu; 30 x 4,6 mm) en condiciones de gradiente (agua
90%/ácido fórmico 0,1% a acetonitrilo 90%/ácido fórmico 0,1%) a una
velocidad de flujo de 4 ml/min.
Dimetilformamida (DMF),
N-metilpirolidinona (NMP), diclorometano (DCM),
dimetilsulfóxido (DMSO), tetrahidrofurano (THF),
1,2-dimetoxietano (DME), cromatografía líquida de
alta presión (HPLC), diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina
(TEA), ancho (br), singlete (s), doblete (d), triplete (t), ácido
trifluoroacético (TFA), terc-butiloxicarbonilo
(Boc),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida\cdotHCl
(EDCI), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt),
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
(TEMPO).
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A una suspensión agitada de amiduro de sodio
(0,78 g) en éter (40 mL), en nitrógeno, se le añadió
3-trifluoroacetofenona (1,52 mL). La mezcla se
agitó durante 5 min, después se añadió lentamente butirato de etilo
(1,32 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la
noche, se enfrió a la temperatura ambiente, y se sofocó con agua
(20 mL). La capa de éter se eliminó, y la capa acuosa se aciduló con
HCl (5M) seguido de extracción con éter (3 x 20 mL). Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 mL), se secaron
sobre sulfato de sodio, y se evaporaron a presión reducida para dar
el producto bruto en forma de un aceite. La cromatografía
instantánea en sílice proporcionó
3-hidroxi-1-(3-trifluorometilfenil)-hex-2-en-1-ona
en forma de un aceite (0,74 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,12 (s, 1H),
8,06 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,88 (s br,
1H), 2,44 (t, 2H), 1,69-1,79 (m, 2H), 1,01 (t,
3H).
Una mezcla agitada de
3-hidroxi-1-(3-trifluorometilfenil)-hex-2-en-1-ona
(259 mg), urea (90 mg), HCl (0,15 mL, 5M) y etanol (5 mL) se
calentó a reflujo durante 16 h. Adicionalmente se añadieron urea (60
mg) y HCl (0,15 mL, 5M) y se continuó calentando a reflujo durante
24 h. La mezcla se dejó enfriar y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de
etilo (20 mL) y agua (20 mL), la capa orgánica se separó y se lavó
adicionalmente con una solución de carbonato de sodio saturado (20
mL) seguido de agua (20 mL). El extracto en acetato de etilo se
secó después sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida
para proporcionar
6-propil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirimidin-2-ona
en forma de un sólido de color pardo (204 mg). MS m/z
283,0 (M+1), 100%.
Una mezcla de
6-propil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirimidin-2-ona
(204 mg) y oxicloruro de fósforo (3 mL) se agitó y se calentó a
reflujo durante 72 h, después se dejó enfriar y se vertió sobre una
mezcla de hielo/éter (20 mL). La capa de éter se separó, se lavó
con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mL), se secó
sobre sulfato de sodio, y se evaporó a presión reducida para
proporcionar
2-cloro-4-propil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina
en forma de un aceite de color pardo oscuro (239 mg).
MS m/z 301,3 (M+1), 100%.
A una solución de
2-cloro-4-propil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina
(50 mg) en
1-metil-2-pirrolidinona
(2 mL), se le añadió cianuro de cobre(I) (60 mg). La
suspensión se calentó en el microondas a 200ºC durante 20 min,
después se vertió en una mezcla de acetato de etilo (10 mL) y una
solución de amoníaco (5 mL). La capa orgánica se separó, se lavó
con agua (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a
presión reducida. La HPLC preparativa proporcionó el compuesto del
título
4-propil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
en forma de una goma de color pardo (4,1 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta
8,27-8,37 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,68
(t, 1H), 2,88 (t, 2H), 1,78-1,91 (m, 2H), 1,03 (t,
3H). MS m/z 292,0 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de carbonato de potasio
(596 mg) en acetona (7 mL), se le añadió
3-hidroxi-1-(3-trifluorometilfenil)-hex-2-en-1-ona
(190 mg) seguido de yodometano (0,45 mL). La mezcla se calentó a
reflujo durante 6 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El aceite resultante se
disolvió en acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua (3 x 20 mL),
se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para
dar el producto bruto en forma de un aceite. La cromatografía
instantánea en sílice proporcionó
2-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-hexano-1,3-diona
en forma de un aceite (102 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,14 (s, 1H),
8,06 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 4,41 (q, 1H),
2,29-2,48 (m, 2H), 1,46-1,55 (m,
2H), 1,40 (d, 3H), 0,78 (t, 3H).
Una mezcla agitada de
2-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-hexano-1,3-diona
(102 mg), urea (45 mg), HCl (0,10 mL, 5M) y etanol (4 mL) se
calentó a reflujo durante 16 h. Adicionalmente se añadieron urea (30
mg) y HCl (0,10 mL, 5M) y se continuó calentando a reflujo durante
24 h. La mezcla se dejó enfriar y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de
etilo (10 mL) y agua (10 mL), la capa orgánica se separó y se lavó
adicionalmente con una solución de carbonato de sodio saturado (10
mL) seguido de agua (10 mL). El extracto en acetato de etilo se
secó después sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida
para proporcionar
5-metil-6-propil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona
en forma de un aceite de color amarillo (64 mg).
MS m/z 297,4 (M+1), 100%.
Una mezcla de
5-metil-6-propil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirimidin-2-ona
(64 mg) y oxicloruro de fósforo (3 mL) se agitó y se calentó a
reflujo durante 24 h, después se dejó enfriar y se vertió sobre una
mezcla de hielo/éter (20 mL). La capa de éter se separó, se lavó
con una solución saturada de carbonato de sodio (10 mL) y agua (10
mL), se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a presión reducida
para proporcionar
2-cloro-5-metil-4-propil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina
en forma de un aceite (64 mg).
MS m/z 315,0 (M+1), 100%.
A una solución de
2-cloro-5-metil-4-propil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina
(50 mg) en dimetilformamida (1 mL), se le añadieron cianuro de
cinc(II) (16 mg) y
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(16 mg). La suspensión se calentó en el microondas a 150ºC durante
5 min, después se vertió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con
agua (2 x 10 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato
de sodio y se evaporó a presión reducida. La HPLC preparativa
proporcionó
5-metil-4-propil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
en forma de una goma de color amarillo (11 mg). RMN H^{1}
(CDCl_{3}): \delta 7,63-7,81 (m, 4H), 2,87 (t,
2H), 2,39 (s, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,07 (t, 3H).
MS m/z 306,4 (M+1), 100%.
A una suspensión agitada de hidruro de sodio
(60% en aceite de parafina, 20 g) en éter dietílico (1 L) a 0ºC se
le añadió etanol (1 ml). A la mezcla anterior se le añadió después
gamma-butirolactona (18 g), seguido de adición gota
a gota de una solución en éter dietílico (100 ml) de
3'-trifluorometilacetofenona (38 g) en 30 minutos.
La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 72 horas.
Después se añadió etanol(20 ml) para destruir el hidruro de
sodio en exceso, seguido de la adición de una solución acuosa de
cloruro de amonio (20 g en 300 ml de agua). La capa orgánica se
separó y se lavó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N, 500 ml),
después con agua (2 x 200 ml). La capa de éter se secó después sobre
sulfato de sodio, el disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo se introdujo en una columna de gel de sílice utilizando
nafta y acetato de etilo (1:1) como eluyente para producir 1,
3-dioxo-6-hidroxi-1-(3'-trifluorofenil)-hexano
(32 g). RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,1 (s, 1H), 8,04 (d,
1H), 7,76(d, 1H), 7,55(dd, 1H), 6,2 (s, 1H), 3,74 (t,
2H), 2,61 (t, 2H), 1,97 (m, 2H). MS m/z 275 (M+1),
100%.
A la solución de
1,3-dioxo-6-hidroxi-1-(3'-trifluorofenil)-hexano
(32 g) en isopropanol (30 ml) se le añadió sal yoduro de
S-metilisotiouronio (34 g). La mezcla se calentó a
110ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
se añadieron trietilamina (45 ml) y metanol (50 ml), y la mezcla se
calentó a reflujo con un baño de aceite a 85ºC durante 6 horas.
Después de la eliminación del disolvente y la trietilamina a
presión reducida, el residuo se recogió en acetato de etilo (500 ml)
y agua (500 ml). Después se separó la capa orgánica, después se
lavó con ácido clorhídrico diluido (0,1 N, 500 ml), seguido de agua
(2 x 300 ml). Después se secó la capa orgánica, el disolvente se
eliminó a presión reducida. El residuo se introdujo en una columna
de gel de sílice utilizando nafta y acetato de etilo (1:1) como
eluyente para producir
2-metilsulfanil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina
(18 g). RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,3 (s, 1H), 8,25 (d,
1H), 7,76(d, 1H), 7,58(dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,74
(t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,03 (m, 2H). MS
m/z 329 (M+1),100%.
A la solución de
2-metilsulfanil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina
(7,8 g) en una mezcla disolvente de metanol y agua (200 ml, 10:1)
se le añadió OXONE (34 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas, después se diluyó con acetato de etilo (500 ml).
La mezcla se lavó con agua (3 x 500 ml). La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó a presión reducida
para producir
2-metanosulfonil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina
(8,9 g) en forma de un producto bruto que se utilizó para la
siguiente etapa sin purificación adicional. RMN H^{1}
(CDCl_{3}): \delta 8,3-8,4 (m, 2H),
7,8-7,87 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H), 3,77 (t, 2H), 3,43
(s, 3H), 3,10 (t, 2H), 2,10 (m, 2H).
A una solución agitada de
2-metilsulfonil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-trifluorometilfenil)pirimidina
(200 mg) en dimetilsulfóxido (5 mL), se le añadió cianuro de sodio
(27 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min,
después se vertió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (2
x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
evaporó a presión reducida, y se purificó utilizando HPLC
preparativa. El
4-(3-Hidroxi-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
se aisló en forma de una goma (78 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H),
8,32 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 3,77 (t,
2H), 3,05 (t, 2H), 2,07-2,13 (m, 2H). MS
m/z 308,3 (M+1), 100%.
Se añadió peryodinano de
Dess-Martin (104 mg) a una solución de
4-(3-hidroxipropil)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(50 mg) en diclorometano (5 mL), y la suspensión resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla se lavó
después con agua (3 x 10 mL), se secó sobre sulfato de sodio, y se
evaporó a presión reducida para proporcionar
4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
en forma de un sólido de color pardo (70 mg). MS m/z
306,1 (M+1), 100%.
\global\parskip0.970000\baselineskip
A una suspensión de cianoborohidruro macroporoso
(102 mg, 2,35 mmoles/g) en acetonitrilo (0,5 mL), se le añadió
piperidina (19 \muL), ácido acético (0,1 mL), y una solución de
4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluoronietilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(49 mg) en acetonitrilo (0,5 mL). La mezcla se calentó en el
microondas a 150ºC durante 10 min, se filtró en un tubo sinterizado
utilizando un aparato de multi-filtración Vacmaster,
y se purificó mediante HPLC preparativa. El
4-(3-piperidin-1-il-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
se aisló en forma de una goma clara (12 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,34 (s, 1H),
8,32 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 2,93 (t,
2H), 2,32-2,44 (m, 5H), 1,97-2,05
(m, 2H), 1,49-1,60 (m, 4H),
1,37-1,45 (m, 2H), 1,23-1,38 (m,
1H). MS m/z 375,3 (M+1), 85%.
El procedimiento descrito antes se aplicó
adicionalmente, utilizando los derivados amínicos apropiados, para
preparar los siguientes compuestos:
4b:
4-(3-Morfolin-4-il-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,28-8,34 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 3,68 (t, 4H), 2,96 (t, 2H), 2,38-2,48 (m, 6H), 1,98-2,07 (m, 2H). MS m/z 377,4 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4c:
4-[3-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,31-8,33 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,55 (t br, 4H), 2,48 (t, 2H), 1,92-2,05 (m, 6H). MS m/z 411,3 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4d:
4-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,31-8,33 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 2,94 (t, 2H), 2,30-2,60 (br m, 10H), 2,26 (s, 3H), 1,98-2,05 (m, 2H). MS m/z 390,1 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4e:
4-(3-Ciclohexilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,31-8,34 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 2,97 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 2H), 1,79-1,91 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 1H), 0,96-1,32 (m, 5H). MS m/z 389,3 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4f:
4-(3-Isopropilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,31-8,35 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,80 (quin, 1H), 2,69 (t, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 1,05 (d, 6H). MS m/z 349,5 (M+1), 83%.
\vskip1.000000\baselineskip
4g:
4-[3-(Bencil-metil-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,33 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,20-7,29 (m, 5H), 3,49 (s, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,40-2,50 (t br, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,97-2,08 (m, 2H). MS m/z 411,3 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4h:
4-(3-Isobutilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,34 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (t, 1 H), 2,98 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,42 (d, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 1H), 0,91 (d, 6H). MS m/z 363,3 (M+1), 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
4i:
4-{3-[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,54 (d, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,00-2,09 (m, 2H). MS m/z 398,0 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4j:
4-(3-Pirrolidin-1-il-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 2,97 (t, 2H), 2,44-2,56 (m, 6H), 2,00-2,07 (m, 2H), 1,74-1,79 (m, 4H). MS m/z 361,1 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4k:
4-(3-Azepan-1-il-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,34 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 2,94 (t, 2H), 2,58-2,61 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 1,94-2,01 (m, 2H), 1,54-1,67 (m, 8H). MS m/z 389,3 (M+1), 100%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
4l:
4-[3-(azaciclooct-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,48-2,58 (m, 6H), 1,91-2,00 (m, 2H), 1,51-1,72 (m, 10H). MS m/z 403,5 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4m:
4-(3-Ciclopentilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,36 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 3,48 (t br, 1H), 3,08-3,20 (br m, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,26-2,33 (m, 2H), 2,00-2,13 (m, 2H), 1,71-1,84 (m, 4H), 1,57-1,68 (m, 2H). MS m/z 375,3 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4n:
4-(3-Cicloheptilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 2,97 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,58-2,64 (m, 1H), 1,95-2,02 (m, 2H), 1,24-1,84 (m, 12H). MS m/z 403,5 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4o:
4-[3-(Ciclohexilmetil-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 2,97 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,43 (d, 2H), 1,96-2,04 (m, 2H), 0,85-1,77 (m, 11H). MS m/z 403,5 (M+1), 100%.
4p:
4-(3-terc-Butilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 2,99 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 1,94-2,01 (m, 2H), 1,11 (s, 9H). MS m/z 363,3 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4q:
4-[3-(2,2-Dimetil-propilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,34 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 2,99 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,34 (s, 2H), 1,97-2,04 (m, 2H), 0,90 (s, 9H). MS m/z 377,5 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4r:
4-[3-(1-Etil-propilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 2,99 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,33-2,39 (quin, 1H), 1,95-2,02 (m, 2H), 1,35-1,47 (m, 4H), 0,88 (t, 6H). MS m/z 377,5 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4s:
4-{3-[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-propil}-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,34 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 2,87-2,95 (m, 4H), 2,51 (t, 2H), 2,29-2,37 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 1,88-2,01 (m, 4H), 1,53-1,70 (m, 4H). MS m/z 418,3 (M+1), 58%.
\vskip1.000000\baselineskip
4t:
4-[3-(2,2,2-Trifluoro-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,51 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 3,92 (q, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,21-2,29 (m, 2H). MS m/z 389,1 (M+1), 58%.
\vskip1.000000\baselineskip
4u:
4-[3-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,32-8,34 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 2,94 (t, 2H), 2,68-2,71 (m, 4H), 2,53-2,62 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 1,94-2,02 (m, 2H), 1,76-1,82 (m, 2H). MS m/z 404,5 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4v:
4-(3-[1,4]Oxazepan-4-il-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,68 (t, 1 H), 3,97 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 2,07-3,77 (m, 12H). MS m/z 391,1 (M+1), 100%.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
4w:
4-(3-Fenilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,31 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,16 (t, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 3,72 (s br, 1H), 3,27 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,15-2,19 (m, 2H). MS m/z 383,1 (M+1), 58%.
\vskip1.000000\baselineskip
4x:
4-[3-(4-Piridin-2-il-bencilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,68 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,63-7,81 (m, 5H), 7,41 (d, 2H), 7,21-7,23 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H). MS m/z 474,1 (M+1), 42%.
\vskip1.000000\baselineskip
4y:
4-[3-(4-Fenil-piperazin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,51 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,21 (t, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,83 (t, 1H), 3,11-3,15 (m, 4H), 2,99 (t, 2H), 2,63-2,68 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 2,05-2,13 (m, 2H). MS m/z 452,1 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4z:
4-[3-(4-Benzil-piperazin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,31-8,34 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,25-7,32 (m, 5H), 3,48 (s, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,38-2,55 (m, 10H), 1,97-2,05 (m, 2H). MS m/z 466,0 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
4a':
4-[3-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,80 (s, 1 H), 7,68 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 6,60-6,65 (m, 2H), 3,51-3,53 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,54-2,57 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H). MS m/z 453,0 (M+1), 100%.
Se añadió sodio (4,6 g) en porciones a 0ºC a
metanol (150 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta
la disolución. Después de enfriar a 0ºC, se añadió tiourea (11,0 g)
en porciones y la mezcla se agitó hasta la disolución. Se añadió
butirilacetato de etilo (15,8 g) en metanol (200 mL) gota a gota a
0ºC a lo largo de 30 minutos. La mezcla se sometió a reflujo
durante 9 h, después se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en agua. Después de la acidulación con ácido acético hasta
pH=6 y agitación durante 1 h, la mezcla se filtró. El precipitado
se lavó sucesivamente con agua e isopropanol, después se secó a
presión reducida para proporcionar
2-mercapto-6-propil-pirimidin-4-ol
(14,1) en forma de cristales de color blanco (pf = 220ºC).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 12,2
(s br, 2H); 5,68 (s, 1H); 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H);
1,60-1,50 (m, 2H); 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H).
Una solución 1N de hidróxido de potasio en
metanol (110 mL) se añadió gota a gota a 0ºC a una suspensión de
2-mercapto-6-propil-pirimidin-4-ol
(17,0 g) en metanol (220 mL),. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 15 minutos. Después de enfriar a 0ºC, se añadió
yodometano (6,8 mL) gota a gota a lo largo de 15 minutos. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, después se filtró.
El primer precipitado se lavó sucesivamente con metanol, agua,
isopropanol, después se secó a presión reducida. El producto
filtrado se concentró a presión reducida, se trituró con agua, se
filtró. El segundo precipitado se lavó sucesivamente con metanol,
agua, isopropanol, después se secó a presión reducida. Ambos
precipitados se combinaron para proporcionar
2-metilsulfanil-6-propil-pirimidin-4-ol
(15,5 g) en forma de cristales de color blanco (pf = 158ºC).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 5,93
(s, 1H); 2,47 (s, 3H); 2,45-2,35 (m, 2H);
1,65-1,55 (m, 2H); 0,89 (t, J = 7 Hz,
3H).
Una suspensión de
2-metilsulfanil-6-propil-pirimidin-4-ol
(15,5 g) en oxicloruro fosforoso (160 mL) se sometió a reflujo
durante 6 horas. El disolvente se separó mediante destilación a
presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano y se
vertió en hielo. Las capas se separaron, después la capa acuosa se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron a presión reducida
para proporcionar 4-cloro-2-metilsulfanil-6-propil-pirimidina (17,5 g, 100%) en forma de un aceite de color naranja.
para proporcionar 4-cloro-2-metilsulfanil-6-propil-pirimidina (17,5 g, 100%) en forma de un aceite de color naranja.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 6,85 (s, 1H);
2,7-2,6 (m, 2H); 2,57 (s, 3H);
1,8-1,7 (m, 2H); 0,97 (t, J = 7 Hz, 3H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (65,0
g, 378 mmoles) en porciones a lo largo de 15 minutos a una solución
de
4-cloro-2-metilsulfanil-6-propil-pirimidina
(17,5 g, 84 mmoles) en DCM (350 mL) a 0ºC. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas después se filtró. El
precipitado se lavó sucesivamente con una pequeña cantidad de DCM,
una solución acuosa de metabisulfito de sodio, agua, y se trituró
con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se separó
mediante filtración, después se lavó con agua, se secó a presión
reducida para proporcionar
4-cloro-2-metanosulfonil-6-propil-pirimidina
(18,3 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino (pf =
73ºC).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (s, 1H);
3,37 (s, 3H); 2,87 (t, J = 7 Hz, 2H); 1,9-1,7 (m,
2H); 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H).
Se añadieron sucesivamente carbonato de potasio
(0,850 g, 6 mmoles), agua (1 ml) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,695 g, 0,6
mmoles) en atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de
4-cloro-2-metanosulfonil-6-propilpirimidina
(1,17 g, 5 mmoles) y ácido
3-isopropil-fenilborónico (0,984 g,
6 mmoles) en dimetoxietano (40 mL). La mezcla se sometió a reflujo
durante 18 horas, después se concentró a presión reducida. El
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa
se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: Ciclohexano/Acetato de
etilo 7/3) para proporcionar un aceite de color amarillo que
cristalizó en pentano. Después de la filtración, se obtuvo
4-(3-isopropil-fenil)-2-metanosulfonil-6-propil-pirimidina
(0,380 g) en forma de un sólido de color blanquecino (pf =
82ºC).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
8,0-7,9 (m, 2H); 7,71 (s, 1H);
7,5-7,4 (m, 2H); 3,43 (s, 3H);
3,1-3,0 (m, 1H); 2,95-2,85 (m, 2H);
1,95-1,85 (m, 2H); 1,32 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,03 (t,
J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 319,1 (M+1). HPLC
(200-400 nm): 99,3%.
Se añadió cianuro de sodio (65 mg, 1,32 mmoles)
a temperatura ambiente a
4-(3-isopropil-fenil)-2-metanosulfonil-6-propil-pirimidina
(211 mg) en DMSO (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas, después se repartió entre acetato de etilo y agua.
La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida.
El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente: Ciclohexano/Acetato de etilo 7/3) para proporcionar un
aceite de color rosa que cristalizó en pentano. Después de la
filtración, se obtuvo
4-(3-isopropil-fenil)-2-ciano-6-propil-pirimidina
(164 mg) en forma de un sólido de color blanquecino (pf =
64ºC).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,98 (s, 1H);
7,90-7,85 (m, 1H); 7,71 (s, 1H);
7,5-7,4 (m, 2H); 3,10-2,95 (m, 1H);
2,85-2,75 (m, 2H); 1,90-1,80 (m,
2H); 1,32 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H). MS
m/z: 266,1 (M+1). HPLC (200-400 nm):
98,5%.
El procedimiento descrito antes se aplicó
adicionalmente, utilizando los derivados de ácido borónico
apropiados, a la preparación de los siguientes compuestos:
5b:
4-Fenil-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,15-8,05 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,60-7,45 (m, 3H); 2,90-2,80 (m, 2H); 1,90-1,80 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 224,1 (M+1). HPLC (200-400 nm):97,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
5c:
4-(3-Isopropil-6-metoxi-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,01 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,1-2,9 (m, 1H); 2,85-2,75 (m, 2H); 1,85-1,75 (m, 2H); 1,28 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,01 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 296,2 (M+1). HPLC (200-400 nm): 98,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
5d:
4-(3-Trifluorometoxi-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,58 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H); 2,9-2,8 (m, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 308,1 (M+1). HPLC (200-400 nm): 97,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
5e:
4-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,95-7,90 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,15 (t, J = 8 Hz, 1H); 2,9-2,8 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 256,1 (M+1). HPLC (200-400 nm): 97,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
5f:
4-(2,3-Dimetil-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,40-7,35 (m, 1H); 7,3-7,1 (m, 3H); 2,85-2,75 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,85-1,75 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 252,3 (M+1). HPLC (200-400 nm): 99,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
5g:
4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,21 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,1-8,0 (m, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,35-7,20 (m, 1H); 2,9-2,8 (m, 2H); 1,90-1,75 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 276/278 (M+1). HPLC (200-400 nm): 93,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
5h:
4-(3,5-Dicloro-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,00 (s, 2H); 7,68 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 2,9-2,8 (m, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 292/294 (M+1). HPLC (200-400 nm): 93,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
5i:
4-(3-Metil-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (s, 1H); 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,45-7,35 (m, 2H); 2,9-2,8 (m, 2H); 2,47 (s, 3H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 238,2 (M+1). HPLC (200-400 nm): 99,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron sucesivamente
Tetrakis(trifenil-fosfina)paladio
(2,48 g, 2,1 mmoles) y hexametildiestannano (20 g, 61,4 mmoles) en
atmósfera de nitrógeno a una mezcla de
4-cloro-2-metanosulfonil-6-propil-pirimidina
(12,8 g, 54,5 mmoles), cloruro de litio (2,8 g, 66 mmoles) y
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol
(0,18 g, 0,82 mmoles) en dioxano (240 mL). La mezcla se sometió a
reflujo durante 3 horas después se enfrió a la temperatura ambiente,
y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida.
El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente: Ciclohexano/Acetato de etilo 8/2) para proporcionar
2-metanosulfonil-4-propil-6-trimetil-estannanilpirimidina
(9,5 g, 48%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,51 (s, 1H);
3,39 (s, 3H); 2,81 (t, J = 7 Hz, 2H); 1,9-1,8
(m, 2H); 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H); 0,44 (s, 9H).
Se añadió cianuro de sodio (0,63 g, 12,9 mmoles)
a temperatura ambiente a
2-metanosulfonil-4-propil-6-trimetilestannanil-pirimidina
(2,34 g, 6,5 mmoles) en DMSO (23 mL). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, después se repartió entre
acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: Ciclohexano/Acetato de etilo 9/1)
para producir
4-propil-6-trimetilestannanil-pirimidino-2-carbonitrilo
(1,53 g, 76%) en forma de un sólido de color blanquecino (pf =
62ºC).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,47 (s, 1H);
2,80-2,65 (t, J = 7 Hz, 2H);
1,8-1,7 (m, 2H); 0,99 (t, J = 7 Hz, 3H);
0,41 (s, 9H).
Se añadió dicloruro de
paladio-bis(trifenilfosfina) (34 mg, 0,05
mmoles) en atmósfera de nitrógeno a una mezcla de
4-propil-6-trimetilestannanilpirimidino-2-carbonitrilo
(155 mg, 0,50 mmoles) y
3,5-bis-trifluorometilbromobenceno
(0,10 mL, 0,58 mmoles) en dimetilformamida (3 mL). La mezcla se
sometió a reflujo durante 4 horas, después se concentró a presión
reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La
capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM) para
proporcionar un sólido que se trituró en pentano. Después de la
filtración, se obtuvo
4-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
(63 mg, 35%) en forma de un sólido de color blanquecino (pf =
112ºC).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,56 (s, 2H);
8,07 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 2,92 (t, J = 8 Hz, 2H);
1,95-1,85 (m, 2H); 1,05 (t, J = 7 Hz, 3H). MS
m/z: 360,3 (M+1). HPLC (200-400 nm):
99,4%.
\newpage
El procedimiento descrito antes se aplicó
adicionalmente, utilizando los derivados de bromo- o
yodo-fenilo apropiados, a la preparación de los
siguientes compuestos:
6b:
4-(3-Cloro-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,10 (s, 1H); 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,6-7,4 (m, 2H); 2,86 (t, J = 7 Hz, 2H); 1,90-1,75 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 258/260 (M+1). HPLC (200-400 nm): 94,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
6c:
4-(3,4-Dicloro-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,23 (s, 1H); 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H); 2,86 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 292/294 (M+1). HPLC (200-400 nm): 99,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
6d:
4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,42 (s, 1H); 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,75-7,65 (m, 2H); 2,87 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 326/328 (M+1). HPLC (200-400 nm): 98,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
6e:
4-(4-Ciano-3-metil-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,10 (s, 1H); 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,73 (s, 1H); 2,88 (t, J = 8 Hz, 2H); 2,68 (s, 3H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 263,2 (M+1). HPLC (200-400 nm): 99,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
6f:
4-(3-Cloro-4-metil-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,11 (s, 1H); 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H); 2,84 (t, J = 8 Hz, 2H); 2,47 (s, 3H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 272/274 (M+1). HPLC (200-400 nm): 99,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
6g:
4-(4-Metil-3-trifluorometil-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (s, 1H); 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H); 2,86 (t, J = 7 Hz, 2H); 2,59 (s, 3H); 1,90-1,75 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 306,1 (M+1). HPLC (200-400 nm): 97,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
6h:
4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,4-8,3 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,39 (t, J = 9 Hz, 1H); 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 310,1 (M+1). HPLC (200-400 nm): 94,0%.
\vskip1.000000\baselineskip
6l:
4-(3,4-Dimetil-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,84 (quint, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS m/z: 252 (M+1). HPLC (200-400 nm): 99,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
6m:
4-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,79 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z: 256 (M+1). HPLC (200-400 nm): 98,9%.
El procedimiento descrito antes se modificó para
la preparación de los siguientes compuestos utilizando los
derivados de bromo- o yodo-fenilo apropiados en
1,2-dicloroetano a reflujo como disolvente en lugar
de DMF.
\vskip1.000000\baselineskip
6n:
4-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,0-7,9 (m, 1H); 7,86 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,6-7,5 (m, 1H); 2,86 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,95-1,80 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 276/278 (M+1). HPLC (200-400 nm): 97,6%.
\newpage
6o:
4-(3-Cloro-4-ciano-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (s, 1H); 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,73 (s, 1H); 2,89 (t, J = 7 Hz, 2H); 1,95-1,80 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 283/285 (M+1). HPLC (200-400 nm): 98,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
6r:
4-Propil-6-(3,4,5-trifluoro-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,81 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 2,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,03 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 278 (M+1). HPLC (200-400 nm): 98,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-(3-oxopropil)-6-(trifluoro-metilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(91 mg) en diclorometano (6 mL) se le añadió ácido acético (36
\muL, 2 equiv.) seguido de 2-aminopiridina (1,3
equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min
después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2 equiv.) y la
mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió una
solución fría de carbonato de sodio diluido, la mezcla se agitó
durante 10 min y la capa orgánica se separó. El producto bruto se
sometió a cromatografía en una columna de 2 g de gel de sílice,
eluyendo con diclorometano:etanol 99:1 para producir
4-[3-(piridin-2-il-amino)-propil]-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-carbonitrilo
en forma de base libre. La base libre se disolvió después en DCM, y
se añadió HCl (1M en éter). El disolvente se eliminó después a
presión reducida. El residuo se volvió a disolver en DCM y el
producto se precipitó añadiendo éter dietílico para proporcionar
4-[3-(piridin-2-il-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo
en forma de la sal de ácido clorhídrico.
RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,51 (s, 1H),
8,48 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,81 (d,
1H), 7,79 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 3,51 (t, 2H), 3,12
(t, 2H), 2,31-2,20 (m, 2H). MS m/z
384,0 (M+1).
El procedimiento descrito antes se aplicó
adicionalmente, utilizando la amina apropiada, para preparar los
siguientes compuestos en forma de base libre o en forma de la sal de
ácido clorhídrico correspondiente:
7b:
4-[3-(5-Cloropiridin-2-il-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,33 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,47 (s br, 1H), 3,48-3,40 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,22-2,13 (m, 2H). MS m/z 418,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
7c:
4-[3-(4-Metilpiridin-2-il-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,31 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,42 (s br, 1H), 3,47-3,40 (m, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). MS m/z 398,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
7d:
4-[3-(1-Metilbenzimidazol-2-il-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,31 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 4,38 (s br, 1H), 3,74-3-68 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,07 (t, 2H), 2,34-2,26 (m, 2H). MS m/z 437,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
7e:
4-[3-(4-Trifluorometilpiridin-2-il-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (dmso-d_{6}): \delta 8,50 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,43-3,36 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H). MS m/z 452,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
7f:
4-[3-(Isoquinolin-3-il-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,80 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,66 (s br, 1H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H). MS m/z 434,3 (M+1).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
7g:
4-[3-(3,5-Difluoropiridin-2-il-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,32 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 4,60 (s br, 1H), 3,58 (q, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,24-2,16 (m, 2H). MS m/z 420,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
7h: Hidrocloruro de
4-[3-(1-metil-trifluoroetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,52 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 4,35-4,24 (m, 1H), 3,42-3,26 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,40-2,22 (m, 2H), 1,59 (d, 3H). MS m/z 403,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
7i: Hidrocloruro de
4-[3-(2-amino-2-oxoetil-metilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,53 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,37-3,31 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,37-2,27 (m, 2H). MS m/z 378,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
7j: Hidrocloruro de
4-[3-(2-metoxi-2-oxoetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(aislado como producto minoritario a partir de 4s'
siguiente)
- \quad
- RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,52 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,32-2,22 (m, 2H). MS m/z 379,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
7k: Hidrocloruro de
4-[3-(pirimidin-2-il-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,50 (s, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 6,85 (t, 1H), 3,59 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,21 (p, 2H). MS m/z 385,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
7l: Hidrocloruro de
4-[3-(6-metoxi-pirimidin-4-il-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,52 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 6,10 (s br, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,63 (s br, 2H), 3,07 (s br, 2H), 2,22 (s br, 2H)). MS m/z 415,0 (M+1).
A una solución agitada de
4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(50 mg) en metanol (1 mL) se le añadió hidrocloruro de
glicinmetilamida (41 mg) y ácido acético (12 \muL). La mezcla se
agitó durante 5 minutos después se añadió triacetoxiborohidruro de
sodio (42 mg) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante
la noche. El metanol se eliminó a vacío y el residuo resultante se
disolvió en DCM (20 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado
y agua (1:1, 2 x 20 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar un producto bruto en
forma de un aceite. La purificación mediante HPLC preparativa
proporcionó la sal de TFA de
4-[3-(metilcarbamoilmetil-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
en forma de un sólido de color blanco (13 mg).
RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,55 (s, 1H), 8,48
(d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 3,80 (s, 2H),
3,15 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,22 (m, 2H). MS
m/z 378,4 (M+1), 100%.
El procedimiento descrito antes se aplicó
adicionalmente, utilizando el derivado amínico apropiado, para
preparar los siguientes compuestos:
8b: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-(2-dimetilcarbamoil-pirrolidin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,55 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,08 (m, 5H), 3,01 (s, 3H), 2,68 (m 1H), 2,22 (m, 3H), 2,24 (m, 2H). MS m/z 432,4 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
8c: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-(carbamoilmetil-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,55 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7, 80 (t, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,26 (m, 2H). MS m/z 364,3 (M+1), 100%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(50 mg) en diclorometano (1 mL) se le añadieron
1-piperazincarboxilato de
terc-butilo (61 mg) y ácido acético (12 \muL). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco minutos después
se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg) y se continuó
agitando durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano (20 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y
agua (1:1, 2 x 20 mL). Las sustancias orgánicas se separaron, se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y disolvente se
eliminó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en
éter dietílico (1 mL), se añadió HCl en éter (2M, 72 \muL) y la
reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con éter
(10 mL), se lavó con bicarbonato de sodio saturado y agua (1:1, 2 x
10 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y disolvente se
eliminó a presión reducida para proporcionar un producto bruto.
La purificación mediante HPLC preparativa
proporcionó la sal de TFA de
4-(3-piperazin-1-il-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo.
RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,51 (s, 1H), 8,48
(d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 3,56 (m, 4H),
3,30 (m, 6H), 3,08 (t, 2H), 2,32 (m. 2H). MS m/z 376,4
(M+1), 100%.
El siguiente compuesto también se prepara
mediante el mismo procedimiento:
9b: Sal de ácido trifluroacético
de
4-(3-[1,4]diazepan-1-il-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
A una solución agitada de
4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(50 mg) en diclorometano (1 mL) se le añadieron
1-homopiperazincarboxilato de
terc-butilo (75 \muL) y ácido acético (12
\muL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco
minutos después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg) y
se continuó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se
diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio
saturado y agua (1:1, 2 x 20 mL). Las sustancias orgánicas se
separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se
disolvió en THF (500 \muL) y se añadió ácido trifluoroacético (100
\muL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas después el disolvente se eliminó a presión reducida para
proporcionar el producto bruto. La purificación mediante HPLC
preparativa proporcionó la sal de TFA de
4-(3-[1,4]diazepan-1-il-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo.
RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,52 (s, 1H), 8,48
(d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 3,78 (m, 2H),
3,70 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,31 (t,
2H), 2,32 (m, 4H). MS m/z 390,3 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(50 mg) en metanol (1 mL) se le añadió glicina (25 mg), seguido de
agua (100 \muL) y ácido acético (12 \muL). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante cinco minutos después se añadió
cianoborohidruro soportado sobre sólido (77 mg, 2,57 mmoles/g) y se
continuó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se filtró
y el producto filtrado se concentró a presión reducida para
proporcionar un producto bruto. La purificación mediante HPLC
preparativa proporcionó la sal de TFA de
4-[3-(carboximetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo.
RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,55 (s, 1H), 8,48
(d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 3,91 (s, 2H),
3,17 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,28 (m, 2H). MS m/z 365,0
(M+1), 100%.
El procedimiento descrito antes se aplicó
adicionalmente, utilizando los derivados amínicos apropiados, para
preparar los siguientes compuestos:
10b: Sal de ácido
trifluroacético de
4-[3-(2-carbamoil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,51 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 3,32 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,27 (m, 2H). MS m/z 378,3 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
10c: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-Carboximetil-metil-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,55 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,35 (m, 2H). MS m/z 378,8 (M+1).
A una solución agitada de
4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(50 mg) en metanol (1 mL) se le añadió
2-(2-Aminoetil)-1-metilpirrolidina
(48 \muL) y ácido acético (12 \muL). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante cinco minutos después se añadió
cianoborohidruro soportado sobre sólido (77 mg, 257 mmoles/g) y se
continuó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se filtró
y el producto filtrado se concentró a presión reducida para
proporcionar un producto bruto. La purificación mediante HPLC
preparativa proporcionó la sal de TFA de
4-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-propil}-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo.
RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,52 (s, 1H), 8,48
(d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 3,75 (m, 1H),
3,38 (m, 1H), 3,19 (m, 5H), 3,12 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,40 (m,
2H), 2,27 (t, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). MS
m/z 418,3 (M+1), 100%.
El procedimiento descrito antes se aplicó
adicionalmente, utilizando los derivados amínicos apropiados, para
preparar los siguientes compuestos:
11b: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,51 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,50 (m, 6H), 3,24 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,13 (m, 4H). MS m/z 404,5 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
11c: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-{3-[(1-etil-pirrolidin-2-il-metil)-amino]-propil}-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,51 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,27 (t, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,11 (t, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,38 (t, 3H). MS m/z 418,1 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
11d: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-(1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,51 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,42 (m, 5H), 3,25 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,05 (m, 2H). MS m/z 416,1 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
11e: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,52 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 3,87 (t, 4H), 3,45 (t, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,10 (t, 6H), 2,28 (m, 2H). MS m/z 420,1 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
11f: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-(2-metoxi-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,52 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,24 (m, 2H). MS m/z 365,0 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
11g: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-{3-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etilamino]-propil}-6-(3
trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,52 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,25 (m, 2H). MS m/z 419,0 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
11h: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-(2-dimetilamino-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,52 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 3,54 (s, 4H), 3,28 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,30 (m, 2H). MS m/z 378,4 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
11i: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-(2-acetilamino-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,52 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 (t, 1H). 3,51 (t, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,08 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,99 (s, 3H). MS m/z 392,1 (M+1), 100%.
A una suspensión agitada de hidruro de sodio
(60% en aceite de parafina, 20 g) en éter dietílico (1 L) a 0ºC se
le añadió etanol (1 ml). A la mezcla anterior se le añadió después
gamma-butirolactona (18 g), seguido de adición gota
a gota de una solución de éter dietílico (100 ml)
3',4'-dimetilacetofenona (29,6 g) en 30 minutos. La
mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 72 horas.
Después se añadió etanol (20 ml) para destruir el hidruro de sodio
en exceso, seguido de adición de una solución acuosa de cloruro de
amonio (20 g en 300 ml agua). La capa orgánica se separó y se lavó
con ácido clorhídrico diluido (0,1N, 500 ml), después con agua (2 x
200 ml). La capa de éter se secó después sobre sulfato de sodio, el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se mezcló
después con sal yoduro de S-metilisotiouronio (37
g). La mezcla se calentó a 130ºC durante 4 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se añadieron trietilamina (45 ml) y
metanol (50 ml), y la mezcla se calentó a reflujo con un baño de
aceite a 85ºC durante 6 horas. Después de la eliminación del
disolvente y de la trietilamina a presión reducida, el residuo se
recogió en acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). Después se
separó la capa orgánica, se lavó con ácido clorhídrico diluido
(0,1N, 500 ml), seguido de agua (2 x 300 ml). Después se secó la
capa orgánica, el disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo se introdujo en una columna de gel de sílice utilizando
nafta y acetato de etilo (1:1) como eluyente para producir
2-metilsulfanil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3,4-dimetilfenil)pirimidina
(17,5 g). RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,84 (s, 1H), 7,80 (d,
1H), 7,15-7,25(m, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,87
(t, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,03 (m, 2H).
A la solución de
2-metilsulfanil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3,
4-dimetilfenil)pirimidina (5,8 g) en una
mezcla disolvente de metanol y agua (110 ml, 10:1) se le añadió
OXONE (35 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas, después se diluyó con acetato de etilo (500 ml). La mezcla se
lavó con agua (3 x 500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato
de sodio, el disolvente se eliminó a presión reducida para producir
2-metanosulfonil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidina
en forma de un producto bruto. A una solución agitada de la
2-metilsulfonil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3,4-dimetilfenil)pirimidina
anterior en dimetilsulfóxido (50 mL), se le añadió cianuro de sodio
(2,9 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas,
después se vertió en acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua (2
x 200 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio,
disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo anterior se
sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
Nafta/EtOAc (1:1) como eluyente para producir
4-(3-Hidroxi-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
como producto (4,8 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,01 (s, 1H),
7,96 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 3,64 (t, 2H), 2,93 (t,
2H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,0 (m, 2H). MS m/z
268 (M+1), 100%.
Se añadió peryodinano de
Dess-Martin (4,2 g) a una solución de
4-(3-hidroxipropil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(2,0 g) en diclorometano (100 mL), y la suspensión resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla se lavó
después con agua (3 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, y se
evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
instantánea sobre gel de sílice utilizando Nafta/EtOAc (2:1) para
proporcionar
4-(3-oxo-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
en forma de un sólido de color blanco (1,9 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,87 (s, 1H),
7,8 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 3,16 (t, 2H), 3,09 (t,
2H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). MS m/z 266 (M+1),
100%.
A una solución de
4-(3-oxo-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(91 mg) en diclorometano (6 mL) se le añadió ácido acético (2
equiv.) seguido de 2-aminopiridina (1,3 equiv.). La
solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min después se
añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2 equiv.) y la mezcla se
agitó durante 18 h a temperatura ambiente.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se añadió, una solución fría diluida de
carbonato de sodio diluido, la mezcla se agitó durante 10 min y la
capa orgánica se separó y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía en una
columna de 2 g de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:etanol
(99:1) para proporcionar el producto en forma de base libre. La
base libre se disolvió después en DCM, y se añadió HCl (1 M en
éter). El disolvente se eliminó después a presión reducida. El
residuo se volvió a disolver en DCM y el producto se precipitó
añadiendo éter dietílico para proporcionar hidrocloruro de
4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(piridin-2-il-amino)-propil]-pirimidino-2-carbonitrilo
(60 mg).
RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,09 (s, 1H),
8,00 (s, 1H), 7,95-7,86 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,32
(d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,05 (t, 2H),
2,29-2,19 (m, 2H). MS m/z 344,1
(M+1).
Utilizando las aminas apropiadas, se prepararon
los siguientes compuestos en forma de base libre o de la sal de
ácido clorhídrico correspondiente.
13b: Hidrocloruro de
4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(4-metilpiridin-2-il-amino)-propil]-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,37 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 2H). MS m/z 358,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
13c: Dihidrocloruro de
4-[3-(2-dimetilamino-1-metiletilamino)-propil]-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 3,95-3,80 (m, 1H), 3,65-3,48 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,32-2,26 (m, 2H), 1,50 (d, 3H). MS m/z 352,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
13d: Dihidrocloruro de
4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(1-etilpirrolidin-2-metilamino)-propil]-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,87-3,69 (m, 2H), 3,68-3,50 (m, 2H), 3,50-3,38 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 1H), 3,13 (t, 2H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,26 (m, 2H), 2,24-2,10 (m, 2H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,41 (t, 3H). MS m/z 378,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
13e: Hidrocloruro de
(S)-4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(quinuclidinil-3-amino)-propil]-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,85 (t, 1H), 3,67-3,53 (m, 3H), 3,46-3,31 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,57 (s br, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,36-2,26 (m, 3H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,10-1,99 (m, 2H). MS m/z 376,4 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
13f:
4-(3,4-Dimetilfenil)-6-[3-(prop-2-il-amino)-propil]-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,68 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,06 (d, 3H). MS m/z 309,4 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
13g: Hidrocloruro de
4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(1-metil-trifluoroetilamino)-propil]-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,32-4,21 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,35-2,17 (m, 2H), 1,57 (d, 6H). MS m/z 363,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
13h: Dihidrocloruro de
4-(3,4-dimetilfenil)-6-{3-[2-(morfolin-4-il)-etilamino]-propil}-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,06 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,69 (t, 4H), 2,93 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,50-2,45 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 2H). MS m/z 380,4 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
13i: Hidrocloruro de
4-{[3-(3-dietilcarbamoil)-piperidin-1-il]-propil}-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 3,9-2,9 (m, 13H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,1-1,6 (m, 4H), 1,27-1,05 (m, 6H). MS m/z 434,4(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
13j: Dihidrocloruro de
4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propil]-pirimidin-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,14 (d,d 1H), 8,12 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 4,42 (s br, 2H), 3,80 (s br, 4H), 3,38 (d,d 2H), 3,35 (s br, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS m/z 413,3 (M+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
4-(3-oxo-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(50 mg) en Acetonitrilo (1,5 ml) se le añadieron
2-amino-2-metil-1-propanol
(36 \mul), cianoborohidruro macroporoso (110 mg, 2,57 mmoles/g) y
ácido acético (16 \mul), y la suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 16 hrs. La mezcla de reacción se
filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para producir sal de
ácido trifluoroacético de
4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilamino)-propil]-pirimidino-2-carbonitrilo
en forma de un sólido de color blanco (10 mg).
RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,08 (s, 1H), 8,00
(s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,11 (t, 2H),
3,02 (t, 2H), 2,38 (s, 1H), 2,36 (s, 1H), 2,16-2,25
(m, 2H), 1,34 (s, 6H). MS m/z 339,1 (M+1), 100%.
14b: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-(3,4-dimetil-fenil)-6-[3,(2-metoxi-etilamino)-propil]-pirimidino-2-carbonitrilo
A una solución en agitación de
4-(3-oxo-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(50 mg) en MeOH (1,5 ml) se le añadió
2-metoxietilamina (26 \mul). Una vez en solución,
se añadieron, cianoborohidruro macroporoso (110 mg, 2,57 mmoles/g)
y ácido acético (16 \mul), y la suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 16 hrs. La mezcla de reacción se
filtró y se purificó mediante LCMS preparativa para producir sal de
ácido trifluoroacético de
4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3,(2-metoxi-etilamino)-propil]-pirimidino-2-carbonitrilo
trifluoroacético en forma de un sólido de color blanco (8 mg).
RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,07 (s, 1H), 8,00
(s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,42 (s, 3H),
3,24 (t, 2H), 3,13 (t, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s,
3H), 2,16-2,26 (m, 2H). MS m/z 325,5
(M+1), 100%.
El procedimiento descrito antes se aplicó
adicionalmente, utilizando los derivados amínicos apropiados, para
preparar los siguientes compuestos:
14c: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-(3,4-dimetil-fenil)-6-{3-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-propil}-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,62 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,23-2,35 (m, 2H). MS m/z 358,0 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
14d: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-(3,4-dimetil-fenil)-6-{3-[3-(1H-imidazol-4-il)-propilamino]-propil}-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,81 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,18-3,22 (m, 4H), 3,04 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,20-2,28 (m, 2H). MS m/z 361,0 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
14e: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilamino)-propil]-6-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,87 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 3,37-3,42 (m, 1 H), 3,01-3,09 (m, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,22-2,30 (m, 3H), 1,93-2,04 (m, 1H), 1,68-1,78 (m, 1H), 1,53-1,60 (m, 2H), 1,38-1,45 (m, 3H), 1,26 (d, 1H). MS m/z 361,0 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
14f: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-(3,4-dimetil-fenil)-6-{3-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-propil}-pirimi-
dino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,91 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,47-3,50 (m, 4H), 3,12 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,08-2,16 (m, 4H). MS m/z 392,3 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
14g: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etilamino)-propil]-6-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,92 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,14-3,18 (m, 6H), 3,01 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30-2,35 (m, 2H), 1,52 (s, 6H). MS m/z 408,1 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
14h: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-(3,4-dimetil-fenil)-6-{3-[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-propil}-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,14-3,21 (m, 4H), 2,99 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,14-2,21 (m, 2H). MS m/z 411,0 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
14i: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-(3,4-dimetil-fenil)-6-[3-(metilcaramoilmetil-amino)-propil]-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (t, 2H). MS m/z 338,5 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
14j: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-(2-acetilamino-etilamino)-propil]-6-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 3,50 (t, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,01 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,99 (s, 3H). MS m/z 352,4 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
14k: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-(3,4-dimetil-fenil)-6-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-propil}-piri-
midino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 3,70-3,77 (m, 1H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,12-3,21 (m, 5H), 3,04 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,38-2,43 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,04-2,18 (m, 2H), 1,93-2,04 (m, 1H), 1,75-1,86 (m, 1H). MS m/z 378,5 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
14l: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-(carbamoilmetil-metil-amino)-propil]-6-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,00 (s br, 2H), 3,24-3,30 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,23-2,30 (m, 2H). MS m/z 338,4 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
14m: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-(dimetilcarbamoilmetil-amino)-propil]-6-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,23-2,35 (m, 2H). MS m/z 352,3 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
14n: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-(3,4-dimetil-fenil)-6-{3-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etilamino]-propil}-piri-
midino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 3,51-3,55 (m, 2H), 3,43-3,48 (m, 4H), 3,23 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,17-2,27 (m, 2H). MS m/z 379,4 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
14o: Sal de ácido
trifluoroacético de
4-[3-(3-dimetilamino-propilamino)-propil]-6-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,13-3,20 (m, 4H), 3,03 (t, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,12-2,19 (m,2H). MS m/z 352,4 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
4-(3-hidroxipropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(1,54 g) en acetonitrilo (15 mL) se le añadió tampón
KH_{2}PO_{4} 0,2 M pH 6,5 (15 mL), seguido de TEMPO (120 mg).
La mezcla se calentó a 45ºC y se añadieron concomitantemente
soluciones de NaClO_{2} (1,26 g en 5 mL H_{2}O) y NaOCl 5%
(0,25 mL en 5 mL H_{2}O) a lo largo de 1 h (aprox. 1,5 mL de cada
uno como alícuotas iniciales). Al cabo de 5 h la mezcla se enfrió,
se alcalinizó a pH-9,0 mediante la adición de NaOH
4N, seguido de adición de una solución fría de sulfito de sodio. La
sustancias neutras se eliminaron mediante extracción con acetato de
etilo. La fase acuosa se aciduló a pH - 3,5 mediante la adición de
HCl 5N y se extrajo dos veces con DCM (la sustancia insoluble en la
mezcla bifásica se eliminó mediante filtración a través de celite) y
la capa orgánica se lavó con agua, después salmuera. La eliminación
del disolvente seguido de trituración con éter produjo un
precipitado de color blanco que contenía restos TEMPO y algo de
derivado de 2-carboxamido-pirimida
como subproducto. Las aguas madre resultantes contenía el ácido
requerido,
4-(3-hidroxi-3-oxopropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo,
370 mg.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H),
8,31 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 3,22 (t,
2H), 3,00 (t, 2H) MS m/z 322,1 (M+1).
A una solución de
4-(3-hidroxi-3-oxopropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(64 mg) en DCM (6 mL) se le añadieron
1-hidroxibenzotriazol (30 mg) y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida\cdotHCl
(38 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min
y se añadió piperidina (22 mg). Después de dejar estar durante 18
h, la mezcla de reacción se lavó con HCl (1 M, 2x5 ml), H_{2}O,
después salmuera y se secó con sulfato de sodio. Después de la
eliminación del disolvente, la cristalización en una traza de
acetona/éter produjo
4-(3-piperidin-1-il-3-oxopropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
en forma de un sólido de color blanco, 35 mg.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,37 (s, 1H),
8,31 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 3,51 (t,
2H), 3,46 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,95 (t, 2H),
1,70-1,58 (m, 4H), 1,56-1,48 (m,
2H). MS m/z 389,1 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon en una
manera similar mediante acoplamiento del ácido con la amina
apropiada en presencia de HOBt y EDCI.
16b: Hidrocloruro de
4-[3-(homopiperazin-1-il)-3-oxopropil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,51 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 3,98-3,92 y 3,84-3,78 (m, 2H) (rotámeros), 3,81-3,76 y 3,71-3,66 (m, 2H) (rotámeros), 3,50-3,45 y 3,33-3,27 (m, 2H) (rotámeros), 3,41-3,35 y 3,33-3,27 (m, 2H) (rotámeros), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,26-2,16 y 2,10-2,02 (m, 2H) (rotámeros). MS m/z 404,4 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
16c: Sal
trifluorometanosulfonato de
4-(3,4-dimetil-fenil)-6-[2-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,62 (d, 1H), 8,27 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,62-7,78 (m, 4H), 7,28 (s, 1H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,34 (d, 6H). MS m/z 386,0 (M+1), 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
16d:
4-(3,4-Dimetil-fenil)-6-[2-(2-piperidin-1-il-etilcarbamoil)-etil]-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,90 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,29 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,30-2,40 (m, 12H), 1,52-1,60 (m, 4H), 1,41-1,47 (m, 2H). MS m/z 392,1 (M+1), 100%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
1-terc-butil-3-etilbenceno
(11,15) en acetonitrilo (350 ml) y agua (150 ml) a temperatura
ambiente se le añadió sulfato de cerio (III) (6,05 g) y bromato de
bario (13,5 g). La suspensión resultante se calentó a reflujo
durante 16 hrs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
de reacción se filtró. Se añadió una solución acuosa saturada de
tiosulfato de sodio al producto filtrado, y el producto se extrajo
en DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío
para producir
1-(3-terc-butil-fenil)-etanona
en forma de un producto oleoso bruto color amarillo (13,5 g). RMN
H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,00 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,61 (d,
1H), 7,39 (t, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
A una suspensión en agitación de NaH (60% en
aceite, 7,66 g) en éter (480 ml) a 0ºC se le añadió etanol (479
\muL), seguido de \gamma-butirolactona (6,18
ml). Esto estuvo seguido de la adición gota a gota de
1-(3-terc-butil-fenil)-etanona
(13,5 g) en éter (80 ml). La mezcla resultante se dejó templar a la
temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. Tras la adición
cuidadosa de etanol (10,5 ml), se añadió después una solución de
cloruro de amonio (10 g en 250 ml de agua), la capa de éter se
separó después y se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío para producir
1,3-dioxo-6-hidroxi-1(3'-terc-butil-fenil)-hexano
en forma de un producto bruto (18,5 g). Esto no requirió
purificación y se utilizó inmediatamente en la siguiente
reacción.
MS m/z 245,4 (M+1), 80%.
Se calentaron
1,3-dioxo-6-hidroxi-1(3'-terc-butil-fenil)-hexano
(producto bruto, 18,5 g) y sal de
S-metilisotiouronio (30,7 g) a 110ºC durante 3
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar después a temperatura
ambiente, se añadieron metanol (30 ml) y trietilamina (26 ml), y la
mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 4 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío, y el producto se recogió en acetato
de etilo (400 ml) después se lavó con agua (2 x 200 ml) y la capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Después de la eliminación del
disolvente a vacío, el residuo se introdujo en una columna de gel
de sílice utilizando nafta y acetato de etilo (1:1) como eluyente
para producir de
2-metilsulfanil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-terc-butil-metil-fenil)-pirimidina
(5,2 g) en forma de un aceite.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,12 (s, 1H),
7,86 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,75 (t,
2H), 2,88 (t, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,99-2,06 (m, 2H),
1,38 (s, 9H). MS m/z 317,1 (M+1), 95%.
A la solución de
2-metilsulfanil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-terc-butil-fenil)-pirimidina
(5,2 g) en una mezcla disolvente de metanol y agua (122 ml, 10:1)
se le añadió OXONE (23,2 g). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Después de diluir con agua (200 ml), el
producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para generar
2-metilsulfonil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-terc-butil-metil-fenil)-pirimidina
(4,6 g) en forma de un sólido de color pardo claro. Éste se utilizó
como producto bruto en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,12 (s, 1H),
7,92 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 3,75 (t,
2H), 3,43 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,08-2,16 (m, 2H),
1,40 (s, 9H). MS m/z 349,4 (M+1), 95%.
A una solución en agitación de
2-metilsulfonil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-terc-butilmetil-fenil)-pirimidina
(4,6 g) en DMSO (120 ml) a temperatura ambiente se le añadió
cianuro de sodio (647 mg). La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. Después de añadir acetato de
etilo (200 ml), la mezcla se lavó después con agua (100 ml x 3). La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío, el
residuo se introdujo en una columna de gel de sílice utilizando
Nafta y EtOAc como eluyente para producir
4-(3-terc-butil-fenil)-6-(3-hidroxi-propil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(4,0 g) en forma de un aceite.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,14 (s, 1H),
7,89 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 3,76 (t,
2H), 3,00 (t, 2H), 2,05-2,13 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
MS m/z 296,0 (M+1), 95%.
Se añadió peryodinano de
Dess-Martin (679 mg) a una solución de
4-(3-terc-butilfenil)-6-(3-hidroxi-propil)-pirimidina
carbonitrilo (394 mg) en DCM (5 ml) y la suspensión resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 45 mins. La mezcla de reacción
se diluyó con EtOAc (100 ml) después se lavó con agua (2 x 100 ml).
La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío.
El residuo se introdujo en una columna de gel de sílice utilizando
nafta y acetato de etilo (1:1) como eluyente para generar
4-(3-terc-butilfenil)-6-(3-oxo-propil)-pirimidino-2-carbonitrilo
en forma de un sólido de color amarillo pálido (266 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,13 (s, 1H),
7,88 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 3,18 (m,
2H), 3,11 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). MS m/z 294,0 (M+1),
95%.
Se disolvieron ácido
4-benciloxibutírico (6,38 mL), ácido de Meldrum
(5,76 g) y dimetilaminopiridina (9,77 g) en DCM (200 mL) y se
enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de
isopropenilo en diclorometano (100 mL) y se continuó agitando a 0ºC
durante 2 h adicionales. Después se añadió hidrogenosulfato de
potasio (200 mL de una solución acuosa al 10%), la fase orgánica se
separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a presión
reducida. El residuo se disolvió en etanol (200 mL) y se calentó a
reflujo durante la noche. Después de enfriar, el disolvente se
evaporó a presión reducida y el aceite resultante se purificó
mediante cromatografía en columna instantánea de sílice. Se aisló
éster etílico de ácido
6-benciloxi-3-oxo-hexanoico
se aisló en forma de un aceite de color naranja (8,53 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta
7,26-7,35 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,49
(t, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,67 (t, 2H), 1,90-1,97 (m,
2H), 1,27 (t, 3H). MS m/z 287,0 (M+1), 100%.
A una suspensión agitada de metóxido de sodio
(3,48 g) en metanol (40 mL), enfriada a 0ºC, se le añadió tiourea
(3,56 g). La mezcla se agitó hasta que se disolvió, después se
añadió lentamente éster etílico de ácido
6-benciloxi-3-oxo-hexanoico
(8,52 g en 20 mL de metanol). La solución se calentó a reflujo
durante la noche, se enfrió a la temperatura ambiente, y se
concentró a vacío. El residuo se disolvió en agua (50 mL), se
aciduló a pH 6 con ácido acético, y se agitó durante 1 h. El
precipitado se filtró, se lavó sucesivamente con agua (2 x 20 mL) e
isopropanol (2 x 20 mL), después se secó para proporcionar
6-(3-benciloxi-propil)-2-mercapto-pirimidin-4-ol
en forma de un polvo de color blanco (7,94 g). MS m/z
277,1 (M+1), 100%.
Una mezcla de
6-(3-benciloxi-propil)-2-mercapto-pirimidin-4-ol
(7,94 g), hidróxido de potasio (32 mL de una solución 1 N en
metanol) y yoduro de metilo (1,97 mL) se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó
sucesivamente con metanol (2 x 20 mL), isopropanol (2 x 20 mL) y
agua (2 x 20 mL), después se secó para proporcionar
6-(3-benciloxi-propil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol
en forma de un polvo de color blanco (7,0 g). MS m/z 291,0
(M+1), 100%.
Una solución de
6-(3-benciloxi-propil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol
(200 mg) y trietilamina (0,2 mL) en diclorometano (5 mL) se enfrió
a 0ºC, después de lo cual se le añadió anhídrido trifluoroacético
(0,14 mL) y la mezcla resultante se templó a temperatura ambiente.
Después de 2 h, la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 20 mL),
se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. La
cromatografía instantánea en gel de sílice proporcionó éster
6-(3-benciloxi-propil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ílico
de ácido trifluoroacético (160 mg) en forma de un aceite de color
amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta
7,30-7,40 (m, 5H), 6,58 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,51
(t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,04-2,10 (m,
2H).
Una suspensión de éster
6-(3-benciloxi-propil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ílico
de ácido trifluoroacético (494 mg) y Oxone (419 mg) en metanol/agua
(8/2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El
metanol se evaporó a presión reducida, y la suspensión resultante
se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La fracción orgánica
se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para
proporcionar éster
6-(3-benciloxi-propil)-2-metanosulfonil-pirimidin-4-ílico
de ácido trifluoroacético (135 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta
7,28-7,40 (m, 5H), 7,15 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,54
(t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,10-2,18 (m,
2H). MS m/z 477,0 (M+1), 100%.
Una mezcla de éster
6-(3-benciloxi-propil)-2-metanosulfonil-pirimidin-4-ílico
de ácido trifluoro-acético (13,5 g),
hexametildiestaño (11,8 g),
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(1,4 g), cloruro de litio (1,4 g), y
2-6-di-terc-butilfenol (150
mg) en dioxano (100 mL) se calentó a reflujo en N_{2} durante 3 h.
Después de enfriar, la suspensión se filtró y el producto filtrado
se evaporó hasta sequedad a presión reducida. La cromatografía
instantánea en sílice proporcionó
4-(3-benciloxi-propil)-2-metanosulfonil-6-trimetilestannanil-pirimidina
(8,0 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,47 (s, 1H),
7,25-7,4 (m, 5H), 4,5 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,35
(s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,06 (m, 2H), 0,40 (s, 9H).
Una solución de
4-(3-benciloxi-propil)-2-metanosulfonil-6-trimetilestannanil-pirimidina
(200 mg) y cianuro de sodio (42 mg) en dimetilsulfóxido (1 mL) se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó con agua (2 x 10 mL),
se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. La
cromatografía instantánea en sílice proporcionó
4-(3-benciloxi-propil)-6-trimetilestannanil-pirimidino-2-carbonitrilo
en forma de un aceite de color amarillo (111 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,45 (s, 1H),
7,28-7,37 (m, 5H), 4,50 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,84
(t, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 0,39 (s, 9H).
Una solución de
4-(3-benciloxi-propil)-6-trimetilestannanil-pirimidino-2-carbonitrilo
(100 mg), trifluorometilbromobenceno (36 mL) y
1,1'-(bistrifenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (16 mg)
en dimetilformamida (5 mL) se calentó en un microondas a 150ºC
durante 5 min. La suspensión resultante se diluyó con acetato de
etilo y agua (20 mL), la capa orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. La cromatografía
instantánea en sílice proporcionó
4-(3-benciloxi-propil)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
en forma de una goma de color amarillo (47 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,31 (s, 1H),
8,25 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (t, 1H),
7,24-7,32 (m, 5H), 4,49 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,02
(t, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H). MS m/z
398,1 (M+1), 100%.
El procedimiento descrito antes se aplicó
adicionalmente, utilizando los derivados de bromuro de arilo
apropiados, para preparar los siguientes compuestos:
18b:
4-(3-Amino-5-trifluorometil-fenil)-6-(3-benciloxi-propil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,67 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,24-7,35 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,08 (s br, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H). MS m/z 413,3 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
18c:
4-(3-Benciloxi-propil)-6-(3-carboxi-5-trifluorometil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,24-7,35 (m, 5H), 4,43 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,09-2,15 (m, 2H). MS m/z 440,3 (M-H), 100%.
A una solución de
3-Amino-5-bromobenzotrifluoruro
(200 mg) en piridina (2 mL) se le añadió cloruro de metanosulfonilo
(115 mg) y un cristal de 4-(dimetilamino)piridina. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas, después se
diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con HCl (2M, 50 mL) y
una solución saturada de cloruro de sodio (50 mL). Las sustancias
orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron, y el disolvente se eliminó a presión reducida para
producir
N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida
(264 mg).
RMN H^{1} (MeOD); \delta 7,59 (s, 1H), 7,58
(s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,11 (s, 3H). MS
m/z 318,9 (M+1).
Se calentaron
N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida
(37 mg),
4-(3-benciloxi-propil)-6-trimetilestannanil-pirimidino-2-carbonitrilo
(40 mg) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (7 mg)
en DMF (1 mL) en un microondas a 180ºC durante cinco minutos. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se filtró a través
de celite. El producto filtrado se lavó con agua (10 mL) y una
solución saturada de cloruro de sodio (10 mL). Las sustancias
orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y disolvente se eliminó a presión reducida para
proporcionar un producto bruto. La purificación mediante HPLC
proporcionó
4-(3-benciloxi-propil)-6-(3-metanosulfonilamino-5-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo.
RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,10 (s, 1H), 8,09
(s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,29 (m, 5H), 4,49 (s, 2H),
3,58 (t, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,06 (t, 2H), 2,17 (m, 2H). MS
m/z 491,1 (M+1) 100%.
A una solución de cloruro de
3-bromo-5-(trifluorometil)-bencenosulfonilo
(200 mg) en 1,4-dioxano (1 mL) se le añadió
metilamina (solución acuosa al 40%, 96 mg). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante tres horas, después se diluyó con
acetato de etilo (20 mL) y se lavó con HCl (1 M, 2 x 20 mL). Las
sustancias orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron, y disolvente se eliminó a presión reducida
para producir
3-bromo-N-metil-5-trifluorometil-bencenosulfonamida
(181 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,19 (s, 1H), 8,05
(s, 1H), 7,98 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 2,74 (d, 3H). MS
m/z 319,8 (M+1).
Se calentaron
3-bromo-N-metil-5-trifluorometil-bencenosulfonamida
(37 mg),
4-(3-benciloxi-propil)-6-trimetilestannanil-pirimidino-2-carbonitrilo
(40 mg) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (7 mg)
en DMF (1 mL) en un microondas a 180ºC durante cinco minutos. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (3
x 20 mL). Las sustancias orgánicas se separaron, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron, y disolvente se eliminó a presión
reducida para proporcionar un producto bruto. La purificación
mediante HPLC preparativa proporcionó
4-(3-benciloxi-propil)-6-(3-metilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(16,5 mg).
RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,70 (s, 1H), 8,54
(s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27 (m, 5H), 4,78 (m, 1H),
4,48 (s, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,75 (d, 3H), 2,16 (m,
2H). MS m/z 491,1 (M+1) 100%.
A una solución de
4-(3-benciloxi-propil)-6-(3-metilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(14,4 mg) en acetonitrilo (700 \muL) y agua (300 \muL) se le añadió sulfato de cerio (3 mg) y bromato de bario (6 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche después se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado, el residuo se lavó con DCM (10 mL). El producto filtrado se lavó con tiosulfato de sodio saturado (10 mL), las sustancias orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un producto bruto. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó 4-(3-hidroxi-propil)-6-(3-metilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo (3,2 mg).
(14,4 mg) en acetonitrilo (700 \muL) y agua (300 \muL) se le añadió sulfato de cerio (3 mg) y bromato de bario (6 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche después se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado, el residuo se lavó con DCM (10 mL). El producto filtrado se lavó con tiosulfato de sodio saturado (10 mL), las sustancias orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un producto bruto. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó 4-(3-hidroxi-propil)-6-(3-metilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo (3,2 mg).
RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,89 (s, 1H), 8,78
(s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,05 (t, 2H),
2,61 (s, 3H), 2,08 (m, 2H). MS m/z 401,1 (M+1)
100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
4-(3-hidroxi-propil)-6-(3-metilsulfamoil-5-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(235 mg) y reactivo de Dess Martin (299 mg) en diclorometano (5 mL)
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción
se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice para
proporcionar
4-(3-metilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-6-(3-oxo-propil)-pirimidino-2-carbonitrilo
en forma de un aceite de color rosa (300 mg).
MS m/z 399,0 (M+1), 100%.
A partir de este aldehído, se sintetizó el
siguiente compuesto utilizando el método de aminación reductiva
como se ha descrito previamente en el Ejemplo 7a
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,75 (s, 1H),
8,60 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,77 (s,
3H), 2,35-2,50 (br m, 6H), 2,02-2,08
(m, 2H), 1,42-1,66 (br m, 6H). MS m/z 468,0 (M+1),
100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (34 mg, 0,05 mmoles) en
atmósfera de nitrógeno a una mezcla de
4-propil-6-trimetilestannanil-pirimidino-2-carbonitrilo
(150 mg, 0,48 mmoles) y
4-metoxi-3-trifluorometilbromobenceno
(148 mg, 0,58 mmoles) en dimetilformamida (3 mL). La mezcla se
calentó durante 5 horas a 80ºC después se concentró a presión
reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La
capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
Ciclohexano/DCM 7/3) para proporcionar un sólido que se trituró en
pentano. Después de la filtración, se obtuvo
4-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
(18 mg, 11%) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (d, J =
8 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,01 (s, 3H);
2,92 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,95-1,85 (m, 2H);
1,05 (t, J = 7 Hz, 3H).
MS m/z: 322,1 (M+1).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,76 (d, J =
2 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 8 Hz, J' = 2 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 8 Hz,
1H); 3,83 (s, 3H); 1,28 (s, 9H).
RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta: 155,8,
145,5, 136,3, 126,3, 110,4, 85,9, 56,3, 34,0, 31,4.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (s, 1H);
7,99 (s, 1H); 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,97 (d, J = 8 Hz, 1 H); 3,90
(s, 3H); 2,81 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,85-1,75
(m, 2H); 1,36 (s, 9H); 1,01 (t, J = 8 Hz, 3H).
MS m/z: 310 (M+1).
Se añadieron sucesivamente yodo (0,335 g, 1,32
mmoles), diyodometano (4,3 mL, 53,0 mmoles) y
3-bromoestireno (5 g, 26,4 mmoles) a una suspensión
de cobre (7,5 g, 118,8 mmoles) en tolueno (50 mL). La mezcla se
sometió a reflujo durante 140 h, después se filtró y se concentró a
vacío. El residuo se destiló a presión reducida para proporcionar
3-bromo-1-ciclopropilbenceno
(0,55 g, 10%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
7,35-7,25 (m, 1H); 7,25-7,20 (m,
1H); 7,15-7,05 (m, 1H); 7,05-6,95
(m, 1H); 1,95-1,85 (m, 1H);
1,05-0,95 (m, 2H); 0,75-0,65 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
7,85-7,80 (m, 2H); 7,68 (s, 1H); 7,41 (t, J = 8 Hz,
1H); 7,30-7,20 (m, 1H); 2,84 (t, J = 8 Hz,
2H); 2,05-2,95 (m, 1H); 1,90-1,80
(m, 2H); 1,10-0,95 (m, 5H);
0,80-0,75 (m, 2H).
MS m/z: 264 (M+1).
HPLC (200-400 nm): 92,2%.
Se añadió yodo (1,64 g, 6,5 mmoles) a
temperatura ambiente a una solución de
4-propil-6-trimetilestannanil-pirimidino-2-carbonitrilo
(2,0 g, 6,5 mmoles) en THF (100 mL). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con una
solución saturada de tiosulfato de sodio y el THF se eliminó a
presión reducida. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo
(3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel
de sílice (eluyente: Ciclohexano/Acetato de etilo 5/5) para
proporcionar
4-yodo-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
(1,28 g, 72%) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,81 (s, 1H);
2,71 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,8-1,7 (m, 2H); 0,99
(t, J = 8 Hz, 3H).
RMN C^{13} (CDCl_{3}) \delta: 172,0,
143,7, 134,2, 129,2, 114,7, 38,8, 21,8, 13,7,
MS m/z: 274 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de nitrógeno, se añadieron
sucesivamente una solución (c = 0,18 M) de
4-yodo-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
(1 mL, 0,18 mmoles) en tolueno desgasificado, una solución acuosa
(c = 2 M) de carbonato de potasio (0,225 mL, 0,45 mmoles) y
tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio (10 mg, 0,09
mmoles) a una solución (c = 0,216 M) de ácido
3,4-dimetoxifenilborónico (1 ml, 0,216 mmoles) en
tolueno desgasificado. La mezcla se calentó a 105ºC durante 4 h,
después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se mezcló con agua
(4 mL). La capa orgánica se evaporó a presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografía mediante HPLC preparativa (H_{2}O + TFA
0,05%/CH_{3}CN + TFA 0,05%) para proporcionar
4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
(28 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (s, 1H);
7,66 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,63 (s, 1H); 6,97 (d, J = 8 Hz, 1 H); 4,02
(s, 3H); 3,97 (s, 3H); 2,82 (t, J = 8 Hz, 2H);
1,85-1,75 (m, 2H); 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H). MS
m/z: 284 (M+1).
Se aplicó el procedimiento descrito, utilizando
los derivados de ácido borónico apropiados en la síntesis de los
siguientes derivados:
26b:
4-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,1-8,0 (m, 1H); 7,9-7,8 (m, 1H); 7,58 (s, 1H); 6,9-6,8 (m, 1H); 4,7-4,6 (m, 2H); 3,35-3,25 (m, 2H); 2,85-2,70 (m, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,00 (t, J = 8 Hz, 3H).
- \quad
- MS m/z: 266 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
26c:
4-(3-Ciano-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,4-8,3 (m, 2H); 7,86 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H); 2,89 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,04 (t, J = 8 Hz, 3H).
- \quad
- MS m/z: 249 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
26d:
4-(3-Cloro-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,10 (s, 1H); 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,55-7,45 (m, 2H); 2,86 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,03 (t, J = 8 Hz, 3H).
- \quad
- MS m/z: 258/260 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
26e:
4-(4-Dimetilamino-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,53 (s, 1H); 6,75 (d, J = 8 Hz, 2H); 3,08 (s, 6H); 2,76 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,00 (t, J = 8 Hz, 3H).
- \quad
- MS m/z: 267 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
26f:
4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,7-7,6 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,35-4,25 (m, 4H); 2,80 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,85-1,75 (m, 2H); 1,01 (t, J = 8 Hz, 3H).
- \quad
- MS m/z: 282 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
26g:
4-Propil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,23 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,75 (s, 1H); 2,88 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,04 (t, J = 8 Hz, 3H).
- \quad
- MS m/z: 292 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
26h:
4-(2-Metoxi-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,50-7,45 (m, 1H); 7,15-7,10 (m, 1H); 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,93 (s, 3H); 2,82 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,02 (t, J = 8 Hz, 3H).
- \quad
- MS m/z: 254 (M+1).
\newpage
26i:
4-Propil-6-(2-trifluorometil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,75-7,50 (m, 2H); 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,49 (s, 1H); 2,87 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,01 (t, J = 8 Hz, 3H).
- \quad
- MS m/z: 292 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
26j:
4-(3-Acetil-fenil)-6-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,67 (s, 1H); 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H); 2,88 (t, J = 8 Hz, 2H); 2,72 (s, 3H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,03 (t, J = 8 Hz, 3H).
- \quad
- MS m/z: 266 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
26k:
4-(4-Isopropil-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,67 (s, 1H); 7,39 (d, J = 8 Hz, 2H); 3,05-2,95 (m, 1H); 2,83 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,30 (s, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,02 (t, J = 8 Hz, 3H).
- \quad
- MS m/z: 266 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
26l:
4-(Benzo[1,3]dioxol-5-il)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,08 (s, 2H); 2,81 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,85-1,75 (m, 2H); 1,01 (t, J = 8 Hz, 3H).
- \quad
- MS m/z: 268 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
26m:
4-(3-Nitro-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,92 (s, 1H); 8,53 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,43 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,77 (t, J = 8 Hz, 1H); 2,91 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,05 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 269 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
26n:
4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,21 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,1-8,0 (m, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,35-7,20 (m, 1H); 2,9-2,8 (m, 2H); 1,90-1,75 (m, 2H); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 266 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
26o:
4-(2,5-Dimetoxi-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (s, 1H); 7,66 (d, J = 3 Hz, 1H); 7,05 (dd, J = 8 Hz, J' = 3 Hz, 1H); 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 2,82 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,85-1,75 (m, 2H); 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H).
- \quad
- MS m/z: 284 (M+1).
En atmósfera de nitrógeno, se añadieron
sucesivamente una solución (c = 0,18 M) de
4-yodo-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
(1 mL, 0,18 mmoles) en tolueno desgasificado, una solución acuosa
(c = 2 M) de carbonato de potasio (0,225 mL, 0,45 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (10 mg,
0,09 mmoles) a una solución (c = 0,216 M) de ácido
2-cloro-5-(trifluorometil)fenilborónico
(1 ml, 0,216 mmoles) en tolueno desgasificado. La mezcla se calentó
a 105ºC durante 4 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente
y se mezcló con agua (4 mL). La capa orgánica se evaporó a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía mediante HPLC
preparativa (H_{2}O + TFA 0,05%/CH_{3}CN + TFA 0,05%) para
proporcionar
4-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
(34 mg, 58%) en forma de un sólido.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (s, 1H);
7,78 (s, 1H); 7,7-7,6 (m, 2H); 2,89 (t, J = 8 Hz,
2H); 1,90-1,80 (m, 2H); 1,03 (t, J = 8 Hz, 3H).
MS m/z: 326/328 (M+1).
Se aplicó el procedimiento descrito antes,
utilizando los derivados de ácidos arilborónicos en la síntesis de
los siguientes derivados:
27b:
4-(3-Metanosulfonil-fenil)-6-propil-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 8,63 (s, 1H); 8,48 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,80-7,75 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 2,89 (t, J = 8 Hz, 2H); 1,9-1,8 (m, 2H); 1,04 (t, J = 8 Hz, 3H), MS m/z: 308/310 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de bromo ciclopentano (7,62 g, 51,1
mmoles) en THF seco (25 ml) se añadió gota a gota a una suspensión
de virutas de magnesio (1,24 g, 51 mmoles) en éter (3 ml) en
nitrógeno a una velocidad como para mantener la temperatura interna
entre 45 a 50ºC. (Tras la adición de unas pocas gotas de solución la
mezcla se calentó a aproximadamente 50ºC para iniciar la formación
de reactivo de Grignard). Después de 1,5 h el reactivo de Grignard
reactivo se añadió mediante una cánula a un embudo de goteo, se
diluyó con 25 ml de THF seco y se añadió gota a gota a lo largo de
30 minutos a una solución fría (0ºC) de ZnBr_{2} (11,5 g, 51
mmoles) secado en THF seco (90 ml) en atmósfera de nitrógeno. Al
cabo de 15 minutos la mezcla de reacción se enfrió a -60ºC y se
añadió PdCl_{2}(dppf)_{2} (249 mg, 0,34 mmoles)
(la solución se volvió de color rojo). Se añadió una solución de
3-bromo-N,N-Dibencil-anilina
(6 g, 17 mmoles) en THF seco (50 ml) a esta solución a lo largo de
35 minutos. El baño de hielo seco se eliminó después y la solución
se dejó templando a la temperatura ambiente durante la noche. Tras
la adición de HCl 3N (70 ml), el THF se eliminó a presión reducida.
El residuo acuoso se extrajo tres veces con AcOEt (3 x 70 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), después
con una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). La materia
insoluble se separó mediante filtración y la solución se lavó de
nuevo con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para producir el
compuesto del título anterior (5,8 g) que se utilizó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
7,28-7,32 (4H, m), 7,21-7,25 (6H,
m), 7,08 (1H, t, J = 8 Hz), 6,60-6,64 (2H,
m), 6,55 (1H, dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2,4 Hz),
4,62 (4H, s), 2,85 (1H, quint), 1,90-2,00 (2H, m),
1,65-1,75 (2H, m), 1,5-1,65 (2H, m),
1,45-1,5 (2H, m).
La
N,N-dibencil-3-ciclopentil-anilina
(6,07 g, 17,03 mmoles) se hidrogenó sobre Pd(OH)_{2}
(600 mg) a 10 bares en una mezcla de MeOH (80 ml), metoxietanol (20
ml), CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y HCl concentrado (1,63 ml) durante
20 h. El catalizador se eliminó mediante filtración y el disolvente
se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y agua. El pH se ajustó a aproximadamente 10
añadiendo NaOH en grano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para
producir 2,65 g de la anilina esperada. El hidrocloruro se obtuvo
mediante tratamiento con HCl etérico: 2,38 g, rendimiento: 71%.
HPLC: 100%.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta: 7,44 (1H, t,
J = 8 Hz), 7,38 (H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, s), 7,21 (1H, m), 3,08
(1H, quint), 2,09-2,13 (2H, m),
1,83-1,86 (2H, m), 1,73-1,76 (2H,
m), 1,60-1,63 (2H, m).
Una solución de nitrito de sodio (558 mg, 8,1
mmoles) en agua (10 ml) se añadió a lo largo de 5 minutos a una
solución refrigerada (5ºC) de hidrocloruro de
3-ciclopentil-anilina (1 g, 5,1
mmoles) en HCl 6N (25 ml). Al cabo de 50 minutos, se añadió una
solución de yoduro de potasio (2,02 g, 12,2 mmoles) en agua (10 ml)
a lo largo de 5 minutos. La mezcla se calentó después durante 1 h a
70ºC. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el pH se ajustó
por encima de 11 con NaOH 6N, y la mezcla se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con tiosulfato de sodio (75 ml) después salmuera (75 ml) y
se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se eliminó a presión
reducida para producir 1,23 g de sustancia bruta (HPLC: 67%) que se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
ciclohexano) para producir el compuesto del título anterior en
forma de un aceite: 825 mg, rendimiento: 60%.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,58 (1H, m),
7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (1H, d br), 7,00 (1H, t, J = 8 Hz),
2,92 (1H, quint), 2,03-2,07 (2H, m),
1,76-1,82 (2H, m), 1,65-1,70 (2H,
m), 1,54-1,57 (2H, m).
Una mezcla de
1-ciclopentil-3-yodo-benceno
(158 mg, 0,58 mmoles),
4-propil-6-trimetilestannanil-pirimidino-2-carbonitrilo
(150 mg, 0,48 mmoles) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}
(34 mg, 0,05 mmoles) en DMF seco (3 ml) se calentó a 80ºC durante 6
h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió más catalizador (40 mg, 0,06
mmoles) y la mezcla se calentó durante 12 h a 80ºC. El disolvente
se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (5
ml) y AcOEt (5 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con AcOEt
(2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida
para producir 272 mg de producto bruto que se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/AcOEt 95/5)
para producir el compuesto del título anterior: 51 mg, rendimiento:
36%, HPLC: 98%.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (1H, s),
7,87 (1H, dt, J_{1} = 5 Hz, J_{2} = 2 Hz), 7,69
(1H, s), 7,44 (2H, d, J= 5 Hz), 3,10 (1H, quint), 2,84 (2H,
t, J = 7,6 Hz), 2,12-2,15 (2H, m),
1,81-1,88 (4H, m), 1,60-1,76 (4H,
m), 1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz). MS m/z: 292
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(153 mg) en metanol (2 ml) se le añadieron ciclopropilamina (140
\muL), ácido acético (0,12 mL), y seguido de triacetoxiborohidruro
de sodio (210 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas, después se purificó mediante HPLC preparativa. Se
aisló la sal de TFA de
4-(3-ciclopropilamino-propil)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
en forma de un sólido de color blanco (70 mg).
RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,50 (s, 1H), 8,47
(d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 3,28 (t, 2H),
3,09 (t, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 0,85-1,05
(m, 4H), MS m/z 347,4 (M+1), 30%.
A una solución de
4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(610 mg) en metanol (8 ml) se le añadieron
1-(s)-metil-2-metoxietilamina
(0,85 mL), ácido acético (0,5 mL), y seguido de
triacetoxiborohidruro de sodio (0,82 g). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas, después se diluyó con una
solución acuosa de bicarbonato de sodio (5%, 50 ml). La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (50 ml más 3 x 20 ml). Las capas
orgánica combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron,
se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se introdujo en una
columna de gel de sílice utilizando DCM-MeOH (20:1)
como eluyente para producir
4-[3-(1-(s)-metil-2-metoxietilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
(250 mg). El producto neutro anterior se disolvió en DCM y después
se añadió HCl (1M en éter, 1 ml), se recogió la sal de HCl de
4-[3-(1-(s)-metil-2-metoxietilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
mediante filtración (180 mg).
RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,50 (s, 1H), 8,48
(d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 3,68 (m, 1H),
3,48 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,25 (m,
2H), 1,36 (d,3H). MS m/z 379,5 (M+1), 80%.
El procedimiento descrito antes se aplicó
adicionalmente, utilizando los derivados amínicos apropiados, para
preparar los siguientes compuestos:
29c:
4-[3-(1-(S)-Carbamoil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,51 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,01 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,32 (d, 3H). MS m/z 377,9 (M+1). 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
29d:
4-[3-(1-(R)-Carbamoil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,51 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 3,23 (q, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,28 (d, 3H). MS m/z 378,4 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
29e: Sal de ácido
trifluoroacético (1:1) de
4-[3-(1-Etil-1-metil-propilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,54 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 1,32 (s, 3H), 0,99 (t, 6H). MS m/z 391,3 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
29f: Sal de ácido
trifluoroacético (1:1) de
4-[3-(1-Metil-ciclopropilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 9,13 (s br, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,21 (t, 2H), 0,74 (t, 2H). MS m/z: 361,1 (M+1), 27%.
\newpage
29g: Sal de ácido
trifluoroacético (1:1) de
4-[3-(2-Hidroxi-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 9,04 (s br, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (d, 1 H), 7,66 (t, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,05 (t, 2H), 2,34 (m, 2H). MS m/z: 351,3 (M+1), 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
29h:
4-[3-(1-Carbamoil-1-metil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,55 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 3,03 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 1,39 (s, 6H). MS m/z 392,0 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
29i: Sal de ácido
trifluoroacético (1:1) de
4-[3-(2-Oxo-pirrolidin-3-(S)-ilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo
- \quad
- RMN H^{1} (MeOD): \delta 8,52 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 4,12 (t, 1H), 3,38-3,47 (m, 3H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 2,60-2,68 (m, 1H), 2,11-2,35 (m, 3H). MS m/z 390,3 (M+1), 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad inhibidora de los compuestos de la
invención se demostró in vitro midiendo la inhibición de la
Catepsina K recombinante humana como sigue:
A una placa de microtitulación de 384 pocillos
se le añaden 5 \mul de una solución 100 \muM de compuesto de
ensayo en tampón de análisis (acetato de sodio 100 mM, pH 5,5, EDTA
5 mM, ditiotreitol 5 mM) con dimetilsulfóxido al 10% (DMSO), más 10
\mul de una solución 100 \muM del sustrato
Z-Phe-Arg-AMC
(Bachem; derivado de
7-amido-cumarina del dipéptido
N-benciloxicarbonil-Phe-Arg-OH)
en tampón de análisis y 25 \mul de tampón de análisis. Después se
añaden al pocillo 10 \mul de una solución de 1 mg/l de catepsina K
humana recombinante activada, en tampón de análisis, produciendo
una concentración final de inhibidor de 10 \muM.
La actividad enzimática se determina midiendo la
fluorescencia de la aminometilcumarina liberada a 440 nM utilizando
una excitación de 390 nM, a los 10 minutos. El porcentaje de
actividad enzimática se calcula mediante la comparación de esta
actividad con la de una solución que no contiene inhibidor. Los
compuestos se someten con posterioridad a un análisis de la curva
dosis-respuesta con el fin de determinar los valores
de CI_{50} para los compuestos activos (donde CI_{50} es la
concentración de compuesto de ensayo que ocasiona una inhibición de
50% de la actividad enzimática).
Los compuestos de la invención tienen
típicamente un pCI_{50} (logaritmo negativo de la concentración
CI_{50}) para la inhibición de la catepsina K humana de más de 6,
preferiblemente más de 7 como para los compuestos de los Ejemplos
1, 2, 4h, y muy preferiblemente un pCI_{50} de más de 8, como para
los compuestos de los Ejemplos 3, 4a, 4d, 4e, 4f, 4g, 4i, 4r, 4s,
4u, 4a', 8a, 8c, 14j, 14n.
La actividad inhibidora de los compuestos de la
invención se demostró in vitro midiendo la inhibición de la
Catepsina S humana recombinante como sigue:
A una placa de microtitulación de 384 pocillos
se le añaden 10 \mul de una solución 100 \muM de compuesto de
ensayo en tampón de análisis (acetato de sodio 100 mM pH 5,5, EDTA 5
mM, ditiotreitol 5 mM) con dimetilsulfóxido al 10% (DMSO), más 20
\mul de una solución 250 \muM del sustrato
Z-Val-Val-Arg-AMC
(Bachem; derivado de
7-amido-cumarina del dipéptido
N-benciloxicarbonil-Val-Val-Arg-OH)
en tampón de análisis y 45 \mul de tampón de análisis. Después se
añaden al pocillo 25 \mul de una solución de 2 mg/l de catepsina S
humana recombinante activada, en tampón de análisis, produciendo
una concentración final de inhibidor de 10 \muM.
La actividad enzimática se determina midiendo la
fluorescencia de la aminometilcumarina liberada a 440 nM utilizando
una excitación de 390 nM, a los 20 minutos. El porcentaje de
actividad enzimática se calcula mediante la comparación de esta
actividad con la de una solución que no contiene inhibidor. Los
compuestos se someten con posterioridad a un análisis de la curva
dosis-respuesta con el fin de determinar los valores
de CI_{50} para los compuestos activos (donde CI_{50} es la
concentración de compuesto de ensayo que ocasiona una inhibición de
50% de la actividad enzimática).
Claims (9)
1. Un derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
que tiene la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- R representa 1-3 sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6} (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos), alquil(C_{1}-C_{6})oxi (sustituido opcionalmente con uno o más halógenos), ciano, halógeno, hidroxi, nitro, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, CO-alquilo C_{1}-C_{6}, S-alquilo C_{1}-C_{6}, SO-alquilo C_{1}-C_{6},SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NH-alquilo C_{1}-C_{8}, SO_{2}NH_{2}, NHCO-alquilo C_{1}-C_{8} y CO_{2}H; o 2 sustituyentes R en posiciones adyacentes representan juntos OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O o CH_{2}CH_{2}O;
- \quad
- R_{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R_{2} es alquilo C_{2}-C_{6}, sustituido opcionalmente con OH, alquil(C_{1}-C_{4})oxi, aril(C_{6}-C_{10})oxi, aril(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{4})oxi, uno o más halógenos, NR_{3}R_{4}, CO_{2}H o CONR_{6}R_{7};
- \quad
- R_{3} y R_{4} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{8} [sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, alquil(C_{1}-C_{4})oxi o aril(C_{6}-C_{10})oxi], cicloalquilo C_{3}-C_{8}[sustituido opcionalmente con uno o más halógenos], alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros un heteroátomo seleccionado entre O, S y NR_{5}, un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros un heteroátomo seleccionado entre O, S y NR_{5}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{2}-C_{9} [sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y alquil(C_{1}-C_{4})oxi], aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4} o heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4}; o
- \quad
- R_{3} y R_{4} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos o con CONR_{8}R_{9}, y que comprende opcionalmente adicionalmente 1 o más heteroátomos seleccionados entre O, S y NR_{5}; o
- \quad
- R_{3} es H o alquilo C_{1}-C_{4}; y R_{4} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con CONR_{8}R_{9}, COOR_{10}, NR_{8},R_{9}, NR_{8}COR_{9}, o NR_{8} CONR_{9}R_{10};
- \quad
- R_{5} es H, alquilo C_{1}-C_{4} [sustituido opcionalmente con cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{2}-C_{5}], cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- R_{6} y R_{7} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4} o un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros un heteroátomo seleccionado entre O, S y NR_{5}; o
- \quad
- R_{6} y R_{7} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, y que comprende opcionalmente adicionalmente 1 o más heteroátomos seleccionados entre O, S y NR_{5};
- \quad
- R_{8} y R_{9} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}; o
- \quad
- R_{8} y R_{9} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que comprende opcionalmente 1 o más heteroátomos seleccionados entre O, S y NR_{5}:
- \quad
- R_{10} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
2. El derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de acuerdo con la reivindicación 1, donde
- \quad
- R representa 1-3 sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6} [sustituido opcionalmente con uno o más halógenos], alquiloxi C_{1}-C_{6} [sustituido opcionalmente con uno o más halógenos], ciano y halógeno;
- \quad
- R_{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R_{2} es alquilo C_{2}-C_{6}, sustituido opcionalmente con OH, alquil(C_{1}-C_{4})oxi, uno o más halógenos, o NR_{3}R_{4};
- \quad
- R_{3} y R_{4} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{8} [sustituido opcionalmente con uno o más halógenos], cicloalquilo C_{3}-C_{8}[sustituido opcionalmente con uno o más halógenos],
- \quad
- un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros un heteroátomo seleccionado entre O, S y NR_{5}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{2}-C_{9}, aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4} o heteroaril(C_{2}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4}; o
- \quad
- R_{3} y R_{4} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, y que comprende opcionalmente adicionalmente 1 o más heteroátomos seleccionados entre O, S y NR_{5};
- \quad
- R_{5} es H, alquilo C_{1}-C_{4} [sustituido opcionalmente con cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{2}-C_{5}], cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{2}-C_{5};
- \quad
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de acuerdo con la reivindicación 2, donde R_{2} es alquilo
C_{2}-C_{6} sustituido con OH,
alquil(C_{1}-C_{4})oxi, uno o más
halógenos, o NR_{3}R_{4}.
4. El derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, donde R_{2} es propilo
sustituido en la posición 3 con NR_{3}R_{4}.
5. El derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, donde
el grupo 4-fenilo comprende un sustituyente
trifluorometilo en posición meta.
6. El derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de fórmula I que se selecciona entre:
-
4-(3-hidroxi-1-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
(3-(piperidin-1-il)propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
[3-(1-etil-propilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-(3-ciclohexilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-{3-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-propil}-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-(3-isopropilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(carbamoilmetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(carboximetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(2-dimetilaminoetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(2-acetilaminoetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-{3-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etilamino]-propil}-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(metilcarbamoilmetil-amino)-propil]-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(2-acetilaminoetilamino)-propil]-6-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(3-dimetilamino-propilamino)-propil]-6-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-(3,4-dimetilfenil)-6-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-propil}-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-(3-ciclopropilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(1-(s)-metil-2-metoxietilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(1-(S)-carbamoil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(1-(R)-carbamoil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(1-etil-1-metil-propilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(1-metil-ciclopropilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(2-hidroxietilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(1-carbamoil-1-metil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
-
4-[3-(2-oxo-pirrolidin-3-(S)-ilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidino-2-carbonitrilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para
su uso en terapia.
8. El uso de un derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de los
trastornos relacionados con la catepsina K y la catepsina S
seleccionados entre la aterosclerosis, la osteoporosis, la
inflamación, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y el
dolor neuropático.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de
4-fenil-pirimidino-2-carbonitrilo
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o
una sal farmacéuticalmente aceptable del mismo, mezclado con agentes
auxiliares farmacéuticalmente aceptables.
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