CN1980897A - 4－苯基－嘧啶－2－腈衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式(I)的4－苯基－嘧啶－2－腈衍生物或其可药用盐。本发明还涉及含有所述衍生物的药物组合物以及其在制备适合用于治疗骨质疏松、动脉粥样硬化、炎性和免疫障碍例如类风湿性关节炎、和慢性痛例如神经性疼痛的药物中的用途。

Description

4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物
本发明涉及4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物、含有上述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物制备用于治疗组织蛋白酶K和组织蛋白酶S相关疾病例如动脉粥样硬化、骨病如骨质疏松、炎性和免疫疾病如类风湿性关节炎和多发性硬化、以及慢性痛如神经性疼痛的药物的用途。
半胱氨酸蛋白酶代表一类其特征在于在酶催化部位上存在半胱氨酸残基的肽酶，这类蛋白酶与蛋白质的正常降解和加工有关。很多病理病变或疾病都是半胱氨酸蛋白酶活动异常例如过度表达或活动增强的结果。半胱氨酸组织蛋白酶例如组织蛋白酶B、K、L、S、V、F是一类涉及各种不同障碍的溶酶体酶，包括炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松、肿瘤、冠心病、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病和传染性疾病。
组织蛋白酶K具有强烈的溶胶原、弹性酶和明胶酶活性(Bromme等人，J.Biol，Chem， 271，2126-2132，1996)，主要表达在破骨细胞中(Bromme和Okamoto，Biol.Chem.Hopp-Seyler， 376，379-384，1995)。它可以裂解关键骨基质蛋白，包括胶原质类型I和II(Kaffienah等人，Biochem.J. 331，727-732，1998)、明胶、骨桥蛋白和骨连接素，上述行为与正常的骨生长和重塑所必需的细胞外基质代谢有关(Bossard等人，J.Biol.Chem. 271，12517-12524，1996)。抑制组织蛋白酶K将导致介导骨再吸收的破骨细胞减少。因此，组织蛋白酶K抑制剂代表了用于治疗人疾病状态例如骨质疏松的新治疗剂。
Sukhova等人(J.Clin.Invest. 102，576-583，1998)后来证实迁移进入并聚集形成人动脉粥样硬化斑块的细胞(巨噬细胞)也合成强效的弹性酶组织蛋白酶K和S。基质降解特别是在这类斑块纤维帽中的降解是粥样硬化损伤脱稳定化的关键步骤。因此，在损伤纤维帽基础上赋予结构完整性的细胞外基质组分胶原和弹性蛋白的代谢可以关键性地影响动脉粥样硬化的临床表现，例如由动脉粥样硬化斑块破裂引起的冠状动脉血栓形成。因此，在容易破裂的斑块部位上抑制组织蛋白酶K和/或S代表了预防上述事件的有效途径。
与组织蛋白酶K一样，组织蛋白酶S也具有强烈的促弹性组织离解(Arch.Biochem.Biophys.， 299，334-339，1992；J.Biol.Chem.，267，7258-7262，1992)和溶胶原活性(Biochem.J.， 256，433-440，1998)。患病人群的动脉同时过度表达组织蛋白酶K和S，且具有作为半胱氨酸蛋白酶最丰富的内源性抑制剂的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的互逆缺陷(J.Clin.Invest. 102，576-583，1998；J.Clin.Invest.104，1191-1197，1999)。Sukhova等人(J.Clin.Invest. 111，897-906，2003)已经证实，缺乏组织蛋白酶S减轻了缺乏LDL受体小鼠的动脉粥样硬化。Bromme等人(Biochem.Biophys.Research Comm.312，1019-1024，2003)也证实，组织蛋白酶K和S能够在体外同时降解HDL3和无脂质apoA-I。这进一步说明组织蛋白酶K和S可作为动脉粥样硬化的治疗靶。
据显示，组织蛋白酶S是与人和小鼠抗原递呈细胞中不变链处理相关的关键酶(J.Clin.Invest. 110，361-369，2002)。上述不变链处理可以调节MHC类别II功能，且与炎症和自身免疫病变有关。Saegusa等人(J.Clin.Invest. 110，361-369，2002)后来证实组织蛋白酶S在体内的抑制作用改变了自身抗原递呈和器官特异性自身免疫性的形成。
在国际专利申请WO 03/020287中还公开了组织蛋白酶S的mRNA在慢性疼痛的动物模型中显示正向调节，并且施用组织蛋白酶S抑制剂在这些动物中引起机械性痛觉过敏的逆转。
4-氨基-嘧啶-2-腈衍生物已被作为组织蛋白酶K和/或S抑制剂公开在国际专利申请WO 03/020278(Novartis Pharma GMBH)中，同时在结构上相关的4-氨基-嘧啶-2-腈衍生物最近也被作为组织蛋白酶S抑制剂公开在WO 04/000819(ASTRAZENECA AB)中。吡咯并-嘧啶同样作为组织蛋白酶K和/或S抑制剂被公开在WO 03/020721(NovartisPharma GMBH)和WO 04/000843(ASTRAZENECA AB)中。
现已发现，具有通式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物
Figure A20058002285400091
其中
R表示1-3个任选的独立选自(C1-6)烷基(任选被一个或多个卤素取代)、(C1-6)烷氧基(任选被一个或多个卤素取代)、氰基、卤素、羟基、硝基、(C3-6)环烷基、CO(C1-6)烷基、S(C1-6)烷基、SO(C1-6)烷基、SO2(C1-6)烷基、SO2NH(C1-8)烷基、SO2NH2、NHCO(C1-8)烷基和CO2H的取代基；或者相邻位置上的2个取代基R一起表示OCH2O、OCH2CH2O或CH2CH2O；
R1是H或(C1-6)烷基；
R2是(C2-6)烷基，其任选被OH、(C1-4)烷氧基、(C6-10)芳氧基、(C6-10)芳基(C1-4)烷氧基、一个或多个卤素、NR3R4、CO2H或CONR6R7取代；
R3和R4独立地是H、(C1-8)烷基[任选被一个或多个卤素、(C1-4)烷氧基或(C6-10)芳氧基取代]、(C3-6)环烷基[任选被一个或多个卤素取代]、被含有选自O、S和NR5中的杂原子的4-8元饱和杂环取代的(C1-4)烷基、含有选自O、S和NR5中的杂原子的4-8元饱和杂环、(C6-10)芳基、(C2-9)杂芳基[任选被1-3个选自卤素、CF3、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基的取代基取代]、(C6-10)芳基(C1-4)烷基或者(C2-9)杂芳基(C1-4)烷基；或
R3和R4和与其相结合的氮一起形成任选被一个或多个卤素或者CONR8R9取代的4-8元饱和杂环，其任选进一步含有一个或多个选自O、S和NR5中的杂原子；或者
R3是H或(C1-4)烷基；以及R4是被CONR8R9、COOR10、NR8R9、NR8COR9、或NR8CONR9R10取代的(C1-4)烷基；
R5是H、(C1-4)烷基[任选被(C3-8)环烷基、(C6-10)芳基或(C2-5)杂芳基取代]、(C3-8)环烷基、(C6-10)芳基或(C2-5)杂芳基；
R6和R7独立地是H、(C1-4)烷基或含有选自O、S和NR5的杂原子的4-8元饱和杂环；或者
R6和R7和与其相结合的氮一起形成任选被一个或多个卤素取代的4-8元饱和杂环，其任选进一步含有一个或多个选自O、S和NR5的杂原子；
R8和R9独立地是H或(C1-4)烷基；或者
R8和R9和与其相结合的原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S和NR5的杂原子的4-8元饱和杂环；
R10是H或(C1-4)烷基；
或其可药用盐是组织蛋白酶K和组织蛋白酶S的抑制剂，因而可用于制备治疗组织蛋白酶K和组织蛋白酶S相关障碍例如动脉粥样硬化、骨病如骨质疏松、炎性和免疫障碍如类风湿性关节炎和多发性硬化、以及慢性痛如神经性疼痛的药物。
本发明另一方面涉及具有通式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物或其可药用盐
Figure A20058002285400101
其中
R表示1-3个任选的独立选自(C1-6)烷基[任选被一个或多个卤素取代]、(C1-6)烷氧基[任选被一个或多个卤素取代]、氰基和卤素的取代基；
R1是H或(C1-6)烷基；
R2是(C2-6)烷基，其任选被OH、(C1-4)烷氧基、一个或多个卤素、或NR3R4取代；
R3和R4独立地是H、(C1-8)烷基[任选被一个或多个卤素取代]、(C3-8)环烷基[任选被一个或多个卤素取代]、含有选自O、S和NR5的杂原子的4-8元饱和杂环、(C6-10)芳基、(C2-9)杂芳基、(C6-10)芳基(C1-4)烷基或者(C2-9)杂芳基-(C1-4)烷基；或者
R3和R4和与其相结合的氮一起形成任选被一个或多个卤素取代的4-8元饱和杂环，其任选进一步含有一个或多个选自O、S和NR5的杂原子；
R5是H、(C1-4)烷基[任选被(C3-8)环烷基、(C6-10)芳基或(C2-5)杂芳基取代]、(C3-8)环烷基、(C6-10)芳基或(C2-5)杂芳基。
式I定义中使用的术语(C1-6)烷基是指具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基，比如己基、戊基、3-甲基-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
类似地，术语(C2-6)烷基是指具有2-6个碳原子的支链或非支链烷基，比如己基、戊基、3-甲基-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基和乙基。式I R2定义中使用的优选(C2-6)烷基是正丙基。
术语(C1-4)烷基是指具有1-4个碳原子的支链或非支链烷基，比如丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
术语(C1-8)烷基是指具有1-8个碳原子的支链或非支链烷基，比如辛基、庚基、己基、戊基、3-甲基-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
术语(C3-6)环烷基是指具有3-6个碳原子的环烷基，例如环己基、环戊基、环丁基和环丙基。
类似地，术语(C3-8)环烷基是指具有3-8个碳原子的环烷基，例如环辛基、环庚基、环己基、环戊基、环丁基和环丙基。
术语(C6-10)芳基是指由具有6-10个碳原子的芳香基团衍生得到的基团，例如苯基和萘基。
术语(C6-10)芳基(C1-4)烷基是指被(C6-10)芳基取代的(C1-4)烷基，例如苄基。
术语(C2-9)杂芳基是指具有1-3个选自氮、氧或硫中的杂原子的5或6-元环状芳香基团，其可以与另外的5或6-元(杂)芳香环稠合。所述杂芳基的实例是吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、噻吩基、二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基等。优选的杂芳基是2-吡啶基和3-吡啶基。
术语(C2-5)杂芳基是指具有1-3个选自氮、氧或硫中的杂原子的5或6-元环状芳香基团。所述杂芳基的实例是吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、噻吩基、二唑基等。优选的杂芳基是2-吡啶基、和3-吡啶基。
术语(C2-9)杂芳基(C1-4)烷基是指被(C2-9)杂芳基取代的(C1-4)烷基，例如吡啶-4-基甲基。
在式I的定义中，R3和R4、和/或R6和R7、和/或R8和R9可以和与其相结合的氮一起形成4-8元饱和杂环，例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或1H-氮杂环。这类环可以含有一个或多个选自O、S或NR5中的其它杂原子，形成例如吗啉、硫代吗啉、六氢-1，4-氧氮杂、哌嗪、高哌嗪、咪唑啉或四氢噻唑环的环。
术语卤素是指F、Cl、Br、或I。当卤素是烷基上的取代基时，优选F。优选的被卤素取代的烷基是三氟甲基。
在本发明中，优选的是下述式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物：其中R2是被OH、(C1-4)烷氧基、一个或多个卤素或NR3R4取代的(C2-6)烷基。
其它优选的是下述化合物：其中R2是在3-位上被NR3R4取代的丙基。
更优选的是下述式I衍生物：其中该4-苯基含有位于间位上的三氟甲基取代基。
特别优选的本发明的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物是：
-4-(3-羟基-1-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(1-乙基-丙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(3-环己基氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-{3-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-丙基}-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(3-异丙基氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(氨甲酰甲基氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(羧甲基氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(2-二甲基氨基乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(2-乙酰氨基乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-{3-[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙氨基]-丙基}-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(甲基氨甲酰甲基氨基)-丙基]-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(2-乙酰氨基乙氨基)-丙基]-6-(3，4-二甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(3，4-二甲基-苯基)-6-{3-[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙氨基]-丙基}-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(3-二甲基氨基-丙氨基)-丙基]-6-(3，4-二甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(3，4-二甲基苯基)-6-{3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氨基]-丙基}-嘧啶-2-腈；
-4-(3-环丙基氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(1-(s)-甲基-2-甲氧基乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(1-(S)-氨甲酰基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈.
-4-[3-(1-(R)-氨甲酰基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(1-乙基-1-甲基丙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(1-甲基-环丙基氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(2-羟基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(1-氨甲酰基-1-甲基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；或其可药用盐。
本发明另-方面提供了药物组合物，其中含有与可药用辅剂相混合的具有式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物、或其可药用盐。
通式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物可以如方案1所示制备，通过将具有式(II)的苯乙酮衍生物(其中R具有前面所定义的含义)与式R’-OC(O)R2的酯(其中R’表示(C1-6)烷基且R2定义同上)反应，形成式(III)的1，3-二酮衍生物。任选地，可以通过将1，3-二酮衍生物在碱例如碳酸钾和适宜溶剂例如THF或丙酮存在下加热进行烷基化引入基团R1，得到具有式(IV)的2-烷基-1，3-二酮衍生物。使用脲在酸例如浓盐酸存在下在适宜溶剂例如乙醇中加热将1，3-二酮(IV)环化，生成式(V)的2-羟基-4-苯基-嘧啶衍生物。将式(V)化合物使用POCl3加热处理，得到式(VI)的2-氯-4-苯基-嘧啶衍生物，后者用氰化亚铜在溶剂例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中并借助微波加热氰化，得到通式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物。上述氰化步骤还可以使用氰化锌作为试剂与过渡金属催化剂例如四(三苯基膦)化钯在适宜溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲氧乙烷或N-甲基吡咯烷酮中完成。
方案1
Figure A20058002285400151
在替代方法中，如方案2所示，使用在适宜溶剂例如异丙醇中的S-甲基isothiourinium碘化物、和适宜碱例如三乙胺处理式(IV)的1，3-二酮衍生物，得到式(VII)的式2-甲硫基-4-苯基-嘧啶衍生物。使用单过硫酸钾(Oxone)或间氯过苯甲酸(MCPBA)在适宜溶剂例如甲醇、水、氯仿或其混合物中氧化式VII衍生物，得到式(VIII)的2-甲磺酰基-4-苯基-嘧啶衍生物，后者用氰化钠在适宜溶剂例如二甲亚砜中处理，得到通式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物。
方案2
在另一方法中，如方案3所示，将式(IX)的β-酮-酯衍生物(其中R2定义同上)与硫脲在甲醇钠存在下缩合，得到式(X)的2-巯基-4-羟基-嘧啶衍生物，后者使用碘甲烷在碱例如氢氧化钾存在下S-甲基化，得到式(XI)的2-甲硫基-4-羟基-嘧啶衍生物。使用POCl3处理式XI化合物，得到式(XII)的2-甲硫基-4-氯嘧啶衍生物，使用MCPBA将其氧化得到式(XIII)的2-甲磺酰基-4-氯嘧啶衍生物。
方案3
使用过渡金属催化剂将XIII与苯基硼酸偶联，得到式(VII)的2-甲磺酰基-4-苯基-嘧啶衍生物，后者接下来可以通过使用氰化钠在适宜溶剂例如二甲亚砜中处理，转化为通式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物。
在替代方法中，如方案4所示，为了在嘧啶部分的4-位上引入苯基，可以将具有式XIII的化合物(参见方案3)与六甲基双锡烷(hexamethylbisstannane)反应，得到式(XIV)的2-甲磺酰基-4-三甲基甲锡烷基-嘧啶衍生物，后者与氰化钠在二甲亚砜中反应后，生成式(XV)的2-氰基-4-三甲基甲锡烷基-嘧啶衍生物。使用过渡金属催化剂如一般文献所述将式XV化合物与芳基卤化物进行Stille偶联，得到通式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物。
方案4
如方案5针对其中R2表示3-OH-丙基取代基的本发明化合物所示，通式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物(其中R2表示被NR3R4取代的(C2-6)烷基)可以有利地由相应的醇衍生物开始制备得到。将式(I)的适宜醇衍生物使用Dess-Martin高碘烷(periodinane)氧化或者采用替代氧化步骤，得到式(XVI)的相应醛衍生物，后者接下来与式HNR3R4的胺在还原氨基化条件下缩合，生成本发明所述的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物。
方案5
如方案6针对其中R2表示3-OH-丙基取代基的本发明化合物所示，通式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物(其中R2表示(C2-6)烷基羧酸或羧酰胺)可以有利地由相应的醇衍生物开始制备得到。将式(I)的适宜醇衍生物使用亚氯酸钠和次氯酸钠在TEMPO作为催化剂存在下氧化，得到相应的酸(XVIII)。所述酸与伯胺或仲胺使用各种偶联试剂例如EDCI、PyBOP、HBTU等偶联，得到相应的羧酰胺(XIX)产物。
方案6
Figure A20058002285400182
在如方案7所示的另一方法中，为了在嘧啶部分的4-位上引入苯基，将具有式XV的化合物(参见方案4)使用碘处理，得到式(XX)的2-氰基-4-碘-嘧啶衍生物。接下来，将式XX化合物与芳基硼酸或感兴趣的其它芳基金属化物如一般文献所述使用过渡金属催化剂进行Stille或Suzuki或Negishi类型偶联，得到通式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物。
方案7
在如方案8所示的另一方法中，为了分别在嘧啶的6-和4-位上引入R2和苯基，使用过渡金属催化剂将化合物XXI与芳基卤化物偶联，接着使苄基脱保护，得到其中R2是3-羟丙基的通式I化合物，后者可以按照方案5进一步衍生化，生成在嘧啶环6-和4-位上具有不同R2和苯基的化合物。
方案8
Figure A20058002285400192
化合物XXI可以按照方案3和方案4，使用其中R2为4-苄氧丙基(XXIV)的β-酮酯合成得到，后者可以如方案9所示和合成。将4-苄氧基丁酸与Meldrum′s酸在异丙烯基氯代甲酸酯存在下、使用DMAP作为碱进行反应，得到酰化Meldrum酸衍生物，后者随后通过酸辅助的乙醇解转化为XXIV。或者，化合物XXIV还可以由乙酰乙酸乙酯或甲酯(XXV)开始，通过文献中详细记载的双重阴离子化学，使用3-苄氧乙基溴化物(XXVI)作为烷基化试剂合成得到。
在制备其中R2基团含有碱性胺氮原子(可以是NR3R4或NR5形式)的通式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物时，这类氮被可以例如通过对酸敏感的叔丁氧羰基(Boc)保护基团临时保护。其它适合在合成过程中用于临时被保护的官能基团的保护基团是本领域已知的，例如Wuts，P.G.M.和Greene，T.W.：Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，New York，1999。
方案9
可以为游离碱形式的本发明化合物可以从反应混合物中以可药用盐的形式分离。所述可药用盐还可以通过使用有机或无机酸处理式I的游离碱而得到，例如但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸。
本发明化合物可以以溶剂化物和非溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般来说，溶剂化形式等价于非溶剂化形式，它们均被包括在本发明范围之内。
本发明化合物可以以无定形形式存在，但是多晶型也是可能的。一般来说，所有的物理形式对于本发明预期用途而言是等价的，并且均落入本发明范围之内。
本发明的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物及其盐在其侧链R、R1-R10的一或多个上可以含有手性中心，因而可以以纯对映体形式、或对映体混合物形式、或者含有非对映体的混合物形式获得。获得纯立体异构体的不对称合成方法是本领域熟知的，例如使用手性诱导或由手性中间体开始、对映选择性酶转化、在手性介质上采用色谱法分离立体异构体或对映体进行合成。这类方法描述在例如Chirality in Industry(A.N.Collins，G.N.Sheldrake和J.Crosby著，1992；John Wiley)中。
本发明化合物被发现是人组织蛋白酶K和组织蛋白酶S的抑制剂，因而在本发明另一方面可用于治疗中，特别是用于制备治疗骨质疏松、动脉粥样硬化以及相关的组织蛋白酶K和组织蛋白酶S依赖性障碍例如炎性和免疫障碍如类风湿性关节炎、慢性痛如神经性疼痛、以及涉及骨再吸收异常的其它障碍如佩吉特氏病、骨关节炎、溶骨性骨癌和转移性骨病的药物。
本发明化合物可以通过肠道或非肠道给药，对于人而言，优选日剂量为0.001-100mg/kg体重，优选0.01-10mg/kg体重。通过与药学上适宜的辅剂例如描述在标准参考文献Gennaro等人，Remington′sPharmaceutical Sciences，(第20版，Lippincott Williams &Wilkins，2000，特别参见第5部分：Pharmaceutical Manufacturing)中的辅剂混合，可以将化合物压制成固体剂量单位例如丸剂、片剂，或者加工成胶囊剂或栓剂。借助于药学上适宜的液体，化合物还可以以溶液剂、混悬剂、乳剂形式使用，例如用作注射制剂或者喷雾剂如用作鼻腔喷雾剂。
为了制备剂量单位例如片剂，预期可以使用常规的添加剂例如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。一般来说，可以使用任何不干扰活性化合物功能的可药用添加剂。
可供施用组合物的适宜载体包括以适当用量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等、或者它们的混合物。
通过下述实施例进一步对本发明进行示例性说明。
方法
一般化学步骤。所有试剂既可以由常规商业来源购买得到，也可以按照文献步骤使用商品来源合成得到。质子NMR(1H NMR)在BrukerDPX 400分光计上获得，以内部TMS作为参照。质谱记录在ShimadzuLC-8A(HPLC)PE Sciex API 150EX LCMS上。分析性反相LCMS分析在LUNA C18柱(5μ；30×4.6mm)上、在流速为4ml/min的梯度条件(90％水/0.1％甲酸至90％乙腈/0.1％甲酸)下完成。
缩写
二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二氯甲烷(DCM)，二甲亚砜(DMSO)，四氢呋喃(THF)，1，2-二甲氧乙烷(DME)，高压液相色谱法(HPLC)，二异丙基乙基胺(DIPEA)，三乙胺(TEA)，宽(br)，单重峰(s)，双重峰(d)，三重峰(t)，三氟乙酸(TFA)，叔丁氧羰基(Boc)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)。
实施例1.
4-丙基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
A： 3-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-己-2-烯-1-酮
在氮气下，向搅拌的氨基钠(sodium amide)(0.78g)的乙醚(40mL)悬浮液中加入3-三氟苯乙酮(1.52mL)。混合物搅拌5分钟，然后缓慢加入丁酸乙酯(1.32mL)。所得到的混合物加热回流过夜，冷却至室温，然后用水(20mL)猝灭。除去乙醚层，水层用HCl(5M)酸化，接着用乙醚萃取(3×20mL)。合并有机层，用水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发至干，得到为油状物的粗产物。快速二氧化硅(silica)色谱法处理得到为油状物的3-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-己-2-烯-1-酮(0.74g)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.12(s，1H)，8.06(d，1H)，7.77(d，1H)，7.59(t，1H)，6.19(s，1H)，3.88(br s，1H)，2.44(t，2H)，1.69-1.79(m，2H)，1.01(t，3H)。
B： 6-丙基-4-(3-三氟甲基苯基)-1H-嘧啶-2-酮
将搅拌的3-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-己-2-烯-1-酮(259mg)、脲(90mg)、HCl(0.15mL，5M)和乙醇(5mL)的混合物加热回流16小时。进一步加入脲(60mg)和HCl(0.15mL，5M)，继续加热回流24小时。混合物放冷后，减压蒸发除去溶剂。残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)的混合物中，有机层分离后，进一步先后用饱和碳酸钠溶液(20mL)和水(20mL)洗涤。乙酸乙酯萃取液随后用硫酸钠干燥，减压蒸发得到为褐色固体的6-丙基-4-(3-三氟甲基苯基)-1H-嘧啶-2-酮(204mg)。MSm/z283.0(M+1)，100％。
C： 2-氯-4-丙基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶
将6-丙基-4-(3-三氟甲基苯基)-1H-嘧啶-2-酮(204mg)和三氯氧化磷(3mL)的混合物搅拌并加热回流72小时，然后放冷，倾倒在冰/乙醚混合物(20mL)上。乙醚层分离后，用饱和碳酸钠溶液(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发得到为暗褐色油状物的2-氯-4-丙基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶(239mg)。
MS m/z 301.3(M+1)，100％。
D： 4-丙基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
向2-氯-4-丙基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶(50mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液中加入氰化铜(I)(60mg)。悬浮液在200℃的微波中加热20分钟，然后倾入乙酸乙酯(10mL)和氨水溶液(5mL)的混合物中。有机层分离后，用水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发。
制备性HPL处理得到为褐色树胶状的标题化合物4-丙基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(4.1mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.27-8.37(m，2H)，7.82(d，1H)，7.34(s，1H)，7.68(t，1H)，2.88(t，2H)，1.78-1.91(m，2H)，1.03(t，3H)。MS m/z 292.0(M+1)，100％。
实施例2.
5-甲基-4-丙基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
A： 2-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-己烷-1，3-二酮
向搅拌的碳酸钾(596mg)的丙酮(7mL)溶液中加入3-羟基-1-(3-三氟甲基苯基)-己-2-烯-1-酮(190mg)，再加入碘甲烷(0.45mL)。混合物加热回流6小时后，冷却至室温，减压蒸发除去溶剂。所得到的油状物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，用水洗涤(3×20mL)，硫酸钠干燥，减压蒸发至干，得到为油状物的粗产物。快速二氧化硅色谱法处理得到为油状物的2-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-己烷-1，3-二酮(102mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.14(s，1H)，8.06(d，1H)，7.77(d，1H)，7.56(t，1H)，4.41(q，1H)，2.29-2.48(m，2H)，1.46-1.55(m，2H)，1.40(d，3H)，0.78(t，3H)。
B： 5-甲基-6-丙基-4-(3-三氟甲基苯基)-1H-嘧啶-2-酮
将搅拌的2-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-己烷-1，3-二酮(102mg)、脲(45mg)、HCl(0.10mL，5M)和乙醇(4mL)的混合物加热回流16小时。进一步加入脲(30mg)和HCl(0.10mL，5M)，继续加热回流24小时。混合物放冷后，减压蒸发除去溶剂。残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)的混合物中，有机层分离后，进一步先后用饱和碳酸钠溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。乙酸乙酯萃取物然后用硫酸钠干燥，减压蒸发得到为黄色油状物的5-甲基-6-丙基-4-(3-三氟甲基苯基)-1H-嘧啶-2-酮(64mg)。
MS m/z 297.4(M+1)，100％。
C： 2-氯-5-甲基-4-丙基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶
将5-甲基-6-丙基-4-(3-三氟甲基苯基)-1H-嘧啶-2-酮(64mg)和三氯氧化磷(3mL)的混合物搅拌并加热回流24小时，然后放冷，倾泻在冰/乙醚混合物(20mL)上。乙醚层分离后，用饱和碳酸钠溶液(10mL)和水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发得到为油状物的2-氯-5-甲基-4-丙基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶(64mg)。
MS m/z 315.0(M+1)，100％。
D： 5-甲基-4-丙基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
向2-氯-5-甲基-4-丙基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶(50mg)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入氰化锌(II)(16mg)和四(三苯基膦)-钯(0)(16mg)。悬浮液在150℃的微波中加热5分钟，然后倾入乙酸乙酯(50mL)中，用水洗涤(2×10mL)。有机层分离后，硫酸钠干燥并减压蒸发。经制备性HPLC处理，得到为黄色树胶状的5-甲基-4-丙基-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(11mg)。1H NMR(CDCl3)：δ7.63-7.81(m，4H)，2.87(t，2H)，2.39(s，3H)，1.80-1.90(m，2H)，1.07(t，3H)。MS m/z 306.4(M+1)，100％。
实施例3.
4-(3-羟基-1-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
A： 1，3-二氧代-6-羟基-1-(3′-三氟苯基)-己烷
在0℃下，向搅拌后的氢化钠(60％石蜡油，20g)的二乙醚(1L)悬浮液中加入乙醇(1mL)。然后向上述混合物中加入γ-丁内酯(18g)，接着在30分钟内逐滴加入3’-三氟甲基苯乙酮(38g)的二乙醚溶液(100mL)。混合物在室温下搅拌72小时。然后加入乙醇(20mL)破坏过量的氢化钠，接着加入氯化铵水溶液(20g，在300ml水中)。有机层分离后，用稀盐酸(0.1N，500mL)、再用水(2×200mL)洗涤。乙醚层然后用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残余物上硅胶柱，使用石油醚(petrol)和乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂，得到1，3-二氧代-6-羟基-1-(3′-三氟苯基)-己烷(32g)。1H NMR(CDCl3)：δ8.1(s，1H)，8.04(d，1H)，7.76(d，1H)，7.55(dd，1H)，6.2(s，1H)，3.74(t，2H)，2.61(t，2H)，1.97(m，2H)。MS m/z 275(M+1)，100％。
B： 2-甲硫基-4-(3-羟丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)嘧啶
向1，3-二氧代-6-羟基-1-(3′-三氟苯基)-己烷(32g)的异丙醇(30mL)溶液中加入S-甲基isothiouranium碘化盐(34g)。混合物在110℃下加热4小时。冷却至室温后，加入三乙胺(45mL)和甲醇(50mL)，混合物使用85℃的油浴加热回流6小时。减压除去溶剂和三乙胺后，残余物投入乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)中。有机层随后分离，先后用稀盐酸(0.1N，500mL)、水(2×300mL)洗涤。有机层干燥后，减压除去溶剂。残余物上硅胶柱，使用石油醚和乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂，得到2-甲硫基-4-(3-羟丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(18g)。1H NMR(CDCl3)：δ8.3(s，1H)，8.25(d，1H)，7.76(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.28(s，1H)，3.74(t，2H)，2.92(t，2H)，2.65(s，3H)，2.03(m，2H)。MS m/z 329(M+1)，100％。
C： 2-甲磺酰基-4-(3-羟丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)嘧啶
向2-甲硫基-4-(3-羟丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(7.8g)在甲醇和水的混合溶剂(200ml，10∶1)中的溶液中加入OXONE(34g)。混合物在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(500mL)洗涤。混合物用水洗涤(3×500mL)。有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到为粗产物的2-甲磺酰基-4-(3-羟丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(8.9g)，其直接用于接下来的步骤中不再纯化。1H NMR(CDCl3)：δ8.3-8.4(m，2H)，7.8-7.87(m，2H)，7.68(dd，1H)，3.77(t，2H)，3.43(s，3H)，3.10(t，2H)，2.10(m，2H)。
D： 4-(3-羟基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
向搅拌的2-甲磺酰基-4-(3-羟丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(200mg)的二甲亚砜(5mL)溶液中加入氰化钠(27mg)。混合物在室温下搅拌45分钟，然后倾入乙酸乙酯(50mL)，用水洗涤(2×50mL)。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，使用制备性HPLC纯化。分离得到为树胶状的4-(3-羟基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(78mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.35(s，1H)，8.32(d，1H)，7.83(d，1H)，7.80(s，1H)，7.69(t，1H)，3.77(t，2H)，3.05(t，2H)，2.07-2.13(m，2H)。MS m/z 308.3(M+1)，100％。
实施例4a.
4-(3-哌啶-1-基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
A： 4-(3-氧代-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
将Dess-Martin高碘烷(periodinane)(104mg)加入至4-(3-羟基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(50mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，所得到的悬浮液在室温下搅拌45分钟。混合物随后用水洗涤(3×10mL)，硫酸钠干燥，减压蒸发得到为褐色固体的4-(3-氧代-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(70mg)。MS m/z 306.1(M+1)，100％。
B： 4-(3-哌啶-1-基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
向大孔氰基硼氢化物(102mg，2.35mmol/g)的乙腈(0.5mL)悬浮液中加入哌啶(19μL)、乙酸(0.1mL)和4-(3-氧代-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(49mg)的乙腈(0.5mL)溶液。混合物在150℃的微波中加热10分钟，在玻璃试管中使用Vacmaster多次过滤装置过滤，通过制备性HPLC纯化，分离得到为透明树胶状的4-(3-哌啶-1-基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(12mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.34(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.79(s，1H)，7.68(t，1H)，2.93(t，2H)，2.32-2.44(m，5H)，1.97-2.05(m，2H)，1.49-1.60(m，4H)，1.37-1.45(m，2H)，1.23-1.38(m，1H)。MS m/z 375.3(M+1)，85％。
进一步应用上述步骤，使用适宜的胺衍生物制备下述化合物：
4b： 4-(3-吗啉-4-基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.28-8.34(m，2H)，7.82(d，1H)，7.78(s，1H)，7.69(t，1H)，3.68(t，4H)，2.96(t，2H)，2.38-2.48(m，6H)，1.98-2.07(m，2H)。MS m/z 377.4(M+1)，100％。
4c： 4-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)- 嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.31-8.33(m，2H)，7.83(d，1H)，7.76(s，1H)，7.69(t，1H)，2.95(t，2H)，2.55(br t，4H)，2.48(t，2H)，1.92-2.05(m，6H)。MS m/z 411.3(M+1)，100％。
4d： 4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧 啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.31-8.33(m，2H)，7.82(d，1H)，7.78(s，1H)，7.69(t，1H)，2.94(t，2H)，2.30-2.60(br m，10H)，2.26(s，3H)，1.98-2.05(m，2H)。MS m/z 390.1(M+1)，100％。
4e： 4-(3-环己基氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.31-8.34(m，2H)，7.82(d，1H)，7.78(s，1H)，7.68(t，1H)，2.97(t，2H)，2.71(t，2H)，2.35-2.45(m，1H)，1.92-2.03(m，2H)，1.79-1.91(m，2H)，1.65-1.77(m，2H)，1.54-1.65(m，1H)，0.96-1.32(m，5H)。MS m/z 389.3(M+1)，100％。
4f： 4-(3-异丙基氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.31-8.35(m，2H)，7.82(d，1H)，7.78(s，1H)，7.68(t，1H)，2.98(t，2H)，2.80(quin，1H)，2.69(t，2H)，1.95-2.02(m，2H)，1.05(d，6H)。MS m/z 349.5(M+1)，83％。
4g： 4-[3-(苄基-甲基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶 -2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.33(s，1H)，8.28(d，1H)，7.82(d，1H)，7.69(s，1H)，7.67(t，1H)，7.20-7.29(m，5H)，3.49(s，2H)，2.94(t，2H)，2.40-2.50(brt，2H)，2.23(s，3H)，1.97-2.08(m，2H)。MS m/z 411.3(M+1)，100％。
4h： 4-(3-异丁氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.34(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.78(s，1H)，7.68(t，1H)，2.98(t，2H)，2.69(t，2H)，2.42(d，2H)，1.95-2.05(m，2H)，1.66-1.78(m，1H)，0.91(d，6H)。MS m/z 363.3(M+1)，98％。
4i： 4-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-丙基}-6-(3-三氟甲基苯 基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.54(d，2H)，8.34(s，1H)，8.30(d，1H)，7.83(d，1H)，7.75(s，1H)，7.68(t，1H)，7.24-7.27(m，2H)，3.82(s，2H)，3.00(t，2H)，2.73(t，2H)，2.00-2.09(m，2H)。MS m/z 398.0(M+1)，100％。
4j： 4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.35(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.79(s，1H)，7.68(t，1H)，2.97(t，2H)，2.44-2.56(m，6H)，2.00-2.07(m，2H)，1.74-1.79(m，4H)。MS m/z 361.1(M+1)，100％。
4k： 4-(3-氮杂-1-基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.34(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.78(s，1H)，7.68(t，1H)，2.94(t，2H)，2.58-2.61(m，4H)，2.53(t，2H)，1.94-2.01(m，2H)，1.54-1.67(m，8H)。MS m/z 389.3(M+1)，100％。
41： 4-[3-(-氮杂环辛-1-基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶 -2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.35(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.77(s，1H)，7.68(t，1H)，2.98(t，2H)，2.48-2.58(m，6H)，1.91-2.00(m，2H)，1.51-1.72(m，10H)。MS m/z 403.5(M+1)，100％。
4m： 4-(3-环戊基氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.36(s，1H)，8.30(d，1H)，7.81-7.84(m，2H)，7.67(t，1H)，3.48(br t，1H)，3.08-3.20(br m，2H)，3.04(t，2H)，2.26-2.33(m，2H)，2.00-2.13(m，2H)，1.71-1.84(m，4H)，1.57-1.68(m，2H)。MS m/z 375.3(M+1)，100％。
4n： 4-(3-环庚基氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.35(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.79(s，1H)，7.68(t，1H)，2.97(t，2H)，2.67(t，2H)，2.58-2.64(m，1H)，1.95-2.02(m，2H)，1.24-1.84(m，12H)。MS m/z 403.5(M+1)，100％。
4o： 4-[3-(环己基甲基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧 啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.35(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.78(s，1H)，7.68(t，1H)，2.97(t，2H)，2.68(t，2H)，2.43(d，2H)，1.96-2.04(m，2H)，0.85-1.77(m，11H)。MS m/z 403.5(M+1)，100％。
4p： 4-(3-叔丁氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ 8.35(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.79(s，1H)，7.68(t，1H)，2.99(t，2H)，2.66(t，2H)，1.94-2.01(m，2H)，1.11(s，9H)。MS m/z 363.3(M+1)，100％。
4q： 4-[3-(2，2-二甲基-丙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)- 嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.34(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.78(s，1H)，7.68(t，1H)，2.99(t，2H)，2.69(t，2H)，2.34(s，2H)，1.97-2.04(m，2H)，0.90(s，9H)。MS m/z 377.5(M+1)，100％。
4r： 4-[3-(1-乙基-丙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶 -2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.35(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.79(s，1H)，7.68(t，1H)，2.99(t，2H)，2.66(t，2H)，2.33-2.39(quin，1H)，1.95-2.02(m，2H)，1.35-1.47(m，4H)，0.88(t，6H)。MS m/z 377.5(M+1)，100％。
4s： 4-{3-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-丙基}-6-(3-三氟 甲基苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.34(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.77(s，1H)，7.68(t，1H)，2.87-2.95(m，4H)，2.51(t，2H)，2.29-2.37(m，1H)，2.25(s，6H)，1.88-2.01(m，4H)，1.53-1.70(m，4H)。MS m/z 418.3(M+1)，58％。
4t： 4-[3-(2，2，2-三氟-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)- 嘧啶-2-腈
1H NMR(MeOD)：δ8.51(s，1H)，8.48(d，1H)，8.24(s，1H)，7.91(d，1H)，7.79(t，1H)，3.92(q，2H)，3.21(t，2H)，3.08(t，2H)，2.21-2.29(m，2H)。MS m/z 389.1(M+1)，58％。
4u： 4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂-1-基)-丙基]-6-(3-三氟甲 基苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.32-8.34(m，2H)，7.82(d，1H)，7.79(s，1H)，7.69(t，1H)，2.94(t，2H)，2.68-2.71(m，4H)，2.53-2.62(m，6H)，2.34(s，3H)，1.94-2.02(m，2H)，1.76-1.82(m，2H)。MS m/z 404.5(M+1)，100％。
4v： 4-(3-[1，4]氧氮杂-4-基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧 啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.39(s，1H)，8.31(d，1H)，7.86(s，1H)，7.83(d，1H)，7.68(t，1H)，3.97(t，2H)，3.87(t，2H)，2.07-3.77(m，12H)。MS m/z 391.1(M+1)，100％。
4w： 4-(3-苯氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.31(s，1H)，8.26(d，1H)，7.81(d，1H)，7.72(s，1H)，7.66(t，1H)，7.16(t，2H)，6.70(t，1H)，6.60(d，2H)，3.72(brs，1H)，3.27(t，2H)，3.03(t，2H)，2.15-2.19(m，2H)。MS m/z 383.1(M+1)，58％。
4x： 4-[3-(4-吡啶-2-基-苄氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)- 嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.68(d，1H)，8.34(s，1H)，8.27(d，1H)，7.94(d，2H)，7.63-7.81(m，5H)，7.41(d，2H)，7.21-7.23(m，1H)，3.86(s，2H)，2.99(t，2H)，2.74(t，2H)，2.00-2.07(m，2H)。MS m/z 474.1(M+1)，42％。
4y： 4-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧 啶-2-腈
1H NMR(MeOD)：δ8.51(s，1H)，8.47(d，1H)，8.24(s，1H)，7.90(d，1H)，7.77(t，1H)，7.21(t，2H)，6.93(d，2H)，6.83(t，1H)，3.11-3.15(m，4H)，2.99(t，2H)，2.63-2.68(m，4H)，2.53(t，2H)，2.05-2.13(m，2H)。MS m/z 452.1(M+1)，100％。
4z： 4-[3-(4-苄基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧 啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.31-8.34(m，2H)，7.82(d，1H)，7.78(s，1H)，7.67(t，1H)，7.25-7.32(m，5H)，3.48(s，2H)，2.93(t，2H)，2.38-2.55(m，10H)，1.97-2.05(m，2H)。MS m/z 466.0(M+1)，100％。
4a’： 4-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯 基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.35(s，1H)，8.32(d，1H)，8.18(d，1H)，7.82(d，1H)，7.80(s，1H)，7.68(t，1H)，7.47(t，1H)，6.60-6.65(m，2H)，3.51-3.53(m，4H)，2.98(t，2H)，2.54-2.57(m，4H)，2.48(t，2H)，2.03-2.11(m，2H)。MS m/z 453.0(M+1)，100％。
实施例5a.
4-(3-异丙基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
A： 2-巯基-6-丙基-嘧啶-4-醇
在0℃下，将钠(4.6g)分份加入至甲醇(150mL)中。混合物在室温下搅拌至溶解。在0℃下冷却后，分份加入硫脲(11.0g)，混合物搅拌至溶解。在0℃下在30分钟内逐滴加入丁酰乙酸乙酯(15.8g)的甲醇(200mL)溶液。混合物回流9小时，然后减压浓缩。残余物溶解于水。使用乙酸酸化至pH＝6，同时搅拌1小时，混合物过滤。沉淀依次用水和异丙醇洗涤，然后减压干燥得到为白色结晶的2-巯基-6-丙基-嘧啶-4-醇(14.1)(mp＝220℃)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.2(br.s，2H)；5.68(s，1H)；2.32(t，J＝7Hz，2H)；1.60-1.50(m，2H)；0.88(t，J＝7Hz，3H)。
B： 2-甲硫基-6-丙基-嘧啶-4-醇
将1N氢氧化钾的甲醇(110mL)溶液在0℃下逐滴加入至2-巯基-6-丙基-嘧啶-4-醇(17.0g)的甲醇(220mL)悬浮液中。混合物在室温下搅拌15分钟。在0℃冷却后，在15分钟内逐滴加入碘甲烷(6.8mL)。混合物在室温下搅拌6小时，然后过滤。第一批沉淀依次使用甲醇、水、异丙醇洗涤，然后减压干燥。滤液减压浓缩，用水研磨，过滤。第二批依次用甲醇、水、异丙醇洗涤，然后减压干燥。合并两份沉淀，得到为白色结晶的2-甲硫基-6-丙基-嘧啶-4-醇(15.5g)(mp＝158℃)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.93(s，1H)；2.47(s，3H)；2.45-2.35(m，2H)；1.65-1.55(m，2H)；0.89(t，J＝7Hz，3H)。
C： 4-氯-2-甲硫基-6-丙基-嘧啶
将2-甲硫基-6-丙基-嘧啶-4-醇(15.5g)的三氯氧化磷(160mL)悬浮液回流6小时。减压蒸馏除去溶剂。残余物用二氯甲烷稀释后倾入冰中。分离两层，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到为橙色油状物的4-氯-2-甲硫基-6-丙基-嘧啶(17.5g，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ：6.85(s，1H)；2.7-2.6(m，2H)；2.57(s，3H)；1.8-1.7(m，2H)；0.97(t，J＝7Hz，3H)。
D： 4-氯-2-甲磺酰基-6-丙基-嘧啶
在0℃下，将间氯过苯甲酸(65.0g，378mmol)在15分钟内分份加入至4-氯-2-甲硫基-6-丙基-嘧啶(17.5g，84mmol)的DCM(350mL)溶液中。混合物在室温下搅拌24小时后过滤。沉淀依次用少量DCM、偏亚硫酸氢钠水溶液、水洗涤，碳酸氢钠饱和溶液研磨，滤出后用水洗涤，减压干燥得到为白色固体的4-氯-2-甲磺酰基-6-丙基-嘧啶(18.3g，93％)(mp＝73℃)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.43(s，1H)；3.37(s，3H)；2.87(t，J＝7Hz，2H)；1.9-1.7(m，2H)；1.02(t，J＝7Hz，3H)。
E： 4-(3-异丙基-苯基)-2-甲磺酰基-6-丙基-嘧啶
将碳酸钾(0.850g，6mmol)、水(1mL)和四(三苯基膦)钯(0.695g，0.6mmol)在氮气氛下依次加入至4-氯-2-甲磺酰基-6-丙基-嘧啶(1.17g，5mmol)和3-异丙基-苯基硼酸(0.984g，6mmol)在二甲氧乙烷(40mL)中的混合物中。混合物回流18小时，然后减压浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分层。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法处理(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯7/3)，得到在戊烷中结晶析出的黄色油状物。过滤后，得到为白色固体的4-(3-异丙基-苯基)-2-甲磺酰基-6-丙基-嘧啶(0.380g)(mp＝82℃)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.0-7.9(m，2H)；7.71(s，1H)；7.5-7.4(m，2H)；3.43(s，3H)；3.1-3.0(m，1H)；2.95-2.85(m，2H)；1.95-1.85(m，2H)；1.32(d，J＝7Hz，6H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：319.1(M+1)。HPLC(200-400nm)：99.3％。
F： 4-(3-异丙基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
将氰化钠(65mg，1.32mmol)在室温下加入至4-(3-异丙基-苯基)-2-甲磺酰基-6-丙基-嘧啶(211mg)的DMSO(2mL)溶液中。混合物在室温下搅拌2小时，然后在乙酸乙酯和水之间分层。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法处理(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯7/3)，得到在戊烷中结晶析出的粉红色油状物。过滤后，得到为白色固体的4-(3-异丙基-苯基)-2-氰基-6-丙基-嘧啶(164mg)(mp＝64℃)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.98(s，1H)；7.90-7.85(m，1H)；7.71(s，1H)；7.5-7.4(m，2H)；3.10-2.95(m，1H)；2.85-2.75(m，2H)；1.90-1.80(m，2H)；1.32(d，J＝7Hz，6H)；1.02(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：266.1(M+1)。HPLC(200-400nm)：98.5％。
进一步应用上述步骤，使用适宜的硼酸衍生物制备下述化合物：
5b： 4-苯基-6-丙基-嘧啶-2-腈，
1H NMR(CDCl3)δ：8.15-8.05(m，2H)；7.71(s，1H)；7.60-7.45(m，3H)；2.90-2.80(m，2H)；1.90-1.80(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：224.1(M+1)。HPLC(200-400nm)：97.1％。
5c： 4-(3-异丙基-6-甲氧基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.01(s，1H)；7.91(s，1H)；7.35(d，J＝8Hz，1H)；6.97(d，J＝8Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.1-2.9(m，1H)；2.85-2.75(m，2H)；1.85-1.75(m，2H)；1.28(d，J＝7Hz，6H)；1.01(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：296.2(M+1)。HPLC(200-400nm)：98.3％。
5d： 4-(3-三氟甲氧基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.05(d，J＝8Hz，1H)；7.98(s，1H)；7.71(s，1H)；7.58(t，J＝8Hz，1H)；7.42(d，J＝8Hz，1H)；2.9-2.8(m，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：308.1(M+1)。HPLC(200-400nm)：97.1％。
5e： 4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：7.99(d，J＝8Hz，1H)；7.95-7.90(m，1H)；7.65(s，1H)；7.15(t，J＝8Hz，1H)；2.9-2.8(m，2H)；2.37(s，3H)；1.9-1.8(m，2H)；1.02(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：256.1(M+1)。HPLC(200-400nm)：97.1％。
5f： 4-(2，3-二甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：7.40-7.35(m，1H)；7.3-7.1(m，3H)；2.85-2.75(m，2H)；2.35(s，3H)；2.25(s，3H)；1.85-1.75(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：252.3(M+1)。HPLC(200-400nm)：99.6％。
5g： 4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.21(d，J＝8Hz，1H)；8.1-8.0(m，1H)；7.66(s，1H)；7.35-7.20(m，1H)；2.9-2.8(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：276/278(M+1)。HPLC(200-400nm)：93.3％。
5h： 4-(3，5-二氯-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.00(s，2H)；7.68(s，1H)；7.55(s，1H)；2.9-2.8(m，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MSm/z：292/294(M+1)。HPLC(200-400nm)：93.7％。
5i： 4-(3-甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：7.94(s，1H)；7.88(d，J＝8Hz，1H)；7.71(s，1H)；7.45-7.35(m，2H)；2.9-2.8(m，2H)；2.47(s，3H)；1.9-1.8(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：238.2(M+1)。HPLC(200-400nm)：99.1％。
实施例6a：
4-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
A： 2-甲磺酰基-4-丙基-6-三甲基甲锡烷基(stannanyl)-嘧啶
在氮气氛下将四(三苯基膦)钯(2.48g，2.1mmol)和六甲基二锡烷(20g，61.4mmol)依次加入至4-氯-2-甲磺酰基-6-丙基-嘧啶(12.8g，54.5mmol)、氯化锂(2.8g，66mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(0.18g，0.82mmol)在二烷(240mL)中的混合物中。混合物回流3小时后，冷却至室温并过滤。滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法处理(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯8/2)，得到为黄色油状物的2-甲磺酰基-4-丙基-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶(9.5g，48％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.51(s，1H)；3.39(s，3H)；2.81(t，J＝7Hz，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.02(t，J＝7Hz，3H)；0.44(s，9H)。
B： 4-丙基-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶-2-腈
在室温下将氰化钠(0.63g，12.9mmol)加入至2-甲磺酰基-4-丙基-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶(2.34g，6.5mmol)的DMSO(23mL)溶液中。混合物在室温下搅拌2小时，然后在乙酸乙酯和水之间分层。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法处理(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯9/1)，得到为白色固体的4-丙基-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶-2-腈(1.53g，76％)(mp＝62℃)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.47(s，1H)；2.80-2.65(t，J＝7Hz，2H)；1.8-1.7(m，2H)；0.99(t，J＝7Hz，3H)；0.41(s，9H)。
C： 4-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
在氮气氛下将双(三苯基膦)二氯化钯(34mg，0.05mmol)加入至4-丙基-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶-2-腈(155mg，0.50mmol)和3，5-双-三氟甲基-溴苯(0.10mL，0.58mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中。混合物回流4小时，然后减压浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分层。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法处理(洗脱剂：DCM)，得到的固体在戊烷中研磨。过滤后，得到为白色固体的4-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈(63mg，35％)(mp＝112℃)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.56(s，2H)；8.07(s，1H)；7.80(s，1H)；2.92(t，J＝8Hz，2H)；1.95-1.85(m，2H)；1.05(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：360.3(M+1)。HPLC(200-400nm)：99.4％。
进一步应用上述步骤，使用适宜的溴-或碘-苯基衍生物制备下述化合物：
6b： 4-(3-氯-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.10(s，1H)；7.99(d，J＝8Hz，1H)；7.69(s，1H)；7.6-7.4(m，2H)；2.86(t，J＝7Hz，2H)；1.90-1.75(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：258/260(M+1)。HPLC(200-400nm)：94.9％。
6c： 4-(3，4-二氯-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.23(s，1H)；7.96(d，J＝8Hz，1H)；7.67(s，1H)；7.62(d，J＝8Hz，1H)；2.86(t，J＝8Hz，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：292/294(M+1)。HPLC(200-400nm)：99.3％。
6d： 4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.42(s，1H)；8.26(d，J＝8Hz，1H)；7.75-7.65(m，2H)；2.87(t，J＝8Hz，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.04(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：326/328(M+1)。HPLC(200-400nm)：98.9％。
6e： 4-(4-氰基-3-甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.10(s，1H)；7.99(d，J＝8Hz，1H)；7.77(d，J＝8Hz，1H)；7.73(s，1H)；2.88(t，J＝8Hz，2H)；2.68(s，3H)；1.9-1.8(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：263.2(M+1)。HPLC(200-400nm)：99.5％。
6f： 4-(3-氯-4-甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.11(s，1H)；7.91(d，J＝8Hz，1H)；7.66(s，1H)；7.39(d，J＝8Hz，1H)；2.84(t，J＝8Hz，2H)；2.47(s，3H)；1.9-1.8(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：272/274(M+1)。HPLC(200-400nm)：99.3％。
6g： 4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.33(s，1H)；8.20(d，J＝8Hz，1H)；7.71(s，1H)；7.47(d，J＝8Hz，1H)；2.86(t，J＝7Hz，2H)；2.59(s，3H)；1.90-1.75(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：306.1(M+1)。HPLC(200-400nm)：97.8％。
6h： 4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.4-8.3(m，2H)；7.71(s，1H)；7.39(t，J＝9Hz，1H)；2.88(t，J＝7Hz，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：310.1(M+1)。HPLC(200-400nm)：94.0％。
6l： 4-(3，4-二甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：7.90(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，2.82(t，J＝7.8Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H，)，1.84(五重峰，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)。MS m/z：252(M+1)。HPLC(200-400nm)：99.7％。
6m： 4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：7.79(d，2H)，7.65(s，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，2.84(t，J＝7.6Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.83(m，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z：256(M+1)。HPLC(200-400nm)：98.9％。
为了制备下述化合物，对上述步骤进行变型，使用适宜的溴-或碘-苯基衍生物，以回流的1，2-二氯乙烷替代DMF作为溶剂。
6n： 4-(4-氯-3-氟-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.0-7.9(m，1H)；7.86(d，J＝8Hz，1H)；7.67(s，1H)；7.6-7.5(m，1H)；2.86(t，J＝8Hz，2H)；1.95-1.80(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：276/278(M+1)。HPLC(200-400nm)：97.6％。
6o： 4-(3-氯-4-氰基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.28(s，1H)；8.11(d，J＝8Hz，1H)；7.85(d，J＝8Hz，1H)；7.73(s，1H)；2.89(t，J＝7Hz，2H)；1.95-1.80(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：283/285(M+1)。HPLC(200-400nm)：98.1％。
6r： 4-丙基-6-(3，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：7.81(m，2H)，7.63(s，1H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)，1.85(m，2H)，1.03(t，J＝8Hz，3H)。MS m/z：278(M+1)。HPLC(200-400nm)：98.6％。
实施例7a.
4-[3-(吡啶-2-基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2- 腈盐酸盐
向4-(3-氧代丙基)-6-(三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(91mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入乙酸(36μL，2当量)，接着加入2-氨基吡啶(1.3当量)。溶液在室温下搅拌15分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)，混合物在室温下搅拌18小时。加入冷的稀碳酸钠溶液，混合物搅拌10分钟后，分离有机层。粗产物在2g二氧化硅柱上色谱处理，使用二氯甲烷∶乙醇99∶1洗脱，得到为游离碱的4-[3-(吡啶-2-基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈。然后将该游离碱溶解于DCM中，加入HCl(1M乙醚溶液)。随后减压除去溶剂。残余物再次溶解于DCM中，产物通过加入二乙醚沉淀，得到为盐酸盐的4-[3-(吡啶-2-基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈。
1H NMR(CD3OD)：δ8.51(s，1H)，8.48(d，1H)，8.28(s，1H)，7.90(s，1H)，7.89(t，1H)，7.81(d，1H)，7.79(t，1H)，7.08(d，1H)，6.89(t，1H)，3.51(t，2H)，3.12(t，2H)，2.31-2.20(m，2H)。MS m/z 384.0(M+1)。
使用适宜的胺进一步应用上述步骤制备为游离碱或相应盐酸盐形式的下述化合物：
7b： 4-[3-(5-氯吡啶-2-基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)- 嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.33(s，1H)，8.28(d，1H)，7.99(s，1H)，7.84(d，1H)，7.76(s，1H)，7.68(t，1H)，7.33(d，1H)，6.33(d，1H)，4.47(brs，1H)，3.48-3.40(m，2H)，3.01(t，2H)，2.22-2.13(m，2H)。MS m/z 418.1(M+1)
7c： 4-[3-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯 基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.31(s，1H)，8.27(d，1H)，7.91(d，1H)，7.82(d，1H)，7.75(s，1H)，7.66(t，1H)，6.38(d，1H)，6.15(s，1H)，4.42(brs，1H)，3.47-3.40(m，2H)，3.03(t，2H)，2.20-2.13(m，2H)，2.19(s，3H)。MS m/z 398.1(M+1)
7d： 4-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基 苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.31(s，1H)，8.16(d，1H)，7.79(d，1H)，7.78(s，1H)，7.60(t，1H)，7.41(d，1H)，7.09-7.02(m，1H)，7.02-6.96(m，2H)，4.38(brs，1H)，3.74-3-68(m，2H)，3.43(s，3H)，3.07(t，2H)，2.34-2.26(m，2H)。MS m/z 437.1(M+1)
7e： 4-[3-(4-三氟甲基吡啶-2-基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基 苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(dmso-d6)：δ8.50(d，1H)，8.49(s，1H)，8.46(s，1H)，8.14(d，1H)，7.99(d，1H)，7.84(t，1H)，7.11(t，1H)，6.64(d，1H)，6.63(s，1H)，3.43-3.36(m，2H)，2.97(t，2H)，2.12-2.04(m，2H)。MS m/z 452.1(M+1)
7f： 4-[3-(异喹啉-3-基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧 啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.30(s，1H)，8.20(d，1H)，7.79(d，1H)，7.72(s，1H)，7.71(d，1H)，7.60(t，1H)，7.51(d，1H)，7.46(t，1H)，7.19(t，1H)，6.49(s，1H)，4.66(brs，1H)，3.48-3.42(m，2H)，3.07(t，2H)，2.29-2.22(m，2H)。MS m/z 434.3(M+1)
7g： 4-[3-(3，5-二氟吡啶-2-基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯 基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.32(s，1H)，8.30(d，1H)，7.83(d，1H)，7.79(d，1H)，7.77(s，1H)，7.68(t，1H)，7.05-6.97(m，1H)，4.60(brs，1H)，3.58(q，2H)，3.02(t，2H)，2.24-2.16(m，2H)。MS m/z 420.0(M+1)
7h： 4-[3-(1-甲基-三氟乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)- 嘧啶-2-腈盐酸盐
1H NMR(CD3OD)：δ8.52(s，1H)，8.50(d，1H)，8.29(s，1H)，7.91(d，1H)，7.80(t，1H)，4.35-4.24(m，1H)，3.42-3.26(m，2H)，3.12(t，2H)，2.40-2.22(m，2H)，1.59(d，3H)。MS m/z 403.1(M+1)
7i： 4-[3-(2-氨基-2-氧代乙基-甲氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基 苯基)-嘧啶-2-腈盐酸盐
1H NMR(CD3OD)：δ8.53(s，1H)，8.50(d，1H)，8.27(s，1H)，7.91(d，1H)，7.79(t，1H)，4.01(s，2H)，3.37-3.31(m，2H)，3.08(t，2H)，2.98(s，3H)，2.37-2.27(m，2H)。MS m/z 378.3(M+1)
7j： 4-[3-(2-甲氧基-2-氧代乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯 基)-嘧啶-2-腈盐酸盐(由下面的4s’分离得到少量产物)
1H NMR(CD3OD)：δ8.52(s，1H)，8.49(d，1H)，8.27(s，1H)，7.91(d，1H)，7.79(t，1H)，4.03(s，2H)，3.85(s，3H)，3.21(t，2H)，3.09(t，2H)，2.32-2.22(m，2H)。MS m/z 379.1(M+1)
7k： 4-[3-(嘧啶-2-基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶 -2-腈盐酸盐
1H NMR(CD3OD)：δ8.50(s，1H)，8.47(m，2H)，8.24(s，1H)，7.90(d，1H)，7.78(t，1H)，6.85(t，1H)，3.59(t，2H)，3.06(t，2H)，2.21(p，2H)。MS m/z 385.0(M+1)。
7l： 4-[3-(6-甲氧基-嘧啶-4-基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基 苯基)-嘧啶-2-腈盐酸盐
1H NMR(CD3OD)：δ8.52(s，1H)，8.48(d，1H)，8.37(s，1H)，8.27(s，1H)，7.91(d，1H)，7.79(t，1H)，6.10(brs，1H)，4.06(s，3H)，3.63(brs，2H)，3.07(brs，2H)，2.22(brs，2H)。)。MS m/z 415.0(M+1)。
实施例8a：
4-[3-(甲基氨甲酰甲基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧 啶-2-腈三氟乙酸盐
向搅拌后的4-(3-氧代-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(50mg)的甲醇(1mL)溶液中加入甘氨酸甲酰胺盐酸盐(41mg)和乙酸(12μL)。混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg)，继续在室温下搅拌过夜。真空除去甲醇，所得到的残余物溶解于DCM(20mL)中，使用饱和碳酸氢钠和水(1∶1，2×20mL)洗涤。有机层分离后，硫酸钠干燥并蒸发得到为油状物的粗产物。通过制备性HPLC纯化，得到为白色固体的4-[3-(甲基氨甲酰甲基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈的TFA盐(13mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.55(s，1H)，8.48(d，1H)，8.24(s，1H)，7.88(d，1H)，7.80(t，1H)，3.80(s，2H)，3.15(t，2H)，3.08(t，2H)，2.75(s，3H)，2.22(m，2H)。MS m/z 378.4(M+1)，100％。
进-步应用上述步骤，使用适宜的胺衍生物制备下述化合物：
8b： 4-[3-(2-二甲基氨甲酰基-吡咯烷-1-基)-丙基]-6-(3-三氟 甲基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.55(s，1H)，8.48(d，1H)，8.28(s，1H)，7.91(d，1H)，7.80(m，1H)，4.65(t，1H)，3.88(m，1H)，3.31(m，2H)，3.22(m，1H)，3.08(m，5H)，3.01(s，3H)，2.68(m1H)，2.22(m，3H)，2.24(m，2H)。MS m/z 432.4(M+1)，100％。
8c： 4-[3-(氨甲酰甲基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧 啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.55(s，1H)，8.48(d，1H)，8.28(s，1H)，7.91(d，1H)，7.80(t，1H)，3.85(s，2H)，3.18(t，2H)，3.08(t，2H)，2.26(m，2H)。MS m/z 364.3(M+1)，100％。
实施例9a.
4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙 酸盐
向搅拌后的4-(3-氧代-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(50mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入1-哌嗪甲酸叔丁酯(61mg)和乙酸(12μL)。混合物在室温下搅拌5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg)，继续搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，饱和碳酸氢钠和水洗涤(1∶1，2×20mL)。有机层分离后，用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。所得到的残余物溶解于二乙醚(1mL)中，加入HC的乙醚溶液(2M，72μL)，反应搅拌过夜。混合物用乙醚稀释(10mL)，饱和碳酸氢钠和水洗涤(1∶1，2×10mL)，硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂，得到粗产物。通过制备性HPLC纯化，得到4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈的TFA盐。
1H NMR(MeOD)：δ8.51(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，1H)，7.78(d，1H)，3.56(m，4H)，3.30(m，6H)，3.08(t，2H)，2.32(m，2H)。MS m/z 376.4(M+1)，100％。
通过相同步骤也可以制备下述化合物：
9b： 4-(3-[1，4]二氮杂-1-基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧 啶-2-腈三氟乙酸盐
向搅拌后的4-(3-氧代-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(50mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入1-高哌嗪甲酸叔丁酯(75μL)和乙酸(12μL)。混合物在室温下搅拌5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg)，继续搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释(20mL)，饱和碳酸氢钠和水洗涤(1∶1，2×20mL)。有机层分离后，用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。所得到的残余物溶解于THF(500μL)中，加入三氟乙酸(100μL)。反应在室温下搅拌2小时，然后减压除去溶剂得到粗产物。通过制备性HPLC纯化，得到4-(3-[1，4]二氮杂-1-基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈的TFA盐。
1H NMR(MeOD)：δ8.52(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(s，1H)，7.91(d，1H)，7.79(t，1H)，3.78(m，2H)，3.70(m，2H)，3.59(m，2H)，3.45(t，2H)，3.38(t，2H)，3.31(t，2H)，2.32(m，4H)。MS m/z 390.3(M+1)，100％。
实施例10a.
4-[3-(羧甲基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈三 氟乙酸盐
向搅拌的4-(3-氧代-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(50mg)的甲醇(1mL)溶液中加入甘氨酸(25mg)，接着加入水(100μL)和乙酸(12μL)。混合物在室温下搅拌5分钟后，加入固体承载的氰基硼氢化物(77mg，2.57mmol/g)，继续搅拌过夜。反应混合物过滤后，滤液减压浓缩得到粗产物。通过制备性HPLC纯化，得到4-[3-(羧甲基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈的TFA盐。
1H NMR(MeOD)：δ8.55(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(s，1H)，7.91(d，1H)，7.80(t，1H)，3.91(s，2H)，3.17(t，2H)，3.08(t，2H)，2.28(m，2H)。MS m/z 365.0(M+1)，100％。
进一步应用上述步骤，使用适宜的胺衍生物制备下述化合物：
10b： 4-[3-(2-氨甲酰基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)- 嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.51(s，1H)，8.47(d，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，1H)，7.78(t，1H)，3.32(t，2H)，3.19(t，2H)，3.09(t，2H)，2.70(t，2H)，2.27(m，2H)。MS m/z 378.3(M+1)，100％。
10c： 4-[3-羧甲基-甲基-氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧 啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.55(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(s，1H)，7.91(d，1H)，7.80(t，1H)，4.14(s，2H)，3.38(t，2H)，3.08(t，2H)，3.02(s，3H)，2.35(m，2H)。MS m/z 378.8(M+1)。
实施例11a
4-{ 3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氨基]-丙基}-6-(3-三氟甲 基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
向搅拌的4-(3-氧代-丙基}-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(50mg)的甲醇(1mL)溶液中加入2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷(48μL)和乙酸(12μL)。混合物在室温下搅拌5分钟后，加入固体承载的氰基硼氢化物(77mg，257mmol/g)，继续搅拌过夜。反应混合物过滤后，滤液减压浓缩得到粗产物。通过制备性HPLC纯化，得到4-{3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氨基]-丙基}-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈的TFA盐。
1H NMR(MeOD)：δ8.52(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，1H)，7.79(t，1H)，3.75(m，1H)，3.38(m，1H)，3.19(m，5H)，3.12(t，2H)，2.96(s，3H)，2.40(m，2H)，2.27(t，2H)，2.15(m，2H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)。MS m/z 418.3(M+1)，100％。
进-步应用上述步骤，使用适宜的胺衍生物制备下述化合物：
11b： 4-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯 基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.51(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，1H)，7.78(t，1H)，3.61(t，2H)，3.50(m，6H)，3.24(t，2H)，3.10(t，2H)，3.29(m，2H)，2.13(m，4H)。MS m/z404.5(M+1)，100％。
11c： 4-{3-[(1-乙基-吡咯烷-2-基-甲基)-氨基]-丙基}-6-(3- 三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.51(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，1H)，7.78(t，1H)，3.82(m，1H)，3.78(m，1H)，3.68(m，1H)，3.55(m，1H)，3.45(m，1H)，3.31(m，1H)，3.27(t，2H)，3.20(m，1H)，3.11(t，2H)，2.50(m，1H)，2.31(m，2H)，2.19(m，2H)，2.05(m，1H)，1.38(t，3H)。MS m/z 418.1(M+1)，100％。
11d： 4-[3-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基-氨基)-丙基]-6-(3- 三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.51(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，1H)，7.78(t，1H)，3.95(m，1H)，3.86(m，1H)，3.42(m，5H)，3.25(t，2H)，3.11(t，2H)，2.57(m，1H)，2.32(m，2H)，2.20(m，2H)，2.05(m，2H)。MS m/z 416.1(M+1)，100％。
11e： 4-[3-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯 基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.52(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，1H)，7.80(t，1H)，3.87(t，4H)，3.45(t，2H)，3.23(m，4H)，3.10(t，6H)，2.28(m，2H)。MS m/z 420.1(M+1)，100％。
11f： 4-[3-(2-甲氧基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧 啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.52(s，1H)，8.48(d，1H)，8.24(s，1H)，7.90(d，1H)，7.79(t，1H)，3.66(t，2H)，3.42(s，3H)，3.25(t，2H)，3.16(t，2H)，3.08(t，2H)，2.24(m，2H)。MS m/z365.0(M+1)，100％。
11g： 4-{3-[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙氨基]-丙基}-6-(3-三 氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.52(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，1H)，7.79(t，1H)，3.53(m，2H)，3.46(m，4H)，3.24(m，2H)，3.19(t，2H)，3.08(t，2H)，2.25(m，2H)。MS m/z419.0(M+1)，100％。
11h： 4-[3-(2-二甲基氨基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯 基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.52(s，1H)，8.48(d，1H)，8.28(s，1H)，7.91(d，1H)，7.80(t，1H)，3.54(s，4H)，3.28(t，2H)，3.12(t，2H)，2.98(s，6H)，2.30(m，2H)。MS m/z 378.4(M+1)，100％。
11i： 4-[3-(2-乙酰氨基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)- 嘧啶-2-腈三氟乙酸盐
1H NMR(MeOD)：δ8.52(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，1H)，7.79(t，1H)，3.51(t，2H)，3.18(m，4H)，3.08(t，2H)，2.25(m，2H)，1.99(s，3H)。MS m/z 392.1(M+1)，100％。
实施例12：
4-(3-羟基-1-丙基)-6-(3，4-二甲基苯基)-嘧啶-2-腈
A： 2-甲硫基-4-(3-羟丙基)-6-(3，4-二甲基苯基)嘧啶
在0℃下向搅拌的氢化钠(60％石蜡油，20g)的二乙醚(1L)悬浮液中加入乙醇(1mL)。然后向上述混合物中加入γ-丁内酯(18g)，接着在30分钟内逐滴加入二乙醚溶液(100mL)和3’，4’-二甲基苯乙酮(29.6g)。混合物在室温下搅拌72小时。然后加入乙醇(20mL)除去过量的氢化钠，接着加入氯化铵的水溶液(20g，在300ml水中)。有机层分离后，用稀盐酸洗涤(0.1N，500mL)，再用水洗涤(2×200mL)。乙醚层随后用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残余物然后与S-甲基isothiouranium碘化盐(37g)混合。混合物在130℃下加热4小时。冷却至室温后，加入三乙胺(45mL)和甲醇(50mL)，混合物在85℃油浴中加热回流6小时。减压除去溶剂和三乙胺后，残余物投入乙酸乙酯(500 mL)和水(500mL)中。有机层随后分离，用稀盐酸洗涤(0.1N，500mL)，再用水洗涤(2×300mL)。有机层干燥后，减压除去溶剂。残余物上硅胶柱，使用石油醚和乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂，得到2-甲硫基-4-(3-羟丙基)-6-(3，4-二甲基苯基)嘧啶(17.5g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.80(d，1H)，7.15-7.25(m，2H)，3.72(t，2H)，2.87(t，2H)，2.63(s，3H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，2.03(m，2H)。
B： 4-(3-羟丙基)-6-(3，4-二甲基苯基)嘧啶-2-腈
向2-甲硫基-4-(3-羟丙基)-6-(3，4-二甲基苯基)嘧啶(5.8g)在甲醇和水(110ml，10∶1)的混合溶剂中的溶液中加入OXONE(35g)。混合物在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释(500mL)。混合物用水洗涤(3×500mL)。有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到2-甲磺酰基-4-(3-羟丙基)-6-(3，4-二甲基苯基)嘧啶粗产物。向搅拌的上述2-甲磺酰基-4-(3-羟丙基)-6-(3，4-二甲基苯基)嘧啶的二甲亚砜(50mL)溶液中加入氰化钠(2.9g)。混合物在室温下搅拌4小时，然后倾入乙酸乙酯(300mL)，用水洗涤(2×200 mL)。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，上述残余物经快速硅胶色谱法处理，使用石油醚/EtOAc(1∶1)作为洗脱剂，得到4-(3-羟基-丙基)-6-(3，4-二甲基苯基)-嘧啶-2-腈产物(4.8g)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.96(s，1H)，7.89(d，1H)，7.25(d，1H)，3.64(t，2H)，2.93(t，2H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.0(m，2H)。MS m/z 268(M+1)，100％。
实施例13a.
4-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(吡啶-2-基-氨基)-丙基]-嘧啶-2- 腈盐酸盐
A： 4-(3-氧代-1-丙基)-6-(3，4-二甲基苯基)-嘧啶-2-腈
将Dess-Martin高碘烷(periodinane)(4.2g)加入至4-(3-羟基-丙基)-6-(3，4-二甲基苯基)-嘧啶-2-腈(2.0g)的二氯甲烷(100mL)溶液中，所得到的悬浮液在室温下搅拌45分钟。混合物然后用水洗涤(3×100mL)，硫酸钠干燥，并减压蒸发。残余物经快速硅胶色谱法处理，使用石油醚/EtOAc(2∶1)得到为白色固体的4-(3-氧代-丙基)-6-(3，4-二甲基苯基)-嘧啶-2-腈(1.9g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(s，1H)，7.8(d，1H)，7.75(s，1H)，7.25(d，1H)，3.16(t，2H)，3.09(t，2H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)。MS m/z 266(M+1)，100％。
B： 4-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(吡啶-2-基-氨基)-丙基]-嘧啶 -2-腈盐酸盐
向4-(3-氧代-丙基)-6-(3，4-二甲基苯基)-嘧啶-2-腈(91mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中先后加入乙酸(2当量)和2-氨基吡啶(1.3当量)。溶液在室温下搅拌15分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)，混合物在室温下搅拌18小时。
加入冷的稀碳酸钠溶液，混合物搅拌10分钟后，分离有机层并减压除去溶剂。粗产物在2g二氧化硅柱上色谱法处理，使用二氯甲烷∶乙醇(99∶1)洗脱，得到游离碱产物。然后将该游离碱溶解于DCM中，加入HCl(1M的乙醚溶液)。减压除去溶剂。残余物再次溶解于DCM中，产物通过加入二乙醚沉淀析出，得到4-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(吡啶-2-基-氨基)-丙基]-嘧啶-2-腈盐酸盐(60mg)。
1H NMR(CD3OD)：δ.8.09(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95-7.86(m，2H)，7.83(d，1H)，7.32(d，1H)，7.07(d，1H)，6.88(t，1H)，3.48(t，2H)，3.05(t，2H)，2.29-2.19(m，2H)。MS m/z 344.1(M+1)
使用适宜的胺，制备得到为游离碱或相应盐酸盐形式的下述化合物。
13b： 4-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(4-甲基吡啶-2-基-氨基)-丙 基]-嘧啶-2-腈盐酸盐
1H NMR(CD3OD)：δ8.08(s，1H)，7.98(s，1H)，7.92(d，1H)，7.69(d，1H)，7.31(d，1H)，6.82(s，1H)，6.74(d，1H)，3.37(t，2H)，3.04(t，2H)，2.37(s，6H)，2.35(s，3H)，2.28-2.18(m，2H)。MS mz 358.0(M+1)
13c： 4-[3-(2-二甲基氨基-1-甲基乙氨基)-丙基]-6-(3，4-二甲 基苯基)-嘧啶-2-腈二盐酸盐
1H NMR(CD3OD)：δ8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(d，1H)，7，31(d，1H)，3.95-3.80(m，1H)，3.65-3.48(m，1H)，3.25-3.15(m，2H)，3.11-3.04(m，2H)，2.98(s，6H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.32-2.26(m，2H)，1.50(d，3H)。MS m/z 352.5(M+1)
13d： 4-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(1-乙基吡咯烷-2-甲氨基)-丙 基]-嘧啶-2-腈二盐酸盐
1H NMR(CD3OD)：δ8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(d，1H)，7.32(d，1H)，3.87-3.69(m，2H)，3.68-3.50(m，2H)，3.50-3.38(m，1H)，3.27-3.21(m，2H)，3.21-3.11(m，1H)，3.13(t，2H)，2.52-2.41(m，1H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.35-2.26(m，2H)，2.24-2.10(m，2H)，2.09-1.97(m，1H)，1.41(t，3H)。MS m/z378.5(M+1)
13e： (S)-4-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(奎宁环基-3-氨基)-丙 基]-嘧啶-2-腈盐酸盐
1H NMR(CD3OD)：δ8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(d，1H)，7.31(d，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.85(t，1H)，3.67-3.53(m，3H)，3.46-3.31(m，2H)，3.22(t，2H)，3.07(t，2H)，2.57(brs，1H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.36-2.26(m，3H)，2.22-2.10(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)。MS m/z 376.4(M+1)
13f： 4-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(丙-2-基-氨基)-丙基]-嘧啶 -2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.82(d，1H)，7.69(s，1H)，7.28(d，1H)，2.91(t，2H)，2.84-2.77(m，1H)，2.68(t，2H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.02-1.93(m，2H)，1.06(d，3H)。MS m/z 309.4(M+1)
13g： 4-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(1-甲基-三氟乙氨基)-丙基]- 嘧啶-2-腈盐酸盐
1H NMR(CD3OD)：δ8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.94(d，1H)，7.32(d，1H)，4.32-4.21(m，1H)， 3.39-3.33(m，2H)，3.05(t，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.35-2.17(m，2H)，1.57(d，6H)。MS m/z 363.1(M+1)
13h： 4-(3，4-二甲基苯基)-6-{3-[2-(吗啉-4-基)-乙氨基]-丙 基}-嘧啶-2-腈二盐酸盐
1H NMR(CD3OD)：δ8.06(s，1H)，8.00(s，1H)，7.92(d，1H)，7.32(d，1H)，3.69(t，4H)，2.93(t，2H)，2.75(t，2H)，2.70(t，2H)，2.52(t，2H)，2.50-2.45(m，4H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)， 2.06-1.98(m，2H)。MS m/z 380.4(M+1)
13i： 4-{[3-(3-二乙基氨甲酰基)-哌啶-1-基]-丙基}-6-(3，4- 二甲基苯基)-嘧啶-2-腈盐酸盐
1H NMR(CD3OD)：δ8.11(s，1H)，8.01(s，1H)，7.94(d，1H)，7.31(d，1H)，3.9-2.9(m，13H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.33(m，2H)，2.1-1.6(m，4H)，1.27-1.05(m，6H)。MS m/z 434.4(M+1)。
13j： 4-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙 基]-嘧啶-2-腈二盐酸盐
1H NMR(CD3OD)：δ8.14(d，d1H)，8.12(s，1H)，8.10(d，1H)，8.02(s，1H)，7.95(d，1H)，7.46(d，1H)，7.32(d，1H)，7.14(t，1H)，4.42(brs，2H)，3.80(brs，4H)，3.38(d，d2H)，3.35(brs，2H)，3.07(t，2H)，2.40(m，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)。MS m/z 413.3(M+1)。
实施例14a.
4-(3，4-二甲基-苯基)-6-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-丙 基]-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
向搅拌中的4-(3-氧代-丙基)-6-(3，4-二甲基苯基)-嘧啶-2-腈(50mg)的乙腈(1.5mL)溶液中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(36μL)、大孔氰基硼氢化物(110mg，2.57mmol/g)和乙酸(16μL)，所得到的悬浮液在室温下搅拌16小时。反应混合物过滤后，通过制备性HPLC纯化得到为白色固体的4-(3，4-二甲基-苯基)-6-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-丙基]-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(10mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.08(s，1H)，8.00(s，1H)，7.92(d，1H)，7.33(d，1H)，3.55(s，1H)，3.11(t，2H)，3.02(t，2H)，2.38(s，1H)，2.36(s，1H)，2.16-2.25(m，2H)，1.34(s，6H)。MS m/z339.1(M+1)，100％。
14b： 4-(3，4-二甲基-苯基)-6-[3-(2-甲氧基-乙氨基)-丙基]- 嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
向搅拌的4-(3-氧代-丙基)-6-(3，4-二甲基苯基)-嘧啶-2-腈(50mg)的MeOH(1.5mL)溶液中加入2-甲氧基乙基胺(26μL)。向溶液中加入大孔氰基硼氢化物(110mg，2.57mmol/g)和乙酸(16μL)，所得到的悬浮液在室温下搅拌16小时。反应混合物过滤后，通过制备性LCMS纯化得到为白色固体的4-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(2-甲氧基-乙氨基)-丙基]-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐(8mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.07(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，1H)，7.33(d，1H)，3.64(t，2H)，3.42(s，3H)，3.24(t，2H)，3.13(t，3H)，3.01(t，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.16-2.26(m，2H)。MS m/z 325.5(M+1)，100％。
进一步应用上述步骤，使用适宜的胺衍生物制备下述化合物：
14c： 4-(3，4-二甲基-苯基)-6-{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙 基}-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
1H NMR(CDCl3)：δ8.62(d，1H)，7.98(t，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，1H)，7.52(m，1H)，7.27(d，1H)，4.48(s，2H)，3.33(t，2H)，3.07(t，2H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，2.23-2.35(m，2H)。MS m/z 358.0(M+1)，100％。
14d： 4-(3，4-二甲基-苯基)-6-{3-[3-(1H-咪唑-4-基)-丙氨 基]-丙基}-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
1H NMR(MeOD)：δ8.81(s，1H)，8.08(s，1H)，8.00(s，1H)，7.93(d，1H)，7.45(s，1H)，7.30(d，1H)，3.39(t，2H)，3.18-3.22(m，4H)，3.04(t，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20-2.28(m，2H)。MS m/z 361.0(M+1)，100％。
14e： 4-[3-(双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-丙基]-6-(3，4-二甲基- 苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(s，1H)，7.82(d，1H)，7.70(s，1H)，7.52(m，1H)，3.37-3.42(m，1H)，3.01-3.09(m，2H)，2.96(t，2H)，2.54(s，1H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，2.22-2.30(m，3H)，1.93-2.04(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，1.53-1.60(m，2H)，1.38-1.45(m，3H)，1.26(d，1H)。MS m/z 361.0(M+1)，100％。
14f： 4-(3，4-二甲基-苯基)-6-{3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)- 丙氨基]-丙基}-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
1H NMR(CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.84(d，1H)，7.81(s，1H)，7.27(d，1H)，3.47-3.50(m，4H)，3.12(m，2H)，3.05(t，2H)，2.98(m，2H)，2.49(t，2H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.29(m，2H)，2.08-2.16(m，4H)。MS m/z 392.3(M+1)，100％。
14g： 4-[3-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙氨基)-丙基]-6-(3，4- 二甲基-苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
1H NMR(CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.86(d，1H)，7.78(s，1H)，7.27(d，1H)，3.92(m，4H)，3.34(s，2H)，3.14-3.18(m，6H)，3.01(t，2H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.30-2.35(m，2H)，1.52(s，6H)。MS m/z 408.1(M+1)，100％。
14h  4-(3，4-二甲基-苯基)-6-{3-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]- 丙基}-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
1H NMR(MeOD)：δ8.03(s，1H)，7.99(s，1H)，7.93(d，1H)，7.58(d，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.19(s，1H)，7.12(t，1H)，7.04(t，1H)，3.33-3.38(m，2H)，3.14-3.21(m，4H)，2.99(t，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.14-2.21(m，2H)。MS m/z 411.0(M+1)，100％。
14i： 4-(3，4-二甲基-苯基)-6-[3-(甲基氨甲酰基甲基-氨基)- 丙基]-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
1H NMR(MeOD)：δ8.07(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，1H)，7.31(d，1H)，3.73(s，1H)，3.08(t，2H)，3.01(t，2H)，2.79(s，3H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.19(t，2H)。MS m/z 338.5(M+1)，100％。
14j： 4-[3-(2-乙酰氨基-乙氨基)-丙基]-6-(3，4-二甲基-苯 基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
1H NMR(MeOD)：δ8.08(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，1H)，7.31(d，1H)，3.50(t，2H)，3.15(m，4H)，3.01(t，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.21(m，2H)，1.99(s，3H)。MS m/z 352.4(M+1)，100％。
14k： 4-(3，4-二甲基-苯基)-6-{3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)- 乙氨基]-丙基}-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
1H NMR(MeOD)：δ8.08(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，1H)，7.33(d，1H)，3.70-3.77(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.12-3.21(m，5H)，3.04(t，2H)，2.94(s，3H)，2.38-2.43(m，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20-2.28(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，1.93-2.04(m，1H)，1.75-1.86(m，1H)。MS m/z 378.5(M+1)，100％。
14l： 4-[3-(氨甲酰甲基-甲基-氨基)-丙基]-6-(3，4-二甲基-苯 基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
1H NMR(MeOD)：δ8.08(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，1H)，7.32(d，1H)，4.00(brs，2H)，3.24-3.30(m，2H)，3.01(t，2H)，2.98(t，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.23-2.30(m，2H)。MS m/z 338.4(M+1)，100％。
14m： 4-[3-(二甲基氨甲酰甲基-氨基)-丙基]-6-(3，4-二甲基- 苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
1H NMR(CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.83(d，1H)，7.76(s，1H)，7.27(d，1H)，4.00(s，2H)，3.24(t，2H)，3.03(m，2H)，3.01(s，6H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.23-2.35(m，2H)。MS m/z352.3(M+1)，100％。
14n： 4-(3，4-二甲基-苯基)-6-{3-[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)- 乙氨基]-丙基}-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
1H NMR(MeOD)：δ8.08(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，1H)，7.33(d，1H)，3.51-3.55(m，2H)，3.43-3.48(m，4H)，3.23(t，2H)，3.17(t，2H)，3.02(t，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.17-2.27(m，2H)。MS m/z 379.4(M+1)，100％。
14o： 4-[3-(3-二甲基氨基-丙氨基)-丙基]-6-(3，4-二甲基-苯 基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸盐：
1H NMR(MeOD)：δ8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.93(d，1H)，7.31(d，1H)，3.24(t，2H)，3.13-3.20(m，4H)，3.03(t，2H)，2.92(s，6H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.20-2.28(m，2H)，2.12-2.19(m，2H)。MS m/z 352.4(M+1)，100％。
实施例15
4-(3-羟基-3-氧代丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
向搅拌的4-(3-羟丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(1.54g)的乙腈(15mL)溶液中加入0.2M KH2PO4pH6.5缓冲液(15mL)，接着加入TEMPO(120mg)。混合物加热至45℃，在1小时内同时加入NaClO2(1.26g，在5mL H2O中)和5％NaOCl(0.25mL，在5mL H2O中)(作为最初的等份试样各自加入1.5mL)。5小时后，混合物冷却并通过加入4N NaOH碱化至pH～9.0，接着加入冷的亚硫酸钠溶液。通过乙酸乙酯萃取除去中性物质。水相通过加入5N HCl酸化至pH～3.5，用DCM萃取2次(通过硅藻土过滤除去二相性混合物中的不溶性物质)，有机层先后用水和盐水洗涤。除去溶剂后，用乙醚研磨得到白色沉淀，其中含有TEMPO残余物和作为副产物的部分2-羧酰胺-嘧啶衍生物。所得到的母液中含有所需酸4-(3-羟基-3-氧代丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈，370mg。
1H NMR(CDCl3)：δ8.35(s，1H)，8.31(d，1H)，7.83(s，1H)，7.83(d，1H)，7.68(t，1H)，3.22(t，2H)，3.00(t，2H)MS m/z322.1(M+1)
实施例16a
4-[3-(哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2- 腈
向4-(3-羟基-3-氧代丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(64mg)的DCM(6mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(30mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(38mg)。溶液在室温下搅拌15分钟后，加入哌啶(22mg)。静置18小时后，反应混合物用HCl(1M，2×5mL)、H2O、再用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，由微量丙酮/乙醚重结晶，得到为白色固体的4-(3-哌啶-1-基-3-氧代丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈，35mg。
1H NMR(CDCl3)：δ8.37(s，1H)，8.31(d，1H)，7.91(s，1H)，7.80(d，1H)，7.66(t，1H)，3.51(t，2H)，3.46(t，2H)，3.23(t，2H)，2.95(t，2H)，1.70-1.58(m，4H)，1.56-1.48(m，2H)。MS m/z 389.1(M+1)
按照类似方式，通过将酸与适宜的胺在HOBt和EDCI存在下偶联制备得到下述化合物。
16b： 4-[3-(高哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)- 嘧啶-2-腈盐酸盐
1H NMR(CD3OD)：δ8.51(s，1H)，8.48(d，1H)，8.28(s，1H)，7.90(d，1H)，7.78(t，1H)，3.98-3.92和3.84-3.78(m，2H)(旋转异构体)，3.81-3.76和3.71-3.66(m，2H)(旋转异构体)，3.50-3.45和3.33-3.27(m，2H)(旋转异构体)，3.41-3.35和3.33-3.27(m，2H)(旋转异构体)，3.29-3.23(m，2H)，3.07(t，2H)，2.26-2.16和2.10-2.02(m，2H)(旋转异构体)。MS m/z 404.4(M+1)
16c： 4-(3，4-二甲基-苯基)-6-[2-(2-吡啶-2-基-乙基氨甲酰 基)-乙基]-嘧啶-2-腈三氟甲磺酸盐
1H NMR(CDCl3)：δ8.62(d，1H)，8.27(t，1H)，7.88(s，1H)，7.81(d，1H)，7.62-7.78(m，4H)，7.28(s，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.33(t，2H)，3.04(t，2H)，2.70(t，2H)，2.34(d，6H)。MS m/z 386.0(M+1)，95％。
16d： 4-(3，4-二甲基-苯基)-6-[2-(2-哌啶-1-基-乙基氨甲酰 基)-乙基]-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.85(d，1H)，7.78(s，1H)，7.28(s，1H)，3.29(t，2H)，3.19(t，2H)，2.75(t，2H)，2.30-2.40(m，12H)，1.52-1.60(m，4H)，1.41-1.47(m，2H)。MS m/z 392.1(M+1)，100％。
实施例17.
4-(3-叔丁基-苯基)-6-(3-氧代-丙基)-嘧啶-2-腈
Figure A20058002285400581
A： 1-(3-叔丁基-苯基)-乙酮
在室温下，向搅拌的1-叔丁基-3-乙基苯(11.15)的乙腈(350mL)和水(150mL)溶液中加入硫酸铈(III)(6.05g)和溴酸钡(13.5g)。所得到的悬浮液加热回流16小时。冷却至室温后，反应混合物过滤。向滤液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，产物用DCM萃取(3×100mL)。合并的有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩得到为黄色油状粗产物的1-(3-叔丁基-苯基)-乙酮(13.5g)。1H NMR(CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.75(d，1H)，7.61(d，1H)，7.39(t，1H)，2.61(s，3H)，1.36(s，9H)。
B： 1，3-二氧代-6-羟基-1-(3′-叔丁基-苯基)-己烷
在0℃下，向搅拌的NaH(在油中60％，7.66g)的乙醚(480mL)悬浮液中加入乙醇(479μL)，再加入γ-丁内酯(6.18mL)。随后逐滴加入1-(3-叔丁基-苯基)-乙酮(13.5g)的乙醚(80mL)溶液。所得到的混合物温热至室温，同时搅拌72小时。小心加入乙醇(10.5mL)后，再加入氯化铵溶液(10g，在250ml水中)，分离乙醚层并用盐水洗涤(300mL)，MgSO4干燥并真空浓缩得到为粗产物的1，3-二氧代-6-羟基-1-(3′-叔丁基-苯基)-己烷(18.5g)。其不需纯化而直接用于接下来的反应中。
MS m/z 245.4(M+1)，80％。
C： 2-甲硫基-4-(3-羟丙基)-6-(3-叔丁基-甲基-苯基)-嘧啶
将1，3-二氧代-6-羟基-1-(3′-叔丁基-苯基)-己烷(粗产物，18.5g)和S-甲基isothiouranium盐(30.7g)在110℃下加热3小时。反应混合物然后放冷至室温，加入甲醇(30mL)和三乙胺(26mL)，所得到的混合物在85℃下加热4小时。反应混合物真空浓缩后，产物投入乙酸乙酯(400mL)中用水洗涤(2×200mL)，有机层用MgSO4干燥。真空除去溶剂后，残余物上硅胶柱，使用石油醚和乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂，得到为油状物的2-甲硫基-4-(3-羟丙基)-6-(3-叔丁基-甲基-苯基)-嘧啶(5.2g)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.12(s，1H)，7.86(d，1H)，7.52(d，1H)，7.40(t，1H)，7.25(s，1H)，3.75(t，2H)，2.88(t，2H)，2.64(s，3H)，1.99-2.06(m，2H)，1.38(s，9H)。MS m/z 317.1(M+1)，95％。
D： 2-甲磺酰基-4-(3-羟丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶
向2-甲硫基-4-(3-羟丙基)-6-(3-叔丁基-苯基)-嘧啶(5.2g)在甲醇和水的混合溶剂(122ml，10∶1)中的溶液中加入OXONE(23.2g)。混合物在室温下搅拌过夜。用水(200mL)稀释后，产物用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩，生成为浅褐色固体的2-甲磺酰基-4-(3-羟丙基)-6-(3-叔丁基-甲基-苯基)-嘧啶(4.6g)。将其作为粗产物用于接下来的步骤中不再纯化。
1H NMR(CDCl3)：δ8.12(s，1H)，7.92(d，1H)，7.73(s，1H)，7.59(d，1H)，7.45(t，1H)，3.75(t，2H)，3.43(s，3H)，3.08(t，2H)，2.08-2.16(m，2H)，1.40(s，9H)。MS m/z 349.4(M+1)，95％。
E： 4-(3-叔丁基-苯基)-6-(3-羟基-丙基)-嘧啶-2-腈
在室温下，向搅拌的2-甲磺酰基-4-(3-羟丙基)-6-(3-叔丁基-甲基-苯基)-嘧啶(4.6g)的DMSO(120mL)溶液中加入氰化钠(647mg)。所得到的悬浮液在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(200mL)后，混合物用水洗涤(100ml×3)。有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，残余物上硅胶柱，使用石油醚和EtOAc作为洗脱剂，得到为油状物的4-(3-叔丁基-苯基)-6-(3-羟基-丙基)-嘧啶-2-腈(4.0g)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.14(s，1H)，7.89(d，1H)，7.74(s，1H)，7.60(d，1H)，7.46(t，1H)，3.76(t，2H)，3.00(t，2H)，2.05-2.13(m，2H)，1.40(s，9H)。MS m/z 296.0(M+1)，95％。
F： 4-(3-叔丁基-苯基)-6-(3-氧代-丙基)-嘧啶-2-腈
将Dess-Martin高碘烷(679mg)加入至4-(3-叔丁基-苯基)-6-(3-羟基-丙基)-嘧啶腈(394mg)的DCM(5mL)溶液中，所得到的悬浮液在室温下搅拌45分钟。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释后，用水洗涤(2×100mL)。有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。残余物上硅胶柱，使用石油醚和乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂，生成为灰黄色固体的4-(3-叔丁基-苯基)-6-(3-氧代-丙基)-嘧啶-2-腈(266mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.13(s，1H)，7.88(d，1H)，7.79(s，1H)，7.60(d，1H)，7.46(t，1H)，3.18(m，2H)，3.11(m，2H)，1.40(s，9H)。MS m/z 294.0(M+1)，95％。
实施例18a
4-(3-苄氧基-丙基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
A： 6-苄氧基-3-氧代-己酸乙酯
将4-苄氧基丁酸(6.38mL)、Meldrum′s酸(5.76g)和二甲基氨基吡啶(9.77g)溶解于DCM(200mL)中，同时冷却至0℃。逐滴加入氯代甲酸异丙烯酯的二氯甲烷(100mL)溶液，在0℃下继续搅拌2小时。然后加入硫酸氢钾(200mL的10％水溶液)，分离有机相，用硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物溶解于乙醇(200mL)中，加热回流过夜。冷却后，减压蒸发除去溶剂，所得到的油状物通过快速二氧化硅柱色谱法纯化。分离得到为橙色油状物的6-苄氧基-3-氧代-己酸乙酯(8.53g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.26-7.35(m，5H)，4.48(s，2H)，4.18(q，2H)，3.49(t，2H)，3.44(s，2H)，2.67(t，2H)，1.90-1.97(m，2H)，1.27(t，3H)。MS m/z 287.0(M+1)，100％。
B： 6-(3-苄氧基-丙基)-2-巯基-嘧啶-4-醇
向冷却至0℃的搅拌的甲醇钠(3.48g)的甲醇(40mL)悬浮液中加入硫脲(3.56g)。混合物搅拌至溶解，然后缓慢加入6-苄氧基-3-氧代-己酸乙酯(8.52g，在20mL甲醇中)。溶液加热回流过夜，冷却至室温后真空浓缩。残余物溶解于水(50mL)中，使用乙酸酸化至pH6，同时搅拌1小时。沉淀过滤后，依次用水(2×20mL)和异丙醇(2×20mL)洗涤，然后干燥得到为白色粉末的6-(3-苄氧基-丙基)-2-巯基-嘧啶-4-醇(7.94g)。MS m/z 277.1(M+1)，100％。
C： 6-(3-苄氧基-丙基)-2-甲硫基-嘧啶-4-醇
将6-(3-苄氧基-丙基)-2-巯基-嘧啶-4-醇(7.94g)、氢氧化钾(32mL 1N甲醇溶液)和碘甲烷(1.97mL)的混合物在室温下搅拌过夜。沉淀过滤后，依次用甲醇(2×20mL)、异丙醇(2×20mL)和水(2×20mL)洗涤，然后干燥得到为白色粉末的6-(3-苄氧基-丙基)-2-甲硫基-嘧啶-4-醇(7.0g)。MS m/z 291.0(M+1)，100％。
D： 三氟-乙酸6-(3-苄氧基-丙基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基酯
将6-(3-苄氧基-丙基)-2-甲硫基-嘧啶-4-醇(200mg)和三乙胺(0.2mL)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃，向其中加入三氟乙酸酐(0.14mL)，所得到的混合物温热至室温。2小时后，反应混合物用水洗涤(2×20mL)，硫酸钠干燥并减压蒸发。经快速二氧化硅柱色谱法处理，得到为黄色油状物的三氟乙酸6-(3-苄氧基-丙基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基酯(160mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.30-7.40(m，5H)，6.58(m，1H)，4.49(s，2H)，3.51(t，2H)，2.88(t，2H)，2.54(s，3H)，2.04-2.10(m，2H)。
E： 三氟-乙酸6-(3-苄氧基-丙基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基酯
将三氟乙酸6-(3-苄氧基-丙基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基酯(494mg)和Oxone(419mg)在甲醇/水(8/2mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。减压蒸发除去甲醇，所得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。有机部分用硫酸钠干燥并减压蒸发得到三氟-乙酸6-(3-苄氧基-丙基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基酯(135mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.28-7.40(m，5H)，7.15(m，1H)，4.47(s，2H)，3.54(t，2H)，3.33(s，3H)，3.11(t，2H)，2.10-2.18(m，2H)。MS m/z 477.0(M+1)，100％。
F： 4-(3-苄氧基-丙基)-2-甲磺酰基-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶
将三氟乙酸6-(3-苄氧基-丙基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基酯(13.5g)、六甲基二锡(11.8g)、四(三苯基膦)钯(0)(1.4g)、氯化锂(1.4g)和2-6-二叔丁基苯酚(150mg)在二烷(100mL)中的混合物在N2下加热回流3小时。冷却后，过滤悬浮液，滤液减压蒸发至干。快速二氧化硅色谱法处理得到为灰黄色油状物的4-(3-苄氧基-丙基)-2-甲磺酰基-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶(8.0g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.47(s，1H)，7.25-7.4(m，5H)，4.5(s，2H)，3.55(t，2H)，3.35(s，3H)，2.90(t，2H)，2.06(m，2H)，0.40(s，9H)。
G： 4-(3-苄氧基-丙基)-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶-2-腈
将4-(3-苄氧基-丙基)-2-甲磺酰基-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶(200mg)和氰化钠(42mg)在二甲亚砜(1mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，水洗涤(2×10mL)，硫酸钠干燥并减压蒸发。快速二氧化硅色谱法处理得到为黄色油状物的4-(3-苄氧基-丙基)-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶-2-腈(111mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ.7.45(s，1H)，7.28-7.37(m，5H)，4.50(s，2H)，3.54(t，2H)，2.84(t，2H)，2.02-2.10(m，2H)，0.39(s，9H)。
H： 4-(3-苄氧基-丙基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
将4-(3-苄氧基-丙基)-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶-2-腈(100mg)、三氟甲基溴代苯(36L)和1，1’-(双三苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(16mg)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液在150℃的微波中加热5分钟。所得到的悬浮液用乙酸乙酯和水稀释(20mL)，有机层分离后用硫酸钠干燥并减压蒸发。快速二氧化硅色谱法处理得到为黄色树胶状的4-(3-苄氧基-丙基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(47mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.31(s，1H)，8.25(d，1H)，7.82(d，1H)，7.72(s，1H)，7.67(t，1H)，7.24-7.32(m，5H)，4.49(s，2H)，3.57(t，2H)，3.02(t，2H)，2.10-2.18(m，2H)。MS m/z 398.1(M+1)，100％。
进一步应用上述步骤，使用适宜的芳基溴化物衍生物制备下述化合物：
18b： 4-(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-6-(3-苄氧基-丙基)-嘧啶 -2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ7.67(s，1H)，7.59(s，1H)，7.56(s，1H)，7.24-7.35(m，5H)，7.05(s，1H)，4.49(s，2H)，4.08(brs，2H)，3.56(t，2H)，3.00(t，2H)，2.10-2.18(m，2H)。MS m/z 413.3(M+1)，100％。
18c： 4-(3-苄氧基-丙基)-6-(3-羧基-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.86(s，1H)，8.55(s，1H)，8.47(s，1H)，7.76(s，1H)，7.24-7.35(m，5H)，4.43(s，2H)，3.53(t，2H)，3.00(t，2H)，2.09-2.15(m，2H)。MS m/z 440.3(M-H)，100％。
实施例19
4-(3-苄氧基-丙基)-6-(3-甲磺酰基氨基-5-三氟甲基苯基)-嘧 啶-2-腈
A： N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺
向3-氨基-5-溴三氟甲苯(benzotrifluoride)(200mg)的吡啶(2mL)溶液中加入甲磺酰氯(115mg)和4-(二甲基氨基)吡啶的-种结晶。混合物在室温下搅拌4小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用HCl(2M，50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤。有机层分离后，用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂，得到N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(264mg)。
1H NMR(MeOD)：δ7.59(s，1H)，7.58(s，1H)，7.40(s，1H)，7.00(s，1H)，3.11(s，3H)。MS m/z 318.9(M+1)。
B： 4-(3-苄氧基-丙基)-6-(3-甲磺酰基氨基-5-三氟甲基苯基)- 嘧啶-2-腈
将N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(37mg)、4-(3-苄氧基-丙基)-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶-2-腈(40mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(7mg)在DMF(1mL)中的混合物微波加热至180℃，持续5分钟。混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释后，通过硅藻土过滤。滤液用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤。有机层分离后，用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂得到粗产物。通过HPLC纯化得到4-(3-苄氧基-丙基)-6-(3-甲磺酰基氨基-5-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈。
1H NMR(MeOD)：δ8.10(s，1H)，8.09(s，1H)，7.74(s，1H)，7.70(s，1H)，7.29(m，5H)，4.49(s，2H)，3.58(t，2H)，3.12(s，3H)，3.06(t，2H)，2.17(m，2H)。MS m/z 491.1(M+1)100％。
实施例20
4-(3-苄氧基-丙基)-6-(3-甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-嘧 啶-2-腈
A： 3-溴-N-甲基-5-三氟甲基-苯磺酰胺
向3-溴-5-(三氟甲基)-苯磺酰氯(200mg)的1，4-二烷(1mL)溶液中加入甲胺(40％水溶液，96mg)。混合物在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释，HCl(1M，2×20mL)洗涤。有机层分离后，用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂，得到为黄色固体的3-溴-N-甲基-5-三氟甲基-苯磺酰胺(181mg)。1H NMR(MeOD)：δ8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.98(s，1H)，4.58(m，1H)，2.74(d，3H)。MS m/z 319.8(M+1)。
B： 4-(3-苄氧基-丙基)-6-(3-甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯 基)-嘧啶-2-腈
将3-溴-N-甲基-5-三氟甲基-苯磺酰胺(37mg)、4-(3-苄氧基-丙基)-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶-2-腈(40mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(7mg)在DMF(1mL)中的混合物微波加热至180℃，持续5分钟。混合物用乙酸乙酯稀释(20mL)，水洗涤(3×20mL)。有机层分离后，用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂得到粗产物。通过制备性HPLC纯化，得到4-(3-苄氧基-丙基)-6-(3-甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(16.5mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.70(s，1H)，8.54(s，1H)，8.27(s，1H)，7.82(s，1H)，7.27(m，5H)，4.78(m，1H)，4.48(s，2H)，3.59(t，2H)，3.06(t，2H)，2.75(d，3H)，2.16(m，2H)。MS m/z491.1(M+1)100％。
实施例21
4-(3-羟基-丙基)-6-(3-甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-腈
向4-(3-苄氧基-丙基)-6-(3-甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(14.4mg)的乙腈(700μL)和水(300μL)溶液中加入硫酸铈(3mg)和溴酸钡(6mg)。混合物加热回流过夜，通过烧结玻璃漏斗过滤，残余物用DCM(10mL)洗涤。滤液用饱和硫代硫酸钠(10mL)洗涤，有机相分离后用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂得到粗产物。通过制备性HPLC纯化，得到4-(3-羟基-丙基)-6-(3-甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(3.2mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.89(s，1H)，8.78(s，1H)，8.31(s，1H)，8.28(s，1H)，3.66(t，2H)，3.05(t，2H)，2.61(s，3H)，2.08(m，2H)。MS m/z 401.1(M+1)100％。
实施例22
4-(3-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-6-(3-哌啶-1-基-丙 基)-嘧啶-2-腈
Figure A20058002285400671
A： 4-(3-甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-6-(3-氧代-丙基)-嘧啶 -2-腈
将4-(3-羟基-丙基)-6-(3-甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈(235mg)和Dess Martin试剂(299mg)的二氯甲烷(5mL)悬浮液在室温下搅拌2小时。反应混合物通过快速二氧化硅色谱法纯化，得到为粉红色油状物的4-(3-甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-6-(3-氧代-丙基)-嘧啶-2-腈(300mg)。
MS m/z 399.0(M+1)，100％。
从上述醛，采用如前面实施例7a所述的还原氨基化方法合成得到下述化合物。
B： 4-(3-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-6-(3-哌啶-1-基- 丙基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)：δ8.75(s，1H)，8.60(s，1H)，8.28(s，1H)，7.88(s，1H)，2.98(t，2H)，2.77(s，3H)，2.35-2.50(brm，6H)，2.02-2.08(m，2H)，1.42-1.66(brm，6H)。MS m/z 468.0(M+1)，100％。
实施例23
4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈在氮气氛下将双(三苯基膦)二氯化钯(34mg，0.05mmol)加入至4-丙基-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶-2-腈(150mg，0.48mmol)和4-甲氧基-3-三氟甲基-溴苯(148mg，0.58mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中。混合物在80℃下加热5小时，然后减压浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分层.水层用乙酸乙酯萃取两次.合并的有机层减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法处理(洗脱剂：环己烷/DCM 7/3)得到在戊烷中研磨的固体。过滤后，得到为白色固体的4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈(18mg，11％)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.34(d，J＝8Hz，1H)；8.30(s，1H)；7.65(s，1H)；7.15(s，1H)；4.01(s，3H)；2.92(t，J＝8Hz，2H)；1.95-1.85(m，2H)；1.05(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：322.1(M+1)。
实施例24
4-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
A： 1-叔丁基-4-甲氧基-3-碘苯
1H NMR(CDCl3)δ：7.76(d，J＝2Hz，1H)；7.30(dd，J＝8Hz，J’＝2Hz，1H)；6.74(d，J＝8Hz，1H)；3.83(s，3H)；1.28(s，9H)。
13C NMR(CDCl3)δ：155.8，145.5，136.3，126.3，110.4，85.9，56.3，34.0，31.4。
B： 4-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.05(s，1H)；7.99(s，1H)；7.51(d，J＝8Hz，1H)；6.97(d，J＝8Hz，1H)；3.90(s，3H)；2.81(t，J＝8Hz，2H)；1.85-1.75(m，2H)；1.36(s，9H)；1.01(t，J＝8Hz，3H)。MS m/z：310(M+1)。
实施例25
4-(3-环丙基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
A： 3-溴-1-环丙基-苯
将碘(0.335g，1.32mmol)、二碘甲烷(4.3mL，53.0mmol)和3-溴苯乙烯(5g，26.4mmol)依次加入至铜(7.5g，118.8mmol)的甲苯(50mL)悬浮液中。混合物回流140小时，然后过滤并真空浓缩。残余物减压蒸馏得到为无色油状物的3-溴-1-环丙基苯(0.55g，10％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(m，1H)；7.25-7.20(m，1H)；7.15-7.05(m，1H)；7.05-6.95(m，1H)；1.95-1.85(m，1H)；1.05-0.95(m，2H)；0.75-0.65(m，2H)。
B： 4-(3-环丙基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：7.85-7.80(m，2H)；7.68(s，1H)；7.41(t，J＝8Hz，1H)；7.30-7.20(m，1H)；2.84(t，J＝8Hz，2H)；2.05-2.95(m，1H)；1.90-1.80(m，2H)；1.10-0.95(m，5H)；0.80-0.75(m，2H)。
MS m/z；264(M+1)。
HPLC(200-400nm)：92.2％。
实施例26a.
4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
A： 4-碘-6-丙基-嘧啶-2-腈
在室温下将碘(1.64g，6.5mmol)加入至4-丙基-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶-2-腈(2.0g，6.5mmol)的THF(100mL)溶液中。混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和硫代硫酸钠溶液稀释，减压除去THF。水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法处理(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯5/5)，得到为无色油状物的4-碘-6-丙基-嘧啶-2-腈(1.28g，72％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.81(s，1H)；2.71(t，J＝8Hz，2H)；1.8-1.7(m，2H)；0.99(t，J＝8Hz，3H)。
13C NMR(CDCl3)δ：172.0，143.7，134.2，129.2，114.7，38.8，21.8，13.7。
MS m/z：274(M+1)。
B： 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
在氮气氛下，将4-碘-6-丙基-嘧啶-2-腈(1mL，0.18mmol)在脱气甲苯中的溶液(c＝0.18M)、碳酸钾(0.225mL，0.45mmol)水溶液(c＝2M)和四(三苯基膦)钯(10mg，0.09mmol)依次加入至3，4-二甲氧基苯基硼酸(1ml，0.216mmol)在脱气甲苯中的溶液(c＝0.216M)中。混合物在105℃下加热4小时，然后放冷至室温，与水(4mL)混合。有机层减压蒸发。残余物通过制备性HPLC色谱法处理(H2O+0.05％TFA/CH3CN+0.05％TFA)，得到4-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈(28mg)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.75(s，1H)；7.66(d，J＝8Hz，1H)；7.63(s，1H)；6.97(d，J＝8Hz，1H)；4.02(s，3H)；3.97(s，3H)；2.82(t，J＝8Hz，2H)；1.85-1.75(m，2H)；1.02(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：284(M+1)。
应用上述步骤，使用适宜的硼酸衍生物合成下述化合物：
26b： 4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.1-8.0(m，1H)；7.9-7.8(m，1H)；7.58(s，1H)；6.9-6.8(m，1H)；4.7-4.6(m，2H)；3.35-3.25(m，2H)；2.85-2.70(m，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.00(t，J＝8Hz，3H)。
MS m/z：266(M+1)。
26c： 4-(3-氰基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.4-8.3(m，2H)；7.86(d，J＝8Hz，1H)；7.73(s，1H)；7.69(t，J＝8Hz，1H)；2.89(t，J＝8Hz，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.04(t，J＝8Hz，3H)。
MS m/z：249(M+1)。
26d： 4-(3-氯-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.10(s，1H)；7.99(d，J＝8Hz，1H)；7.67(s，1H)；7.55-7.45(m，2H)；2.86(t，J＝8Hz，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.03(t，J＝8Hz，3H)。
MS m/z；258/260(M+1)。
26e： 4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.03(d，J＝8Hz，2H)；7.53(s，1H)；6.75(d，J＝8Hz，2H)；3.08(s，6H)；2.76(t，J＝8Hz，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.00(t，J＝8Hz，3H)。
MS m/z：267(M+1)。
26f： 4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：7.7-7.6(m，2H)；7.58(s，1H)；6.98(d，J＝8Hz，1H)；4.35-4.25(m，4H)；2.80(t，J＝8Hz，2H)；1.85-1.75(m，2H)；1.01(t，J＝8Hz，3H)。
MS m/z：282(M+1)。
26g： 4-丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.23(d，J＝8Hz，2H)；7.80(d，J＝8Hz，2H)；7.75(s，1H)；2.88(t，J＝8Hz，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.04(t，J＝8Hz，3H)。
MS m/z：292(M+1)。
26h： 4-(2-甲氧基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.07(d，J＝8Hz，1H)；8.02(s，1H)；7.50-7.45(m，1H)；7.1 5-7.10(m，1H)；7.04(d，J＝8Hz，1H)；3.93(s，3H)；2.82(t，J＝8Hz，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.02(t，J＝8Hz，3H)。
MS m/z：254(M+1)。
26i： 4-丙基-6-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：7.83(d，J＝8Hz，1H)；7.75-7.50(m，2H)；7.54(d，J＝8Hz，1H)；7.49(s，1H)；2.87(t，J＝8Hz，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.01(t，J＝8Hz，3H)。
MS m/z：292(M+1)。
26j： 4-(3-乙酰基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.67(s，1H)；8.37(d，J＝8Hz，1H)；8.14(d，J＝8Hz，1H)；7.80(s，1H)；7.67(t，J＝8Hz，1H)；2.88(t，J＝8Hz，2H)；2.72(s，3H)；1.9-1.8(m，2H)；1.03(t，J＝8Hz，3H)。
MS m/z：266(M+1)
26k： 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.04(d，J＝8Hz，2H)；7.67(s，1H)；7.39(d，J＝8Hz，2H)；3.05-2.95(m，1H)；2.83(t，J＝8Hz，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.30(s，3H)；1.29(s，3H)；1.02(t，J＝8Hz，3H)。
MS m/z：266(M+1)。
26l： 4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：7.68(d，J＝8Hz，1H)；7.62(s，1H)；7.58(s，1H)；6.94(d，J＝8Hz，1H)；6.08(s，2H)；2.81(t，J＝8Hz，2H)；1.85-1.75(m，2H)；1.01(t，J＝8Hz，3H)。
MS m/z：268(M+1)。
26m： 4-(3-硝基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.92(s，1H)；8.53(d，J＝8Hz，1H)；8.43(d，J＝8Hz，1H)；7.81(s，1H)；7.77(t，J＝8Hz，1H)；2.91(t，J＝8Hz，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.05(t，J＝8Hz，3H)。MS m/z：269(M+1)。
26n： 4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.21(d，J＝8Hz，1H)；8.1-8.0(m，1H)；7.66(s，1H)；7.35-7.20(m，1H)；2.9-2.8(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；1.03(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：266(M+1)。
26o： 4-(2，5-二甲氧基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.07(s，1H)；7.66(d，J＝3Hz，1H)；7.05(dd，J＝8Hz，J’＝3Hz，1H)；6.97(d，J＝8Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.87(s，3H)；2.82(t，J＝8Hz，2H)；1.85-1.75(m，2H)；1.02(t，J＝7Hz，3H)。MS m/z：284(M+1)。
实施例27a
4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
在氮气氛下，将4-碘-6-丙基-嘧啶-2-腈(1mL，0.18mmol)在脱气甲苯中的溶液(c＝0.18M)、碳酸钾(0.225mL，0.45mmol)水溶液(c＝2M)和四(三苯基膦)钯(10mg，0.09mmol)依次加入至2-氯-5-(三氟甲基)苯基硼酸(1ml，0.216mmol)脱气的甲苯中的溶液(c＝0.216M)中。混合物坐在105℃下加热4小时，然后放冷至室温，与水(4mL)混合。有机层减压蒸发。残余物通过制备性HPLC色谱法处理(H2O+0.05％TFA/CH3CN+0.05％TFA)，得到为固体的4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈(34mg，58％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.99(s，1H)；7.78(s，1H)；7.7-7.6(m，2H)；2.89(t，J＝8Hz，2H)；1.90-1.80(m，2H)；1.03(t，J＝8Hz，3H)。
MS m/z：326/328(M+1)。
应用上述步骤，使用适宜的芳基硼酸衍生物合成下述衍生物：
27b： 4-(3-甲磺酰基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
1H NMR(CDCl3)δ：8.63(s，1H)；8.48(d，J＝8Hz，1H)；8.14(d，J＝8Hz，1H)；7.80-7.75(m，2H)；3.15(s，3H)；2.89(t，J＝8Hz，2H)；1.9-1.8(m，2H)；1.04(t，J＝8Hz，3H)。MS m/z：308/310(M+1)。
实施例28
4-(3-环戊基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
A： N，N-二苄基-3-环戊基-苯胺
在氮气下，将溴代环戊烷(7.62g，51.1mmol)的干燥THF(25mL)溶液逐滴加入至镁屑(1.24g，51mmol)的乙醚(3mL)悬浮液中，控制速度使得内部温度保持在45-50℃。(加入数滴溶液后，混合物加热至大约50℃，开始形成格氏试剂)。1.5小时后，将格氏试剂通过插管导入滴液漏斗中，用25ml干燥THF稀释，在30分钟内、氮气氛下逐滴加入至冷的(0℃)干燥ZnBr2(11.5g，51mmol)的干燥THF(90mL)溶液中。15分钟后，反应混合物冷却至-60℃，加入PdCl2(dppf)2(249mg，0.34mmol)(溶液变红)。在35分钟内，将3-溴-N，N-二苄基-苯胺(6g，17mmol)的干燥THF(50mL)溶液加入至上述溶液中。然后除去干冰浴，溶液温热至室温过夜。加入3N HCl(70mL)后，减压除去THF。水残余物用AcOEt萃取3次(3×70mL)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，再用饱和NaHCO3溶液洗涤(50mL)。滤出不溶性物质后，溶液再次用盐水洗涤(50mL)。有机层用MgSO4干燥并减压浓缩得到上述标题化合物(5.8g)，其直接用于接下来的步骤中不再进-步纯化。
1H NMR(CDCl3)δ：7.28-7.32(4H，m)，7.21-7.25(6H，m)，7.08(1H，t，J＝8Hz)，6.60-6.64(2H，m)，6.55(1H，dd，J1＝8Hz，J2＝2.4Hz)，4.62(4H，s)，2.85(1H，五重峰)，1.90-2.00(2H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.5-1.65(2H，m)，1.45-1.5(2H，m)。
B： 3-环戊基-苯胺盐酸盐
在10巴的压力下，将N，N-二苄基-3-环戊基-苯胺(6.07g，17.03mmol)在Pd(OH)2(600mg)上、于MeOH(80mL)、甲氧基乙醇(20mL)、CH2Cl2(20mL)和浓HCl(1.63mL)混合物中氢化20小时。过滤除去催化剂，减压除去溶剂。残余物在CH2Cl2和水之间分层。通过加入小粒状NaOH将pH调节为大约10。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩得到2.65g预期的苯胺。通过用乙醚HCl处理，得到盐酸盐：2.38g，收率：71％。HPLC：100％。
1H NMR(CD3OD)δ：7.44(1H，t，J＝8Hz)，7.38(H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，s)，7.21(1H，m)，3.08(1H，五重峰)，2.09-2.13(2H，m)，1.83-1.86(2H，m)，1.73-1.76(2H，m)，1.60-1.63(2H，m).
C： 1-环戊基-3-碘-苯
将亚硝酸钠(558mg，8.1mmol)的水(10mL)溶液在5分钟内加入至冷却的(5℃)3-环戊基-苯胺盐酸盐(1g，5.1mmol)的6NHCl(25mL)溶液中。50分钟后，在5分钟内加入碘化钾(2.02g，12.2mmol)的水(10mL)溶液。混合物然后在70℃下加热1小时。冷却至室温后，使用6NNaOH将pH调节为11，混合物用CH2Cl2萃取3次(3×100mL)。合并的有机层用硫代硫酸钠洗涤(75mL)，再用盐水洗涤(75mL)，MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到1.23g粗物质(HPLC：67％)，将其通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂∶环己烷)，得到为油状物的标题化合物：825mg，收率：60％。
1H NMR(CDCl3)δ：7.58(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，brd)，7.00(1H，t，J＝8Hz)，2.92(1H，五重峰)，2.03-2.07(2H，m)，1.76-1.82(2H，m)，1.65-1.70(2H，m)，1.54-1.57(2H，m)。
D： 4-(3-环戊基-苯基)-6-丙基-嘧啶-2-腈
在氮气氛下，将1-环戊基-3-碘-苯(158mg，0.58mmol)、4-丙基-6-三甲基甲锡烷基-嘧啶-2-腈(150mg，0.48mmol)和PdCl2(PPh3)2(34mg，0.05mmol)在干燥DMF(3mL)中的混合物加热至80℃，持续6小时。加入更多催化剂(40mg，0.06mmol)，混合物在80℃下加热12小时。减压除去溶剂，残余物在水(5mL)和AcOEt(5mL)之间分层。水层用AcOEt萃取2次(2×5mL)。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩，得到272mg粗产物，其通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂∶环己烷/AcOEt 95/5)，得到上述标题化合物：51mg，收率：36％，HPLC：98％。
1H NMR(CDCl3)δ：7.99(1H，s)，7.87(1H，dt，J1＝5Hz，J2＝2Hz)，7.69(1H，s)，7.44(2H，d，J＝5Hz)，3.10(1H，五重峰)，2.84(2H，t，J＝7.6Hz)，2.12-2.15(2H，m)，1.81-1.88(4H，m)，1.60-1.76(4H，m)，1.02(3H，t，J＝7.2Hz)。MS m/z：292(M+1)。
实施例29a
4-(3-环丙基氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈
向4-(3-氧代-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(153mg)的甲醇(2mL)溶液中加入环丙基胺(140μL)、乙酸(0.12mL)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)。混合物在室温下搅拌24小时，然后通过制备性HPLC纯化，分离得到为白色固体的4-(3-环丙基氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈TFA盐(70mg)。
1H NMR(MeOD)：δ8.50(s，1H)，8.47(d，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，1H)，7.81(t，1H)，3.28(t，2H)，3.09(t，2H)，2.80(m，1H)，2.25(m，2H)，0.85-1.05(m，4H)。MS m/z 347.4(M+1)，30％。
29b： 4-[3-(1-(s)-甲基-2-甲氧基乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲 基苯基)-嘧啶-2-腈
向4-(3-氧代-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(610mg)的甲醇(8mL)溶液中加入1-(s)-甲基-2-甲氧基乙基胺(0.85mL)、乙酸(0.5mL)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.82g)。混合物在室温下搅拌4小时，然后用碳酸氢钠水溶液(5％，50mL)洗涤。混合物用乙酸乙酯萃取(50ml plus 3×20mL)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。残余物上硅胶柱，使用DCM-MeOH(20∶1)作为洗脱剂，得到4-[3-(1-(s)-甲基-2-甲氧基乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈(250mg)。将上述中性产物溶解于DCM中，然后加入HCl(1M乙醚溶液，1mL)，通过过滤收集得到4-[3-(1-(s)-甲基-2-甲氧基乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈HCl盐(180mg)。1H NMR(MeOD)：δ8.50(s，1H)，8.48(d，1H)，8.27(s，1H)，7.90(d，1H)，7.79(t，1H)，3.68(m，1H)，3.48(m，2H)，3.43(s，3H)，3.17(m，2H)，3.10(t，2H)，2.25(m，2H)，1.36(d，3H)。MS m/z 379.5(M+1)，80％。
进一步应用上述步骤，使用适宜的胺衍生物制备下述化合物：
29c： 4-[3-(1-(S)-氨甲酰基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯 基)-嘧啶-2-腈.
1H NMR(MeOD)：δ8.51(s，1H)，8.48(d，1H)，8.22(s，1H)，7.88(d，1H)，7.77(t，1H)，3.29(m，1H)，3.01(t，2H)，2.70(t，2H)，2.05(m，2H)，1.32(d，3H)。MS m/z 377.9(M+1)。100％。
29d： 4-[ 3-(1-(R)-氨甲酰基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-腈.
1H NMR(MeOD)：δ8.51(s，1H)，8.48(d，1H)，8.22(s，1H)，7.88(d，1H)，7.77(t，1H)，3.23(q，1H)，3.00(t，2H)，2.65(t，2H)，2.05(m，2H)，1.28(d，3H)。MS m/z 378.4(M+1)，100％。
29e： 4-[3-(1-乙基-1-甲基-丙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯 基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸(1∶1)盐.
1H NMR(MeOD)：δ8.54(s，1H)，8.48(d，1H)，8.24(s，1H)，7.90(d，1H)，7.79(t，1H)，3.12(m，4H)，2.27(m，2H)，1.76(m，4H)，1.32(s，3H)，0.99(t，6H)。MS m/z 391.3(M+1)，100％。
29f： 4-[3-(1-甲基-环丙基氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)- 嘧啶-2-腈三氟乙酸(1∶1)盐
1H NMR(CDCl3)：δ9.13(bs，2H)，8.36(s，1H)，8.31(d，1H)，7.83(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(t，1H)，3.24(m，2H)，3.04(t，2H)，2.28(m，2H)，1.50(s，3H)，1.21(t，2H)，0.74(t，2H)。MS m/z：361.1(M+1)，27％。
29g： 4-[3-(2-羟基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶 -2-腈三氟乙酸(1∶1)盐
1H NMR(CDCl3)：δ9.04(bs，2H)，8.34(s，1H)，8.29(d，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，1H)，7.66(t，1H)，4.00(m，2H)，3.22(m，4H)，3.05(t，2H)，2.34(m，2H)。MS m/z：351.3(M+1)，20％。
29h： 4-[3-(1-氨甲酰基-1-甲基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲 基苯基)-嘧啶-2-腈：
1H NMR(MeOD)：δ8.55(s，1H)，8.48(d，1H)，8.22(s，1H)，7.90(d，1H)，7.79(t，1H)，3.03(t，2H)，2.74(t，2H)，2.02-2.12(m，2H)，1.39(s，6H)。MS m/z 392.0(M+1)，100％。
29i： 4-[3-(2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基氨基)-丙基]-6-(3-三氟 甲基苯基)-嘧啶-2-腈三氟乙酸(1∶1)盐：
1H NMR(MeOD)：δ8.52(s，1H)，8.48(d，1H)，8.25(s，1H)，7.91(d，1H)，7.80(t，1H)，4.12(t，1H)，3.38-3.47(m，3H)，3.20-3.27(m，1H)，3.10(t，2H)，2.60-2.68(m，1H)，2.11-2.35(m，3H)。MS m/z 390.3(M+1)，100％。
实施例30：
测定步骤
组织蛋白酶K活性
通过如下所示测量对重组人组织蛋白酶K的抑制作用证实本发明化合物在体外的抑制活性：
向384孔微滴定板中加入5μl的测试化合物在测定缓冲液(100mM乙酸钠pH5.5，5mM EDTA，5mM二硫苏糖醇)中的100μM的溶液，其中含有10％二甲亚砜(DMSO)，加上10μl底物Z-Phe-Arg-AMC(Bachem；二肽N-苄氧羰基-Phe-Arg-OH的7-酰氨基-香豆素衍生物)在测定缓冲液中的100μM的溶液以及25μL测定缓冲液。然后向孔中加入10μl的活化的重组人组织蛋白酶K在测定缓冲液中的1mg/l的溶液，得到浓度为10μM的最终抑制剂。
在第10分钟，通过使用390nM激发测量释放的氨甲基香豆素在440nM处的荧光确定酶活性。将此活性与不含抑制剂的溶液的活性进行对照，计算得到酶活性百分比。接下来将化合物进行剂量响应曲线分析，从而测得活性化合物的IC50值(其中IC50是指引起酶活性50％抑制作用的测试化合物的浓度)。
本发明化合物一般具有的抑制人组织蛋白酶K的pIC50(IC50浓度的负对数)大于6，更优选大于7，例如实施例 1、 2、 4h化合物，最优选pIC50大于8，例如实施例 3、 4a、 4d、 4e、 4f、 4g、 4i、 4r、 4s、4u、 4a′、 8a、 8c、 14j、 14n化合物。
组织蛋白酶S活性
通过如下所示测量对重组人组织蛋白酶S的抑制作用证实本发明化合物在体外的抑制活性：
向384孔微滴定板中加入10μl的测试化合物在测定缓冲液(100mM乙酸钠pH5.5，5mM EDTA，5mM二硫苏糖醇)中的100μM的溶液，其中含有10％二甲亚砜(DMSO)，加上20μl底物Z-Val-Val-Arg-AMC(Bachem；三肽N-苄氧羰基-Val-Val-Arg-OH的7-酰氨基-香豆素衍生物)在测定缓冲液中的250μM的溶液以及45μl测定缓冲液。然后向孔中加入25μl活化的重组人组织蛋白酶S在测定缓冲液中的2mg/l的溶液，得到浓度为10μM的最终抑制剂。
在第20分钟，通过使用390nM激发测量释放的氨甲基香豆素在440nM处的荧光确定酶活性。将此活性与不含抑制剂的溶液的活性进行对照，计算得到酶活性百分比。接下来将化合物进行剂量响应曲线分析，从而测得活性化合物的IC50值(其中IC50是指引起酶活性50％抑制作用的测试化合物的浓度)。

Claims (9)

1.具有通式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物
式I
其中
R表示1-3个任选的独立选自(C1-6)烷基(任选被一个或多个卤素取代)、(C1-6)烷氧基(任选被一个或多个卤素取代)、氰基、卤素、羟基、硝基、(C3-6)环烷基、CO(C1-6)烷基、S(C1-6)烷基、SO(C1-6)烷基、SO2(C1-6)烷基、SO2NH(C1-8)烷基、SO2NH2、NHCO(C1-8)烷基和CO2H的取代基；或者相邻位置上的2个取代基R一起表示OCH2O、OCH2CH2O或CH2CH2O；
R1是H或(C1-6)烷基；
R2是(C2-6)烷基，其任选被OH、(C1-4)烷氧基、(C6-10)芳氧基、(C6-10)芳基(C1-4)烷氧基、一个或多个卤素、NR3R4、CO2H或CONR6R7取代；
R3和R4独立地是H、(C1-8)烷基[任选被一个或多个卤素、(C1-4)烷氧基或(C6-10)芳氧基取代]、(C3-8)环烷基[任选被一个或多个卤素取代]、被含有选自O、S和NR5的杂原子的4-8元饱和杂环取代的(C1-4)烷基、含有选自O、S和NR5的杂原子的4-8元饱和杂环、(C6-10)芳基、(C2-9)杂芳基[任选被1-3个选自卤素、CF3、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基的取代基取代]、(C6-10)芳基(C1-4)烷基或者(C2-9)杂芳基(C1-4)烷基；或
R3和R4和与其相结合的氮一起形成任选被一个或多个卤素或者CONR8R9取代的4-8元饱和杂环，其任选进一步含有一个或多个选自O、S和NR5中的杂原子；或者
R3是H或(C1-4)烷基；以及R4是被CONR8R9、COOR10、NR8R9、NR8COR9、或NR8CONR9R10取代的(C1-4)烷基；
R5是H、(C1-4)烷基[任选被(C3-8)环烷基、(C6-10)芳基或(C2-5)杂芳基取代]、(C3-8)环烷基、(C6-10)芳基或(C2-5)杂芳基；
R6和R7独立地是H、(C1-4)烷基或含有选自O、S和NR5中的杂原子的4-8元饱和杂环；或者
R6和R7和与其相结合的氮一起形成任选被一个或多个卤素取代的4-8元饱和杂环，其任选进一步含有一个或多个选自O、S和NR5的杂原子；
R8和R9独立地是H或(C1-4)烷基；或者
R8和R9和与其相结合的原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S和NR5的杂原子的4-8元饱和杂环；
R10是H或(C1-4)烷基；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物，其中
R表示1-3个任选的独立选自(C1-6)烷基[任选被一个或多个卤素取代]、(C1-6)烷氧基[任选被一个或多个卤素取代]、氰基和卤素的取代基；
R1是H或(C1-6)烷基；
R2是(C2-6)烷基，其任选被OH、(C1-4)烷氧基、一个或多个卤素或NR3R4取代；
R3和R4独立地是H、(C1-8)烷基[任选被一个或多个卤素取代]、(C3-8)环烷基[任选被一个或多个卤素取代]、含有选自O、S和NR5的杂原子的4-8元饱和杂环、(C6-10)芳基、(C2-9)杂芳基、(C6-10)芳基(C1-4)烷基或者(C2-9)杂芳基(C1-4)烷基；或者
R3和R4和与其相结合的氮一起形成任选被一个或多个卤素取代的4-8元饱和杂环，其任选进一步含有一个或多个选自O、S和NR5的杂原子；
R5是H、(C1-4)烷基[任选被(C3-8)环烷基、(C6-10)芳基或(C2-5)杂芳基取代]、(C3-8)环烷基、(C6-10)芳基或(C2-3)杂芳基；
或其可药用盐。
3.根据权利要求2的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物，其中R2是被OH、(C1-4)烷氧基、一个或多个卤素或NR3R4取代的(C2-6)烷基。
4.根据权利要求2或3的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物，其中R2是在3-位上被NR3R4取代的丙基。
5.根据权利要求2-4中任意一项的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物，其中该4-苯基包含位于间位上的三氟甲基取代基。
6.选自下述的式I的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物：
-4-(3-羟基-1-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-(3-(哌啶-1-基)丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-[3-(1-乙基-丙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(3-环己基氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(3-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-丙基}-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(3-异丙基氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(氨甲酰甲基氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(羧甲基氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(2-二甲基氨基乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(2-乙酰氨基乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-{3-[2-(2-氧代-咪唑啉-1-基)-乙氨基]-丙基}-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(3，4-二甲基苯基)-6-[3-(甲基氨甲酰甲基-氨基)-丙基]-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(2-乙酰氨基乙氨基)-丙基]-6-(3，4-二甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(3-二甲基氨基-丙氨基)-丙基]-6-(3，4-二甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-(3，4-二甲基苯基)-6-(3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氨基]-丙基}-嘧啶-2-腈；
-4-(3-环丙基氨基-丙基)-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(1-(s)-甲基-2-甲氧基乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(1-(S)-氨甲酰基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈.
-4-[3-(1-(R)-氨甲酰基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(1-乙基-1-甲基丙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(1-甲基-环丙基氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(2-羟基乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(1-氨甲酰基-1-甲基-乙氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；
-4-[3-(2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基氨基)-丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-腈；或其可药用盐。
7.用于治疗中的根据权利要求1-6中任意一项的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物。
8.根据权利要求1-6中任意一项的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物在制备用于治疗组织蛋白酶K和组织蛋白酶S相关障碍例如动脉粥样硬化、骨病如骨质疏松、炎性和免疫障碍如类风湿性关节炎和多发性硬化、以及慢性痛如神经性疼痛的药物中的用途。
9.药物组合物，其中含有与可药用辅剂相混合的根据权利要求1-6中任意一项的4-苯基-嘧啶-2-腈衍生物或其可药用盐。
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