CN108250150B - 一种肽嗪酮化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了肽嗪酮化合物，所述化合物具有式Ⅰ结构：式Ⅰ中：R为环丙基、环戊基、环己基、4N‑甲基哌啶基或2,2,6,6‑四甲基哌啶氮氧自由基；R'为1‑甲基‑1H‑吡唑基‑3、1‑甲基‑1H‑吡唑3‑氨基或5‑甲基‑1H‑吡唑3‑氨基；并提供了其制备方法和应用。该类化合物对人宫颈癌细胞HeLa、人非小细胞肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2、人结肠癌细胞LoVo和HCT116五种癌细胞生长有显著的抑制作用，可用于制备治疗癌症的药物，特别是在制备治疗宫颈癌、肺癌、肝癌和结肠癌的药物中的应用。

Description

一种肽嗪酮化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种肽嗪酮化合物及其制备方法与应用。
背景技术
2017年国家癌症中心发布的中国最新癌症数据显示，在中国，每年新发癌症病例达429万，占全球新发病例的20％，死亡281万例。癌症防治已成为我国的重要公共卫生问题。肺癌为发病率、死亡率双率第一，此外，消化道癌、乳腺癌和前列腺癌风险最高。而对于肿瘤的防治中，蛋白激酶已经成为最重要的癌症干预靶点。
极光激酶(Aurora kinase)是一类新型的苏/丝氨酸蛋白激酶，在中心体复制、两极纺锤体形成、染色体重排和染色体检查点监测等重要的有丝分裂过程中发挥着至关重要的作用(Cancer Metastasis Rev.2003,22,451)。Aurora激酶家族有三种结构和功能高度相关的亚群:即Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C。它们的蛋白质一级结构均含有一个N-端调控区和一个C-端催化区，且酶结构域序列相似度达71％，ATP腺嘌呤环结合位点的残基也相同；但在细胞分裂中它们具有完全不同且互不重叠的功能。Aurora A从有丝分裂的S期末至下一个分裂周期的G期开始，影响中心体的分离、成熟以及两极纺锤体的形成(Nat.Rev.Cancer 2005,5,42)。Aurora B在有丝分裂早期位于染色体的着丝粒区域，分裂后期则从着丝粒移动到微管。目前对Aurora C功能的研究相对较少。1998年，美国学者Bischoff等首次发现Aurora激酶在多种癌细胞中过度表达，且与染色体的不稳定性、癌变、肿瘤增殖和化学抗性等过程密切相关(EMBOJ.1998,17,3052)。由于Aurora激酶独特的药理作用机制，以Aurora激酶为靶点的药物开发已成为抗癌药物研究的热点之一(Expert.Opin.Drug Discovery 2011,6,291)。
迄今为止，还没有Aurora激酶抑制剂用于临床治疗，仅有数个Aurora激酶抑制剂在进行临床试验，如VX-680、PHA-739358、AZD-1152、MLN8054、SNS-314、ENMD-2076、AMG900等(药学进展2008,32,337；中国抗生素杂志2010,35(9),641)。但是，这些小分子都存在着不同程度的毒副作用，尽管药物治疗前景光明，还有待进一步化学修饰研究，减少其副作用。
肽嗪酮类化合物是一类具有两个相邻氮原子的苯并稠合的1,2-二嗪环，对多种激酶具有抑制活性，如醛糖还原酶(AR)(J.Med.Chem.1991,34,108)，聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)(Bioorg.Med.Chem.Lett.(2005,15,2235)或磷酸二酯酶(PDE)(J.Med.Chem.1997,40,1417)；也与多种受体或配体结合，如G作用蛋白偶联受体(GPCR)，特别是组胺受体(Arch.Pharm.(Weinheim)1988,321,205)，肾上腺素能受体(Eur.J.Med.Chem.2000,35,773)，多巴胺/血清素受体(J.Med.Chem.1994,37,2552)或腺苷受体(J.Med.Chem.2011,54,2102)，及离子通道偶联受体(J.Med.Chem.2000,43,2851)或核受体配体(Eur.J.Med.Chem.2001,36,627)等。因此，他们具有诸多生物活性，抗癌、抗糖尿病、抗哮喘、抗高血压、抗血栓、抗炎、镇痛、抗抑郁药及抗微生物感染等(Eur.J.Med.Chem.2015,97,462)。但是该类化合物针对极光激酶的活性研究相对较少(J.Med.Chem.,2011,54,312)。
发明内容
本发明的第一个目的是为了提供一种肽嗪酮化合物，对极光激酶具有较强的抑制活性，体外实验表明这种化合物对多种癌细胞也具有较好的增殖抑制活性。
本发明的第二个目的是为了提供上述化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是为了提供上述化合物的应用。
一种肽嗪酮化合物，所述化合物具有如下式Ⅰ结构：
Figure BDA0001597527280000031
式Ⅰ中：
R为环丙基、环戊基、环己基、4N-甲基哌啶基或2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基；
R'为1-甲基-1H-吡唑基-3、1-甲基-1H-吡唑3-氨基或5-甲基-1H-吡唑3-氨基。
上述肽嗪酮化合物的制备方法，所述方法为4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酰胺(式Ⅱ)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑在强碱条件下用[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物催化发生铃木缩合反应；
或者
4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酰胺(式Ⅱ)与1-甲基-4-氨基-1H-吡唑或3-氨基-5-甲基-1H-吡唑在强碱条件下用三(二亚苄基丙酮)二钯和2-(二叔丁基膦)联苯催化发生取代反应。
进一步的，所述强碱包括碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾；
4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酰胺与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑、1-甲基-4-氨基-1H-吡唑或3-氨基-5-甲基-1H-吡唑的物质的量比例为1:1.3-2，反应温度为80–110℃。
Figure BDA0001597527280000041
进一步的，式Ⅱ所示的4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酰胺的制备方法为：以4-溴酞嗪酮(式Ⅲ)为原料，在氢化钠作用下，与式Ⅳ所示的对氯甲基苯甲酸环丙酰胺、对氯甲基苯甲酸环戊酰胺、对氯甲基苯甲酸环己酰胺、对氯甲基苯甲酸4N-甲基哌啶酰胺或对氯甲基苯甲酸2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基-4酰胺反应，具体可参见已公开的方法(J.Med.Chem.2011,54,312–319)。
进一步的，Ⅳ所示的对氯甲基苯甲酸酰胺是以对氯甲基苯甲酸与环丙胺、环戊胺、环己胺、4N-甲基哌啶或4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基在二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或卡特缩合剂苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐催化下反应，具体可参见已公开的方法(Eur.J.Med.Chem.2015,95,174–184)。
上述肽嗪酮化合物在抗癌药物中的应用。
上述肽嗪酮化合物在抗宫颈癌药物中的应用。
上述肽嗪酮化合物在抗肺癌药物中的应用。
上述肽嗪酮化合物在抗肝癌药物中的应用。
上述肽嗪酮化合物在抗结肠癌药物中的应用。
本发明设计合成的肽嗪酮类化合物，对极光激酶具有较强的抑制活性，体外实验表明这种化合物对多种癌细胞也具有较好的增殖抑制活性，是一种具有开发为新型抗癌药物的化合物；在制备方法上，本发明通过简单方法高效地合成了关键中间体及其目标化合物。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的肽嗪酮化合物，对人宫颈癌细胞HeLa、人非小细胞肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2、人结肠癌细胞LoVo和HCT116五种癌细胞生长有显著的抑制作用，可用于制备治疗癌症的药物，特别是在制备治疗宫颈癌、肺癌、肝癌和结肠癌的药物中的应用。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酸环丙基酰胺的制备
原料4-溴酞嗪酮(2mmol)溶于干燥的DMF(10mL)，加入NaH，并室温搅拌30min,加入4-氯甲基苯甲酸环丙基酰胺(2.5mmol),室温反应，检测反应结束后，减压蒸除DMF,柱层析得白色固体4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酸环丙基酰胺。产物检测数据如下：
收率62％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(t,J＝7.2Hz,1H),7.82(t,J＝7.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),6.19(s,1H,NH),5.39(s,2H),2.89-2.87(m,1H),0.87-0.84(m,2H),0.62-0.57(m,2H).
Figure BDA0001597527280000061
用4-氯甲基苯甲酸环戊基酰胺、或4-氯甲基苯甲酸环己基酰胺、或4-氯甲基苯甲酸4-N-甲基哌啶酰胺、或对氯甲基苯甲酸2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基-4酰胺代替上述反应中的4-氯甲基苯甲酸环丙基酰胺，同法制备相应的中间体。
实施例2：((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代2,3-二氮杂萘-2(1H)-基)甲基)苯甲酸环丙基酰胺的制备
将4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酸环丙基酰胺(0.25mmol)溶于二氧六环和水的混合液(4:1,10mL)，然后在氮气保护下加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.50mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.005mmol),无水碳酸钾(4mmol)，然后加热回流反应36小时。反应完成后冷至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂并柱层析得白色固体。产物检测数据如下：
Figure BDA0001597527280000071
收率86％；m.p.:175–177℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.98-7.96(m,1H),7.83-7.77(m,2H),7.72(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.25(s,1H,NH),5.45(s,2H),4.01(s,3H),2.87(q,J＝3.6Hz,1H),0.87-0.81(m,2H),0.61-0.57(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.5,158.9,140.5,140.3,139.2,133.8,133.2,131.5,130.3,129.3,128.7(2C),128.2,127.4,127.1(2C),126.0,117.0,54.4,39.2,23.1,6.8(2C)；MS(ESI)400.2for[M+H]+.
进行后述对细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰa。
实施例3：((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代2,3-二氮杂萘-2(1H)-基)甲基)苯甲酸环戊基酰胺的制备
操作过程与实施案例2同，只是用4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酸环戊基酰胺代替4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酸环丙基酰胺，得白色固体。产物检测数据如下：
Figure BDA0001597527280000081
收率：88％；m.p.:184–186℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.52-8.50(m,1H),7.98-7.96(m,1H),7.84-7.77(m,3H),7.35(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.04(d,J＝6.6Hz,1H,NH),5.46(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,1H),4.01(s,3H),2.09-2.03(m,2H),1.72-1.61(m,4H),1.49-1.43(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ166.8,158.9,140.3,140.2,139.2,134.2,133.2,131.5,130.3,129.2,128.7(2C),128.1,127.4,127.0(2C),125.9,117.0,54.4,51.6,39.2,33.2(2C),23.7(2C)；MS(ESI)428.2for[M+H]+.
进行后述对细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰb。
实施例4：((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代2,3-二氮杂萘-2(1H)-基)甲基)苯甲酸环己基酰胺的制备
操作过程与实施案例2同，只是用4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酸环己基酰胺代替4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酸环丙基酰胺，得白色固体。产物检测数据如下：
Figure BDA0001597527280000091
收率：90％；m.p.:192–194℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.83-7.77(m,3H),7.72(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H),5.91(d,J＝6.6Hz,1H,NH),5.46(s,2H),4.01(s,3H),3.96-3.94(m,1H),1.99(brs,2H),1.75-1.71(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.45-1.37(m,2H),1.27-1.18(m,2H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ166.3,158.9,140.3,140.2,140.1,139.2,134.4,133.1,130.3,129.2,128.7(2C),128.1,127.4,127.0(2C),125.9,117.0,54.5,48.6,39.2,33.1,25.5(2C),24.9,24.8；MS(ESI)442.2for[M+H]+.
进行后述对细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰc。
实施例5：((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代2,3-二氮杂萘-2(1H)-基)甲基)苯甲酸4-N-甲基哌啶酰胺的制备
操作过程与实施案例2同，只是用4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酸4-N-甲基哌啶酰胺代替4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酸环丙基酰胺，得白色固体。产物检测数据如下：
Figure BDA0001597527280000101
收率：80％；m.p.:200–202℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝6.6Hz,1H),8.26-8.23(m,2H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.99-7.90(m,2H),7.83(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),5.40(s,2H),3.94(s,3H),3.78-3.74(m,1H),2.86(d,J＝11.4Hz,2H),2.25(s,3H),2.14(brs,2H),1.77(d,J＝10.8Hz,2H),1.66-1.58(m,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.4,165.5,157.9,140.2,139.8,138.5,133.8,132.0,131.2,128.5(3C),127.5,127.4,126.6(2C),126.3,115.8,53.9.53.6,45.9,45.2,38.7,30.8(2C),21.2；MS(ESI)457.3for[M+H]+.
进行后述对细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰd。
实施例6：((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代2,3-二氮杂萘-2(1H)-基)甲基)苯甲酸环2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基-4酰胺的制备
操作过程与实施案例2同，只是用4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酸2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基-4酰胺代替4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酸环丙基酰胺，得粉色固体。产物检测数据如下：
Figure BDA0001597527280000111
收率：84％；m.p.:150–152℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)(该化合物含有稳定氮氧自由基,核磁谱为宽峰且有些峰消失)δ8.52(brs,1H),7.99(s,1H),7.85-7.74(m,5H),7.58(s,2H),7.19(s,1H),5.48(s,2H),4.03(s,3H),2.16(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ165.6,157.5,139.4,138.9,137.9,131.9,130.3,129.1,127.9,127.6(2C),126.8,126.2,126.1,124.6(2C),115.6,53.2,38.1,23.6；ESR(DMSO)g＝2.007；MS(ESI)514.3for[M+H]+.
进行后述对细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰe。
实施例7：((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基-1-氧代2,3-二氮杂萘-2(1H)-基)甲基)苯甲酸环己基酰胺的制备
将4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酸环己基酰胺(0.20mmol)溶于干燥甲苯(10mL)，然后在氮气保护下加入1-甲基-4-氨基-1H-吡唑(0.28mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(0.02mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0.01mmol),叔丁醇钾(0.28mmol)，然后加热回流反应36小时。反应完成后冷至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂并柱层析得白色固体。产物检测数据如下：
Figure BDA0001597527280000121
收率：67％；m.p.:234–236℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.30(t,J＝6.6Hz,2H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(t,J＝7.2Hz,1H),7.85(t,J＝7.2Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.50-7.44(m,3H),5.30(s,2H),3.77-3.75(m,4H),1.76(brs,2H),1.68(brs,2H),1.56(d,J＝12Hz,1H),1.30-1.20(m,4H),1.09(brs,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.1,156.5,140.8,140.7,133.9,133.0,131.6,129.7,128.0(2C),127.9,127.4(2C),127.0,124.3,123.4,122.8,120.4,52.6,48.2,38.6,32.3(2C),25.2,24.9(2C)；MS(ESI)457.3for[M+H]+.
进行后述对细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰf。
实施例8：4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的制备
操作过程与实施案例7同，只是用4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺代替4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酸环丙基酰胺，用3-氨基-5-甲基-1H-吡唑代替1-甲基-4-氨基-1H-吡唑，得白色固体。产物检测数据如下：
Figure BDA0001597527280000131
Yield:30％；m.p.:179-181℃；HPLC(MeOH:H2O＝40:60,0.5mL/min)t＝5.94min,97％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(d,J＝12.6Hz,2H),7.70(d,J＝4.8Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),6.10(d,J＝6Hz,1H),5.43(s,2H),4.03(s,1H),2.96(s,3H),2.39(s,3H),2.31(d,J＝43.8Hz,2H),2.06(d,J＝11.4Hz,2H),1.45-1.43(m,2H).HRMS(ESI)472.2314for[M+H](calcd 472.2321for C26H29N7O2).
进行后述对细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰg。
实施例9：4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-基)苯甲酰胺的制备
操作过程与实施案例8同，只是用4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酸2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基-4酰胺代替4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，得粉色固体。产物检测数据如下：
Figure BDA0001597527280000132
Yield:24％；m.p.:192-194℃；HPLC(MeOH:H2O＝70:30,0.5mL/min)t＝10.64min,96.0％；ESR(DMSO):g＝2.006,An(G)＝22.05,△H(G)＝2.95；HRMS(ESI)529.2786for[M+H](calcd 529.2796 for C29H34N7O3).
进行后述对细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰh。
实施例10：肽嗪酮类化合物Ⅰa–h对癌细胞的体外细胞毒活性
为了研究本发明中所合成的目标化合物抑制肿瘤细胞增殖的能力，我们测定了化合物对五种人类肿瘤细胞(人宫颈癌细胞HeLa、人非小细胞肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2、人结肠癌细胞LoVo和HCT116)的体外细胞毒活性，并以VX-680作为阳性对照。实验采用的检测方法是标准的MTT法。实验方法为：
取对数生长期的细胞，用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基制成细胞悬液，每孔6000个细胞接种到96孔板中，平板放入37℃，含5％CO2空气及100％湿度的孵育箱培养24h使其贴壁，后置换含有不同浓度药物的含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基(200μL/孔)，药物浓度分别为10-4，2×10-5，4×10-6，8×10-7，1.6×10-7,3.2×10-8mol/L，并设调零孔，空白组，阳性对照组VX-680，每组三复孔，孵育培养48小时后取出，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，再孵育培养4h，使MTT还原为甲臢，吸出上清液，每孔加入150μL DMSO，震荡使甲臢晶体溶解，用酶标仪测量细胞液在570nm处的OD值，计算化合物各浓度的抑制率。由抑制率计算IC50值，并取三次试验的平均值。
化合物Ⅰa–h对人宫颈癌细胞HeLa、人非小细胞肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2、人结肠癌细胞LoVo和HCT116五种癌细胞增殖抑制的体外药理试验结果见表1。
表1化合物Ⅰa–h及VX-680的Aurora激酶抑制活性及肿瘤细胞增殖抑制活性
Figure BDA0001597527280000151
注：(a)实验结果是三次平行实验的统计结果；(b)作用时间：72小时
体外实验证明，合成的8个化合物对HeLa、A549、HepG2、LoVo和HCT116都具有一定的抑制活性，且化合物Ⅰc和Ⅰf比阳性对照VX-680有更好的体外抑制活性；尤其是化合物Ⅰc对这五种癌细胞都表现出最高的抑制活性。
实施例11：肽嗪酮类化合物Ⅰa–h对极光激酶的抑制活性
为了研究肽嗪酮类化合物抗肿瘤增殖作用的机制，同时为了探索其是否可以像其他嘧啶类抑制剂一样抑制肿瘤细胞内Aurora激酶的表达，采用Kinase-Glo luminescentkinase assay(Assay Drug Dev.Technol.,2004,2,153-160)对Aurora激酶的体外抑制活性进行了研究。
具体方法：在96孔板的每个小孔中，取10ng待测激酶(Aurora-A、B)、2μg底物Kemptide以及梯度浓度的待测化合物(0.1nmol/L,1nmol/L,10nmol/L,100nmol/L,1000nmol/L)混合在35μL预先配好的磷酸化反应缓冲液(40mmol/L Tris,10mmol/L MgCl2,1mmol/L DTT,0.1mg/mL BSA,10μmol/L ATP,pH7.4)中，37℃培养0.5h，每组浓度均设置三个副孔。然后加入50μL Kinase-Glo试剂混合均匀，室温下放置10min，通过记录反应物的相对荧光单位值(Relative Luminescence Unit,RLU)来检测剩余的ATP含量。最后采用Origin v7.0软件来计算目标化合物抑制Aurora激酶的IC50值。
实验结果见表1。
由表1可见，这里肽嗪酮类化合物对AuroraA和AuroraB都具有较强的抑制活性，但没有明显的选择性，说明该类化合物为极光激酶泛抑制剂。
该类化合物合成方法简单，原料廉价易得，药理活性显著，有望成为拥有我国自主知识产权的一类治疗癌症的新型药物。
对比例
疗效对比
一类新型抗肿瘤活性化合物，它们与VX-680对比，本发明的化合物Ⅰc和Ⅰf对人宫颈癌细胞HeLa、人非小细胞肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2、人结肠癌细胞LoVo和HCT116五种癌细胞生长抑制活性均强于VX-680。其中化合物Ⅰc对HeLa、A-549、HepG2、LoVo和HCT116五种癌细胞的抑制活性分别是VX-680的3.9、4.6、3.0、4.6和2.7倍。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种肽嗪酮化合物，其特征在于，所述化合物具有如下式Ⅰ结构：
Figure FDA0002808703130000011
式Ⅰ中：
R为环丙基、环戊基、环己基、4-N-甲基哌啶基或2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基；
R'为1-甲基-1H-吡唑基-3或1-甲基-1H-吡唑-3-氨基。
2.权利要求1所述的肽嗪酮化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酰胺与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑在强碱条件下用[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物催化发生铃木缩合反应；
或者
4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酰胺与1-甲基-4-氨基-1H-吡唑在强碱条件下用三(二亚苄基丙酮)二钯和2-(二叔丁基膦)联苯催化发生取代反应。
3.根据权利要求2所述的肽嗪酮化合物的制备方法，其特征在于，所述强碱包括碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾；
4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酰胺与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑、或4-((4-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)甲基)-苯甲酰胺与1-甲基-4-氨基-1H-吡唑的物质的量比例为1:1.3-2。
4.权利要求1所述的肽嗪酮化合物在制备治疗人宫颈癌，或人非小细胞肺癌，或人肝癌，或人结肠癌的药物中的应用。
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