MXPA06014423A - Derivados de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo que tienen en la formula general (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden los derivados asi como el uso de los mismos en la preparacion de un medicamento adecuado para el tratamiento de osteoporosis, ateroesclerosis, inflamacion y padecimientos inmunes, tales como artritis reumatoide y dolor cronico, tal como dolor neuropatico.

Description

DERIVADOS DE 4-FEN IL-PI RIMI DIN A-2-C ARBON ITRI LO Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, así como al uso de sus derivados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con catepsina K y catepsina S, tales como ateroesclerosis, enfermedades óseas tales como osteoporosis, inflamación y padecimientos inmunes tales como artritis reumatoide y esclerosis múltiple, y dolor crónico, tal como dolor neuropático. Antecedentes de la Invención Las proteasas de cisteína representan una clase de peptidasas caracterizadas por la presencia de un residuo de cisteína en el sitio catalítico de la enzima, y estas proteasas están asociadas con la degradación y procesamiento normal de las proteínas. Muchos de los padecimientos y enfermedades patológicas son los resultados de la actividad anormal de las proteasas de cisteína, tal como sobre expresión o activación aumentada. Las catepsinas de cisteína, por ejemplo, catepsina B, K, L, S, V, F, son una clase de enzimas lisosomales que están implicadas en varios padecimientos incluyendo inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, tumores, enfermedad coronaria, ateroesclerosis, enfermedades autoinmune y enfermedades infecciosas. La catepsina K tiene fuertes actividades colagenolíticas, de elastasa y gelatinasa (Bromme y asociados, J. Biol. Chem, 271 , 2126-2132, 1996) y se expresa predominantemente en osteoclastos (Bromme y Okamoto, Biol. Chem. Hopp-Seyler, 376. 379-384, 1995). Disocia las proteínas de matriz de hueso claves, incluyendo colágeno tipo I y tipo II (Kaffienah y asociados, Biochem, J. 331. 727-732, 1998), gelatina, osteopontina y osteonectina, y está involucrada en el metabolismo de matriz extracelular necesario para el crecimiento y remodelación normal de los huesos (Bossard y asociados, J. Biol. Chem. 271. 12517-12524, 1996). La inhibición de catepsina K debe dar como resultado la disminución de la reabsorción de huesos transmitida por osteoclasto. Los inhibidores de catepsina K pueden representar por consiguiente, nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de estados de enfermedad en hombres, tales como osteoporosis. Sukhova y asociados (J. Clin, Invest. 102. 576-583, 1998) ha demostrado que las células (macrófagos) que emigran hacia adentro y se acumulan dentro de las placas ateroscleróticas humanas en desarrollo, también sintetizan la Catepsina K y S de elastasas potentes. La degradación de matriz, particularmente en la etapa fibrosa de dichas placas, es un proceso crucial en la desestabilización de lesión aterosclerótica. Por lo tanto, el metabolismo de colágeno y elastina de los componentes de la matriz extracelular, los cuales confieren integridad estructural al momento de la etapa fibrosa de la lesión, pueden influenciar de manera importante las manifestaciones clínicas de ateroesclerosis, tal como trombosis de arteria coronaria, como resultado de ruptura de una placa aterosclerótica. La inhibición de catepsinas K y/o S en sitios de placas propensas a ruptura, puede representar por lo tanto una manera efectiva de evitar dichos eventos. Igual que la catepsina K, la catepsina S también tiene potentes actividades elastolíticas (Arch. Biochem. Biophys., 299. 334-339, 1992; J. Biol. Chem., 267. 7258-7262, 1992) y colagenolíticas (Biochem. J., 256. 433-440, 1998). Las arterias humanas enfermas, sobre-expresan tanto catepsina K como catepsina S y exhiben una deficiencia reciproca de cisteína C, el inhibidor endógeno más abundante de las proteasas de cisteína (J. Clin. Invest. 102. 576-583, 1998; J. Clin. Invest. 104. 1191-1197, 1999). Sukhova y asociados (J. Clin. Invest. 111. 897-906, 2003) han demostrado que la deficiencia de catepsina S, reduce la aterosclerosis en ratones con deficiencia de receptor LDL. Bromme y asociados (Biochem. Biophys. Research Comm. 312, 1019-1024, 2003) también demostró que la Catepsina K como la Catepsina S tienen la capacidad de degradar HDL3, y el apoA-l libre de lípidos in vitro. Esto indica además que la catepsina K y S son objetivos terapéuticos para aterosclerosis. La catepsina S ha mostrado ser una enzima clave involucrada en el procesamiento de cadena invariante en células que presentan antígenos de humano y de ratón (J. Clin. Invest. 110, 361-369, 2002). Este procesamiento de cadena invariante, regula la función de MHC clase II y está asociada con inflamación y enfermedades autoinmunes. Saegusa y asociados (J. Clin. Invest. 110, 361-369, 2002) ha demostrado posteriormente que la inhibición de catepsina S in vivo, altera la presentación de autoantígenos y el desarrollo de autoinmunidad específica del órgano. También se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 03/020287, que el mARN para catepsina S, es activado en modelos animales de dolor crónico y que la administración de inhibidores de catepsina S, origina un retroceso de la hiperalgesia mecánica en estos animales. Los derivados de 4-amino-pirimidina-2-carbonitrilo han sido descritos como inhibidores de catepsinas K y/o S en la Publicación de Patente Internacional WO 03/020278 (Novartis Pharma GMBH), mientras que los derivados de 4-amino-pirimidina-2-carbonitrilo relacionados en forma estructural fueron descritos recientemente en WO 04/000819 (ASTRAZENECA AB) como inhibidores de Catepsina S. Las pirrolo-pirimidinas han sido descritas de igual manera como inhibidores de catepsina K y/o S en WO 03/020721 (Novartis Pharma GMBH) y WO 04/000843 (ASTRAZENECA AB). Actualmente se ha descubierto que los derivados de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo que tienen la fórmula general I Fórmula I en donde R representa de 1 a 3 substituyentes opcionales seleccionados independientemente de (C1-6)alquilo (opcionalmente substituido con uno o más halógenos), (C?.6)alquiloxi (opcionalmente substituido con uno o más halógenos), ciano, halógeno, hidroxi, nitro, (C3-6)ciclo-alquilo, CO(C?-6)alquilo, S(C1-6)alquilo, SO(d. ß)alquilo, SO2(C1-6)alquilo, SO2NH(d.8)alquilo, SO2NH2, NHCO(C?. 8)alquilo y CO2H; o 2 substituyentes R en posiciones adyacentes, representan juntos OCH2O, OCH2CH2O ó CH2CH2O; R< es H o (C?-6)alquilo; R2 es (C2.6)alquilo, opcionalmente substituido con OH, (Ci. 4)alquiloxi, (C6-?o)ariloxi, (C6-?o)aril(C1-4)alquiloxi, uno o más halógenos, NR3R4, CO2H ó CONR6R7; R3 y R4 son independientemente H, (C1-8)alquilo [opcionalmente substituido con uno más halógenos, (C?- )alquiloxi o (C6- ?o)ariloxi], (C3-8)cicloalquilo [opcionalmente substituido con uno o más halógenos], (C?-4)alquilo substituido con un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros que comprenden un heteroátomo seleccionado de O, S y NR5, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado de O, S y NR5, (C6-?o)arilo, (C2-9)heteroarilo [opcionalmente substituido con de 1 a 3 substituyentes seleccionados de halógeno, CF3, (d.4)alquilo y (C1-4)alquiloxi], (C6-?o)aril(C1-4)alquilo o (C2-9)heteroaril(C1-4)alquilo; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente substituido con uno o más halógenos o con CONR8R9, y que comprende opcionalmente además 1 o más heteroátomos seleccionados de O, S y NR5; o R3 es H ó (C1-4)alquilo; y R4 es (C1- )alquilo substituido con CONR8R9, COOR10, NR8R9, NR8COR9 ó NR8CONR9R10; R5 es H, (C1- )alquilo [opcionalmente substituido con (C3. 8)cicloalquilo, (C6-?o)arilo o (C2.5)heteroarilo], (C3-8)cicloalquilo, (C6-?o)arilo o (C2-5)heteroarilo; R6 y R7 son independientemente H, (d-4)alquilo o un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado de O, S y NR5; o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente substituido con uno o más halógenos, y que comprende opcionalmente además 1 o más heteroátomos seleccionados de O, S y NR5; R8 y R9 son independientemente H ó (C1-4)alquilo; o R8 y R9 junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprenden opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y NR5; R10 es H ó (C1- )alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son inhibidores de catepsina K y catepsina S y por consiguiente, se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para el tratamiento de padecimientos relacionados con catepsina K y catepsina S, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedades de huesos tales como osteoporosis, inflamación y padecimientos inmunes tales como artritis reumatoide y esclerosis múltiple, y dolor crónico tal como dolor neuropático. Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere a derivados de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo que tiene la fórmula general I Fórmula I en donde R representa 1 a 3 substituyentes opcionales seleccionados independientemente de (C1- )alquilo [opcionalmente substituidos con uno o más halógenos], (C1-6)alquiloxi [opcionalmente substituidos con uno o más halógenos], ciano y halógeno; Ri es H ó (C?.6)alquilo; R2 es (C2-6)alquilo, opcionalmente substituido con OH, (d. )alquiloxi, uno o más halógenos, o NR3R4; R3 y R son independientemente H, (C?-8)alquilo [opcionalmente substituido con uno más halógenos], (C3-8)cicloalquilo [opcionalmente substituido con uno o más halógenos], un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros que comprenden un heteroátomo seleccionado de O, S y NR5, (C6-?o)arilo, (C2. 9)heteroarilo, (C6-?o)aril(C1-4)alquilo o (C2-9)heteroaril(C1-4)alquilo; o R3 y R junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente substituido con uno o más halógenos, y que comprende además opcionalmente 1 o más heteroátomos seleccionados de O, S y NR5; R5 es H, (C1-4)alquilo [opcionalmente substituido con (C3- 8)cicloalquilo, (C6-?o)arilo o (C2-5)heteroarilo], (C3-8)cicloalquilo, (C6-?o)arilo o (C2-5)heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término (C?-6)alquilo, tal como se utiliza en la definición de la fórmula I, significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tipo hexilo, pentilo, 3-metil-butilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo. El término (C2-6)alquilo, de igual manera significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tipo hexilo, pentilo, 3-metil-butilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo y etilo. El (C2-6)alquilo preferido, tal como se utiliza en la definición de R2 en la fórmula I, es n-propilo.

El término (C?-4)alquilo significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tipo butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etil y metilo. El término (C?-8)alquilo significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, tipo octilo, heptilo, hexilo, pentilo, 3-metil-butilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etil y metilo. El término (C3-6)cicloalquilo significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciciohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo y ciclopropilo. El término (C3-8)cicloalquilo significa de igual manera un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclooctilo, cicioheptilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo y ciclopropilo. El término (C6-?o)arilo significa radical derivado de un grupo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, tipo por ejemplo, fenilo y naftilo. El término (C8-?0)aril(C1-4)alquilo significa un grupo (d. 4)alquilo el cual está substituido con un grupo (C6-?o)arilo, como por ejemplo, el grupo bencilo. El término (C2-9)heteroarilo significa un grupo aromático cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre, y al cual se puede fusionar otro anillo (hetero)aromático de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilos son piridilo, imidazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, oxadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, y similares. Los grupos heteroarilo preferidos son 2 -pi ri d i I o y 3-piridilo. El término (C2-5)heteroarilo significa un grupo aromático cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo son piridilo, imidazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, oxadiazolilo, y similares. Los grupos heteroarilo preferidos son 2-piridilo y 3. piridilo. El término (C2-9)heteroaril(?-4)alquilo significa un grupo (CL 4)alquilo el cual está substituido con un grupo (C2-g)heteroarilo, por ejemplo un grupo piridin-4-ilmetilo. En la definición de la fórmula I, R3 y R4 y/o R6 y R7, y/o R8 y Rg pueden formar junto con el nitrógeno al cual están enlazados, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros tal como un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o 1H-azepina. Dichos anillos pueden contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, ó NR3 para formar anillos tales como un anillo de morfolina, tiomorfolina, hexahidro-1 ,4-oxazepina, piperazina, homopiperazina, imidazolidina, o tetrahidrotiazole. El término halógeno significa F, Cl, Br, ó I. Cuando el halógeno es un substituyente en un grupo alquilo, se prefiere F. Un grupo alquilo substituido con halógeno preferido es trifluorometilo. En la presente invención se prefieren los derivados de 4-fenil-pirimidin-2-carbonitrilo de acuerdo con la fórmula I, en donde R2 es (C2 -6)alquilo substituido con OH, (C1-4)alquiloxi, uno o más halógenos, o NR3R4. Preferidos en forma adicional son los compuestos en donde R2 es propilo substituido en la posición-3 con NR3R . Más preferidos son los derivados de la fórmula I, en donde el grupo 4-fenilo comprende un substituyente de trifluorometilo en una posición meta. Los derivados de 4-fenil-pirimidin-2-carbonitrilo especialmente preferidos de la presente invención son: -4-(3-hidroxi-1-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-(3-(piperidin-1-il)propil)-6-(3-trifluoro metil fe nil)-pi ri midin-2-carbonitrilo; -4-[3-(1-etil-propilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin- 2carbonitrilo; - 4-[3-(4-metil-[ 1 ,4]diazepan-1 -il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-(3-ciclohexilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-{3-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-propil)-6-(3-trifluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo; 4-(3-isopropilamino-propil)-6-(3-trifluoro metil fe n il )-pi ri midin-2-carbonitrilo; -4-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-[3-(carbamoilmetilamino)-propil]-6-(3 -tri fluoro metil fe n i I )-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-[3-(carboximetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin- 2-carbonitrilo; -4-[3-(2-dimetilaminoetilamino)-propil]-6-(3 -tri fluoro metil fe n i I )-pirimidin-2-carbonitrilo; -4 -[3-(2-a ce tilaminoetilamino)-propil]-6-(3-tr¡ fluoro metil fe n i I ) -pirimidin-2-carbonitrilo; -4-{3-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etilamino]-propil}-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(metilcarbamoilmetilamino)-propil]-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-[3-(2-acetilaminoetilamino)-propil]-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidin- 2-carbonitrilo; -4-(3,4-dimetil-fenil)-6-{3-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etilamino]- propil}-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-[3-(3-dimetilamino-propilamino)-propil]-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-(3,4-dimetilfenil)-6-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-propil}-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-(3-ciclopropilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-[3-(1-(S)-metil-2-metoxietilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-[3-(1-(S)-carbamoil-etilamino)-propil]-6-(3-tri fluoro metilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo; -4 -[3-(1-(R)-carbamoil-etilamino)-propil]-6-(3-tri fluoro metil fe n i I )-pirimidin-2-carbonitrilo; -4 -[3-(1-etil-1-metilpropilamino)-propil]-6-(3 -tri fluoro metil fe n i I )-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-[3-(1-metil-ciclopropilamino)-propil]-6-(3 -tri fluoro metil fenil )-pirimidin-2-carbonitrilo; -4 -[3-(2-hidroxi-etilamino)-propil]-6-(3-tri fluoro metil fe n i I )-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-[3-(1-carbamoil-1 -metí l-et¡ lamí no)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo; -4-[3-(2-oxo-pirrolidin-3-(S)-ilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención proporciona en un aspecto adicional, composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de 4-fenil-pirimidin-2-carbonitrilo que tiene la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables. Los derivados de 4-fenil-pirimidin-2-carbonitrilo de la fórmula general I pueden prepararse mediante, tal como se ilustra en el esquema 1, mediante condensación de un derivado de acetofenona que tiene la fórmula (II), en donde R tiene el significado que se definió previamente, con un éster de la fórmula R'-OC(O)R2, en donde R' representa un grupo (C-14)alquilo y R2 es tal como se definió anteriormente, para formar un derivado de 1,3-diona de la fórmula (III). Opcionalmente, el grupo Ri puede introducirse mediante alquilación del derivado de 1,3-diona en la presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio y un solvente adecuado, por ejemplo THF o acetona con calentamiento, para proporcionar un derivado de 2-alquil- 1 ,3-diona que tiene la fórmula (IV). El ciclado de la 1,3-diona (IV) con urea en la presencia de un ácido, por ejemplo, clorhidrato acuoso concentrado en un solvente adecuado, por ejemplo etanol con calentamiento, produce el derivado de 2-hidroxi-4-fenil-pirimidina de la fórmula (V). El tratamiento de un compuesto de la fórmula (V) con POCI3 bajo calor, proporciona el derivado de 2-cIoro-4-fenil-pirimidina de la fórmula (VI), el cual al momento del cianado con cianuro que contiene cobre en estado univalente, en solvente, por ejemplo, dimetilformamida o N-metilpirrolidinona y con la ayuda de calentamiento con microondas, proporciona un derivado de 4-fenil-pirimidin-2-carbonitrilo de la fórmula general I. El paso de cianado también se puede llevar a cabo con cianuros de zinc como el reactivo con un catalizador de metal de transición, por ejemplo, paladio de tetraquistrifenilfosfina en un solvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida de dimetoxietano o N-metilpirrolidinona. Esquema 1 En un método alternativo, tal como se ¡lustra en el esquema 2, se trata u derivado de 1,3-diona de la fórmula (IV) con yoduro de isotiouronio de S-metilo en un solvente adecuado, por ejemplo isopropanol, y una base adecuada, por ejemplo trietilamina, para producir un derivado de 2-metilsulfanil-4-fenil-pirimidina de la fórmula (Vil). La oxidación de un derivado de la fórmula Vil con monopersulfato de potasio (Oxone) o ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) en un solvente adecuado, por ejemplo, metanol, agua, cloroformo o una mezcla del mismo, proporciona un derivado de 2-metansulfonil-4-fenil-pirimidina de la fórmula (VIII), el cual al momento del tratamiento con cianuro de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo, dimetiisulfóxido, produce un derivado de 4-fenil-pirimidin-2-carbonitrilo de la fórmula general I. Esquema 2 En otro método, tal como se ilustra en el esquema 3, un derivado de ß-ceto-éster de la fórmula (IX), en donde R2 es como se definió previamente, se condensa con tiourea en la presencia de metóxido de sodio para producir un derivado de 2-mercapto-4-hidroxi-pirimidina de la fórmula (X), el cual al momento de la S-metilación con yodometano en la presencia de una base, por ejemplo, hidróxido de potasio, proporciona un derivado de 2-metilsulfanil-4-hidroxi-pirimidina de la fórmula (XI). El tratamiento de un compuesto de la fórmula XI con POCI3 produce un derivado de 2-metilsulfanil-4-cloropirimidina de la fórmula (XII), la oxidación con MCPBA del cual se proporciona un derivado de 2-metansulfonil-4-cloropirimidina de la fórmula (XIII).

Esquema 3 El acoplamiento de XIII con ácidos fenil-borónicos utilizando el catalizador de metal de transición, proporciona los derivados de 2-metansulfonil-4-fenil-pirimidina de la fórmula (Vil), los cuales pueden ser convertidos subsecuentemente a derivados de 4-fenil-pirimidin-2-carbonitrilo de la fórmula general I mediante tratamiento con cianuro de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo dimetiisulfóxido. En un método alternativo, ilustrado en el esquema 4, para la introducción de un grupo fenilo en la posición-4 de la porción de pirimidina, se puede hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula XIII (ver esquema 3) con hexametilbistanano para producir un derivado de 2-metansulfonil-4-trimetilestanil-pirimidina de la fórmula (XIV), el cual al momento de la reacción con cianuro de sodio en dimetiisulfóxido produce un derivado de 2-ciano-4-trimetilestanil-pirimidina de la fórmula (XV). El acoplamiento Stille de un compuesto de la fórmula XV con haluros de arilo utilizando un catalizador de metal de transición, tal como se describe en la literatura general, proporciona un derivado de 4-fenil-pirimidin-2-carbonitrilo de la fórmula general I. Esquema 4 I NaCN Í DMSO Los derivados de 4-fenil-pirimidin-2-carbonitrilo de la fórmula general I, en donde R2 representa un grupo (C2-6)alquilo substituido con NR3R , pueden ser preparados de manera conveniente comenzando a partir del derivado de alcohol correspondiente tal como se ilustra en el esquema 5 para los compuestos de la presente invención, en donde R2 representa un substituyente de 3-OH-propilo. La oxidación del derivado de alcohol pertinente de la fórmula (I) con periodinano Dess-Martin, o utilizando un procedimiento de oxidación alternativo, proporciona el derivado de aldehido correspondiente de acuerdo con la fórmula (XVI), el cual subsecuentemente es condensado con una amina de la fórmula HNR3R4 bajo condiciones de aminación reductiva para producir los derivados de 4-fenil-pirimidin-2-carbonitrilo de la presente invención. Esquema 5 (l)R, :CH2CH,CH,OH NaBH3CN u otros agentes reductivos Los derivados de 4-fenil-pirimidin-2-carbonitrilo de la fórmula general I, en donde R2 representa un ácido carboxílico (C2-6)alquilo o carboxiamidas, puede ser preparado de manera conveniente comenzando a partir del derivado de alcohol correspondiente tal como se ilustra en el esquema 6 para compuestos de la presente invención, en donde R2 representa un substituyente de 3-OH-propilo. La oxidación del derivado de alcohol pertinente de la fórmula (I) con clorito de sodio e hipoclorito de sodio en la presencia de TEMPO como un catalizador, proporciona el ácido correspondiente (XVIII). El acoplamiento de este ácido con aminas primarias o secundarias con varios reactivos de acoplamiento, por ejemplo, EDCI, PyBOP, HBTU, proporciona la carboxiamida correspondiente (XIX) como el producto. Esquema 6 NaCIOj/NaCIO TEMPO (I) R2=CH2CH2CH2OH (XIX) En otro método tal como se ilustra en el esquema 7, para la introducción de un grupo fenilo en la posición-4 de la porción de pirimidina, se trató un compuesto que tiene la fórmula XV (ver esquema 4) con yodo para producir el derivado de 2-ciano-4-yodo-pirimidina de la fórmula (XX). En forma subsecuente, un tipo de acoplamiento Stille ó Suzuki ó Negishi de un compuesto de la fórmula XX con ácidos aril-borónicos u otros metales de arilo de interés utilizando un catalizador de metal de transición, tal como se describe en la literatura general, proporciona un derivado de 4-fenil-pirimidin-2-carbonitrilo de la fórmula general I, Esquema 7 En otro método tal como se ilustra en el esquema 8, para la introducción de R2 de un grupo fenilo en la posición-6 y -4, respectivamente, de la porción de pirimidina, el acoplamiento del compuesto XXI con haluros de arilo con el metal de transición como el catalizador seguido de desprotección del grupo bencilo, proporcionará un compuesto de la fórmula general I, en donde R2 es 3-hidroxipropilo el cual puede ser derivado en forma adicional de acuerdo con el esquema 5 para producir compuestos con varios R2 y fenilo en las posiciones-4 y -6 del anillo de pirimidina. Esquema 8 El compuesto XXI puede ser sintetizado de acuerdo con el esquema 3 y esquema 4 con el éster de ß-cetona con R2 como 4-benzoxipropilo (XXIV) el cual puede ser sintetizado como se ilustra en el esquema 9. La reacción del ácido 4-benzoxibutírico con ácido de Meldrum en la presencia de cloroformato de isopropenilo con DMAP en la forma de una base, proporcionó el derivado de ácido de Meldrum acilado, el cual posteriormente se convirtió a XXIV mediante etanolisis ayudada con ácido. Como alternativa, el compuesto XXIV también puede ser sintetizado a partir de etilo o acetoacetato de metilo (XXV) a través de una química de anión doble bien documentada con bromuro de 3-benzoxietilo (XXVI) como el agente de alquilación. En la preparación de un derivado de 4-fenil-pirimidin-2-carbonitrilo de la fórmula general I en donde el grupo R2 contiene un átomo de nitrógeno de amina básico (ya sea en la forma de NR3R ó NR5) dicho nitrógeno será temporalmente protegido, tal como por ejemplo, mediante el grupo de protección del grupo t-butiloxicarbonilo lábil de ácido (Boc). Otros grupos de protección adecuados para grupos funcionales que serán temporalmente protegidos durante la síntesis, son conocidos en la técnica, por ejemplo a partir de la publicación de Wuts, P. G. M. y Greene, T. W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999.

Esquema 9 Los compuestos de la presente invención, los cuales pueden estar en la forma de una base libre, pueden aislarse de la mezcla de reacción en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser obtenidas tratando la base libre de la fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico tal como, pero sin limitarse a, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glucólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, y ácido ascórbico. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, así como no solvatadas incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están proyectadas para estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden existir como formas amorfas, aunque también pueden ser posibles múltiples formas cristalinas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y están proyectados para estar dentro del alcance de la misma. Los derivados de 4-fenil-pirimidin-2-carbonitrilo de la presente invención y sus sales, pueden contener un centro de quiralidad en una o más de las cadenas laterales R, R?-R10 y pueden por consiguiente ser obtenidas como un enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros, o como una mezcla que contiene diaestereómeros. Los métodos para síntesis asimétrica mediante lo cual se obtienen estereoisómeros puros son conocidos en la técnica, por ejemplo, síntesis con inducción quirálica o partiendo de intermediarios quirálicos, conversiones enzimáticas enantioselectivas, separación de estereoisómeros o enantiómeros utilizando cromatografía sobre un medio quirálico. Dichos métodos se describen por ejemplo en la publicación de (editada por A. N. Collins, G. N. Sheldrake y J. Crosby, 1992; John Wiley). Los compuestos de la presente invención que se descubrieron como inhibidores de captesina K y catepsina S humana, pueden por consiguiente utilizarse en un aspecto de la presente invención en terapia, y especialmente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis, ateroesclerosis y padecimientos dependientes con catepsina K y catepsina S relacionados, por ejemplo, padecimientos de inflamación e inmunes tales como artritis reumatoide, dolor crónico tal como dolor neuropático y padecimientos adicionales relacionados con reabsorción de huesos anormal tal como enfermedad de Paget, osteoartritis, cáncer óseo osteolítico, y enfermedad de huesos metastática. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma entérica o parenteral, y para humanos se administra preferentemente en una dosis diaria de 0.001-100 mg por kg de peso corporal, preferentemente 0.01-10 mg por kg de peso corporal. Mezclados con los auxiliares farmacéuticamente adecuados, por ejemplo tal como se describe en la referencia estándar de Gennaro y Asociados, Remington's Pharmaceutical Sciences, (20° edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ver especialmente la parte 5: Pharmaceutical Manufacturing) los compuestos pueden ser comprimidos en unidades de dosificación sólida, tales como pildoras, tabletas o ser procesadas en cápsulas o supositorios. Por medio de los líquidos farmacéuticamente aceptables los compuestos también pueden ser aplicados en la forma de una solución, suspensión, emulsión, por ejemplo para utilizarse como una preparación de inyección o como un rocío, por ejemplo, para utilizarse como un rocío nasal. Para elaborar unidades de dosificación, por ejemplo, tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como rellenadores, colorantes, enlazadores poliméricos y similares. En general, cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos puede ser utilizado. Los vehículos adecuados con los cuales se pueden administrar las composiciones, incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas. La presente invención se ilustra en forma adicional a través de los siguientes ejemplos. Métodos Procedimientos químicos generales. Todos los reactivos se compraron ya sea en fuentes comerciales comunes o fueron sintetizados de acuerdo con procedimientos de la literatura utilizando fuentes comerciales. Se obtuvieron un protón RMN (1H RMN) en un espectrómetro Bruker DPX 400 y se referencían a TMS interno. Se registraron los espectros de masa en un Shimadzu LC-8A (HPLC) PE Sciex API 150EX LCMS. Se llevaron a cabo análisis analíticos LCMS de fase inversa en una columna LUNA C18 (5µ; 30 x 4.6 mm) bajo condiciones de gradiente (90% agua/0.1% ácido fórmico a 90% acetonitrilo/0.1 % ácido fórmico) en un rango de flujo de 4 ml/min. Abreviaturas Dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona (NMP), diclorometano (DCM), dimetiisulfóxido (DMSO), tetrahidrofurano (THF), 1 ,2-dimetoxietano (DME), cromatografía líquida de alta presión (HPLC), diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), amplio (br), singleto (s), dobleto (d), tripleto (t), ácido trifluoroacético (TFA), ter-butiloxicarbonilo (Boc), carbodiimida de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilo HCl (EDCI), 1 -hidroxibenzotriazole (HOBt), 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO). Ejemplo 1 4-propil-6-(3-trifluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo A: 3-hidroxi-1-(3-trifluorometilfenil)-hex-2-en-1-ona A una suspensión agitada de amida de sodio (0.78 g) en éter (40 ml), bajo nitrógeno, se le agregó 3-trifluoroacetofenona (1.52 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos, posteriormente se agregó lentamente butirato de etilo (1.32 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua (20 ml). Se eliminó la capa de éter, y la capa acuosa se acidificó con HCl (5M) seguido de extracción con éter (3x20 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron a presión reducida para producir el producto crudo en la forma de un aceite. La cromatografía de sílice instantánea produjo 3-hidroxi-1-(3-trifluorometilfenil)-hex-2-en-1 -ona en la forma de un aceite (0.74 g). 1H RMN (CDCI3): d 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.88 (br s, 1H), 2.44 (t, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.01 (t, 3H). B: 6-propil-4-(3-tri fluoro metil fe nil)-1H-pirimidin-2-ona Se calentó a reflujo durante 16 horas una mezcla agitada de 3-hidroxi-1-(3-trifluorometilfenil)-hex-2-en-1-ona (259 mg), urea (90 mg), HCl (0.15 ml, 5M) y etanol (5 ml). Se agregaron urea adicional (60 mg) y HCl (0.15 ml, 5M) y el calentamiento continuó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml), la capa orgánica se separó y se lavó en forma adicional con una solución de carbonato de sodio saturado (20 ml) seguido de agua (20 ml). Posteriormente el extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para producir 6-propil-4-(3-trifluorometilfenil)-1 H-pirimidin-2-ona en la forma de un sólido color café (200 mg). MS m/z 283.0 (M + 1), 100%. C: 2-cloro-4-propil-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirim¡dina Se agitó y calentó a reflujo durante 72 horas, una mezcla de 6-propil-4-(3-trifluorometilfenil)-1 H-pirimidin-2-ona (204 mg) y oxicloruro fosforoso (3 ml), posteriormente se dejó enfriar y se vertió en una mezcla de hielo/éter (20 ml). La capa de éter se separó, se lavó con solución de carbonato de sodio saturado (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para producir 2-cloro-4-propil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina en la forma de un aceite color café oscuro (239 mg). MS m/z 301.3 (M + 1), 100%. D: 4-propil-6-(3 -tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo A una solución de 2-cloro-4-propil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina (50 mg) en 1 -metil-2-pirrolidinona (2 ml), se le agregó cianuro de cobre (I) (60 mg). La suspensión se calentó en el microondas a una temperatura de 200°C durante 20 minutos, posteriormente se vertió en una mezcla de acetato de etilo (10 ml) y solución de amonia (5 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El HPLC de preparación produjo el compuesto del título 4-propil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo en la forma de una goma color café (4.1 mg). 1H RMN (CDCI3): d 8.27-8.37 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.88 (t, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.03 (t, 3H). MS m/z 292.0(M + 1), 100%. Ejemplo 2 5-metil-4-propil-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-p¡rimidin-2-carbonitrilo A: 2-metil-1 -(3 -tri fluoro metil fe nil)-hexan-1.3-diona A una suspensión agitada de carbonato de potasio (596 mg) en acetona (7 ml), se le agregó 3-hidroxi-1 -(3-trifluorometilfenil)-hex-2-en-1-ona (190 ml) seguido de yodometano (0.45 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para producir el producto crudo en la forma de un aceite. La cromatografía de sílice instantánea produjo 2-metil-1-(3-trifluorometilfenil)-hexan-1 ,3-diona en la forma de un aceite (102 mg). 1H RMN (CDCI3): d 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 4.41 (q, 1H), 2.29-2.48 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 0.78 (t, 3H). B: 5-metil-6-propil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirimid¡n-2-ona Se calentó a reflujo durante 16 horas, una mezcla agitada de 2-metil-1-(3-trifluorometilfenil)-hexan-1 ,3-diona (102 mg), urea (45 mg), HCl (0.10 ml, 5M) y etanol (4 ml). Se agregaron urea adicional (30 mg) y HCl (0.10 ml, 5M) y se continuó con el calentamiento a reflujo durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml), la capa orgánica se separó y lavó en forma adicional con una solución de carbonato de sodio saturada (10 ml) seguido de agua (10 ml). El extracto de acetato de etilo se secó posteriormente sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para producir 5-metil-6-propil-4-(3-trifluorometilfenil)-1 H-pirimidin-2-ona en la forma de un aceite color amarillo (64 mg). MS m 297.4 (M + 1), 100%. C: 2-cloro-5-metil -4 -propil-6-(3 -tri fluoro metil fe nil)-pirimidina Se agitó y calentó a reflujo durante 24 horas, una mezcla de 5-metil-6-propil-4-(3-tri fluoro metil fe nil)-1H-pirimidin-2-ona (64 mg) y oxicloruro fosforoso (3 ml), posteriormente se dejó enfriar y se vertió en una mezcla de hielo/éter (20 ml). La capa de éter se separó, se lavó con solución de carbonato de sodio saturada (10 ml) y agua (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a presión reducida para producir 2-cloro-5-metil-4-propil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina en la forma de un aceite (64 mg). MS m/z 315.0 (M + 1), 100%. D: 5-m etil -4 -propil-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo A una solución de 2-cloro-5-metil-4-propil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina (50 mg) en dimetilformamida (1 ml), se le agregó cianuro de zinc (II) (16 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (16 mg). La suspensión se calentó en el microondas a una temperatura de 150°C durante 5 minutos, posteriormente se vertió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio y evaporada a presión reducida. El HPLC de preparación produjo 5-metil-4-propil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo en la forma de una goma color amarillo (11 mg). 1H RMN (CDCI3): d 7.63-7.81 (m, 4H), 2.87 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.07 (t, 3H). MS m/z 306.4(M + 1), 100%. Ejemplo 3 4-(3-hidroxi-1-propil)-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-p¡rim¡din-2-carbonitrilo A: 1.3-dioxo-6-hidroxi-1-(3'-trifluorofenil)-hexano A una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% en aceite de parafina, 20g) en éter dietílico (1 I) a una temperatura de 0°C, se le agregó etanol (1 ml). A la mezcla anterior se le agregó posteriormente gamma-butirolactona (18 g), seguido de la adición en forma de gotas de una solución de éter dietílico (100 ml), 3'-trifluorometilacetofenona (38 g) en 30 minutos. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 72 horas. Posteriormente se agregó etanol (20 ml) hasta destruir el hidruro de sodio en exceso, seguido de la adición de una solución acuosa de cloruro de amonio (20 g en 300 ml de agua). La capa orgánica se separó y lavó con ácido clorhídrico diluido (0.1N, 500 ml), posteriormente con agua (2 x 200 ml). La capa de éter se secó posteriormente sobre sulfato de sodio, se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se hizo columna sobre gel de sílice utilizando petróleo y acetato de etilo (1:1) como la solución de agotamiento para producir 1 ,3-dioxo-6-hidroxi-1 -(3'-trifluorofenil)-hexano (32 g). 1H RMN (CDCI3): d 8.1 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 6.2 (s, 1H), 3.74 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.97 (m, 2H). MS m/z 275 (M + 1), 100%. B 2-metilsulfanil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-trifluorometilfenih-pirimidina A una solución de 1 ,3-dioxo-6-hidroxi-1-(3'-trifluorofenil)-hexano (32 g) en isopropanol (30 ml), se le agregó sal de yoduro de isotiouranio de S-metilo (34 g). La mezcla se calentó a una temperatura de 110°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron trietilamina (45 ml) y metanol (50 ml), y la mezcla se calentó a reflujo con un baño de aceite a una temperatura de 85°C durante 6 horas. Después de la eliminación del solvente y la amina de trietilo a presión reducida, el residuo se tomó en acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). La capa orgánica se separó posteriormente, luego se lavó con ácido clorhídrico diluido (0.1N, 500 ml) seguido con agua (2 x 300 ml). La capa orgánica se secó posteriormente, el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se hizo columna sobre gel de sílice utilizando petrol y acetato de etilo (1:1) en la forma de la solución de agotamiento para producir 2-metilsulfanil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina (18 g). 1H RMN (CDCI3): d 8.3 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.74 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.03 (m, 2H): MS m/z 329 (M + 1), 100%. C 2-metansulfonil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-trifluorometilfenih-pirimidina A la solución de 2-metilsulfanil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina (7.8 g) en un solvente mezclado de etanol y agua (200 ml, 10:1), se le agregó OXONA (34 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, posteriormente se diluyó con acetato de etilo (500 ml). La mezcla se lavó con agua (3 x 500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se eliminó el solvente bajo presión reducida para producir 2-metansulfonil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina (8.9 g) en la forma de un producto crudo el cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3): d 8.3-8.4 (m, 2H), 7.8-7.87 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 3.77 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.10 (m, 2H). Dj 4-(3-hidroxi-propil)-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-p¡rim¡din-2-carbonitrilo A una solución agitada de 2-metilsulfonil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina (200 mg) en dimetiisulfóxido (5 ml), se le agregó cianuro de sodio (27 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, posteriormente se vertió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml).

La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a presión reducida y purificó utilizando HPLC de preparación. Se aisló 4-(3-hidroxi-propil)-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo en la forma de una goma (78 mg). 1H RMN (CDCI3): d 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 3.77 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H). MS m/z 308.3 (M + 1), 100%. Ejemplo 4a. 4-(3-piperidin-1-il-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo A: 4-(3-oxo-propil)-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonit rilo Se agregó periodinano Dess-Martin (104 mg) a una solución de 4-(3-hidroxi-propil)-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo (50 mg) en diclorometano (5 ml), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Posteriormente la mezcla se lavó con agua (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para producir 4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-carbonitrilo en la forma de un sólo color café (70 mg). MS m/z 306.1 (M + 1), 100%. B. 4-(3-piperidin-1-il-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo A una suspensión de cianoborohidruro macroporoso (102 mg, 2.35 mmol/g) en acetonitrilo (0.5 ml), se le agregó piperidina (19 µl), ácido acético (0.1 ml) y una solución de 4-(3-oxo-propil)- 6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo (49 mg) en acetonitrilo (0.5 ml). La mezcla se calentó en el microondas a una temperatura de 150°C durante 10 minutos, se filtró en un tubo de preparación mediante calor utilizando un aparato de multi-filtración Vacmaster, y se purificó mediante HPLC de preparación. Se aisló 4-(3-piperidin-1 -il-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo en la forma de una goma color claro (12 mg). 1H RMN (CDCI3): d 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.32-2.44 (m, 5H), 1.97-2.05 (m, 2H), 1.49-1.60 (m, 4H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.23-1.38 (m, 1H).

MS m/z 375.3 (M + 1), 85%. El procedimiento descrito anteriormente se aplicó en forma adicional, utilizando los derivados de amina adecuados, para preparar los siguientes compuestos: 4b: 4-(3-morfolin-4-il-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-p¡r¡midin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.28-8.34 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 3.68 (t, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.38-2.48 (m, 6H), 1.98-2.07 (m, 2H). MS m/z 377.4 (M + 1), 100%. 4c: 4-í3-(4.4-difluoro-piperidin-1-il)-propill-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.31-8.33 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.55 (br t, 4H), 2.48 (t, 2H), 1.92-2.05 (m, 6H). MS m/z 411.3(M + 1), 100%. 4d: 4-r3-(4-met¡l-piperazin-1-il)-propill-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.31-8.33 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.30-2.60 (br m, 10H), 2.26 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 2H). MS m/z 390.1 (M + 1), 100%. 4e: 4-(3-ciclohexilamino-propil)-6-(3-tri fluoro metil fe níD-pirimidin- 2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.31-8.34 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 1H), 0.96-1.32 (m, 5H). MS m/z 389.3 (M + 1), 100%. 4f: 4-(3-isopropilamino-propil)-6-(3 -tri fluoro met Ufe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.31-8.35 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.80 (quin, 1H), 2.69 (t, 2H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.05 (d, 6H). MS m/z 349.5 (M + 1), 83%. 4g: 4-[3-(bencil-metil-amino)-propill-6-(3-tr¡ fluoro metil fe nih-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.33 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.20-7.29 (m, 5H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.40-2.50 (br t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.97- 2.08 (m, 2H). MS m/z 411.3 (M + 1), 100%. 4h: 4-(3-isobutilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.42 (d, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 0.91 (d, 6H). MS m/z 363.3 (M + 1), 98%. 4i: 4-(3-í(pirid¡n-4-ilmetil)-aminol-propil}-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.54 (d, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H). MS m/z 398.0 (M + 1), 100%. 4i: 4-(3-pirrolidin-1-il-prop¡l)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.44-2.56 (m, 6H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 4H). MS m/z 361.1 (M + 1), 100%. 4_k 4-(3-azepan-1-il-propil)-6-(3-tri fluoro metilfenip-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.58-2.61 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 8H). MS m/z 389:3 (M + 1), 100%. 41: 4-[3-(azaciclooct-1-il)-propin-6-(3-triflorometilfenil)-pir¡midin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.35 (s, 1H),8.32 .(d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (S, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.48-2.58 (m, 6H), 1.91-2.00 (m, 2H), 1.51-1.72 (m, 10H). MS m/z 403.5 (M + 1), 100%. 4m: 4-(3-ciclopentilamino-prop¡p-6-(3 -tri fluoro metil fe nilj-pirim idin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 3.48 (br t, 1H), 3.08-3.20 (br m, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 1.71- 1.84 (m, 4H), 1.57-1.68 (m, 2H). MS m/z 375.3 (M + 1), 100%. 4n: 4-(3-cicloheptilamino-propil)-6-(3 -tri fluoro metil fe nili-pirimidín- 2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.58-2.64 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.24-1.84 (m, 12H). MS m/z 403.5 (M + 1), 100%. 4o: 4-f3-(ciclohexilmetil-amino)-prop¡n-6-(3 -tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.43 (d, 2H), 1.96- 2.04 (m, 2H), 0.85-1.77 (m, 11H). MS m/z 403.5 (M + 1), 100%. 4p: 4-(3- te rbutilamino-propil)-6-(3 -tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.11 (s, 9H). MS m/z 363.3 (M + 1), 100%. 4q: 4-Í3-Í2.2-d¡met¡l-propílamino)-propill-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.34 (s,1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 0.90 (s, 9H). MS m/z 377.5 (M + 1), 100%. 4r: 4-[3-( 1-etil-propi lamín o)-propiH-6-(3-trif I u o rom etilf enil )-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.33-2.39 (quin, 1H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 4H), 0.88 (t, 6H). MS m/z 377.5 (M + 1), 100%. 4s: 4-f3-ímetil-(1-metil-piperid¡n-4-il)-am¡nol-propil}-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 2.87-2.95 (m, 4H), 2.51 (t, 2H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.88-2.01 (m, 4H), 1.53-1.70 (m, 4H). MS m/z 418.3 (M + 1), 58%. 4t: 4-r3-(2.2.2-trifluoro-etilamino)-prop¡n-6-(3-trifluorometilfenin-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.21- 2.29 (m, 2H). MS m/z 389.1 (M + 1), 58%. 4u: 4-r3-(4-metil-p .4l-diazepan-1-il)-propill-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pir¡midin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.32-8.34 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.68-2.71 (m, 4H), 2.53-2.62 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H). MS m/z 404.5 (M + 1), 100%. 4y 4-(3-M ,41oxazepan-4-il-propil)-6-(3-trifluoromet¡lfenil)- pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 2.07-3.77 (m, 12H). MS m/z 391.1 (M + 1), 100%. 4w: 4-(3-fenilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.16 (t, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 3.72 (br s, 1H), 3.27 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.15- 2.19 (m, 2H). MS m/z 383.1 (M + 1), 58%. 4x: 4-[3-(4-piridin-2-il-bencilamino)-propil1-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirímidin-2-carbonitr¡lo 1H RMN (CDCI3): d 8.68 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.63-7.81 (m, 5H), 7.41 (d, 2H), 7.21-7.23 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.00- 2.07 (m, 2H). MS m/z 474.1 (M + 1), 42%. 4v: 4-r3-(4-fenil-piperazin-1-il)-prop¡p-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.21 (t, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.83 (t, 1H), 3.11- 3.15 (m, 4H), 2.99 (t, 2H), 2.63-2.68 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 2.05- 2.13 (m, 2H). MS m/z 452.1 (M + 1), 100%. 4z: 4-T3- (4 -bencil-piperazin-1-il)-propill-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.31-8.34 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.25- 7.32 (m, 5H), 3.48 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.38-2.55 (m, 10H), 1.97-2.05 (m, 2H). MS m/z 466.0 (M + 1), 100%. 4a': 4-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propill-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2- carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.60-6.65 (m, 2H), 3.51-3.53 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.54-2.57 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H). MS m/z 453.0 (M + 1), 100%. Ejemplo 5a. 4-(3-isoprop¡l-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo A: 2-mercapto-6-propil-pirimidin-4-ol Se agregó sodio (4.6 g) en porciones a una temperatura de 0°C a metanol (150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la disolución. Después de enfriar a una temperatura de 0°C, se agregó tiourea (11.0 g) en porciones y la mezcla se agitó hasta la disolución. Se agregó en forma de gotas butirilacetato de etilo (15.8 g) en metanol (200 ml) a una temperatura de 0°C durante 30 minutos. La mezcla se sometió a reflujo durante 9 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua. Después de la acidificación con ácido acético hasta pH = 6 de agitación durante 1 hora, se filtró la mezcla. El precipitado se lavó en forma sucesiva con agua e isopropanol, posteriormente se secó bajo presión reducida para producir 2-mercapto-6-propil-pirimidin-4-ol (14.1) en la forma de cristales color blanco (p.f. = 220°C). 1H RMN (DMSO-d6) d: 12.2 (br. s, 2H); 5.68 (s, 1H); 2.32 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.60-1.50 (m, 2H); 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H). B: 2-metilsulfanil-6-propil-pirimidin-4-ol Se agregó en forma de gotas a una temperatura de 0°C una solución 1N de hidróxido de potasio en metanol (110 ml), a una suspensión de 2-mercapto-6-propil-pirimidin-4-ol (17.0 g) en metanol (220 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de enfriar a una temperatura de 0°C, se agregó en forma de gotas yodometano (6.8 ml) durante 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, posteriormente se filtró. El primer precipitado se lavó en forma sucesiva con metanol, agua, isopropanol, posteriormente se secó bajo presión reducida. El filtrado se concentró bajo presión reducida, se trituró con agua, se filtró. El segundo precipitado se lavó en forma sucesiva con metanol, agua, isopropanol posteriormente se secó bajo presión reducida. Ambos precipitados fueron combinados para producir 2-metilsulfanil-6-propil-pirimidin-4-ol (15.5 g) en la forma de cristales color blanco (p.f. = 158°C). 1H RMN (DMSO-d6) d: 5.93 (s, 1H); 2.47 (s, 3H); 2.45-2.35 (m, 2H); 1.65-1.55 (m, 2H); 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H). C: 4-cloro-2-metilsulfanil-6-propil-pirimidina Se sometió a reflujo durante 6 horas una suspensión de 2-metilsulfanil-6-propil-pirimidin-4-ol (15.5 g) en oxicloruro fosforoso (160 ml). El solvente se destiló bajo presión reducida.

El residuo se diluyó con diclorometano y se vertió en hielo. Las capas se separaron, posteriormente la capa acuosa se extractó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir 4-cloro-2-metilsulfanil-6-propil-pirimidina (175. g, 100%) en la forma de un aceite color naranja. 1H RMN (CDCI3) d: 6.85 (s, 1H); 2.7-2.6 (m, 2H); 2.57 (s, 3H); 1.8-1.7 (m, 2H); 0.97 (t, J = 7 Hz, 3H). D: 4-cloro-2-metansulfonil-6-propil-pirimidina Se agregó en porciones ácido m-cloroperbenzoico (65.0 g, 378 mmol) durante 15 minutos a una solución de 4-cloro-2-metilsulfanil-6-propil-pirimidina (17.5 g, 84 mmol) en DCM (350 ml) a una temperatura de 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, posteriormente se filtró. El precipitado se lavó sucesivamente con una pequeña cantidad de DCM, una solución acuosa de metabisulfito de sodio, agua, y se trituró con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se filtró posteriormente se lavó con agua, se secó bajo presión reducida para producir 4-cloro-2-metansulfonil-6-propil-pirimidina (18.3 g, 93%) en la forma de un sólido color blanco crema (p.f. = 73°C). 1H RMN (CDCI3) d: 7.43 (s, 1H); 3.37 (s, 3H); 2.87 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.9-1.7 (m, 2H); 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H). E. 4-(3-isopropil-fenil)-2-metansulfonil-6-propil-pirimidina Se agregaron en forma sucesiva bajo una atmósfera de nitrógeno carbonato de potasio (0.850 g, 6 mmol), agua (1 ml) y tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.695 g, 0.6 mmol), a una mezcla de 4-cloro-2-metansulfonil-6-propil-pirimidina (1.17 g, 5 mmol) y ácido 3-isopropil-fenilborónico (0.984 g, 6 mmol) en dimetoxietano (40 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 18 horas posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extractó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (solución de agotamiento: ciclohexano/acetato de etilo 7/3) para producir un aceite color amarillo el cual se cristalizó en pentano. Después de la filtración, 4-(3-isopropilfenil)-2-metansulfonil-6-propil-pirimidina (0.380 g) se obtuvo en la forma de un sólido color blanco crema (p.f. = 82°C). 1H RMN (CDCI3) d: 8.0-7.9 (m, 2H); 7.71 (s, 1H); 7.5-7.4 (m, 2H); 3.43 (s, 3H); 3.1-3.0 (m, 1H); 2.95-2.85 (m, 2H); 1.95-1.85 (m, 2H); 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 319.1 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 99.3%. F: 4-(3-¡sopropil-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo Se agregó cianuro de sodio (65 mg, 1.32 mmol) a temperatura ambiente a 4-(3-isopropil-fenil)-2-metansulfonil-6-propil-pirimidina (211 mg) en DMSO (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extractó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (solución de agotamiento: ciclohexano/acetato de etilo 7/3) para producir un aceite color rosa el cual se cristalizó en pentano. Después de la filtración, se obtuvo 4-(3-isopropil-fenil)-2-ciano-6-propil-pirimidina (164 mg) en la forma de un sólido color blanco crema (p.f. = 64°C). 1H RMN (CDCI3) d: 7.98 (s, 1H); 7.90-7.85 (m, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.5-7.4 (m, 2H); 3.10-2.95 (m, 1H); 2.85-2.75 (m, 2H); 1.90-1.80 (m, 2H); 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 266.1 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 98.5%. El procedimiento antes descrito se aplicó en forma adicional utilizando los derivados de ácido borónico adecuados, a la preparación de los siguientes compuestos: 5b: 4-fenil-6-prop¡l-pirimidin-2-carbonitr¡lo 1H RMN (CDCI3) d: 8.15-8.05 (m, 2H); 7.71 (s, 1H); 7.60-7.45 (m,3H); 2.90-2.80 (m, 2H); 1.90-1.80 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 224.1 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 97.1%. 5c: 4-(3-isopropil-6-metoxi-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbon¡trilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.01 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.1-2.9 (m, 1H); 2.85-2.75 (m, 2H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.28 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.01 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 296.2 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 98.3%. 5d: 4-(3 -tri fluoro metoxi -fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.58 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H); 2.9-2.8 (m, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 308.1 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 97.1%. 5e: 4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitr¡lo 1H RMN (CDCI3) d: 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.95-7.90 (m, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.15 (t, J = 8 Hz, 1H); 2.9-2.8 (m, 2H); 2.37 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 256.1 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 97.1 %. 5f: 4-(2.3-dimetil-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbon¡trilo 1H RMN (CDCI3) d: 7.40-7.35 (m, 1H); 7.3-7.1 (m, 3H); 2.85-2.75 (m, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 252.3 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 99.6%. 5q: 4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-propil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.21 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.1-8.0 (m, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.35-7.20 (m, 1H); 2.9-2.8 (m, 2H); 1.90-1.75 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 276/278 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 93.3%. 5h: 4-(3,5-dicloro-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.00 (s, 2H); 7.68 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 2.9-2.8 (m, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 292/294 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 93.7%. 5i: 4-(3-metil-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 7.94 (s, 1H); 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.45-7.35 (m, 2H); 2.9-2.8 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 238.2 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 99.1%. Ejemplo 6a: 4-(3,5-b¡s-trifluorometil-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo A: 2-metansulfonil-4-propil-6-trimetilestananil-pirimidina Se agregaron en forma sucesiva bajo una atmósfera de nitrógeno (2.48 g, 2.1 mmol) y hexametildistanano (20 g, 61.4 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a una mezcla de 4-cloro-2-metansulfonil-6-propil-pirimidina (12.8 g, 54.5 mmol), cloruro de litio (2.8 g, 66 mmol) y 2,6-diterbutil-4-metilfenol (0.18 g, 0.82 mmol) en dioxano (240 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (solución de agotamiento: ciclohexano/acetato de etilo 8/2) para proporcionar 2-metansulfonil-4-propil-6-trimetilestananil-pirimidina (9.5 g, 48%) en la forma de un aceite color amarillo. 1H RMN (CDCI3) d: 7.51 (s, 1H); 3.39 (s, 3H); 2.81 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H); 0.44 (s, 9H). B. 4-propil-6-trimetilestananil-pirimidin-2-carbonitrilo Se agregó cianuro de sodio (0.63 g, 12.9 mmol) a temperatura ambiente a 2-metansulfonil-4-propil-6-trimetilestananil-pirimidina (2.34 g, 6.5 mmol) en DMSO (23 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extractó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (solución de agotamiento: ciclohexano/acetato de etilo 9/1) para producir 4-propil-6-trimetilestananil-pirimidin-2-carbonitrilo (1.53 g, 76%) en la forma de un sólido color blanco crema (p.f. 62°C). 1H RMN (CDCI3) d: 7.47 (s, 1H); 2.80-2.65 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.8-1.7 (m, 2H); 0.99 (t, J = 7 Hz, 3H); 0.41 (s, 9H). C: 4-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo Se agregó dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (34 mg, 0.05 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de 4-propil-6-trimetilestananil-pirimidin-2-carbonitrilo (155 mg, 0.50 mmol) y 3,5-bis-trifluorometil-bromobenceno (0.10 ml, 0.58 mmol) en dimetilformamida (3 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extractó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (solución de agotamiento: DCM) para producir un sólido el cual se trituró en pentano. Después de la filtración, 4-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo (63 mg, 35%), se obtuvo en la forma de un sólido color blanco crema (p.f. = 112°C). 1H RMN (CDCI3) d: 8.56 (s, 2H); 8.07 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 2.92 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.95-1.85 (m, 2H); 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 360.3 (M + 1).

HPLC (200-400 nm): 99.4%. El procedimiento descrito anteriormente se aplicó en forma adicional, utilizando los derivados de bromo o yodo-fenilo a la preparación de los siguientes compuestos: 6b: 4-(3-cloro-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.10 (s,1H); 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.69 (s,1H); 7.6-7.4 (m, 2H); 2.86 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.90-1.75 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 258/260 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 94.9%. 6c: 4-(3,4-d¡cloro-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.23 (s, 1H); 7.96 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H); 2.86 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 292/294 (M + 1). HPLC (200- 400 nm): 99.3%. 6d: 4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo H RMN (CDCI3) d: 8.42 (s, 1H); 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.75-7.65 (m, 2H); 2.87 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 326/328 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 98.9%. 6e: 4-(4-ciano-3-met¡l-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbon¡trilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.10 (s, 1H); 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.73 (s, 1H); 2.88 (t, J = 8 Hz, 2H); 2.68 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 263.2 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 99.5%. 6f: 4-(3-cloro-4-metil-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo H RMN (CDCI3) d: 8.11 (s, 1H); 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H); 2.84 (t, J = 8 Hz, 2H); 2.47 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 272/274 (M + 1).

HPLC (200-400 nm): 99.3%. 6q: 4-(4-metil-3-tri fluoro metil -fe n¡l)-6-pro pil-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.33 (s, 1H); 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H); 2.86 (t, J = 7 Hz, 2H); 2.59 (s, 3H); 1.90-1.75 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 306.1 (M + 1).

HPLC (200-400 nm): 97.8%. 6h: 4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.4-8.3 (m, 2H); 7.71 (s, 1H); 7.39 (t, J = 9 Hz, 1H); 2.88 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS m/z: 310.1(M + 1). HPLC (200-400 nm): 94.0%. 61: 4-(3.4-dimetil-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H,), 1.84 (quint, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS m/z: 252 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 99.7 %. 6m: 4-(3-fluoro-4-met¡l-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 7.79 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 256 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 98.9 %. El procedimiento descrito anteriormente fue modificado para la preparación de los siguientes compuestos, utilizando los derivados de bromo-yodo-fenilo adecuados en 1 ,2-dicloroetano en reflujo como el solvente, en lugar de DMF. 6n: 4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.0-7.9 (m, 1H); 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.6-7.5 (m, 1H); 2.86 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.95-1.80 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 276/278 (M + 1). HPLC (200-400nm): 97.6%. 6o: 4-(3-cloro-4-ciano-fenil)-6-propil-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.28 (s, 1H); 8.11 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.73 (s, 1H); 2.89 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.95-1.80 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 283/285 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 98.1%. 6r: 4-propil-6-(3,4.5-trifluoro-fenil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 7.81 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 278 (M + 1). HPLC (200-400nm): 98.6 %. Ejemplo 7a. Clorhidrato de 4-r3-(piridin-2-il-am¡no)-propill-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonit rilo A una solución de 4-(3-oxopropil)-6-(trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo (91 mg) en diclorometano (6 ml) se le agregó ácido acético (36 µl, 2 equiv.) seguido de 2-aminopiridina (1.3 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, posteriormente se agregó borohidruro de triacetóxido de sodio (2 equiv.) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución fría de carbonato de sodio diluido, la mezcla se agitó durante 10 minutos y la capa orgánica se separó. El producto crudo se cromatografió sobre una columna de sílice de 2g, extractando con diclorometano:etanol 99:1 para producir 4-[3-(piridin-2-il-amino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo en la forma de una base libre. La base libre se disolvió en DCM, y se agregó HCl (1M en éter). Posteriormente el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió nuevamente en DCM, y el producto se precipitó agregando éter dietílico para proporcionar 4-[3-(piridin-2-il-amino)-propil]-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo en la forma de una sal de ácido clorhídrico. 1H RMN (CD3OD): d 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H). MS m/z 384.0 (M + 1). El procedimiento descrito anteriormente se aplicó en forma adicional, utilizando la amina adecuada, para preparar los siguientes compuestos en la forma de base libre o en la forma de sal de ácido clorhídrico correspondiente. 7b: 4-f3-(5-cloropiridin-2-il-amino)-propill-6-(3 -tri fluoro metil fenil)- pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.33 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.47 (brs, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H). MS m/z 418.1 (M + 1). 7c: 4-Í3- (4 -met ilpiridin-2-il-amino)-propill-6-(3 -tri fluoro metilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.42 (brs, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). MS m/z 398.1 (M + 1). 7d: 4-r3-(1-metilbencimidazol-2-il-amino)-propill-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo H RMN (CDCI3) d: 8.31 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.38 (brs, 1H), 3.74-3-68 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.07 (t, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H). MS m/z 437.1 (M + 1). 7e: 4-T3-(4-t ri fluoro metilpiri din-2-il-amino)-p ro pil1-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimid¡n-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.50 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H). MS m/z 452.1 (M + 1). 7f: 4-r3-(ísoqu¡nolin-3-il-amino)-propiH-6-(3-tr¡ fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (s,1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.66 (brs, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.29-2.22 (m, 2H). MS m/z 434.3 (M + 1). 7g 4-f3-(3.5-di fluoro piridin-2-il-amino)-p ro pil1-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.32 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 3.58 (q, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H). MS m/z 420.0 (M + 1). 7h: clorhidrato de 4-f3-(1-metil-trifluoroetilamino)-propill-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CD3OD): d 8.52 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.42-3.26 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.59 (d, 3H). MS m/z 403.1 (M + 1). 7i: clorhidrato de 4-í3-(2-am¡no-2-oxoetil-metilam¡no)-prop¡p-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CD3OD): d 8.53 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 2H). MS m/z 378.3 (M + 1). 7i: clorhidrato de 4-r3-(2-metoxi-2-oxoetilamino)-propill-6-(3-tr¡fluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo (aislado como un producto menor del 4s' que se encuentra más adelante) 1H RMN (CD3OD): d 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H). MS m/z 379.1 (M + 1). 7k: clorhidrato de 4-r3-(pirimidin-2-il-amino)-propill-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CD3OD): d 8.50 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.21 (p, 2H). MS m/z 385.0 (M + 1). 71: clorhidrato 7-f3-(6-metoxi-pirimidin-4-il-amino)-propill-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-p¡r¡midin-2- carbonitrilo 1H RMN (CD3OD): d 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 6.10 (brs, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.63 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 2.22 (brs, 2H). MS m/z 415.0 (M + 1). Ejemplo 8a. sal de ácido trifluoroacético de 4-r3-(metilcarbamoilmetil-amino)-propill-6-(3-tri fluoro metil fe n¡l)-pirimidin-2-carbonitr¡lo A una solución agitada de 4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo (50 mg) en metanol (1 ml) se le agregó clorhidrato de metilamida de glicina (41 mg) y ácido acético (12 µl). La mezcla se agitó durante 5 minutos, posteriormente se agregó borohidruro de triacetóxido de sodio (42 mg) y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó metanol in vacuo y el residuo resultante se disolvió en DCM (20 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturada y agua (1:1, 2 x 20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir el producto crudo en la forma de un aceite. La purificación mediante HPLC de preparación produjo la sal TFA de 4-[3-(metilcarbamoilmetil-amino)-propil]-6-(3 -tri floro metil fe n i I )-pirimidin-2-carbonitrilo en la forma de un sólido color blanco (13 mg). 1H RMN (MeOD): d 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.22 (m, 2H). MS m/z 378.4 (M + 1), 100%. El procedimiento descrito anteriormente se aplicó en forma adicional, utilizando el derivado de amina adecuado, para preparar los siguientes compuestos: 8b: sal de ácido trifluoroacético de 4-f3-(2-dimetilcarbamoil-pirrolidin-1-il)-prop¡ll-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 4.65 (t, 1H), 3.88 (m, 1H),3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.08 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.68 (m 1H), 2.22 (m, 3H), 2.24 (m, 2H). MS m/z 432.4 (M + 1), 100%. 8c: sal de ácido trifluoroacético de 4-í3-(carbamoilmetil-amino)-propill-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimid¡n-2- carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.55(s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.26 (m, 2H). MS m/z 364.3 (M + 1), 100%. Ejemplo 9a. sal de ácido trifluoroacético 4-(3-piperazin-1-il-propil)-6-(3- tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitr¡lo A una solución agitada de 4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo (50 mg) en diclorometano (1 ml), se le agregó carboxilato de terbutil-1-piperazina (61 mg) en ácido acético (12 µl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, posteriormente se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg) y se continuó con la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y agua (1:1, 2 x 20 ml). Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en éter dietílico (1 ml), se agregó HCl en éter (2M, 72 µl) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con éter (10 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado y agua (1:1, 2 x 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación produjo la sal TFA de 4-(3-piperazin-1-il-propil)-6-(3-tri fluoro metilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo. 1H RMN (MeOD): d 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.30 (m, 6H), 3.08 (t, 2H), 2.32 (m, 2H). MS m/z 376.4 (M + 1), 100%. Se preparó también el siguiente compuesto mediante el mismo procedimiento: 9b: sal de ácido trifluoroacético de 4-(3-M .4l-diazepan-1-il-propil)-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo A una solución agitada de 4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo (50 mg) en diclorometano (1 ml) se le agregó carboxilato 1-homopiperazina de terbutilo (75 µl) y ácido acético (12 µl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, posteriormente se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg) y se continuó con la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y agua (1:1, 2 x 20 ml). Los orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en THF (500 µl) y se agregó ácido trifluoroacético (100 µl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se eliminó el solvente bajo presión reducida para producir el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación produjo la sal TFA de 4-(3-[1 ,4]-diazepan-1-il-propil)-6-(3 -tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonit rilo. 1H RMN (MeOD): d 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.32 (m, 4H). MS m/z 390.3 (M + 1 ), 100%. Ejemplo 10a. sal de ácido trifluoroacético de 4-r3-(carboximetil-amino)-propill- 6-(3-tr¡ fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo A una solución agitada de 4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo (50 mg) en metanol (1 ml), se le agregó glicina (25 mg), seguido de agua (100 µl), y ácido acético (12 µl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, posteriormente se agregó cianoborohidruro soportado sólido (77 mg, 2.57 mmol/kg) y se continuó con la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación produjo la sal TFA de 4-[3-(carboximetil-amino)-propil]-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo. 1H RMN (MeOD): d 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.28 (m, 2H). MS m/z 365.0 (M + 1), 100%. El procedimiento descrito anteriormente se aplicó en forma adicional, utilizando los derivados de amina adecuados, para preparar los siguientes compuestos: 10b: sal de ácido trifluoroacético de 4-f3-(2-carbamoil-etilamino)-propill-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 3.32 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.27 (m, 2H). MS m/z 378.3 (M + 1), 100%. 10c: sal de ácido trifluoroacético de 4-f3-carboximetil-metil-amino)-prop¡n-6-(3-tr¡ fluoro metil fe nil)-p¡rimidin-2-carbon¡t rilo 1H RMN (MeOD): d 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.38(t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (m, 2H). MS m/z 378.8 (M + 1). Ejemplo 11a. sal de ácido trifluoroacético de 4-(3-T2-(1 -metil-pirrolidin-2-il)-etilamino1-propil)-6-(3 -tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo A una solución agitada de 4-(3-oxo-propil)-6-(3-triflorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitr¡lo (50 mg) en metanol (1 ml) se le agregó 2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina (48 µl) y ácido acético (12 µl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, posteriormente se agregó el cianoborohidruro soportado sólido (77 mg, 257 mmol/g) y se continuó con la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación produjo la sal TFA de 4-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-propil}-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo. 1H RMN (MeOD): d 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.19 (m, 5H), 3.12 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 1H). MS m/z 418.3 (M + 1), 100%. El procedimiento descrito anteriormente se aplicó en forma adicional, utilizando los derivados de amina adecuados, para preparar los siguientes compuestos: 11b: sal de ácido trifluoroacético de 4-f3-(2-pirrolidin-1 -il- etilamino)-prop¡n-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.50 (m, 6H), 3.24 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.13 (m, 4H). MS m/z 404.5 (M + 1), 100%. 11c: sal de ácido trifluoroacético de 4--f3-í(1 -etil-pirrolidin-2-il-metil)-aminol-propil}-6-(3 -tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.38 (t, 3H). MS m/z 418.1 (M + 1), 100%. 11 d : sal de ácido trifluoroacético de 4-í3-(1-aza-biciclo-f2.2.2loct-3-il-amino)-propill-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.42 (m, 5H), 3.25 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 2H). MS m/z 416.1 (M + 1), 100%. 11e: sal de ácido trifluoroacético de 4-f3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-propil1-6-(3-trifluoro met Ufe nil)-pirimidin-2-carbonit rilo 1H RMN (MeOD): d 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 3.87 (t, 4H), 3.45 (t, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.10 (t, 6H), 2.28 (m, 2H). MS m/z 420.1 (M + 1), 100%. 11f: sal de ácido trifluoroacético de 4-í3-(2-metoxi-etilamino)-propill-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-p¡r¡midin-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.24 (m, 2H). MS m/z 365.0 (M + 1), 100%. 11q: sal de ácido trifluoroacético de 4-(3-f2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etilamino1-propil}-6-(3-tri fluoro metil fe ni l)-p¡ ri mid in-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.25 (m, 2H). MS m/z 419.0 (M + 1), 100%. 11 h : sal de ácido trifluoroacético de 4-í3-(2-dimetilamino-etilamino)-propill-6-(3 -tri fluoro metil fe nil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 3.54 (s, 4H), 3.28 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.30 (m, 2H). MS m/z 378.4 (M + 1), 100%. 11i: sal de ácido trifluoroacético de 4-f3-(2-acetilamino-etilamino)-propill-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.08 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). MS m/z 392.1 (M + 1), 100%. Ejemplo 12: 4-(3-hidroxi-1-propil)-6-(3.4-dimetilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo A: 2-metilsulfanil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3.4-dimetilfen¡l)-pirimidina A una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% en aceite de parafina, 20 g) en éter dietílico (1 I) a una temperatura de 0°C, se le agregó etanol (1 ml). A la mezcla anterior se la agregó posteriormente gamma-butirolactona (18 g), seguido de adición en forma de gotas de una solución de éter dietílico (100 ml), 3',4'-dimetilacetofenona (29.6 g) en 30 minutos. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 72 horas. Posteriormente se agregó etanol (20 ml) para destruir el exceso de hidruro de sodio, seguido de la adición de una solución acuosa de cloruro de amonio (20 g en 300 ml de agua). La capa orgánica se separó y lavó con ácido clorhídrico diluido (0.1N, 500 ml), posteriormente con agua (2 x 200 ml). La capa de éter se secó posteriormente sobre sulfato de sodio, se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se mezcló posteriormente con sal de yoduro de isotiouranio de S-metilo (37 g). La mezcla se calentó a una temperatura de 130°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron trietilamina (45 ml) y metanol (50 ml), y la mezcla se calentó a reflujo con un baño de aceite a una temperatura de 85°C durante 6 horas. Después de la eliminación del solvente y la trietilamina a presión reducida, el residuo se tomó en acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). Las capas orgánicas se separaron posteriormente, se lavaron con ácido clorhídrico diluido (0.1N, 500 ml), seguido de agua (2 x 300 ml). La capa orgánica se secó posteriormente, se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se hizo columna en el gel de sílice utilizando petróleo y acetato de etilo (1:1) como la solución de agotamiento para producir 2-metil-sulfanil-4-(3- hidroxipropil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidina (17.5 g). 1H RMN (CDCI3): d 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.03 (m, 2H). B: 4-(3-hidroxipropil)-6-(3,4-dimetilfenil)pirimidin-2-carbonitrilo A la solución de 2-metilsulfanil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidina (5.8 g) en un solvente mezclado de metanol y agua (110 ml, 10:1) se agregó OXONA (35 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, posteriormente se diluyó con acetato de etilo (500 ml). La mezcla se lavó con agua (3 x 500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 2-metansulfonil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidina en la forma de un producto crudo. A una solución agitada de la 2-metilsulfonil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidina anterior en dimetiisulfóxido (50 ml), se le agregó cianuro de sodio (2.9 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, posteriormente se vertió en acetato de etilo (300 ml), y se lavó con agua (2 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el solvente fue evaporado a presión reducida, el residuo anterior se encendió de manera intermitente sobre gel de sílice utilizando Petrol/EtOAc (1:1) como la solución de agotamiento para producir 4-(3-hidroxi-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidin-2-carbon¡tr¡lo como el producto (4.8 g). 1H RMN (CDCI3): d 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.64 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.0 (m, 2H). MS m/z 268 (M + 1), 100%. Ejemplo 13a. Clorhidrato de 4-(3.4-d¡metilfenil)-6-í3-(piridin-2-il-amino)-prop¡n-pirimidin-2-carbonitrilo A: 4-(3-oxo-1-propil)-6-(3,4-dimet¡lfenil)-pirímidin-2-carbonitrilo Se agregó periodinano Dess-Martin (4.2 g) a una solución de 4-(3-hidroxi-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo (2.0 g) en diclorometano (100 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se lavó posteriormente con agua (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo se flasheó sobre gel de sílice, utilizando Petrol/EtOAc (2:1) para producir 4-(3-oxo-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo en la forma de un sólido color blanco (1.9 g). 1H RMN (CDCI3): d 7.87 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). MS m/z 266 (M + 1), 100%. B: clorhidrato de 4-(3,4-dimetilfenil)-6-f3-(piridin-2-il-am¡no)-propill-pirimidina-2-carbonitrilo A una solución de 4-(3-oxo-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (91 mg) en diclorometano (6 mL) se le agregó ácido acético (2 equiv.) seguido de 2-aminopiridina (1.3 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, posteriormente se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (2 equiv.) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución de carbonato de sodio diluido, fría, la mezcla se agitó durante 10 minutos y la capa orgánica se separó y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se cromatografió sobre una columna de sílice de 2 g, extrayendo con diclorometano:etanol (99:1) para producir el producto como una base libre. Posteriormente la base libre se disolvió en DCM, y se agregó HCl (1M en éter). Posteriormente el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió nuevamente en DCM y el producto que se precipitó mediante la adición de éter dietílico para proporcionar clorhidrato de 4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(piridin-2-il-amino)-propil]-pirimidina-2-carbonitrilo (60 mg). 1H RMN (CD3OD): d 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H). MS m/z 344.1 (M + 1). Utilizando las aminas adecuadas, se prepararon los siguientes compuestos ya sea como una base libre o con la sal de ácido clorhídrico correspondiente. 13b: clorhidrato de 4-(3.4-Dimetilfenil)-6-r3-(4-metilpiridin-2-il-amino)-prop¡p-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CD3OD): d 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.37 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H). MS m/z 358.0 (M + 1) 13c: di-clorhidrato de 4-f3-(2-Dimetilamino-1-metiletilamino)-prop¡ll-6-(3.4-dimetilfen¡p-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CD3OD): d 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.26 (m, 2H), 1.50 (d, 3H). MS m/z 352.5 (M + 1) 13d: di -clorhidrato de 4-(3.4-Dimetilf enil )-6-í3-(1 -etil pirrol id i n-2-metilamino)-propill-pirimidina-2- carbonitrilo 1H RMN (CD3OD): d 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.13 (t, 2H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.41 (t, 3H). MS m/z 378.5 (M + 1) 13e: clorhidrato de (S)-4-(3.4-Dimetilfenil)-6-r3-(quinuclidinil-3-amino)-propill-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CD3OD): d 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.67-3.53 (m, 3H), 3.46-3.31 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.57 (brs, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.36-2.26 (m, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H). MS m/z 376.4 (M + 1) 13f: 4-(3.4-Dimetilfenil)-6-[3-(prop-2-il-amino)-propill-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.06 (d, 3H). MS m/z 309.4 (M + 1) 13q: clorhidrato de 4-(3.4-Dimetilfenil)-6-r3-(1-metil-trifluoroetilamino)-propill-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CD3OD): d 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.17 (m, 2H), 1.57 (d, 6H). MS m/z 363.1 (M + 1) 13h: di-clorhidrato de 4-(3.4-Dimetilfenil)-6-(3-r2-(morfolin-4-in-etilaminol-propil}-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CD3OD): d 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.69 (t, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H). MS m/z 380.4 (M + 1) 13i: clorhidrato de 4-(r3-(3-Dietilcarbamoil)-piperidin-1-il1-propil)-6-(3.4-dimetilfenil)-pirimidin-2-carbonitrilo 1H RMN (CD3OD): d 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.9-2.9 (m, 13H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.1-1.6 (m, 4H), 1.27-1.05 (m, 6H). MS m/z 434.4 (M + 1). 13¡: di-clorhidrato de 4-(3.4-Dimetilfenih-6-r3-(4-piridin-2-il-pipe razin-1-il)-propill-pirimidin-2- carbonitrilo 1H RMN (CD3OD): d 8.14 (d,d 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.42 (brs, 2H), 3.80 (brs, 4H), 3.38 (d,d 2H), 3.35 (brs, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). MS m/z 413.3 (M + 1). Ejemplo 14a Sal de ácido trifluoroacético de 4-(3,4-Dimetil-fenil)-6-[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilamino)-propil]-pirimidina-2-carbonitrilo A una solución agitada de 4-(3-oxo-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (50 mg) en Acetonitrilo (1.5 ml), se le agregó 2-amino-2-metil-1 -propanol (36 µl), cianoborohidruro macroporoso (110 mg, 2.57 mmol/g) y ácido acético (16 µl), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y purificó mediante HPLC de preparación para producir sal de ácido trifluoroacético de 4-(3,4-dimetil-fenil)-6-[3-(2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etilamino)-propil]-pirimidina-2-carbonitrilo en la forma de un sólido color blanco (10 mg). 1H RMN (MeOD): d 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.11 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.16-2.25 (m, 2H), 1.34 (s, 6H). MS m/z 339.1 (M + 1), 100%. 14b: Sal de ácido trifluoroacético de 4-(3.4-Dimetil-fenil)-6-í3-(2-metoxi-etilamino)-propill-pirimidina-2-carbonitrilo A una solución en agitación de 4-(3-oxo-propil)-6-(3,4-dimetilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (50 mg) en MeOH (1.5 ml) se le agregó 2-metoxietilamina (26 µl). Una vez en la solución, se agregaron cianoborohidruro macroporoso (110 mg, 2.57 mmol/g) y ácido acético (16 µl), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y purificó mediante LCMS de preparación para producir sal de ácido trifluoroacético de 4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3,(2-metox¡-etilamino)-propil]-pirimidina-2-carbonitrilo (50 mg) en un sólido color blanco (8 mg). 1H RMN (MeOD): d 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 3.13 (t, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 2H). MS m/z 325.5 (M + 1), 100%. El procedimiento que se describió anteriormente se aplicó en forma adicional, utilizando los derivados de amina adecuados, para preparar los siguientes compuestos: 14c: Sal de ácido trifluoroacético de 4-(3.4-Dimetil-feni!)-6-(3-f(p¡ridin-2-ilmetil)-aminol-propil -pirimidina-2-carbonitrilo H RMN (CDCI3): d 8.62 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.23-2.35 (m, 2H). MS m/z 358.0 (M + 1), 100%. 14d: Sal de ácido trifluoroacético de 4-(3.4-Dimetil-fenin-6-f3-f3-(1H- imidazol -4 -il)-propilaminol-propil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.18-3.22 (m, 4H), 3.04 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H). MS m/z 361.0 (M + 1), 100%. 14e: Sal de ácido trifluoroacético de 4-r3-(Biciclor2.2. Hhept-2-ilamino)-propill-6-(3.4-dimetil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.22-2.30 (m, 3H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 3H), 1.26 (d, 1H). MS m/z 361.0 (M + 1), 100%. 14f: Sal de ácido trifluoroacético de 4-(3.4-Dimetil-fenil)-6-(3-í3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilaminol-propil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.47-3.50 (m, 4H), 3.12 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 4H). MS m/z 392.3 (M + 1), 100%. 14q: Sal de ácido trifluoroacético de 4-T3-H .1-Dimetil-2-morfolin-4-il-etilam¡no)-prop¡ll-6-(3.4-dimetil-fenil)-pir¡midina-2-carbon¡trilo 1H RMN (CDCI3): d 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.14-3.18 (m, 6H), 3.01 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.35 (m, 2H), 1.52 (s, 6H). MS m/z 408.1 (M + 1), 100%. 14h: Sal de ácido trifluoroacético de 4-(3.4-Dimetil-fenil)-6-(3-r2-(1H-indol-3-il)-etilaminol-prop¡l)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 4H), 2.99 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.14-2.21 (m, 2H). MS m/z 411.0 (M + 1), 100%. 14i: Sal de ácido trifluoroacético de 4-(3.4-Dimetil-fenil)-6-f3-(metilcaramoilmetil-amino)-propill-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.08 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (t, 2H). MS m/z 338.5 (M + 1), 100%. 14¡: Sal de ácido trifluoroacético de 4-í3-(2-Acetilamino-etilamino)-prop¡ll-6-(3.4-dimetil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). MS m/z 352.4 (M + 1), 100%. 14k: Sal de ácido trifluoroacético de 4-(3.4-Dimetil-fen¡n-6-(3-í2-(1-metil-pirrol¡din-2-il)-etilaminol-propil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 5H), 3.04 (t, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H). MS m/z 378.5 (M + 1), 100%. 141: Sal de ácido trifluoroacético de 4-f3-Carbamoilmetil-metil-amino)-propill-6-(3.4-dimetil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.00 (br s, 2H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 2H). MS m/z 338.4 (M + 1), 100%. 14m: Sal de ácido trifluoroacético de 4-r3-(Dimetilcarbamoilmetil-am¡no)-propill-6-(3.4-dimetil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23-2.35 (m, 2H). MS m/z 352.3 (M + 1), 100%. 14n: Sal de ácido trifluoroacético de 4-(3,4-Dimetil-fenil)-6-(3-r2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etilaminol-propil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.17-2.27 (m, 2H). MS m/z 379.4 (M + 1), 100%. 14o: Sal de ácido trifluoroacético de 4-í3-(3-Dimetilamino-propilamino)-propil-6-(3.4-dimetil-fenil)-p¡rimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.03 (t, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H). MS m/z 352.4 (M + 1), 100%. Ejemplo 15 4-(3-Hidroxi-3-oxopropil)-6-(3-tri fluoro metil fe n¡l)-pirimidina-2-carbonitrilo A una solución agitada de 4-(3-hidroxipropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (1.54 g) en acetonitrilo (15 mL) se le agregó regulador 0.2 M KH2PO pH 6.5 (15 mL), seguido de TEMPO (120 mg). La mezcla se calentó a una temperatura de 45°C y se agregaron en forma concomitante soluciones de NaCIO2 (1.26 g en 5 mL H2O) y 5% de NaOCI (0.25 en 5 mL H2O) en 1 hora (aproximadamente 1.5 mL de cada uno se agregó como alícuotas iniciales). Después de 5 horas la mezcla se enfrió y se hizo base a un pH de -9.0 mediante la adición de 4N NaOH, seguido de la adición de solución de sulfito de sodio frío. Se eliminaron los neutrales mediante extracción con acetato de etilo. Las fase acuosa se acidificó a un pH de ~3.5 mediante la adición de 5N HCl y se extractó dos veces con DCM (se eliminó el material insoluble en la mezcla bi-fásica mediante filtración a través de celita) y la capa orgánica se lavó con agua, posteriormente salmuera. La eliminación del solvente seguido de la trituración con éter, produjo un precipitado color blanco que contiene residuos TEMPO y algunos derivados de 2-carboxamida-pirimida como el sub-producto. Los licores madre resultantes contenían el ácido requerido, 4-(3-hidroxi-3-oxopropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo, 370 mg. 1H RMN (CDCI3): d 8.35 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.00 (t, 2H). MS m/z 322.1 (M + 1). Ejemplo 16a 4-í3-(P¡peridin-1-il)-3-oxopropill-6-(3-ti fluoro metil fe nil)-pirimidina- 2carbonitrilo A una solución de 4-(3-hidroxi-3-oxopropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (64 mg) en DCM) (6 ml) se le agregó 1-hidroxibenzotriazole (30 mg) y carbodiimida de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilo HCl (38 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se agregó piperidina (22 mg). Después de permanecer durante 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con HCl (1M, 2x5 ml), H2O posteriormente salmuera y se secó con sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, la cristalización a partir de un trazo de acetona/éter produjo 4-(3-piperidin-1-il-3-oxopropil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo en la forma de un sólido color blanco 35 mg. 1H RMN (CDCI3): d 8.37 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.56-1.48 (m, 2H). MS m/z 389.1 (M + 1). Se prepararon los siguientes compuestos en una forma similar acoplando el ácido con la amina adecuada en la presencia de HOBt y EDCI. 16b: Clorhidrato de 4-f3-(Homopiperazin-1 -il)-3-oxoprop¡n-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CD3OD): d 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 3.98-3.92 y 3.84-3.78 (m, 2H) (rotámeros), 3.81-3.76 y 3.71-3.66 (m, 2H) (rotámeros), 3.50-3.45 y 3.33-3.27 (m, 2H) (rotámeros), 3.41-3.35 y 3.33-3.27 (m, 2H) (rotámeros), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.26-2.16 y 2.10-2.02 (m, 2H) (rotámeros). MS m/z 404.4 (M + 1). 16c: Sal de trifluorometanosulfonato de 4-(3,4-Dimetil-fenil)-6-í2- (2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-et¡ll-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.62 (d, 1H), 8.27 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62-7.78 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.34 (d, 6H). MS m/z 386.0 (M + 1), 95%. 16d: 4-(3.4-Dimetil-fenin-6-r2-(2-piperidin-1-il-etilcarbamo¡n-etill-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.29 (t, 2H), 3.19 (t 2H), 2.75 (t, 2H), 2.30-2.40 (m, 12H), 1.52-1.60 (m, 4H), 1.41-1.47 (m, 2H). MS m/z 392.1 (M + 1), 100%.

Ejemplo 17 4-(3-fer- Butil -fenil)-6-(3-oxo-propil)-pirimidina-2-carbonitrilo A: 1-(3-fer-Butil-fenil)-etanona A una solución de 1-ter-butil-3-etilbenceno (11.15) en acetonitrilo (350 ml) y agua (150 ml) a temperatura ambiente, se le agregó sulfato de cerio (III) (6.05 g) y bromato de bario (13.5 g). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. Se agregó una solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada al filtrado, y el producto se extractó en DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y concentraron in vacuo para producir 1-(3-fer-butil-fenil)-etanona en la forma de un producto crudo de aceite color amarillo (13.5 g). 1H RMN (CDCI3): d 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). B : 1.3-Dioxo-6-h id roxi-1 -(3' -fer- Bu til-fe n i h-hexano A una suspensión en agitación de NaH (60% en aceite 7.66 g) en éter (480 ml) a una temperatura de 0°C, se le agregó etanol (479 µL), seguido de ?-butirolactona (6.18 ml). Esto fue seguido de la adición en forma de gotas de 1-(3-fer-but¡l-fenil)-etanona (13.5 g) en éter (80 ml). La mezcla resultante se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. Después de la adición cuidadosa de etanol (10.5 ml), solución de cloruro de amonio (10 g en 250 ml de agua) se agregó posteriormente, luego la capa de éter se separó y lavó con salmuera (300 ml), se seco sobre MgSO4 y concentró in vacuo para producir 1,3-dioxo-6-hidroxi-1 (3'-fer-butil-fenil)-hexano en la forma de un producto crudo (18.5 g). Esto no requirió purificación y se utilizó inmediatamente en la siguiente reacción. MS m/z 245.4 (M + 1), 80%. C: 2-Metilsulfaníl-4-(3-hidroxiprop¡n-6-(3-fer-butil-met¡l-fenin-pirimidina Se calentaron a una temperatura de 110°C durante 3 horas, 1,3-D¡oxo-6-h¡drox¡-1(3'- fe r- butil -fenil)-hexano (producto crudo, 18.5 g) y sal de S-metilisotiouranio 30.7 g). La mezcla de reacción posteriormente se dejó enfriar a temperatura ambiente, se agregó metanol (30 ml) y trietilamina (26 ml), y la mezcla resultante se calentó a una temperatura de 85°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el producto se tomó en acetato de etilo (400 ml) posteriormente se lavó con agua (2 x 200 ml) y la capa orgánica se secó sobre MgSO . Después de la eliminación del solvente bajo vacío, el residuo se hizo columna sobre gel de sílice utilizando petróleo y acetato de etilo (1:1), como la solución de agotamiento para producir 2-metilsulfanil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-rer-butil-metil-fenil)-pirimidina (5.2 g) en la forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3): d 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.75 (t 2H), 2.88 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.99-2.06 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). MS m/z 317.1 (M + 1), 95%. P_: 2-M etilsulfonil -4-(3-hidroxipro pil)-6-(3-tr¡ fluoro metil fe nil)-pirimidina A la solución de 2-metilsulfanil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-rer-butil-fenil)-pirimidina (5.2 g) en un solvente mezclado en metanol y agua (122 ml, 10:1), se le agregó OXONA (23.2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de diluir con agua (200 ml), el producto se extractó en acetato de etilo (3 x 200 ml). Se lavaron los orgánicos molidos con salmuera (200 ml), se secaron sobre MgSO y se concentraron in vacuo para generar 2-metilsulfonil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-fer-butil-metil-fenil)-pirimidina (4.6 g) en la forma de un sólido color café pálido. Esto se utilizó como crudo en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3): d 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). MS m/z 349.4 (M + 1), 95%. E: 4-(3- te r- Butil -fenil)-6-(3-hidroxi-propil)-pirimidina-2-carbonitr¡lo A una solución en agitación de 2-metilsulfonil-4-(3-hidroxipropil)-6-(3-fer-butil-metil-fenil)-pirimidina (4.6 g) en DMSO (120 ml) a temperatura ambiente, se le agregó cianuro de sodio (647 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de agregar acetato de etilo (200 ml), la mezcla se lavó con agua (100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró in vacuo el residuo se hizo columna sobre gel de sílice utilizando Petrol y EtOAc como solución de agotamiento para producir 4-(3-rer-butil-fenil)-6-(3-hidroxi-propil)-pirimidina-2-carbonitrilo (4.0 g) en la forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3): d 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). MS m/z 296.0 (M + 1), 95%. F: 4-(3- te r- Butil -fenil)-6-(3-oxo-propil)-pirimidina-2-carbonitrilo Se agregó periodinano Dess-Martin (679 mg) a una solución de carbonitrilo de 4-(3-rer-butil-fenil)-6-(3-hidroxi-propil)- pirimidina (394 mg) en DCM (5 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) posteriormente se lavó con agua (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO y concentró in vacuo. El residuo se hizo columna sobre gel de sílice utilizando petrol y acetato de etilo (1:1), como la solución de agotamiento para generar 4-(3-ter-butil-fenil)-6-(3-oxo-propil)-pirimidina-2-carbonitrilo en la forma de un sólido color amarillo pálido (266 mg). 1H RMN (CDCI3): d 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). MS m/z 294.0 (M + 1), 95%. Ejemplo 18a 4-(3-Benciloxi-propil)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo A: éster etílico de ácido 6-benciloxi-3-oxo-hexanoico Se disolvieron ácido 4-Benciloxibutírico (6.38 mL), ácido de Meldrum (5.76 g) y dimetilaminopiridina (9.77 g) en DCM (200 mL) y se enfriaron a una temperatura de 0°C. Se agregó en forma de gotas una solución de cloroformato de isopropenilo en diclorometano (100 mL) y continuó la agitación a una temperatura de 0°C durante 2 horas adicionales. Posteriormente se agregó sulfato de hidrógeno de potasio (200 mL de una solución acuosa al 10%), se separó la fase acuosa, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (200 mL) y se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriarse, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna de sílice instantánea. Se aisló éster etílico de ácido 6-Benciloxi-3-oxo-hexanoico en la forma de un aceite color naranja (8.53 g). 1H RMN (CDCI3): d 7.26-7.35 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.27 (t, 3H). MS m/z 287.0 (M + 1), 100%. B: 6-(3-Benciloxi-propil)-2-mercapto-pir¡midin-4-ol A una suspensión agitada de metóxido de sodio (3.48 g) en metanol (40 mL), enfriada a una temperatura de 0°C se le agregó tiourea (3.56 g). La mezcla se agitó hasta que se disolvió, posteriormente se agregó lentamente éster etílico de ácido 6- benciloxi-3-oxo-hexanoico (8.52 g en 20 mL de metanol). La solución se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en agua (50 mL), se acidificó a un pH de 6 con ácido acético, y se agitó durante 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó en forma sucesiva con agua (2 x 20 mL) y posteriormente se agregó isopropanol (2 x 20 mL), para producir 6-(3-benciloxi-propil-2-mercapto-pirimidin-4-ol en la forma de un polvo color blanco (7.94 g). MS m/z 271 ? (M + 1), 100%. Ci 6-(3-Benciloxi-prop¡p-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una mezcla de 6-(3-benciloxi-propil)-2-mercapto-pirimidin-4-ol (7.94 g), hidróxido de potasio (32 mL de 1 N solución en metanol) y yoduro de metilo (1.97 mL). El precipitado se filtró, lavó sucesivamente con metanol (2 x 20 mL), isopropanol (2 x 20 mL) y agua (2 x 20 mL), posteriormente se secó para producir 6-(3-benciloxi-propil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol en la forma de un polvo color blanco (7.0 g). MS m/z 291.0 (M + 1), 100% D: éster 6-(3-benciloxi-propil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ílico de ácido triflúoro-acético Se enfrió a una temperatura de 0°C una solución de 6-(3-benciloxi-propil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol (200 mg) y trietilamina (0.2 mL) en diclorometano (5 mL), mientras que se agregó anhídrido trifluoroacético (0.14 mL) y la mezcla resultante se templó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 20 mL) se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. La cromatografía sobre columna de sílice instantánea produjo éster 6-(3-benciloxi-propil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ílico de ácido triflúoro-acético (160 mg) en la forma de un aceite color amarillo. 1H RMN (CDCI3): d 7.30-7.40 (m, 5H), 6.58 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.04-2.10 (m, 2H). E: éster 6-(3-benciloxi-propil)-2-metanosulfonil-pirimidin-4-ílico de ácido triflúoro-acético Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una suspensión de éster 6-(3-benciloxi-propil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ílico de ácido triflúoro-acético (494 mg) y Oxona (419 mg) en metanol/agua (8/2 mL). El metanol se evaporó bajo presión reducida, y la suspensión resultante se extractó con acetato de etilo (2 x 20 mL). La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para producir éster 6-(3-benciloxi-propil)-2-metanosulfonil-pirimidin-4-ílico de ácido triflúoro-acético (135 mg). 1H RMN (CDCI3): d 7.28-7.40 (m, 5H), 7.15 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H). MS m/z 477.0 (M + 1), 100%. F: 4-(3-Benciloxi-propil)-2-metanosulfonil-6-trimetilestananil-pirimidina Se calentó a reflujo bajo N2 durante 3 horas una mezcla de éster 6-(3-benciloxi-propil)-2-metanosulfonil-pirimidin-4-ílico de ácido triflúoro-acético (13.5 g) hexametilditina (11.8 g) tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (1.4g), cloruro de litio (1.4 g) y 2-6-di-rer-butilfenol (150 mg) en dioxano (100 mL). Al momento de enfriarse, la suspensión se filtró y el filtrado se evaporó hasta secarse bajo presión reducida. La cromatografía de sílice instantánea produjo 4-(3-benciloxi-propil)-2-metanosulfonil-6-trimetilestananil-pirimidina (8.0 g) en la forma de un aceite color amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3): d 7.47 (s, 1H), 7.25-7.4 (m, 5H), 4.5 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.06 (m, 2H), 0.40 (s, 9H). G: 4-(3-Benciloxi-propil)-6-trimetilestananil-pirim¡dina-2-carbonitrilo Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, una solución de 4-(3-benciloxi-propil)-2-metanosulfonil-6-trimetilestananil-pirimidina (200 mg) y cianuro de sodio (42 mg) en dimetiisulfóxido (1 mL). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó con agua (2 x 10 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. La cromatografía de sílice instantánea produjo 4-(3-bencil-oxi-propil)-6-trimetilestananil-pirimidina-2-carbonitrilo en la forma de un aceite color amarillo (111 mg). 1H RMN (CDCI3): d 7.45 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 0.39 (s, 9H). H: 4-(3-Bencilox¡-propip-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo Se calentó en microondas a una temperatura de 150°C durante 5 minutos, una solución de 4-(3-benciloxi-propil)-6-trimetilestananil-pirimidina-2-carbonitrilo (100 rng), trifluorometilbromobenceno (36 GL) y 1,1'-(bistrifenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(ll) (16 mg) en dimetilformamida (5 mL). La suspensión resultante se diluyó con acetato de etilo y agua (20 mL), se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. La cromatografía de sílice instantánea produjo 4-(3-benciloxi-propil)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo en la forma de una goma color amarillo (47 mg). 1H RMN (CDCI3): d 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.24-7.32 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H). MS m/z 398.1 (M + 1), 100%. El procedimiento descrito anteriormente se aplicó en forma adicional, utilizando los derivados de bromuro de arilo adecuados, para preparar los siguientes compuestos: 18b: 4-(3 -A mino-5 -tri fluoro metil -fe nil)-6-(3-benciloxi-p ro pil)-pirimidina-2- carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H). MS m/z 413.3 (M + 1), 100%. 18c: 4-(3-Benciloxi-propil)-6-(3-carboxi-5-tri fluoro metil -fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H). MS m/z 440.3 (M-H), 100%. Ejemplo 19 4-(3-Benciloxi-propil)-6-(3-metanosulfonilamino-5-tri fluoro metil fe nil)-pirimidina-2- carbonitrilo A: N-(3-Bromo-5-trifluorometil-fenil)metanosulfonamida A una solución de 3-Amino-5-bromobenzotrifluorido (200 mg) en piridina (2 mL) se le agregó cloruro de sulfonilo de metano (115 mg) y un cristal de 4-(dimetilamino)piridina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, posteriormente se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con HCl (2M, 50 mL) y una solución de cloruro de sodio saturada (50 mL). Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (264 mg). 1H RMN (MeOD): d 7.59 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.11 (s, 3H). MS m/z 318.9 (M + 1). B: 4-(3-Benciloxi-propil)-6-(3-metanosulfonilamino-5-tri fluoro metil fe nip-pirimidina-2-carbonitrilo Se calentaron N-(3-Bromo-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (37 mg), 4-(3-benciloxi-propil)-6-trimetilestananil-pirimidina-2-carbonitrilo (40 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (7 mg) en DMF (1 mL) en un microondas a una temperatura de 180°C durante cinco minutos.

La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se filtró a través de celita. El filtrado se lavó con agua (10 mL) y una solución saturada de cloruro de sodio (10 mL). Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el producto crudo. La purificación mediante HPLC produjo 4-(3-benciloxi-propil)-6-(3-metanosulfonilamino-5-tri fl uoro metil fe nil)-pirimidina-2- carbonitrilo. 1H RMN (MeOD): d 8.10 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 2.17 (m, 2H). MS m/z 491.1 (M + 1), 100%. Ejemplo 20 4-(3-Benciloxi-propil)-6-(3-metilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo A: 3-Bromo-N-metil-5-trifluorometil-bencenosulfonamida A una solución de cloruro de sulfonilo de 3-bromo-5-(trifluorometil)-benceno (200 mg) en 1,4-dioxano (1 mL), se le agregó metilamina (solución acuosa al 40%, 96 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas, posteriormente se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con HCl (1M, 2 x 20 mL). Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 3-bromo-N-metil-5-trifluorometil-bencenosulfonamida (181 mg) en la forma de un sólido color amarillo. 1H RMN (MeOD): d 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 2.74 (d, 3H). MS m/z 319.8 (M + 1). B: 4-(3-Be nciloxi-propi I )-6-(3-metilsu If a moil-5-trif I uoro metil-fenil )-pirimidina-2-carbonitrilo Se calentaron en un microondas a una temperatura de 180°C durante cinco minutos, 3-Bromo-N-metil-5-trifluorometil-bencenosulfonamida (37 mg), 4-(3-benciloxi-propil)-6-trimetilestananil-pirimidina-2-carbonitrilo (40 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (7 mg) en DMF (1 mL). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación produjo 4-(3-benciloxi-propil)-6-(3-metilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (16.5 mg). 1H RMN (MeOD): d 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.75 (d, 3H), 2.16 (m, 2H). MS m/z 491.1 (M + 1), 100%. Ejemplo 21 4-(3-Hidroxi-propil)-6-(3-metilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo A una solución de 4-(3-benciloxi-propil)-6-(3-metilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo (14.4 mg) en acetonitrilo (700 µL) y agua (300 µL) se agregó sulfato de cerio (3 mg) y bromato de bario (6 mg). La mezcla se calentó posteriormente a reflujo durante la noche y se filtró a través de un embudo de vidrio "sinter", el residuo se lavó con DCM (10 mL).

El filtrado se lavó con tiosulfato de sodio saturado (10 mL), las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación produjo 4-(3-hidroxi-propil)-6-(3-metilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (3.2 mg). 1H RMN (MeOD): d 8.89 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.08 (m, 2H). MS m/z 401.1 (M + 1), 100%. Ejemplo 22 4-(3-Dimetilsulfamoil-5-tri fluoro metil -fe nil)-6-(3-p¡peridin-1-il-propil)-pirimidina-2-carbonitrilo A: 4-(3-Metilsulfamoil-5-tr¡fluorometil-fenil)-6-(3-oxo-propil)- pirimidina-2-carbonitrilo Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una suspensión de 4-(3-hidroxi-propil)-6-(3-metilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (235 mg) y reactivo Dess Martin (299 mg) en diclorometano (5 mL). La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de sílice instantánea para producir 4-(3-metilsulfamo¡l-5-tr¡ fluoro metil -fe nil)-6-(3-oxo-propil)-pirimidina-2-carbonitrilo en la forma de un aceite color rosa (300 mg). MS m/z 399.0 (M + 1), 100% A partir de este aldehido se sintetizó el siguiente compuesto utilizando un método de aminación reductiva tal como se describió previamente en el EJEMPLO 7a. B_: 4-(3-D¡metilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-6-(3-piperidin-1-il-propil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.98 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.35-2.50 (br m, 6H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.42-1.60 (br m, 6H). MS m/z 468.0 (M + 1), 100%. Ejemplo 23 4-(4-Metox¡-3-trifluorometil-fenil)-6-propil-pirimid¡na-2-carbonitrilo Se agregó dicloruro de Bis(trifenilfosfina) (34 mg, 0.05 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a una mezcla de 4-propil-6-trimetilestananil-pirimidina-2-carbonitrilo (150 mg, 0.48 mmol) y 4-metoxi-3-trifluorometil-bromobenceno (148 mg, 0.58 mmol) en dimetilformamida (3 mL). La mezcla se calentó durante 5 horas a una temperatura de 80°C, posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extractó dos veces con acetato de etilo.

Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (solución de agotamiento:Ciclohexano/DCM 7/3) para producir un sólido el cual se trituró en pentano. Después de la filtración, se obtuvo 4- (4-metox¡-3 -tri fluoro met il -fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitr¡lo (18 mg, 11%) en la forma de un sólido color blanco crema. 1H RMN (CDCI3) d: 8.34 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 4.01 (s, 3H); 2.92 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.95-1.85 (m, 2H); 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z 322.1 (M + 1). Ejemplo 24 4-(5-fer-butil-2-metoxi-fenil)-6-prop¡l-pirimidina-2-carbonitrilo A: 1-fer-Butil-4-metoxi-3-vodobenceno 1H RMN (CDCI3) d: 7.76 (d, J = 2 Hz, 1H); 7.30 (dd, J = 8 Hz, J' = 2 Hz, 1H); 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 1.28 (s, 9H). 13C RMN (CDCI3) d: 155.8, 145.5, 136.3, 126.3, 110.4, 85.9, 56.3, 34.0, 31.4. B_: 4-(5-fer-but¡l-2-metoxi-fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.05 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 2.81 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.85- 1.75 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.01 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z 310 (M + 1). Ejemplo 25 4-(3-C¡clopropil-fenil)-6-prop¡l-pirimidina-2-carbonitrilo A: 3-Bromo-1-ciclopropil-benceno Se agregaron en forma sucesiva Yodo (0.335 g, 1.32 mmol), diyodometano (4.3 mL, 53.0 mmol) y 3-bromoestireno (5 g, 26.4 mmol) a una suspensión de cobre (7.5 g, 118.8 mmol) en tolueno (50 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 140 horas, posteriormente se filtró y concentró in vacuo. El residuo se destiló bajo presión reducida para producir 3-bromo-1-coclopropilbenceno (0.55 g, 10%) en la forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d: 7.35-7.25 (m, 1H); 7.25-7.20 (m, 1H); 7.15- 7.05 (m, 1H); 7.05-6.95 (m, 1H); 1.95-1.85 (m, 1H); 1.05-0.95 (m, 2H); 0.75-0.65 (m, 2H). B_: 4-(3-Ciclopropil-fenip-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 7.85-7.80 (m, 2H); 7.68 (s, 1H); 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.30-7.20 (m, 1H); 2.84 (t, J = 8 Hz, 2H); 2.05-2.95 (m, 1H); 1.90-1.80 (m, 2H); 1.10-0.95 (m, 5H); 0.80-0.75 (m, 2H). MS m/z 264 (M + 1). HPLC (200-400 nm): 92.2%. Ejemplo 26a 4-(3.4-d¡metoxi-fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo A: 4-vodo-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo Se agregó yodo (1.64 g, 6.5 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 4-propil-6-trimetilestananil-pirimidina-2-carbonitrilo (2.0 g, 6.5 mmol) en THF (100 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se diluyó con una solución saturada de tiosulfato de sodio y se eliminó el THF bajo presión reducida. La capa acuosa se extractó con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografío sobre gel de sílice (solución de agotamiento: ciclohexano/acetato de etilo 5/5) para producir 4-yodo-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo (1.28 g, 72%) en la forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d: 7.81 (s, 1H); 2.71 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.8-1.7 (m, 2H); 0.99 (t, J = 8 Hz, 3H). 13C RMN (CDCI3) d: 172.0, 143.7, 134.2, 129.2, 114.7, 38.8, 21.8, 13.7. MS m/z 21 (M + 1). B_: 4-(3.4-dimetoxi-fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución (c=0.18 M) de 4-yodo-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo (1 mL, 0.18 mmol) en tolueno sin gas, una solución acuosa (c=2 M) de carbonato de potasio (0.225 mL, 0.45 mmol) y tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (10 mg, 0.09 mmol), se agregaron en forma sucesiva a una solución (c = 0.216 M) de ácido 3,4-dimetoxifenil borónico (1 ml, 0.216 mmol) en tolueno sin gas. La mezcla se calentó a una temperatura de 105°C durante 4 horas, posteriormente se dejó enfriar a temperatura ambiente y se mezcló con agua (4 mL). La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografío mediante HPLC de preparación (H2O + 0.05% TFA/CH3CN + 0.05% TFA) para producir 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo (28 mg). 1H RMN (CDCI3) d: 7.75 (s, 1H); 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.63 (s, 1H); 6.97 (d, J = 8 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 2.82 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 284 (M + 1). El procedimiento antes descrito se aplicó, utilizando los derivados de ácido borónico adecuados en la síntesis de los siguientes derivados: 26b: 4-(2.3-Dihidro-benzofuran-5-M)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.1-8.0 (m, 1H); 7.9-7.8 (m, 1H); 7.58 (s, 1H); 6.9-6.8 (m, 1H); 4.7-4.6 (m, 2H); 3.35-3.25 (m, 2H)¡ 2.85-2.70 (m, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.00 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 266 (M + 1). 26c: 4-(3-Ciano-fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.4-8.3 (m, 2H); 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.69 (t, J = 8 Hz, 1H); 2.89 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.04 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 249 (M + 1). 26d: 4-(3-Cloro-fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.10 (s, 1H); 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.55-7.45 (m, 2H); 2.86 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H).

MS m/z: 258/260 (M + 1). 26e: 4-(4-Dimetilamino-fenil)-6-prop¡l-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.03 (d, J = 8 Hz, 21H); 7.53 (s, 1H); 7.75 (d, J = 8 Hz, 2H); 3.08 (s, 6H); 2.76 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.00 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 267 (M + 1). 26f: 4-(2,3-Dihidro-benzori .41dioxin-6-il)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 7.7-7.6 (m, 2H); 7.58 (s, 1H); 6.98 (d, J = 8 Hz, 1H); 4.35-4.25 (m, 4H); 2.80 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.01 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 282 (M + 1). 26g: 4-Propil-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.23 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.80 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.75 (s, 1H); 2.88 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.04 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 292 (M + 1). 26h: 4-(2-Metoxi-fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.07 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.50-7.45 (m, 1H); 7.15-7.10 (m, 1H); 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 2.82 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.02 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 254 (M + 1). 26¡: 4-Propil-6-(2-tri fluoro metil -fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo H RMN (CDCI3) d: 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.75-7.50 (m, 2H); 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.49 (s, 1H); 2.87 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.01 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 292 (M + 1). 26¡: 4-(3-Ace til -fenil)-6-propil-pirimidina-2- carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.67 (s, 1H); 8.37 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H); 2.88 (t, J = 8 Hz, 2H); 2.72 (s, 3H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 266 (M + 1). 26k: 4-(4-lsopropil-fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.04 (d, J = 8 Hz, 2H); 2.67 (s, 1H); 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H); 3.05-2.95 (m, 1H); 2.83 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.30 (s, 3H); 1.29 (s, 3H); 1.02 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z 266 (M + 1). 26I: 4-(BenzoM,31dioxol-5-il)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrílo 1H RMN (CDCI3) d: 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.08 (s, 2H); 2.81 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.85- 1.75 (m, 2H); 1.01 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 268 (M + 1). 26m: 4-(3-N¡tro-fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.92 (s, 1H); 8.53 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.43 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.77 (t, J = 8 Hz, 1H); 2.91 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.05 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 269 (M + 1). 26n: 4-(3-Cloro-4-floro-fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.21 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.1-8.0 (m, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.35-7.20 (m, 1H); 2.9-2.8 (m, 2H); 1.90-1.75 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 266 (M + 1). 26o: 4-(2,5-Dimetoxi-fen¡l)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.07 (s, 1H); 7.66 (d, J = 3 Hz, 1H); 7.05 (dd, J = 8 Hz, J' = 3 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 2.82 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.85-1.75 (m, 2H); 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z: 284 (M + 1). Ejemplo 27a 4-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenip-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregaron en forma sucesiva una solución (c=0.18 M) de 4-yodo-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo (1 mL, 0.18 mmol) en tolueno sin gas, una solución acuosa (c=2 M) de carbonato de potasio (0.225 mL, 0.45 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (10 mg, 0.09 mmol), a una solución (c = 0.216 M) de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)fenil borónico (1 ml, 0.216 mmol) en tolueno sin gas. La mezcla se calentó a una temperatura de 105°C durante 4 horas, posteriormente se dejó enfriar a temperatura ambiente y se mezcló con agua (4 mL). La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió mediante HPLC de preparación (H2O + 0.05% TFA/CH3CN + 0.05% TFA) para producir 4-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo (34 mg, 58%) en la forma de un sólido. 1H RMN (CDCI3) d: 7.99 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.7-7.6 (m, 2H); 7.89 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.90-1.80 (m, 2H); 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 326/328 (M + 1). El procedimiento antes descrito se aplicó, utilizando los derivados de ácido borónico de arilo adecuados en la síntesis de los siguientes derivados: 27b: 4-(3-Metanosulfonil-fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3) d: 8.63 (s, 1H); 8.48 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.80-7.75 (m, 2H); 3.15 (s, 3H); 2.89 (t, J = 8 Hz, 2H); 1.9-1.8 (m, 2H); 1.04 (t, J = 8 Hz, 3H). MS m/z: 308/310 (M + 1). Ejemplo 28 4-(3-Ciclopentil-fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitrilo A: N,N-dibencil-3-ciclopentil-anilina Se agregó en forma de gotas una solución de bromo ciclopentano (7.62 g, 51.1 mmol) en THF seco (25 ml), a una suspensión de giros de magnesio (1.24 g, 51 mmol) en éter (3 ml) bajo nitrógeno, en dicho rango para mantener la temperatura interna entre 45 a 50°C. (Después de la adición de algunas gotas de solución, la mezcla se calentó hasta aproximadamente 50°C para iniciar la formación de reactivo Grignard). Después de 1.5 horas, el reactivo Grignard se canuló en un embudo de goteo, se diluyó con 25 ml de THF seco y se agregó en forma de gotas durante 30 minutos a una solución fría (0°C) de ZnBr2 seco (11.5 g, 51 mmol) en THF seco (90 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de -60°C y se agregó PdCI2 (dppf)2 (249 mg, 0.34 mmol) (la solución se volvió roja). Se agregó una solución de 3-bromo-?/,?/-Dibencil-anilina (6 g, 17 mmol) en THF seco (50 ml) a esta solución durante 35 minutos. Posteriormente se eliminó el baño de hielo seco y la solución se dejó templar a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de 3N HCl (70 ml), se eliminó el THF bajo presión reducida. El residuo acuoso se extractó tres veces con AcOEt (3 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), posteriormente con solución NaHCO3 saturada (50 ml). El material insoluble se filtró y la solución se lavó nuevamente con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título anterior (5.8 g) el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3) d: 7.28-7.32 (4H, m), 7.21-7.25 (6H, m), 7.08 (1H, t, J = 8Hz), 6.60-6.64 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J^ßHz, J2 = 2.4Hz), 4.62 (4H, s), 2.85 (1H, quint), 1.90-2.00 (2H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.5-1.65 (2H, m), 1.45-1.5 (2H, m). B_: Clorhidrato de 3-ciclopentil-anilina Se hidrógeno ?/,?/-Dibencil-3-ciclopentil-anilina (6.07 g, 17.03 mmol) sobre Pd(OH)2 (600 mg) bajo una presión de 10 bars en una mezcla de MeOH (80 ml), metoxietanol (20 ml), CH2CI2 (20 ml) y HCl concentrado (1.63 ml) durante 20 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre CH2CI2 y agua. El pH se ajustó a aproximadamente 10 agregando NaOH en pellets. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO y se concentró bajo presión reducida para producir 2.65 g de la anilina esperada. El clorhidrato se obtuvo mediante el tratamiento con HCl etéreo: 2.38 g, producción: 71%. HPLC: 100%. 1H RMN (CD3OD) d: 7.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.38 (H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1H, s), 7.21 (1H, m), 3.08 (1H, quint), 2.09-2.13 (2H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 1.73-1.76 (2H, m), 1.60-1.63 (2H, m). C: 1-ciclopentil-3-vodo-benceno Se agregó durante 5 minutos una solución de nitrito de sodio (558 mg, 8.1 mmol) en agua (10 ml) a una solución enfriada (5°C) de clorhidrato de 3-ciclopentil-anilina (1g, 5.1 mmol) en 6N HCl (25 ml). Después de 50 minutos, se agregó durante 5 minutos una solución de yoduro de potasio (2.02 g, 12.2 mmol) en agua (10 ml). Posteriormente la mezcla se calentó durante 1 hora a una temperatura de 70°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el pH se ajustó alrededor de 11 con 6N NaOH, y la mezcla se extractó tres veces con CH2CI2 (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato de sodio (75 ml), posteriormente salmuera (75 ml) y se secaron sobre MgSO . El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 1.23 g del material crudo (HPLC: 67%) el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (solución de agotamiento:ciclohexano) para producir el compuesto del título anterior en la forma de un aceite: 825 mg, producción: 60%. 1H RMN (CDCI3) d: 7.58 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1H, br d), 7.00 (1H, t, J = 8 Hz), 2.92 (1H, quint), 2.03-2.07 (2H, m), 2.76-1.82 (2H, m), 1.65-1.70 (2H, m), 1.54-1.57 (2H, m).

P_: 4-(3-c¡clopentil-fenil)-6-propil-pirimidina-2-carbonitr¡lo Se calentó a una temperatura de 80°C durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 1-ciclopentil-3-yodo-benceno (158 mg, 0.58 mmol), 4-propil-6-trimetilestananil-pirimidina-2-carbonitrilo (150 mg, 0.48 mmol) y PdCI2 (PPh3)2 (34 mg, 0.05 mmol) en DMF seco (3 ml). Se agregó más catalizador (40 mg, 0.06 mmol) y la mezcla se calentó durante 12 horas a una temperatura de 80°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua (5 ml) y AcOEt (5 ml). La capa acuosa se extractó dos veces con AcOEt (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida para producir 272 mg, del producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (solución de agotamiento:ciclohexano/AcOEt 95/5) para producir el compuesto del título anterior: 51 mg, producción: 36%, HPLC: 98%. H RMN (CDCI3) d: 7.99 (1H, s), 7.87 (1H, dt, ^=5 Hz, J2 = 2 Hz), 7.69 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 5 Hz), 3.10 (1H, quint), 2.84 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.12-2.15 (2H, m), 1.81-1.88 (4H, m), 1.60-1.76 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz). MS m/z: 292 (M + 1). Ejemplo 29a 4-(3-Ciclopropilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pir¡midina-2-carbonitrilo A una solución de 4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (153 mg) en metanol (2 ml), se le agregó ciclopropilamina (140 µL), ácido acético (0.12 mL), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, posteriormente se purificó mediante HPLC de preparación. Se aisló sal TFA de 4-(3-ciclopropilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo en la forma de un sólido color blanco (70 mg). 1H RMN (MeOD): d 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 3.28 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 0.85-1.05 (m, 4H). MS m/z 347.4 (M + 1), 30%. 29b: 4-r3-(1-(s)-Metil-2-metoxietilamino)-prop¡n-6-(3-tri fluoro metil fe nilj-pirimidina-2- carbonitrilo A una solución de 4-(3-oxo-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo (610 mg) en metanol (8 ml), se le agregó 1-(s)-metil-2-metoxietilamina (0.85 mL), ácido acético (0.5 mL), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (0.82 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, posteriormente se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (5%, 50 ml). La mezcla se extractó con acetato de etilo (50 ml más 3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se eliminó el solvente bajo vacío. El residuo se hizo columna sobre gel de sílice utilizando DCM-MeOH (20:1) como la solución de agotamiento para producir 4-[3-(1-(s)-metil-2-metoxietilamino)-propil]-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidina-2-carbonitrilo (250 mg). El producto neutral anterior se disolvió en DCM y posteriormente se agregó HCl (1M en éter, 1 ml), se recolectó sal HCl de 4-[3-(1- (s)-metil-2-metoxietilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo mediante filtración (180 mg). 1H RMN (MeOD): d 8.50 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.36 (d, 3H). MS m/z 379.5 (M + 1), 80%. El procedimiento descrito anteriormente se aplicó en forma adicional, utilizando los derivados de amina adecuados, para preparar los siguientes compuestos: 29c: 4-r3-(1-(S)-Carbamoil-etilamino)-prop¡n-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidina-2- carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.32 (d, 3H). MS m/z 377.9 (M + 1), 100%. 29d: 4-í3-(1 -(R)-Carbamoil-etilamino)-propil1-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 3.23 (q, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.28 (d, 3H). MS m/z 378.4 (M + 1), 100%. 29e: Sal de ácido trifluoroacético (1:1) de 4-Í3-H -(Etil-1 -metil-propilamino)-propiH-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 0.99 (t, 6H). MS m/z 391.3 (M + 1), 100%. 29f: Sal de ácido trifluoroacético (1:1) de 4-í3-(1-Metil-ciclopropilamino)-propill-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (CDCI3): d 9.13 (bs, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.21 (t, 2H), 0.74 (t, 2H). MS m/z 361.1 (M + 1), 27%. 29q: Sal de ácido trifluoroacético (1:1) de 4-í3-(2-Hidroxi-etilamino)-propill-6-(3 -tri fluoro metil fe nil)-pirimidina-2-carbonitrilo H RMN (CDCI3): d 9.04 (bs, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.05 (t, 2H), 2.34 (m, 2H). MS m/z 351.3 (M + 1), 20%. 29h: 4-r3-(1-Carbamoil-1-metil-etilamino)-propill-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidina-2- carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 3.03 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). MS m/z 392.0 (M + 1), 100%. 29i: Sal de ácido trifluoroacético (1:1) de 4-r3-(2-Oxo-pirrolidin-3- (S)-ilamino)-pro pill -6-(3 -tri fluoro metil fe nil)-pirimidina-2-carbonitrilo 1H RMN (MeOD): d 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.38-3.47 (m, 3H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.11-2.35 (m, 3H). MS m/z 390.3 (M + 1), 100%. Ejemplo 30 Procedimientos de Ensayo Actividad de Catepsina K La actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención, fueron mostrados in vitro midiendo la inhibición de Catepsina K humana recombinante como se indica a continuación: A una placa de microtitulación de 384 depósitos se le agregó 5 µl de una solución de 100 µL del compuesto de prueba en regulador de ensayo (100 mM de acetato de sodio pH 5.5, 5 mM EDTA, 5 mM ditiotreitol) con dimetiisulfóxido al 10% (DMSO), además de 10 µl de solución 100 µM del substrato Z-Phe-Arg-AMC (Bachem; derivado de 7-amido-coumarina del N-benciloxicarbonil-Phe-Arg-OH de dipéptido) en regulador de ensayo y 25 µl de regulador de ensayo. 10 µl de una solución de 1 mg/l de catepsina K humana recombinante activada, el regulador de ensayo se agregó posteriormente al depósito, produciendo una concentración de inhibidor final de 10µM. Se determinó la actividad enzimática midiendo la fluorescencia de la aminometilcoumarina liberada en 440 nM utilizando excitación de 390 nM, en 10 minutos. Se calculó el porcentaje de actividad enzimática mediante comparación de esta actividad con la de una solución que no contiene inhibidor. Posteriormente los compuestos se sometieron a un análisis de curva de respuesta de dosis con el objeto de determinar los valores IC50 y los compuestos activos (en donde IC50 es la concentración del compuesto de prueba que origina el 50% de inhibición de la actividad enzimática). Los compuestos de la presente invención normalmente tienen un plC50 (logaritmo negativo de la concentración de IC50) de inhibición de catepsina K humana de más de 6, preferentemente más de 7, tal como para los compuestos de los ejemplos 1, 2, 4h., y más preferentemente un plC50 de más de 8, tal como para los compuestos de los ejemplos 3, 4a_, 4d, 4e_, 4_f, 4g, 4J., 4±, 4s_, 4_u , 4a'. 8a. 8c, 14¡. 14n. Actividad de Catepsina S La actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención, fueron mostrados in vitro midiendo la inhibición de Catepsina S humana recombinante como se indica a continuación: A una placa de microtitulación de 384 depósitos se le agregó 10 µl de una solución de 100 µM del compuesto de prueba en un regulador de ensayo (100 mM de acetato de sodio pH 5.5, 5 mM EDTA, 5 mM ditiotreitol) con dimetiisulfóxido al 10% (DMSO), más de 20 µl de solución 250 µM del substrato Z-Val-Val-Arg-AMC (Bachem; derivado de 7-amido-coumarina del N-benciloxicarbonil-Val-Val-Arg-OH de tripéptido) en regulador de ensayo y 45 µl del regulador de ensayo. Posteriormente se agregaron al depósito 25 µl de una solución de 2 mg/l de catepsina S humana recombinante activada, en regulador de ensayo, produciendo una concentración de inhibidor final de 10µM. Se determinó la actividad enzimática midiendo la fluorescencia de la aminometilcoumarina liberada en 440 nM utilizando excitación de 390 nM, en 20 minutos. Se calculó el porcentaje de actividad enzimática mediante la comparación de esta actividad con la de una solución que no contiene inhibidor. Posteriormente los compuestos se sometieron a un análisis de curva de respuesta de dosis con el objeto de determinar los valores IC50 para compuestos activos (en donde IC50 es la concentración del compuesto de prueba que origina el 50% de inhibición de la actividad enzimática).

Claims (6)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Un derivado de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo que tiene la fórmula general I
2. Fórmula I en donde R representa de 1 a 3 substituyentes opcionales seleccionados independientemente de (C1-6)alquilo (opcionalmente substituido con uno o más halógenos), (C1-6)alquiloxi (opcionalmente substituido con uno o más halógenos), ciano, halógeno, hidroxi, nitro, (C3-6)ciclo-alquilo, CO(d-6)alquilo, S(C1-6)alquilo, SO(d. ß)alquilo, SO2(C1-6)alquilo, SO2NH(C1-8)alquilo, SO2NH2, NHCO(C?. ß)alquilo y CO2H; o 2 substituyentes R en posiciones adyacentes representan juntos OCH2O, OCH2CH2O ó CH2CH2O; Ri es H o (C?-6)alquilo; R2 es (C2.6)alquilo, opcionalmente substituido con OH, (d. )alquiloxi, (C6-?o)ariloxi, (C6-?o)aril(C1-4)alquiloxi, uno o más halógenos, NR3R4, CO2H ó CONR6R7; R3 y R4 son independientemente H, (d-8)alquilo [opcionalmente substituido con uno más halógenos, (C1-4)alquiloxi o (C6- ?o)ariloxi], (C3-8)cicloalquilo [opcionalmente substituido con uno o más halógenos], (C1-4)alquilo substituido con un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros que comprenden un heteroátomo seleccionado de O, S y NR5, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado de O, S y NR5, (C6-?o)arilo, (C2-9)heteroarilo [opcionalmente substituido con de 1 a 3 substituyentes seleccionados de halógeno, CF3, (C?-4)alquilo y (C1- )alquiloxi], (C6-?o)aril(C-?-4)alquilo o (C2-9)heteroaril(C?- )alquilo; o R3 y R junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente substituido con uno o más halógenos o con CONR8R9, y que comprende opcionalmente además 1 o más heteroátomos seleccionados de O, S y NR5; o R3 es H ó (C1-4)alquilo; y R es (C?- )alquilo substituido con CONRsRg, COOR10, NR8R9, NR8COR9 ó NR8CONR9R10; R5 es H, (C?. )alquilo [opcionalmente substituido con (C3- 8)cicloalquilo, (C6-?o)arilo o (C2-5)heteroarilo], (C3-8)cicloalquilo, (C6-?o)arilo o (C2-5)heteroarilo; R6 y R7 son independientemente H, (C1-4)alquilo o un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado de O, S y NR5; o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente substituido con uno o más halógenos, y que comprende opcionalmente además 1 o más heteroátomos seleccionados de
3. O, S y NR5; R8 y R9 son independientemente H ó (d.4)alquilo; o Re y Rg junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, que comprenden opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y NR5; Río es H ó (C?-4)alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El derivado de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R representa de 1 a 3 substituyentes opcionales seleccionados independientemente de (d-6)alquilo [opcionalmente substituidos con uno o más halógenos], (d-6)alquiloxi [opcionalmente substituidos con uno o más halógenos], ciano y halógeno; RT es H ó (C1-6)alquilo; R2 es (C2-6)alquilo, opcionalmente substituido con OH, (d.
4. 4)alquiloxi, uno o más halógenos, o NR3R ; R3 y R4 son independientemente H, (C1-8)alquilo [opcionalmente substituido con uno más halógenos], (C3-8)cicloalquilo [opcionalmente substituido con uno o más halógenos], un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado de O, S y NR5, (C6-?o)arilo, (C2. g)heteroarilo, (C6-?o)aril(C1- )alquilo o (C2-9)heteroaril(C1- )alquilo; o R3 y R junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, opcionalmente substituido con uno o más halógenos, y que comprende además opcionalmente 1 o más heteroátomos seleccionados de O, S y NR5; R5 es H, (C?- )alquilo [opcionalmente substituido con (C3- 8)cicloalquilo, (C6-10)arilo o (C2-
5. 5)heteroarilo], (C3-8)cicloalquilo, (C6-?o)arilo o (C2-5)heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El derivado de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es (C2.
6. 6)alquilo substituido con OH, (C1-4)alquiloxi, o uno o más halógenos, o NR3R . 4. El derivado de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo tal como se describe en la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque R2 es propilo substituido en la posición-3 con NR3R4. 5. El derivado de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 4, caracterizado porque el grupo 4-fenil comprende un substituyente de trifluorometilo en una posición meta. 6. El derivado de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo de la fórmula I el cual es seleccionado de: 4-(3-hidroxi-1-propil)-6-(3 -tri fluoro metil fe nil)-pirimidina-2-carbonitrilo; - (3-(piperidin-1-il)propil)-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidina-2- carbonitrilo; - [3-(1-etil-propilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo; - 4-(3-ciclohexilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-{3-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-propil}-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidina-2-carbonit rilo; - 4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-6-(3 -tri fluoro metilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-(3-isopropilamino-propil)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo; - 4-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propil]-6-(3 -tri fluoro metil fe nil)-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-[3-(carbamoilmetilamino)-propil]-6-(3 -tri fluoro metilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-[3-(carboximetilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo; - 4-[3-(2-dimetilaminoetilamino)-propil]-6-(3-tr¡ fluoro metil fe n i I )-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-[3-(2-a ce tilaminoetilamino)-propil]-6-(3 -trifluorometil fe n i I )-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-{3-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etilamino]-propil}-6-(3-trifluoro metil fe nil)-pirimidina-2- carbonitrilo; 4-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(metilcarbamoilmetil-amino)-propil]-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-[3-(2-aceti lam i noeti la mino )-propi I] )-6-(3,4-d i metil-fenil )-pirimidina-2- carbonitrilo; - 4-[3-(3-dimetilamino-propilamino)-propil]-6-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-(3,4-dimetilfenil)-6-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-propil]-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-(3-ciclopropilamino-propil)-6-(trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-[3-(1-(s)-metil-2-metoxietilamino)-propil]-6-(3-tri fluoro metil fe nil)-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-[3-(1-(S)-carbamoil-etilamino)-propil]-6-(tri fluoro metil fe p i I )-pirimidina-2-carbonitrilo; - 4-[3-(1-(R)-carbamoil-etilamino)-propil]-6-(3-tri fluoro metil fe n i I )-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-[3-(1-etil-1-metil-propilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-[3-(1-metil-ciclopropilamino)-propil]-6-(3-tri fluoro metil fenil )-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-[3-(2-hidroxietilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo; 4-[3-(1-carbamoil-1-metil-etilamino)-propil]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo; - 4-[3-(2-oxo-pirrolidin-3-(S)-ilamino)-propil]-6-(3- trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Un derivado de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, para utilizarse en terapia. 8. El uso de un derivado de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de padecimientos relacionados con catepsina K y catepsina S tal como ateroesclerosis, enfermedades óseas tales como osteoporosis, inflamación y padecimientos inmunes tales como artritis reumatoide y esclerosis múltiple y dolor crónico tal como dolor neuropático. 9. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla en adiciones con auxiliares farmacéuticamente aceptables. R E S U M E N La presente invención se refiere a derivados de 4-fenil-pirimidina-2-carbonitrilo que tienen en la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados así como el uso de los mismos en la preparación de un medicamento adecuado para el tratamiento de osteoporosis, ateroesclerosis, inflamación y padecimientos inmunes, tales como artritis reumatoide y dolor crónico, tal como dolor neuropático.