ES2323885T3

ES2323885T3 - Nuevos derivados de ftalazinona como inhibidores de la cinasa aurora a.

Info

Publication number: ES2323885T3
Application number: ES05785230T
Authority: ES
Inventors: Edward Boyd; Frederick Brookfield; Guy Georges; Bernhard Goller; Sabine Huensch; Petra Rueger; Matthias Rueth; Stefan Scheiblich; Christine Schuell; Wolfgang Von Der Saal; Justin Warne; Stefan Weigand
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-09-24
Filing date: 2005-09-23
Publication date: 2009-07-27
Anticipated expiration: 2025-09-23
Also published as: ATE428708T1; KR100907202B1; CN101027290A; RU2397166C2; MX2007003104A; EP1794148B1; BRPI0515885A; CN101027290B; US20060089359A1; WO2006032518A1; RU2007115161A; JP2008514564A; AR050948A1; EP1794148A1; DE602005013985D1; AU2005287458A1; CA2580198A1; TW200624431A; US7226923B2; KR20070046193A

Abstract

Un compuesto de la fórmula I, ** ver fórmula** donde R 1 , R 2 , R 3 y R 4 representan independientemente R 8 -X-, ciclo-alquil-T 1 -, heterociclil-T 2 -, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, -NH-C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(O)NH-O-alquilo, -C (O)N(alquil)-O-alquilo, -NHC(O)NH-O-alquilo, -NHC(O)N(alquil)-O-alquilo, -S(O) 2NH-O-alquilo, -S(O) 2N (alquil)-O-alquilo, o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno, hidroxilo o alcoxi; R 8 es cicloalquil-T 1 -, heterociclil-T 2 -, aril-T 3 -, heteroaril-T 4 -, o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno; X es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -N(alquil)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(alquil)-, -OC(O)N (alquil)-, -NHS(O) 2-, -S(O) 2NH-, -S(O) 2N(alquil)-, -S(O) 2-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-; y T 1 , T 2 , T 3 y T 4 representan independientemente un enlace simple o alquileno opcionalmente sustituido una o dos veces con hidroxilo; R 5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno o alcoxi, heteroarilo, o fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, -NO2, -OH, -C(O)OH, -C(O)NH-arilo, -C(O) NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N(alquilo)2, -C(O)-heterociclilo, -NH2, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-cicloalquilo, -NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C(O)-alquilo, -NHC(O)O-alquilo, -N(alquil)C(O)O-alquilo, -NHC(O)-alcoxialquilo, -NH-S(O) 2-arilo, -NH-S(O) 2-alquilo, -C(O)NH-S(O) 2-arilo, -C(O)NH-S(O) 2-alquilo, -S(O) 2-alquilo, -NH-arilo, -O-arilo, -S(O)-arilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo, pudiendo dichos grupos alquilo, alcoxi y alquilsulfanilo estar sustituidos una o varias veces con halógeno; naftilo, 1,3dihidro-isobenzofuranilo, benzo-[1,3]dioxol-5-ilo, cicloalquilo o alquenilo; Y es alquileno, alquileno-C(O)- o alquileno-CH(OH)-; n es 0 o 1; R 6 es hidrógeno, alquilo, ciano o halógeno; R 7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y todas sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevos derivados de ftalazinona como inhibidores de la cinasa Aurora A.

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La presente invención se refiere a nuevos derivados de ftalazinona, a un proceso para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su elaboración, así como al empleo de estos compuestos como principios activos farmacéuticos.

Las proteincinasas regulan muchos procesos diferentes de señalización mediante la adición de grupos fosfato a las proteínas (Hunter, T., Cell 50 (1987) 823-829); en concreto, las serina/treonina-cinasas fosforilan proteínas en el fragmento alcohólico de los restos de serina o treonina. La familia de las serina/treonina-cinasas incluye miembros que controlan el crecimiento, migración y diferenciación celular, la expresión genética, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, la síntesis proteica celular y la regulación del ciclo celular.

Las Aurora-cinasas son una familia de serina/treonina-cinasas que presuntamente juega un papel clave en los procesos de fosforilación de proteínas que son básicos para completar desarrollos mitóticos esenciales. La familia de las Aurora-cinasas consta de tres miembros principales: Aurora A, B y C (también conocidos como Aurora-2, Aurora-1 y Aurora-3 respectivamente). La Aurora-1 y la Aurora-2 están descritas en la patente US 6,207,401 de Sugen y en patentes y solicitudes de patente vinculadas, p. ej. EP 0 868 519 y EP 1 051 500.

En el caso de la Aurora A cada vez es más evidente que se trata de un nuevo protooncógeno. El gen Aurora A se amplifica y el transcripto/proteína se expresa en gran medida en una mayoría de líneas celulares de tumores humanos y sobre todo de tumores colorrectales, de mama y otros. Se ha demostrado que la sobreexpresión del Aurora A produce una inestabilidad genética manifestada por centrosomas amplificados y aumento significativo de aneuploidía, y que transforma fibroblastos Rat1 y células NIH3T3 de ratón in vitro. Las células NIH3T3 transformadas por Aurora A crecen como tumores en ratones sin pelo (Bischoff, J.R., y Plowman, G.D., Trends Cell Biol. 9 (1999) 454-459; Giet, R., y Prigent, C., J. Cell Sci. 112 (1999) 3591-3601; Nigg, E.A., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2 (2001) 21-32; Adams, R.R., y otros, Trends Cell Biol. 11 (2001) 49-54). Además la amplificación de Aurora A se asocia a aneuploidía y comportamiento clínico agresivo (Sen, S., y otros, J. Natl. Cancer Inst. 94 (2002) 1320-1329) y la amplificación de su locus se correlaciona con el mal pronóstico de pacientes de cáncer de mama con axila indemne (Isola, J.J., y otros, Am. J. Pathology 147 (1995) 905-911). Por estas razones se ha propuesto que la sobreexpresión de la Aurora A contribuye al fenotipo canceroso, por estar involucrada en la segregación cromosómica y en el control mitótico.

Las líneas de células tumorales humanas desprovistas de transcriptos de Aurora A interrumpen la mitosis. Por lo tanto se admite que la inhibición específica de la Aurora cinasa mediante inhibidores selectivos detiene la proliferación incontrolada, restablece el control mitótico y conduce a la apoptosis de las células tumorales. Por consiguiente, en un modelo xenograft, un inhibidor de Aurora frena el crecimiento tumoral e induce la regresión (Harrington, E.A., y otros, Nat. Med. 10 (2004) 262-267).

Los inhibidores de bajo peso molecular de las proteincinasas son ampliamente conocidos en el estado técnico. Para la inhibición de Aurora se basan, por ejemplo, en derivados de quinazolina como los reivindicados en las siguientes patentes y solicitudes de patente: WO 00/44728; WO 00/47212; WO 01/ 21594; WO 01/21595; WO 01/21596; WO 01/21597; WO 01/77085; WO 01/55116; WO 95/19169; WO 95/23141; WO 97/42187; WO 99/06396; en derivados de pirazoles y triazoles como los reivindicados en las siguientes patentes y solicitudes de patente: WO 02/ 22601; WO 02/22602; WO 02/22603; WO 02/22604; WO 02/22605; WO 02/22606; WO 02/22607; WO 02/22608; WO 02/50065; WO 02/50066; WO 02/057259; WO 02/059112; WO 02/059111; WO 02/062789; WO 02/066461; WO 02/068415; en derivados de pirimidina: WO 03/ 077921; WO 03/078423; WO 03/078426; WO 03/078427; WO 04/ 000833 o en derivados de imidazol, oxazol y tiazol: WO 02/ 96905; WO 04/005283.

Sin embargo aún faltan nuevos compuestos estructurales con mejores propiedades terapéuticas, tales como actividad intensificada, toxicidad reducida, mejor solubilidad y mejor perfil farmacocinético, por mencionar solo algunas.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I,

1

donde

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R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente R^{8}-X-, ciclo-alquil-T^{1}-, heterociclil-T^{2}-, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH_{2}, -NH-C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, -C(O)NH-O-alquilo, -C(O)N(alquil)-O-alquilo, -NHC(O)NH-O-alquilo, -NHC(O)N(alquil)-O-alquilo, -S(O)_{2}NH-O-alquilo, -S(O)_{2}N(alquil)-O-alquilo, o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno, hidroxilo o alcoxi;

R^{8}: es cicloalquil-T^{1}-, heterociclil-T^{2}-, aril-T^{3}-, heteroaril-T^{4}-, o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -N(alquil)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(alquil)-, -OC(O)N(alquil)-, -NHS(O)_{2}-, -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-; y

T^{1}, T^{2}, T^{3} y T^{4} representan independientemente un enlace simple o alquileno opcionalmente sustituido una o dos veces con hidroxilo;

R^{5}: es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno o alcoxi, heteroarilo, o fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, -NO_{2}, -OH, -C(O)OH, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -C(O)-heterociclilo, -NH_{2}, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-cicloalquilo, -NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C(O)-alquilo, -NHC(O)O-alquilo, -N(alquil)C(O)O-alquilo, -NHC(O)-alcoxialquilo, -NH-S(O)_{2}-arilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo, -C(O)NH-S(O)_{2}-arilo, -C(O)NH-S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -NH-arilo, -O-arilo, -S(O)-arilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo, pudiendo dichos grupos alquilo, alcoxi y alquilsulfanilo estar sustituidos una o varias veces con halógeno; naftilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, benzo-[1,3]dioxol-5-ilo, cicloalquilo o alquenilo;

Y: es alquileno, alquileno-C(O)- o alquileno-CH(OH)-;

n: es 0 o 1;

R^{6}: es hidrógeno, alquilo, ciano o halógeno;

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

y a todas sus sales farmacéuticamente aceptables.

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A través de las patentes WO 03/015785 y WO 00/05219 se conocen algunas ftalazinonas o compuestos relacionados como inhibidores de la polimerasa o de la fosfodiestearasa.

Los compuestos según la presente invención tienen actividad como inhibidores de proteincinasas. Muchas enfermedades están relacionadas con respuestas celulares anómalas desencadenadas por procesos en los que intervienen proteincinasas. Entre estas enfermedades cabe citar las de tipo autoinmune, las inflamatorias, neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, la enfermedad de Alzheimer o los trastornos hormonales. Por consiguiente se ha realizado un gran esfuerzo en química médica para hallar inhibidores de proteincinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.

Los compuestos según la presente invención tienen especial actividad como inhibidores de la cinasa Aurora A, y por tanto pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por dicha cinasa. La inhibición de Aurora A paraliza el ciclo celular en la fase G2 y ejerce un efecto antiproliferativo en las líneas de células tumorales, lo cual indica que los inhibidores de Aurora A pueden ser útiles para el tratamiento de p. ej. enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer y sobre todo los de tipo colorrectal, mamario, pulmonar, prostático, pancreático, gástrico, de vesícula, ovárico, melanoma, neuroblastoma, cervical, renal, leucemias o linfomas. Incluye el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML), de la leucemia linfoide aguda (ALL) y del tumor estrómico gastrointestinal (GIST).

Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, formas enantiómeras, diastereoisómeros y racematos, su uso como inhibidores de la cinasa Aurora A, la preparación de los compuestos arriba citados, medicamentos que los contienen y su elaboración, así como el uso de de los compuestos arriba citados para el tratamiento, control o prevención de enfermedades, especialmente de las enfermedades y trastornos antes citados, o en la elaboración de fármacos correspondientes.

Tal como se usa aquí, el término "alquilo" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que lleva 1 hasta 6, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo.

Tal como se usa aquí, el término "alcoxi" significa un grupo alquilo, como los definidos arriba, unido mediante un átomo de oxígeno.

Tal como se utiliza aquí, el término "alquilsulfanilo" significa un grupo alquilo, como los definidos arriba, unido mediante un átomo de azufre.

Si dicho grupo alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo está sustituido una o varias veces con halógeno, la sustitución es de una hasta cinco veces, preferiblemente una a tres veces con cloro o flúor, preferiblemente con flúor. Como ejemplos cabe citar difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, perfluoretilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-cloroetilo, 3-cloropropilo y similares, con preferencia difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o perfluoretilo.

Si dicho alquilo está sustituido una o varias veces con hidroxilo o alcoxi, la sustitución es de una a tres veces, preferiblemente una o dos veces con hidroxilo o alcoxi. Como ejemplos cabe mencionar hidroximetilo, 2-hidroxibutilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxi-butilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2,3-dihidroxibutilo, 1,2,3-trihidroxipropilo, 2-hidroxipentilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 4-metoxibutilo, 2-metoxi-butilo, 2-etoxipropilo, 3-propoxibutilo, 2,3-dimetoxipropilo, 2-etoxi-3-metoxipropilo, 2,3-dietoxibutilo, 1,2,3-trimetoxi-propilo, 2-metoxipentilo y similares.

Tal como se usa aquí, el término "alquileno" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, preferiblemente lineal, de 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno (1,3-propileno), tetrametileno (butileno), pentametileno, metil-metileno, metil-etileno (1,2-propileno), etiletileno, propil-etileno, 1-metil-trimetileno, 2-metil-trimetileno, 1-etil-trimetileno, 2-etil-trimetileno.

Y representa preferiblemente metileno o etileno y, con mayor preferencia, metileno.

Tal como se usa aquí, el término "alquenilo" significa un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada, con preferencia lineal, de 2 a 6, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de tal "alquenilo" vinilo (etenilo), alilo, isopropenilo, 2-butenilo, 3-butenileno, 3-metil-2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenileno, preferiblemente alilo.

Tal como se usa aquí, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo, sobre todo flúor y cloro.

Tal como se usa aquí, el término "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo, como p. ej. 1-naftilo, 2-naftilo o 3-naftilo, preferiblemente un grupo fenilo. Dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido una hasta tres veces, preferiblemente una o dos veces, con a) alquilo, b) alquilo halogenado, c) halógeno, preferiblemente con cloro o flúor, d) ciano, e) alcoxi, f) alcoxi halogenado, g) -C(O)-alquilo, preferiblemente acetilo, h) alquilsulfanilo, i) hidroxilo, j) amino o k) nitro. Con preferencia el arilo está opcionalmente sustituido con a) alquilo, b) alquilo halogenado, c) halógeno, d) ciano, e) alcoxi, f) alcoxi halogenado o i) hidroxilo. Con mayor preferencia el arilo está opcionalmente sustituido con a) alquilo, b) alquilo halogenado, c) halógeno, d) ciano, e) alcoxi, f) alcoxi halogenado o i) hidroxilo. En una forma de ejecución de la presente invención el grupo arilo tal como está definido en R^{8} va opcionalmente sustituido una hasta tres veces, según lo descrito arriba, mientras que en R^{5} los grupos arilo no están sustituidos. De modo aún más preferido todos los grupos arilo están sin sustituir. Como ejemplos de grupos arilo sustituidos cabe citar p. ej. 4-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 2-metil-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 4-tri-fluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-2-fluoro-fenilo, 3-tri-fluorometil-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 3-trifluoro-metoxi-fenilo,
4-ciano-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-amino-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-acetilfenilo, 4-acetil-2-metil-fenilo y similares.

El término "heteroarilo" significa un anillo aromático mono- o bicíclico de 5 hasta 10 miembros, que lleva hasta 3, preferiblemente 1 o 2, heteroátomos escogidos independientemente entre N, O o S, siendo de carbono los demás átomos del anillo. Dicho grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido una hasta tres veces, preferiblemente una o dos veces, con a) alquilo, tal como se ha definido arriba, sobre todo metilo, b) alquilo halogenado, c) halógeno, sobre todo cloro o flúor, d) ciano, e) alcoxi, f) alcoxi halogenado. Con preferencia el heteroarilo está opcionalmente sustituido con a) alquilo, b) alquilo halogenado, c) halógeno, d) ciano, e) alcoxi, f) alcoxi halogenado o i) hidroxilo. Con mayor preferencia el heteroarilo está opcionalmente sustituido con a) alquilo, b) alquilo halogenado, c) halógeno, d) ciano, e) alcoxi, f) alcoxi halogenado o i) hidroxilo. De manera aún más preferida el heteroarilo está opcionalmente sustituido con a) alquilo. Como ejemplos de estos grupos heteroarilo cabe citar tiofenilo, metiltiofenilo, pirazolilo, dimetilisoxazolilo, piridilo, benzotiofenilo, indolilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, metiltiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo y similares, preferiblemente tiazolilo, metiltiazolilo, piridilo, metilpiridilo, trifluorometil-piridilo, pirimidilo, triazolilo, metiltriazolilo o tiadiazolilo, con mayor preferencia piridilo o metiltiazolilo.

El término "cicloalquilo" significa un anillo monocíclico de hidrocarburo saturado de 3 a 7, preferiblemente de 3 a 5 miembros. Dicho anillo monocíclico de hidrocarburo saturado puede estar opcionalmente sustituido una hasta tres veces, preferiblemente una o dos veces, con alquilo, sobre todo metilo. Preferentemente el cicloalquilo no va sustituido. Como ejemplos de dichos grupos carbocíclicos saturados cabe citar ciclopropilo, 1-metil-cicloprop-1-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3,3-dimetil-ciclohex-1-ilo y cicloheptilo, preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo y cicloheptilo, con mayor preferencia ciclopropilo.

El término "heterociclilo" significa un anillo monocíclico de hidrocarburo saturado de 5 a 6 miembros, que lleva hasta 3, preferiblemente 1 o 2, heteroátomos escogidos independientemente entre N, O o S, siendo de carbono los demás átomos del anillo. Dicho grupo heterocíclico saturado puede ir opcionalmente sustituido una hasta tres veces, preferiblemente una o dos veces con a) alquilo, tal como se ha definido arriba, preferentemente metilo, b) -C(O)-alquilo, preferentemente acetilo, c) oxo o d) -S(O)_{2}-alquilo. Con preferencia el grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con alquilo. Como ejemplos de dichos grupos heterocíclicos saturados cabe mencionar pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-lambda*6*-tiomorfolin-4-ilo (o 1,1-dióxido-tiomorfolin-4-ilo), piperazinilo, N-metil-piperazinilo, N-acetil-piperazinilo, 3-oxo-piperazin-1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, piperidilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo y análogos, preferiblemente morfolinilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo o N-acetil-piperazinilo, y especialmente morfolinilo, N-metil-piperazinilo o piperidilo.

Tal como se usa aquí en relación con la espectrometría de masas (MS) el término "ESI+" se refiere al modo de ionización positiva por electrospray.

Tal como se utiliza aquí en relación con la resonancia magnética nuclear (RMN) el término "D_{6}-DMSO" se refiere al dimetilsulfóxido deuterado, el término "CDCl_{3}" se refiere al cloroformo deuterado, el término "C_{6}D_{6}" se refiere al benceno deuterado y el término "CD_{3}OD" al metanol deuterado.

Los compuestos de la fórmula I pueden existir en diferentes formas tautómeras y en mezclas variables de las mismas. Todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I y sus mezclas son un objetivo de la presente invención. Por ejemplo, el anillo de pirazol de la fórmula I puede existir en dos formas tautómeras como las mostradas aquí abajo:

2

Una forma de ejecución de la presente invención son los compuestos según la fórmula I, en que

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente R^{8}-X-, ciclo-alquil-T^{1}-, heterociclil-T^{2}-, hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH_{2}, -C(O)OH, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, -C(O)NH-O-alquilo, -C(O)N(alquil)-O-alquilo, -NHC(O)NH-O-alquilo, -NHC(O)N(alquil)-O-alquilo, -S(O)_{2}NH-O-alquilo, -S(O)_{2}N(alquil)-O-alquilo, o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno, hidroxilo o alcoxi;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -N(alquil)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(alquil)-, -NHS(O)_{2}-, -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

R^{5}: es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno, heteroarilo, o fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, -NO_{2}, -OH, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -C(O)-heterociclilo, -NH_{2}, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-cicloalquilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alcoxialquilo, -NH-S(O)_{2}-arilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo, -C(O)NH-S(O)_{2}-arilo, -C(O)NH-S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo, pudiendo dichos grupos alquilo, alcoxi y alquil-sulfanilo estar sustituidos una o varias veces con halógeno;

\quad: o 1,3-dihidro-isobenzofuranilo;

Y: es alquileno;

n: es 0 o 1;

R^{6}: es hidrógeno, alquilo, ciano o halógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

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Otra forma de ejecución de la presente invención son los compuestos según la fórmula I, en que

n: es 0.

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R^{5}: es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno, heteroarilo, o fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, -NO_{2}, -OH, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -C(O)-heterociclilo, -NH_{2}, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-cicloalquilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alcoxialquilo, -NH-S(O)_{2}-arilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo, -C(O)NH-S(O)_{2}-arilo, -C(O)NH-S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo, pudiendo dichos grupos alquilo, alcoxi y alquilsulfanilo estar sustituidos una o varias veces con halógeno;

\quad: o 1,3-dihidro-isobenzofuranilo;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: o 1,3-dihidro-isobenzofuranilo;

Y: es alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

También otra forma de ejecución de la presente invención son los compuestos según la fórmula I, en que

R^{5}: es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5}: es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\newpage

Tales compuestos son por ejemplo:

2-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isobutil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-ftalazin-1-ona; y

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5}: es heteroarilo; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5}: es heteroarilo;

Y: es alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5}: es fenilo, opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, -NO_{2}, -OH, -S(O)_{2}-alquilo, alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo, pudiendo dichos grupos alquilo, alcoxi y alquilsulfanilo estar sustituidos una o varias veces con halógeno;

\quad: o 1,3-dihidro-isobenzofurano; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: o 1,3-dihidro-isobenzofurano; e

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

Tales compuestos son por ejemplo:

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fenil-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-p-tolil-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-fluoro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-metoxi-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(1H-pirazol-3-ilamino)-2-p-tolil-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-cloro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona; y

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-m-tolil-2H-ftalazin-1-ona.

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.970000\baselineskip

\quad: o 1,3-dihidro-isobenzofurano; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: o 1,3-dihidro-isobenzofurano; e

Y: es alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

Tales compuestos son por ejemplo:

2-bencil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona; y

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-nitro-bencil)-2H-ftalazin-1-ona.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5}: es fenilo, sustituido una o dos veces con -NH_{2}, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-cicloalquilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alcoxialquilo, -NH-S(O)_{2}-arilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5}: es fenilo, sustituido una o dos veces con -NH_{2}, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-cicloalquilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alcoxialquilo, -NH-S(O)_{2}-arilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo;

Y: es alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

Tales compuestos son por ejemplo:

2-(4-amino-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

N-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-ilmetil]-fenil}-acetamida; y

N-{4-[1-oxo-4-(1H-pirazol-3-ilamino)-1H-ftalazin-2-il-metil]-fenil}-acetamida.

\global\parskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH_{2}, -C(O)OH, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, -C(O)NH-O-alquilo, -C(O)N(alquil)-O-alquilo, -NHC(O)NH-O-alquilo, -NHC(O)N(alquil)-O-alquilo, -S(O)_{2}NH-O-alquilo, -S(O)_{2}N(alquil)-O-alquilo, alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno, hidroxilo o alcoxi; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH_{2}, -C(O)OH, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, -C(O)NH-O-alquilo, -C(O)N(alquil)-O-alquilo, -NHC(O)NH-O-alquilo, -NHC(O)N(alquil)-O-alquilo, -S(O)_{2}NH-O-alquilo, -S(O)_{2}N(alquil)-O-alquilo, alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno, hidroxilo o alcoxi;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, cicloalquil-T^{1}- o heterociclil-T^{2}-.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, cicloalquil-T^{1}- o heterociclil-T^{2}-; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, cicloalquil-T^{1}- o heterociclil-T^{2}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -N(alquil)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(alquil)-, -NHS(O)_{2}-, S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

Y: es alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5}: es fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, -NO_{2}, -OH, -S(O)_{2}-alquilo, alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo, pudiendo dichos grupos alquilo, alcoxi y alquil-sulfanilo estar sustituidos una o varias veces con halógeno;

\quad: o 1,3-dihidro-isobenzofurano; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: o 1,3-dihidro-isobenzofurano;

Y: es alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno o R^{8}-X-,

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5}: es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno, heteroarilo o fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, -NO_{2}, -OH, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -C(O)-heterociclilo, -NH_{2}, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-cicloalquilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alcoxialquilo, -NH-S(O)_{2}-arilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo, -C(O)NH-S(O)_{2}-arilo, -C(O)NH-S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo, pudiendo dichos grupos alquilo, alcoxi y alquil-sulfanilo estar sustituidos una o varias veces con halógeno; o 1,3-dihidro-isobenzofuranilo; e

Y: es alquileno

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno o R^{8}-X-, y

n: es 0.

\newpage

R^{5}: es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno, heteroarilo o fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, -NO_{2}, -OH, -C(O)NH-arilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -C(O)-heterociclilo, -NH_{2}, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-cicloalquilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alcoxialquilo, -NH-S(O)_{2}-arilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo, -C(O)NH-S(O)_{2}-arilo, -C(O)NH-S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo, pudiendo dichos grupos alquilo, alcoxi y alquil-sulfanilo estar sustituidos una o varias veces con halógeno; o 1,3-dihidro-isobenzofuranilo;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5}: es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno o R^{8}-X-; y

X: es -NHC(O)-, -N(alquil)C(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(alquil)- o -NHS(O)_{2}-.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno o R^{8}-X-;

X: es -NHC(O)-, -N(alquil)C(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(alquil)- o -NHS(O)_{2}-; y

n: es 0.

\newpage

X: es -NHC(O)-, -N(alquil)C(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(alquil)- o -NHS(O)_{2}-;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-.

\newpage

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-; y

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

R^{5}: es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno; e

Y: es alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-; y

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

Y: es alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-; y

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

Y: es alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es cicloalquil-T^{1}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-; y

T^{1}: representa un enlace simple o alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es cicloalquil-T^{1}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{1}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es cicloalquil-T^{1}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{1}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es cicloalquil-T^{1}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{1}: representa un enlace simple o alquileno; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es cicloalquil-T^{1}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{1}: representa un enlace simple o alquileno;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es cicloalquil-T^{1}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{1}: representa un enlace simple o alquileno;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es cicloalquil-T^{1}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-; y

T^{1}: representa un enlace simple o alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es cicloalquil-T^{1}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

T^{1}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es cicloalquil-T^{1}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

T^{1}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es cicloalquil-T^{1}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

T^{1}: representa un enlace simple o alquileno; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es cicloalquil-T^{1}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

T^{1}: representa un enlace simple o alquileno;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es cicloalquil-T^{1}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

T^{1}: representa un enlace simple o alquileno;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.970000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-; y

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-; y

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-; y

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

n: es 0.

\global\parskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heterociclil-T^{2}-;

X: es -C(O)-;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 1.

\newpage

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-; y

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-; y

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno.

\global\parskip0.970000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\global\parskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -(O)- o -S-; y

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -(O)- o -S-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -(O)- o -S-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -(O)- o -S-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -(O)- o -S-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno;

n: es 0.

\newpage

R^{8}: es arilo-T^{3}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -(O)- o -S-;

T^{3}: representa un enlace simple o alquileno;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno; y

\newpage

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-; y

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-; y

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.970000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es heteroarilo-T^{4}-;

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

T^{4}: representa un enlace simple o alquileno;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8}: es alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-; y

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -C(O)O- o -OC(O)-;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-; y

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}- o -S(O)-;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-; y

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-; y

n: es 1.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-; y

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

n: es 0.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

Y: es alquileno; y

n: es 0.

\global\parskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Se prefieren todos los compuestos de la presente invención en que R^{1} representa hidrógeno. Asimismo se prefieren todos los compuestos de la presente invención en que R^{1} y R^{4} representan hidrógeno. También se prefieren todos los compuestos de la presente invención en que R^{1} y R^{3} representan hidrógeno. Igualmente se prefieren todos los compuestos de la presente invención en que R^{1}, R^{2} y R^{4} representan hidrógeno. Y además se prefieren todos los compuestos de la presente invención en que R^{1}, R^{3} y R^{4} representan hidrógeno.

Otra forma de ejecución de la presente invención son los compuestos según la fórmula I, en que solo uno de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} puede representar R^{8}-O-.

Otra forma de ejecución de la presente invención son los compuestos según la fórmula I, en que al menos tres de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden representar R^{8}-O-.

Otra forma de ejecución de la presente invención son los compuestos según la fórmula I, en que solo uno de al menos tres de los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} puede representar R^{8}-O-.

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente R^{8}-X-, heterociclil-T^{2}-, hidrógeno, halógeno, nitro, -OH, -NH_{2}, -NH-C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-O-alquilo o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con hidroxilo o alcoxi;

R^{8}: es cicloalquil-T^{1}-, heterociclil-T^{2}-, aril-T^{3}-, heteroaril-T^{4}- o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -N(alquil)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(alquil)-, -OC(O)N(alquil)-, -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}-, -C(O)O-, -C(O)-, -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

T^{1}, T^{2}, T^{3} y T^{4} representan independientemente un enlace simple o alquileno;

R^{5}: es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno o alcoxi, heteroarilo, o fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, -NO_{2}, -C(O)OH, -C(O)NH-alquilo, -NH_{2}, -NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C(O)-alquilo, -NHC(O)-alcoxialquilo, -NHC(O)O-alquilo, -N(alquil)C(O)O-alquilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -NHC(O)-arilo, -NH-arilo, -O-arilo, -S(O)-arilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo, pudiendo dichos grupos alquilo, alcoxi y alquilsulfanilo estar sustituidos una o varias veces con halógeno; naftilo, benzo-[1,3]dioxol-5-ilo, cicloalquilo o alquenilo;

Y: es alquileno, alquileno-C(O)- o alquileno-CH(OH)-;

n: es 0 o 1;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}: es hidrógeno;

R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente R^{8}-X-, heterociclil-T^{2}-, hidrógeno, halógeno, nitro, -OH, -NH_{2}, -NH-C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-O-alquilo o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con hidroxilo o alcoxi;

R^{5}: es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno o alcoxi, heteroarilo, o fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, -NO_{2}, -C(O)OH, -C(O)NH-alquilo, -NH_{2}, -NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C(O)-alquilo, -NHC(O)-alcoxialquilo, -NHC(O)O-alquilo, -N(alquil)C(O)O-alquilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -NHC(O)-arilo, -NH-arilo, -O-arilo, -S(O)-arilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo, pudiendo dichos grupos alquilo, alcoxi y alquilsulfanilo estar sustituidos una o varias veces con halógeno; benzo-[1,3]dioxol-5-ilo, cicloalquilo o alquenilo;

Y: es alquileno, alquileno-C(O)- o alquileno-CH(OH)-;

n: es 0 o 1;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.990000\baselineskip

R^{1}: es hidrógeno;

uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} representa R^{8}-X-, heterociclil-T^{2}-, hidrógeno, halógeno, nitro, -OH, -NH_{2}, -NH-C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-O-alquilo o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con hidroxilo o alcoxi;

y los otros dos son hidrógeno;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -N(alquil)-C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N-(alquil)-, -OC(O)N(alquil)-, -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}-, -C(O)O-, -C(O)-, -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

Y: es alquileno, alquileno-C(O)- o alquileno-CH(OH)-;

n: es 0 o 1;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}: es hidrógeno;

uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} representa R^{8}-X-, heterociclil-T^{2}-, halógeno, nitro, -OH, -NH_{2}, -C(O)OH, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-O-alquilo o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con hidroxilo o alcoxi;

y los otros dos son hidrógeno;

R^{5}: es alquilo o fenilo;

Y: es alquileno;

n: es 0 o 1;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

\global\parskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} y R^{2} son hidrógeno;

uno de R^{3} y R^{4} representa R^{8}-X-, heterociclil-T^{2}-, halógeno, nitro, -OH, -NH_{2}, -C(O)OH, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-O-alquilo o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con hidroxilo o alcoxi;

y el otro es hidrógeno;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -N(alquil)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N-(alquil)-, -OC(O)N(alquil)-, -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}-, -C(O)O-, -C(O)-, -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

R^{5}: es alquilo;

n: es 0;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno;

R^{3}: representa R^{8}-X-, heterociclil-T^{2}-, halógeno, nitro, -OH, -NH_{2}, -C(O)OH, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-O-alquilo o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con hidroxilo o alcoxi;

R^{5}: es alquilo o fenilo;

Y: es alquileno;

n: es 0 o 1;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Tales compuestos son por ejemplo:

7-fluoro-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-morfolino-2H-ftalazin-1-ona;

2-bencil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-morfolino-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-dimetil-amino-2H-ftalazin-1-ona;

[3-isopropil-1-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-metil-carbamato de terc-butilo;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-metoxi-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(piridin-2-ilmetoxi)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(piridin-3-ilmetoxi)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(piridin-4-ilmetoxi)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2H-ftalazin-1-ona;

7-hidroxi-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

7-difluorometoxi-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-bencil-7-metoxi-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-metil-sulfanil-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-7-metanosulfonil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-morfolin-4-il-etilsulfanil)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-7-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(metil-piridin-4-ilmetil-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(metil-piridin-2-ilmetil-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

N-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-N-metil-acetamida;

3-isopropil-1-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-1-metil-urea;

[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-metil-carbamato de etilo;

N-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-acetamida;

7-[(4-fluoro-bencil)-metil-amino]-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

N-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-N-metil-metanosulfonamida;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-7-metilamino-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

1-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-metil-urea;

4-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-ilamino)-7-dimetilamino-2-isopropil-2H-ftalazin-1-ona;

N-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-metanosulfonamida;

2-isopropil-7-metoximetil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-bencil-7-metoximetil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-morfolin-4-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona;

ácido 3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxílico;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(morfolino-4-carbonil)-2H-ftalazin-1-ona;

3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazino-6-carboxil-dietilamida;

3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazino-6-carboxil-metoxiamida;

3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazino-6-carboxil-isopropilamida;

3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazino-6-carboxilato de ciclopropilmetilo;

7-(4-acetil-piperazino-1-carbonil)-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazino-6-carboxilato de metilo;

7-hidroximetil-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

6-hidroximetil-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazino-6-carboxilamida;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-piperidin-1-il-2H-ftalazin-1-ona; y

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-pirrolidin-1-il-2H-ftalazin-1-ona.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno;

R^{4}: representa R^{8}-X-, heterociclil-T^{2}-;

R^{8}: es alquilo;

X: es -NH- o -N(alquil)-;

T^{2}: representa un enlace simple o alquileno;

R^{5}: es alquilo;

n: es 0;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Tales compuestos son por ejemplo:

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-8-morfolino-2H-ftalazin-1-ona; y

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-8-dimetil-amino-2H-ftalazin-1-ona.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;

R^{2}: representa R^{8}-X-, heterociclil-T^{2}-, halógeno, nitro, -NH_{2} o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con hidroxilo o alcoxi;

R^{8}: es alquilo;

X: es -NH-, -N(alquil)- o -O-;

T^{2}: representa un enlace simple o alquileno;

R^{5}: es alquilo o fenilo;

n: es 0;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

\newpage

Tales compuestos son por ejemplo:

6-fluoro-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-dimetil-amino-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-6-metoxi-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-6-metoximetil-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

6-hidroximetil-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona; y

6-amino-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fenil-2H-ftalazin-1-ona.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno;

R^{3}: representa R^{8}-X-, heterociclil-T^{2}-, hidrógeno, halógeno, nitro, -OH, -NH_{2}, -NH-C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-O-alquilo o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con hidroxilo o alcoxi;

R^{5}: es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno, heteroarilo o fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, -NO_{2}, -C(O)OH, -NH_{2}, -NHC(O)-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo, pudiendo dichos grupos alquilo, alcoxi y alquilsulfanilo estar sustituidos una o varias veces con halógeno; benzo-[1,3]dioxol-5-ilo, cicloalquilo o alquenilo;

Y: es alquileno, alquileno-C(O)- o alquileno-CH(OH)-;

n: es 0 o 1;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan hidrógeno;

R^{5}: es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno o alcoxi, heteroarilo, o fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, -NO_{2}, -C(O)OH, -C(O)NH-alquilo, -NH_{2}, -NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C(O)-alquilo, -NHC(O)O-alquilo, -N(alquil)C(O)O-alquilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -NHC(O)-arilo, -NH-arilo, -O-arilo, -S(O)-arilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo, pudiendo dichos grupos alquilo, alcoxi y alquilsulfanilo estar sustituidos una o varias veces con halógeno; naftilo, benzo-[1,3]dioxol-5-ilo, cicloalquilo o alquenilo;

Y: es alquileno, alquileno-C(O)- o alquileno-CH(OH)-;

n: es 0 o 1;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

\newpage

Tales compuestos son por ejemplo:

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fenil-2H-ftalazin-1-ona;

2-bencil-4-(5- metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isobutil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-p-tolil-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-fluoro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-metoxi-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(1H-pirazol-3-ilamino)-2-p-tolil-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-metoxi-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(3-metoxi-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2,5-difluoro-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-metanosulfonil-bencil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(3,4-difluoro-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-metil-tiazol-4-il-metil)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-piridin-4-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-piridin-3-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2-fluoro-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-fluoro-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(3,5-difluoro-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-piridin-2-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

ácido 3-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-ilmetil]-benzoico;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-trifluorometil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-cloro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-m-tolil-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-nitro-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-amino-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

N-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-ilmetil]-fenil}-acetamida;

N-{4-[1-oxo-4-(1H-pirazol-3-ilamino)-1H-ftalazin-2-il-metil]-fenil}-acetamida;

2-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-oxo-2-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-etil]-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-etil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[2-oxo-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-etil]-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-oxo-2-fenil-etil)-2H-ftalazin-1-ona;

2-alil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-ciclopropilmetil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-metilsulfanil-bencil)-2H-ftalazin-1-ona; y

2-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-terc-butil-2-cloro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-[4-(2-metil-propano-2-sulfonil)-fenil]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-bencenosulfinil-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

N-etil-N-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-fenil}-acetamida;

{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-fenil}-carbamato de etilo;

metil-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-fenil}-carbamato de etilo;

metil-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-fenil}-carbamato de isopropilo;

{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-fenil}-carbamato de isopropilo;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-nitro-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-ciclohexil-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-piridin-4-il-2H-ftalazin-1-ona;

2-(3-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2-metoxi-etil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2-metoxi-1-metil-etil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-terc-butil-ciclohexil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-isopropil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-sec-butil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

2-bifenil-4-il-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2'-metil-bifenil-4-il)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(3-trifluorometil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-fenoxi-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-naftalen-2-il-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2-cloro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

N-metil-4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-benzamida;

N-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-fenil}-acetamida;

2-metoxi-N-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-fenil}-acetamida;

2,2-dimetil-N-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-fenil}-propionamida;

N-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-fenil}-benzamida;

N-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-fenil}-metanosulfonamida;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-fenilamino-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-piperidin-1-il-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona; y

2-(4-amino-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona.

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R^{1} y R^{4} son hidrógeno;

R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, R^{8}-X, heterociclil-T^{2}-, halógeno, nitro, -OH, -NH_{2}, -NH-C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-O-alquilo o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con hidroxilo o alcoxi;

X: es -C(O)NH-, -C(O)N(alquil)-, -N(alquil)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(alquil)-, -OC(O)N(alquil)-, -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquil)-, -S(O)_{2}-, -OC(O)-, -C(O)-, -NH-, -N(alquil)-, -O- o -S-;

R^{5}: es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo o alcoxi, que a su vez pueden ir sustituidos una o varias veces con halógeno;

n: es 0;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

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R^{1} y R^{4} son hidrógeno;

R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, -NH_{2}, -NH-C(O)H;

R^{5}: es fenilo sustituido en la posición para con terc-butilo, trifluorometilo o trifluoro-metoxi;

n: es 0;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

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Tales compuestos son por ejemplo:

N-[3-(4-terc-butil-fenil)-1-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-formamida;

7-amino-2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-7-nitro-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-6-nitro-2H-ftalazin-1-ona;

6-amino-2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

6-bromo-2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-4-(1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona; y

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.

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También otra forma de ejecución de la presente invención es un proceso para preparar los compuestos de la fórmula I, en que

(a) el compuesto de la fórmula VII

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3

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en que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} e Y tienen el significado indicado anteriormente en la fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VIII

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4

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en que R^{6} y R^{7} tienen el significado indicado anteriormente en la fórmula I, para dar el respectivo compuesto de fórmula I;

(b) dicho compuesto de fórmula I se aísla de la mezcla reaccionante, y

(c) si se desea, se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable.

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Los derivados de aminopirazol de la fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden preparar por cualquier proceso conocido del especialista en la materia, aplicable a la obtención de compuestos químicamente afines. Estos procesos, cuando se utilizan para preparar los derivados de aminopirazol de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, constituyen otra característica de la presente invención y se ilustran con los siguientes esquemas 1, 2, 3, 4, 5 y 6, en los cuales, a no ser que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, T, X, Y y n, tienen el significado indicado anteriormente. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe en el marco de los ejemplos adjuntos no limitativos. Alternativamente, los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos análogos a los ilustrados, que son parte de la práctica corriente de un químico orgánico.

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Esquema 1

5

Esquema 1

Un método para sintetizar los compuestos de la fórmula I parte de las correspondientes ftalazindionas de fórmula II. La etapa 1 de la secuencia de reacción (esquema 1) es un proceso de dos pasos, en el cual una dibromación es seguida por una monohidrólisis, dando los derivados de 4-bromoftalazinona de la fórmula III. El primer paso (dibromación) suele efectuarse sin disolvente o en disolventes como diclorometano, dicloroetano, anisol y mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 30ºC y 150ºC. Como agente de bromación se utiliza normalmente oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo y tribromuro de fósforo. El segundo paso (monohidrólisis del dibromuro) suele realizarse en condiciones acuosas o anhidras en disolventes tales como agua, hidróxido de litio acuoso, hidróxido sódico acuoso, hidróxido potásico acuoso, bicarbonato sódico acuoso, carbonato sódico acuoso, bicarbonato potásico acuoso, carbonato potásico acuoso, metanol acuoso, ácido acético glacial, a temperaturas comprendidas entre 20ºC y 110ºC.

En la etapa 2 del esquema 1 los compuestos resultantes de la fórmula III se convierten en sus respectivas aminas terciarias de fórmula VII, usando métodos bien conocidos de cualquier especialista en la materia, p. ej. por alquilación en condiciones básicas. La reacción suele llevarse a cabo en disolventes apróticos como tetrahidrofurano, N,N-dimetilfor-mamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -78ºC y 100ºC. Las bases normalmente utilizadas son hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico, terc-butóxido potásico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica, hexametildisilazida potásica. En vez de un agente de alquilación, en la etapa 2 también pueden usarse alcoholes, bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu, p. ej. en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina, normalmente en disolventes como tetrahidrofurano o diclorometano a temperatura ambiente.

En la etapa 3 del esquema 1 los derivados de anhídrido ftálico de la fórmula IV se transforman con los derivados de hidracina adecuados en sus correspondientes ftalazinonas de fórmula VI, empleando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia. La reacción suele llevarse a cabo en disolventes apróticos como tetrahidrofurano, N,N-dimetilfor-mamida, N-metilpirrolidinona o en disolventes próticos como ácido acético, etanol, metanol e isopropanol y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 120ºC. Los derivados de hidracina normalmente empleados son hidracinas alifáticas o hidracinas aromáticas y sales de las mismas como hidrocloruro de fenilhidracina, hidrocloruro de metilhidracina, bencilhidracina e hidrocloruro de isopropilhidracina, que puede preparar fácilmente alguien experimentado en la materia.

En la etapa 4 del esquema 1 los derivados de anhídrido ftálico de la fórmula IV se transforman con los derivados de hidracina adecuados en sus correspondientes N-aminoftalimidas de la fórmula V, empleando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia. La reacción suele efectuarse en disolventes apróticos como tetrahidrofurano, N,N-dimetilfor-mamida, N-metilpirrolidinona o en disolventes próticos como ácido acético, etanol, metanol e isopropanol y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 120ºC. Los derivados de hidracina normalmente empleados son hidracinas aromáticas y sales de las mismas como 2-clorofenilhidracina, 3-nitrofenil-hidracina, 4-nitrofenilhidracina y 4-carboxietilfenilhidracina, que puede preparar fácilmente alguien experimentado en la materia.

En la etapa 5 del esquema 1 los compuestos obtenidos de fórmula V se transforman en sus correspondientes ftalazinonas de fórmula VI, utilizando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia, p. ej. mediante la expansión del anillo. La reacción suele efectuarse en disolventes próticos como glicerina, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico a temperaturas entre 100ºC y 160ºC.

En la etapa 6 del esquema 1 los compuestos obtenidos de fórmula VI se convierten en sus correspondientes ftalazinonas de fórmula VI, utilizando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia, p. ej. mediante la formación de iminobromuro a partir de amidas secundarias. La reacción se realiza usualmente sin disolvente o en disolventes como diclorometano, dicloroetano y anisol, y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 30ºC y 150ºC. Los agentes de bromación típicamente empleados son oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo y tribromuro de fósforo.

En la etapa 7a del esquema 1 los compuestos obtenidos de fórmula VI se transforman en sus correspondientes aminopirazoles I, utilizando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia, p. ej. aminación de iminobromuros, de bromuro de vinilo o de arilbromuros por medio de paladio. La reacción se efectúa habitualmente en disolventes como tetra-hidrofurano, dioxano, tolueno; en alcanoles como metanol, etanol, isopropanol y en mezclas de los mismos a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. Las bases usadas en general son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico, y mediante el uso de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, paladio tetrakis-trifenilfosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio junto con ligandos basados en fosfina - tales como 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo - pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

Como alternativa los compuestos de fórmula I se obtienen a partir de los compuestos VII en un proceso de dos pasos:

En la etapa 7b del esquema 1 los compuestos de fórmula VII se convierten en los correspondientes aminopirazoles I-protegidos mediante el acoplamiento con un derivado de pirazol de la fórmula VIII-a, usando los mismos métodos descritos para la etapa 7a. En las fórmulas I-protegido y VIII-a, PG significa un grupo protector como terc-butilo o para-metoxi-bencilo o terc-butoxicarbonilo, que está unido al anillo de pirazol vía N-1 o N-2.

En la etapa 8 del esquema 1 el grupo protector PG en los compuestos de fórmula I-protegidos se disocia para obtener el aminopirazol I. Esto puede hacerse mediante métodos de desprotección estándar como el calentamiento en presencia de un ácido como fórmico o clorhídrico. Si el grupo protector PG es terc-butoxicarbonilo, la separación ya puede ocurrir durante el desarrollo de la etapa de reacción 7b.

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Esquema 2

En el esquema 2 se describe un método preferido para la síntesis de los derivados de fórmula I, en que R^{5} es fenilo sustituido en posición para o meta con -NH_{2} o -NH-R' y R' es -C(O)-arilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-alcoxi-alquilo, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)_{2}-alquilo. Los derivados de la fórmula I en que R^{5} es fenilo sustituido en posición para o meta con -NH-R' y R' es -C(O)-arilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-alcoxialquilo, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)_{2}-alquilo, se denominan I-a en el esquema 2.

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Esquema 2

6

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El método para sintetizar los compuestos de fórmula I-a parte del correspondiente derivado nitrofenilo de la fórmula VII-a. En la etapa 1 del esquema 2 los compuestos resultantes de fórmula VII-a (véase esquema 1) se transforman en sus respectivas anilinas de la fórmula IX, usando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia, p. ej. formación de anilina por reducción de nitrobencenos. La reacción suele efectuarse en disolventes como N,N-dimetilformamida, N-metil-pirrolidinona, acetonitrilo, ácido acético, etanol y metanol, y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 20ºC y 100ºC. Los agentes reductores normalmente empleados son cloruro de estaño(II), cloruro de estaño(II) monohidrato, tricloruro de hierro.

En la etapa 2 del esquema 2 los compuestos resultantes de fórmula IX se transforman en sus correspondientes amidas, sulfonamidas o ureas de fórmula X, usando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. sulfonilación, acilación o aminocarboxilación de anilinas. La reacción suele llevarse a cabo en disolventes apróticos como diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC. Las bases típicamente utilizadas son trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, carbonato potásico y 4-(dimetilamino)piridina.

En la etapa 3 del esquema 2 los compuestos resultantes de fórmula X se transforman en sus correspondientes aminopirazoles de la fórmula Ia, empleando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. aminación de iminobromuros, de bromuro de vinilo o de arilbromuros por medio de paladio. La reacción se efectúa usualmente en disolventes como tetrahidrofurano, tolueno; en alcanoles como metanol, etanol, isopropanol y en mezclas de los mismos a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. Las bases generalmente usadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico, y con el empleo de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, paladio tetrakis-trifenilfosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio, junto a ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo -pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

En la etapa 4 del esquema 2 los compuestos de bromoftalazinona de fórmula VII-a se transforman en sus respectivos aminopirazoles XI, usando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. aminación de iminobromuros, de bromuro de vinilo o de arilbromuros por medio de paladio. La reacción se efectúa habitualmente en disolventes como tetra-hidrofurano, tolueno; en alcanoles como metanol, etanol, isopropanol y en mezclas de los mismos a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. En general las bases usadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico, y con el uso de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, paladio tetrakis-trifenil-fosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio, además de ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo -pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

En la etapa 5 del esquema 2 los compuestos resultantes de fórmula XI se transforman en sus respectivas anilinas de la fórmula XII, utilizando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia, p. ej. formación de anilina por reducción de nitrobencenos. La reacción suele efectuarse en disolventes como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, ácido acético, etanol y metanol, y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 20ºC y 100ºC. Los agentes reductores normalmente empleados son cloruro de estaño(II), cloruro de estaño(II) monohidrato, tricloruro de hierro.

En la etapa 6 del esquema 2 los compuestos resultantes de fórmula XII se transforman en sus respectivas bis-amidas, bis-sulfonamidas o bis-ureas de fórmula XIII, usando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia, p. ej. sulfonilación, acilación o aminocarboxilación de anilinas. La reacción suele llevarse a cabo en disolventes apróticos tales como diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC. Las bases típicamente usadas son trietilamina, N,N-diisopropil-etilamina, piridina, carbonato potásico y 4-(dimetilamino)-piridina.

En la etapa 7 del esquema 2 los compuestos resultantes de fórmula XIII se convierten en sus correspondientes amidas, sulfonamidas o ureas de fórmula Ia, usando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. la hidrólisis de pirazoloamidas, pirazolosulfonamidas y pirazoloureas. La reacción suele efectuarse en disolventes próticos tales como agua, metanol y etanol, o en disolventes apróticos tales como acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetil-formamida, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC. Habitualmente las bases utilizadas son amoniaco, hidróxido potásico, hidróxido sódico e hidróxido de litio.

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Esquema 3

En el esquema 3 se describe un método preferido para la síntesis de los derivados de fórmula I, en que R^{5} es fenilo sustituido en posición para o meta con -COOH o -C(O)-R'' y R'' es -NH-arilo, -NH_{2}, -NH-alquilo, -N(alquilo)_{2}, -hetero-ciclilo, -NHS-(O)_{2}-arilo, -NHS-(O)_{2}-alquilo. Los derivados de la fórmula I en que R^{5} es fenilo sustituido en posición para o meta con -C(O)-R'' y R'' es -NH-arilo, -NH_{2}, -NH-alquilo, -N(alquilo)_{2}, -heterociclilo, -NHS-(O)_{2}-arilo, -NHS-(O)_{2}-alquilo, se denominan I-b en el esquema 3.

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Esquema 3

7

El método para sintetizar los compuestos de fórmula I-b parte del respectivo derivado carboxialquilo de la fórmula VII-b. En la etapa 1 del esquema 3 los compuestos resultantes de fórmula VII-b (véase esquema 1) se transforman en sus respectivos ácidos carboxílicos de fórmula XIV, usando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia, p. ej. formación de ácido carboxílico por hidrólisis de carboxilatos de alquilo. La reacción suele llevarse a cabo en disolventes tales como tetrahidrofurano, etanol y metanol, agua y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 20ºC y 60ºC. Los agentes de hidrólisis normalmente empleados son hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico.

En la etapa 2 del esquema 3 los compuestos resultantes de fórmula XIV se convierten en sus respectivas carboxiamidas o acilsulfonamidas de fórmula XV, usando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia, p. ej. acilación de aminas y sulfonamidas. La reacción se lleva a cabo normalmente en disolventes apróticos como diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC. Los agentes de acoplamiento normalmente usados son N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. La reacción se puede realizar en ausencia o en presencia de una base. Las bases típicamente utilizadas son trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, carbonato potásico y 4-(dimetilamino)piridina.

En la etapa 3 del esquema 3 los compuestos resultantes de fórmula XV se transforman en sus correspondientes aminopirazoles de la fórmula Ib, empleando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. aminación de iminobromuros, de bromuro de vinilo o de arilbromuros por medio de paladio. La reacción se efectúa usualmente en disolventes como tetrahidrofurano, tolueno; en alcanoles como metanol, etanol, isopropanol y en mezclas de los mismos a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. Las bases generalmente usadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico, y con el empleo de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, paladio tetrakis-trifenilfosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio, además de ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo - se pueden generar especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

En la etapa 4 del esquema 3 los compuestos de bromoftalazinona de fórmula VII-b se transforman en sus respectivos aminopirazoles XVI, usando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. aminación de iminobromuros, de bromuro de vinilo o de arilbromuros por medio de paladio. La reacción se efectúa habitualmente en disolventes como tetra-hidrofurano, tolueno; en alcanoles como metanol, etanol, isopropanol y en mezclas de los mismos a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. En general las bases usadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico, y con el uso de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, paladio tetrakis-trifenil-fosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio, junto a ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo - pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

En la etapa 5 del esquema 3 los compuestos resultantes de fórmula XVI se transforman en sus correspondientes ácidos carboxílicos de la fórmula XVII, empleando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. formación de ácido carboxílico por hidrólisis de carboxilatos de alquilo. La reacción suele efectuarse en disolventes como tetrahidrofurano, etanol y metanol, agua, y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 20ºC y 60ºC. Los agentes de hidrólisis normalmente usados son hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico.

En la etapa 6 del esquema 3 los compuestos resultantes de fórmula XVII se transforman en sus respectivas carboxamidas o acilsulfonamidas de fórmula I-b, usando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia, p. ej. acilación de aminas y sulfonamidas. La reacción se lleva a cabo normalmente en disolventes apróticos como diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC. Los agentes de acoplamiento normalmente usados son N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. La reacción se puede realizar en ausencia o en presencia de una base. Las bases típicamente usadas son trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, carbonato potásico y 4-(dimetilamino)piridina.

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Esquema 4

En el esquema 4 se describe un método preferido para sintetizar los derivados de fórmula I, donde uno de los radicales R^{1} a R^{4} es -NH_{2} o R^{8}-X'-, siendo X' -NH- o -NH-alquilo, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R'', siendo R'' tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno. Los derivados de la fórmula (I) en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{8}-X'-, siendo X' -NH- o -NH-alquilo, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R'', siendo R'' tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, se denominan I-c en el esquema 4.

Esquema 4

8

El método para sintetizar los compuestos de fórmula I-c parte de las respectivas ftalazindionas de la fórmula II-a. La etapa 1 de la secuencia de reacción (esquema 4) es un proceso en dos pasos, con una dibromación seguida de una monohidrólisis que da los derivados de 4-bromo-nitroftalazinona de la fórmula XVIII. El primer paso (dibromación) suele efectuarse sin disolvente o en disolventes como diclorometano, dicloroetano, anisol y mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 30ºC y 150ºC. Como agente de bromación se utiliza normalmente oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo y tribromuro de fósforo. El segundo paso (monohidrólisis del dibromuro) suele realizarse en condiciones acuosas o anhidras en disolventes tales como agua, hidróxido de litio acuoso, hidróxido sódico acuoso, hidróxido potásico acuoso, bicarbonato sódico acuoso, carbonato sódico acuoso, bicarbonato potásico acuoso, carbonato potásico acuoso, metanol acuoso, ácido acético glacial, a temperaturas comprendidas entre 20ºC y 110ºC.

En la etapa 2 del esquema 4 los compuestos resultantes de la fórmula XVIII se convierten en sus respectivas aminas terciarias de fórmula XIX, usando métodos bien conocidos de cualquier especialista en la materia, p. ej. por alquilación en condiciones básicas. La reacción suele llevarse a cabo en disolventes apróticos como tetrahidrofurano, N,N-dimetilfor-mamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -78ºC y 100ºC. Las bases normalmente utilizadas son hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico, terc-butóxido potásico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica, hexametildisilazida potásica.

En la etapa 3 del esquema 4 los compuestos resultantes de fórmula XIX se transforman en sus respectivas anilinas de fórmula XX, usando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia, p. ej. formación de anilina por reducción de nitrobencenos. La reacción suele efectuarse en disolventes como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, ácido acético, etanol y metanol, y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 20ºC y 100ºC. Los agentes reductores usualmente empleados son cloruro de estaño(II), cloruro de estaño(II) monohidrato, tricloruro de hierro.

En la etapa 4 del esquema 4 los compuestos resultantes de fórmula XX se transforman en sus respectivas aminas secundarias o terciarias de la fórmula XXI, usando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. alquilación de aminas. La reacción se efectúa normalmente en disolventes apróticos como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos a temperaturas entre -78ºC y 100ºC. En general las bases usadas son carbonato potásico, hidruro sódico, hidruro potásico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica, hexametildisilazida potásica.

Eventualmente puede ser necesario introducir un grupo intermedio protector de N como t-butiloxicarbonilo (BOC), que se separa después de la etapa de alquilación para obtener las aminas monoalquiladas. Si se desea, estas monoalquilaminas se pueden usar como eductos para una segunda etapa de alquilación (para la introducción/desprotección del grupo BOC véanse también los esquemas 7 y 8).

En la etapa 5 del esquema 4 los compuestos de bromoftalazinona de fórmula XXI se transforman en sus respectivos aminopirazoles I-c, usando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. aminación de iminobromuros, de bromuro de vinilo o de arilbromuros por medio de paladio. La reacción se efectúa habitualmente en disolventes como tetra-hidrofurano, tolueno; en alcanoles como metanol, etanol, isopropanol y en mezclas de los mismos a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. En general las bases usadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico, y con el uso de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, paladio tetrakis-trifenil-fosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio, junto a ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo - pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

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Esquema 5

En el esquema 5 se describe un método para sintetizar los derivados de fórmula I, en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{8}-X''-, siendo X'' -C(O)NH-, -NHC(O)NH- o -S(O)_{2}NH-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R'', siendo R'' tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno. Los derivados de fórmula (I) en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{8}-X''-, siendo X'' -C(O)NH- -NHC(O)NH- o -S(O)_{2}NH-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R'', siendo R'' tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, se denominan I-d en el esquema 5.

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Esquema 5

9

El método para sintetizar los compuestos de fórmula I-d parte de las respectivas ftalazindionas de la fórmula II-a. Las etapas 1 hasta 3 son idénticas a las descritas para el esquema 4 y dan las correspondientes aminas de fórmula XX.

En la etapa 4 del esquema 5 los compuestos resultantes de fórmula XX se transforman en sus correspondientes amidas, sulfonamidas o ureas de fórmula XXII, empleando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. sulfonilación, acilación o aminocarboxilación de anilinas. La reacción suele llevarse a cabo en disolventes apróticos como diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetil-formamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC. Las bases típicamente utilizadas son trietilamina, N,N-diisopropiletil-amina, piridina, carbonato potásico y 4-(dimetilamino)-piridina.

En la etapa 5 del esquema 5 los compuestos de bromoftalazinona de fórmula XXII se transforman en sus respectivos aminopirazoles I-d, usando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. aminación de iminobromuros, de bromuro de vinilo o de arilbromuros por medio de paladio. La reacción se efectúa habitualmente en disolventes como tetra-hidrofurano, tolueno; en alcanoles como metanol, etanol, isopropanol y en mezclas de los mismos a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. En general las bases usadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico, y con el uso de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, paladio tetrakis-trifenil-fosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio, junto a ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo - pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

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Esquema 6

En el esquema 6 se describe un método preferido para sintetizar los derivados de fórmula I, donde uno de los radicales R^{1} a R^{4} es -C(O)OH- o R^{8}-X^{III}-, siendo X^{III} -NHC(O)-, -N(alquil)C(O)- o -OC(O)-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno. Los derivados de fórmula (I) en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{8}-X^{III}-, siendo X^{III} -NHC(O)-, -N(alquil)C(O)- o -OC(O)-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, se denominan I-e en el esquema 6.

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Esquema 6

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Un método preferido para sintetizar los compuestos de fórmula I-e parte de las respectivas ftalazindionas de fórmula II-b. La etapa 1 de la secuencia de reacción (esquema 6) es un proceso en dos pasos, con una dibromación seguida de una monohidrólisis que da los derivados de 4-bromo-alquil-carboxiftalazinona de la fórmula XXIII. El primer paso (dibromación) suele efectuarse sin disolvente o en disolventes como diclorometano, dicloroetano, anisol y mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 30ºC y 150ºC. Como agente de bromación se utiliza normalmente oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo y tribromuro de fósforo. El segundo paso (monohidrólisis del dibromuro) suele realizarse en condiciones acuosas o anhidras en disolventes tales como agua, hidróxido de litio acuoso, hidróxido sódico acuoso, hidróxido potásico acuoso, bicarbonato sódico acuoso, carbonato sódico acuoso, bicarbonato potásico acuoso, carbonato potásico acuoso, metanol acuoso, ácido acético glacial, a temperaturas comprendidas entre 20ºC y 110ºC.

En la etapa 2 del esquema 6 los compuestos resultantes de fórmula XXIII se transforman en sus respectivas amidas terciarias de la fórmula XXIV, usando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. alquilación en condiciones básicas. La reacción se efectúa normalmente en disolventes apróticos como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos a temperaturas entre -78ºC y 100ºC. En general las bases usadas son hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico, terc-butóxido potásico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica, hexametildisilazida potásica.

En la etapa 3 del esquema 6 los compuestos resultantes de fórmula XXIV se transforman en sus correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula XXV, usando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. formación de ácido carboxílico por hidrólisis de carboxilatos de alquilo. La reacción suele realizarse en disolventes como tetrahidrofurano, etanol y metanol, agua y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 20ºC y 60ºC. Los agentes de hidrólisis normalmente usados son hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico.

En la etapa 4 del esquema 6 los compuestos resultantes de fórmula XXV se convierten en sus respectivas carboxamidas, acilsulfonamidas o ésteres de ácido carboxílico de la fórmula XXVI, usando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. acilación de aminas, sulfonamidas y alcoholes. La reacción se efectúa habitualmente en disolventes apróticos tales como diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos a temperaturas entre 0ºC y 80ºC. Los agentes de acoplamiento normalmente usados son N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. La reacción se puede realizar en ausencia o en presencia de una base. Las bases típicamente usadas son trietilamina, N,N-diisopropil-etilamina, piridina, carbonato potásico y 4-(dimetilamino)-piridina.

En la etapa 5 del esquema 6 los compuestos de bromoftalazinona de fórmula XXVI se transforman en sus respectivos aminopirazoles I-e, usando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. aminación de iminobromuros, de bromuro de vinilo o de arilbromuros por medio de paladio. La reacción se efectúa habitualmente en disolventes como tetra-hidrofurano, tolueno; en alcanoles como metanol, etanol, isopropanol y en mezclas de los mismos a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. En general las bases usadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico, y con el uso de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, paladio tetrakis-trifenil-fosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio, junto a ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo - pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

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Esquema 7

En el esquema 7 se describe un método preferido para sintetizar los derivados de fórmula I, donde uno de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{8}-X^{IV}-, siendo X^{IV} -C(O)NH-, -NHC(O)NH- o -S(O)_{2}NH- y -C(O)N(alquil)-, -NHC(O)N(alquil)- o -S(O)_{2}N-(alquil)-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, R^{6} es hidrógeno y R^{7} es metilo, tal como está descrito en el esquema 7. Los derivados de fórmula I en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{8}-X^{IV}-, siendo X^{IV} -C(O)NH-, -NHC(O)NH- o -S(O)_{2}NH- y -C(O)N-(alquil)-, -NHC(O)N(alquil)- o -S(O)_{2}N-(alquil)-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, R^{6} es hidrógeno y R^{7} es metilo, se denominan I-f en el esquema 7.

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Esquema 7

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Un método preferido para sintetizar los compuestos de fórmula I-f parte de las respectivas ftalazindionas de fórmula II-a. La etapa 1 de la secuencia de reacción (esquema 7) es un proceso en dos pasos, con una dibromación seguida de una monohidrólisis que da los derivados de 4-bromo-nitro-ftalazinona de la fórmula XVIII. El primer paso (dibromación) suele efectuarse sin disolvente o en disolventes como diclorometano, dicloroetano, anisol y mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 30ºC y 150ºC. Como agente de bromación se emplea normalmente oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo y tribromuro de fósforo. El segundo paso (monohidrólisis del dibromuro) suele realizarse en condiciones acuosas o anhidras, en disolventes como agua, hidróxido de litio acuoso, hidróxido sódico acuoso, hidróxido potásico acuoso, bicarbonato sódico acuoso, carbonato sódico acuoso, bicarbonato potásico acuoso, carbonato potásico acuoso, metanol acuoso, ácido acético glacial, a temperaturas comprendidas entre 20ºC y 110ºC.

En la etapa 2 del esquema 7 los compuestos resultantes de fórmula XVIII se transforman en sus respectivas amidas terciarias de la fórmula XIX, usando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. alquilación en condiciones básicas. La reacción se efectúa normalmente en disolventes apróticos como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos a temperaturas entre -78ºC y 100ºC. En general las bases usadas son hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico, terc-butóxido potásico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica, hexametildisilazida potásica.

En la etapa 3 del esquema 7 los compuestos resultantes de fórmula XIX se transforman en sus respectivas anilinas de la fórmula XX, utilizando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia, p. ej. formación de anilina por reducción de nitrobencenos. La reacción suele efectuarse en disolventes como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, ácido acético, etanol y metanol, y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 20ºC y 100ºC. Los agentes reductores normalmente empleados son cloruro de estaño(II), cloruro de estaño(II) monohidrato, tricloruro de hierro.

En la etapa 4 del esquema 7 los compuestos resultantes de fórmula XX se transforman en sus respectivos carbamatos secundarios de la fórmula XXVII, usando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia, p. ej. terc-butil-oxicarbonilación de aminas. La reacción suele efectuarse en disolventes como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, diclorometano y dicloroetano, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. En general las bases usadas son imidazol, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y N,N-dimetilamino-piridina junto con dicarbonato de di-terc-butilo.

En la etapa 5 del esquema 7 los compuestos resultantes de fórmula XXVII se transforman en sus respectivos carbamatos terciarios de la fórmula XXVII, usando métodos bien conocidos de alguien experimentado en la materia, p. ej. alquilación de carbamatos secundarios. La reacción suele efectuarse en disolventes como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, acetona, diclorometano y dicloroetano, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. En general las bases usadas son carbonato potásico, hidruro sódico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica, junto con agentes de alquilación tales como haluros de alquilo, mesilatos de alquilo y triflatos alquilo.

En la etapa 6 del esquema 7 los compuestos de fórmula XXVII (obtenidos en la etapa 5) o los compuestos de fórmula XX (obtenidos en la etapa 3) se convierten en sus respectivos aminopirazoles de fórmula XXIX o de fórmula XXXI, empleando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. aminación de iminobromuros, de bromuro de vinilo o de arilbromuros por medio de paladio. La reacción se efectúa habitualmente en disolventes como tetrahidrofurano, tolueno; en alcanoles como metanol, etanol, isopropanol y en mezclas de los mismos a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. En general las bases usadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico, y con el uso de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris(dibencilidenacetona)-dipaladio, paladio tetrakis-trifenilfosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio, junto a ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 2-(di-terc-butil-fosfino)bifenilo - pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

En la etapa 7 del esquema 7 los compuestos resultantes de fórmula XXIX se transforman en sus respectivas anilinas de la fórmula XXX, utilizando métodos bien conocidos de alguien experto en la materia, p. ej. desprotección mediante ácidos de una amina protegida con boc. La reacción suele efectuarse en disolventes como diclorometano, dioxano, dietiléter y alquil-alcoholes como metanol, etanol, y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 40ºC. Los ácidos normalmente empleados son ácido clorhídrico anhidro, ácido clorhídrico acuoso, ácido trifluoroacético, bromuro de trimetilsililo y ácido trifluorometanosulfónico.

En la etapa 8 del esquema 7 los compuestos resultantes de fórmula XXX o fórmula XXXI se transforman en sus correspondientes amidas, sulfonamidas o ureas de la fórmula (I-f), usando un proceso de dos pasos en que, a una bis-acilación (de la amina de fórmula XXX o fórmula XXXI y del pirazol-NH) le sigue una monohidrólisis (del pirazol-NH acilado), dando los derivados de aminopirazol de la fórmula I-f. La primera etapa (bis-acilación) se realiza normalmente en disolventes como diclorometano, dioxano y tetrahidrofurano, y en mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC, utilizando reactivos de bloqueo tales como cloruros de ácido, anhídridos de ácido, cloruros de sulfonilo e isocianatos. Las bases típicamente utilizadas son trietilamina, N,N-diisopropil-etilamina y N,N-dimetilaminopiridina, carbonato potásico, hidruro sódico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC. La segunda etapa (monohidrólisis de la diamida, de la disulfonamida, de la diurea) se efectúa habitualmente en condiciones acuosas, en disolventes tales como agua, hidróxido de litio acuoso, hidróxido sódico acuoso, hidróxido potásico acuoso, bicarbonato sódico acuoso, carbonato sódico acuoso, bicarbonato potásico acuoso, carbonato potásico acuoso, a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 80ºC.

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Esquema 8

En el esquema 8 se describe un método preferido para sintetizar los derivados de fórmula I, donde uno de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{8}-X^{V}-, siendo X^{V} -N(alquil)-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, R^{6} es hidrógeno y R^{7} es metilo. Los derivados de la fórmula I en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{8}-X^{V}-, siendo X^{V} -N(alquil)-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, R^{6} es hidrógeno y R^{7} es metilo, se denominan I-g en el esquema 8.

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Esquema 8

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Un método preferido para sintetizar los compuestos de la fórmula I-g parte de las correspondientes ftalazindionas de fórmula II-a. La etapa 1 de la secuencia de reacción (esquema 8) es un proceso en dos pasos, en que a una dibromación le sigue una monohidrólisis que da los derivados de 4-bromo-nitroftalazinona de la fórmula XVIII. El primer paso (dibromación) suele realizarse sin disolvente o en disolventes como diclorometano, dicloroetano, anisol y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 30ºC y 150ºC. Como reactivos de dibromación se usan normalmente oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo y tribromuro de fósforo. El segundo paso (monohidrólisis del dibromuro) suele efectuarse en condiciones acuosas o anhidras en disolventes tales como agua, hidróxido de litio acuoso, hidróxido sódico acuoso, hidróxido potásico acuoso, bicarbonato sódico acuoso, carbonato sódico acuoso, bicarbonato potásico acuoso, carbonato potásico acuoso, metanol acuoso, ácido acético glacial, a temperaturas entre
20ºC y 110ºC.

En la etapa 2 del esquema 8 los compuestos obtenidos de fórmula XVIII se convierten en sus correspondientes amidas terciarias de fórmula XIX, empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. alquilación en condiciones básicas. La reacción se realiza típicamente en disolventes apróticos tales como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre -78ºC y 100ºC. Como bases suelen utilizarse hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico, terc-butóxido potásico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica.

En la etapa 3 del esquema 8 los compuestos obtenidos de la fórmula XIX se convierten en sus respectivas anilinas de fórmula XX, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. formación de anilina por reducción de nitrobencenos. La reacción suele efectuarse en disolventes como N,N-dimetil-formamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, ácido acético, etanol y metanol, y mezclas de ellos, a temperaturas entre 20ºC y 100ºC. Como agentes reductores se usan normalmente cloruro de estaño(II), cloruro de estaño(II) monohidrato, tricloruro de hierro.

En la etapa 4 del esquema 8 los compuestos obtenidos de la fórmula XX se transforman en sus respectivos carbamatos secundarios de fórmula XXVII mediante métodos bien conocidos del especialista, p. ej. terc-butoxicarbonilación de aminas. La reacción suele efectuarse en disolventes como N,N-dimetil-formamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, diclorometano y dicloroetano a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Como bases suele usarse imidazol, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y N,N-dimetilaminopiridina junto con reactivos tales como el dicarbonato de di-terc-butilo.

En la etapa 5 del esquema 8 los compuestos obtenidos de la fórmula XXVII se transforman en sus respectivos carbamatos terciarios de fórmula XXVIII mediante métodos bien conocidos del especialista, p. ej. alquilación de carbamatos secundarios. La reacción se realiza normalmente en disolventes como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, acetona, diclorometano y dicloroetano a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Como bases suelen utilizarse carbonato potásico, hidruro sódico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica, junto con agentes de alquilación tales como haluros de alquilo, mesilatos de alquilo y triflatos de alquilo.

En la etapa 6 del esquema 8 los compuestos obtenidos de la fórmula XXVIII se transforman en sus respectivas aminas secundarias de fórmula XXXII, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. eliminación de grupos protectores inestables a los ácidos, como el grupo terc-butoxicarbonilo. La reacción se lleva a cabo normalmente sin disolventes o en disolventes tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano y dicloroetano o en mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 40ºC. Como ácidos suelen emplearse el ácido trifluoroacético, el ácido trifluorometansulfónico, el ácido clorhídrico acuoso, el ácido sulfúrico acuoso o el cloruro de hidrógeno anhidro.

En la etapa 7 del esquema 8 los compuestos obtenidos de la fórmula XXXII se transforman en sus respectivos compuestos de fórmula XXXIII, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. alquilación de aminas secundarias. La reacción suele efectuarse en disolventes como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, acetona, diclorometano y dicloroetano, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Como bases suelen usarse carbonato potásico, hidruro sódico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica, junto con agentes de alquilación tales como haluros de alquilo, mesilatos de alquilo y triflatos de alquilo.

En la etapa 8 del esquema 8 los compuestos obtenidos de la fórmula (XXXIII) se transforman en sus respectivos aminopirazoles de fórmula I-g, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. aminación de iminobromuros, bromuros de vinilo o bromuros de arilo mediada por paladio. La reacción suele llevarse a cabo en disolventes como tetrahidrofurano, tolueno, alcanoles como metanol, etanol, isopropanol, y en mezclas de los mismos, a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. Las bases típicamente empleadas son carbonato de cesio, trietil-amina, terc-butóxido sódico y mediante el uso de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, paladio tetrakis-trifenil-fosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio junto con ligandos basados en fosfina - tales como 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo - pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

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Esquema 9

En el esquema 9 se describe un método preferido para sintetizar los derivados de fórmula I, donde uno de los radicales R^{1} a R^{4} es -OH o R^{8}-X^{VI}-, siendo X^{VI} -O- o -C(O)O-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, R^{6} es hidrógeno y R^{7} es metilo. Los derivados de fórmula (I) en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{8}-X^{IV}-, siendo X^{IV} -O- o -C(O)O-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, R^{6} es hidrógeno y R^{7} es metilo, se denominan I-h en el esquema 9.

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Esquema 9

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Un método preferido para sintetizar los compuestos de la fórmula I-h parte de las correspondientes ftalazindionas de fórmula II-a. La etapa 1 de la secuencia de reacción (esquema 9) es un proceso en dos pasos, en que a una dibromación le sigue una monohidrólisis que da los derivados de 4-bromo-nitroftalazinona de la fórmula XVIII. El primer paso (dibromación) suele realizarse sin disolvente o en disolventes como diclorometano, dicloroetano, anisol y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 30ºC y 150ºC. Como reactivos de bromación se usan normalmente oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo y tribromuro de fósforo. El segundo paso (monohidrólisis del dibromuro) suele efectuarse en condiciones acuosas o anhidras en disolventes tales como agua, hidróxido de litio acuoso, hidróxido sódico acuoso, hidróxido potásico acuoso, bicarbonato sódico acuoso, carbonato sódico acuoso, bicarbonato potásico acuoso, carbonato potásico acuoso, metanol acuoso, ácido acético glacial, a temperaturas entre 20ºC y 110ºC.

En la etapa 2 del esquema 9 los compuestos obtenidos de fórmula XVIII se convierten en sus correspondientes amidas terciarias de fórmula XIX, empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. alquilación en condiciones básicas. La reacción se realiza típicamente en disolventes apróticos tales como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre -78ºC y 100ºC. Como bases suelen utilizarse hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico, terc-butóxido potásico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica.

En la etapa 3 del esquema 9 los compuestos obtenidos de la fórmula XIX se convierten en sus respectivas anilinas de fórmula XX, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. formación de anilina por reducción de nitrobencenos. La reacción suele efectuarse en disolventes como N,N-dimetil-formamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, ácido acético, etanol y metanol, y mezclas de ellos, a temperaturas entre 20ºC y 100ºC. Como agentes reductores se usan normalmente cloruro de estaño(II), cloruro de estaño(II) monohidrato, tricloruro de hierro.

En la etapa 4 del esquema 9 los compuestos obtenidos de la fórmula (XX) se convierten en sus respectivos alcoholes de fórmula XXXIV usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. diazoación de anilinas y desplazamiento de las especies de diazonio mediante agentes nucleófilos. La reacción es un proceso en 2 pasos, cuyo paso 1 es la generación de las especies de diazonio y el paso 2 es su desplazamiento mediante un agente nucleófilo. El paso 1 de la reacción suele efectuarse en disolventes tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido acético y mezclas de los mismos. Como reactivo se usa típicamente nitrito sódico y nitrito de isoamilo, junto con reactivos adicionales tales como urea. El primer paso de la reacción se realiza normalmente a temperaturas entre -10ºC y 30ºC. El paso 2 de la reacción suele efectuarse en un medio acuoso, tal como ácido clorhídrico acuoso, ácido sulfúrico acuoso y ácido acético acuoso. El segundo paso de la reacción se realiza normalmente a temperaturas entre 20ºC y 130ºC.

En la etapa 5 del esquema 9 los compuestos obtenidos de la fórmula XXXIV se transforman en sus respectivos éteres de fórmula XXXV usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. alquilación de fenoles. La reacción se efectúa normalmente en disolventes tales como N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, acetona, diclorometano y dicloroetano, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Como bases suelen usarse carbonato potásico, hidruro sódico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica, junto con agentes de alquilación tales como haluros de alquilo, mesilatos de alquilo y triflatos de alquilo.

En la etapa 6 del esquema 9 los compuestos obtenidos de la fórmula XXXV se convierten en sus respectivos aminopirazoles de fórmula I-h usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. aminación de iminobromuros, bromuros de vinilo o bromuros de arilo mediada por paladio. La reacción suele realizarse en disolventes como tetrahidrofurano, tolueno, alcanoles como metanol, etanol, isopropanol, y en mezclas de los mismos, a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. Las bases típicamente utilizadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico y mediante el empleo de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris-(dibenciliden-acetona)dipaladio, paladio tetrakis-trifenilfosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio junto con ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 2-(diterc-butil-fosfino)bifenilo - pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

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Esquema 10

En el esquema 10 se describe un método preferido para sintetizar los derivados de fórmula I, donde uno de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{8}-S- o R^{8}-X^{VII}-, siendo X^{VII} -S(O)- o -S(O)_{2}-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, R^{6} es hidrógeno y R^{7} es metilo. Los derivados de fórmula I en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{8}-S- o R^{8}-X^{VII}-, siendo X^{VII} -S(O)- o -S(O)_{2}-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, R^{6} es hidrógeno y R^{7} es metilo, se denominan I-i en el esquema 10.

Esquema 10

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Un método preferido para sintetizar los compuestos de la fórmula I-i y I-j parte de las respectivas ftalazindionas de fórmula II-a. La etapa 1 de la secuencia de reacción (esquema 10) es un proceso en dos pasos, en que a una dibromación le sigue una monohidrólisis que da los derivados de 4-bromo-nitroftalazinona de la fórmula XVIII. El primer paso (dibromación) suele realizarse sin disolvente o en disolventes como diclorometano, dicloroetano, anisol y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 30ºC y 150ºC. Como reactivos de bromación se usan normalmente oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo y tribromuro de fósforo. El segundo paso (monohidrólisis del dibromuro) suele efectuarse en condiciones acuosas o anhidras, en disolventes tales como agua, hidróxido de litio acuoso, hidróxido sódico acuoso, hidróxido potásico acuoso, bicarbonato sódico acuoso, carbonato sódico acuoso, bicarbonato potásico acuoso, carbonato potásico acuoso, metanol acuoso, ácido acético glacial, a temperaturas entre 20ºC y 110ºC.

En la etapa 2 del esquema 10 los compuestos obtenidos de fórmula XVIII se convierten en sus correspondientes amidas terciarias de fórmula XIX, empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. alquilación en condiciones básicas. La reacción se realiza típicamente en disolventes apróticos tales como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre -78ºC y 100ºC. Como bases suelen utilizarse hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico, terc-butóxido potásico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica.

En la etapa 3 del esquema 10 los compuestos obtenidos de la fórmula XIX se convierten en sus respectivas anilinas de fórmula XX, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. formación de anilina por reducción de nitrobencenos. La reacción suele efectuarse en disolventes como N,N-dimetil-formamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, ácido acético, etanol y metanol, y mezclas de ellos, a temperaturas entre 20ºC y 100ºC. Como agentes reductores se usan normalmente cloruro de estaño(II), cloruro de estaño(II) monohidrato, tricloruro de hierro.

En la etapa 4 del esquema 10 los compuestos obtenidos de la fórmula XX se transforman en sus respectivos tioles de la fórmula XXXVI usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. diazoación de anilinas y desplazamiento de las especies de diazonio mediante agentes nucleófilos. La reacción es un proceso en 2 pasos, cuyo paso 1 es la generación de las especies de diazonio y el paso 2 es su desplazamiento mediante un agente nucleófilo. El paso 1 de la reacción suele efectuarse en disolventes tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido acético y mezclas de los mismos. Como reactivo se usa típicamente nitrito sódico y nitrito de isoamilo, junto con reactivos adicionales tales como urea. El primer paso de la reacción se realiza normalmente a temperaturas entre -10ºC y 30ºC. El paso 2 de la reacción suele efectuarse en un medio acuoso, tal como ácido clorhídrico acuoso, ácido sulfúrico acuoso y ácido acético acuoso. El segundo paso de la reacción se realiza normalmente a temperaturas entre 20ºC y 130ºC.

En la etapa 5 del esquema 10 los compuestos obtenidos de la fórmula XXXVI se transforman en sus respectivos éteres de fórmula XXXVII mediante métodos bien conocidos del especialista, p. ej. alquilación de tiofenoles. La reacción se lleva a cabo habitualmente en disolventes tales como N,N-dimetil-formamida, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, acetona, diclorometano y dicloroetano, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Como bases suelen usarse carbonato potásico, hidruro sódico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica, junto con agentes de alquilación tales como haluros de alquilo, mesilatos de alquilo y triflatos de alquilo.

En la etapa 6 del esquema 10 los compuestos obtenidos de la fórmula XXXVII se transforman en sus respectivos aminopirazoles de fórmula I-i, empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. aminación de iminobromuros, bromuros de vinilo o bromuros de arilo mediada por paladio. La reacción suele realizarse en disolventes como tetrahidrofurano, tolueno, alcanoles como metanol, etanol, isopropanol, y en mezclas de los mismos, a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. Las bases típicamente utilizadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico y con el empleo de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris-(dibenciliden-acetona)dipaladio, paladio tetrakis-trifenilfosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio junto con ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 2-(diterc-butil-fosfino)bifenilo - pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

En la etapa 7 del esquema 10 los compuestos obtenidos de la fórmula I-i se transforman en sus respectivos sulfóxidos o sulfonas de la fórmula I-j, empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. oxidación de tioéteres a sulfóxidos o sulfonas. La reacción se realiza normalmente en disolventes como tetrahidrofurano, tolueno, alcanoles como metanol, etanol, isopropanol y agua, y en mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 110ºC. Los reactivos típicamente usados son OXONE® y ácido meta-cloroperbenzoico.

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Esquema 11

En el esquema 11 se describe un método preferido para sintetizar los derivados de fórmula I, donde uno de los radicales R^{1} a R^{4} es alquilo, sobre todo metilo, sustituido con alcoxi, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno. Los derivados de fórmula I en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es alquilo, en particular metilo, sustituido con alcoxi, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, se denominan I-k en el esquema 11.

Esquema 11

16

Un método preferido para sintetizar los compuestos de la fórmula I-k parte de las correspondientes ftalazindionas de fórmula II-b. La etapa 1 de la secuencia de reacción (esquema 11) es un proceso en dos pasos, en que a una dibromación le sigue una monohidrólisis que da los derivados de 4-bromo-alquilcarboxiftalazinona de la fórmula XXIII. El primer paso (dibromación) suele realizarse sin disolvente o en disolventes como diclorometano, dicloroetano, anisol y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 30ºC y 150ºC. Como reactivos de bromación se usan normalmente oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo y tribromuro de fósforo. El segundo paso (monohidrólisis del dibromuro) suele efectuarse en condiciones acuosas o anhidras, en disolventes como agua, hidróxido de litio acuoso, hidróxido sódico acuoso, hidróxido potásico acuoso, bicarbonato sódico acuoso, carbonato sódico acuoso, bicarbonato potásico acuoso, carbonato potásico acuoso, metanol acuoso, ácido acético glacial, a temperaturas entre 20ºC y 110ºC.

En la etapa 2 del esquema 11 los compuestos obtenidos de la fórmula XXIII se convierten en sus correspondientes amidas terciarias de fórmula XXIV, empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. alquilación en condiciones básicas. La reacción se realiza típicamente en disolventes apróticos tales como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre -78ºC y 100ºC. Como bases suelen utilizarse hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico, terc-butóxido potásico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica.

En la etapa 3 del esquema 11 los compuestos obtenidos de la fórmula XXIV se convierten en sus respectivos alcoholes de la fórmula XXXVIII, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. reducción de ésteres para formar alcoholes. La reacción se efectúa normalmente en disolventes como tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Como agente reductor suele usarse borohidruro de litio.

En la etapa 4 del esquema 11 los compuestos obtenidos de la fórmula XXXVIII se convierten en sus respectivos éteres de fórmula XXXIX usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. alquilación de alcoholes. La reacción se lleva a cabo usualmente en disolventes como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, acetona, diclorometano y dicloroetano, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Como bases suelen usarse carbonato potásico, hidruro sódico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica, junto con agentes de alquilación tales como haluros de alquilo, mesilatos de alquilo y triflatos de alquilo.

En la etapa 5 del esquema 11 los compuestos obtenidos de la fórmula XXXIX se transforman en sus respectivos aminopirazoles de fórmula I-k, utilizando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. aminación de iminobromuros, bromuros de vinilo o bromuros de arilo mediada por paladio. La reacción suele realizarse en disolventes como tetrahidrofurano, tolueno, alcanoles como metanol, etanol, isopropanol, y en mezclas de los mismos, a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. Las bases típicamente utilizadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico y con el empleo de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris-(dibenciliden-acetona)dipaladio, paladio tetrakis-trifenilfosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio junto con ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 2-(diterc-butil-fosfino)bifenilo - pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

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Esquema 12

En el esquema 12 se describe otro método preferido para sintetizar los derivados de fórmula I, donde uno de los radicales R^{1} a R^{4} es alquilo, sobre todo metilo, sustituido con alcoxi, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno. Los derivados de fórmula I en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es alquilo, en particular metilo, sustituido con alcoxi, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, se denominan I-k en el esquema 12.

Esquema 12

17

Un método preferido para sintetizar los compuestos de la fórmula I-k parte de las correspondientes ftalazindionas de fórmula II-b. La etapa 1 de la secuencia de reacción (esquema 12) es un proceso en dos pasos, en que a una dibromación le sigue una monohidrólisis que da los derivados de 4-bromo-alquilcarboxiftalazinona de la fórmula XXIII. El primer paso (dibromación) suele realizarse sin disolvente o en disolventes como diclorometano, dicloroetano, anisol y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 30ºC y 150ºC. Como reactivos de bromación se usan normalmente oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo y tribromuro de fósforo. El segundo paso (monohidrólisis del dibromuro) suele efectuarse en condiciones acuosas o anhidras, en disolventes como agua, hidróxido de litio acuoso, hidróxido sódico acuoso, hidróxido potásico acuoso, bicarbonato sódico acuoso, carbonato sódico acuoso, bicarbonato potásico acuoso, carbonato potásico acuoso, metanol acuoso, ácido acético glacial, a temperaturas entre 20ºC y 110ºC.

En la etapa 2 del esquema 12 los compuestos obtenidos de la fórmula XXIII se convierten en sus correspondientes amidas terciarias de fórmula XXIV, empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. alquilación en condiciones básicas. La reacción se realiza típicamente en disolventes apróticos tales como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre -78ºC y 100ºC. Como bases suelen utilizarse hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico, terc-butóxido potásico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica.

En la etapa 3 del esquema 12 los compuestos obtenidos de la fórmula XXIV se convierten en sus respectivos alcoholes de la fórmula XXXVIII, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. reducción de ésteres para formar alcoholes. La reacción se efectúa normalmente en disolventes como tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Como agente reductor suele usarse borohidruro de
litio.

En la etapa 4 del esquema 12 los compuestos obtenidos de fórmula XXXVIII se convierten en sus respectivos bromuros de alquilo de la fórmula XL, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. interconversión de grupos funcionales alcohol a bromuros. La reacción se realiza normalmente en disolventes tales como acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Los reactivos de bromación típicamente empleados son cloruro de trimetilsililo o bromuro de trimetilsililo, en combinación con bromuro de litio.

En la etapa 5 del esquema 12 los compuestos obtenidos de la fórmula XL se transforman en sus respectivos éteres de la fórmula XXXIX usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. alquilación de alcoholes. La reacción se lleva a cabo usualmente en disolventes como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, acetona, diclorometano y dicloroetano, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Como bases suelen usarse carbonato potásico, hidruro sódico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica, junto con agentes nucleófilos tales como alcoholes.

En la etapa 6 del esquema 12 los compuestos obtenidos de la fórmula XXXIX se transforman en sus respectivos aminopirazoles de fórmula I-k, utilizando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. aminación de iminobromuros, bromuros de vinilo o bromuros de arilo mediada por paladio. La reacción suele realizarse en disolventes como tetrahidrofurano, tolueno, alcanoles como metanol, etanol, isopropanol, y en mezclas de los mismos, a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. Las bases típicamente utilizadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico y con el empleo de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris-(dibenciliden-acetona)dipaladio, paladio tetrakis-trifenilfosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio junto con ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 2-(diterc-butil-fosfino)bifenilo - pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

Como alternativa a las vías descritas en los esquemas 11 y 12, los compuestos de la fórmula I-k se pueden preparar mediante el intermedio N,N'-diprotegido de fórmula XLV representado en el esquema 14.

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Esquema 13

En el esquema 13 se describe un método preferido para sintetizar los derivados de fórmula I, donde uno de los radicales R^{1} a R^{4} es heterociclilo-T^{2}, donde el heterociclilo contiene al menos un nitrógeno por el cual está unido y T^{2} es un alquileno, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, R^{6} es hidrógeno y R^{7} es metilo. Los derivados de fórmula I en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es heterociclilo-T^{2}, donde el heterociclilo lleva al menos un nitrógeno por el cual está unido y T^{2} es un alquileno, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, R^{6} es hidrógeno y R^{7} es metilo, se denominan I-l en el esquema 13.

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Esquema 13

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Un método preferido para sintetizar los compuestos de la fórmula I-l parte de las correspondientes ftalazindionas de fórmula II-b. La etapa 1 de la secuencia de reacción (esquema 13) es un proceso en dos pasos, en que a una dibromación le sigue una monohidrólisis que da los derivados de 4-bromo-alquilcarboxiftalazinona de la fórmula XXIII. El primer paso (dibromación) suele realizarse sin disolvente o en disolventes como diclorometano, dicloroetano, anisol y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 30ºC y 150ºC. Como reactivos de bromación se usan normalmente oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo y tribromuro de fósforo. El segundo paso (monohidrólisis del dibromuro) suele efectuarse en condiciones acuosas o anhidras, en disolventes como agua, hidróxido de litio acuoso, hidróxido sódico acuoso, hidróxido potásico acuoso, bicarbonato sódico acuoso, carbonato sódico acuoso, bicarbonato potásico acuoso, carbonato potásico acuoso, metanol acuoso, ácido acético glacial, a temperaturas entre 20ºC y 110ºC.

En la etapa 2 del esquema 13 los compuestos obtenidos de la fórmula XXIII se convierten en sus correspondientes amidas terciarias de fórmula XXIV, empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. alquilación en condiciones básicas. La reacción se realiza típicamente en disolventes apróticos tales como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre -78ºC y 100ºC. Como bases suelen utilizarse hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico, terc-butóxido potásico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica.

En la etapa 3 del esquema 13 los compuestos obtenidos de la fórmula XXIV se convierten en sus respectivos alcoholes de la fórmula XXXVIII, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. reducción de ésteres para formar alcoholes. La reacción se efectúa normalmente en disolventes como tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Como agente reductor suele usarse borohidruro de litio.

En la etapa 4 del esquema 13 los compuestos obtenidos de fórmula XXXVIII se convierten en sus respectivos bromuros de alquilo de la fórmula XL, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. interconversión de grupos funcionales alcohol a bromuros. La reacción se realiza normalmente en disolventes tales como acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Los reactivos de bromación típicamente empleados son cloruro de trimetilsililo o bromuro de trimetilsililo, en combinación con bromuro de litio.

En la etapa 5 del esquema 13 los compuestos obtenidos de la fórmula XL se transforman en sus respectivos derivados de heterociclilalquilo de fórmula XLI, empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. N-alquilación de heterociclos nitrogenados. La reacción se lleva a cabo usualmente en disolventes como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, acetona, diclorometano y dicloroetano, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Como bases suelen usarse carbonato potásico, hidruro sódico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica, junto con agentes nucleófilos tales como aminas secundarias.

En la etapa 6 del esquema 13 los compuestos obtenidos de fórmula XLI se transforman en sus respectivos aminopirazoles de la fórmula I-l, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. aminación de iminobromuros, bromuros de vinilo o bromuros de arilo mediada por paladio. La reacción suele realizarse en disolventes como tetrahidrofurano, tolueno, alcanoles como metanol, etanol, isopropanol, y en mezclas de los mismos, a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. Las bases típicamente utilizadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico y con el uso de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio, paladio tetrakis-trifenilfosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio junto con ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 2-(di-terc-butil-fosfino)bifenilo - pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

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Esquema 14

En el esquema 14 se describe un método preferido para sintetizar los derivados de fórmula I, donde uno de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{8}-X^{III}, siendo X^{III} -NHC(O)-, -N(alquil)C(O)- o -OC(O)-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, R^{6} es hidrógeno y R^{7} es metilo. Los derivados de fórmula I en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{8}-X^{III}, siendo X^{III} -NHC(O)-, -N(alquil)-C(O)- o -OC(O)-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, R^{6} es hidrógeno y R^{7} es metilo, se denominan I-m en el esquema 14.

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Esquema 14

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Un método preferido para sintetizar los compuestos de la fórmula I-m parte de las correspondientes hidroximetil-bromo-ftalazinonas de la fórmula XXXVIII (véase su preparación en los esquemas 11 y 12). En la etapa 1 del esquema 14 los compuestos obtenidos de la fórmula XXXVIII se transforman en sus respectivos silil-éteres de la fórmula XLII, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. protección de un alcohol con sililo. La reacción se realiza normalmente en disolventes apróticos tales como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 40ºC. Los reactivos típicamente empleados son cloruros o triflatos de sililo tales como cloruro de terc-butildimetilsililo y triflato de terc-butildimetilsililo. Como bases se usan normalmente imidazol, trietilamina, piridina y N,N-4-dimetilamino-piridina.

En la etapa 2 del esquema 14 los compuestos obtenidos de fórmula XLII se convierten en sus respectivos aminopirazoles de fórmula XLIII, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. aminación de iminobromuros, bromuros de vinilo o bromuros de arilo mediada por paladio. La reacción suele realizarse en disolventes como tetrahidrofurano, tolueno, alcanoles como metanol, etanol, isopropanol, y en mezclas de los mismos, a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. Las bases típicamente utilizadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico y con el uso de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio, paladio tetrakis-trifenilfosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio junto con ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 2-(di-terc-butil-fosfino)bifenilo - pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

En la etapa 3 del esquema 14 los compuestos obtenidos de fórmula XLII se convierten en sus respectivos aminopirazoles de fórmula XLIV, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. protección de aminas con carbamato. La reacción se realiza normalmente en disolventes como tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona. Como bases se usan normalmente trietilamina, hidruro sódico, N,N-4-dimetilaminopiridina, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC.

En la etapa 4 del esquema 14 los compuestos obtenidos de la fórmula XLIV se convierten en sus respectivos alcoholes de la fórmula XLV, empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. desprotección de silil-éteres mediada por fluoruro. La reacción se efectúa normalmente en disolventes tales como tetrahidrofurano, dioxano y diclorometano a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Los reactivos típicamente utilizados son fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro potásico, complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina y fluoruro de tetrabutilamonio soportado sobre sílice.

En la etapa 5 del esquema 14 los compuestos obtenidos de la fórmula XLV se convierten en sus respectivos aldehídos de la fórmula XLVI, empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. oxidación de un alcohol. La reacción suele efectuarse en disolventes como N,N-dimetilformamida, N-metil-pirrolidinona, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dioxano y diclorometano a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Los reactivos normalmente usados son complejo piridina-trióxido de azufre, Dess-Martin periodinano (DMP) o ácido 2-yodoxibenzoico (IBX).

En la etapa 6 del esquema 14 los compuestos obtenidos de la fórmula XLVI se convierten en sus correspondientes ácidos carboxílicos de la fórmula XLVII, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. oxidación de carboxaldehído. La reacción suele efectuarse en disolventes como diclorometano, tetrahidrofurano, agua y mezclas de los mismos a temperaturas entre 0ºC y 40ºC. Los reactivos normalmente utilizados son clorito sódico, con reactivos tampón tales como ácido sulfámico y ácido fosfórico, y reactivos captadores de radicales como el isobuteno.

En la etapa 7 del esquema 14 los compuestos obtenidos de fórmula XLVII se transforman en sus respectivos carboxamidas de la fórmula XLVIII, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. formación de amida por acoplamiento ácido-amina. La reacción suele llevarse a cabo en disolventes tales como tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona agua y mezclas de los mismos a temperaturas entre 0ºC y 80ºC. Los reactivos normalmente utilizados son diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio tetrafluoroborato, bromotripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato y (7-azabenzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato, con o sin una base tal como tri-etilamina, N, N-diisopropiletilamina y piridina.

En la etapa 8 del esquema 14 los compuestos obtenidos de fórmula XLVIII se convierten en compuestos de la fórmula I-m, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. desprotección de carbamatos mediada por ácido. La reacción suele llevarse a cabo en disolventes tales como tetrahidrofurano, diclorometano, dietiléter y dioxano, y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 50ºC. Los reactivos normalmente utilizados son ácido trifluoroacético, cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico y ácido trifluorometanosulfónico.

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Esquema 15

En el esquema 15 se describe un método preferido para sintetizar los derivados de fórmula I, en la cual n es 1 e Y es -alquileno-C(O)- o -alquileno-C(OH)-. En el esquema 15 los derivados de fórmula I en que n es 1 e Y es -alquileno-C(O)- se denominan I-n y los derivados de fórmula I en que n es 1 e Y es -alquileno-C(OH)- se denominan I-o.

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Esquema 15

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Un método preferido para sintetizar los compuestos de la fórmula I-n y I-o parte de las respectivas ftalazindionas de fórmula II. La etapa 1 de la secuencia de reacción (esquema 15) es un proceso en dos pasos, en que a una dibromación le sigue una monohidrólisis que da los derivados de 4-bromo-ftalazinona de la fórmula III. El primer paso (dibromación) suele realizarse sin disolvente o en disolventes como diclorometano, dicloroetano, anisol y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 30ºC y 150ºC. Como reactivos de bromación se usan normalmente oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo y tribromuro de fósforo. El segundo paso (monohidrólisis del dibromuro) suele efectuarse en condiciones acuosas o anhidras, en disolventes como agua, hidróxido de litio acuoso, hidróxido sódico acuoso, hidróxido potásico acuoso, bicarbonato sódico acuoso, carbonato sódico acuoso, bicarbonato potásico acuoso, carbonato potásico acuoso, metanol acuoso, ácido acético glacial, a temperaturas entre 20ºC y 110ºC.

En la etapa 2 del esquema 15 los compuestos obtenidos de la fórmula III se transforman en sus correspondientes amidas terciarias de fórmula XLIX, empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. alquilación en condiciones básicas. La reacción se realiza típicamente en disolventes apróticos tales como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre -78ºC y 100ºC. Como bases suelen utilizarse hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico, terc-butóxido potásico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica y hexametildisilazida potásica.

En la etapa 3 del esquema 15 los compuestos obtenidos de fórmula XLIX se convierten en sus respectivos aminopirazoles de fórmula I-n, empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. aminación de iminobromuros, bromuros de vinilo o bromuros de arilo mediada por paladio. La reacción suele realizarse en disolventes como tetrahidrofurano, tolueno, alcanoles como metanol, etanol, isopropanol, y en mezclas de los mismos, a temperaturas entre 40ºC y 110ºC. Las bases típicamente utilizadas son carbonato de cesio, trietilamina, terc-butóxido sódico y con el uso de reactivos tales como acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio, paladio tetrakis-trifenilfosfina, dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio junto con ligandos basados en fosfina - como 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 2-(di-terc-butil-fosfino)bifenilo - pueden generarse especies de paladio (0) ligadas adecuadamente.

En la etapa 4 del esquema 15 los compuestos obtenidos de la fórmula I-n se convierten en sus respectivos alcoholes de la fórmula I-o, empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. reducción de cetonas para formar alcoholes. La reacción suele llevarse a cabo en disolventes como tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC. Como reactivo se usa normalmente borohidruro de litio y otros agentes reductores.

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Esquema 16

En el esquema 16 se describe un método preferido para sintetizar los derivados de la fórmula I, en que R^{5} es fenilo sustituido en posición para o meta con -N(alquil)-R' y R' es -C(O)-arilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-alcoxi-alquilo, -C(O)-alcoxi, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)_{2}-alquilo. Los derivados de fórmula I, en la cual R^{5} es fenilo que está sustituido en la posición para o meta con -N(alquil)-R' y R' es -C(O)-arilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-alcoxi-alquilo, -C(O)-alcoxi, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)_{2}-alquilo, se denominan I-p en el esquema 16.

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Esquema 16

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La etapa 1 del esquema 16 es la alquilación de los compuestos de fórmula X (véase el esquema 2), empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. alquilación con un bromuro, yoduro, tosilato o mesilato de alquilo en presencia de una base como hidruro sódico, terc-butóxido potásico o di-isopropiletilamina, para dar los compuestos de fórmula X-a. Como disolventes inertes sirven, por ejemplo, N,N-dimetil-formamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona o tetrahidrofurano, y la reacción se efectúa a una temperatura comprendida en el intervalo de -20ºC hasta 100ºC.

La etapa 2 del esquema 16 es el acoplamiento Buchwald de las bromo-ftalazinonas de fórmula X-a con un aminopirazol protegido de la fórmula VIII-a, tal como se describe en la etapa 7b del esquema 1, dando los derivados protegidos de ftalazinona-aminopirazol de la fórmula I-p.

La etapa 3 del esquema 16 es la separación del grupo protector, tal como se describe en la etapa 8 del esquema 1.

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Esquema 17

Ciertos derivados de la fórmula I en que R^{5} es fenilo sustituido en posición para o meta con un sustituyente R^{IIII}, siendo R^{IIII} un grupo arilo o un grupo heterociclilo que lleva un nitrógeno y va unido vía N, un grupo NH-alquilo, un grupo NH-arilo o un grupo alquilsulfanilo o arilsulfanilo, se sintetizan preferiblemente conforme al esquema 17. Tales derivados de fórmula I se denominan I-q en el esquema 17.

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Esquema 17

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22

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En la etapa 1a del esquema 17 las ftalazinonas sustituidas con halógeno L, siendo Hal yodo o bromo o cloro o fluoro, se transforman en compuestos de fórmula LI mediante una reacción de sustitución del halógeno aromático por un grupo R^{IIII}. Esto puede efectuarse directamente en condiciones básicas, si el grupo R^{IIII} comprende un nucleófilo fuerte y el halógeno es flúor. Preferentemente Hal es yodo, bromo o cloro, y R^{IIII} se introduce mediante catálisis de metal de transición, mediante métodos conocidos de un químico experimentado. Las reacciones típicas para tal fin son la reacción de Buchwald, si R^{IIII} es un grupo heterociclilo que lleva un nitrógeno y va unido vía N, un grupo NH-alquilo, un grupo NH-arilo o un grupo alquilsulfanilo o arilsulfanilo. Las condiciones para tal reacción de Buchwald son las mismas que se han descrito en la etapa 7a del esquema 1. Si R^{IIII} es un grupo alquilsulfanilo o arilsulfanilo, la reacción de sustitución también se puede realizar en las condiciones de Ullmann, p. ej. en presencia de un catalizador de Cu tal como yoduro de cobre o cobre en polvo, en disolventes como quinolina, N-metilpirrolidinona o etilenglicol, opcionalmente en presencia de una base como la piridina. La reacción de Ullmann se efectúa a temperaturas elevadas, de 60ºC a 200ºC. Si R^{IIII} es un grupo arilo se introduce mejor en las condiciones de un acoplamiento de Suzuki. Según un acoplamiento de Suzuki, un derivado de ácido borónico de R^{IIII} se hace reaccionar con L, catalizando con paladio mediante negro de paladio o un complejo de paladio-fosfina como el tetrakistrifenilfosfino-paladio(0), en presencia de una base tal como carbonato sódico o fluoruro potásico. Los disolventes apropiados son tolueno, agua, dioxano, tetrahidrofurano, metanol, etanol o mezclas de los mismos, y el acoplamiento de Suzuki se lleva a cabo a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta los 150ºC.

La etapa 2a del esquema 17 es la bromación de un derivado de ftalazindiona de la fórmula LI, para dar un derivado de 4-bromoftalazinona de fórmula LII. Rigen las mismas condiciones descritas para la etapa 6 del esquema 1.

La etapa 3a del esquema 17 es el acoplamiento Buchwald de un derivado de bromoftalazinona de fórmula LII con un aminopirazol protegido VIII-a, para dar los productos finales en forma I-q-protegido. Rigen los mismos métodos y condiciones descritos para la etapa 7b del esquema 1.

La etapa 4 del esquema 17 es la desprotección de los derivados I-q-protegidos, para obtener los derivados finales de aminopirazol I-q. Rigen los mismos métodos y condiciones descritos para la etapa 8 del esquema 1.

La etapa 1b del esquema 17 es la reacción de sustitución del átomo de halógeno en un derivado aminopirazol protegido, de fórmula I-r-protegido. Se realiza con los mismos métodos y condiciones descritos para la etapa 1a.

La etapa 2b del esquema 17 es la bromación de la ftalazindiona L para dar LIII, y se lleva a cabo del modo descrito para la etapa 6 del esquema 1.

La etapa 3b del esquema 17 es el acoplamiento Buchwald de un derivado de bromoftalazinona LIII con un aminopirazol protegido, para dar los derivados de aminopirazol en la forma protegida de fórmula I-r-protegido. Rigen los mismos métodos y condiciones descritos para la etapa 7b del esquema 1. Para dicha etapa es preferible que Hal sea cloro, a fin de lograr que durante la reacción de Buchwald se sustituya selectivamente solo el átomo de bromo en LIII.

La etapa 1c del esquema 17 es la reacción de sustitución del átomo de halógeno en un derivado de aminopirazol desprotegido de la fórmula I-r. Se realiza con los mismos métodos y condiciones descritos para la etapa 1a.

La etapa 3c del esquema 17 es el acoplamiento Buchwald de un derivado de bromoftalazinona LIII con un aminopirazol VIII, para dar los derivados de aminopirazol I-r. Rigen los mismos métodos y condiciones descritos para la etapa 7a del esquema 1. Para dicha etapa es preferible que Hal sea cloro, a fin de lograr que durante la reacción de Buchwald se sustituya selectivamente solo el átomo de bromo en LIII.

Si el sustituyente R^{IIII} es un grupo alquilsulfanilo o arilsulfanilo, estos grupos sulfanilo pueden oxidarse luego a sustituyentes -S(O)alquilo, -SO_{2}alquilo y -S(O)arilo, -SO_{2}-arilo, con reactivos bien conocidos, como ácido meta-cloro-perbenzoico (MCPBA) u Oxone. Dicha etapa de oxidación puede efectuarse opcionalmente en una fase posterior de la secuencia, p. ej. tras la etapa 2a o 3a o 1b.

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Esquema 18

En el esquema 18 se describe otro método preferido para sintetizar los derivados de fórmula I, donde uno de los radicales R^{1} a R^{4} es NH_{2} o NO_{2} o R^{8}-X^{II}, siendo X^{II} -C(O)NH-, -NHC(O)NH- o -S(O)_{2}NH-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno. Los derivados de fórmula I en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{8}-X^{II}, siendo X^{II} -C(O)NH-, -NHC(O)NH- o -S(O)_{2}NH-, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, se denominan I-d en el esquema 18. Los derivados de fórmula I en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es NO_{2}, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} tal como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, se nombran I-s en el esquema 18. Los derivados de fórmula I en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es NH_{2}, otro de los radicales R^{1} a R^{4} es R^{III}, siendo R^{III} como se ha definido arriba para R^{1} a R^{4} en la fórmula I, y los dos restantes de R^{1} a R^{4} son hidrógeno, se denominan I-t en el esquema 18.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 18

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La etapa 1 del esquema 18 es la reacción de un anhídrido ftálico nitro-sustituido de fórmula LIII con una hidracina sustituida, para dar los compuestos de la fórmula LIV. La etapa 1 se lleva a cabo del modo descrito para la etapa 4 del esquema 1.

La etapa 2 del esquema 18 es la reorganización de los compuestos de fórmula LIV en ftalazindionas de fórmula LV y se efectúa del modo descrito para la etapa 5 del esquema 1.

La etapa 3 del esquema 18 es la bromación de las ftalazindionas LV y se efectúa del modo descrito para la etapa 6 del esquema 1.

La etapa 4 del esquema 18 es la reacción de Buchwald de las bromo-ftalazinonas LVI con un derivado de aminopirazol protegido VII-a, para dar los derivados protegidos de fórmula I-s-protegido, y se lleva a cabo del modo descrito para la etapa 7b del esquema 1.

La etapa 5a del esquema 18 es la desprotección de los derivados I-s-protegidos y se lleva a cabo del modo descrito para la etapa 8 del esquema 1.

En la etapa 6 del esquema 18 los compuestos obtenidos de la fórmula I-s-protegido se transforman en sus respectivas anilinas de fórmula I-t-protegido, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. formación de anilina por reducción de nitrobencenos. La reacción suele efectuarse en disolventes como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, ácido acético, etanol y metanol, y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 20ºC y 100ºC. Los agentes reductores usualmente empleados son cloruro de estaño(II), cloruro de estaño(II) monohidrato, tricloruro de hierro. Alternativamente el grupo nitro puede reducirse mediante hidrogenación catalítica, catalizando con paladio sobre carbón vegetal, en disolventes como metanol o tetrahidrofurano, a temperaturas entre 20ºC y 100ºC.

En la etapa 7 del esquema 18 los compuestos de anilina obtenidos de la fórmula I-t-protegido se transforman en sus respectivas amidas, sulfonamidas o ureas de la fórmula I-d-protegido, usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. sulfonilación, acilación o aminocarboxilación de anilinas. La reacción suele llevarse a cabo en disolventes apróticos como diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC. Las bases típicamente utilizadas son trietilamina, N,N-diiso-propiletilamina, piridina, carbonato potásico y 4-(dimetil-amino)piridina.

La etapa 5b del esquema 18 es la desprotección de los derivados I-t-protegidos, para obtener los derivados amino-sustituidos I-t, y se lleva a cabo del modo descrito para la etapa 8 del esquema 1.

La etapa 5c del esquema 18 es la desprotección de los derivados I-d-protegidos, para obtener los derivados sustituidos I-d, y se lleva a cabo del modo descrito para la etapa 8 del esquema 1.

En algunos casos especiales, las distintas secuencias de reacción pueden incluir alternativamente la etapa de generación de un monocloro-derivado de la ftalazindiona en lugar del habitual monobromo-derivado, seguida directamente, o tras varias etapas intermedias, de una reacción de Buchwald con los aminopirazoles adecuados (véase p. ej. esquema 19).

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Esquema 19

En el esquema 19 se describe otro método preferido para sintetizar los derivados de fórmula I, donde uno de los radicales R^{1} a R^{4} es NO_{2}, dos de los radicales R^{1} a R^{4} restantes son hidrógeno, R^{5} es hidrógeno y n es 0. Los derivados de fórmula I en que uno de los radicales R^{1} a R^{4} es NO_{2}, dos de los radicales R^{1} a R^{4} restantes son hidrógeno, R^{5} es hidrógeno y n es 0, se denominan I-u en el esquema 19.

Esquema 19

25

En la etapa 1 del esquema 19 los anhídridos ftálicos sustituidos [compuestos de la fórmula (VI-a)] se convierten en sus correspondientes ftalazinonas de la fórmula (II-c), empleando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. la expansión del anillo de los anhídridos ftálicos mediada por hidracina. La reacción suele llevarse a cabo en disolventes apróticos tales como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, o en disolventes próticos como ácido acético, etanol, metanol e isopropanol y en mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 120ºC. Los reactivos típicamente usados son hidracina, hidrato de hidracina e hidrocloruro de hidracina. (Este método también puede servir para obtener ftalazinonas de fórmula I en que R^{5} no sea hidrógeno, utilizando en su lugar hidracina, hidrato de hidracina e hidrocloruro de hidracina N-sustituidas y realizando la siguientes etapas del mismo modo).

En la etapa 2 del esquema 19 los compuestos obtenidos de la fórmula (II-c) se convierten en sus respectivas dicloro-ftalazinas de fórmula (LVII), usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. formación de iminocloruro a partir de amidas secundarias. La reacción suele llevarse a cabo sin disolvente o en disolventes como diclorometano, dicloroetano y anisol, y mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 30ºC y 150ºC. Como reactivos de cloración se emplean normalmente oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y tricloruro de fósforo, en presencia o ausencia de bases como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina.

En la etapa 3 del esquema 19 los compuestos obtenidos de la fórmula (LVII) se convierten en sus respectivos aminopirazoles (LVII), usando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. desplazamiento de iminocloruros por aminas con sustitución aromática. La reacción suele realizarse en disolventes como tetrahidrofurano, piridina, tolueno, alcanoles como isopropanol o terc-butanol, y mezclas de los mismos, a temperaturas entre 40ºC y 150ºC.

En la etapa 4 del esquema 19, los iminocloruros de la fórmula (LVIII) se convierten en sus correspondientes amidas (I-u), utilizando métodos bien conocidos del especialista, p. ej. monohidrólisis del iminocloruro. La reacción se realiza en condiciones acuosas o anhidras, en disolventes tales como agua, hidróxido de litio acuoso, hidróxido potásico acuoso, carbonato sódico acuoso, bicarbonato potásico acuoso, carbonato potásico acuoso, metanol acuoso, ácido acético glacial, a temperaturas comprendidas entre 20ºC y 110ºC.

En los anteriores esquemas 1 a 19 algunos de los grupos R^{1} a R^{4} y R^{5} pueden no ser inertes en las condiciones de las secuencias de síntesis arriba descritas y requerir la protección con grupos protectores estándar conocidos en el estado técnico. Por ejemplo, un grupo amino o hidroxilo puede protegerse como derivado de acetilo o terc-butoxicarbonilo. Como alternativa algunos sustituyentes pueden derivarse de otros al final de la secuencia de reacción. Por ejemplo, puede sintetizarse un compuesto de fórmula I que lleve sustituyentes nitro, etoxicarbonilo o ácido sulfónico en los grupos R^{1} a R^{4} y R^{5}, y transformarlos finalmente en un sustituyente amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilamino, carboxamido o sulfonamido mediante procedimientos estándar.

Los compuestos conforme a la presente invención pueden existir en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a sales de adición de ácido convencionales, que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula I y están formadas a partir de bases orgánicas o inorgánicas o ácidos orgánicos o inorgánicos atóxicos apropiados. Como ejemplos de sales de adición de base cabe citar las derivadas de los hidróxidos de sodio, potasio, amonio, amonio cuaternario (como por ejemplo hidróxido de tetrametil-amonio). Como ejemplos de sales de adición de ácido cabe mencionar las derivadas de ácidos inorgánicos como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico, y las derivadas de ácidos orgánicos como p-toluen-sulfónico, naftalensulfónico, naftalendisulfónico, metano-sulfónico, etanosulfónico y análogos. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, de un fármaco) en una sal es una técnica bien conocida de los químicos farmacéuticos para mejorar la estabilidad física y química, la higroscopicidad, la fluencia y la solubilidad de los compuestos. Véase p. ej. Stahl, P. H. y Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts [Manual de sales farmacéuticas], Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zürich, (2002) o Bastin, R.J., y otros, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435.

Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o varios centros quirales y por tanto pueden hallarse en forma racémica u ópticamente activa. Los racematos pueden separarse en los enantiómeros según métodos conocidos. Por ejemplo, las sales diastereoisómeras que pueden separarse por cristalización se forman a partir de las mezclas racémicas por reacción con un ácido ópticamente activo tal como, p. ej., el ácido D- o L-canforsulfónico. Como alternativa, la separación de los enantiómeros se puede conseguir mediante cromatografía sobre fases de HPLC quirales comercialmente disponibles.

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Actividad farmacológica

Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen valiosas propiedades farmacológicas. Se ha demostrado que dichos compuestos presentan actividad como inhibidores de la familia de cinasas Aurora y también muestran actividad antiproliferativa. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en la terapia y/o prevención de enfermedades con sobreexpresión conocida de cinasas de la familia Aurora, con preferencia Aurora A, especialmente en la terapia y/o prevención de las enfermedades arriba mencionadas. La actividad de los presentes compuestos como inhibidores de la familia de cinasas Aurora se demuestra mediante el siguiente ensayo biológico:

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Determinación IC_{50} de los inhibidores de Aurora A (ELISA-MTP 96) Principio del ensayo

La Aurora A es una cinasa de serina-treonina que interviene en el ensamblaje del huso y en la segregación cromosómica.

El ensayo es una típica prueba del tipo ELISA en que se fosforila substrato biotinilado (PKB-GSK2). La fosforilación se detecta con anticuerpo policlonal marcado con peroxidasa (POD) (PAK<M-Ig>S-IgG-POD) y anticuerpo monoclonal de fosfo-péptido (Mab) (MAK<P-GSK>M-27E5-IgG). El ensayo está validado para la determinación IC_{50}.

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Materiales

Placas de ensayo: Placas de ensayo de 96 pocillos con recubrimiento de estreptavidina

Muestras: 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO)

Aurora A-His-4: Aurora A con cola de histidina_{4} C-terminal (His_{4}), proteína completa, solución madre 0,7 mg/ml, conc. final: 250 ng/ml

PKB-GSK2: Péptido biotinilado derivado de la secuencia humana GSK3\alpha humana (Biotina-SGRARTSSFAEPGG-CONH_{2}), solución madre 600 \muM, conc. final: 200 nM

PAK<M-Ig>S-IgG-POD: IgG anti-ratón, anticuerpo unido a HRP, diluido en 3% BSA/PBS-T (1:10000), (Cell Signaling, nº cat.: 7076)

MAK<P-GSK>M-27E5-IgG: Fosfo-GSK-3\alpha (Ser 21) (27E5) anticuerpo monoclonal, solución madre 1,85 mg/ml, diluido en 3% BSA/PBS-T (1:6000), conc. final: 0,31 \mug/ml, (Cell Signaling, nº cat.: 9337B)

ATP: Adenosin-5'-trifosfato 1 mM diluido en tampón de cinasa, (nº cat.: 127531-001), conc. final: 4 \muM

TRIS: 2-Amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol ("tris-(hidroximetil)-aminometano") (MERCK, nº cat.: 108382.2500)

BSA: Albúmina sérica bovina, fracción V, libre de ácido graso (Roche Diagnostics GmbH, nº cat.: 9100221)

EDTA: Titriplex III (EDTA disódico di-hidrato), 120 mM, (MERCK, nº cat.: 1.08418.1000)

Tampón ABTS: ABTS (ácido 2,2'-azino-bis(3-etilbenzotiazolin-6-sulfónico)) 16,7 mg/ml (Roche Diagnostics GmbH, nº cat.: 1204530)

Tabletas de ABTS: disolver una tableta de ABTS en 50 ml de solución de trabajo (tampón ABTS) (Roche Diagnostics GmbH, nº cat.: 1112422)

Tween 20 Polysorbat 20: (Roche Diagnostics GmbH, nº cat.: 10006394-001)

DTT: 1,4-Ditiotreitol (Roche Diagnostics GmbH, nº cat.: 197777)

Tampón de cinasa MgCl_{2} x 6H_{2}O PBS-T (= tampón de lavado) 3% de BSA/PBS-T: MERCK, nº cat.: 105833.1000 50 mM TRIS, 10 mM MgCl_{2}, 1 mM DTT, 0,1% Tween 20, pH 7,8 (PBS-T) 10 g/l PBS (suero fisiológico tamponado con fosfato) con 0,033% Tween 20 BSA disuelto al 3% en PBS-T

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Método

Este ensayo se realiza en formato de 96 pocillos para la determinación IC_{50} con 5 muestras (cada una con 8 concentraciones y doble determinación), 100 \mul de volumen de incubación y la siguiente distribución en la placa:

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Fase/procedimiento

1.: Preparación de las muestras: añadir 24 \mul de muestra por pocillo (secuencia descendente) diluida en tampón de cinasa a la placa de ensayo (conc. final al 1% en DMSO).

2.: Añadir directamente 16 \mul de Aurora A-His-4 diluidos en tampón de cinasa a la placa de ensayo.

3.: Añadir directamente 40 \mul por pocillo de mezcla PKB-GSK2/ATP a la placa de ensayo (conc. final: Aurora A = 250 ng/ml, GSK2 = 200 nM, ATP = 4 \muM). Control negativo: sin ATP.

4.: Incubar la placa de ensayo exactamente 90 minutos a temperatura ambiente.

5.: Parar la reacción añadiendo 20 \mul de EDTA en todos los pocillos.

6.: Lavar la placa de ensayo 3 x con 200 \mul de tampón de lavado por pocillo.

7.: Añadir por pocillo 100 \mul de MAK<P-GSK>M-27E5-IgG (1:10000) y PAK<M-Ig>S-IgG-POD (1:6000) disueltos en 3% BSA/PBS-T a la placa de ensayo.

8.: Incubar la placa de ensayo 60 minutos a temperatura ambiente.

9.: Lavar la placa de ensayo 3 x con 200 \mul de tampón de lavado por pocillo.

10.: Añadir 100 \mul de solución de ABTS por pocillo a la placa de ensayo, incubar durante aprox. 4 minutos a temperatura ambiente en un agitador MTP.

11.: Medir la absorción a 405/492 nm.

12.: Calcular el % de inhibición como:

(1-(E_{muestra}-E_{NC})/(E_{PC}-E_{NC})) x 100

13.: Calcular IC_{50} mediante un ajuste de curva no lineal (programa XLfit (de ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))

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Resultados TABLA 1

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Actividad antiproliferativa

La actividad de los compuestos de la presente invención como agentes antiproliferativos se demuestra mediante el siguiente ensayo biológico:

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Ensayo CellTiter-Glo® en células HCT 116

El ensayo CellTiter-Glo® luminiscente de viabilidad celular (de Promega) es un método homogéneo para determinar el número de células viables en cultivo, basado en la cuantificación del ATP presente, que señala la presencia de células metabólicamente activas.

Se cultivaron células HCT 116 (carcinoma de colon humano, ATCC-nº CCI-247) en medio RPMI 1640 con GlutaMAX® I (Invitrogen, nº de cat. 61870-010), 2,5% de suero de ternera fetal (FCS, Sigma nº de cat. F4135 (FBS)); 100 unidades/ml de penicilina/100 \mug/ml de estreptomicina (= Pen/Strep de Invitrogen nº de cat. 15140). Para el ensayo se sembraron las células en placas de 384 pocillos, 1000 células por pocillo, en el mismo medio. Al día siguiente se agregaron los compuestos investigados a varias concentraciones, desde 30 \muM hasta 0,0015 \muM (10 concentraciones, diluidos 1:3). Después de 5 días se realizó el ensayo CellTiter-Glo® siguiendo las instrucciones del fabricante (ensayo CellTiter-Glo® luminiscente de viabilidad celular de Promega). En resumen: la placa celular se equilibró a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se añadió el reactivo CellTiter-Glo®. El contenido se mezcló cuidadosamente durante 15 minutos para inducir lisis celular. Después de 45 minutos se midió la señal luminiscente en un Victor 2 (espectofotómetro de barrido multipocillo, de Wallac).

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Detalles

1^{er} día:

-: Medio: RPMI 1640 con GlutaMAX® I (Invitrogen, nº cat. 61870), 5% de FCS (Sigma, nº cat. F4135), Pen/Strep (Invitrogen, nº cat. 15140).

-: HCT116 (ATCC nº CCI-247): 1000 células en 60 \mul por cada pocillo en placa de 384 pocillos (Greiner 781098, placa \muClear blanca).

-: Después de la siembra se incuban las placas durante 24 h a 37ºC, 5% de CO_{2}.

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2º día: inducción (tratamiento con los compuestos, 10 concentraciones):

Para obtener una concentración final de 30 \muM, como la más alta, se añadieron directamente a 163 \mul de medio 3,5 \mul de la solución madre 10 mM del compuesto. Luego se siguió la etapa e) del procedimiento de dilución abajo descrito.

Para lograr la segunda mayor concentración hasta la menor concentración se efectuó una dilución en serie, con fases de dilución 1:3, según el procedimiento (a-e) abajo descrito:

a): para la segunda mayor concentración añadir 10 \mul de solución madre 10 mM del compuesto a 20 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO)

b): diluir 8x 1:3 (siempre 10 \mul a 20 \mul de DMSO) en esta serie de dilución con DMSO (que da lugar a 9 pocillos con concentraciones desde 3333,3 \muM hasta 0,51 \muM)

c): diluir cada concentración 1:47,6 (dilución de 3,5 \mul de compuesto en 163 \mul de medio)

e): añadir 10 \mul de cada concentración a 60 \mul de medio en la placa celular, lo cual da lugar a una concentración final de DMSO: 0,3% en cada pocillo y a 10 concentraciones finales de los compuestos, desde 30 \muM hasta 0,0015 \muM.

: - Cada compuesto se ensaya por triplicado.

: - Incubar 120 h (5 días) a 37ºC, 5% de CO_{2}.

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Análisis

-: Añadir 30 \mul de reactivo CellTiter-Glo® (preparado a partir de tampón CellTiter-Glo® y substrato CellTiter-Glo® (liofilizado) adquiridos a Promega) por pocillo,

-: agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente,

-: incubar durante 45 minutos más a temperatura ambiente, sin agitar.

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Medición

-: Espectofotómetro de barrido multipocillo Victor 2 (de Wallac), modo luminiscente (0,5 seg/lectura, 477 nm)

-: Determinar IC_{50} mediante un ajuste de curva no lineal (programa XLfit (de ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))

Con todos los compuestos se detectó una inhibición significativa de la viabilidad de las células HCT 116, que se ejemplifica con los compuestos indicados en la tabla 2.

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Resultados TABLA 2

28

Los compuestos según la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, p. ej. en forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, p. ej. en forma de tabletas, pastillas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante la administración también se puede efectuar por vía rectal, p. ej. en forma de supositorios, o parenteral, en forma de soluciones inyectables.

Las composiciones farmacéuticas arriba citadas se pueden obtener procesando los compuestos según la presente invención con soportes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales y similares pueden usarse, por ejemplo, como dichos soportes para tabletas, pastillas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Soportes adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares. Sin embargo en el caso de las cápsulas de gelatina blanda, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no suelen necesitarse soportes. Los soportes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceite vegetal y similares. Los soportes idóneos para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y análogos.

Además las composiciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Asimismo pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Una composición farmacéutica lleva p. ej. lo siguiente:

a) Formulación de tabletas (granulación húmeda)

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Procedimiento de elaboración:

1.: Mezclar los elementos 1, 2, 3 y 4 y granularlos con agua purificada.

2.: Secar los gránulos a 50ºC.

3.: Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.

4.: Añadir el elemento 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa apropiada.

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b) Formulación de cápsulas

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Procedimiento de elaboración:

1.: Mezclar los elementos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.

2.: Incorporar los elementos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.

3.: Introducir en una cápsula apropiada.

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c) Microsuspensión

1.: Pesar 4,0 g de perlas de vidrio en tubo GL 25 hecho a medida (las perlas llenan la mitad del tubo).

2.: Añadir 50 mg de compuesto, dispersar con espátula y agitar con remolino.

3.: Añadir 2 ml de solución de gelatina (peso de perlas: solución de gelatina = 2:1) y agitar con remolino.

4.: Tapar y envolver con hoja de aluminio para proteger de la luz.

5.: Preparar un contrapeso para el molino.

6.: Moler durante 4 horas a 20/s en un molino Retsch (para algunas sustancias hasta 24 horas a 30/s).

7.: Extraer la suspensión de las perlas con dos capas filtrantes (100 \mum) sobre un soporte de filtro acoplado a un recipiente vial, centrifugando a 400 g durante 2 minutos.

8.: Pasar el extracto a una probeta graduada.

9.: Lavar repetidamente con pequeños volúmenes (en este caso por etapas de 1 ml) hasta que se alcance el volumen final o el extracto sea transparente.

10.: Completar con gelatina hasta el volumen final y homogenizar.

La preparación arriba descrita produce microsuspensiones de los compuestos de fórmula I con tamaños de partícula entre 1 y 10 \mum. Las suspensiones son adecuadas para aplicaciones orales y se pueden emplear en ensayos in vivo.

Los medicamentos que contienen un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte terapéuticamente inerte son objeto de la presente invención, como también lo es un proceso para su producción, que consiste en reunir uno o más compuestos de la presente invención y/o sales farmacéuticamente aceptables, y, si se desea, otra u otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica con uno o más soportes terapéuticamente inertes.

Conforme a la presente invención, los compuestos de la misma, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles para el control o prevención de enfermedades. En base a su inhibición de la tirosina cinasa Aurora y a su actividad antiproliferativa dichos compuestos sirven para tratar enfermedades como el cáncer en humanos y animales, y para producir los correspondientes medicamentos. La dosis depende de varios factores, tales como el modo de administración, las especies, la edad y/o el estado individual de salud.

Otra forma de ejecución de la presente invención es un medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula I como ingredientes activos, junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

Otra forma de ejecución de la presente invención es un medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula I como ingredientes activos, junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de enfermedades provocadas por una activación inapropiada de la tirosina cinasa Aurora A.

Otra forma de ejecución de la presente invención es un medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula I como ingredientes activos, junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento del cáncer.

Otra forma de ejecución de la presente invención es un medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula I como ingredientes activos, junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de los cánceres colorrectales, mamarios, pulmonares, prostáticos, pancreáticos, gástricos, vesiculares, ováricos, melanómicos, cervicales, renales y leucemias o linfomas.

Otra forma de ejecución de la presente invención es un medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula I como ingredientes activos, junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA), de la leucemia lifoide aguda (LLA) y del tumor estromal gastrointestinal (TEGI).

Otra forma de ejecución de la presente invención es el uso de uno o más compuestos de fórmula I para elaborar medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades inducidas por una activación inadecuada de tirosina cinasas Aurora A.

Otra forma de ejecución de la presente invención es el uso de uno o más compuestos de fórmula I para elaborar medicamentos destinados al tratamiento del cáncer.

Otra forma de ejecución de la presente invención es el uso de uno o más compuestos de fórmula I como inhibidores de la tirosina cinasa Aurora A.

Otra forma de ejecución de la presente invención es el uso de uno o más compuestos de fórmula I como agentes antiproliferativos.

Otra forma de ejecución de la presente invención es el uso de uno o más compuestos de fórmula I para el tratamiento del cáncer.

Los siguientes ejemplos y referencias se ofrecen como ayuda para comprender la presente invención, cuyo alcance se expone en las reivindicaciones adjuntas. Se entiende que los procedimientos indicados pueden modificarse sin desviarse del espíritu de la presente invención.

Ejemplos Experimentos genéricos para la síntesis de los derivados de ftalazinona

Método A

Ejemplo A-1

4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-fenil-2H-ftalazin-1-ona 2-Fenil-2,3-dihidro-ftalazin-1,4-diona

Se añadió de una vez fenilhidracina (59,4 g, 0,55 moles) a una mezcla agitada de anhídrido ftálico (74,0g, 0,5 moles) en ácido acético (500 ml) a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se calentó a 125ºC durante 2 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión resultante se vertió en agua (500 ml) y el sólido se separó por filtración. Después dicho sólido se agitó en Na_{2}CO_{3} 1 M (400 ml) y el sólido restante no disuelto se separó por filtración. Este sólido se lavó con dos porciones más de 400 ml de Na_{2}CO_{3} 1 M.

Las soluciones básicas se combinaron y se acidificaron añadiendo HCl concentrado gota a gota, hasta que cesó el desprendimiento de gas. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó durante 18 horas en una estufa de vacío (50ºC), para dar la ftalazinona en forma de un sólido blanco (46,3 g, 39% de rendimiento). RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO); 11,7 (1H, br. s), 8,30 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,93 (2H, m), 7,67 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,4 (1H, t); MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 239.

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4-Bromo-2-fenil-2H-ftalazin-1-ona (bromación)

Se añadió oxibromuro de fósforo (3,13 g, 10,9 mmoles) a una suspensión agitada de 2-fenil-2,3-dihidro-ftalazin-1,4-diona (1,30 g, 5,4 mmoles) en 1,2 dicloroetano (15,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 18 horas y después se enfrió y se vertió en agua.

La capa acuosa se alcalinizó con Na_{2}CO_{3} 1 M, después se extrajo en diclorometano (DCM) (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (20% de acetato de etilo:hexano), dando la bromoftalazinona en forma de sólido blanco (0,770 g, 2,6 mmoles, 48% de rendimiento). RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO); 8,20 (1H, dd), 7,91 (1H, td), 7,89 (1H, td), 7,35-7,55 (5H, m); MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 301, 303.

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4-(5-Metil-2H-pirazol-3-ilamino)-fenil-2H-ftalazin-1-ona (A-1) Procedimiento típico para la reacción de Buchwald

Se añadió de una vez tolueno desgasificado (6 ml) y etanol (3 ml) a una mezcla de 4-bromo-2-fenil-2H-ftalazin-1-ona (0,750 g, 2,5 mmoles), t-butóxido sódico (0,337 g, 3,5 mmoles), 3-amino-5-metil-pirazol (0,291 g, 3 mmoles), tris-(di-bencilidenacetona)-dipaladio (0,115 g, 0,125 mmoles) y 2-(di-t-butilfosfino)-bifenilo (0,075 g, 0,25 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla reactiva se calentó a 100ºC durante 20 horas, agitando, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego se agregó dietiléter (10 ml) y el sólido precipitado se filtró para dar el producto crudo en forma de un sólido gris (0,6 g, 76% de rendimiento). Una porción de 0,06 g del producto crudo se trituró con acetonitrilo (2 ml) y agua (2 ml), para dar el compuesto pretendido (0,045 g, 58% de rendimiento basado en los materiales recuperados). RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO) 11,96 (1H, s), 9,33 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,38 (1H, d), 7,92-7,99 (2H, m), 7,88 (2H, d), 7,77 (2H, t) 7,34 (1H, t) 6,24 (1H, s) 2,18 (3H, s) MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 318,29.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método A) y partiendo de los materiales adecuados se prepararon los siguientes derivados:

31

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(Continuación)

32

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(Continuación)

33

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(Continuación)

34

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(Continuación)

35

El ejemplo A-2 tiene la composición del ejemplo E-1 bajo el método E.

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Método B

Ejemplo B-1

2-(4-cloro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona 2-(4-Clorofenil)-2,3-dihidro-ftalazin-1,4-diona

Se añadió de una vez 4-clorofenil-hidracina hidrocloruro (5,00 g, 28 mmoles) a una mezcla agitada de anhídrido ftálico (3,70 g, 25 mmoles) en ácido acético (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 125ºC durante 2 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se vertió en agua (100 ml) y se filtró el precipitado. Éste se agitó en Na_{2}CO_{3} 1 M (100 ml) y el sólido restante sin disolver se eliminó por filtración. Este sólido se lavó con otra porción de 100 ml de Na_{2}CO_{3} 1 M.

Las disoluciones acuosas alcalinas se reunieron y se acidificaron añadiendo HCl concentrado gota a gota, hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se formó un precipitado de color blanco, que se filtró y se secó durante 18 horas en una estufa de vacío (50ºC), dando la ftalazindiona (270 g, 4% de rendimiento).

El sólido insoluble en Na_{2}CO_{3} 1 M se agitó en glicerina (50 ml) y se calentó a 150ºC durante 10 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua (50 ml). Se añadió HCl 4 M gota a gota, hasta que se formó un precipitado, el cual se filtró, se resuspendió en metanol (MeOH) (30 ml) y se separó por filtración. El producto se secó al vacío, para dar la ftalazindiona deseada (3,6 g, 72% de rendimiento). RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO); 12,1 (1H, br, s), 8,3 (1H, d), 7,9-8,0 (3H, m), 7,7 (2H, d), 7,6 (2H, d); MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 273, 275.

Este material se bromó después con oxibromuro de fósforo y se usó en la reacción de Buchwald, tal como se ha descrito en el método A, dando la respectiva 2-(4-cloro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo B-1).

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método B) y partiendo de los materiales adecuados se prepararon los siguientes derivados:

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Método C

Ejemplo C-1

2-(4-aminobencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

Se añadió cloruro de estaño(II) dihidrato (1,3 g, 5,76 mmoles) a una suspensión de 4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-nitro-bencil)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo B-3) (600 mg, 1,6 mmoles) en dimetilformamida (DMF) (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La DMF se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (DCM). Se agregó una disolución saturada de tartrato potásico tetrahidrato (20 ml) en agua y la mezcla se agitó durante 30 minutos.

Las fases se separaron y la fase acuosa se reextrajo con DCM (20 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera y se evaporaron a presión reducida, para dar 2-(4-aminobencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona en forma de un sólido blanquecino (55 mg, 10% de rendimiento). RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO) 9,37 (1H, s), 8,40 (2H, d), 8,28 (2H, d), 7,81-7,91 (2H, m), 7,32 (2H, d), 7,04 (2H d), 6,12 (1H, s), 5,18 (2H, s), 2,17 (3H, s), MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 347,31.

Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método C) y partiendo del material idóneo W-3 se prepararon los siguientes derivados:

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Método D

Ejemplo D-1

N-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-ilmetil]-fenil}-acetamida 4-Bromo-2-(4-aminobencil)-2H-ftalazin-1-ona

Se añadió cloruro de estaño(II) dihidrato (68 mg, 3,6 eq) a una suspensión de 4-bromo-2-(4-nitrobencil)-2H-ftalazin-1-ona (30 mg, 0,09 mmoles) en dimetilformamida (DMF) (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La DMF se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (DCM) (0,5 ml). Se agregó una disolución saturada de tartrato sódico-potásico tetrahidrato en agua (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos.

Se separaron las fases y la fase acuosa se reextrajo con (DCM) (0,5 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se evaporaron a presión reducida, para dar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (23 mg, 87% de rendimiento).

RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO); 8,42 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,83 (2H, m), 7,33 (2H, d), 6,63 (2H, d), 5,25 (2H, s), MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 330,2, 332,2.

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4-Bromo-2-(4-acetilaminobencil)-2H-ftalazin-1-ona

Se añadió anhídrido acético (0,43 ml, 4,5 mmoles) a una mezcla de 4-bromo-2-(4-aminobencil)-2H-ftalazin-1-ona (500 mg 1,5 mmoles) y piridina (0,49 ml, 6 mmoles) en acetonitrilo (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se agregó amoniaco 1 M en metanol (2 ml) y la mezcla reactiva se agitó durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se trituró con DCM, para dar el producto en forma de un sólido blanquecino (398 mg, 71% de rendimiento) MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 372,2, 374,2.

Este material se usó después en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la respectiva N-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-ilmetil]-fenil}-acetamida (ejemplo D-1).

Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método D) y partiendo de los materiales adecuados se prepararon los siguientes derivados:

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Método E

Ejemplo E-1

2-bencil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona 4-Bromo-2H-ftalazin-1-ona

Se suspendió 2,3-dihidro-1,4-ftalazindiona (12,5 g, 78 mmoles) en dicloroetano (200 ml), se añadió de una vez pentabromuro de fósforo (50,0 g, 116 mmoles) y la mezcla reactiva se calentó a reflujo durante 24 horas. Se agregó otra porción de pentabromuro de fósforo (20,0 g, 47 mmoles) y la reacción se calentó durante 24 horas más. Después se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua, para dar una mezcla cruda de producto mono y dibromado (22,8 g).

Este material crudo se suspendió en ácido acético (230,0 ml) y se calentó a 120ºC durante 2 horas. La mezcla reactiva se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en agua helada y el precipitado resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó, para dar el compuesto del epígrafe (10,4 g, 60% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO); 12,95 (1H, s), 8,25 (1H, dd), 8,03 (1H, ddd), 7,96-7,90 (2H, m); MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 225 & 227.

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2-Bencil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió 4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (10,38 g, 46 mmoles) en dimetilformamida (DMF) (60 ml). Se agregó NaH (60%, 1,55 g, 46,2 mmoles) suspendido en DMF (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió de una vez bromuro de bencilo (13,82 g, 50,8 mmoles) disuelto en DMF (20 ml). La mezcla reactiva se agitó durante 2 horas, después se eliminó la DMF a presión reducida y el material crudo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna (gradiente de elución: 100% de heptano hasta 20% de acetato de etilo:heptano), para dar el compuesto del epígrafe (8,16 g, 56% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO); 8,30 (1H, dd), 8,03 (1H, ddd), 7,97-7,91 (2 H, m), 7,34-7,27 (5H, m), 5,31 (2H, s); MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 315 & 317.

Este material se usó después en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la respectiva 2-bencil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo E-1).

Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método E) y partiendo de los materiales adecuados se prepararon los siguientes derivados:

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(Continuación)

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(Continuación)

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Ejemplo E-13

2-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

Se añadió de una vez borohidruro sódico (6 mg, 0,15 mmoles) a una disolución agitada de 4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2-(2-oxo-2-fenil-etil)-2H-ftalazin-1-ona (17 mg, 0,05 mmoles) (ejemplo E-9) en tetrahidrofurano (THF) (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Pasado este tiempo la LC-MS indicó el consumo completo del material de partida, se agregó metanol (0,5 ml) y la mezcla reactiva se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía flash en columna (elución: 97% de diclorometano (DCM), 3% de metanol (MeOH)), dando el compuesto del epígrafe (2,2 mg, 12% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 361,98.

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Método F

Ejemplo F-1

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-morfolino-2H-ftalazin-1-ona 7-Nitro-2,3-dihidro-ftalazin-1,4-diona

Se añadió hidrato de hidracina (26,6 g, 0,53 moles) de una vez a una mezcla en agitación de anhídrido 4-nitroftálico (100 g, 0,52 moles) en ácido acético (1,0 l) a la temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 120ºC durante 2 horas y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con agua (250 ml) y se secó en una estufa de vacío a 50ºC durante 20 horas para dar la nitroftalazinona (95 g, 88% de rendimiento). MS (ESI^{+}) =
(M+H)^{+} 208.

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7-Nitro-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

Se suspendió 7-Nitro-2,3-dihidro-ftalazin-1,4-diona (95,0 g, 0,46 moles) en dicloroetano (1,0 l), se le agregó pentabromuro de fósforo (789,0 g, 1,83 moles) en tres porciones y la mezcla reactiva se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió sobre hielo (2,5 kg) y el precipitado obtenido se filtró y se lavó con agua para dar el producto crudo (160 g).

El material crudo se suspendió en ácido acético (1,60 l) y se calentó a 125ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió sobre hielo (1,5 kg) y el precipitado obtenido se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del epígrafe (84 g, 68% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.

RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO); 13,29 (1H,), 8,83 (1H, d), 8,79 (1H, dd), 8,61 (1H, dd), 8,54 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,16 (d) MS (ESI^{+})= (M+H)^{+} 269 & 271.

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7-Nitro-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió 7-nitro-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (84 g, 0,31 moles) en dimetilformamida (DMF) (400 ml). Se agregó NaH (al 60%, 7,5 g, 0,31 moles) suspendido en DMF (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió de una vez 2-bromo-propanol (7,7 g, 62 mmoles) disuelto en DMF (250 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, tras lo cual la LC-MS indicó que aún quedaba un 40% de material de partida. Se agregó NaH (3,75 g, 0,15 moles) y la reacción se agitó 24 horas más. La DMF se eliminó al vacío y el material crudo resultante se purificó por cromatografías de columna sucesivas (elución: 92% de heptano y 8% de acetato de etilo), para dar el compuesto del epígrafe (38,8 g, 40% de rendimiento) en forma de un aceite ligeramente amarillo.

RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO); 8,88 (1H, d), 8,87 (1H, dd), 8,16 (1 H, d), 5,19 (1H, m), 1,13 (6H, d).

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7-Amino-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió 7-nitro-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-l-ona (4,6 g, 0,015 mmoles) en una mezcla 5:1 de etanol y agua (150 ml). A esta disolución se le añadió hierro en polvo (2,14 g, 0,039 moles) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml), la mezcla se calentó a 80ºC durante tres horas. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un bloque de celite, el celite se lavó con etanol (100 ml) y la solución se concentró al vacío para dar el compuesto del epígrafe (4,2 g, 98% de rendimiento), en forma de un sólido blanco.

RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO); 7,56 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,13 (1 H, d), 6,47 (2H, s), 5,24-5,09 (1H, m), 1,23 (6H, d); MS (ESI^{+})= (M+H)^{+} 282, 284.

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7-Morfolino-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

A una solución de 7-amino-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (0,8 g, 0,0028 moles) en DMF (8 ml) se le añadió carbonato potásico (2 g, 0,014 moles). Cinco minutos después se agregó bis(2-cloroetil)éter (0,41 g, 0,0028 moles) y la solución se calentó a 140ºC durante 24 horas. Transcurrido dicho tiempo, la LC-MS indicó el consumo total del material de partida y la mezcla se enfrió, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía flash en columna (elución: 7% de heptano, 30% de acetato de etilo), para dar el compuesto del epígrafe (0,2 g, 20% de rendimiento), en forma de un sólido blanco.

Este material se usó después en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la respectiva 2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-morfolino-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo F-1).

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Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método F) y partiendo de los materiales adecuados se prepararon los siguientes derivados:

42

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(Continuación)

43

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Método G

Ejemplo G-1

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-metoxi-2H-ftalazin-1-ona 7-Hidroxi-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

Se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (17 ml) a una solución de 7-amino-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (4,6g, 0,016 moles) en ácido acético (50 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se agregó gota a gota una solución de NaNO_{2} en (1,52 g, 0,022 moles) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó 20 minutos más a 0ºC, antes de añadir urea (0,55 g, 0,009 moles) y agua fría (50 ml). Luego la mezcla de reacción se agregó cuidadosamente a una mezcla a reflujo de ácido sulfúrico (28 ml) en agua (115 ml) y la reacción se agitó 10 minutos más a reflujo, antes de dejarla enfriar a temperatura ambiente. Después de quedar en reposo se observó un precipitado naranja, que se recogió por filtración y se lavó con agua, para dar el compuesto del epígrafe (4,22 g, 93% de rendimiento) en forma de un polvo naranja.

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7-Metoxi-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

A una solución agitada de 7-hidroxi-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (0,4 g, 1,4 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml) se le añadió sucesivamente K_{2}CO_{3} (0,59 g, 4,3 mmoles) y yoduro de metilo (0,22 g, 1,55 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Transcurrido dicho tiempo la LC-MS indicó el consumo total del material de partida y la mezcla reactiva se concentró al vacío. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (2 x 30 ml), la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, dando el compuesto del epígrafe (0,32 g, 76% de rendimiento) en forma de un polvo naranja.

Este material se usó después en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la respectiva 2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-metoxi-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo G-1).

Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método G) y partiendo de los materiales adecuados se prepararon los siguientes derivados:

44

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(Continuación)

45

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Método H

Ejemplo H-1

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-metilsulfanil-2H-ftalazin-1-ona 7-Mercapto-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (5 ml) a una solución de 7-amino-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (1,5 g, 5,3 mmoles) en ácido acético (15 ml) y se enfrió a 0ºC. Se agregó gota a gota una solución de NaNO_{2} (0,5 g, 7,4 mmoles) en agua (2,5 ml) y la mezcla reactiva se agitó a 0ºC durante veinte minutos, tras lo cual se añadió de una vez urea (0,17 g, 2,8 mmoles). Luego la mezcla reactiva se agregó gota a gota a una solución de etilxantato potásico (6 g, 37,7 mmoles) en agua (7,5 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 30 minutos. Transcurrido este tiempo la mezcla reactiva se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió diclorometano (DCM) (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.

El residuo se recogió en THF (10 ml), se añadió de una vez NaOH (4,95 g, 0,12 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Luego la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y la suspensión se acidificó a pH 2 con HCl concentrado. Se añadió DCM (100 ml), la capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con HCl (1 M, 20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se extrajo con NaOH (1 M, 200ml), la capa acuosa se separó y se acidificó a pH 1 con HCl concentrado. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 ml), las capas orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, para dar el compuesto del epígrafe (0,77 g, 48% de rendimiento), en forma de un sólido marrón claro, que se tomó directamente sin purificarlo más.

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7-Metilsulfanil-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

A una disolución de 7-mercapto-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (0,77 g, 2,6 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (8 ml) se le agregó NaH (al 60%, 0,13 g, 3,1 mmoles) en porciones. Después de agitar cinco minutos se añadió gota a gota yoduro sódico (0,44 g, 3,1 mmoles) y se siguió agitando cuatro horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía flash en columna (elución: 90% de heptano, 10% de acetato de etilo), para dar el compuesto del epígrafe (0,44 g, 54% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO); 8,02 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,75 (1H, d), 5,26-5,15 (1H, m), 2,59 (3H, s), 1,35 (6H, d).

Este material se usó después en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la respectiva 2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-metilsulfanil-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo H-1).

RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO); 11,92 (1H, s), 9,16 (1H, s), 8,36 (1 H, d), 8,01 (1H, d), 7,75 (1H, d), 6,35 (1H, s), 5,29-5,19 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,25 (2H, s), 1,32 (6H, d) MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 330,26.

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Ejemplo H-2

2-isopropil-7-metanosulfonil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino-2H-ftalazin-1-ona 2-Isopropil-7-metanosulfonil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona

Se añadió de una vez oxone (0,88 g, 1,4 mmoles) a una solución agitada de 2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-7-metilsulfanil-2H-ftalazin-1-ona (0,12 g, 0,36 mmoles) en una mezcla 4:1 dioxano/agua (1,2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla reactiva se diluyó con agua (5 ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml), las capas orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, dando un sólido de color marrón oscuro. Por cromatografía flash en columna (elución: 96% de DCM, 4% de metanol) se obtuvo el compuesto del epígrafe (0,032 g, 25% de rendimiento) en forma de sólido amarillo claro (ejemplo H-2).

RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO); 11,99 (1H, br s), 9,44 (1H, s), 8,76-8,68 (2H, m), 8,39 (1H, d), 6,36 (1H, s), 5,32-5,18 (1H, m), 3,36 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,34 (6H, d) MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 362,16.

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Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método H, ejemplo H-1 o H-2) y partiendo de los materiales adecuados se prepararon los siguientes derivados:

46

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Método I

Ejemplo I-1

2-isopropil-7-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (1-Bromo-3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-carbamato de terc-butilo

Se disolvió 7-amino-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (1,88 g, 6,7 mmoles) en dimetilformamida (DMF) (20 ml). Se agregó NaH (al 60%, 0,8 g, 20,1 mmoles) suspendido en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se añadió de una vez dicarbonato de terc-butilo (Boc_{2}O) (4,36 g, 20,1 mmoles) disuelto en DMF (5 ml) y la mezcla reaccionante se calentó a 70ºC durante 3 horas. Transcurrido este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió cuidadosamente agua (20 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), las capas orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío.

El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/etanol (10 ml) y se añadió de golpe NaOH acuoso (solución al 50% en peso, 10 ml), la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Transcurrido dicho tiempo la mezcla se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, para dar el compuesto del epígrafe (2,2 g, 88% de rendimiento), en forma de un sólido de color marrón claro.

RMN-H^{1}: (400 MHz; D_{6}-DMSO); 8,32 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,88 (1 H, d), 7,41 (1H, s), 5,46-5,31 (1H, m), 1,52 (9H, s), 1,41 (6H, d) MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 382,22.

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4-Bromo-2-isopropil-7-metilamino-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió (1-bromo-3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-carbamato de terc-butilo (2,2 g, 5,7 mmoles) en THF (10 ml). Se añadió NaH (al 60%, 0,34 g, 8,6 mmoles) suspendido en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se agregó de golpe yoduro de metilo (1,4 ml, 23,0 mmoles) disuelto en THF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Pasado este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó cuidadosamente agua (20 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío.

El residuo se disolvió en una solución de 20% de ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano (DCM) (10 ml) y la mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Pasado este tiempo la mezcla reactiva se concentró al vacío, obteniéndose un aceite de color marrón. Se adicionó heptano (20 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se añadió dietil-éter (10 ml) al residuo y el precipitado resultante se filtró y se secó al vacío, dando el compuesto del epígrafe (1,14 g, 68% de rendimiento) en forma de un sólido de color marrón claro. MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 296,16.

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4-Bromo-2-isopropil-7-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió 4-bromo-2-isopropil-7-metilamino-2H-ftalazin-1-ona (0,13 g, 0,44 mmoles) en dimetilformamida (DMF) (5 ml). Se agregó NaH (al 60%, 0,053 g, 1,3 mmoles) suspendido en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió de golpe 4-(2-cloro-etil)-morfolina (0,12 g, 0,66 mmoles) disuelta en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 24 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cuidadosamente agua (10 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. Por cromatografía flash en columna (elución: 95% de acetato de etilo, 5% de metanol) se obtuvo el compuesto del epígrafe (0,051 g, 30% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN-H^{1}: (400 MHz, CDCl_{3}); 7,72 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,16 (1 H, d), 5,42-5,29 (1H, m), 3,73-3,67 (4H, m), 3,66-3,59 (2H, t), 3,15 (3H, s), 2,61-2,54 (2H, m), 2,53-2,46 (4H, m), 1,41 (6H, d).

Este material se usó después en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la respectiva 2-isopropil-7-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo I-1).

Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método I) y partiendo de los materiales adecuados se prepararon los siguientes derivados:

47

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(Continuación)

48

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(Continuación)

49

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(Continuación)

50

El ejemplo I-13 tiene la composición del ejemplo J-1 en el método J.

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Método: J

Ejemplo J-1

1-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-metil-urea 1-(1-Bromo-3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-metil-urea

Se disolvió 7-amino-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (0,5 g, 1,77 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 ml). Se le adicionó NaH (al 60%, 0,053 g, 1,3 mmoles) suspendido en THF (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Luego se añadió de una vez isocianato de metilo (0,2 g, 3,55 mmoles) y la mezcla reaccionante se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas más. Pasado este tiempo, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml), la capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, dando el compuesto del epígrafe (0,47 g, 78% de rendimiento), en forma de un sólido marrón claro.

Este material se usó después en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la respectiva 1-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-metil-urea (ejemplo J-1).

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Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método J) y partiendo de los materiales adecuados se prepararon los siguientes derivados:

51

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Método K

Ejemplo K-1

2-isopropil-7-metoximetil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona Ácido 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-carboxílico

Se añadió de una vez hidrato de hidracina (26 g, 0,52 moles) a una mezcla agitada de anhídrido 1,2,4-bencenotricar-boxílico (100 g, 0,52 moles) en ácido acético (1,0 l) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 120ºC durante 2 horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con agua (250 ml) y se secó en la estufa de vacío a 50ºC durante 20 horas, dando el compuesto del epígrafe (91 g, 85% de rendimiento).

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Ácido 1-bromo-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxílico

Se suspendió ácido 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-carboxílico (91,0 g, 0,44 moles) en dicloroetano (1,0 l), se añadió pentabromuro de fósforo (761,0 g, 1,77 moles) en tres porciones y la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (2,50 kg), y el precipitado resultante se filtró y se lavó, para obtener el producto crudo (130 g).

Este material crudo se suspendió en ácido acético (1.60 l) y se calentó a 125ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (1,5 kg), y el precipitado resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó, para dar el compuesto del epígrafe (85 g, 73% de rendimiento), en forma de un sólido amarillo. MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 310 & 312.

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1-Bromo-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxilato de etilo

Se añadió ácido sulfúrico concentrado (40 ml) a una disolución agitada de ácido 1-bromo-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxílico (85 g, 0,32 moles) en etanol (500 ml) y la mezcla se calentó durante 48 horas a reflujo. Al cabo de este tiempo se enfrió la mezcla reactiva y se filtró el precipitado resultante. El precipitado se repartió entre acetato de etilo (1 l) y NaHCO_{3} saturado (500 ml), la capa orgánica se separó y se lavó con agua (500 ml) antes de secarla (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, dando el compuesto del epígrafe (30 g, 31% de rendimiento), en forma de un sólido blanco. MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 297 & 299.

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1-Bromo-3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxilato de etilo

Se disolvió 1-bromo-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxilato de etilo (6 g, 0,02 moles) en dimetilformamida (DMF) (60 ml). Se agregó NaH (al 60%, 0,97 g, 0,024 moles) suspendido en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió de golpe 2-bromo-propanol (3,7 g, 0,03 moles) disuelto en DMF (5 ml). La mezcla reaccionante se agitó 48 horas, tras lo cual la LC-MS demostró el consumo completo del material de partida. La DMF se eliminó al vacío y el residuo obtenido se repartió entre DCM (100 ml) y agua (100 ml), la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El aceite amarillo resultante se recristalizó a partir de metanol, para dar el compuesto del epígrafe (2,3 g, 34% de rendimiento), en forma de un sólido blanco. MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 339 & 341.

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4-Bromo-7-hidroximetil-2-isopropil-2H-ftalazin-1-ona

Se suspendió 1-bromo-3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxilato de etilo (2,3 g, 6,8 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) y se enfrió a 0ºC. A la suspensión se le adicionó gota agota LiBH_{4} (5,1 ml de una disolución 2 M en THF, 10,2 mmoles), se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 24 horas. Transcurrido este tiempo la LC-MS demostró que quedaba un 50% del material de partida. Se agregó LiBH_{4} (1,7 ml de una disolución 2 M en THF, 3,4 mmoles) y la mezcla reactiva se agitó durante 3 horas más. La reacción se enfrió a 0ºC, se añadió NH_{4}Cl saturado (40 ml) y luego la mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (DCM) (150 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Después el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna (elución: 50% de tolueno, 30% de acetato de etilo, 20% de DCM), para dar el compuesto del epígrafe (0,9 g, 43% de rendimiento), en forma de un sólido blanco.

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 8,28 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,88 (1 H, d), 5,64 (1H, t), 5,31-5,18 (1H, m), 4,78 (2H, d), 1,35 (6H, d); MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 297 & 299.

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4-Bromo-2-isopropil-7-metoximetil-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió 4-bromo-7-hidroximetil-2-isopropil-2H-ftalazin-1-ona (0,11 g, 0,37 mmoles) en THF (2 ml). Se añadió NaH (al 60%, 0,019 g, 0,44 mmoles) suspendido en THF (2 ml). Se agregó yoduro de metilo (0,063 g, 0,48 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna (elución: 80% de heptano, 20% de acetato de etilo), para dar el compuesto del epígrafe (0,08 g, 69% de rendimiento), en forma de un sólido blanco.

Este material se usó después en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la respectiva 2-isopropil-7-metoximetil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo K-1).

Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método K) y partiendo de los materiales adecuados se prepararon los siguientes derivados:

52

Método L

Ejemplo L-1

2-isopropil-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona 4-Bromo-7-bromometil-2-isopropil-2H-ftalazin-1-ona

Una disolución de 4-bromo-7-hidroximetil-2-isopropil-2H-ftalazin-1-ona (0,74 g, 2,5 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de bromuro de trimetilsililo (TMSBr) (0,9 g, 6,3 mmoles) y LiBr (0,41 g, 5 mmoles) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla reactiva se agitó a 80ºC durante 24 horas, tras lo cual se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna (elución: 85% de heptano, 15% de acetato de etilo), para dar el compuesto del epígrafe (0,4 g, 44% de rendimiento), en forma de un sólido blanco.

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 8,37 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,94 (1 H, d), 5,26-5,09 (1H, m), 4,93 (2H, s), 1,35 (6H, d).

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4-Bromo-2-isopropil-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió 4-bromo-7-bromometil-2-isopropil-2H-ftalazin-1-ona (0,2 g, 0,56 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (1 ml), se añadió N-metilpiperazina (0,14 g, 1,4 mmoles) disuelta en THF (1 ml) y la mezcla reaccionante se agitó durante 1 hora, tras lo cual la LC-MS indicó el consumo total del material de partida, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna (elución: 90% de heptano, 10% de metanol), para dar el compuesto del epígrafe (0,17 g, 84% de rendimiento), en forma de un sólido amarillo claro.

Este material se usó después en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la respectiva 2-isopropil-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo L-1).

Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método L) y partiendo de los materiales adecuados se prepararon los siguientes derivados:

53

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Método M

Ejemplo M-1

Ácido 3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxílico 3-{terc-Butoxicarbonil-[6-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il]-amino}-5-metil-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió 7-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (0,68 g, 1,59 mmoles) en dimetilformamida (DMF) (20 ml). Se le agregó NaH (al 60%, 0,22 g, 5,56 mmoles) suspendido en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se añadió de golpe dicarbonato de terc-butilo (Boc_{2}O) (1,05 g, 5,56 mmoles) en DMF (2 ml) y la mezcla reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al cabo de este tiempo la mezcla reactiva se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía flash en columna (elución: 50% de heptano, 50% de acetato de etilo), dando el compuesto del epígrafe (0,78 g, 78% de rendimiento) en forma de un aceite marrón. MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 628,51.

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3-[terc-Butoxicarbonil-(6-hidroximetil-3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-amino]-5-metil-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió 3-{terc-butoxicarbonil-[6-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il]-amino}-5-metil-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,78 g, 1,25 mmoles ) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml), se agregó una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) 1 M en THF (1,87 ml, 1,87 mmoles) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Pasado este tiempo la mezcla reaccionante se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna (elución: 50% de heptano, 50% de acetato de etilo), para dar el compuesto del epígrafe (0,39 g, 45% de rendimiento), en forma de un sólido de color marrón. MS (ESI^{+}) =
(M+H)^{+} 514,43.

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Ácido 1-[terc-butoxicarbonil-(1-terc-butoxicarbonil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-amino]-3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxílico

Se disolvió 3-[terc-butoxicarbonil-(6-hidroximetil-3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-amino]-5-metil-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, 0,39 mmoles) en dimetilsulfóxido (DMSO) (3 ml). Se le añadió de una vez ácido 2-yodoxibenzoico (IBX) (0,22 g, 0,78 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml), la capa orgánica se separó y se lavó con agua (3 x 20 ml), antes de secarla (MgSO_{4}), filtrarla y concentrarla al vacío.

El aceite obtenido de color naranja (0,197 g, 0,38 mmoles) se disolvió en diclorometano (DCM) (3 ml) y agua (3 ml). Se agregó ácido sulfámico (0,037 g, 0,38 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 0ºC. Al cabo de 5 minutos se añadió de golpe clorito sódico (0,034 g, 0,38 mmoles) y la mezcla se agitó una hora más. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía flash en columna (elución: 50% de heptano, 50% de acetato de etilo, hasta 100% de acetato de etilo), para dar el compuesto del epígrafe (0,088 g, 44% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 528,41.

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Ácido 3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxílico

Se disolvió ácido 1-[terc-butoxicarbonil-(1-terc-butoxi-carbonil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-amino]-3-isopropil-4-
oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxílico (13,0 mg, 0,02 mmoles) en una disolución de 20% de ácido trifluoroacético
(TFA)/DCM (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas. Luego se concentró la mezcla de reacción y el residuo resultante se trituró con dietiléter, para dar el compuesto del epígrafe (ejemplo M-1) en forma de un sólido blanco.

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 9,34 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8,47 (1H, d), 8,26 (1H, d), 6,28 (1H, s), 5,20-5,17 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,26 (6H, d). MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 328,31.

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Ejemplo M-2

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(morfolino-4-carbonil)-2H-ftalazin-1-ona 2-Isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(morfolino-4-carbonil)-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió ácido 1-[terc-butoxicarbonil-(1-terc-butoxi-carbonil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-amino]-3-isopropil-4-
oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxílico (13 mg, 0,025 mmoles) en DMF (2 ml). Se agregó morfolina (6,4 mg, 0,075 mmoles) y la mezcla reaccionante se enfrió a 0ºC, se añadió sucesivamente tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetra-metiluronio (TBTU) (15 mg, 0,03 mmoles) y trietilamina (0,014 ml, 0,1 mmoles) y la mezcla reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Pasado este tiempo, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.

El residuo resultante (13,0 mg, 0,02 mmoles) se disolvió en una solución de 20% de TFA/DCM (2 ml) y la mezcla reaccionante se agitó durante 48 horas. Transcurrido este tiempo se concentró la mezcla de la reacción y el residuo resultante se trituró con dietiléter, para dar la respectiva 2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(morfolino-4-carbonil)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo M-2).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 9,40 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,23 (1H, s), 7,91 (1H, d), 6,36 (1H, s), 5,28-5,21 (1H, m), 4,12-3,30 (8H, oscurecido) 2,26 (3H, s), 1,33 (6H, d). MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 397,21.

Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método M, ejemplo M-2) y partiendo de los materiales apropiados se prepararon los siguientes derivados:

54

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(Continuación)

55

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Ejemplo M-8

3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxilato de metilo

Se disolvió ácido 1-[terc-butoxicarbonil-(1-terc-butoxi-carbonil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-amino]-3-isopropil-4-
oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxílico (10 mg, 0,019 mmoles) (intermedio del ejemplo M-1) en diclorometano (DCM) (1 ml). Se le agregó K_{2}CO_{3} (3,1 mg, 0,028 mmoles) seguido de yoduro de metilo (3,3 mg, 0,028 mmoles) y la mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Transcurrido este tiempo la mezcla reaccionante se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.

El residuo resultante se disolvió en una solución de 20% de ácido trifluoroacético (TFA)/DCM (2 ml) y la mezcla reaccionante se agitó durante 48 horas. Transcurrido este tiempo se concentró la mezcla de reacción y el residuo resultante se trituró con dietiléter, para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco.

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 12,16 (1H, br s), 9,39 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,21 (1H, d), 6,36 (1H, s), 5,28-5,22 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,33 (6H, d). MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 357,12.

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Ejemplo M-9

7-hidroximetil-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió 4-bromo-7-hidroximetil-2-isopropil-2H-ftalazin-1-ona (2,0 g, 6,73 mmoles) en DCM (15 ml). Se agregó trietil-amina (1,4 ml, 10,09 mmoles) y 4-(dimetilamino)-piridina (DMAP) (5 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se le añadió gota a gota una solución de cloruro de terc-butildimetilsililo (TBSCl) (1,22 g, 8,07 mmoles) en DCM (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla reactiva se repartió entre DCM (100 ml) y agua (50 ml), la capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna, para dar 4-bromo-7-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-isopropil-2H-ftalazin-1-ona (2,54 g, 92% de rendimiento). MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 412 & 414.

Este material se usó luego en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, y el residuo se disolvió en una solución de tetrahidrofurano (THF)/DCM 1:1 (6 ml). Se añadió TBAF sobre sílice (0,35 g, 0,35 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Pasado este tiempo se filtró la mezcla de reacción y la sílice se lavó con DCM (20 ml). El disolvente se eliminó al vacío, para dar la correspondiente 7-hidroximetil-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo M-9).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 9,12 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,26 (1 H, s), 7,79 (1H, d), 6,37 (1H, s), 5,51 (1H, t), 5,30-5,21 (1H, m), 4,69 (2H, d), 2,24 (3H, s), 1,32 (6H, d). MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 314,16.

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Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método M, ejemplo M-9) y partiendo de los materiales apropiados se prepararon los siguientes derivados:

56

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Método N

Ejemplo N-1

Ácido 3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxamida 1-Bromo-3-isopropil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carbonitrilo

Se añadió lentamente HCl concentrado (0,82 ml) a una suspensión de 7-amino-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (1,0 g, 3,55 mmoles) en agua (4 ml). La mezcla reactiva se enfrió a 0ºC y se agregó gota a gota una solución de NaNO_{2} (0,3 g, 4,30 mmoles) en agua (1 ml). La mezcla se enfrió a -20ºC, se le añadió tolueno (4 ml) y se neutralizó con NaHCO_{3} saturado (5 ml).

Simultáneamente se agregó gota a gota una solución de KCN (1,5 g, 23,4 mmoles) en agua (3 ml) a una suspensión de Cu(I)Cl en agua (4 ml), la mezcla se enfrió a 0ºC y se agitó durante 1 hora. Después se añadió acetato de etilo (8 ml) y seguidamente, en porciones, las especies de diazonio arriba preparadas, y la mezcla se agitó una hora más, antes de enfriarla y filtrarla a través de celite. El filtrado se lavó con agua (5 ml), NaHCO_{3} saturado (5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna (elución: 80% de heptano, 20% de acetato de etilo), para dar el compuesto del epígrafe (0,077 g, 8% de rendimiento), en forma de un sólido de color anaranjado. MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 292 & 294.

Este material se usó luego en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la respectiva 3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxamida (ejemplo N-1).

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Ejemplo N-1

3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-carboxamida

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,79 (1H, s), 9,12 (1H, s), 8,63 (1 H, s), 8,37 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,52 (1H, s), 6,20 (1H, s), 5,21-4,95 (1H, m), 2,10 (3H, s), 1,18 (6H, d); MS (ESI^{+}) = (M+H)^{+} 327,30.

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Método O

Ejemplo O-1

2-(2-metoxietil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona 4-Bromo-2-(2-metoxietil)-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió 4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (véase método E, 2,25 g, 10 mmoles) en dimetilformamida (DMF) (30 ml). Se añadió NaH (60%, 0,27 g, 11 mmoles) suspendido en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, luego se agregó de una vez 1-bromo-2-metoxietano (1,67 g, 12 mmoles) disuelto en DMF (10 ml). La mezcla reactiva se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, antes de verterla en H_{2}O (200 ml). La extracción con acetato de etilo, seguida del secado de las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, la filtración del sólido y la agitación del precipitado recogido en dietiléter: heptano (1:1) dio el compuesto del epígrafe (2,4 g, 85% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 8,30 (1H, d), 8,03-8,30 (1H, m), 7,94-7,99 (2H, m), 4,30 (2H, t), 3,71 (2H, t), 3,25 (3H, s).

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Procedimiento típico para la reacción de Buchwald con 1-(terc-butil)-3-metil-1H-pirazol-5-ilamina 4-(2-terc-Butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-metoxi-etil)-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió 4-bromo-2-(2-metoxietil)-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (0,57 g, 2,0 mmoles), 1-(terc-butil)-3-metil-1H-pirazol-5-ilamina (0,46 g, 3,0 mmoles), Cs_{2}CO_{3} (0,98 mg, 3,0 mmoles), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (0,092 g, 0,1 mmoles) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,17 mg, 0,3 mmoles) en dioxano desgasificado (10 ml). La mezcla reactiva se calentó a 130ºC agitando durante 8 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O (100 ml) y el sólido precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo y H_{2}O. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo:heptano 0%-60% de acetato de etilo) para dar el compuesto del epígrafe (0,46 g, 65% de rendimiento).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 8,22-8,31 (3H, m), 7,95 (1H, t), 7,86 (1H, t), 5,91 (1H, s), 4,05 (1H, t),3,55 (1H, t), 3,17 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,54 (9H, s); MS (ESI^{+}) = 356,3 (M+H)^{+}.

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Procedimiento típico para la desprotección de pirazoles protegidos con terc-butilo 2-(2-Metoxietil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió 4-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-metoxi-etil)-2H-ftalazin-1-ona (0,36 g, 1,0 mmoles) en ácido fórmico (20 ml) y se calentó a reflujo durante 4 h. El producto crudo resultante se disolvió en H_{2}O y diclorometano después de evaporar el ácido fórmico. La adición de NaHCO_{3} provocó la precipitación de un sólido, que se recogió por filtración. El subsiguiente lavado con H_{2}O, diclorometano y dietiléter, y el secado al vacío a 40ºC dio el
producto deseado 2-(2-metoxietil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo O-1) (0,28 g, 94%).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 9,21 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,14 (1H, s), 7,84-7,94 (2H, m), 6,28 (1H, s), 4,23 (2H, t), 3,74 (2H, t), 3,33 (3H, s), 2,23 (3H, s); MS (ESI^{+}) = 300,3 (M+H)^{+}.

Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método O) y partiendo de los materiales apropiados se prepararon los siguientes derivados:

57

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Ejemplo O-3

cis-2-(4-terc-butil-ciclohexil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona cis-4-Bromo-2-(4-terc-butil-ciclohexil)-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvieron 450 mg de 4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (ver método E), 469 mg de trans-4-terc-butilciclohexanol y 787 mg de trifenilfosfina en 50 ml de tolueno. A 5ºC se añadieron gota a gota 1,306 g de azodicarboxilato de dietilo durante 30 minutos. Se continuó agitando durante 24 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 50 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se separó y se lavó con agua y solución de cloruro sódico. Después de secar y evaporar, el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de heptano hasta heptano/acetato de etilo 1:1.

El rendimiento de producto fue de 435 mg.

La 4-bromo-ftalazinona obtenida se acopló con 1-(terc-butil)-3-metil-1H-pirazol-5-ilamina y seguidamente se desprotegió por tratamiento con ácido fórmico, tal como se describe en O-1, para dar cis-2-(4-terc-butil-ciclohexil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo O-3).

MS (ESI, M-H) 378,.2.

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Método P

Ejemplo P-1

2-(4-isopropil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona 4-Hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se añadió de una vez hidrocloruro de 4-isopropilfenil-hidracina (2,77 g, 14,6 mmoles) a una mezcla en agitación de anhídrido ftálico (2,0 g, 13 mmoles) en ácido acético (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla reaccionante se calentó a 125ºC durante 2 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión resultante se vertió en H_{2}O (100 ml), se agregó disolución de NaHCO_{3} (1 M) y el sólido obtenido se eliminó por filtración. El licor madre se acidificó con HCl concentrado. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío, para dar el compuesto del epígrafe (1,62 g, 45% de rendimiento), en forma de un sólido blanco.

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,80 (1H, s), 8,30 (1H, d), 7,92-8,01 (3H, m), 7,92 (2H, d), 7,35 (2H, d), 2,96 (1H, m), 1,25 (6H, d); MS (ESI^{+}) = 345,12 (M+H)^{+}.

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4-Bromo-2-(4-isopropilfenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se agitó a 150ºC durante 30 minutos 4-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-2H-ftalazin-1-ona (0,10 g, 0,36 mmoles), oxibromuro de fósforo (0,41 g, 1,4 mmoles) y 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (0,02 g, 0,09 mmoles). Se añadió H_{2}O (100 ml) tras enfriar a temperatura ambiente. La extracción con diclorometano, el secado de las fases orgánicas reunidas sobre Na_{2}SO_{4} y la evaporación del disolvente produjo el compuesto deseado (0,05 g, 41%), que se usó sin identificación posterior.

Este material se usó después en la reacción de Buchwald con 1-(terc-butil)-3-metil-1H-pirazol-5-ilamina, seguido de la eliminación catalizada por ácido del grupo protector terc-butilo, tal como está descrito en el método O, para dar la correspondiente 2-(4-isopropilfenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo P-1).

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2-(4-Isopropilfenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

Rendimiento (0,004 g, 21%); RMN-H^{1}: (400 MHz, CDCl_{3}/MeOD), 8,50 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,97 (1H, t), 7,91 (1H, t), 7,63 (2H, d), 7,38 (2H, d), 6,25 (1H, s), 3,01 (1H, m), 2,26 (3H, s), 1,28 (6H, d).

Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método P) y partiendo de los materiales apropiados se prepararon los siguientes derivados:

58

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Método Q

Acoplamiento Suzuki con 2-(yodofenil)-ftalazinonas

Ejemplo Q-1

2-bifenil-4-il-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona 4-Hidroxi-2-(4-yodofenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se añadió de una vez 4-yodofenilhidracina (8,97 g, 36,4 mmoles) a una mezcla agitada de anhídrido ftálico (5,0 g, 33 mmoles) en ácido acético (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 125ºC durante 2 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión resultante se vertió en H_{2}O (100 ml) y el sólido obtenido se eliminó por filtración. El licor madre se acidificó con HCl concentrado. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío, para dar el compuesto del epígrafe (1,0 g, 8% de rendimiento), en forma de sólido blanco. RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,91 (1H, br, s), 8,30 (1H, d), 7,91-8,03 (3H, m), 7,83 (2H, d), 7,51 (2H, d); MS (ESI^{+}) = 365,0 (M+H)^{+}.

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2-Bifenil-4-il-4-hidroxi-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió 4-hidroxi-2-(4-yodofenil)-2H-ftalazin-1-ona (0,1 g, 0,3 mmoles), ácido fenilborónico (0,04 g, 3 mmoles), negro de paladio (0,02 g, 0,2 mmoles) y KF (0,1 g, 18 mmoles) en MeOH (2 ml) y se calentó a reflujo durante 7 h. La eliminación del paladio sobrenadante por filtración, la extracción con H_{2}O y la filtración posterior del sólido precipitado dio el compuesto deseado (0,07 g, 78% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,88 (1H, s), 8,33 (1H, d), 7,89-8,03 (3H, m), 7,78-7,86 (6H, m), 7,50 (2H, t), 7,39 (1H, t); MS (ESI^{+}) = 315,3 (M+H)^{+}.

Este material se bromó luego con oxibromuro de fósforo puro, tal como se describe en el método R, y después se utilizó en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la respectiva 2-bifenil-4-il-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo Q-1).

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2-Bifenil-4-il-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

Rendimiento (0,03 g, 29%); 9,36 (1H, s), 8,58 (1H, d), 8,45 (1H, d), 7,95 (3H, m), 7,87-7,92 (6H, m), 7,56 (2H, t), 7,46 (1H, t) 6,35 (1H, s), 2,26 (3H, s); MS (ESI^{+}) = 394,6 (M+H)^{+}.

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Ejemplo Q-2

2-(2'-metil-bifenil-4-il)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona 4-(1-terc-Butil-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2'-metil-bifenil-4-il)-2H-ftalazin-1-ona

Se acopló 4-bromo-2-(2'-metil-bifenil-4-il)-2H-ftalazin-1-ona (preparada a partir de los materiales de partida adecuados, de manera análoga al método Q-1) con 1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-3-ilamina en una reacción de Buchwald, tal como se ha descrito en el método O, para dar el compuesto del epígrafe (0,049 g, 31% de rendimiento).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 8,44 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,05 (1H, t), 7,97 (1H, t), 7,62 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,24 (2H, d), 6,00 (1H, s), 2,28 (3H, s), 2,12 (3H, s), 1,57 (9H, s); MS (ESI^{+}) = 464,36 (M+H)^{+}.

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2-(2'-Metil-bifenil-4-il)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

Se desprotegió 4-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2-(2'-metil-bifenil-4-il)-2H-ftalazin-1-ona con ácido fórmico, tal como se ha descrito en el método O, para dar el compuesto del epígrafe (0,036 g, 83% de rendimiento).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 9,29 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,17 (1H, s), 7,97 (1H, t), 7,93 (1H, t), 7,82 (2H, d), 7,48 (2H, d), 7,30 (4H, m), 6,29 (1H, s), 2,33 (3H, s), 2,20 (3H, s); MS (ESI^{+}) = 408,16 (M+H)^{+}.

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Método R

Bromación en POBr_{3} puro

Ejemplo R-1

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(3-trifluoro-metil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona 4-Hidroxi-2-(3-trifluorometilfenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se preparó 4-hidroxi-2-(3-trifluorometilfenil)-2H-ftalazin-1-ona a partir de 3-trifluorometilfenil-hidracina, tal como se describe en el método B. RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,95 (1H, s), 8,31 (1H, d), 7,91-8,10 (5H, m), 7,74 (2H, d); MS (ESI^{+}) = 307,14 (M+H)^{+}.

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4-Bromo-2-(3-trifluorometilfenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se agitó 4-hidroxi-2-(3-trifluorometilfenil)-2H-ftalazin-1-ona (0,50 g, 1,6 mmoles) y oxibromuro de fósforo (1,9 g, 6,5 mmoles) a 150ºC durante 2 horas. Se añadió H_{2}O (100 ml) después de enfriar a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con H_{2}O. El secado del sólido al vacío dio el compuesto del epígrafe (0,4 g, 66% de rendimiento).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 8,39 (1H, d), 7,95-8,12 (5H, m), 7,79-7,99 (2H, m); MS (ESI^{+}) = 370,98

\hbox{(M+H) ^{+} .}

Este material se usó después en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la respectiva 4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(3-trifluorometil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo R-1).

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4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(3-trifluorometil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona

Rendimiento (0,078 g, 19%); RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,95 (1H, s), 9,38 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,20 (2H, s), 7,98 (2H, t), 7,94 (2H, t), 7,69-7,74 (2H, m), 6,27 (1H, s), 2,19 (3H, s).

Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método R y reacción de Buchwald como en el método A) y partiendo de los materiales idóneos se prepararon los siguientes derivados:

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59

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Método S

Ejemplo S-1

N-metil-4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-benzamida Ácido 4-(4-bromo-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)benzoico

El compuesto del epígrafe se obtuvo partiendo de materiales adecuados, empleando las condiciones experimentales arriba indicadas (método R).

Rendimiento (0,65 g, 33%); RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 13,10 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,01-8,12 (5H, m), 7,80 (2H, d); MS (ESI^{+}) = 345,13 (M+H)^{+}.

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4-(4-Bromo-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-N-metil-benzamida

Se disolvió ácido 4-(4-bromo-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-benzoico (0,15 g, 0,43 mmoles) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,10 g, 0,65 mmoles) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió metilamina (0,33 ml de una solución 2 M en THF, 0,65 mmoles) y se siguió agitando durante 4 h. La evaporación del disolvente a presión reducida, la dilución con diclorometano, la extracción con una solución saturada de NaHCO_{3} y la evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del epígrafe (0,12 g, 77% de rendimiento). RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 8,55 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,10 (1H, t), 8,03 (2H, d), 8,02 (2H, d), 7,73 (2H, d), 2,82 (3H, d).

Este material se usó después en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la correspondiente N-metil-4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-benzamida (ejemplo S-1).

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N-Metil-4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-benzamida

Rendimiento (0,005 g, 10%); RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,95 (1H, s), 9,33 (1H, s), 8,52 (2H, d), 8,50 (1H, d), 7,84-8,03 (6H, m), 6,27 (1H, s), 2,74 (3H, s), 2,20 (3H, s).

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Método T

Ejemplo T-1

N-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-fenil}-acetamida

Se disolvió 2-(4-amino-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (C-2, 0,050 g, 0,15 mmoles) en piridina (1 ml) a 0ºC. Se agregó cloruro de acetilo (0,024 ml, 0,33 mmoles) y se continuó agitando durante 30 minutos a 0ºC antes de dejar que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. El disolvente se evaporó después de agitar durante 2 h a la temperatura ambiente. El residuo se diluyó en MeOH (1 ml) y se trató con NH_{3} (1 ml) conc. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h y evaporar los disolventes al vacío se obtuvo el compuesto del epígrafe (0,016 g, 29%). RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,93 (1H, s), 10,08 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,36 (1H, d), 7,88-7,98 (2H, m), 7,61-7,69 (4H, m), 6,24 (1H, s), 2,19 (3H, s), 2,08 (3H, s); MS (API^{+}) = 375 (M+H)^{+}.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas y partiendo de los materiales apropiados se prepararon los siguientes derivados:

60

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Método U

Ejemplo U-1

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-fenil-amino-fenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se calentó a 100ºC durante 17 horas, bajo atmósfera de argón, 2-(4-cloro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (B-1, 0,10 g, 0,28 mmoles), anilina (0,034 g, 0,37 mmoles), NaOtBu (0,041 g, 0,43 mmoles), tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio (0,026 g, 0,028 mmoles) y 2-(di-t-butilfosfino)-bifenilo (0,017 g, 0,057 mmoles), y después se dejar enfriar hasta temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío, el residuo se diluyó en H_{2}O (50 ml) y el sólido resultante se recogió por filtración. La purificación del producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano:MeOH (20:1) produjo el compuesto del epígrafe (0,002 g, 2% de rendimiento), en forma de un sólido blanco (ejemplo U-1).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 12,0 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,33-8,37 (2H, m), 7,88-7,97 (2H, m), 7,54 (2H, d), 7,28 (2H, t), 7,15 (4H, m), 6,86 (1H, t), 6,25 (1H, s), 2,19 (3H, s); MS (API^{+}) = 409,0 (M+H)^{+}.

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Mediante las condiciones experimentales arriba indicadas (método U) y partiendo de los materiales apropiados se prepararon los siguientes derivados:

61

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Método V

Ejemplo V-1

4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-piperidin-1-il-fenil)-2H-ftalazin-1-ona 4-(2-terc-Butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-cloro-fenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se agitaron 200 mg de 4-bromo-2-(4-cloro-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (preparada del modo descrito en el método R), 91 mg de 1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-ilamina, 310 mg de carbonato de cesio, 21 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y 16,4 mg de tris-(dibencilidenacetona)-di-paladio en 2 ml de dioxano seco, bajo atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se se agitó con 50 ml de agua. El producto crudo se separó por filtración, se lavó con agua y se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo secuencialmente con heptano, diclorometano y al final diclorometano/methanol 60:1.

Rendimiento 180 mg (74%) del producto del epígrafe.

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4-(2-terc-Butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-piperidin-1-il-fenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se calentó durante 19 horas a 100ºC, en atmósfera de argón, 4-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-clorofenil)-2H-ftalazin-1-ona (0,10 g, 0,25 mmoles), piperidina (0,025 g, 0,29 mmoles), NaOtBu (0,033 g, 0,34 mmoles), tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio (0,06 g, 0,008 mmoles) y 2-(di-t-butilfosfino)-bifenilo (0,004 g, 0,014 mmoles) y después se dejó enfriar a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío, el residuo se diluyó en H_{2}O (30 ml) y el sólido resultante se recogió por filtración. La purificación del producto crudo por HPLC preparativa dio el compuesto del epígrafe (0,014 g, 13% de rendimiento).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 8,35 (1H, d), superpuesto por 8,34 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,01 (1H, t), 7,92 (1H, t), 7,31 (2H, d), 6,92 (2H, d), 5,94 (1H, s), 3,16 (4H, m), 1,61 (4H, m), 1,55 (9H, s), superpone 1,54 (2H, m); MS (ESI^{+}) = 457,16 (M+H)^{+}.

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4-(5-Metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-piperidin-1-il-fenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió 4-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il-amino)-2-(4-piperidin-1-il-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (0,012 g, 0,026 mmoles) en ácido fórmico (1 ml) y se calentó a 95ºC durante 4 h. El producto crudo resultante se disolvió en diclorometano, tras evaporar el ácido fórmico. La extracción con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, la combinación de las fases orgánicas, la evaporación del disolvente al vacío y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano:MeOH (20:1) dio el compuesto del epígrafe (0,006 g, 57%).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,81 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,35 (1H, d), 7,87-7,96 (2H, m), 7,50 (2H, d), 7,01 (2H, d), 6,25 (1H, s), 3,21 (4H, m), 2,19 (3H, s), 1,64 (4H, m), 1,60 (2H, m); MS (ESI^{+}) = 401,29
(M+H)^{+}.

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Método W

Acoplamiento de Buchwald con aminopirazol protegido con Boc

Ejemplo W-1

2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-ftalazin-1,4-diona

1,74 g de 2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenilamino)-isoindol-1,3-diona (preparada a partir de 2-cloro-4-trifluorometil-fenilhidracina análogamente al método A) en 80 ml etanol seco se trataron con 347 mg de etóxido sódico y la mezcla se agitó a 85ºC durante 2 horas. Después de enfriarla, la mezcla se evaporó y se disolvió en agua. El precipitado se separó por filtración y se lavó varias veces con agua. Los filtrados combinados se acidificaron añadiendo HCl concentrado, con lo cual precipitó el producto. Éste se separó por filtración y se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo (50:50) hasta acetato de etilo puro.

Rendimiento 250 mg (14%).

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3-Amino-5-metil-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió lentamente NaH (95%, 0,57 g, 22,7 mmoles) a una disolución a 0ºC de 3-amino-5-metilpirazol (2,0 g, 20,6 mmoles) en THF (40 ml). Después de 30 minutos se agregó Boc_{2}O (4,94 g, 22,7 mmoles) y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de agitarla 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente al vacío dio una mezcla cruda del compuesto del epígrafe y su isómero 2-carboxilato de terc-butilo, que se separó por cromatografía sobre sílice en acetato de etilo/heptano 2:1. Rendimiento 2,4 g, 59%.

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 5,60 (1H, s), 5,27 (2H, s), 2,34 (3H, s), 1,51 (9H, s); MS (ESI^{+}) = 198,26
(M+H)^{+}.

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Procedimiento típico de la reacción de Buchwald con pirazol protegido con terc-butoxicarbonilo 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

Se calentó 18 horas a 100ºC, en atmósfera de nitrógeno, 4-bromo-2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (obtenido a partir de la anterior ftalazin-1,4-diona por bromación con POBr_{3} análogamente al método R, tal como se ha indicado arriba) (0,15 g, 0,37 mmoles), 3-amino-5-metilpirazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,080 g, 0,41 mmoles), Cs_{2}CO_{3} (0,033 g, 0,34 mmoles), tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio (0,017 g, 0,019 mmoles) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-di-metilxanteno (0,022 g, 0,037 mmoles) en 2 ml de dioxano seco, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O y el disolvente se evaporó al vacío. El sólido resultante se recogió por filtración. La purificación del producto crudo por HPLC preparativa dio el compuesto del epígrafe (0,069 g, 44% de rendimiento). RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,92 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,14 (1H, s), 8,01 (1H, t), 7,92 (3H, m), 6,06 (1H, s), 2,14 (3H, s); MS (ESI^{+}) = 420,23 (M+H)^{+}.

\newpage

De modo análogo, la 4-bromo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2H-ftalazin-1-ona, la 4-bromo-2-(4-nitrofenil)-2H-
ftalazin-1-ona y la 4-bromo-2-(4-ciclohexilfenil)-2H-ftalazin-1-ona (obtenidas a partir de las respectivas fenilhidracinas según el método R) se acoplaron con 3-amino-5-metil-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo para dar:

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Método X

Acoplamiento de Buchwald con aminopirazol y Xanthphos

Ejemplo X-1

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-piridin-4-il-2H-ftalazin-1-ona

Se calentó 20 horas a 100ºC, en atmósfera de nitrógeno, 4-bromo-2-piridin-4-il-2H-ftalazin-1-ona (obtenida a partir de los materiales adecuados por analogía con el método R, tal como se ha indicado arriba) (0,20 g, 0,66 mmoles), 3-amino-5-metil-pirazol (0,093 g, 0,93 mmoles), Cs_{2}CO_{3} (0,30 g, 0,93 mmoles), tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio (0,030 g, 0,033 mmoles) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,039 g, 0,066 mmoles), y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O y el disolvente se evaporó al vacío. El sólido resultante se recogió por filtración. La purificación del producto crudo por cromatografía sobre sílice dio el compuesto del epígrafe (0,015 g, 7% de rendimiento).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 12,0 (1H, s), 9,38 (1H, s), 8,67 (2H, d), 8,53 (1H, d), 8,40 (1H, d), 7,91-8,02 (4H, m), 6,31 (1H, s), 2,24 (3H, s); MS (ESI^{+}) = 319,2 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo X-2

2-(3-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

Se calentó 10 horas a 100ºC, en atmósfera de nitrógeno, 4-bromo-2-(3-terc-butilfenil)-2H-ftalazin-1-ona (obtenida a partir de los materiales adecuados por analogía con el método R, tal como se ha indicado arriba) (0,10 g, 0,28 mmoles), 3-amino-5-metil-pirazol (0,038 g, 0,39 mmoles), Cs_{2}CO_{3} (0,13 g, 0,39 mmoles), tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio (0,013 g, 0,014 mmoles) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,016 g, 0,028 mmoles), y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O y el disolvente se evaporó al vacío. El sólido resultante se recogió por filtración. La purificación del producto crudo por cromatografía sobre sílice dio el compuesto del epígrafe (0,020 g, 19% de rendimiento).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 9,32 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,38 (1H, d), 7,95 (1H, t), 7,90 (1H, t), 7,78 (1H, s), 7,63 (1H, d), 7,37-7,40 (2H, m), 6,38 (1H, s), 2,18 (3H, s), 1,22 (9H, s); MS (ESI^{+}) = 374,27 (M+H)^{+}.

De manera análoga a los ejemplos arriba descritos, la 4-bromo-2-(4-terc-butil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (obtenida como en el método R) se acopló con los aminopirazoles apropiados para dar:

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Método Y

Ejemplo Y-1

N-Etil-N-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-fenil}-acetamida 2-(4-Amino-fenil)-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvió 4-bromo-2-(4-nitro-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (véase método B) (1,0 g, 2,9 mmoles) y PtO_{2} (0,13 g, 0,58 mmoles) en acetato de etilo (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se hidrogenó a presión ambiente durante 2 h, antes de separar el catalizador por filtración, para dar el compuesto del epígrafe (0,61g, 67% de rendimiento).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 8,34 (1H, d), 8,07 (1H, t), 7,99 (2H, t), 7,18 (2H, d), 6,63 (2H, d), 5,35 (2H, s); MS (ESI^{+}) = 318,42 (M+H)^{+}.

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N-[4-(4-Bromo-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-fenil] acetamida

Se añadió a la temperatura ambiente cloruro de acetilo (0,15 g, 1,90 mmoles) a una solución agitada de 2-(4-amino-fenil)-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (0,30 g, 0,95 mmoles) en piridina (3 ml). Se siguió agitando durante 12 h antes de evaporar el disolvente al vacío. El producto crudo resultante se disolvió en H_{2}O y se recogió por filtración el compuesto del epígrafe (0,22 g, 65% de rendimiento).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 10,16 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,08 (1H, t), 8,00-8,03 (2H, m), 7,72 (2H, d), 7,52 (2H, d), 2,05 (3H, s); MS (ESI^{+}) = 358,15 (M+H)^{+}.

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N-[4-(4-Bromo-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-fenil]-N-etil-acetamida

Se añadió lentamente NaH (95%, 0,005 g, 0,21 mmoles) a temperatura ambiente a una solución de N-[4-(4-bromo-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-fenil]acetamida (0,070 g, 0,20 mmoles) en DMF (2 ml). Se siguió agitando durante 1 h antes de agregar yoduro de etilo (0,046 g, 0,29 mmoles). Se continuó agitando durante 12 h antes de evaporar el disolvente al vacío. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con heptano:acetato de etilo (3:1 hasta to 1:1) para dar el compuesto del epígrafe (0,010 g, 14% de rendimiento).

MS (ESI^{+}) = 388,22 (M+H)^{+}.

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N-Etil-N-{4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-fenil}-acetamida

Se calentó 18 horas a 100ºC, en atmósfera de nitrógeno, N-[4-(4-bromo-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-fenil]-N-etil-acetamida (0,10 g, 0,027 mmoles), 3-amino-5-metilpirazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,006 g, 0,03 mmoles), Cs_{2}CO_{3} (0,01g, 0,03 mmoles), tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio (0,001 g, 0,001 mmoles) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,002 g, 0,003 mmoles), y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O y el disolvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía dio el compuesto del epígrafe (0,003 g, 23% de rendimiento).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 9,28 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,38 (1H, d), 7,99 (1H, t), 7,91 (1H, t), 7,87 (2H, d), 7,41 (2H, d), 6,25 (1H, s), 3,69 (2H, q), 2,20 (3H, s), 1,81 (3H, s), 1,07 (3H, t); MS (ESI^{+}) = 403,34 (M+H)^{+}.

Análogamente al ejemplo Y-1 se aciló 2-(4-amino-fenil)-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona con cloroformiatos apropiados, para dar los correspondientes carbamatos, los cuales se utilizaron directamente para el acoplamiento con aminopirazoles protegidos con Boc, bajo las condiciones de Buchwald descritas para Y-1, o bien primero se alquilizaron y luego se usaron para el acoplamiento Buchwald, tal como se ha descrito en Y-1. Así se obtuvieron los siguientes compuestos análogos:

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Método Z

Según un procedimiento análogo descrito en el método ZB, partiendo del material adecuado, se puede preparar el ejemplo siguiente.

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Método ZA

2-fenilftalazinonas sustituidas con sulfanilo a partir de 2-(yodofenil)ftalazinonas

Ejemplo ZA-1

2-[4-(2-metil-propano-2-sulfonil)-fenil]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona 2-(4-terc-Butilsulfanil-fenil)-2,3-dihidro-ftalazine-1,4-diona

Se disolvió 4-hidroxi-2-(4-yodofenil)-2H-ftalazin-1-ona (ver método Q) (0,30 g, 0,8 mmoles), 2-metil-propan-2-tiolato sódico (0,094 g, 0,8 mmoles), CuI (0,011 g, 0,06 mmoles) y etilenglicol (0,10 g, 1,6 mmoles) en N-metilpirrolidinona (NMP) (0,5 ml) bajo atmósfera de argón y se calentó a 150ºC. Se siguió agitando 4 d a esta temperatura antes de dejar que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O (50 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración. El compuesto del epígrafe se obtuvo después de purificar el producto por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano (0,21 g, 78%).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 12,35 (1H, s), 8,73 (1H, d), 8,33-8,41 (3H, m), 8,14 (2H, d), 8,01 (2H, d), 1,70 (9H, s); MS (ESI^{+}) = 327,14 (M+H)^{+}.

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2-[4-(2-Metil-propano-2-sulfonil)-fenil]-2,3-dihidro-ftalazin-1,4-diona

Se agitó a temperatura ambiente 2-(4-terc-butilsulfanil-fenil)-2,3-dihidro-ftalazin-1,4-diona (0,20 g, 0,61 mmoles) y MCPBA (0,28 g, 1,2 mmoles) en diclorometano (3 ml) durante 4 horas. El compuesto del epígrafe se obtuvo después de evaporar el disolvente al vacío y purificar el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice con heptano:diclorometano (1:1 hasta 0:1) (0,21 g, 98%).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 13,30 (1H, s), 8,34 (1H, d), 7,85-8,12 (3H, m), 7,72 (2H, d), 7,55 (2H, t), 1,28 (9H, s); MS (ESI^{+}) = 359,16 (M+H)^{+}.

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4-Bromo-2-[4-(2-metil-propano-2-sulfonil)-fenil]-2H-ftalazin-1-ona

Se agitó 2-[4-(2-metil-propano-2-sulfonil)-fenil]-2,3-dihidro-ftalazin-1,4-diona (0,20 g, 0,56 mmoles) y oxibromuro de fósforo (0,48 g, 1,7 mmoles) a 150ºC durante 1 h. Se agregó H_{2}O (50 ml) después de enfriar a temperatura ambiente. La extracción con diclorometano, el secado de las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, la evaporación del disolvente y la purificación del producto crudo por HPLC preparativa dio el compuesto deseado (0,06 g, 18%).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 8,41 (1H, d), 8,07 (1H, d), 8,03-8,10 (4H, m), 7,80 (2H, d), 1,30 (9H, s); MS (API^{+}) = 423,0 (M+H)^{+}

Este material se usó luego en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la respectiva 2-[4-(2-metil-propano-2-sulfonil)-fenil]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo ZA-1).

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2-[4-(2-Metil-propano-2-sulfonil)-fenil]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

Rendimiento (0,003 g, 8%); RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 9,40 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,13 (2H, d), 7,99 (1H, t), 7,92 (2H, d), superpone 7,91 (1H, t), 6,29 (1H, s), 1,30 (9H, s); MS (API^{+}) = 438,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo ZA-2

2-(4-bencenosulfinilfenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona 2-(4-Fenilsulfanil-fenil)-2,3-dihidro-ftalazin-1,4-diona

Se disolvió 4-hidroxi-2-(4-yodofenil)-2H-ftalazin-1-ona (véase método Q) (0,20 g, 0,55 mmoles), tiofenol (0,061 g, 0,55 mmoles), CuI (0,006 g, 0,03 mmoles) y etilenglicol (0,070 g, 1,1 mmoles) en N-metil-pirrolidinona (NMP) (1 ml) bajo atmósfera de argón y se calentó a 90ºC. Se siguió agitando a esta temperatura durante 26 h, antes de dejar que la mezcla se temperara hasta la temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O (50 ml) y la solución resultante se extrajo con diclorometano. El compuesto del epígrafe se obtuvo después de purificar el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano (0,10 g, 54%).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,91 (1H, s), 8,30 (1H, s), 7,91-8,06 (3H, m), 7,69 (2H, d), 7,34-7,45 (7H, m); MS (ESI^{+}) = 347,26 (M+H)^{+}.

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4-Bromo-2-(4-fenilsulfanil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se agitó 2-(4-fenilsulfanil-fenil)-2,3-dihidro-ftalazin-1,4-dione (0,10 g, 0,29 mmoles) y oxibromuro de fósforo 0,33 g, 12 mmoles) a 150ºC durante 40 min. Se añadió H_{2}O (50 ml) tras enfriar a temperatura ambiente. La extracción con diclorometano, el secado de las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, la evaporación del disolvente y la purificación del producto crudo sobre gel de sílice con heptano:diclorometano (2:1 hasta 0:1) dio el compuesto deseado (0,10 g, 86%).

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 8,36 (1H, d), 8,11 (1H, d), 8,00 (2H, m), 7,65 (2H, d), 7,44 (7H, m); MS (ESI^{+}) = 411,2 (M+H)^{+}.

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2-(4-Bencenosulfinil-fenil)-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

Se agitó 4-bromo-2-(4-fenilsulfanil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (0,095 g, 0,23 mmoles) y MCPBA (0,052 g, 0,23 mmoles) a la temperatura ambiente en diclorometano (1 ml) durante 1 h. El compuesto del epígrafe se obtuvo después de evaporar el disolvente al vacío y purificar el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice con heptano:diclorometano (1:1 hasta 0:1) (0,031 g, 31% de rendimiento).

RMN-H^{1}: (400 MHz, CDCl_{3}) 8,49 (1H, d), 7,80-7,99 (5H, m), 7,76 (2H, d), 7,69 (2H, d), 7,48 (3H, m); MS (ESI^{+}) = 427,22 (M+H)^{+}.

Este material se usó luego en la reacción de Buchwald, tal como se describe en el método A, para dar la respectiva 2-(4-bencenosulfinil-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona (ejemplo ZA-2).

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2-(4-Bencenosulfinil-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

Rendimiento (0,003 g, 9%); RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 9,31 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,36 (1H, d), 7,89-8,00 (4H, m), 7,83 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,54 (3H, m), 6,22 (1H, s), 2,20 (3H, s); MS (ESI^{+}) = 440,33 (M-H)^{+}.

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Método ZB

2-fenil-4-pirazolilamino-ftalazinonas sustituidas en posición 6 y 7

Ejemplo ZB-1

N-[3-(4-terc-butilfenil)-1-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-formamida 4-Bromo-2-(4-terc-butil-fenil)-6-nitro-2H-ftalazin-1-ona y 4-bromo-2-(4-terc-butil-fenil)-7-nitro-2H-ftalazin-1-ona y 4,6-dibromo-2-(4-terc-butilfenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se hizo reaccionar anhídrido 4-nitroftálico y 4-terc-butilfenilhidracina de manera análoga al método B y dio una mezcla 1:1 de 2-(4-terc-butil-fenil)-6-nitro-2,3-dihidro-ftalazin-1,4-diona y 2-(4-terc-butil-fenil)-7-nitro-2,3-di-hidro-ftalazin-1,4-diona. A 1,60 g de esta mezcla se añadieron 6,47 g de oxibromuro de fósforo y se calentó a 150ºC con agitación. Transcurrida 1 hora, la HPLC indicó la conversión completa y la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de agua y se agitó durante 15 min. El producto crudo se separó por filtración y se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo primero con heptano y luego con heptano/acetato de etilo 1:1. El primer material eluido fue 4,6-dibromo-2-(4-terc-butil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (121 mg), el segundo una mezcla 1:1 de 4-bromo-
2-(4-terc-butil-fenil)-6-nitro-2H-ftalazin-1-ona y 4-bromo-2-(4-terc-butil-fenil)-7-nitro-2H-ftalazin-1-ona (720 mg).

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6-Nitro-4-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2- (4-terc-butil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona y 7-nitro-4-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-terc-butil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se hicieron reaccionar 4,56 g de una mezcla 1:1 de 4-bromo-2-(4-terc-butil-fenil)-6-nitro-2H-ftalazin-1-ona y 4-bromo-2-(4-terc-butil-fenil)-7-nitro-2H-ftalazin-1-ona en 45 ml de dioxano seco con 2,605 g de 1-(terc-butil)-3-metil-1H-pirazol-5-ilamina, 5,526 g de carbonato de cesio, 311 mg de tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio y 393 mg de 4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno en atmósfera de nitrógeno a 80 C. Transcurridas 2 horas, la HPLC indicó la conversión completa y la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 150 ml de diclorometano y se lavó dos veces con HCl diluido. La fase orgánica se secó y se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo primero con heptano y después con heptano/acetato de etilo 8:2. El primer producto eluido fue el isómero 6-nitro (1,82 g), el segundo producto eluido fue el isomer 7-nitro (2,05 g).

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7-Amino-4-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-terc-butilfenil)-2H-ftalazin-1-ona

2,00 g de 7-Nitro-4-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-terc-butilfenil)-2H-ftalazin-1-ona se hidrogenaron mediante paladio sobre carbón vegetal en metanol/THF 1:1 a temperatura ambiente. Después de completar la reacción se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en 50 ml de diclorometano y se extrajo tres veces con una mezcla 3:1 de agua/HCl conc. Las fases acuosas combinadas se llevaron a pH 8 añadiendo bicarbonato sódico y se extrajeron con diclorometano. La eliminación del disolvente dio 1,25 g del producto del epígrafe.

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N-[3-(4-terc-Butil-fenil)-1-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-formamida

Se calentaron a 90ºC durante 6 horas 15 mg del anterior pirazol protegido con terc-butilo en 1 ml de ácido fórmico. El exceso de ácido fórmico se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución de bicarbonato sódico. La evaporación del diclorometano dio 12 mg del producto del epígrafe.

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 12,00 (1H, s), 10,77 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,50 (2H, m), 8,10 (1H, m), 7,63 (2H, d), 7,51 (2H, d), 6,22 (1H, s), 2,19 (3H, s), 1,35 (9H, s); MS (ESI^{+}) = 417,25 (M+H)^{+}.

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Ejemplo ZB-2

7-amino-2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

Se agitaron a 50ºC durante 2 horas 9 mg de N-[3-(4-terc-butil-fenil)-1-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-6-il]-formamida (ZB-1) en una mezcla de 0,5 ml de metanol y 0,5 ml de HCl concentrado. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano. La disolución de diclorometano se lavó con solución de bicarbonato sódico y se evaporó, para dar 4 mg del producto del epígrafe.

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,8 (1H, br s), 8,81 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,52 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,34 (1H, d), 6,99 (1H, dd), 6,10 (br s, 2H), 2,10 (3H, s), 1,27 (9H, s); MS (ESI^{+}) = 389,21 (M+H)^{+}.

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Ejemplo ZB-3

2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-7-nitro-2H-ftalazin-1-ona

Se desprotegieron 15 mg de 7-nitro-4-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-terc-butilfenil)-2H-ftalazin-1-ona (ver preparación en ZB-1) calentando en ácido fórmico, tal como se ha descrito para ZA-1. La evaporación del exceso de ácido fórmico y la cromatografía del residuo sobre sílice, eluyendo con diclorometano y luego con diclorometano/metanol 20:1 dio 7 mg del producto del epígrafe.

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,9 (1H, br s), 9,53 (1H, br s), 8,98 (1H, s),8,80 (1H, d), 8,71 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,54 (2H, d), 6,25 (1H, s), 2,20 (3H, s), 1,35 (9H, s); MS (ESI^{+}) = 418,31 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo ZB-4

2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-6-nitro-2H-ftalazin-1-ona

Se desprotegieron 15 mg de 6-nitro-4-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-terc-butilfenil)-2H-ftalazin-1-ona (ver preparación en ZB-1) calentando en ácido fórmico, tal como se ha descrito para ZB-1. La evaporación del exceso de ácido fórmico y la cromatografía del residuo sobre sílice, eluyendo con diclorometano y luego con diclorometano/metanol 20:1 dio 5 mg del producto del epígrafe.

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,9 (1H, br s), 9,78 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,65-8,56 (2H, m), 7,65 (2H, d), 7,53 (2H, d), 6,26 (1H, s), 2,20 (3H, s), 1,35 (9H, s); MS (ESI^{+}) = 418,32 (M+H)^{+}.

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Ejemplo ZB-5

6-amino-2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona 6-Amino-4-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-terc-butilfenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se hidrogenaron 1,80 g de 6-nitro-4-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-terc-butilfenil)-2H-ftalazin-1-ona (véase la preparación en ZB-1) tal como se ha descrito para el isómero 7-nitro en ZB-1, para dar 1,11 g de la 6-amino-ftalazinona.

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6-Amino-2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvieron 30 mg de 6-amino-4-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-terc-butilfenil)-2H-ftalazin-1-ona en 0,5 ml de metanol. Se añadió HCl y la mezcla se calentó a 80ºC durante 7 horas. La mezcla se evaporó al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con disolución de bicarbonato sódico. La eliminación del diclorometano produjo 12 mg del producto del epígrafe.

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 11,75 (1H, br s), 8,75 (1H, br s), 8,00 (1H, d), 7,59 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,27 (1H, s), 7,05 (1H, d), 6,16 (br s, 2H), 2,17 (3H, s), 1,33 (9H, s); MS (ESI^{+}) = 389,22 (M+H)^{+}.

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Ejemplo ZB-6

6-bromo-2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona 6-Bromo-4-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-terc-butilfenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se hicieron reaccionar 11 mg de 4,6-dibromo-2-(4-terc-butil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (ver preparación en ZA-1) con 39,0 mg de 1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-ilamina, 132 mg de carbonato de cesio, 7,0 mg de tris-(dibencilidena-
cetona)-dipaladio y 8,8 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno, agitando en atmósfera de argón a 100ºC durante 20 horas, hasta que la HPLC indicó que la conversión era total. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se recogió en diclorometano y se lavó con HCl diluido. La eliminación del diclorometano y la cromatografía sobre sílice, primero con heptano y luego con heptano/acetato de etilo 8:2 dio 25 mg del producto del epígrafe.

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6-Bromo-2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona

Se calentaron 15 mg de 6-bromo-4-(2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-terc-butil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona en ácido fórmico durante 5 horas a 90ºC, luego se evaporó y se cromatografió sobre sílice (primero diclorometano, después diclorometano/metanol 40:1). Rendimiento 10 mg.

RMN-H^{1}: (400 MHz, D_{6}-DMSO); 9,33 (1H, br s), 8,86 (1H, br s), 8,26 (1H, d), 8,80 (1H, d) 7,62 (2H, d), 7,51 (2H, d), 6,26 (1H, s), 2,20 (3H, s), 1,35 (9H, s); MS (ESI^{+}) = 452,35 (M+H)^{+}.

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Método ZC

Ejemplo ZC-1

2-(4-terc-butil-2-cloro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona 4-Bromo-2-(4-terc-butil-2-cloro-fenil)-2H-ftalazin-1-ona

Se disolvieron 54 mg de 4-bromo-2-(4-terc-butil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (preparada según el método R) en 5 ml de metanol. A temperatura ambiente se burbujeó cloro gaseoso a través de la solución durante 2 min. Se detuvo la adición de cloro y la mezcla se agitó durante 3 días. Se aislaron 29 mg del producto del epígrafe filtrando la suspensión resultante. Del filtrado se obtuvieron otros 11 mg después de la evaporación y de la cromatografía HPLC/MS preparativa.

\newpage

2-(4-terc-Butil-2-cloro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona

Se obtuvo 2-(4-terc-butil-2-cloro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona por la reacción Buchwald de 4-bromo-2-(4-terc-butil-2-cloro-fenil)-2H-ftalazin-1-ona con 1-terc-butil-3-metil-1H-pirazol-5-ilamina, seguido de la separación del grupo N-terc-butilo, tal como se describe en el método O.

RMN-H^{1}: (400 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD) 8,53 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,94 (1H, t), 7,88 (1H, t) 7,58 (1H, s), 7,46 (2H, s), 6,17 (1H, s), 2,24 (3H, s), 1,39 (9H, s); MS (ESI^{+}) = 408,4 (M+H)^{+}.

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Lista de referencias

Adams, R.R., y otros, Trends Cell Biol. 11 (2001) 49-54

Bastin, R.J., y otros, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435

Bischoff, J.R., y Plowman, G.D., Trends Cell Biol. 9 (1999) 454-459

EP 0 868 519

EP 1 051 500

Giet, R., y Prigent, C., J. Cell Sci. 112 (1999) 3591-3601

Harrington, E.A., y otros, Nat. Med. 10 (2004) 262-267

Hunter, T., Cell 50 (1987) 823-829

Isola, J.J., y otros, Am. J. Pathol. 147 (1995) 905-911

Nigg, E.A., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2 (2001) 21-32

Sen, S., y otros, J. Natl. Cancer Inst. 94 (2002) 1320-1329

Stahl, P. H., y Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zürich, (2002)

US 6,207,401

WO 00/05219

WO 00/44728

WO 00/47212

WO 01/21594

WO 01/21595

WO 01/21596

WO 01/21597

WO 01/55116

WO 01/77085

WO 02/057259

WO 02/059111

WO 02/059112

WO 02/062789

WO 02/066461

WO 02/068415

WO 02/22601

WO 02/22602

WO 02/22603

WO 02/22604

WO 02/22605

WO 02/22606

WO 02/22607

WO 02/22608

WO 02/50065

WO 02/50066

WO 02/96905

WO 03/015785

WO 03/077921

WO 03/078423

WO 03/078426

WO 03/078427

WO 04/000833

WO 04/005283

WO 95/19169

WO 95/23141

WO 97/42187

WO 99/06396

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I,

66

donde

\vocalinvisible: \textoinvisible

Y: es alquileno, alquileno-C(O)- o alquileno-CH(OH)-;

n: es 0 o 1;

R^{6}: es hidrógeno, alquilo, ciano o halógeno;

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

y todas sus sales farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

2. Los compuestos según la reivindicación 1, en que

\quad: o 1,3-dihidro-isobenzofuranilo; e

Y: es alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

3. Los compuestos según la reivindicación 1, en que

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente R^{8}-X-, heterociclil-T^{2}-, hidrógeno, halógeno, nitro, -OH, -NH_{2},
-NHC(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-O-alquilo, o alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con hidroxilo o alcoxi;

R^{5}: es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno o alcoxi, heteroarilo, o fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, -NO_{2}, -C(O)OH, -C(O)NH-alquilo, -NH_{2}, -NHC(O)alquilo, -N(alquil)C(O)-alquilo, -NHC(O)-alcoxialquilo, -NHC(O)O-alquilo, -N(alquil)C(O)O-alquilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -NHC(O)-arilo, -NH-arilo, -O-arilo, -S(O)-arilo-, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo, pudiendo dichos grupos alquilo, alcoxi y alquil-sulfanilo estar sustituidos una o varias veces con halógeno;

\quad: naftilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, cicloalquilo o alquenilo; y

R^{6}: es hidrógeno.

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4. Los compuestos según la reivindicación 1, en que

R^{1}: es hidrógeno;

R^{5}: es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno o alcoxi, heteroarilo, o fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, -NO_{2}, -C(O)OH, -C(O)NH-alquilo, -NH_{2}, -NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C(O)-alquilo, -NHC(O)-alcoxialquilo, -NHC(O)O-alquilo, -N(alquil)C(O)O-alquilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -NHC(O)-arilo, -NH-arilo, -O-arilo, -S(O)-arilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilo, alcoxi o alquilsulfanilo, pudiendo dichos grupos alquilo, alcoxi y alquilsulfanilo estar sustituidos una o varias veces con halógeno; naftilo, benzo-[1,3]dioxol-5-ilo, cicloalquilo o alquenilo; y

R^{6}: es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

5. Los compuestos según la reivindicación 1, en que

R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno;

R^{5}: es alquilo o fenilo;

Y: es alquileno;

n: es 0 o 1;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

\vskip1.000000\baselineskip

6. Los compuestos según la reivindicación 5:

7-fluoro-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-morfolino-2H-ftalazin-1-ona;

2-bencil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-morfolino-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-dimetil-amino-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-metoxi-2H-ftalazin-1-ona;

7-hidroxi-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-bencil-7-metoxi-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-7-metilamino-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-7-metoximetil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-bencil-7-metoximetil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

7-hidroximetil-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

6-hidroximetil-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

\vskip1.000000\baselineskip

7. Los compuestos según la reivindicación 1, en que

R^{1}, R^{3} y R^{3} son hidrógeno;

R^{4}: representa R^{8}-X-, heterociclil-T^{2}-;

R^{8}: es alquilo;

X: es -NH- o -N(alquil)-;

T^{2}: representa un enlace simple o alquileno;

R^{5}: es alquilo;

n: es 0; y

R^{6}: es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

8. Los compuestos según la reivindicación 7:

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-8-morfolino-2H-ftalazin-1-ona; y

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-8-dimetil-amino-2H-ftalazin-1-ona.

\vskip1.000000\baselineskip

9. Los compuestos según la reivindicación 1, en que

R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;

R^{8}: es alquilo;

X: es -NH-, -N(alquil)- o -O-;

T^{2}: representa un enlace simple o alquileno;

R^{5}: es alquilo o fenilo;

n: es 0; y

R^{6}: es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

10. Los compuestos según la reivindicación 9:

6-fluoro-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-morfolino-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-dimetil-amino-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-6-metoxi-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-6-metoximetil-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

6-amino-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fenil-2H-ftalazin-1-ona.

\vskip1.000000\baselineskip

11. Los compuestos según la reivindicación 1, en que

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan hidrógeno;

R^{6}: es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

12. Los compuestos según la reivindicación 11:

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fenil-2H-ftalazin-1-ona;

2-bencil-4-(5- metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-metil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isobutil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-p-tolil-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-fluoro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-metoxi-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(1H-pirazol-3-ilamino)-2-p-tolil-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-metoxi-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(3-metoxi-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2,5-difluoro-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(3,4-difluoro-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-piridin-4-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-piridin-3-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2-fluoro-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-fluoro-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(3,5-difluoro-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-piridin-2-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-trifluorometil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-cloro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-m-tolil-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-nitro-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-amino-bencil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

N-{4-[1-oxo-4-(1H-pirazol-3-ilamino)-1H-ftalazin-2-il-metil]-fenil}-acetamida;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-oxo-2-fenil-etil)-2H-ftalazin-1-ona;

2-alil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-ciclopropilmetil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il-amino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-nitro-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-ciclohexil-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-piridin-4-il-2H-ftalazin-1-ona;

2-(3-terc-butil-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2-metoxi-etil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2-metoxi-1-metil-etil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-isopropil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-sec-butil-fenil)-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

2-bifenil-4-il-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2'-metil-bifenil-4-il)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(3-trifluorometil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-fenoxi-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-naftalen-2-il-2H-ftalazin-1-ona;

2-(2-cloro-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

N-metil-4-[4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-oxo-1H-ftalazin-2-il]-benzamida;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-fenilamino-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-piperidin-1-il-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

2-(4-amino-fenil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona.

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13. Los compuestos según la reivindicación 1, en que

R^{1} y R^{4} son hidrógeno;

n: es 0;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

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14. Los compuestos según la reivindicación 1, en que

R^{1} y R^{4} son hidrógeno;

n: es 0;

R^{6}: es hidrógeno; y

R^{7}: es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

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15. Los compuestos según la reivindicación 14:

2-(4-terc-butil-fenil)-4-(1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona; y

4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.

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16. Un proceso para elaborar los compuestos de la fórmula I, en que

(a) el compuesto de la fórmula VII

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en que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} e Y tienen el significado indicado anteriormente en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VIII

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en que R^{6} y R^{7} tienen el significado indicado anteriormente en la reivindicación 1, para dar el respectivo compuesto de fórmula I;

(b) dicho compuesto de fórmula I se aísla de la mezcla reaccionante, y

(c) si se desea, se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable.

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17. Un medicamento que contiene uno o más compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 15 como ingredientes activos junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

18. El medicamento según la reivindicación 17 para el tratamiento del cáncer.

19. El medicamento según la reivindicación 17 para el tratamiento de enfermedades mediadas por una activación inadecuada de la tirosina cinasa Aurora A.

20. Uso de uno o más compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 15 en la elaboración de medicamentos para el tratamiento del cáncer.

21. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 15 para usar en el tratamiento del cáncer.