ES2288552T3 - Nuevos derivados espirotriciclicos y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa-7. - Google Patents

Nuevos derivados espirotriciclicos y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa-7. Download PDF

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Abstract

Compuestos que tienen la siguiente **fórmula**, en la que: X1, X2 y X3 son iguales o diferentes y se seleccionan de C-R1, en el que R1 se selecciona de: - Q1, o - alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos Q2; - el grupo X5-R5 en el que, - X5 se selecciona de un enlace simple o alquileno inferior, opcionalmente interrumpido con 1 heteroátomo elegido de O, S o N; y - R5 se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO2 o N, cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO2 o N, o un grupo bicíclico, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de Q3, heteroarilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con Q3; en la que Q1, Q2, Q3 son iguales o diferentes y se seleccionan de - hidrógeno, halógeno, CN, NO2, SO3H. - OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 o NR3-Q-R2 en el que Q se selecciona de C(=NR), C(=O), C(=S) o SO2, R se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior y R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan de: - hidrógeno, - alquilo inferior opcionalmente interrumpido con C(=O), Q4-arilo, Q4-heteroarilo, Q4-cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO2 o N, o Q4-cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO2 o N, en el que - Q4 se selecciona de (CH2)n, alquilo inferior interrumpido con un heteroátomo seleccionado de O, S o N, alquenilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior, OR'' o NR''R" en el que R'' y R" son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior; - n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 ó 4; estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo inferior, halógeno, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NHSO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7 o SO2NR6R7, en los que R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de OR, COOR o NRR8 en los que R y R8 son hidrógeno o alquilo inferior.

Description

Nuevos derivados espirotricíclicos y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa-7.
Campo de la invención
La invención se refiere a derivados espirotricíclicos, el procedimiento para su preparación, y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa 7 (PDE7).
Antecedentes de la invención
Las fosfodiesterasas (PDE) juegan un papel importante en diversos procesos biológicos hidrolizando los segundos mensajeros clave monofosfatos 3',5'-cíclicos de adenosina y guanosina (AMPc y GMPc, respectivamente) dando sus correspondientes 5'-monofosfatos de nucleótido. Por consiguiente, la inhibición de la actividad de PDE produce un aumento de los niveles intracelulares de AMPc y GMPc que activan vías específicas de fosforilación de proteínas involucradas en una diversidad de respuestas funcionales.
Se han identificado al menos once isoenzimas de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos de mamíferos, numeradas PDE 1 hasta PDE 11, en base a su estructura primaria, especificidad de sustrato o sensibilidad a cofactores o fármacos inhibidores.
Entre estas fosfodiesterasas, PDE7 es una PDE específica de AMPc. La caracterización bioquímica y farmacológica mostró una PDE específica de AMPc de elevada afinidad (Km = 0,2 \muM), que no resultó afectada por potentes inhibidores de isoenzimas de PDE selectivas de GMPc.
Se detectó la proteína o la actividad de PDE7 en líneas de células T, líneas de células B, líneas de células epiteliales de las vías aéreas (AE) y en varios tejidos fetales.
El aumento de los niveles de AMPc por medio de la inhibición selectiva de PDE7 parece ser un enfoque prometedor para bloquear específicamente las respuestas inmunes mediadas por células T. Otros estudios han demostrado que la elevación de los niveles intracelulares de AMPc pueden modular los procesos inflamatorios e inmunológicos. Este enfoque selectivo podría carecer presumiblemente de efectos laterales asociados con inhibidores selectivos de PDE conocidos (por ejemplo inhibidores selectivos de PDE3 o PDE4) y que limitan su uso.
También se ha descrito un papel funcional de PDE7 en la activación de células T; por consiguiente, los inhibidores selectivos de PDE7 serían candidatos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con células T.
Las células AE participan activamente en enfermedades inflamatorias de las vías aéreas liberando mediadores tales como metabolitos de araquidonato y citocinas. La inhibición selectiva de PDE7 puede ser un enfoque antiinflamatorio útil para tratar enfermedades relacionadas con las células AE.
Por lo tanto, existe una necesidad de inhibidores selectivos de PDE7, activos en concentraciones muy bajas, por ejemplo de preferencia inhibidores nanomolares.
El documento WO 88/01508 describe compuestos de fórmula
1
en la que R es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, carbamoílo, alquil carbamoílo, formilo, alquilamino o amino;
X es -(CR^{4}R^{5})a-NR^{6}-(CR^{4}R^{5})b-;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{5} son hidrógeno o alquilo;
R^{4} y R^{6} son hidrógeno, alquilo o aralquilo; a y b son 0, 1 ó 2 y a + b = 0, 1 ó 2;
los grupos R^{4} y R^{5} en átomos de carbono vecinos pueden formar juntos un enlace doble carbono-carbono; y los grupos R^{4} y R^{5} geminales pueden formar juntos un sustituyente espiro, -(CH_{2})d-, en el que d es 2 a 5; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Se describe a estos compuestos como cardiotónicos.
El documento WO 97/14686 describe compuestos de fórmula
2
que se describen como inhibidores de NO sintasa.
El documento WO 00/66560 describe compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos se describen como moduladores del receptor de progesterona.
La invención se refiere a compuestos, que son inhibidores de PDE7, que tienen la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
X_{1}, X_{2} y X_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de:
-
Q1, o
-
alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos Q2;
-
el grupo X^{5}-R^{5} en el que,
-
X^{5} se selecciona de un enlace simple o alquileno inferior, opcionalmente interrumpido con 1 heteroátomo elegido de O, S o N; y
-
R^{5} se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2} o N, cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2} o N, o un grupo bicíclico, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con uno o varios grupos seleccionados de Q3, heteroarilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con Q3;
en la que Q1, Q2, Q3 son iguales o diferentes y se seleccionan de
- hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, SO_{3}H.
- OR^{2},OC(=O)R^{2}, C(=O)OR^{2}, SR^{2}, S(=O)R^{2}, C(=O)-NH-SO_{2}-CH_{3}, NR^{3}R^{4}, Q-R^{2}, Q-NR^{3}R^{4}, NR^{2}-Q-NR^{3}R^{4} o NR^{3}-Q-R^{2} en el que Q se selecciona de C(=NR), C(=O), C(=S) o SO_{2}, R se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior y R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de:
-
hidrógeno,
-
alquilo inferior opcionalmente interrumpido con C(=O), Q4-arilo, Q4-heteroarilo, Q4-cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2} o N, o Q4-cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2} o N, en el que
-
Q4 se selecciona de (CH_{2})_{n}, alquilo inferior interrumpido con un heteroátomo seleccionado de O, S o N, alquenilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior, OR' o NR'R'' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior;
-
n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 ó 4;
estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo inferior, halógeno, CN, CH_{3}, SO_{3}H, SO_{2}CH_{3}, C(=O)-NHSO_{2}-CH_{3}, CF_{3}, OR^{6}, COOR^{6}, C(=O)R^{6}, NR^{6}R^{7}, C(=O)NR^{6}R^{7} o SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de OR, COOR o NRR^{8} en los que R y R^{8} son hidrógeno o alquilo inferior, y,
- R^{6} y R^{7}, y/o, R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, S(=O), SO_{2}, o N, y que puede estar sustituido con,
-
(CH_{2})_{n}-Q5, en el que n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3, y Q5 es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N y que puede estar sustituido con un alquilo inferior, o,
-
un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de,
-
H, o,
-
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR o COOR en el que R es hidrógeno o alquilo inferior y,
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N;
-
X_{4} es C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de F, Cl, Br, CH_{3} y CF_{3};
Z es O o N-CN; y
A es ciclohexilo insustituido o cicloheptilo insustituido; o sus formas tautoméricas, sus formas racémicas o sus isómeros y sus sales, solvatos, hidratos y polimorfos farmacéuticamente aceptables.
Estos compuestos son inhibidores selectivos de PDE7. Pueden usarse en el tratamiento de diversas enfermedades, tales como enfermedades relacionadas con células T, enfermedades autoinmunes, osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoporosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), alergia o enfermedad intestinal inflamatoria (EII).
La invención se refiere también a un procedimiento para preparar los compuestos anteriores.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastornos para los que la terapia por medio de un inhibidor de PDE7 es relevante.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con células T, enfermedades autoinmunes, osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoporosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), alergia o enfermedad intestinal inflamatoria (EII).
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) junto con un vehículo, excipiente, diluyente o sistema de administración farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
La invención comprende compuestos de fórmula (I), como se definió anteriormente.
Un grupo de compuestos de fórmula (I) de preferencia son los compuestos en los que: X_{1}, X_{2} y X_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de:
- Q1, o
- alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos Q2;
- el grupo X^{5}-R^{5} en el que:
- X^{5} se selecciona de un enlace simple o un alquileno inferior opcionalmente interrumpido con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, o N; y
- R^{5} se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2}, o N, cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2}, o N, o un grupo bicíclico, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Q3, heteroarilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con Q3;
en los que Q1, Q2, Q3 son iguales o diferentes y se seleccionan de
- hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, SO_{3}H,
- OR^{2}, OC(=O)R^{2}, C(=O)OR^{2}, SR^{2}, S(=O)R^{2}, NR^{3}R^{4}, Q-R^{2}, Q-NR^{3}R^{4}, NR^{2}-Q-NR^{3}R^{4} o NR^{3}-Q-R^{2} en los que Q se selecciona de C(=NR), C(=O), C(=S) o SO_{2}, R se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior y R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de:
-
hidrógeno,
-
alquilo inferior opcionalmente interrumpido con C(=O), (CH_{2})_{n}-arilo, (CH_{2})_{n}-heteroarilo, (CH_{2})_{n}-cicloalquilo opcionalmente sustituidos con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O,S, S(=O), SO_{2}, o N o (CH_{2})_{n}-cicloalquenilo opcionalmente sustituido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2}, o N, en el que n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3;
estando estos grupos sustituidos o insustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo inferior, halógeno, CN, SO_{3}H, CH, SO_{2}CH_{3}, CF_{3}, C(=O)-NH-SO_{2}-CH_{3}, OR^{6}, COOR^{6}, NR^{6}R^{7}, C(=O)NR^{6}R^{7} o SO_{2}NR^{6}R^{7}, en el que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de OR, COOR o NRR^{8} en el que R y R8 son hidrógeno o alquilo inferior, y,
-
R^{6} y R^{7}, y/o, R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que pueden contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, S(=O), SO_{2} o N, y que pueden estar sustituidos con
-
un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S o N y que puede estar sustituido con un alquilo inferior, o,
-
un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de
-
H, o,
-
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR o COOR en el que R es hidrógeno o alquilo inferior y,
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, o N;
X_{4} es C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de F, Cl, Br, CH_{3} y CF_{3};
Z es O o N-CN; y
A es ciclohexilo insustituido o cicloheptilo insustituido.
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Un grupo de compuestos de fórmula (I) de preferencia es un grupo en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Z y A son como se describieron anteriormente en los que X_{2} es C-R^{1} y R^{1} es X^{5}-R^{5}, entonces X^{5} no es un enlace simple.
Los compuestos de fórmula (I) de preferencia son aquellos en los que,
X_{1}, X_{2}, y X_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de
C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de:
- Q1, o
- alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos Q2;
- el grupo X^{5}-R^{5} en el que:
-
X^{5} se selecciona de un enlace simple o alquileno inferior, opcionalmente interrumpido con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S o N; y
-
R^{5} se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S o N, cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S o N, o un grupo bicíclico, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de Q3, heteroarilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con Q3;
en el que Q1, Q2, Q3 son iguales o diferentes y se seleccionan de:
- hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, SO_{3}H,
- OR^{2}, OC(=O)R^{2}, C(=O)OR^{2}, SR^{2}, S(=O)R^{2}, NR^{3}R^{4}, Q-R^{2}, Q-NR^{3}R^{4}, NR^{2}-Q-NR^{3}R^{4} o NR^{3}-Q-R^{2} en los que Q se selecciona de C(=NR), C(=O), C(=S) o SO_{2}, R se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior y R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de:
-
hidrógeno,
-
alquilo inferior opcionalmente interrumpido con C(=O), (CH_{2})_{n}-arilo, (CH_{2})_{n}-heteroarilo, (CH_{2})_{n}-cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O,S o N o (CH_{2})_{n}-cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S o N, en el que n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3; estando estos grupos sustituidos o insustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados de halógeno, CN, SO_{3}H, CH_{3}, SO_{2}CH_{3}, CF_{3}, OR^{6}, COOR^{6}, NR^{6}R^{7}, C(=O)NR^{6}R^{7} o SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de OR, COOR o NRR^{8} en los que R y R^{8} son hidrógeno o alquilo inferior, y,
-
R^{6} y R^{7}, y/o, R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que pueden contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, S(=O), SO_{2} o N, y que pueden estar sustituidos con
-
un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N y que puede estar sustituido con un alquilo inferior, o,
-
un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de
-
H, o,
-
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR o COOR en el que R es hidrógeno o alquilo inferior y,
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, o N;
X_{4} es C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de F, Cl, Br, CF_{3} y CH_{3};
Z es O o N-CN; y
A es ciclohexilo insustituido o cicloheptilo insustituido.
Un grupo de compuestos de fórmula (I) de preferencia es un grupo en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Z y A son como se describieron anteriormente en los que cuando X_{2} es C-R^{1} y R^{1} es X^{5}-R^{5}, entonces X^{5} no es un enlace simple.
Los compuestos de fórmula (I) de más preferencia son aquellos en los que:
X_{1}, X_{2}, y X_{3} son iguales o diferentes y son C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de:
- hidrógeno, halógeno, CN, SO_{3}H, NO_{2}, CF_{3}, OR^{2}, CR^{2}, NR^{2}R^{3}, COR^{2}, COOR^{2}, CONR^{2}R^{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{2}R^{3}, en los que R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, CN, OR^{6}, COOR^{6}, NR^{6}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, o C(=O)NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior, y,
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros;
- alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de halógeno, CN, SO_{3}H, OR^{2}, COOR^{2}, NR^{3}R^{4}, SO_{2}NR^{3}R^{4} o C(=O)NR^{3}R^{4} en el que R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior, y,
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros;
- el grupo X^{5}-R^{5} en el que,
-
X^{5} se selecciona de un alquileno inferior o un enlace simple, y,
-
R^{5} se selecciona de fenilo, piridilo o indolilo,
estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Q3, heteroarilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con Q3 en el que Q3 se selecciona de:
- halógeno, CN, SO_{3}H, NO_{2}, CF_{3}, OR^{2}, OC(=O)R^{2}, C(=O)R^{2}, C(=O)OR^{2}, NH-C(O)R^{2}, NR^{3}R^{4}, SO_{2}NR^{3}R^{4} o C(=O)NR^{3}R^{4} en el que R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de:
- hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR^{6}, COOR^{6} o NR^{6}R^{7} en los que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior y,
- R^{6} y R^{7}, y/o, R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N, y que pueden estar sustituidos con,
-
un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, y que pueden estar sustituidos con un alquilo inferior, o,
-
un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de,
-
H, o,
-
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR o COOR en el que R es hidrógeno o alquilo inferior y,
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N;
X_{4} es C-R^{1} en el que R^{1} se selecciona de F, Cl, Br, CH_{3} o CF_{3};
Z es O o N-CN; y
A es ciclohexilo insustituido o cicloheptilo insustituido.
Un grupo de compuestos de fórmula (I) de preferencia es un grupo en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Z y A son como se describieron anteriormente en los que X_{2} es C-R^{1} y R^{1} es X^{5}-R^{5}, entonces X^{5} no es un enlace simple.
Los compuestos de fórmula (I) de más preferencia son aquellos en los que:
X_{1}, X_{2}, y X_{3} son iguales o diferentes y son C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de:
-
hidrógeno, halógeno, CN, OR^{2}, en el que R^{2} se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior;
-
alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de halógeno, CN, SO_{3}H, OR^{2}, COOR^{2}, NR^{3}R^{4}, SO_{2}NR^{3}R^{4} o C(=O)NR^{3}R^{4} en el que R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior, y,
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros;
X_{4} es C-R^{1} en el que R^{1} se selecciona de F, Cl, Br o CH_{3};
Z es O o N-CN; y
A es ciclohexilo insustituido o cicloheptilo insustituido.
Un grupo de compuestos de fórmula (I) de preferencia es un grupo en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se describieron anteriormente en los que X_{2} es C-R^{1} y R^{1} es X^{5}-R^{5}, entonces X^{5} no es un enlace simple.
De preferencia, X_{1}, X_{2} y X_{3} son iguales o diferentes y son C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de:
- Q1, o
- alquilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor, OR^{3}, COOR^{3} o NR^{3}R^{4} en el que R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior, o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden también formar un anillo heterocíclico de 6 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O o N;
- el grupo X^{5}-R^{5} en el que X^{5} es un enlace simple y R^{5} se selecciona de arilo, de preferencia fenilo, heteroarilo, de preferencia piridilo, o un grupo bicíclico, de preferencia indolilo, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Q3,
en los que Q1 y Q3 son iguales o diferentes y se seleccionan de
- hidrógeno, halógeno, CN, alquilo inferior,
- OR^{2}, C(=O)OR^{2}, NR^{3}R^{4}, C(=O)NR^{3}R^{4}, o SO_{2}NR^{3}R^{4} en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de:
-
hidrógeno,
-
alquilo inferior, heteroarilo-Q4 en el que Q4 se selecciona de alquilo inferior interrumpido con un heteroátomo seleccionado de O, S o N y (CH_{2})_{n} en el que n es un número entero seleccionado de 1, 2 ó 3;
estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo inferior, CN, SO_{3}H, C(=O)-NH-SO_{2}-CH_{3}, OR^{6}, COOR^{6} o NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de OR, COOR o NRR^{8} en los que R y R8 son hidrógeno o alquilo inferior, y
-
R^{6} y R^{7}, y/o, R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, que pueden contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O o N, y que pueden estar sustituidos con,
- un anillo heterocíclico de 6 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O o N y que puede estar sustituidos con un alquilo inferior, o,
- un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de,
-
H, o,
-
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR o COOR en el que R es hidrógeno o alquilo inferior y,
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 6 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O o N.
Un grupo de compuestos de fórmula (I) de preferencia es un grupo en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4}, son como se describieron anteriormente en los que cuando X_{2} es C-R^{1} y R^{1} es X^{5}-R^{5}, entonces X^{5} no es un enlace simple.
Un grupo de compuestos de preferencia es el grupo en el que uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} es C-R^{1} en el que R^{1} es hidrógeno mientras que los otros son idénticos o diferentes y son C-R^{1} en el que R^{1} se selecciona de:
- Q1, o
- alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos Q2;
- el grupo X^{5}R^{5} en el que,
-
X^{5} se selecciona de un enlace simple o un alquileno inferior opcionalmente interrumpido con 1 heteroátomo elegido de O, S y N; y
-
R^{5} se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2}, o N, cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2}, o N, o un grupo bicíclico, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Q3, heteroarilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con Q3;
en los que Q1, Q2, Q3 son iguales o diferentes y se seleccionan de
- hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, SO_{3}H,
- OR^{2}, OC(=O)R^{2}, C(=O)OR^{2}, SR^{2}, S(=O)R^{2}, C(=O)-NH-SO_{2}-CH_{3}, NR^{3}R^{4}, Q-R^{2}, Q-NR^{3}R^{4}, NR^{2}-Q-NR^{3}R^{4} o NR^{3}-Q-R^{2} en los que Q se selecciona de C(=NR), C(=O), C(=S) o SO_{2}, R se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior y R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de:
- hidrógeno,
- alquilo inferior opcionalmente interrumpido con C(=O), Q4-arilo, Q4-heteroarilo, Q4-cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O,S, S(=O), SO_{2}, o N o Q4-cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2}, o N, en el
que
-
Q4 se selecciona de (CH_{2})_{n}, alquilo inferior interrumpido con un heteroátomo seleccionado de O, S o N, alquenilo inferior o alquinilo inferior estando estos grupos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior, OR' o NR'R'' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior;
-
n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 ó 4;
- estando estos grupos sustituidos o insustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo inferior, halógeno, CN, CH_{3}, SO_{3}H, CF_{3}, C(=O)-NH-SO_{2}-CH_{3}, OR^{6}, COOR^{6}, C(=O)NR^{6}R^{7}, C(=O)NR^{6}R^{7} o SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de OR, COOR o NRR^{8} en los que R y R^{8} son hidrógeno o alquilo inferior, y
- R^{6} y R^{7}, y/o, R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que pueden contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, S(=O), SO_{2} o N, y que pueden estar sustituidos con,
- (CH_{2})_{n}-Q5, en el que n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3, y Q5 es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N y que puede estar sustituido con un alquilo inferior, o,
- un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de,
-
H, o,
-
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR o COOR en el que R es hidrógeno o alquilo inferior y,
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, o N.
Un grupo de compuestos de fórmula (I) de preferencia es un grupo en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4}, son como se describieron anteriormente en los que cuando X_{2} es C-R^{1} y R^{1} es X^{5}-R^{5}, entonces X^{5} no es un enlace simple.
\newpage
Un grupo de compuestos de preferencia es el grupo en el que uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es C-R^{1} en el que R^{1} es hidrógeno mientras que los otros son idénticos o diferentes y son C-R^{1} en el que R^{1} se selecciona de:
- Q1, o
- alquilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos halógeno o con OR^{3}, COOR^{3} o NR^{3}R^{4} en los que R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior; o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden también formar un anillo heterocíclico de 6 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O o N;
- el grupo X^{5}=R^{5} en el que X^{5} es un enlace simple y R^{5} se selecciona de arilo, de preferencia fenilo, heteroarilo, de preferencia piridilo o un grupo bicíclico, de preferencia indolilo, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Q3,
en los que Q1 y Q3 son iguales o diferentes y se seleccionan de
- halógeno, CN, alquilo inferior,
- OR^{2}, C(=O)OR^{2}, NR^{3}R^{4}, C(=O)NR^{3}R^{4} o SO_{2}NR^{3}R^{4} en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de:
-
hidrógeno,
-
alquilo inferior, Q4-heteroarilo en el que Q4 se selecciona de alquilo inferior interrumpido con un heteroátomo seleccionado de O,S o N y (CH_{2})_{n} en el que n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3; estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo inferior, CN, SO_{3}H, C(=O)-NH-SO_{2}-CH_{3}, OR^{6}, COOR^{6}, o NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de OR, COOR o NRR^{8} en los que R y R^{8} son hidrógeno o alquilo inferior, y
-
R^{6} y R^{7}, y/o, R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, que pueden contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O o N, y que pueden estar sustituidos con,
- un anillo heterocíclico de 6 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O o N y que puede estar sustituido con un alquilo inferior; o,
- un alquilo opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de,
H, o,
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR o COOR en el que R es hidrógeno o alquilo inferior y,
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 6 miembros que pueden contener uno o dos heteroátomos seleccionados O o N.
Un grupo de compuestos de preferencia es el grupo descrito anteriormente en el que X_{3} es C-R^{1} en el que R^{1} es hidrógeno.
De preferencia, X_{3} es C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de:
- hidrógeno o halógeno, de preferencia Cl, o,
- X^{5}R^{5} en el que X^{5} se selecciona de un enlace simple R^{5} es arilo, de preferencia fenilo o heteroarilo, de preferencia piridilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos iguales o diferentes y que se seleccionan de halógeno, CN, CF_{3}, SO_{2}Me, OR^{2}, COOR^{2}, NR^{2}R^{3}, SO_{2}NR^{2}R^{3} y CONR^{2}R^{3} en los que R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y alquilo inferior.
De preferencia, X_{3} es C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de hidrógeno o halógeno, de preferencia Cl. De preferencia X^{3} es C-R^{1} en el que R^{1} es hidrógeno.
De preferencia, X_{1} es C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de
- hidrógeno, halógeno, de preferencia Cl o Br, OR^{2}, COR^{2}, COOR^{2}, CONR^{2}R^{3} en los que R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de
-
hidrógeno,
-
alquilo inferior, Q4-arilo, Q4-heteroarilo, Q4-cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O,S o N o Q4-cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S o N, en el que
-
Q4 se selecciona de (CH_{2})_{n}, alquilo inferior interrumpido con un heteroátomo seleccionado de O, S o N, alquenilo inferior o alquinilo inferior;
-
n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3;
estando estos grupos insustituidos o sustituidos con alquilo inferior, CN, C(=O)-NH-SO_{2}-CH_{3}, OR^{6}, SO_{3}H, CONR^{6}R^{7}, COOR^{6}, COR^{6} o NR^{6}R^{7},
en los que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior, opcionalmente sustituido con NH_{2}, COOH, OH, o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que pueden contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N, y que pueden estar sustituidos con,
-
(CH_{2})_{n}-Q5, en el que n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3, y Q5 es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N y que puede estar sustituido con un alquilo inferior, o,
-
COR' o alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en los que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior;
- alquilo inferior opcionalmente sustituido con CN, SO_{3}H, OR^{3}, NR^{3}R^{4}, COOR^{3} o CONR^{3}R^{4} en los que R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con OH, COOH o NH_{2};
- el grupo X^{5}-R^{5} en el que X^{5} es un alquileno inferior, opcionalmente interrumpido con 1 heteroátomo seleccionado de O y N y R^{5} se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S o N y cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S o N,
estando estos grupos insustituidos o sustituidos con OR^{3} o COOR^{3} en los que R^{3} se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior;
R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, que pueden contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O o N, y que pueden estar sustituidos con,
- (CH_{2})_{n}-Q5, en el que n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3, y Q5 es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N y que puede estar sustituido con un alquilo inferior, o,
- C(=O)-R' o un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en los que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior.
De preferencia, X_{1} es C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de hidrógeno, halógeno, de preferencia Cl o Br, u OR^{2} en el que R^{2} se selecciona de:
- hidrógeno,
- alquilo inferior, insustituido o sustituido con CN, C(=O)-NH-SO_{2}-CH_{3}, OR^{6}, SO_{3}H, COOR^{6} o NR^{6}R^{7},
- Q4-oxadiazol, Q4-tetrazol, Q4-morfolina, Q4-furano, Q4-isoxazol, en el que Q4 se selecciona de alquilo inferior interrumpido con un heteroátomo seleccionado de O, S o N y (CH_{2})n, en el que n es un número entero seleccionado de 1 y 2;
estando estos grupos insustituidos o sustituidos con CH_{3}, OR^{6} o COOR^{6}, en los que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior, opcionalmente sustituido con NH_{2} o COOH.
De preferencia, X_{2} es C-R^{1}, en el que R^{1} es X^{5}-R^{5}, en el que
- X^{5} es un enlace simple,
- R^{5} es fenilo o piridilo,
-
opcionalmente sustituido con un alquilo inferior, y,
-
sustituido con C(=O)NR^{3}R^{4} en el que R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionado de O, S, S(=O), SO_{2} o N, y que puede estar sustituido con:
-
un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionado de O, S o N y que puede estar sustituido con un alquilo inferior, o
-
un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de H o alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR o COOR en el que R es hidrógeno o alquilo inferior; o
-
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionado de O, S o N.
De preferencia, X_{2} es C-R^{1}, en el que R^{1} es X^{5}-R^{5}, en el que
- X^{5} es un enlace simple,
- R^{5} es fenilo,
-
opcionalmente sustituido con un metilo, y
-
sustituido con C(=O)NR^{3}R^{4} en el que R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros, que puede contener uno o dos átomos seleccionado de nitrógeno, y que puede estar sustituido con,
-
un anillo heterocíclico de 6 miembros, que puede contener uno o dos átomos seleccionado de nitrógeno y que puede estar sustituido con a alquilo inferior, o,
-
un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de,
-
H, o,
-
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR o COOR en el que R es hidrógeno o alquilo inferior y,
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 6 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O o N.
En cada uno de los grupos de compuestos definidos anteriormente, resultan de preferencia además las siguientes sustituciones:
De preferencia, Z es O.
De preferencia, A es ciclohexilo insustituido.
De preferencia Z es O y A es ciclohexilo insustituido.
De preferencia Z es O, A es ciclohexilo insustituido, X_{3} es C-R^{1} en el que R^{1} es hidrógeno y X_{4} es C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de F, Cl, Br, CF_{3}, o metilo.
En el texto anterior y a continuación:
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos de preferencia son F y Cl.
Alquilo inferior incluye cadenas de carbono lineales o ramificadas con desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y similares.
Alquenilo inferior incluye radicales hidrocarburo lineales o ramificados con desde 2 hasta 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los ejemplos de tales grupos alquenilo son etenilo, 3-buten-1-ilo, 2-etenilbutilo, 3-hexen-1-ilo, y similares.
Alquinilo inferior incluye radicales hidrocarburo lineales o ramificados con desde 2 hasta 6 átomos de carbono y al menos un triple enlace. Los ejemplos de tales grupos alquinilo son etinilo, 3-butin-1-ilo, propinilo, 2-butil-1-ilo, 3-pentin-1-ilo, y similares.
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Haloalquilo inferior incluye un alquilo inferior como se definió anteriormente, sustituido con uno o varios halógenos. Un haloalquilo de preferencia es trifluorometilo.
Se entiende que arilo se refiere a un carbociclo aromático que contiene desde 6 hasta 10, de preferencia 6, átomos de carbono. Un grupo arilo de preferencia es fenilo.
Heteroarilo incluye ciclos aromáticos con desde 5 hasta 10 átomos de anillo, de los que desde 1 hasta 4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por O, S y N. Los grupos heteroarilo de preferencia tienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos en un anillo aromático de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de tales grupos son tetrazol, piridilo, tienilo y similares. Los cicloalquilos de preferencia contienen desde 3 hasta 8 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "interrumpido" significa que en una cadena de esqueleto, un átomo de carbono está reemplazado por un heteroátomo o un grupo como se definió en este documento. Por ejemplo, en "cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 heteroátomo elegido de O, S, S(=O), SO_{2} o N", el término "interrumpido" significa que C(=O) o un heteroátomo pueden reemplazar a un átomo de carbono del anillo. Los ejemplos de tales grupos son morfolina o piperazina.
Cicloalquenilo incluye cicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene al menos un doble enlace.
Anillo heterocíclico incluye heteroarilo como se definió anteriormente y cicloalquilo o cicloalquenilo, como se definió anteriormente, interrumpido con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2}, o N.
Sustituyentes bicíclicos se refiere a dos ciclos, iguales o diferentes y que se eligen de arilo, anillo heterocíclico, cicloalquilo o cicloalquenilo, condensados juntos para formar dichos sustituyentes bicícliclos. Un sustituyente bicíclico de preferencia es indolilo.
Los compuestos de preferencia son:
8'-Clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Bromospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Fluorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5',8'-Diclorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Bromospiro[cicloheptano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6',8'-Diclorospiro[ciclohexano-1-4'-(3'-4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-yodospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-fenilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(3-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(4-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(4-Carboxifenil)-8'-clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3,4-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(3-Carboxifenil)-8'-clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(1H-indol-5-il)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(2-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
8'-Cloro-6'-(3-dimetilamino-prop-1-inil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(3-metilamino-prop-1-inil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[3-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-2'-cianoiminospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolina,
8'-Cloro-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-hidroxi-etoxi)-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5',8'-Difluorospiro[ciclohexano-1'-4'-(3'-4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(morfolin-4-il)metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-hidroxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-hidroxi-6'-yodo-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinzolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-yodo-5'-metoxi-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-ciano-5'-metoxi-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-(4-morfolino)etoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-dimetilaminoetoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(2-aminoetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-(metilamino)etoxi]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[3-dimetilaminopropoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-etoxicarbonilmetoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5'-Carboximetoxi-8'-cloro-spiro[ciclohexano-1-4'(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5'-Carboxipropoxi-8'-cloro-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(3-sulfopropoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(2-hidroxi-etoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetoxi)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(5-carboxi-furan-2-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-cianometoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-yodo-5'-[2-dimetilamino-etoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(4-Carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(3-Carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[2-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-carbamoil-fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-((1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-metoxi-6'-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Trifluorometilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-cianometilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(3-metilamino-2-hidroxi-propoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-(etoxicarbonilmetil-amino)etoxi]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
Clorhidrato de 8'-cloro-5'-[2-(carboximetil-amino)-etoxi]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(2-metanosulfonilamino-2-oxo-etoxi)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, y
8'-Cloro-5'-(2-[(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]etoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos mencionados anteriormente, los siguientes compuestos son de más preferencia:
8'-Clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Bromospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Fluorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5',8'-Diclorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Bromospiro[cicloheptano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6',8'-Diclorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-yodospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-fenilspiro[cicloheptano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-fenilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(3-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(4-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(4-Carboxifenil)-8'-clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(3-Carboxifenil)-8'-clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(1H-indol-5-il)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(2H-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
8'-Cloro-6'-(3-dimetilamino-prop-1-inil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(3-metilamino-prop-1-inil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-spiro-[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-spiro-[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[3-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-spiro-[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[3-(4-metilamino-piperazina-1-carbonil)-fenil]spiro-[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]spiro-[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-2'-cianoiminospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolina,
8'-Cloro-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-hidroxi-etoxi)etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5',8'-Difluorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(morfolin-4-il)metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-hidroxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-ciano-5'-metoxi-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-(4-morfolin)etoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-dimetilaminoetoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-(metilamino)etoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5'-Carboximetoxi-8'-cloro-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5'-Carboxipropoxi-8'-cloro-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(3-sulfopropoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(2-hidroxi-etoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(5-carboxi-furan-2-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-cianometoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(1H-tetrazol-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(4-Carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(3-Carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-carbamoil-fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-((1-metil-piperidin-4-il-)piperazina-1-carbonil)fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-metoxi-6-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-cianometilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(3-metilamino-2-hidroxi-propoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
Clorhidrato de 8'-cloro-5'-[2-(carboximetil-amino)-etoxi]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(2-metansulfonilamino-2-oxo-etoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, y
8'-Cloro-5'-(2-[(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]etoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos mencionados anteriormente, los siguientes compuestos son de más preferencia:
8'-bromospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5',8'-diclorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-bromospiro[cicloheptano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-fenilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-(3-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-(4-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(4-carboxifenil)-8'-clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(3-carboxifenil)-8'-clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-(1H-indol-5il)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-(2-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-(3-dimetilamino-prop-1-inil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-(3-metilamino-prop-1-inil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-[4-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-[3-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-[3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazina-1-carbonil)fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-[4-(4-(2-hidroxi-etoxi)-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-5'-metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-5'-hidroxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-ciano-5'-metoxi-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-5'-[2-(4-morfolino)etoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5'-carboximetoxi-8'-cloro-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5'-carboxipropoxi-8'-cloro-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-5'-(3-sulfopropoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-5'-(2-hidroxi-etoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-5'-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-5'-(5-carboxi-furan-2-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-5'-cianometoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-5'-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-5'-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(4-carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(3-carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-[4-carbamoil-fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-6'-[4-((1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, y,
Clorhidrato de 8'-cloro-5'-12-(carboximetil-aminoetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-5'-(2-metansulfonilamino-2-oxo-etoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-cloro-5'-(2-[(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]etoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona.
Procedimiento general para la preparación de compuestos de la invención
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) definido anteriormente en el que Z es O comprende hacer reaccionar una urea sustituida de fórmula
5
en la que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se definieron en el resumen de la invención, con una cetona cíclica de fórmula
6
en la que A es como está definida en el resumen de la invención, para obtener dicho compuesto de fórmula (I).
Un procedimiento alternativo para preparar un compuesto de fórmula (I) en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y A son como se definieron en el resumen de la invención, comprende:
(1) hacer reaccionar un compuesto (2a)
7 
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en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se definieron en el resumen de la invención con un grupo P-LG en el que P es un grupo protector y LG es un grupo saliente para obtener el compuesto (2b)
8
(2) hacer reaccionar el compuesto (2b) con R-Li en el que R es alquilo inferior y a continuación con una cetona de fórmula
9
en la que A es como se definió en el resumen de la invención para obtener el compuesto (2c)
10
(3) eliminar el grupo protector P ya sea bajo condiciones reductoras, condición ácida o condición básica para obtener el compuesto (2d)
11
(4) hacer reaccionar el compuesto (2d) con un grupo O=C=N-H para obtener el compuesto (2e)
12 
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(5) hacer reaccionar el compuesto (2e) con un ácido para obtener dicho compuesto de fórmula (I),
(6) aislar dicho compuesto de fórmula (I).
Los compuestos usados en la invención incluyen derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), definidos como solvatos, hidratos, sales y polimorfos (con diferentes estructuras cristalinas) farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen sales que tienen una parte básica y sales que tienen una parte ácida.
Deberá entenderse que la expresión sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) que tiene una parte básica se refiere a las sales de adición de los compuestos de fórmula (I) que pueden formarse a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos tales como, por ejemplo, sales de ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, acético, succínico, tartárico, cítrico, maleico, hidroximaleico, benzoico, fumárico y toluensulfónico, y similares. También se incluyen en esta categoría de compuestos de la invención las diversas sales de amonio cuaternario de los derivados (I). Además, se entiende que la expresión sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) que tiene una parte ácida se refiere a las sales usuales de los compuestos de fórmula (I) que pueden formarse a partir de bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas tales como, por ejemplo, los hidróxidos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos (sodio, potasio, magnesio y calcio), aminas (dibenciletilendiamina, trimetilamina, piperidina, pirrolidina, bencilamina y similares) o como alternativa hidróxidos de amonio cuaternario tal como hidróxido de tetrametilamonio. (Véase también "Pharmaceutical salts" de Berge S. M. y col. (1997) J. Pharm. Sci. 66: 1-19, que se incorpora en este documento por referencia).
Composiciones farmacéuticas
Los productos de la invención se administran en la forma de composiciones, adecuadas para la naturaleza y gravedad de la afección a tratar. Las dosis diarias en seres humanos es usualmente de entre 1 mg y 1 g del producto, que puede tomarse en una o más dosis individuales. Las composiciones se preparan en formas compatibles con la vía de administración planeada, tal como, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, enjuagues bucales, aerosoles, polvos para inhalación, supositorios, enemas, espumas (tales como espumas rectales) geles o suspensiones. Estas composiciones se preparan mediante procedimientos familiares para los expertos en la técnica y comprenden desde 0,5 hasta 60% en peso del principio activo (compuesto de la invención) y 40 hasta 99,5% en peso de un vehículo o transportador farmacéutico adecuado y compatible con el principio activo y la forma física de la composición deseada.
Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes o agentes disgregantes de comprimidos; puede también ser un material de encapsulamiento. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo está mezclado con el vehículo que tiene las propiedades ligantes necesarias en proporciones adecuadas y está compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos, comprimidos, sellos o formas encapsuladas para cápsulas de preferencia comprenden desde 5% hasta aproximadamente 70% del componente activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, acacia, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares.
Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas sólidas de dosificación adecuadas para administración oral. El fármaco puede administrarse como un vaporizador (ya sea en un envase presurizado y con una válvula adecuada o en un envase no presurizado y con una válvula medidora).
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Como ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral pueden mencionarse las soluciones estériles del compuesto activo en agua o agua-propilenglicol. Las preparaciones líquidas pueden también formularse en solución de propilenglicol acuoso.
Pueden prepararse soluciones acuosas para administración oral disolviendo el componente activo en agua y adicionando colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados como se desee. Pueden prepararse suspensiones acuosas para uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tales como gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de formulación farmacéutica.
Para fabricar preparaciones de supositorios, se funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y se dispersa el ingrediente activo en la misma, por ejemplo mediante agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes de tamaños convenientes y se deja enfriar y solidificar. Los enemas se obtienen según procedimientos conocidos para preparar soluciones adaptadas para administración rectal. Las espumas se preparan según procedimientos conocidos (estas espumas pueden ser notablemente similares a aquellas usadas para administrar un fármaco tal como 5-ASA para tratar la rectocolitis).
De preferencia, la preparación farmacéutica está en forma de monodosis. En tal forma, la preparación se divide en monodosis que contienen cantidades adecuadas del fármaco. La forma de monodosis puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación por ejemplo, comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. La forma de monodosis puede ser también una cápsula, sello o un comprimido en si mismo, o puede ser la cantidad adecuada de cualquiera de estas formas envasadas.
Uso en tratamiento
Los compuestos de la invención son inhibidores de PDE, y particularmente inhibidores de PDE7. Estos compuestos tienen valores bajos de CI_{50}, típicamente como máximo 5 \muM, de preferencia por debajo de 1 \muM, e incluso por debajo de 100 nM.
Se ha mostrado según la invención que los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de PDE7. "Inhibidores selectivos de PDE7" se refiere a un compuesto que tiene un CI_{50} para PDE7 al menos 5 veces menor que el CI_{50} para una PDE distinta de PDE7, y de preferencia al menos 10 veces, 15 veces, 20 veces, 30 veces, 40 veces, 50 veces o 100 veces menor que el valor de CI_{50} para una PDE distinta de PDE7.
Una PDE distinta de PDE7 se refiere de preferencia a una PDE elegida de PDE1, PDE3, PDE4 o PDE5.
En particular, se ha mostrado según la invención que los compuestos de la invención, y más particularmente la familia de compuestos dada como ejemplos en la presente descripción tienen un valor de CI_{50} para la enzima PDE7 que frecuentemente es 100 veces menor que el valor de su CI_{50} para una PDE distinta de PDE7, en particular PDE1, PDE3, PDE4 o PDE5.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de diversas enfermedades, ya que pueden modular procedimientos inflamatorios e inmunológicos debidos al aumento de los niveles intracelulares de AMPc.
Las enfermedades que pueden tratarse son enfermedades relacionadas con células T, enfermedades relacionadas con células AE y trastornos inmunes, tales como enfermedades autoinmunes, osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoporosis, asma, EPOC, cáncer, sida, inflamación, alergia y diversos trastornos inflamatorios, tales como, por ejemplo, enfermedad intestinal inflamatoria (EII).
Procedimientos para sintetizar los compuesto de fórmula general (I)
Los compuestos según la presente invención pueden obtenerse llevando a cabo varios procedimiento sintéticos. A continuación se describen algunos de estos procedimientos sintéticos (protocolos A-H).
Como puede apreciar un experto en la técnica, el disolvente, el tiempo de reacción, temperatura, catalizador si lo hay, pueden variarse en todas las etapas que se describen a continuación para todas las vías.
Protocolo A
Esquema 1
13
En el esquema 1, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y A son como se definieron en el resumen de la invención. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse según las vías conocidas por los expertos en la técnica. Si la urea de partida de la etapa 3 no está comercialmente disponible, puede prepararse tratando el correspondiente isocianato con amoníaco en un disolvente tal como tetrahidrofurano (etapa 1) o tratando la correspondiente anilina con un isocianato en un disolvente orgánico tal como diclorometano o acetonitrilo (etapa 2).
En la etapa 3, la urea se convierte en la quinazonilona deseada haciéndola reaccionar con una cetona cíclica en ácido polifosfórico a 80-130ºC.
Protocolo B
Esquema 2
14
En el esquema 2, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y A son como se definieron en el resumen de la invención, LG es un grupo saliente y R es alquilo inferior. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse según las vías conocidas por los expertos en la técnica.
En la etapa 1, se hace reaccionar el compuesto (2a) con cloruro de dialquilcarbamoílo para formar el N-dialquilcarbamato o tiocarbamato deseado según las vías conocidas por los expertos en la técnica. Véase Poirier, M.; Simard, M.; Wuest, J. D.; Organometallics, 1996, 15 (4), 1296-1300.
Pueden usarse otros grupos protectores como grupos de metalación dirigida basados en oxígeno tales como OMe, OMOM, OP(OR_{2}), OPO(NMe)_{2}. Véase Snieckus, Chem. Rev., 1990, 90, 879-933.
El derivado de anilina se protege como un carbamato de t-butilo o como una amida de pivaloílo según las vías conocidas por los expertos en la técnica. Véase Tet. Lett., 1994, 35(48), 9003-9006.
En la etapa 2, se convierte el compuesto (2b) en una sal de dilitio del mismo por reacción con un exceso de un agente formador de compuestos de litio, tal como t-butilitio en un disolvente mezclado de éter anhidro (por ejemplo, éter dietílico y tetrahidrofurano) y alcano (por ejemplo, pentano), y se hace reaccionar con una cetona adecuada. La reacción se lleva a cabo a baja temperatura (entre -78ºC y 0ºC) para dar el alcohol terciario esperado. El intermedio de organolitio puede formarse también por intercambio de halógeno-metal. El organolitio puede también transmetalarse en otro reactivo organometálico tal como un cerato (con tricloruro de serio anhidro por ejemplo) previo al tratamiento con la cetona.
En la etapa 3, se elimina el grupo protector según las vías conocidas por los expertos en la técnica bajo condición ácida o básica para dar el compuesto (2d).
En la etapa 4, se hace reaccionar el compuesto (2d) con un isocianato adecuado para obtener el compuesto (2e).
En la etapa 5, el tratamiento del compuesto (2e) con un ácido (ácido mineral o ácido de Lewis) provoca la ciclación dando el compuesto (2f).
Protocolo C
Esquema 3
15 
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En el esquema 3, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y A son como se definieron en el resumen de la invención, R^{9} es alquilo, arilo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo, R es alquilo inferior e Y puede ser O, S o NH.
A continuación se muestra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de la presente invención y continúa a través de la reacción del intermedio organolitio con una imina.
En la etapa 1, el compuesto (3a) se convierte en una sal de dilitio del mismo mediante la reacción con un exceso de un agente formador de compuestos de litio tal como t-butilitio en un disolvente mezclado de éter anhidro (por ejemplo, éter dietílico y tetrahidrofurano) y alcano (por ejemplo, pentano). El organolitio resultante se hace reaccionar con una imina adecuada a baja temperatura dando la amina terciaria esperada (3b). El organolitio puede también transmetalarse en otro reactivo organometálico tal como un cerato (con tricloruro de serio anhidro por ejemplo) previo al tratamiento con la cetona. En la etapa 2, se elimina el grupo protector según las vías conocidas por los expertos en la técnica bajo condición ácida o básica para dar el compuesto (3c).
En la etapa 3, se hace reaccionar el compuesto (3c) con un compuesto seleccionado de un haluro de ácido carbónico tal como fosgeno, un diéster de ácido carbónico, 1,1'-carbonildiimidazol y así sucesivamente para obtener el compuesto (3d).
Protocolo D
Esquema 4
16
En el esquema 4, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y A son como se definieron en el resumen de la invención.
Se hace reaccionar el compuesto tricíclico de partida con un electrófilo E^{+} tal como halonio o acrilio en presencia o ausencia de un agente activador en un disolvente orgánico. Pueden usarse diversos disolventes y condiciones de reacción para esta sustitución electrófila aromática dependiendo del electrófilo y un experto en la técnica podrá determinarlo fácilmente. Por ejemplo, puede tratarse el material de partida con una fuente de halonio tal como N-yodo o N-bromosuccinimida en dimetilformamida a 60-70ºC para dar el haluro correspondiente. En otro ejemplo, puede hacerse reaccionar el material de partida con un haluro de acilo y tricloruro de aluminio, como ácido de Lewis, en un disolvente tal como dicloroetano a 80ºC.
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Protocolo E
Esquema 5
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17 
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En el esquema 5, X_{1}, X_{3} y A son como se definieron en el resumen de la invención y X_{2} no es CH.
Se hace reaccionar el compuesto tricíclico de partida con un electrófilo E^{+} en presencia o no de un agente activador en un disolvente orgánico. Esta sustitución electrófila aromática es similar al Protocolo D excepto en que en este caso, como X_{2} es diferente de CH, la sustitución está orientada a la posición 8. De manera similar al Protocolo D, pueden usarse diversos disolventes y condiciones de reacción para esta sustitución electrófila aromática dependiendo del electrófilo y puede determinarlo fácilmente un experto en la técnica.
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Protocolo F
Esquema 6
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18 
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En el esquema 6, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Z y A son como se definieron en el resumen de la invención, R es alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo y R' es H o alquilo.
El yoduro o bromuro de arilo o heteroarilo de partida se somete a reacción de acoplamiento cruzado catalizada con paladio con una especie organometálica, tal como un éster de borato, un ácido bórico, un organocinc (Hal = halógeno) o un trialquilestannano en presencia de base cuando resulta necesario. Las especies organometálicas pueden ser reemplazadas con un alqueno o alquileno terminal en la reacción de acoplamiento. Cuando se una un alquino, puede añadirse una fuente de cobre (I), tal como yoduro de cobre. Pueden usarse diversos catalizadores de paladio, disolventes y condiciones de reacción para estas reacciones de acoplamiento y las determinará fácilmente un experto en la técnica. Por ejemplo, puede hacerse reacciona el yoduro o bromuro de arilo o heteroarilo de partida con un ácido bórico en dimetilformamida a 80ºC en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio como catalizador y una solución acuosa de carbonato de potasio como base.
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Protocolo G
Esquema 7
19
En el esquema 7, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Z, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A son como se definieron en el resumen de la invención y R se selecciona de arilo, alquenilo, alquinilo o heteroarilo.
En la etapa 1, se trata el yoduro o bromuro de arilo o heteroarilo con bis(pinacolato) de diboro bajo catálisis de paladio para dar el correspondiente éster de borato. Pueden usarse diversos catalizadores de paladio, disolventes y condiciones de reacción y un experto en la técnica puede determinarlas fácilmente. Por ejemplo, Puede hacerse reaccionar el yoduro o bromuro de heteroarilo de partida con bis(pinacolato) de diboro en dimetilformamida a 80ºC en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio como catalizador. A continuación se acopla el éster de borato resultante a un yoduro, bromuro o triflato de arilo, alquenilo, alquinilo o heteroarilo por medio de una especie de paladio (etapa 2). Una vez más, pueden usarse diversos catalizadores de paladio, disolventes y condiciones de reacción y un experto en la técnica los determinará fácilmente. Por ejemplo, se hace reaccionar el éster de borato con un yoduro de arilo, alquenilo, alquinilo o heteroarilo en dimetilformamida a 80ºC en presencia de acetato de sodio como base y tetrakis(trifenilfosfina)paladio como catalizador para dar el producto acoplado.
En la etapa 3, se hidroliza el éster de borato al correspondiente ácido bórico. Esto puede realizarse tratándolo con ácido, por ejemplo una solución acuosa de ácido clorhídrico, en un disolvente orgánico, por ejemplo metanol. Se acopla el ácido bórico resultante,
(etapa 4) bajo aire con un fenol o alcohol heteroarílico, o,
(etapa 5) con una amina primaria o secundaria, heteroarilamina, anilina, amida, sulfonamida, urea, carbamato o imida, en presencia de una base tal como trietilamina o piridina y una fuente de cobre (II) tal como acetato de cobre (II) en un disolvente como diclorometano. Pueden añadirse tamices moleculares, de 4 \ring{A} o 3 \ring{A}, a la mezcla de reacción.
Protocolo H
Esquema 8
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20 
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En el esquema 8, X_{2}, X_{3}, X_{4} y A son como se definieron en el resumen de la invención, R es alquilo o C(=O)-alquilo y GS es un grupo saliente.
En la etapa 1, se desmetila el derivado metoxi de partida con tribromuro de boro en un disolvente tal como diclorometano. Se trata el intermedio fenol resultante en la etapa 2 con un electrófilo tal como un haluro de alquilo, un haluro de acilo o similar en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio en un disolvente como dimetilformamida.
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Ejemplos de Síntesis
Los Ejemplos 1 a 71 ilustran, sin limitación, la síntesis de compuestos particularmente activos de fórmula (I) según la invención.
En los siguientes protocolos experimentales, se obtuvieron los datos de RMN de protones con un aparato de RMN de 400 MHz a menos que se indique específicamente.
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Ejemplo de Referencia 1
6'-Metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-O-CH_{3}, X_{3}=CH, X_{4}=CH, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo A, usando 4-metoxifenil urea (30 g, 0,18 mol) y ciclohexanona (18,6 ml, 0,18 mol) en ácido polifosfórico (200 ml). Se filtró el precipitado, se lavó con agua fría, se recogió en etanol caliente y se neutralizó con solución de NH_{4}OH. Se añadió agua para obtener una solución de etanol al 50%/agua y se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó. Se purificó el material bruto mediante cristalización en etanol. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanco (8,2 g, rendimiento: 18%). pf = 233-
235ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,94 (s a, 1H, NH), 6,80 (s a, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,76-1,47 (m, 9H), 1,23 (m, 1H).
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Ejemplo de Referencia 2
6'-Fenilspiro[cicloheptano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-fenil, X_{3}=CH, X_{4}=CH, A=cicloheptilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo A, usando 4-fenil-fenil urea (42,4 g, 0,2 mol) y cicloheptanona (23,5 ml, 0,2 mol) en ácido polifosfórico (400 g). Se filtró el precipitado, se lavó con agua fría, se recogió en etanol caliente y se neutralizó con solución de NH_{4}OH. Se añadió agua para obtener una solución de etanol al 50%/agua y se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó. Se purificó el material bruto mediante cristalización en etanol. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanco (23,3 g, rendimiento: 38%). pf = 180-
182ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 9,28 (s a, 1H, NH), 7,59 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,0 (s a, 1H, NH), 6,88 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,58 (m, 6H).
\newpage
Ejemplo 1
8'-Clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo A, usando 2-clorofenil urea (51,15 g, 0,3 mol) y ciclohexanona (29,4 g, 0,3 mol) en ácido polifosfórico (600 g). Se filtró el precipitado, se lavó con agua fría y se recristalizó desde acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido naranja (rendimiento: 21%). pf = 209-
211ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,42(s a, 1H, NH), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (s a, 1H, NH), 6,95 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,81 - 1,61 (m, 7H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 1H).
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Ejemplo 2
8'-Metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-CH_{3}, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo A, usando o-tolil urea (551 mg, 3,66 mmol) y ciclohexanona (430 \mul, 4,15 mmol, 1,1 equivalentes) en ácido polifosfórico (5 g). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2/1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 99/1 hasta 90/10) seguido por recristalización en tolueno dando 290 mg (rendimiento: 34%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 204ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,32 (s a, 1H, NH), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 1,82-1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1 H).
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Ejemplo 3
8'-Bromospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Br, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo A, usando 2-bromofenil urea (1,075 g, 5 mmol) y ciclohexanona (0,6 ml, 5,8 mmol, 1,2 equivalentes) en ácido polifosfórico (39 g). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2/1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 99/1 hasta 90/10) seguido por recristalización en tolueno dando 415 mg (rendimiento: 28%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 213ºC
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,86 (s a, 1H, NH), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (s a, 1H, NH), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,81-1,49 (m, 9H), 1,23 (m, 1H).
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Ejemplo 4
8'-Fluorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-F, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo A, usando 2-fluorofenil urea (0,77 g, 5 mmol) y ciclohexanona (0,55 ml, 5,5 mmol, 1,1 equivalentes) en ácido polifosfórico (20 g). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2/1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 99/1 hasta 95/5) seguido por recristalización en tolueno dando 272 mg (rendimiento: 23%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 221ºC
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 9,12 (s a, 1H, NH), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,94 (s a, 1H, NH), 6,90 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m. 1H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 3
6'-Metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-CH_{3}, X_{3}=CH, X_{4}=CH, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo A, usando 4-metilfenil urea (1,5 g, 10 mmol) y ciclohexanona (1,1 ml, 11 mmol, 1,1 equivalentes) en ácido polifosfórico (38 g). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2/1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1 hasta 90/10) seguido por recristalización en tolueno dando 405 mg (rendimiento: 18%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 229ºC
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 9,01 (s a, 1H, NH), 7,05 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68-6,66 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,76 - 1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H).
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Ejemplo 5
5',8'-Diclorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=C-Cl, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo A, usando 2,5-diclorofenil urea (0,615 g, 3 mmol) y ciclohexanona (0,50 ml, 5 mmol, 1,6 equivalentes) en ácido polifosfórico (15 g). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2/1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 99/1 hasta 92/8) seguido por recristalización en tolueno dando 56 mg (rendimiento: 7%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 243ºC
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,35 (s a, 1H, NH), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (s a, 1H, NH), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,50 (ddd, J = 13,5, 13,5, 4,5 Hz, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,68-1,51 (m, 5H), 1,24 (m, 1H).
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Ejemplo de Referencia 4
6'-Fenilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-fenil, X_{3}=CH, X_{4}=CH, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo A, usando 4-fenil-fenil urea (0,67 g, 3,15 mmol) y ciclohexanona (0,50 ml, 5 mmol, 1,6 equivalentes) en ácido polifosfórico (16 g). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2/1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 99/1 hasta 90/10) seguido por recristalización en tolueno dando 410 mg (rendimiento: 13%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 213ºC
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 9,25 (s a, 1H, NH), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (s a, 1H, NH), 1,84-1,79 (m, 6H), 1,63 (m,1H), 1,53 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
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Ejemplo 6
8'-Bromospiro[cicloheptano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Br, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo A, usando 2-bromofenil urea (0,6 g, 2,8 mmol) y cicloheptanona (0,5 ml, 4,2 mmol, 1,5 equivalentes) en ácido polifosfórico (22 g). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2/1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH :99/1 hasta 90/10) y se lavó el polvo resultante con éter de diisopropilo. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanco (0,12 g, rendimiento: 14%). pf = 215-217ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,87 (s a, 1H, NH), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (s a, 1H, NH), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,96-1,84 (m, 4H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,56 (m, 6H).
Ejemplo 7
6',8'-Diclorospiro[ciclohexano-1-4'-(3'-4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-Cl, X_{3}=C_{H}, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se trató una solución del Ejemplo 1 (100,2 mg, 0,4 mmol) en dimetilformamida (2 ml) con N-clorosuccinimida (80 mg, 0,6 mmol, 1,5 equivalentes) a 60ºC durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción, posteriormente se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 100/0 hasta 90/10) y HPLC en fase inversa (columna C18, gradiente de acetonitrilo en agua: 50/50 hasta 95/5) dando el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 48%). pf = 245ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,26 (m, 1H), 7,19 (s a, 1H, NH), 7,10 (m, 1H), 5,80 (s a, 1H, NH), 1,97 (m, 2H), 1,82-1,57 (m, 7H), 1,29 (m, 1H).
Ejemplo 8
8'-Cloro-6'-yodospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-I, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una solución del Ejemplo 1 (5 g, 20 mmol) en ácido trifluoroacético (25 ml) se le añadió posteriormente N-yodosuccinimida (6 g, 22 mmol, 1,1 equivalentes) y ácido sulfúrico (4 ml). Se calentó la solución resultante hasta 55ºC durante la noche, se concentró bajo presión reducida, se recogió diclorometano y se lavó dos veces con agua. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 97/3) dando 4,5 g (rendimiento: 73%) del compuesto del título como un sólido amarillento. pf = 261ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,64 (s a, 1H, NH), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,22 (s a, 1H, NH), 1,76-1,59 (m, 7H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 9
8'-Cloro-6'-fenilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-fenil, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se trató una solución del Ejemplo de Referencia 4 (232 mg, 0,79 mmol) en dimetilformamida (4 ml) con N-clorosuccinimida (80 mg, 0,6 mmol, 1,5 equivalentes) a 60ºC durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción, posteriormente se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 99/1 hasta 90/10) dando el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 41%). pf = 226ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,50 (s a, 1H, NH), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,15 (s a, 1H, NH), 1,88-1,22 (m, 10H).
Ejemplo 10
8'-Cloro-6'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-O-CH_{3}, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se trató una solución del Ejemplo de Referencia 1 (500 mg, 2,03 mmol) en dimetilformamida (10 ml) con N-clorosuccinimida (300 mg, 2,24 mmol, 1,1 equivalentes) a 60ºC durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 99/1 hasta 90/10) seguido por recristalización en tolueno dando 76 mg (rendimiento: 13%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 226ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,20 (s a, 1H, NH), 6,96 (s a, 1H, NH), 6,92 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,72-1,61 (m, 7H), 1,62 (m, 2H), 1,26 (m, 1H).
Ejemplo 11
8'-Cloro-6'-fenilspiro[cicloheptano-1-4'-3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-fenil, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=cicloheptilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se trató una solución del Ejemplo de Referencia 2 (150 mg, 0,49 mmol) en dimetilformamida (2 ml) con N-clorosuccinimida (75 mg, 0,56 mmol, 1,1 equivalentes) a 60ºC durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción, posteriormente se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 99/1 hasta 90/10) dando 158 mg (rendimiento: 95%) del compuesto del título como un sólido amarillento. pf = 201ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,51-7,41 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 5,90 (s a, 1H, NH). 2,75-2,01 (m, 4H), 1,77-1,43 (m, 8H).
Ejemplo 12
8'-Cloro-6'-metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-CH_{3}, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se trató una solución del Ejemplo de Referencia 3 (350 mg, 1,51 mmol) en dimetilformamida (7 ml) con N-clorosuccinimida (305 mg, 2,3 mmol, 1,5 equivalentes) a 60ºC durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 99/1 hasta 90/10). Se trituró el sólido resultante con metanol dando el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 28%). pf = 266ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,23(s a, 1H, NH), 7,11 (m, 2H), 7,03 (s a, 1H, NH), 2,23(s, 3H), 1,77-1,61 (m, 7H), 1,51 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 13
8'-Cloro-6'-(3-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-(3-piridil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 8 (0,5 g, 1,4 mmol) en dimetilformamida (5 ml), se le añadió posteriormente ácido 3-piridilbórico (0,22 g, 1,7 mmol, 1,2 equivalentes) y una solución acuosa de carbonato de potasio 2 M (1,5 ml). Se desgaseó la mezcla burbujeando nitrógeno durante 30 minutos y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 equivalentes). Tras calentar hasta 90ºC durante la noche, se concentró la mezcla bajo presión reducida, se trituró con agua y se filtró. El sólido resultante se trituró con acetato de etilo, se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 80/20 hasta 50/50) dando 140 mg (rendimiento: 30%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 246ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,93 (s a, 1H, NH), 8,55 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 7,19 (s a, 1H, NH), 1,91-1,77 (m, 6H), 1,63 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Ejemplo 14
8'-Cloro-6'-(4-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-(4-piridil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 8 (0,5 g, 1,4 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se le añadió posteriormente ácido 4-piridilbórico (0,22 g, 1,7 mmol, 1,2 equivalentes) y una solución acuosa de carbonato de potasio 2 M (1,5 ml). Se desgaseó la mezcla burbujeando nitrógeno durante 30 minutos y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 equivalentes). Tras calentar hasta 90ºC durante la noche, se concentró la mezcla bajo presión reducida, se lavó con agua y acetato de etilo, posteriormente se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc: 80/20 hasta CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 97/3) dando 40 mg (rendimiento: 10%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 320-321ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,64 (s a, 1H, NH), 8,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,80-7,72 (m, 4H), 7,22 (s a, 1H, NH), 1,99-1,77 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H).
Ejemplo 15
6'-(4-Carboxifenil)-8'-clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3,4-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-(4-carboxifenil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 8 (1 g, 2,8 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se le añadió posteriormente ácido 4-carboxifenilbórico (0,55 g, 3,35 mmol, 1,2 equivalentes) y una solución acuosa de carbonato de potasio 2 M (3 ml). Se desgaseó la mezcla burbujeando nitrógeno durante 30 minutos y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (120 mg, 0,1 mmol, 0,04 equivalentes). Tras calentar hasta 90ºC durante 4 horas, se concentró la mezcla bajo presión reducida, se recogió acetato de etilo y se lavó con agua. Se acidificó la fase acuosa hasta pH 2 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida hasta un tercio de su volumen y se filtró. Se purificó el sólido resultante mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 97/3 hasta 95/5) dando 250 mg (rendimiento: 40%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 309ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 12,95 (s a, 1H, OH), 8,58 (s a, 1H, NH), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,20 (s a, 1H, NH), 1,93-1,78 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Ejemplo 16
6'-(3-Carboxifenil)-8'-clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-(3-carboxifenil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 8 (1 g, 2,8 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se le añadió posteriormente ácido 3-carboxifenilbórico (0,55 g, 3,35 mmol, 1,2 equivalentes) y una solución acuosa de carbonato de potasio 2 M (3 ml). Se desgaseó la mezcla burbujeando nitrógeno durante 30 minutos y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (120 mg, 0,1 mmol, 0,04 equivalentes). Tras calentar a reflujo durante la noche, se concentró la mezcla bajo presión reducida, se recogió diclorometano y se lavó con agua. Se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 y se filtró dando 330 mg (rendimiento: 58%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 300ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 13,10 (s a, 1H, OH), 8,54 (s a, 1H, NH), 8,14 (s, 1H), 7,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,17 (s a, 1H, NH), 1,89 -1,78 (m, 6H), 1,64 (m, 1H),1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Ejemplo 17
8'-Cloro-6'-(1H-indol-5-il)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-indol-5-il, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 8 (0,5 g, 1,4 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se le añadió posteriormente ácido 5-indotilbórico (0,26 g, 1,6 mmol, 1,2 equivalentes) y una solución acuosa de carbonato de potasio 2 M (1,5 ml). Se desgaseó la mezcla burbujeando nitrógeno durante 30 minutos y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 equivalentes). Tras calentar hasta 80ºC durante la noche, se concentró la mezcla bajo presión reducida, se recogió acetato de etilo y se lavó times con agua. El residuo se purificó a continuación mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc: 80/20) dando 210 mg (rendimiento: 44%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 257ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 11,12 (s a, 1H, NH), 8,40 (s a, 1H, NH), 7,83 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,47 (s a,1H, NH), 1,89-1,78 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Ejemplo 18
8'-Cloro-6'-(2-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-(2-piridil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 8 (0,5 g, 1,3 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió una solución de bromuro de 2-piridil cinc 0,5 M en tetrahidrofurano (60 \mul, 30 mmol, 23 equivalentes). Se desgaseó la mezcla burbujeando nitrógeno durante 30 minutos y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 equivalentes). Tras mantener a reflujo durante 4 horas, se añadió el tetrakis(trifenilfosfina)paladio adicional (100 mg) y tolueno (5 ml). Tras calentar hasta 90ºC durante la noche, se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó tres veces con agua. Se concentró bajo presión reducida la fase orgánica y se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 90/10) dando 50 mg (rendimiento: 2%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 251ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,64 (s a, 1H, NH), 7,45 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 8,04-8,01 (m, 3H), 7,85 (td, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H),7,21 (s a, 1H, NH), 1,89-1,83 (m, 6H), 1,66 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Ejemplo 19
8'-Cloro-6'-(3-dimetilamino-prop-1-inil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-(3-dimetilaminoprop-1-inil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 8 (0,5 g, 1,4 mmol) en pirrolidina (10 ml) se le añadió posteriormente 1-dimetil-amino-2-propina (0,170 ml, 1,6 mmol, 1,2 equivalentes), tolueno (10 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (80 mg, 0,07 mmol, 0,05 equivalentes). Tras calentar hasta 45ºC durante la noche, se filtró la mezcla, se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M. Se alcalinizó la fase acuosa hasta pH 9 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida dando 60 mg (rendimiento: 13%) del compuesto del título como sólido amarillento. pf = 208ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,63(s a, 1H, NH), 7,37(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (s a, 1H, NH), 3,43 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,81 - 1,72 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,27 (m, 1H).
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Ejemplo 20
8'-Cloro-6'-(3-metilamino-prop-1-inil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-(3-metilaminoprop-1-inil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 8 (0,2 g, 0,5 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadió posteriormente N-metilpropargilamina (0,1 ml, 1 mmol, 2 equivalentes) y trietilamina (1 ml, 7 mmol, 14 equivalentes). Se desgaseó la mezcla burbujeando nitrógeno durante 30 minutos y se añadió posteriormente tetrakis(trifenilfosfina)paladio (20 mg, 0,025 mmol, 0,05 equivalentes) y yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,1 mmol, 0,02 equivalentes). Tras calentar hasta 80ºC durante la noche, se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó tres veces con agua. La base orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 98/2 hasta (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH : 96/3/1) dando 40 mg (rendimiento: 25%) del compuesto del título como un sólido. pf = 188ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,62(s a, 1H, NH), 7,33 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (s a, 1H, NH), 3,50 (s a, 2H), 2,35(s a, 3H), 1,76 - 1,73 (m, 6H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,26 (m, 1H).
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Ejemplo 21
8'-Cloro-6'-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-(4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH,
Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 15 (100 mg, 0,27 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,03 ml, 0,4 mmol, 1,5 equivalentes). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 2 horas, posteriormente se concentró dos veces bajo presión reducida y se recogió en tolueno. Al sólido resultante en tolueno (2 ml) se le añadió trietilamina (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 equivalentes) y 1-metilpiperazina (0,04 ml, 0,32 mmol, 1,2 equivalentes). Tras agitar durante la noche, se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 97/3) dando 20 mg (rendimiento: 16%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 277ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,55(s a, 1H, NH), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (s a, 1H, NH), 3,60 (m a, 4H), 3,08 (m a, 4H), 2,67 (s a, 3H), 1,91-1,72 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H).
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Ejemplo 22
8'-Cloro-6'-[4-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-[4-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil], X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo,
X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 15 (122 mg, 0,33 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,04 ml, 0,5 mmol, 1,5 equivalentes). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante la noche, posteriormente se concentró bajo presión reducida. Al sólido en tolueno resultante (2 ml) se le añadió trietilamina (0,1 ml, 0,54 mmol, 1,6 equivalentes) y 3-dimetilamino-propilamina (0,037 ml, 0,26 mmol, 0,8 equivalentes). Tras agitar durante 4 horas, se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó dos veces con agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Se alcalinizó la fase acuosa hasta pH 9 y se extrajo dos veces con diclorometano. Se concentraron los extractos orgánicos combinados bajo presión reducida dando 40 mg (rendimiento: 34%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 232ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,59-8,55 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,18 (s a, 1H, NH), 3,29 (m, 2H), 2,26 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,92 - 1,77(m, 6H), 1,67 (m, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
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Ejemplo 23
8'-Cloro-6'-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil], X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH,
Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 15 (150 mg, 0,4 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,03 ml, 0,41 mmol, 1,0 equivalentes). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 3 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. Al sólido resultante en tolueno (3 ml) se le añadió trietilamina (0,14 ml, 0,8 mmol, 2 equivalentes) y 2-dimetilaminoetil-amina (0,04 ml, 0,32 mmol, 0,8 equivalentes). Tras agitar durante la noche, se concentró la mezcla, se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Se alcalinizó la fase acuosa hasta pH 9 y se extrajo dos veces con diclorometano. Se concentraron los extractos orgánicos combinados bajo presión reducida dando 100 mg (rendimiento: 56%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 234ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,54 (s a, 1H, NH), 8,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,18 (s a, 1H, NH), 3,37 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,90 - 1,74 (m; 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
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Ejemplo 24
8'-Cloro-6'-[3-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-[3-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil], X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH,
Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 16 (100 mg, 0,27 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,1 ml, 1,3 mmol, 5 equivalentes). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 2 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. Al sólido resultante en tolueno (10 ml) se le añadió trietilamina (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 equivalentes) y 3-dimetilaminopropilamida (0,03 ml, 0,21 mmol, 0,8 equivalentes). Tras agitar durante 3 horas, se concentró la mezcla, se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Se lavó la fase acuosa con acetato de etilo, se alcalinizó hasta pH 9 y se extrajo dos veces con diclorometano. Se concentraron los extractos orgánicos combinados bajo presión reducida dando 30 mg (rendimiento: 30%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 208ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,60 (m, 1H), 8,54 (s a, 1H, NH), 8,03 (s a, 1H, NH), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (s a, 1H, NH), 3,29 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,85 - 1,78 (m, 6H), 1,67 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
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Ejemplo 25
8'-Cloro-6'-[3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-[3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil], X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH,
Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 16 (100 mg, 0,27 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,03 ml, 0,4 mmol, 1,5 equivalentes). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 3 horas, posteriormente se concentró dos veces bajo presión reducida y se recogió en tolueno. Al sólido resultante en tolueno (5 ml) se le añadió trietilamina (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 equivalentes) y 1-metilpiperazina (0,024 ml, 0,21 mmol, 0,8 equivalentes). Tras agitar durante la noche, se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida, se recogió acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, se alcalinizó hasta pH 9 y se extrajo dos veces con diclorometano. Se concentraron los extractos orgánicos combinados bajo presión reducida dando 60 mg (rendimiento: 61%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 207ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,52 (s a, 1H, NH), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J =7,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (s a, 1H, NH),3,64 (m a, 4H), 2,32 (m a, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,89 - 1,77 (m, 6H), 1,64 (m, 1 H), 1,53 (m, 2H), 1,32 (m, 1 H).
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Ejemplo 26
8'-Cloro-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-[3-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil], X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH,
Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 16 (100 mg, 0,27 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,1 ml, 1,3 mmol, 5 equivalentes). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 2 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. Al sólido resultante en tolueno (10 ml) se le añadió trietilamina (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 equivalentes) y 2-dimetilaminoetil amina (0,024 ml, 0,21 mmol, 0,8 equivalentes). Tras agitar durante 3 horas, se concentró la mezcla, se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Se lavó la fase acuosa con acetato de etilo, se alcalinizó hasta pH 9 y se extrajo dos veces con diclorometano. Se concentraron los extractos orgánicos combinados bajo presión reducida dando 40 mg (rendimiento: 40%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 225ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,55 (s a, 1H, NH), 8,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (s a, 1H, NH), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,5Hz, 1H), 7,18 (s a, 1H, NH), 3,39 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J =6,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,89 - 1,78 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H).
Ejemplo 27
8'-Cloro-2'-cianoiminospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolina
X_{1}=CH, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=NH-CN, Y=N
Se calentaron hasta 60ºC 2',8'-diclorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolina (2 mmol) y cianamida (3 g) durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo solución acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (ciclohexano/EtOAc : 90/10) dando el compuesto del título como un sólido blanco (260 mg, 23%). pf = 193-195ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 9,45 (s a, 1H, NH), 8,05 (s a, 1H, NH), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,81-1,57 (m, 9H), 1,28 (m, 1H).
Ejemplo 28
8'-Cloro-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}= CH, X_{2}= C-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazina-1-carbonil)fenil], X_{3}= CH, X_{4}= C-Cl, A= ciclohexilo,
X= NH, Z= O, Y= NH
A una suspensión del Ejemplo 15 (185 mg, 0,5 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,19 ml, 1,9 mmol, 5 equivalentes). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 2 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. Al sólido resultante en tolueno (4 ml) se le añadió trietilamina (0,15 ml, 1 mmol, 2 equivalentes) y 2-(1-piperazinil)pirimidina (100 mg, 0,6 mmol, 1,2 equivalentes). Tras calentar hasta 80ºC durante 1 hora, se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y se purificó el sólido resultante mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 97/3) dando 210 mg (rendimiento: 81%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 271ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,30 (s a, 1H, NH), 8,15 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,94 (s a, 1H, NH), 6,43 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,57-3,27 (m, 8H), 1,69 - 1,54 (m, 6H), 1,41 (m, 1H), 1,30 (m, 2H), 1,07 (m, 1H).
Ejemplo 29
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil], X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo,
X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 15 (150 mg, 0,4 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 equivalentes). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 2 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. Al sólido resultante en tolueno se le agregó trietilamina (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 equivalentes) y 1-[2-(morfolin-4-il)-etil]-piperazina (64 mg, 0,3 mmol, 0,21 equivalentes). Tras agitar durante 2 horas, se diluyó la mezcla con diclorometano, se lavó con agua y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró bajo presión reducida y el sólido resultante se trituró con acetato de etilo/metanol dando 106 mg (rendimiento: 50%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 264ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,53 (s a, 1H, NH), 7,75 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,17 (s a, 1H, NH), 3,53 (m, 8H), 2,50-2,36 (m, 12H), 1,84 - 1,78 (m, 6H), 1,63 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,29 (m, 1H).
Ejemplo 30
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil], X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Al sólido resultante en tolueno del Ejemplo 15 (150 mg, 0,4 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 equivalentes). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 3 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. Al sólido resultante en tolueno (2 ml) se le añadió trietilamina (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 equivalentes) y 4-[2-(piperazin-1-il)-acetil-morfolina (130 mg, 0,6 mmol, 1,5 equivalentes). Tras agitar durante la noche, se diluyó la mezcla con diclorometano, se lavó con agua y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró bajo presión reducida y el sólido resultante se trituró con acetato de etilo/metanol dando 0,1 g (rendimiento: 45%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf =239ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,53(s a, 1H, NH), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (s a, 1H, NH), 3,58-3,22 (m, 14H), 2,50 (m, 4H), 1,88 - 1,79 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 31
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-hidroxi-etoxi)-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=CH, X_{2}=C-[4-(4-(2-hidroxi-etoxi)-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil], X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 15 (150 mg, 0,4 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 equivalentes). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 3 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. Al sólido resultante en tolueno (2 ml) se le añadió trietilamina (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 equivalentes) y 1-hidroxietiletoxi-piperazina (77 mg, 0,4 mmol, 1,1 equivalentes). Tras agitar durante 2 horas, se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó con agua y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró bajo presión reducida dando 0,06 g (rendimiento: 29%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf =100ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,53 (s a, 1H, NH), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (s a, 1H, NH), 4,58 (s a, 1H), 3,59-3,39 (m, 10H), 2,45 (m, 6H), 1,88-1,77 (m, 6H), 1,64(m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 32
8'-Cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{3}, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Preparación de (2-Cloro-5-metoxi-fenil)-urea (intermedio 1)
Se agitó una solución de 2-cloro-5-metoxianilina (5 g, 25,76 mmol) y cianato de potasio (5,22 g, 64,41 mmol) en una mezcla de ácido acético (125 ml) y agua (12,5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente y se recogió el residuo en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y una solución saturada acuosa de NaHCO_{3}. Se separaron las fases, extrayéndose tres veces la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (ciclohexano/ EtOAc/MeOH: 80/20/2) dando 2,06 g (40%) de intermedio 1.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,97 (s a, 1H, NH), 7,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,4 (s a, 2H), 3,71 (s, 3H).
Preparación del Ejemplo 32
Se preparó el Ejemplo 32 según el protocolo A usando intermedio 1 (1 g, 4,98 mmol), ácido polifosfórico (15 g) y ciclohexanona (0,88 ml, 7,47 mmol). Tras completar la reacción, se añadió hielo y se filtró el precipitado con agua fría. Se recristalizó el residuo en etanol dando el compuesto del título como un polvo blanco (0,6 g, rendimiento: 78%) (pureza: 99,54%) pf = 228,5-230,5ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,93 (s a, 1H, NH), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (s a, 1H, NH), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,45-2,38 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 1H).
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Ejemplo 33
5',8'-Difluorospiro[ciclohexano-1'-4'-(3'-4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-F, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-F, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
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Preparación de 2,5-difluorofenil urea (intermedio 2)
A una solución de isocianato de 2,5-difluorofenilo (1 g, 6,45 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC se le añadió una solución acuosa de amoníaco al 28% (30 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora dejando calentar hasta temperatura ambiente, posteriormente se concentró bajo presión reducida, se recogió en agua y se filtró. el sólido se lavó dos veces con agua y con éter posteriormente se secó a 65ºC bajo presión reducida dando 740 mg (67%) de intermedio 2.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,53 (s a, 1H, NH), 8,02 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,29 (s a, 2H, NH_{2}).
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Preparación del Ejemplo 33
Se preparó el compuesto del título según el protocolo A usando intermedio 2 (740 mg, 4,3 mmol), ácido polifosfórico (20 g) y ciclohexanona (0,70 ml, 6,75 mmol). Se purificó producto bruto mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 100/0 hasta 95/5) seguido de recristalización en tolueno dando el compuesto del título como un sólido blanco (28 mg, rendimiento: 3%) (pureza: 99%) pf = 194-195ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 9,26(s a, 1H, NH), 7,13 (m, 1H), 7,05 (s a, 1H, NH), 6,71 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,86-1,75(m, 4H), 1,64 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,18 (m, 1H).
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Ejemplo 34
8'-Cloro-5'-metilspiro[ciclohexano-1,4'1-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-CH_{3}, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
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Preparación de (2-cloro-5-metil-fenil)urea (intermedio 3)
Se agitó una solución de (2-cloro-5-metilanilina (10 g, 70,6 mmol) y cianato de potasio (14,3 g, 176 mmol) en una mezcla de ácido acético (340 ml) y agua (34 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó el disolvente y se recogió el residuo en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y una solución saturada acuosa de NaHCO_{3}. Se filtró el precipitado, se lavó con diclorometano y se secó bajo vacío dando 12,6 g (97%) de intermedio 3.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,05 (s, 1H, NH), 7,96 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,75 (d, 1H). 6,37 (s a, 2H), 2,24 (s, 3H).
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Preparación del Ejemplo 34
Se preparó el compuesto del título según el protocolo A usando intermedio 3 (12,6 g, 68,2 mmol), ácido polifosfórico (150 g) y ciclohexanona (8,5 ml, 81,9 mmol). Tras completar la reacción, se vertió la mezcla en hielo y agua y se agitó durante 45 minutos. Se filtró el precipitado y se lavó con agua fría, con éter dietílico y se secó bajo vacío dando 3,1 g del producto del título. Se recristalizó el residuo (100 mg) en etanol dando el compuesto del título como un polvo blanco (0,06 g, rendimiento: 17%) (pureza analizada con HPLC: 99,9%).
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,02(s a, 1H, NH), 7,20 (d, J= 8,04 Hz, 1H), 6,89 (s a, 1H, NH), 6,57 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,02-2,18 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 4H), 1,62-1,70(m, 1H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,20-1,35 (m, 1H).
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Ejemplo 35
8'-Cloro-6'-(morfolin-4-il)metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=CH, X_{2}=C-CH_{2}, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo D. A una solución agitada del Ejemplo 1 (1 g, 4 mmol) en ácido acético glacial (15 ml) se le añadió posteriormente trioxano (0,55 g, 6 mmol, 1,5 equivalentes) y una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% (5 ml). Se calentó la mezcla hasta 95ºC durante la noche, se vertió en hielo. Se filtró el precipitado, se lavó dos veces con agua posteriormente con éter dando 1,39 g de 8'-Cloro-6'-bromometilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin-2'(1'H)-ona como un sólido blanco. Se trató el derivado bromometilo bruto (150 mg, 0,43 mmol) con morfolina (0,100 ml, 1,1 mmol, 2,6 equivalentes) en DMF (3 ml) durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se recogió acetato de etilo, se extrajo con solución acuosa de HCl 1 N. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo, se alcalinizó hasta pH 9 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron tres veces con agua y salmuera las fases orgánicas combinadas y se concentraron bajo presión reducida. El material bruto se purificó mediante recristalización en tolueno dando el compuesto del título (102 mg, 68%) (pureza: 97%) como un sólido blanco. pf = 223ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,33 (s a, 1H, NH), 7,21 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (s a, 1H, NH), 3,56 (m,4H), 3,39 (s, 2H), 2,32 (m, 4H), 1,84-1,49 (m, 9H), 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 36
8'-Cloro-5'-hidroxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OH, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo H. A una solución agitada del Ejemplo 32 (0,83 g, 2,95 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadió tribromuro de boro (1 N en CH_{2}Cl_{2}, 21,8 ml, 21,8 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró. Se purificó el material bruto mediante precipitación en Et_{2}O dando el compuesto del título como un sólido blanco (0,25 g, 32%). (pureza: 97,6%) pf = 252-254ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 9,90 (s a, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (s a, 1H, NH), 6,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,58-2,54 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,24-1,07 (m, 1H).
Ejemplo 37
8'-Cloro-5'-hidroxi-6'-yodo-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinzolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=C-OH, X_{2}=C-I, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 36 (10 g, 37,5 mmol) en ácido trifluoroacético (150 ml) a 0 hasta 5ºC se le añadió N-yodosuccinimida (9,47 g, 41,2 mmol) en porciones durante 10 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a 0 hasta 5ºC durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre una mezcla de agua (700 ml) y hielo (300 ml). Se filtró el sólido marrón resultante y se lavó con agua (250 ml) y a continuación con heptano (4 x 40 ml). Se colocó el sólido seco en el lecho del filtro durante 2 horas y a continuación se suspendió en una mezcla de diclorometano (30 ml) y metanol (5 ml). Se filtró el precipitado rosa oscuro y se 
\hbox{lavó con diclorometano (3  x 20 ml) dando el compuesto
del título (12,2 g, 31,0 mmol, 83%).}
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 9,10 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,28 (m, 1 H).
Ejemplo 38
8'-Cloro-6'-yodo-5'-metoxi-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{3}, X_{2}=C-I, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión agitada del Ejemplo 37 (16,27 g, 41,4 mmol) en DMF (325 ml) se le añadió DBU (7,5 ml, 50,1 mmol) seguido por yoduro de metilo (6,8 ml, 109 mmol) a 20 hasta 25ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (1625 ml) y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua (500 ml) seguido de heptano (2 x 150 ml). Se agitó el sólido en acetato de etilo que contenía metanol al 10% (100 ml) durante 10 minutos. Se filtró el precipitado y se lavó con EtOAc (25 ml), TBME (10 ml) y se secó en vacío a 50ºC dando el compuesto del título como un sólido beige (14,4 g, 35,5 mmol, 86%).
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,67 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,23 (td, J = 13,6, 4,5, 2H),1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 39
8'-Cloro-6'-ciano-5'-metoxi-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{3}, X_{2}=C-CN, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión agitada del Ejemplo 38 (3 g, 7,38 mmol) en NMP (60 ml) a 18 hasta 20ºC se le añadió cianuro de cobre (I) (555 mg, 6,2 mmol). Se calentó la mezcla hasta 150ºC durante 4 días, se extinguió en hielo/agua (300 ml) y se filtró el producto bruto. El producto bruto se disolvió en EtOAc (500 ml) y se lavó con solución (ac.) de NH_{3} al 33% (2 x 200 ml). La fase orgánica además se lavó con salmuera (2 x 100 ml) y agua (2 x 100 ml) y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró en vacío a 40ºC dando el producto bruto (1,2 g, 3,92 mmol). Se purificó el producto bruto (650 mg, 2,12 mmol) mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (97 mg, 3,27 mmol, 4%) (pureza: 96%).
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 1,29-1,43 (m, 1H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,73-1,95 (m, 5H), 2,25 (ddd, J = 4,5, 13,5 y 13,5 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 5,62-5,68 (s a, 1H), 7,25-7,29 (s a, 1H), 7,54 (s, 1H).
Ejemplo 40
8'-Cloro-5'-[2-(4-morfolino)etoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CH_{2}-(4-morfolinil), X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O,
Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo H. A una suspensión agitada del Ejemplo 36 (1 g, 3,93 mmol) en DMF (30 ml) bajo nitrógeno a 18 hasta 20ºC se le añadió una dispersión de hidruro de sodio al 60% (0,16 g, 3,93 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de agregarle 4-(2-cloroetil)morfolina (0,59 g, 3,93 mmol). Posteriormente se calentó la mezcla hasta 100ºC durante 1,5 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se añadió la mezcla de reacción a agua (300 ml). El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (50 ml). El sólido bruto se secó en vacío a 45ºC y posteriormente se purificó mediante cromatografía en columna (sílice 60 g, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano) dando el compuesto del título (0,48 g, 1,23 mmol, 32%) como un sólido cremoso tras secar en vacío a 50ºC. (pureza 96,9%).
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,20 (d. J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,10 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,84 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,68 (td, J = 13,5, 4,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 1,74 (m, 5H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Ejemplo 41
8'-Cloro-5'-[2-dimetilaminoetoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión agitada del Ejemplo 36 (6 g, 22,5 mmol) en DMF (20 ml) a 18 hasta 20ºC se le añadió una solución de carbonato de potasio (2M, 9,42 ml, 18,84 mmol) seguido por clorhidrato de cloruro 2-dimetil-aminoetilo (2 M, 37,7 ml, 75,4 mmol). Se calentó la mezcla hasta 100ºC durante 18 horas y se dejó enfriar hasta 18 a 20ºC. Se añadió la mezcla de reacción a agua (1,5 l) y se extrajo con EtOAc (2 x 1 l). Se lavó nuevamente la fase orgánica combinada con agua (1 l) y se separó. Se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron en vacío a 40ºC dando el material bruto (4,7 g, 139 mmol). Se purificó el producto bruto por medio de lavado con TBME (60 ml) y tratamiento con carbón vegetal (5 g) en DCM (200 ml) y cromatografía en columna (sílice; gradiente de elución, EtOAc al 100% hasta 50% en DCM hasta EtOAc:DCM:MeOH: 2:10:1) dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. (2,34 g, 6,93 mmol, 31%) (pureza: 99%).
RMN de ^{1}H (360 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 1,21-1,33 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 5H), 2,29 (s, 6H), 2,57 (ddd, J = 4,5, 13,5, 13,5 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 5,48-5,54 (s a, 1H), 6,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,92-6,97 (s a, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz,1H);
Ejemplo 42
8'-Cloro-5'-(2-aminoetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Preparación de 8'-Cloro-5'-(2-metanosulfoniletoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona (intermedio 4)
A una solución agitada del Ejemplo 51 (5 g, 1,61 mmol) y trietilamina (1,95 g, 1,93 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0 hasta 5ºC se le añadió una solución de cloruro de metanosulfonilo (2,21 g, 1,93 mmol) en diclorometano (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 20 hasta 25ºC durante 5 horas. Se lavó la mezcla con agua (2 x 100 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración en vacío a 40ºC dio intermedio 4 como un sólido blancuzco (5,4 g, 1,39 mmol, 86%).
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,47 (td, J = 13,6, 4,5 Hz, 2H), 1,59-1,78 (m, 5H), 1,48 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
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Preparación del Ejemplo 42
Se agitó Intermedio 4 (1,0 g, 2,57 mmol) con una solución de amoníaco en etanol (40 ml) a 70ºC en un recipiente a presión sellado durante 21 horas. Se eliminó el etanol por medio de evaporación en vacío a 40ºC dejando un residuo sólido de color beige (0,81 g). Se añadió ácido clorhídrico 2 N (40 ml) (no se produjo disolución), la suspensión acuosa ácida se trató con hidróxido de sodio 2 N a pH 12. La mezcla acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo conteniendo metanol al 10% (45 ml y 80 ml). Se lavó una vez el acetato de etilo combinado con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró en vacío a 40ºC hasta volumen bajo (10 ml). Se filtró un sólido blancuzco y se lavó con acetato de etilo (5 ml). Se purificó la amina bruta mediante cromatografía en columna (sílice 20 g, eluyendo con metanol al 20% en diclorometano) dando el compuesto del título como un sólido blancuzco tras secar en vacío a 50ºC (0,30 g, 0,97 mmol, 38%) (pureza: 98,7%).
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,80(s a, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 5,6, 2H), 2,78 (t, J = 5,6, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,25 hasta 1,51 (m, 7H), 1,01 (m, 1H);
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Ejemplo 43
8'-Cloro-5'-[2-(metilamino)etoxi]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CH_{2}NHCH_{3}, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se agitó Intermedio 4 (0,4 g, 1,03 mmol) con una solución de metilamina en etanol (27 ml) a 70ºC durante 7 horas. Se eliminó el etanol por medio de evaporación en vacío a 40ºC y el residuo se repartió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (50 ml), añadiendo hidróxido de sodio 2 M (2 ml) para asegurar que el pH fuera \geq 12. Se lavó una vez el acetato de etilo con agua (15 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío a 40ºC dando un residuo sólido de color rosa. Se purificó la amina bruta mediante cromatografía en columna (sílice 20 g, eluyendo con trietilamina al 4% y metanol al 16% en acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,23 g, 0,71 mmol, 69%) como un sólido blancuzco tras secar en vacío a 50ºC. (pureza: 99%).
RMN de ^{1}H (d_{6}) DMSO) \delta 1,21 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,7 Hz, 2H),6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H).
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Ejemplo 44
8'-Cloro-5'-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O,
Y=NH
A una solución agitada del Ejemplo 36 (1,07 g, 4,0 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió carbonato de potasio (1,22 g, 8,8 mmol) y 2-[2-(2-cloroetoxi)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,22 g, 4,8 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 8 horas. Se añadió más carbonato de potasio (1,22 g) y 2-[2-(2-cloroetoxi)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,22 g) y se calentó la mezcla agitada a 100ºC durante otras 9 horas. Tras enfriar la mezcla de reacción a 18 hasta 20ºC se añadió a agua (200 ml). El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (50 ml). Se purificó el sólido mediante cromatografía en columna (sílice 50 g, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano) dando el intermedio ftalimida (1,0 g, 2,06 mmol, 52%) como un sólido rosa transparente cristalino. A la suspensión agitada del intermedio ftalimida (0,9 g, 1,86 mmol) en etanol (23 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (0,28 ml, 5,64 mmol). Se calentó la mezcla a 60ºC durante 4 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2 M (36 ml) y se calentó la reacción a reflujo durante 1,25 horas. Se enfrió a 18 hasta 20ºC dando un sólido que se aisló mediante filtración y se lavó con agua (10 ml). Se ajustó el pH del filtrado hasta 14 por medio el añadido de hidróxido de sodio 2 M (2 ml), se precipitó la amina bruta y se filtró y se lavó con agua (10 ml) y TBME (10 ml). Se purificó la amina mediante cromatografía en columna (sílice 20 g, eluyendo con tritilamina al 4% y metanol al 16% en acetato de etilo) dando el compuesto del título (0,43 g, 1,21 mmol, 65%) como un sólido blanco tras secar en vacío a 50ºC. (pureza: 98%).
RMN de ^{1}H (360 MHz, d_{6} DMSO) \delta 1,40 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,87 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,29 (m, 2H); 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H).
Ejemplo 45
8'-Cloro-5'-[3-dimetilaminopropoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una solución agitada del Ejemplo 36 (1,5 g, 5,63 mmol) en DMF (20 ml) a 18 hasta 20ºC se le añadió una solución de carbonato de potasio (2 M, 9,42 ml. 18,84 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de 3-dimetil-aminopropilo (1,02 g, 6,45 mmol). Se calentó la mezcla hasta 100ºC durante 18 horas. Posteriormente se añadió la mezcla a agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Se lavó nuevamente la fase orgánica combinada con agua (300 ml) y se separó. Se secó con MgSO_{4}, se concentró en vacío a 40ºC dando material bruto (1,27 g, 3,61 mmol). Se purificó el producto bruto por medio de tratamiento con carbón vegetal (1 g) en DCM (120 ml) y cromatografía en columna (sílice; gradiente de elución, EtOAc al 100% hasta 50% en DCM hasta EtOAc:DCM:MeOH; 2:10:1) dando el producto deseado como un sólido blancuzco (305 mg, 0,87 mmol, 15%) (pureza: 99%).
RMN de ^{1}H (360 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 1,40-1,53 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 5H), 2,2 (m, J = 7,3, 6,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 6H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,75 (ddd, J = 4,6, 13,6 y 13,6 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,71-5,75 (s a, 1H), 6,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,16-7,20 (s a, 1H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H).
Ejemplo 46
8'-Cloro-5'-etoxicarbonilmetoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo H. A una solución agitada del Ejemplo 63 (0,5 g, 1,96 mmol) en DMF (10 ml) a 18 hasta 20ºC se le añadió carbonato de potasio (0,6 g, 4,31 mmol) y bromoacetato de etilo (0,36 g, 2,16 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se agregó a agua (100 ml). El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (50 ml) y heptano (20 ml). Se alcanzó el compuesto del título (0,6 g, 1,7 mmol, 87%) secando en vacío a 50ºC como un sólido blancuzco.
RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,2 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,70 (td, J = 13,2, 4,1 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,55 (m, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 47
5'-Carboximetoxi-8'-cloro-spiro[ciclohexano-1-4'(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CO_{2}H, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se añadió una solución de hidróxido de potasio (0,32 g, 5,65 mmol) en agua (1,1 ml) a una suspensión agitada del bruto del Ejemplo 46 (0,4 g, 1,13 mmol) en THF (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 24 horas antes de que se extrajera el THF por medio de evaporación en vacío a 40ºC. Se añadió agua (20 ml) al residuo y la mezcla se lavó una vez con acetato de etilo (10 ml). La solución acuosa se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado dando un sólido blancuzco. Se filtró y lavó el sólido con agua (10 ml) y heptano (5 ml). Se purificó el sólido mediante cromatografía en columna (sílice 10 g, eluyendo con ácido acético al 10% en acetato de etilo) dando el título (0,15 g, 0,46 mmol, 41%) como un sólido blancuzco tras secar en vacío a 50ºC. (pureza: 98,9%) pf = 284-286ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 13,05 (s a, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,99 (s a, 1H, NH), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 48
5'-Carboxipropoxi-8'-cloro-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CO_{2}H, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una solución agitada del Ejemplo 36 (1,07 g, 4 mmol) en DMF (20 ml) a 18 hasta 20ºC se le añadió carbonato de potasio (1,22 g, 8,8 mmol) y 4-bromobutirato de etilo (0,82 g, 4,2 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió al agua (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó en vacío a 50ºC dando un residuo sólido. Se trituró el residuo con heptano (10 ml) dando el etil éster intermedio (1,27 g, 3,33 mmol, 84%) como un sólido de color rosa tras secar en vacío a 50ºC.
RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (t + m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,58 (m, 5H), 2,01 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 5,46 (s, 1H), 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz,1H).
Se añadió ácido clorhídrico 6 N (10 ml) a una suspensión agitada del etil éster (0,9 g, 2,36 mmol) en dioxano (6 ml) a 18 hasta 20ºC. La mezcla se agitó bajo reflujo durante 2,5 horas. Tras enfriar a 18 hasta 20ºC el sólido se filtró y se lavó con agua (50 ml) y TBME (5 ml). Se trituró el sólido con TBME (30 ml) dando el compuesto del título (0,64 g, 1,79 mmol, 76%) como un sólido blancuzco tras secar en vacío a 50ºC. (pureza: 98%).
RMN de ^{1}H (360 MHz, d_{6} DMSO) \delta 1,03 (m, 1H), 1,34 (m, 2H), 1,47 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 3,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 12,05 (s a, 1H).
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Ejemplo 49
8'-Cloro-5'-(3-sulfopropoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}H, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo H. A una solución agitada del Ejemplo 63 (1 g, 3,93 mmol) en DMF (20 ml) a 18 hasta 20ºC se le añadió carbonato de potasio (1,19 g, 8,65 mmol) seguido de 3-bromopropansulfonato de sodio (0,97 g, 4,32 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se añadió al agua (300 ml). Se acidificó la solución resultante hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla acuosa se lavó con acetato de etilo (200 ml) y se evaporó en vacío a sequedad a 70ºC. Se trató el residuo con TBME (200 ml) y se filtró una pequeña cantidad de sólido blanco y se descartó. La decantación de TBME a partir del filtrado aisló un aceite insoluble amarillo pálido. Se eliminó el DMF remanente del aceite mediante otra evaporación en vacío a 70ºC. La goma resultante se trituró con acetonitrilo (10 ml) dando el compuesto del título (0,11 g, 0,28 mmol, 7%) como un sólido blanco tras secar en vacío a 50ºC. (pureza: = 99,7%).
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,27 (s a, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m a, 2H), 1,60 (m a, 3H), 1,38 (d a, J = 12,6 Hz, 2H), 1,22 (m, 1H).
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Ejemplo 50
8'-Cloro-5'-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CH_{2}O-(tetrahidro-piran-2-il), X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo H. A una solución agitada del Ejemplo 63 (0,5 g, 1,96 mmol) en DMF (10 ml) a 18 hasta 20ºC se le añadió carbonato de potasio (0,6 g, 4,31 mmol) seguido de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (0,45 g, 2,16 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 3,2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se añadió a agua (100 ml). El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (50 ml) seguido de heptano (20 ml). Se secó en vacío a 50ºC dando el compuesto del título (0,69 g, 1,75 mmol, 90%) como un sólido blancuzco.
RMN de ^{1}H (360 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 7,94 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,56 (td, J = 13,6, 4,1 Hz, 2H), 1,33-1,84(m, 13H), 1,19 (m, 1H).
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Ejemplo 51
8'-Cloro-5'-(2-hidroxi-etoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CH_{2}OH, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se agitó el Ejemplo 50 (0,69 g, 1,75 mmol) en una mezcla de THF (20 ml) y agua (4 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas posteriormente se calentó a reflujo durante 2 horas. Se eliminó el THF por medio de evaporación en vacío a 40ºC y el residuo se repartió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (40 ml). Se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (20 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y la concentración en vacío a 40ºC dio el compuesto del título (0,32 g, 1,03 mmol, 59%) como un sólido cremoso tras secar en vacío a 50ºC.
(pureza: = 95,7%) pf = 176-178ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,89 (s a, 1H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (s a, 1H, NH), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,76 (q, J = 5 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 52
8'-Cloro-5'-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetoxi)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}-(5-etoxicarbonil-furan-2-il), X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo H. A una solución agitada del Ejemplo 36 (0,5 g, 1,87 mmol) y yoduro de sodio (0,14 g, 1,87 mmol) en DMF (10 ml) a 18 hasta 20ºC se le añadió carbonato de potasio (0,258 g, 0,95 mmol) y etil éster del ácido 5-Clorometil-furan-2-carboxílico (0,29 ml, 1,87 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras completar la reacción, se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se añadió una mezcla de agua y EtOAc. Se separaron las fases, habiéndose extraído la acuosa tres veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. Se purificó el sólido mediante cromatografía en columna (sílice 10 g, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1 a 98/2) dando el compuesto del título (0,75 g, 96%) como un sólido blanco tras secar en vacío a 50ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,98 (s a, 1H, NH), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,01 (s a, 1H, NH), 6,80-6,76 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43-2,4 (m, 2H), 1,75-1,72 (m, 2H). 1,56-1,53 (m, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (m, 1H).
Ejemplo 53
8'-Cloro-5'-(5-carboxi-furan-2-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}-(5-carboxi-furan-2-il), X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O,
Y=NH
Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (0,85 g, 20 mmol) en agua (1,35 ml), EtOH (11 ml) y MeOH (67 ml) a una suspensión agitada del Ejemplo 52 bruto (0,6 g, 1,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (17 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 48 horas previo a eliminar los disolventes por medio de evaporación en vacío a 40ºC. Se añadió agua al residuo y la mezcla se acidificó con HCl concentrado acuoso y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. Se purificó el sólido mediante cromatografía en columna (sílice 5 g, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 70/30) dando el compuesto del título (0,05 g, 9%) como un sólido blanco tras su secado en vacío a 50ºC. (pureza: 98%).
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 13,10 (s, 1H), 7,96 (s a, 1H, NH), 7,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,12 (s a, 1H, NH), 6,99 (s, 1H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,70 (s a, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,43-2,40 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,55-1,52 (m, 3H), 1,40 (m, 2H), 0,98-1,00 (m, 1H).
Ejemplo 54
8'-Cloro-5'-cianometoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CN, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo H. A una solución agitada del Ejemplo 36 (2 g, 7,85 mmol) en DMF (30 ml) a 18 hasta 20ºC se le añadió carbonato de potasio (2,39 g, 17,3 mmol) seguido de bromoacetonitrilo (1,04 g, 8,64 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 2 horas, se enfrió a 18 hasta 20ºC y se añadió al agua (300 ml). El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (60 ml). El secado en vacío a 50ºC dio el compuesto del título bruto (2,35 g). Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (sílice 70 g eluyendo con metanol al 10% en diclorometano) dando compuesto del título (1,72 g, 5,6 mmol, 72%) como un sólido color beige tras secar en vacío a 50ºC.
(pureza: = 97%) pf = 193-195ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,12 (s a, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (s a, 1H, NH), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,63 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,20 (m, 1H).
Ejemplo 55
8'-Cloro-5'-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}-(1H-tetrazol-5-il), X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se mezcló el Ejemplo 54 (0,05 g, 0,16 mmol), azida de trimetil estaño (0,05 ml, 0,179 mmol) y tolueno (2 ml) y se dejó a reflujo bajo nitrógeno durante 15 horas. Se añadió NaOH 10 M (0,02 ml, 0,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó la fase superior, se añadió hexano al residuo, la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, se eliminó el hexano. Esta operación se repitió tres veces, y se añadió EtOAc, se filtró el precipitado y se lavó con EtOAc. El residuo se recogió CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 M (1 ml, 1 mmol) y se concentró bajo presión reducida. El precipitado se lavó sucesivamente con agua y MeOH dando el compuesto del título (0,04 g, 71%) como un polvo blanco (pureza = 98,1%) pf = 287-289ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,02 (s a, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,01 (s a, 1H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,36 (m, 2H), 0,88 (m, 1H).
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Ejemplo 56
8'-Cloro-5'-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il), X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH,
Z=O, Y=NH
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Preparación de 8'-cloro-5'-(N-hidroxicarbamimidoilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1'-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona (intermedio 5)
A una mezcla del Ejemplo 54 (0,6 g, 1,96 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0,186 g, 2,94 mmol) en etanol (7 ml) se le añadió hidróxido de sodio (0,114 g, 2,85 mmol) disuelto en la mínima cantidad de agua. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 24 horas con agitación. Tras enfriar, el disolvente se concentró bajo presión reducida. Se recogió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se filtró el precipitado, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se secó bajo en vacío a 45ºC dando intermedio 5 en un rendimiento cuantitativo.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 9,34 (s a, 1H, OH), 7,94 (s a, 1H, NH), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (s a, 1H, NH), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,40 (s a, 2H, NH_{2}), 2,58-2,54(m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,24-1,07 (m, 1H).
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Preparación del Ejemplo 56
A una mezcla de intermedio 5 (0,3 g, 0,885 mmol) y cloroformato de etilo (0,13 ml, 1,3 mmol) en CHCl_{3} anhidro (4 ml) se le añadió trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Tras finalizar, se filtró el precipitado dando el intermedio (etoxicarbonil)oxi]amino (0,275 mg, 76%), que se usó directamente en la etapa siguiente sin otra purificación.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,98 (s a, 1H, NH), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (s a, 1H, NH), 6,78 (s a, 2H, NH_{2}), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 2,58-2,54 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H).
Se sometió a reflujo una mezcla intermedio [(etoxicarbonil)oxi]amino (0,275 g, 0,67 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0] undec-7-eno (0,4 ml, 2,67 mmol) en CH_{3}CN (4 ml) durante 24 horas con agitación. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se recogió una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y solución acuosa de HCl 1 M. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron dando el compuesto del título (0,17 g, 70%) como un sólido blanco tras secar en vacío a 50ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 12,86 (s a, 1H), 8,04 (s a, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,03 (s a, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,42-2,36 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,59-1,56 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,11 (m, 1H).
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Ejemplo 57
8'-Cloro-6'-yodo-5'-[2-dimetilamino-etoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, X_{2}=C-I, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo H. A una solución agitada del Ejemplo 41 (1,5 g, 4,44 mmol) en ácido trifluoroacético (15 ml) se le añadió posteriormente N-yodosuccinimida (1,1 g, 4,89 mmol, 1,1 equivalentes) y ácido sulfúrico (4 ml). La solución resultante se agitó durante 4 horas, y a continuación se añadió acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se lavó dos veces con etilo, se alcalinizó hasta pH 9 con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30% y a continuación se extrajo con acetato de etilo tres veces. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera y se concentró bajo presión reducida dando 1,95 g (95%) del compuesto del título como un sólido blanco. (pureza: 99%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 1H), 7,06 (s a, 1H), 5,43 (s a, 1H), 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,34 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 3H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,33 (m, 1H).
Ejemplo 58
6'-(4-Carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{3}, X_{2}=C-(4-carboxifeniI), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo F. A una solución agitada del Ejemplo 38 (7 g, 17,2 mmol) en DMF (84 ml) a 18 hasta 20ºC se le añadió una solución de ácido 4-carboxifenil-bórico (343 mg, 20,64 mmol) y carbonato de potasio (2 M, 34 ml, 68 mmol) bajo N_{2}. Tras desgasear la mezcla burbujeando N_{2} durante 2 horas, se añadió tetrakis (trifenil-fosfina)paladio (1,33 g, 1,147 mmol). Se calentó la solución hasta 100ºC durante 18 horas. Se añadió a continuación agua (1 l) y EtOAc (1 l). Se precipitó el producto deseado y se recogió mediante filtración dando el producto bruto (3,5 g, 51%). Se separó el filtrado acuoso y se acidificó hasta pH 1 con HCl concentrado (20 ml). Se recogió el sólido blanco mediante filtración (2,7 g, 39%). Los productos brutos se combinaron y purificaron mediante cromatografía en columna (sílice 80 g; gradiente de elución, DCM al 20% en EtOAc hasta DCM al 50% en MeOH) dando el compuesto del título (1,77 g, 4,41 mmol, 18%) como un sólido blancuzco. (pureza: = 99,4%) pf = 309-311ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,27(s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,19 (m, 1H).
Ejemplo 59
6'-(3-Carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{3}, X_{2}=C-(3-carboxifenil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo F. A una suspensión del Ejemplo 38 (1,75 g, 4,30 mmol) en DMF (30 ml) a 18 hasta 20ºC se le añadió una solución de ácido 3-carboxifenil-bórico (0,86 g, 5,18 mmol) y carbonato de potasio (2 M, 8,5 ml, 17 mmol) bajo N_{2}. Se desgaseó la mezcla burbujeando N_{2} durante 2 horas y se añadió tetrakis (trifenilfosfina)paladio (331 mg, 0,286 mmol). Se calentó la solución hasta 100ºC durante 24 horas y se dejó enfriar a 18 hasta 20ºC. La mezcla de reacción se añadió al agua (200 ml) y EtOAc (300 ml). El producto deseado se precipitó y se recogió por filtración, se secó en vacío a 40ºC dando el compuesto del título (567 mg, 1,42 mmol, 33%) como un sólido marrón claro. (pureza: = 96%).
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 13,06 (s a, 1H), 8,30 (s a, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,01 (s a, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 4H), 1,67-1,64 (m, 1H), 1,53-1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 1 H).
Ejemplo 60
8'-Cloro-6'-[2-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=CH, X_{2}=C-(2-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH,
Z=O, Y=NH
Preparación de (2-bromo-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (intermedio 6)
A una solución de cloruro de 2-bromobenzoílo (2 g, 9 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió N-metilpiperazina (2 ml, 18 mmol, 2 equivalentes). La mezcla resultante se agitó durante la noche. Se filtró el precipitado y se concentró el filtrado bajo presión reducida. El residuo se recogió en diclorometano, se lavó con agua. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida dando 2 g (rendimiento: 77%) de intermedio 6.
RMN de ^{1}H [CDCl_{3}] \delta 7,60(m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 1H).
Preparación del Ejemplo 60
A una suspensión del Ejemplo 8 (200 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida (6 ml) se le añadió posteriormente acetato de sodio (130 mg, 1,6 mmol, 3 equivalentes) y bis(pinacolato) dibórico (152 mg, 0,6 mmol). Se desgaseó la mezcla burbujeando nitrógeno y se añadió tetrakis(brifenilfosfina)paladio (30 mg, 0,026 mmol, 0,05 equivalentes). La mezcla resultante se calentó a 45ºC durante la noche y hasta 90ºC durante 2 horas, se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en diclorometano, se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (heptano/acetato de etilo : 80/20), el sólido resultante se hidrolizó con ácido clorhídrico (1 N) en metanol y se concentró bajo presión reducida dando 400 mg (rendimiento: 66%) del ácido borónico. A una suspensión del ácido borónico crudo (40 mg, 0,14 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se le añadió posteriormente intermedio 6 (46 mg, 0,16 mmol, 1,2 equivalentes) y una solución acuosa de carbonato de potasio 2 M (0,2 ml, 0,4 mmol, 3 equivalentes). Se desgaseó la mezcla burbujeando nitrógeno y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (8 mg, 0,007 mmol, 0,05 equivalentes). Tras calentar hasta 90ºC durante 3 horas, se concentró la mezcla bajo presión reducida, se recogió acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó tres veces con HCl (1 N). La fase acuosa se alcalinizó hasta pH 9 y se extrajo con diclometano tres veces. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida, el sólido resultante se cristalizó en tolueno/metanol dando 10 mg (rendimiento: 16%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf =250ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,58 (s a, 1H, NH), 7,50-7,49 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,18 (s a, 1H, NH), 3,70 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,86-1,75 (m, 6H), 1,62-1,48 (m, 4H). 1,24-1,16 (m, 2H).
Ejemplo 61
8'-Cloro-6'-[2-metil-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=CH, X_{2}= C-(2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Preparación de (4-Bromo-3-metil-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (intermedio 7)
A una solución de cloruro de 4-bromo-3-metilbenzoílo (0,5 g, 2 mmol) en tolueno (6 ml) se le añadió N-metilpiperazina (0,5 ml, 4 mmol, 2 equivalentes). Se agitó la mezcla resultante durante la noche. Se filtró el precipitado y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se recogió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró bajo presión reducida dando 0,2 g (rendimiento: 34%) de intermedio 7.
Preparación del Ejemplo 61
A una suspensión del Ejemplo 25 (1 g, 2,5 mmol) en dimetilformamida (25 ml) se le añadió posteriormente acetato de sodio (650 mg, 8 mmol, 3 equivalentes) y bis(pinacolato)dibórico (760 mg, 3 mmol, 1,2 equivalentes). Se desgaseó la mezcla burbujeando nitrógeno y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (150 mg, 0,13 mmol, 0,05 equivalentes). La mezcla resultante se calentó hasta 45ºC durante la noche, a continuación se añadió más bis(pincolato)dibórico (635 mg, 2,5 mmol, 1 equivalente) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (100 mg, 0,087 mmol, 0,035 equivalentes). Se calentó la mezcla a 90ºC durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó una vez con agua. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo para dar 0,79 (rendimiento: 78%) de borato. A una suspensión del borato (200 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadió posteriormente intermedio 7 (200 mg, 0,7 mmol, 1,4 equivalentes) y acetato de sodio (123 mg, 1,5 mmol, 3 equivalentes). Se desgaseó la mezcla burbujeando nitrógeno y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (29 mg, 0,025 mmol, 0,05 equivalentes). Tras calentar a 90ºC durante la noche, se concentró la mezcla bajo presión reducida, se recogió en diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (diclorometano/metanol : 97/3 hasta 95/5) y el sólido resultante se cristalizó en tolueno/metanol dando 10 mg (rendimiento: 6%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 184ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,50 (s a, 1H, NH),7,30-7,23 (m, 5H), 7,15 (s a, 1H, NH), 3,60-3,37 (m, 4H), 2,33-2,27 (m, 7H), 2,20 (s, 3H), 1,78 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 1,24 (m, 1H).
Ejemplo 62
8'-Cloro-6'-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=CH, X_{2}=C-(4-(piperazina-1-carbonil)fenil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O,
Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 15 (400 mg, 1,08 mmol) en tolueno (4 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,2 ml, 2,16 mmol, 2 equivalentes). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 3 horas, a continuación se concentró bajo presión reducida se recogió en THF (8 ml). A una solución de cloruro de acilo 0,135 M en THF (4 ml, 0,54 mmol) se le añadió trietilamina (0,1 ml, 0,15 mmol, 3 equivalentes) y piperazina (70 mg, 0,81 mmol, 1,5 equivalentes). Tras agitar durante 2 días, se concentró la mezcla, se recogió en diclorometano, se lavó con agua y se extrajo con una solución acuosa de HCl 1 N. La fase acuosa se lavó dos veces con diclorometano, se alcalinizó hasta pH 9 y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH : 99/1 hasta 95/5) dando 181 mg (rendimiento: 75%) del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,54 (s a, 1H, NH), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (s a, 1H, NH), 3,57 (m a, 4H), 2,96 (m a, 4H), 1,88-1,77 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
Ejemplo 63
8'-Cloro-6'-[4-carbamoil-fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=CH, X_{2}=C-(4-carbamoil-fenil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 15 (1 g, 2,7 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro tionilo (0,4 ml, 5,4 mmol, 2 equivalentes). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante la noche. Se aisló el precipitado mediante filtración, se lavó con tolueno y se secó bajo presión reducida dando 0,9 g (rendimiento: 90%) del cloruro de acilo. A una suspensión de cloruro de acilo (100 mg, 0,25 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió una solución de amonio en dioxano 0,5 M (1 ml, 0,5 mmol, 2 equivalentes). La mezcla se agitó durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el sólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (diclorometano/metanol : 97/3) dando 10 mg (rendimiento: 66%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf =327ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,55 (s a, 1H, NH), 8,02 (s a, 1H, NH), 7,95-7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80-7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36 (s a, 1H, NH), 7,17 (s a, 1H, NH), 1,92-1,77 (m, 6H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,55-1,53 (m, 2H). 1,32-1,23 (m, 1H).
Ejemplo 64
8'-Cloro-6'-[4-((1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=CH, X_{2}=C-(4-((1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carbonil)fenil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión del Ejemplo 15 (150 mg, 0,4 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 equivalentes). Se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 3 horas, y a continuación se concentró bajo presión reducida. Se añadió el sólido resultante a una solución de 1-(N-metil-piperidin-4-il) piperazina (100 mg, 0,6 mmol, 1,5 equivalentes) y trietilamina (0,1 ml, 0,8 mmol, 2 equivalentes) en tolueno (2 ml). Tras agitar durante la noche, se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con acetato de etilo/metanol y se cristalizó en acetato de etilo/metanol dando 70 mg (rendimiento: 33%) del compuesto del título como un sólido blanco. pf = 181ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,53 (s a, 1H, NH), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17 (s a, 1H, NH), 3,59-3,31 (m a, 7H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,16-2,12 (m,4H), 1,88-1,29 (m, 17H).
Ejemplo 65
8'-Cloro-5'-metoxi-6'-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{3}, X_{2}=C-(4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil), X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo,
X=NH, Z=O, Y=NH
A una solución agitada del Ejemplo 58 (1 g, 2,55 mmol) en DCM (15 ml) a 18 hasta 20ºC se le añadió una solución de cloruro de tionilo (0,6 g, 5 mmol) y DMF (0,8 ml). La mezcla se agitó a 18 hasta 20ºC durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró en vacío a 55ºC. Se añadió tolueno (10 ml) al intermedio y se concentró en vacío a 55ºC. (Este procedimiento se repitió para asegurar que se elimine todo el cloruro de tionilo sin reaccionar.). El intermedio bruto se disolvió en tolueno (10 ml) y se añadió N-metil piperazina (0,5 g, 5 mmol). La reacción se agitó durante 15 horas a 18 hasta 20ºC y se concentró en vacío a 55ºC. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice 359; EtOAc al 60% en MeOH) dando el compuesto del título como un sólido color marrón pálido (170 mg, 0,35 mmol, 14%) (pureza: 95%).
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 1,25 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,83 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,32 (m, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,36-3,40 (s a, 2H), 3,56-3,70 (s a, 2H), 7,05-7,09 (s a, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,36-8,40 (s a, 1H).
Ejemplo 66
8'-Trifluorometilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=CH, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-CF_{3}, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo A usando 2-trifluorometilfenilurea (500 mg, 2,45 mmol), ácido polifosfórico (3 g) y ciclohexanona (0,3 ml, 2,89 mmol). Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de resolución rápida en gel de sílice (hexano/EtOAc : 100/0 hasta 50/50) seguido por cromatografía en fase inversa en una columna C18 (agua/acetonitrilo : 90/10 hasta 0/100) dando el compuesto del título (13 mg, rendimiento: 2%).
RMN de ^{1}H [CDCl_{3}] \delta 7,46 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,01 (s a, 1H, NH), 5,60 (s a, 1H, NH), 2,00 (m, 2H), 1,83-1,57 (m, 7H), 1,30 (m, 1 H).
Ejemplo 67
8'-Cloro-6'-cianometilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=CH, X_{2}=C-CH_{2}CN, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
Se preparó el compuesto del título según el protocolo D. A una solución agitada del Ejemplo 1 (1 g, 4 mmol) en ácido acético glacial (15 ml) se le añadió sucesivamente trioxano (0,55 g, 6 mmol, 1,5 equivalentes) y una solución acuosa de ácido hidrobrómico al 48% (5 ml). La mezcla se calentó hasta 95ºC durante la noche, se vertió sobre hielo. Se filtró el precipitado, se lavó dos veces con agua a continuación con éter dando 1,39 g de 8'-Cloro-6'-bromometilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona como un sólido blanco. Se trató el derivado de bromometilo bruto (256 mg, 74 mmol) con cianuro de sodio (40 mg, 82 mmol, 1,1 equivalentes) en DMF (10 ml) y se calentó hasta 60ºC durante dos horas. Se concentró la mezcla bajo presión reducida, se recogió en agua, se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró bajo presión reducida. Se purificó dos veces el material bruto mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1 seguida por ciclohexano/EtOAc : 60/40 + de NH_{4}OH al 2%), para dar el compuesto del título 
\hbox{(60 mg, 28%) (pureza: 95%)
como un sólido blanco. pf =  239ºC.}
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 8,50 (s a, 1H, NH), 7,30-7,29 (d, 2H), 7,15 (s a, 1H, NH), 3,94 (s, 2H), 1,81-1,68 (m, 7H), 1,54-1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 68
8'-Cloro-5'-(3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Fórmula (I): X_{1}=C-OCH_{2}CH(OH)CH_{2}N(CH_{3})_{2}, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O,
Y=NH
Preparación de 8'-Cloro-5'-(oxiran-2-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona (intermedio 8)
A una solución agitada del Ejemplo 36 (5 g, 18,75 mmol) en DMF (80 ml) a 18 hasta 20ºC se le añadió carbonato de potasio anhidro (6,5 g, 46,9 mmol) seguido de epibromhidrina (2,83 g, 20,6 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas y posteriormente a 90ºC durante 2 horas. La mezcla bruta se extinguió en agua (800 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 1 l). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró en vacío a 40ºC dando el producto bruto (3,49, rendimiento: 57%). Se sometió el producto bruto a cromatografía en columna (sílice 100 g, eluyendo con EtOAc al 30% hasta el 50% en heptano) dando intermedio 8 (2,7 g, rendimiento: 45%) como un sólido blanco tras secar en vacío a 45ºC (pureza: 98,9%).
RMN de ^{1}H [CDCl_{3}] \delta 6,96(d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,76-6,79 (s a, 1H), 6,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,30-5,35 (s a, 1H), 4,09 (dd, J = 2,8, 10,9 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 6,3, 10,9 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 4,3, 4,8 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 2,5, 4,8 Hz, 1H), 2,28-2,38 (m, 2H), 1,45-1,61 (m, 5H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,04-1,15 (m, 1H).
Preparación del ejemplo 68
A una solución agitada de dimetilamina en EtOH (17 ml, 5,6 M, 95,2 mmol) a 18 hasta 20ºC se le añadió intermedio 8 (730 mg, 2,26 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a 40ºC durante 2,6 horas. El sólido se filtró, se lavó con EtOH (40 ml) y se secó en vacío a 40ºC dando el producto deseado como un sólido blanco (515 mg, 1,40 mmol, 62%) (pureza: 99%).
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90-6,94 (s a, 1H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,44-5,50 (s a, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,50-3,54 (s a, 1H), 2,52 (m, 3H), 2,33 (dd, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H), 2,27, (s, 6H), 1,59-1,76 (m, 5H), 1,38-1,52 (m, 2H), 1,18-1,30 (m, 1H).
Ejemplo 69
8'-Cloro-5'-(3-metilamino-2-hidroxi-propoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=C-OCH_{2}CH(OH)CH_{2}NHCH_{3}, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una solución agitada de metilamina en EtOH (12 ml, 8 M, 96 mmol) a 18 hasta 20ºC se le añadió intermedio 8 (500 mg, 1,55 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a 40ºC durante 2 horas. Se añadió una otra porción de metilamina en EtOH (10 ml, 8 M, 80 mmol) y se calentó la reacción a 40ºC durante otros 20 minutos. La mezcla se concentró en vacío a 40ºC y se añadió TBME (30 ml). Se filtró el sólido blanco (390 mg, 1,1 mmol) formado dando el producto bruto (390 mg, 1,1 mmol). Se disolvió el material en DCM (20 ml) y se calentó hasta 35ºC durante diez minutos en presencia de carbón vegetal (2 g). Se filtró la suspensión a través de una almohadilla de celite, se lavó con DCM (20 ml) y se concentró en vacío a 40ºC dando el compuesto del título como un sólido blanco (200 mg, rendimiento: 36%) (pureza: 97,3%).
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00-7,06 (s a, 1H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,55-5,59 (s a, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 3,8, 12,0 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,05-2,25 (s a, 2H), 1,70-1,88 (m, 5H), 1,48-1,63 (m, 2H), 1,25-1,38 (m, 1H).
Ejemplo 70
8'-Cloro-5'-[2-(etoxicarbonilmetil-amino)etoxi]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
X_{1}=C-OCH_{2}CH_{2}NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, X_{2}=CH, X_{3}=CH, X_{4}=C-Cl, A=ciclohexilo, X=NH, Z=O, Y=NH
A una suspensión agitada de intermedio 4 (2,0 g, 5,14 mmol) en acetonitrilo (28 ml) se le añadió una solución de glicinato de etilo (3,72 g, 3,6 mmol) en acetonitrilo (12 ml). La mezcla se agitó bajo reflujo durante 24 horas. La concentración en vacío a 40ºC dio un aceite naranja (5 g), el que se sometió a cromatografía en columna (sílice 110 g, eluyendo con EtOAc al 50% hasta el 100% en heptano seguido de EtOAc al 90% en DCM) dando el compuesto del título (450 mg, rendimiento: 22%) como un sólido blanco tras secar en vacío a 45ºC.
RMN de ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta 7,94-7,98(s a, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01-7,05 (s a, 1H), 6,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H),4,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,95 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,12 (s a, 1H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 3H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,21-1,25 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 71
Clorhidrato de 8'-cloro-5'-[2-(carboximetil-amino)-etoxi]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2' (1'H)-ona
A una solución agitada del Ejemplo 70 (600 mg, 1,52 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se le añadió una solución de HCl (6 N, 10,5 ml) a 18 hasta 20ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta 90ºC durante 2 horas. Se extinguió a continuación en agua (100 ml) y se lavó con DCM (200 ml). Se concentró la fase acuosa y se secó en vacío a 60ºC dando el compuesto del título (614 mg, rendimiento: 99,9%) como un sólido blanco (pureza: 95,9%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD] \delta 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,39 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 7H), 1,15-1,26 (m, 1H).
Resultados biológicos Inhibición in vitro de la fosfodiesterasa 7 y de otras fosfodiesterasas
Se evaluó la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos midiendo su CI_{50} (concentración necesaria para inhibir la actividad enzimática en 50%).
Se clonaron PDE3A3, PDE4S3, PDE7A1 y se expresaron en células de insecto Sf21 usando el sistema de expresión de baculovirus y se usó directamente el sobrenadante del cultivo celular como fuente de enzimas. La fuentes de PDE 1 y PDE 5 fueron líneas celulares humanas (monocitos TPH1 humanos y adenocarcinoma de mama de ser humano causásico, respectivamente).
Se obtuvieron parcialmente purificadas en una columna de intercambio aniónico (Mono Q) según un procedimiento adaptado de Lavan B. E., Lakey T., Houslay M. D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38 (22), 4123-4136.
Se realizó la medición de la actividad enzimática de diversos tipos de PDE según un procedimiento adaptado de W.J. Thompson y col. 1979, Advances en Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10 : 69-92, ed. G. Brooker y col. Raven Press, NY. El sustrato usado fue GMPc para PDE 1 y PDE 5 y AMPc para PDE 3, PDE 4 y PDE 7. La concentración del sustrato fue 0,2 \muM para PDE 1, PDE 3 y PDE 5, 0,25 \muM para PDE 4 y 50 nM para PDE 7.
La reacción enzimática se detuvo tras 1 hora para PDE 1, PDE 3 y PDE 5 y 10 minutos para PDE 4 y PDE 7.
Para determinar su CI_{50}, se ensayaron los compuestos de la invención en 8 a 11 concentraciones en el intervalo desde 0,02 M hasta 100 \muM para PDE 4 y PDE 7 y al menos en 6 concentraciones en el intervalo desde 0,1 \muM hasta 30 \muM para PDE 1, 3 y 5.
Se determinó la CI_{50} para algunos compuestos de la invención, y la CI_{50} de la mayoría de los compuestos de los ejemplos 1 a 71 fue de entre 0,008 \muM y 18 \muM.
En la siguiente tabla se resume la actividad de algunos de los compuestos más activos:
21
Estos resultados muestran que los compuestos de la invención inhiben PDE 7 a concentraciones muy bajas, con algunos valores de CI_{50} inferiores a 100 nM. Los resultados de los ensayos con otras PDE (1, 3, 4 y 5) muestran valores de CI_{50} frecuentemente superiores a 1 \muM o incluso superiores a 10 \muM.
Queda demostrado que los compuestos de la invención son inhibidores fuertes y selectivos de PDE 7.

Claims (19)

1. Compuestos que tienen la siguiente fórmula (I):
22
en la que:
X_{1}, X_{2} y X_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de:
- Q1, o
- alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos Q2;
- el grupo X^{5}-R^{5} en el que,
-
X^{5} se selecciona de un enlace simple o alquileno inferior, opcionalmente interrumpido con 1 heteroátomo elegido de O, S o N; y
-
R^{5} se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2} o N, cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2} o N, o un grupo bicíclico, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de Q3, heteroarilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con Q3;
en la que Q1, Q2, Q3 son iguales o diferentes y se seleccionan de
- hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, SO_{3}H.
- OR^{2},OC(=O)R^{2}, C(=O)OR^{2}, SR^{2}, S(=O)R^{2}, C(=O)-NH-SO_{2}-CH_{3}, NR^{3}R^{4}, Q-R^{2}, Q-NR^{3}R^{4}, NR^{2}-Q-NR^{3}R^{4} o NR^{3}-Q-R^{2} en el que Q se selecciona de C(=NR), C(=O), C(=S) o SO_{2}, R se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior y R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de:
-
hidrógeno,
-
alquilo inferior opcionalmente interrumpido con C(=O), Q4-arilo, Q4-heteroarilo, Q4-cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2} o N, o Q4-cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2} o N, en el que
-
Q4 se selecciona de (CH_{2})_{n}, alquilo inferior interrumpido con un heteroátomo seleccionado de O, S o N, alquenilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior, OR' o NR'R'' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior;
-
n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 ó 4;
estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo inferior, halógeno, CN, CH_{3}, SO_{3}H, SO_{2}CH_{3}, C(=O)-NHSO_{2}-CH_{3}, CF_{3}, OR^{6}, COOR^{6}, C(=O)R^{6}, NR^{6}R^{7}, C(=O)NR^{6}R^{7} o SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de OR, COOR o NRR^{8} en los que R y R^{8} son hidrógeno o alquilo inferior, y,
-
R^{6} y R^{7}, y/o, R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, S(=O), SO_{2}, o N, y que puede estar sustituido con,
-
(CH_{2})_{n}-Q5, en el que n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3, y Q5 es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N y que puede estar sustituido con un alquilo inferior, o,
-
un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de,
-
H, o,
-
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR o COOR en el que R es hidrógeno o alquilo inferior y,
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N;
X_{4} es C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de F, Cl, Br, CF_{3} y CH_{3};
Z es O o N-CN; y
A es ciclohexilo insustituido o cicloheptilo insustituido;
o sus formas tautoméricas, sus formas racémicas o sus isómeros y sus sales, solvatos, hidratos y polimorfos farmacéuticamente aceptables; entendiéndose que:
alquilo inferior y alquileno inferior significan cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono;
alquenilo inferior significa radicales de hidrocarburo lineales o ramificados que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace;
alquinilo inferior significa radicales de hidrocarburo lineales o ramificados que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono y al menos un triple enlace;
cicloalquilo significa un anillo carbocíclico saturado que contiene desde 3 hasta 8 átomos de carbono de anillo;
cicloalquenilo significa un anillo carbocíclico no aromático, insaturado que contiene desde 3 hasta 10 átomos de carbono de anillo y al menos un doble enlace;
arilo se refiere a un carbociclo aromático que contiene desde 6 hasta 10 átomos de carbono;
heteroarilo significa un ciclo aromático que tiene desde 5 hasta 10 átomos de anillo, de los que 1 a 4 se selecciona independientemente del grupo constituido por O, S, y N;
anillo heterocíclico incluye heteroarilo como se definió anteriormente y cicloalquilo o cicloalquenilo interrumpido con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, S(=O), SO_{2}, o N;
grupo bicíclico significa dos ciclos, que son iguales o diferentes y que se eligen de arilo, anillo heterocíclico, cicloalquilo o cicloalquenilo, condensados juntos para formar dicho grupo bicíclico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que X_{1}, X_{2}, y X_{3} son iguales o diferentes y son C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de:
-
hidrógeno, halógeno, CN, SO_{3}H, NO_{2}, CF_{3}, OR^{2}, CR^{2}, NR^{2}R^{3}, COR^{2}, COOR^{2}, CONR^{2}R^{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}NR^{2}R^{3}, en el que R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, CN, OR^{6}, COOR^{6}, NR^{6}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, o C(=O)NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior, y,
R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros;
-
alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de halógeno, CN, SO_{3}H, OR^{2}, COOR^{2}, NR^{3}R^{4}, SO_{2}NR^{3}R^{4} o C(=O)NR^{3}R^{4} en el que R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior, y,
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros;
-
el grupo X^{5}-R^{5} en el que,
-
X^{5} se selecciona de un alquileno inferior o un enlace simple, y,
-
R^{5} se selecciona de fenilo, piridilo o indolilo,
estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Q3, heteroarilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con Q3 en el que Q3 se selecciona de:
-
halógeno, CN, SO_{3}H, NO_{2}, CF_{3}, OR^{2}, OC(=O)R^{2}, C(=O)R^{2}, C(=O)OR^{2}, NH-C(O)R^{2}, NR^{3}R^{4}, SO_{2}NR^{3}R^{4} o C(=O)NR^{3}R^{4} en el que R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de:
-
hidrógeno, alquilo inferior insustituido o sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno, OR^{6}, COOR^{6} o NR^{6}R^{7} en los que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior y,
-
R^{6} y R^{7}, y/o, R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N, y que pueden estar sustituidos con,
-
un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, y que pueden estar sustituidos con un alquilo inferior, o,
-
un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de,
-
H, o,
-
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR o COOR en el que R es hidrógeno o alquilo inferior y,
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que X_{1}, X_{2}, y X_{3} son iguales o diferentes y son C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de:
-
Q1, o
-
alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos Q2;
-
el grupo X^{5}R^{5} en el que,
-
X^{5} se selecciona de:
-
un enlace simple,
-
o un alquileno inferior opcionalmente interrumpido con 1 heteroátomo elegido de O, S y N;
-
R^{5} se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2}, o N, cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2}, o N, o un grupo bicíclico,
estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Q3, heteroarilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con Q3;
en los que Q1, Q2, Q3 son iguales o diferentes y se seleccionan de
-
hidrógeno, halógeno, CN, NO_{2}, SO_{3}H,
-
OR^{2}, OC(=O)R^{2}, C(=O)OR^{2}, SR^{2}, S(=O)R^{2}, C(=O)-NH-SO_{2}-CH_{3}, NR^{3}R^{4}, Q-R^{2}, Q-NR^{3}R^{4}, NR^{2}-Q-NR^{3}R^{4} o NR^{3}-Q-R^{2} en los que Q se selecciona de C(=NR), C(=O), C(=S) o SO_{2}, R se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior y R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de:
-
hidrógeno,
\newpage
-
alquilo inferior opcionalmente interrumpido con C(=O), Q4-arilo, Q4-heteroarilo, Q4-cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O,S, S(=O), SO_{2}, o N o Q4-cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S, S(=O), SO_{2}, o N, en el que
-
Q4 se selecciona de (CH_{2})_{n}, alquilo inferior interrumpido con un heteroátomo seleccionado de O, S o N, alquenilo inferior o alquinilo inferior estando estos grupos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior, OR' o NR'R'' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior;
-
n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 ó 4;
-
estando estos grupos sustituidos o insustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo inferior, halógeno, CN, CH_{3}, SO_{3}H, SO_{2}CH_{3}, CF_{3}, C(=O)-NH-SO_{2}-CH_{3}, OR^{6}, COOR^{6}, C(=O)R^{6}, NR^{6}R^{7}, C(=O)NR^{6}R^{7} o SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de OR, COOR o NRR^{8} en los que R y R^{8} son hidrógeno o alquilo inferior, y
-
R^{6} y R^{7}, y/o, R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que pueden contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, S(=O), SO_{2} o N, y que pueden estar sustituidos con,
-
(CH_{2})_{n}-Q5, en el que n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3, y Q5 es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N y que puede estar sustituido con un alquilo inferior, o,
-
un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de,
-
H, o,
-
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR o COOR en el que R es hidrógeno o alquilo inferior y,
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, o N.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que X_{1}, X_{2}, y X_{3} son iguales o diferentes y son C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de:
-
Q1, o
-
alquilo inferior o alquinilo inferior, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor, OR^{3}, COOR^{3} o NR^{3}R^{4} en el que R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior, o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden también formar un anillo heterocíclico de 6 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O o N;
-
el grupo X^{5}-R^{5} en el que X^{5} es un enlace simple y R^{5} se selecciona de arilo, heteroarilo, o un grupo bicíclico, estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Q3,
en los que Q1 y Q3 son iguales o diferentes y se seleccionan de
-
hidrógeno, halógeno, CN, alquilo inferior,
-
OR^{2}, C(=O)OR^{2}, NR^{3}R^{4}, C(=O)NR^{3}R^{4}, o SO_{2}NR^{3}R^{4} en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de:
-
hidrógeno,
-
alquilo inferior, heteroarilo-Q4 en el que Q4 se selecciona de alquilo inferior interrumpido con un heteroátomo seleccionado de O, S o N y (CH_{2})_{n} en el que n es un número entero seleccionado de 1, 2 ó 3;
estando estos grupos insustituidos o sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo inferior, CN, SO_{3}H, C(=O)-NH-SO_{2}-CH_{3}, OR^{6}, COOR^{6} o NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de OR, COOR o NRR^{8} en los que R y R^{8} son hidrógeno o alquilo inferior, y
-
R^{6} y R^{7}, y/o, R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, que pueden contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O o N, y que pueden estar sustituidos con,
-
un anillo heterocíclico de 6 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O o N y que puede estar sustituidos con un alquilo inferior, o,
-
un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de,
-
H, o,
-
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR o COOR en el que R es hidrógeno o alquilo inferior y,
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 6 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O o N.
5. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que X_{1} es C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de hidrógeno, halógeno, OR^{2}, COR^{2}, COOR^{2} o CONR^{2}R^{3} en los que R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de
-
hidrógeno,
-
alquilo inferior, Q4-arilo, Q4-heteroarilo, Q4-cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O,S o N o Q4-cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1 ó 2 heteroátomos elegidos de O, S o N, en el que
-
Q4 se selecciona de (CH_{2})_{n}, alquilo inferior interrumpido con un heteroátomo seleccionado de O, S o N, alquenilo inferior o alquinilo inferior;
-
n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3;
estando estos grupos insustituidos o sustituidos con alquilo inferior, CN, OR^{6}, SO_{3}H, C(=O)-NH-SO_{2}-CH_{3}, CONR^{6}R^{7}, COOR^{6}, COR^{6} o NR^{6}R^{7},
en los que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior, opcionalmente sustituido con NH_{2}, COOH o OH;
R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que pueden contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N, y que pueden estar sustituidos con,
-
(CH_{2})_{n}-Q5, en el que n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3, y Q5 es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N y que puede estar sustituido con un alquilo inferior, o,
-
COR' o alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en los que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior;
-
alquilo inferior opcionalmente sustituido con CN, SO_{3}H, OR^{3}, NR^{3}R^{4}, COOR^{3} o CONR^{3}R^{4} en los que R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con OH, COOH o NH_{2};
-
el grupo X^{5}-R^{5} en el que X^{5} es un alquileno inferior, opcionalmente interrumpido con 1 heteroátomo seleccionado de O y N y R^{5} se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S o N y cicloalquenilo opcionalmente interrumpido con C(=O) o con 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos de O, S o N,
estando estos grupos insustituidos o sustituidos con OR^{3} o COOR^{3} en los que R^{3} se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior;
R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, que pueden contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O o N, y que pueden estar sustituidos con,
-
(CH_{2})_{n}-Q5, en el que n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3, y Q5 es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S o N y que puede estar sustituido con un alquilo inferior, o,
-
C(=O)-R' o un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en los que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior.
6. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que X_{1} es C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de hidrógeno, halógeno u OR^{2} en el que R^{2} se selecciona de
-
hidrógeno,
-
alquilo inferior, insustituido o sustituido con CN, C(=O)-NH-SO_{2}-CH_{3}, OR^{6}, SO_{3}H, COOR^{6} o NR^{6}R^{7};
-
Q4-oxadiazol, Q4-tetrazol, Q4-morfolina, Q4-furano, Q4-isoxazol, en el que Q4 se selecciona de alquilo inferior interrumpido con un heteroátomo seleccionado de O, S o N y (CH_{2})_{n}, en el que n es un número entero seleccionado de 1 y 2;
estando estos grupos insustituidos o sustituidos con CH_{3}, OR^{6} o COOR^{6}, en los que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior, opcionalmente sustituido con NH_{2} o COOH.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 5 y 6 en el que X_{2} es C-R^{1}, en el que R^{1} es X^{5}-R^{5}, en el que
- X^{5} es un enlace simple,
- R^{5} es fenilo o piridilo,
-
opcionalmente sustituido con un alquilo inferior, y,
-
sustituido con C(=O)NR^{3}R^{4} en el que R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionado de O, S, S(=O), SO_{2} o N, y que puede estar sustituido con,
-
un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionado de O, S o N y que puede estar sustituido con un alquilo inferior, o,
-
un alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' o COOR' en el que R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de,
-
H, o,
-
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR o COOR en el que R es hidrógeno o alquilo inferior y,
R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionado de O, S o N.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 en el que uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es C-R^{1}, en el que R^{1} es hidrógeno mientras que los otros son idénticos o diferentes y son C-R^{1} en el que R^{1} es diferente de hidrógeno.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 en el que X_{3} es C-R^{1}, en el que R^{1} es hidrógeno.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en el que X_{3} es C-R^{1} en el que R^{1} se selecciona de:
- hidrógeno o halógeno, o
- X^{5}R^{5} en el que X^{5} es un enlace simple y R^{5} es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos que son iguales o diferentes y que se seleccionan de halógeno, CN, CF_{3}, SO_{2}Me, OR^{2}, COOR^{2}, NR^{2}R^{3}, SO_{2}NR^{2}R^{3} y CONR^{2}R^{3} en los que R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y alquilo inferior.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que X_{3} es C-R^{1}, en el que R^{1} se selecciona de hidrógeno o halógeno.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
8'-Clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Bromospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Fluorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5',8'-Diclorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Bromospiro[cicloheptano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6',8'-Diclorospiro[ciclohexano-1-4'-(3'-4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-yodospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-fenilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-fenilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(3-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(4-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(4-Carboxifenil)-8'-clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3,4-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(3-Carboxifenil)-8'-clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(1H-indol-5-il)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(2-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
8'-Cloro-6'-(3-dimetilamino-prop-1-inil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(3-metilamino-prop-1-inil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[3-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-2'-cianoiminospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolina,
8'-Cloro-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-hidroxi-etoxi)-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5',8'-Difluorospiro[ciclohexano-1'-4'-(3'-4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(morfolin-4-il)metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-hidroxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-hidroxi-6'-yodo-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinzolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-yodo-5'-metoxi-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-ciano-5'-metoxi-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-(4-morfolino)etoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-dimetilaminoetoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(2-aminoetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-(metilamino)etoxi]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[3-dimetilaminopropoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-etoxicarbonilmetoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5'-Carboximetoxi-8'-cloro-spiro[ciclohexano-1-4'(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5'-Carboxipropoxi-8'-cloro-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(3-sulfopropoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(2-hidroxi-etoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetoxi)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(5-carboxi-furan-2-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-cianometoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-yodo-5'-[2-dimetilamino-etoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(4-Carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(3-Carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[2-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-carbamoil-fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-((1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-metoxi-6'-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Trifluorometilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-cianometilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(3-metilamino-2-hidroxi-propoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-(etoxicarbonilmetil-amino)etoxi]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
Clorhidrato de 8'-cloro-5'-[2-(carboximetil-amino)-etoxi]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(2-metanosulfonilamino-2-oxo-etoxi)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, y
8'-Cloro-5'-(2-[(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]etoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona;
o una sal solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
8'-Bromospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5',8'-Diclorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Bromospiro[cicloheptano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-fenilspiro[cicloheptano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(3-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(4-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(4-Carboxifenil)-8'-clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(3-Carboxifenil)-8'-clorospiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(1H-indol-5-il)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(2-piridil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
8'-Cloro-6'-(3-dimetilamino-prop-1-inil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-(3-metilamino-prop-1-inil)spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-spiro-[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-spiro-[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[3-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-spiro-[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]spiro-[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
\newpage
8'-Cloro-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]spiro-[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-hidroxi-etoxi)etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-metilspiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-hidroxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-ciano-5'-metoxi-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-[2-(4-morfolin)etoxi]spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5'-Carboximetoxi-8'-cloro-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
5'-Carboxipropoxi-8'-cloro-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(3-sulfopropoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(2-hidroxi-etoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(5-carboxi-furan-2-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-cianometoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(1H-tetrazol-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(4-Carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
6'-(3-Carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxispiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-carbamoil-fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-6'-[4-((1-metil-piperidin-4-il-)piperazina-1-carbonil)fenil]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
Clorhidrato de 8'-cloro-5'-[2-(carboximetil-amino)-etoxi]-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona,
8'-Cloro-5'-(2-metansulfonilamino-2-oxo-etoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, y
8'-Cloro-5'-(2-[(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]etoxi)-spiro[ciclohexano-1-4'-(3',4'-dihidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona;
o una sal solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso como un medicamento.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en combinación con un vehículo adecuado.
16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastornos para los que la terapia por medio de un inhibidor de PDE7 es relevante.
17. El uso según la reivindicación 16 en el que dicho trastorno se selecciona de enfermedades relacionadas con células T, enfermedades autoinmunes, osteoartritis, esclerosis múltiple, osteoporosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, alergia o enfermedad intestinal inflamatoria.
18. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que Z es O que comprende hacer reaccionar una urea sustituida de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se definieron la reivindicación 1, con una cetona cíclica de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A es como se definió en la reivindicación 1, para obtener dicho compuesto de fórmula (I) y aislar dicho compuesto de fórmula (I).
19. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y A son como se definieron la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento,
(1) hacer reaccionar un compuesto (2a)
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se definieron la reivindicación 1, con un grupo P-GS en el que P es un grupo protector y GS es un grupo saliente para obtener el compuesto (2b)
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\newpage
(2) hacer reaccionar un compuesto (2b) con R-Li en el que R es alquilo inferior y a continuación con una cetona de fórmula
27
en la que A es como se definió en la reivindicación 1 para obtener el compuesto (2c)
28
(3) eliminar el grupo protector P bajo condiciones reductoras, condición ácida o condición básica para obtener el compuesto (2d)
29
(4) hacer reaccionar el compuesto (2d) con un grupo O=C=N-H para obtener el compuesto (2e)
30
(5) hacer reaccionar el compuesto (2e) con un ácido para obtener dicho compuesto de fórmula (I),
(6) aislar dicho compuesto de fórmula (I).
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