CN108350006A - 氘修饰的Brigatinib衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途 - Google Patents

氘修饰的Brigatinib衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及氘修饰的Brigatinib衍生物、其制备方法、含氘修饰的Brigatinib衍生物的药物组合物，以及氘修饰的Brigatinib衍生物及其药物组合物在制备治疗由间变性淋巴瘤激酶介导的疾病的药物中的用途，本发明的氘修饰的Brigatinib衍生物对间变性淋巴瘤激酶具有优异的抑制活性，具有相对Brigatinib更好的药效学或药代动力学性质。

Description

氘修饰的Brigatinib衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途
相关申请的引用
本申请要求于2015年11月27日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为201510846894.0的中国发明专利申请的权益。
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种氘修饰的Brigatinib衍生物、其制备方法、含氘修饰的Brigatinib衍生物的药物组合物、氘修饰的Brigatinib衍生物及其药物组合物在制备治疗由间变性淋巴瘤激酶介导的疾病中的用途。
背景技术
Brigatinib，化学名称为5-氯-N4-[2-(二甲基膦酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺，是ARIAD公司开发的一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，还可以抑制EGFR和c-ros致癌基因1(ROS1)，可用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌，目前处于Ⅱ期临床研究阶段。2014年10月，美国FDA授予其突破性治疗药物资格。I/Ⅱ期临床试验结果显示，Brigatinib对ALK阳性的非小细胞肺癌患者(包括脑转移患者)均有持续性抗肿瘤活性。
已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。
虽然Brigatinib作为ALK抑制剂能有效治疗ALK阳性非小细胞肺癌，但是发现具有治疗ALK阳性非小细胞肺癌且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作治疗剂的间变性淋巴瘤激酶(ALK)具有选择性抑制活性或更好的药效学/药代动力学的化合物，本发明提供了这样的化合物。
发明内容
本发明提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢(H)或氘(D)；
条件是：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个选自氘。
一方面，本发明提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢(H)或氘(D)；
条件是：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个选自氘。
应当理解，当R1选自氢或氘时，式I化合物中的结构单元(R1)3C-相应的分别是-CH3或-CD3；当R8选自氢或氘时，式I化合物中的结构单元-OC(R8)3相应的分别是-OCH3或-OCD3。
应当理解，式I化合物中的两个R2是相同的，即当其中一个R2为氢或氘时，另一个R2相应的分别为氢或氘；R3、R4、R5、R6和R7也应做相同理解。
在本发明的一些实施方式中，R1选自氘，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1选自氘，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R1选自氘，R8选自氢，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1选自氘，R8选自氢，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R1选自氘，R8、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1选自氘，R8、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R1选自氘，R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1选自氘，R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同。在本发明的一些实施方式中，R1选自氘，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R2和R3分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1选自氘，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R2和R3分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R9、R10和R11选自氢，R1、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R9、R10和R11选自氢，R1、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘，并且R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R8、R9、R10和R11选自氢，R1、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R8、R9、R10和R11选自氢，R1、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘，并且R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R1、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R1、R4和R5分别独立地选自氢或氘，并且R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R1选自氢，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R1选自氢，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R1、R9、R10和R11选自氢，R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R1、R9、R10和R11选自氢，R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘，并且R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R1、R8、R9、R10和R11选自氢，R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R1、R8、R9、R10和R11选自氢，R4、R5、R6和R7分 别独立地选自氢或氘，并且R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R2和R3选自氘，R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R4和R5分别独立地选自氢或氘，并且R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2和R3选自氘、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2和R3选自氘、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2和R3选自氘，R8选自氢，R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2和R3选自氘，R8选自氢，R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2和R3选自氘，R8、R9、R10和R11选自氢，R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2和R3选自氘，R8、R9、R10和R11选自氢，R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘，并且R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2和R3选自氘，R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2和R3选自氘，R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R4和R5分别独立地选自氢或氘，并且R4和R5相同。在本发明的一些实施方式中，R4和R5选自氘，R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R4和R5选自氘，R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R4和R5选自氘，R9、R10和R11选自氢，R1、R2、R3、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R4和R5选自氘，R9、R10和R11选自氢，R1、R2、R3、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R4和R5选自氘，R8、R9、R10和R11选自氢，R1、R2、R3、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R4和R5选自氘，R8、R9、R10和R11选自氢，R1、R2、R3、R6和R7分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R4和R5选自氘，R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R1、R2和R3分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R4和R5选自氘，R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R1、R2和R3分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同。
在本发明的一些实施方式中，R4和R5选自氘，R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R2和R3分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R4和R5选自氘，R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R2和R3分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同。
在本发明的一些实施方式中，R4和R5选自氘，R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢。
在本发明的一些实施方式中，R4和R5选自氘，R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，且R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢，R2和R3相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R2、R3、R4和R5选自氘，R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R2、R3、R4和R5选自氘，R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R2、R3、R4和R5选自氘，R9、R10和R11选自氢，R1、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R2、R3、R4和R5选自氘，R9、R10和R11选自氢，R1、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘，并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R2、R3、R4和R5选自氘，R8、R9、R10和R11选自氢，R1、R6和R7分 别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R2、R3、R4和R5选自氘，R8、R9、R10和R11选自氢，R1、R6和R7分别独立地选自氢或氘，并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R2、R3、R4和R5选自氘，R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R1选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R2、R3、R4和R5选自氘，R1选自氢，R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R2、R3、R4和R5选自氘，R1选自氢，R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R2、R3、R4和R5选自氘，R1、R9、R10和R11选自氢，R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R2、R3、R4和R5选自氘，R1、R9、R10和R11选自氢，R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘，并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5选自氘，R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5选自氘，R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5选自氘，R9、R10和R11选自氢，R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5选自氘，R9、R10和R11选自氢，R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘，并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5选自氘，R8、R9、R10和R11选自氢，R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5选自氘，R8、R9、R10和R11选自氢，R6和R7分别独立地选自氢或氘，并且R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R6和R7选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R6和R7选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中，R6和R7选自氘，R9、R10和R11选自氢，R1、R2、R3、R4、R5和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R6和R7选自氘，R9、R10和R11选自氢，R1、R2、R3、R4、R5和R8分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中，R6和R7选自氘，R8、R9、R10和R11选自氢，R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R6和R7选自氘，R8、R9、R10和R11选自氢，R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中，R6和R7选自氘，R1、R8、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R6和R7选自氘，R1、R8、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中，R6、R7和R8选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R6、R7和R8选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中，R6、R7、R8选自氘，R1选自氢，R2、R3、R4、R5、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R6、R7、R8选自氘，R1选自氢，R2、R3、R4、R5、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中，R6、R7、R8选自氘，R1、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R6、R7、R8选自氘，R1、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中，R8选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R8选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R8选自氘，R6、R7、R9、R10和R11选自氢，R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R8选自氘，R6、R7、R9、R10和R11选自氢，R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中，R8选自氘，R1选自氢，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R8选自氘，R1选自氢，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R8选自氘，R1、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R8选自氘，R1、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R8选自氘，R1、R6、R7、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R8选自氘，R1、R6、R7、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同。在本发明的一些实施方式中，R9和R10选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R9和R10选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R11分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R11选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R11选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R10和R11选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R10和R11选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R10和R11选自氘，R9选自氢，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R10和R11选自氘，R9选自氢，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R9、R10和R11选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R9、R10和R11选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R1和R8选自氘，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1和R8选自氘，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R1和R8选自氘，R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1和R8选自氘，R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R1和R8选自氘，R6、R7、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
在本发明的一些实施方式中，R1和R8选自氘，R6、R7、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘，R9、R10和R11分别独立地选自氢；条件是：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中至少一个选自氘。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢或氘，R9、R10和R11分别独立地选自氢；条件是：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中至少一个选自氘，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘；条件是：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个选自氘，且当R4和R5选自氘时，R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘；条件是：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个选自氘，且当R4和R5选自氘时，R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘；条件是：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个选自氘，且当R1和R8选自氘时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘；条件是：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个选自氘，且当R1和R8选自氘时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11不同时为氢，并且R2和R3相同，R4和R5相同，R6和R7相同。
在本发明的一些实施方式中，式I化合物的实施例如下：
编号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
I-1 H H H H H H H D H H H
I-2 D H H H H H H H H H H
I-3 D H H H H H H D H H H
I-4 H H H D D H H H H H H
I-5 H H H H H D D H H H H
I-6 H D D D D H H H H H H
I-7 D D D H H H H H H H H
I-8 D D D D D H H H H H H
I-9 H D D H H H H H H H H
I-10 H H H H H D D D H H H
I-11 H H H H H H H D D D D
I-12 H H H H H H H D H D D
在本发明的一些具体实施方式中，式I所示化合物选自如下化合物：
另一方面，本发明提供了式I化合物的制备方法，包括但不限于以下方案：
方案1：式I化合物的合成
如方案1所示，式Ⅱ化合物经催化氢化还原得到式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物和式IV化合物在酸的作用下反应得到式I化合物。
方案2：式Ⅱ化合物的合成一
如方案2所示，式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物在碱存在下发生取代反应得到式Ⅱ化合物，式Ⅵ化合物可以通过购买得到。
方案3:式Ⅱ化合物的合成二
如方案3所示，式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物发生还原胺化反应得到式Ⅱ化合物。
方案4：式Ⅶ化合物的合成
如方案4所示，式Ⅴ化合物与式Ⅸ化合物在碱存在下反应得到式Ⅶ化合物，其中Ⅸ化合物可以通过购买得到。
方案5：式Ⅴ化合物的合成
如方案5所示，5-氟-2-硝基苯酚与C(R8)3I在碱的存在下发生反应得到式Ⅴ化合物，其中5-氟-2-硝基苯酚可以通过购买得到。
方案6：式Ⅷ化合物的合成
如方案6所示，式Ⅹ化合物与式Ⅺ化合物反应得到式Ⅻ化合物，式Ⅻ化合物在钯碳催化氢化下脱苄基得到式Ⅷ化合物。其中，式Ⅹ化合物参照CN102675018A中的方法制备，式Ⅺ化合物可以通过购买得到或者参考本领域已知方法制备。
方案7：式Ⅷ-2化合物的合成
如方案7所示，1-甲基哌嗪与亚硝酸钠在盐酸中反应生成式XⅢ化合物，式XⅢ化合物在碱性条件下经重水处理得到氘代的式XⅢ-2化合物，式XⅢ-2化合物经催化还原得到式Ⅷ-2化合物，其中1-甲基哌嗪 可购买得到。
方案8：式Ⅷ-3化合物的合成
如方案8所示，氘代哌嗪盐酸盐(可按CN201510502945.8中的方法制备)与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应得到式XIV化合物，式XIV化合物在碱的作用下与对甲苯磺酸甲酯反应得到式XⅤ化合物，式XⅤ化合物在酸的作用下脱除保护得到式Ⅷ-3化合物的酸盐，再在碱的作用下得到游离的式Ⅷ-3化合物。
方案9：式Ⅷ-4化合物的合成
如方案9所示，式XⅥ化合物(可按CN201510502945.8中的方法制备)在甲酸和37％甲醛溶液中进行还原胺化反应得到式XⅦ化合物，式XⅦ化合物经钯碳催化氢化脱苄基得到式Ⅷ-4化合物。
方案10：式IV化合物的合成
如方案10所示，式XⅧ化合物与2,4,5-三氯嘧啶在碱催化下反应得到式IV化合物，其中式XⅧ化合物可以通过购买得到。
其中，氘代甲基化试剂(例如氘代碘甲烷)可以通过市售获得，例如从Sigma-Aldrich购买；或者通过已知的氘化方法进行制备，例如在酸性催化下，非氘代化合物在重水中进行交换得到。
上述方案表示了构成本发明的合成方法，是用于通过特定实施例描述可应用的化学方法，而不是表示本发明的范围或意在限制。不管是不是通过相同的变量名(即，R1、R2、R3等)进行标识，本文图解中的化学结构描绘了用本文化合物式中相应位置的化学基团定义在此进行适当限定的变量。在用于合成另一种化合物的化学结构式中化学基团的适当性在本领域普通技术人员的知识范围之内。
本发明制备方法描述中，化合物基团R1～R11的定义如前文所述。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维 素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本发明所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药可以通过任何适用的途径和方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。式I化合物的治疗有效量为从约0.0001到20mg/Kg体重/天，例如从0.001到10mg/Kg体重/天。
式I化合物的剂量频率由患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受式I化合物的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受式I化合物的每日剂量。
另一方面，本发明提供了一种抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或包含式I化合物的药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶(ALK)介导的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或包含式I化合物的药物组合物。
另一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或包含式I化合物的药物组合物在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶(ALK)介导的疾病的药物中的用途。
本发明的又一方面是提供用于治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶(ALK)介导的疾病的、含有如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述间变性淋巴瘤激酶(ALK)介导的疾病是癌症；所述癌症选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤；所述肺癌选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌。
本发明的式I化合物或者药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或包含式I化合物的药物组合物也可用于制备治疗和/或预防心血管疾病、炎症、感染、免疫性疾病、细胞增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病或器官移植的药物中的用途。
有关定义：
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。药学上可接受的盐的例子包括但不限于：(1)酸加成盐，和无机酸例如盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸等形成的盐；或和有机酸例如苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙酸、肉桂酸、丙酮酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丙烯酸、扁桃酸等形成的盐；或者(2)碱加成盐，和碱金属例如锂、钠、钾等形成的盐；和碱土金属例如钙、镁等形成的盐；和有机碱例如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺、脱氢松香胺等形成的盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
术语“溶剂合物”包括其中式I化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式及其盐。此类形式的实例为例如水合物、醇化物等。
本发明中所标记合成的化合物的任何原子若没有特别指定，可代表该原子的任何一种稳定的同位素。除非特别说明，当结构中某一位置被定义为H即氢(H-1)时，该位置仅含天然存在的同位素。同样，除非特别说明，当结构中某一位置被定义为D即氘(H-2)时，该位置含同位素量至少比天然存在的同位素量(0.015％)大3340倍(即至少含50.1％氘同位素)，当所标记合成的化合物的结构中某一个或几个位置被定义为D即氘(H-2)时，该结构所示的化合物的含量可至少为52.5％、至少为60％、至少为67.5％、至少为75％、至少为82.5％、至少为90％、至少为95％、至少为97％、至少为98.5％、至少为99％、至少为99.5％。本发明中所标记合成的化合物的氘代率是指标记合成的同位素含量与天然存在的同位素量的比值。本发明中所标记合成的化合物的每个指定氘原子的氘代率可至少为3500倍(52.5％)、至少为4000倍(60％)、至少为4500倍(67.5％)至少为5000倍(75％)、至少为5500倍(82.5％)、至少为6000倍(90％)、至少为6333.3倍(95％)、至少为6466.7倍(97％)、至少为6566.7倍(98.5％)、至少为6600倍(99％)、 至少为6633.3倍(99.5％)。本发明中的同位素体(isotopologues)是指在化学结构方面仅有同位素组成上不同的化合物。本发明中所标记合成的化合物具有相同的化学结构、仅在其分子的原子组成中同位素的变化。因此，本发明中所标记合成的在特定位置含氘化合物也同样会含非常少的该位置的氢同位素体，本发明中所标记合成的化合物中的某位置的氢同位素体的量取决许多因素，其中包括氘代试剂(D2O、D2、NaBD4、LiAlD4等)的氘同位素纯度以及引入氘同位素合成方法的有效性。然而，如前所述这种某位置的氢同位素体的量总数将少于49.9％。本发明中所标记合成的化合物中的某位置的氢同位素体的量总数将少于47.5％、40％、32.5％、25％、17.5％、10％、5％、3％、1％或0.5％。
本发明中，任何未指定为氘的各原子以其天然同位素丰度存在。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。“药学上可接受的载体”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
除非另有说明，所有原料均为商业原料，并且在使用前未作进一步纯化。本发明所用柱层析采用的是青岛海洋化工所生产的硅胶(200-300目)。薄层色谱由青岛美高集团生产。核磁共振光谱分析使用的仪器为BRUKER-300和BRUKER-500共振光谱仪，化学位移以四甲基硅烷(TMS＝δ0.00)为内标，核磁共振氢谱数据记录的格式为：质子数，峰型(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，耦合常数(以赫兹Hz为单位)。质谱使用的仪器为AB SCIEX Triple TOF 4600。
本发明采用下述缩略词：Boc-代表叔丁氧羰基；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的式I化合物(例如R1为氘、R2和R3均为氘、R4和R5均为氘或R8为氘的情况时，特别是R1为氘、R2和R3均为氘或R8为氘的情况时，尤其是实施例化合物)具有相对Brigatinib更好的药代动力学性质，且对间变性淋巴瘤激酶(ALK)具有优异的抑制活性。
具体实施方式
下面的实施例可以更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
需要说明的是，如下实施例中，仅以I-1(实施例1)、I-2(实施例3)、I-3(实施例5)、I-4(实施例6)、I-6(实施例7)、I-7(实施例8)、I-9(实施例9)为例，对化合物的制备方法进行了说明，然而，考虑到本发明着眼于氘修饰的Brigatinib衍生物，本发明所涉及的化合物的制备方法非常相似，因此，处于本发明权利要求范围内的化合物可以采用本发明说明书和如下实施例描述的类似的方法进行制备。
实施例1：2-((5-氯-2-((2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-1化合物)的制备
步骤1：4-氟-2-[D3]甲氧基-1-硝基苯(式I-11化合物)的制备
250mL三颈瓶中分别加入5-氟-2-硝基苯酚(15.7g，100mmol)，无水碳酸钾(13.8g，100mmol)和丙酮(150mL)，室温搅拌100分钟后，缓慢滴入氘代碘甲烷(6.2mL，100mmol)，滴加完毕，加热回流反应9小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，抽滤，将滤液减压蒸除溶剂，然后加入10％氢氧化钠水溶液(100mL)，剧烈搅拌，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到4-氟-2-[D3]甲氧基-1-硝基苯(17.7g)，D3含量>98％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝7.97-7.92(dd,J＝6.0,8.9Hz,1H),6.81-6.69(m,2H)。
步骤2：1-(1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(式I-12化合物)的制备
4-氟-2-[D3]甲氧基-1-硝基苯(2.12g，12.17mmol)，1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(2.23g，12.17mmol)及无水碳酸钾(3.37g，24.34mmol)的混合物于DMF(20mL)中加热至120℃反应6小时。反应结束后，将反应液冷却后抽滤，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(60mL)和水(30mL)，搅拌后分液，水层以二氯甲烷(30mL×6)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到1-(1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(2.95g，收率72.0％)，D3含量>98％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝7.98(d,J＝9.3Hz,1H),6.41(dd,J＝2.4,9.3Hz,1H),6.30(d,J＝2.0Hz,1H),3.94(d,J＝13.2Hz,2H),2.96(t,J＝12.0Hz,2H),2.62-2.45(m,9H),2.29(s,3H),1.96(d,J＝12.5Hz,2H),1.63-1.54(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：338.2254。
步骤3：2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式I-13化合物)的制备
1-(1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.59g，1.7mmol)溶于无水甲醇(30mL)，加入10％钯碳(0.12g)，室温加氢反应过夜。反应结束后，反应液抽滤，减压蒸除溶剂得2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.45g，收率86.5％)，D3含量>98％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝6.62(d,J＝8.3Hz,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.41(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),3.53-3.49(m,3H),2.83-2.33(m,10H),2.29(s,3H),1.92(d,J＝12.2Hz,2H)，1.77-1.64(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：308.2525。
步骤4：(2-((5-氯-2-((2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-1化合物)的制备
35mL耐压管中分别加入2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(1.25g，4.06mmol)，(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式IV化合物)(0.92g，2.90mmol)，14％氯化氢乙醇(7.5g，29mmol)及乙二醇单甲醚(22mL)，微波加热至120℃反应5.5小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，残留物溶于二氯甲烷(60mL)，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至碱性，分液，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物进行硅胶柱层析(流动相为二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝300:30:1.5)，得到的粗品产物以乙酸乙酯(10mL)打浆，得到(2-((5-氯-2-((2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.18g，收率11.0％)，D3含量>98％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝10.80(s,1H),8.62(dd,J＝4.4,8.2Hz,1H),8.09-8.08(m,2H),7.47(dd,J＝7.7,8.0Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.11(dd,J＝7.4,7.0Hz,1H),6.54(s,1H),6.48(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),3.65(d,J＝12.2Hz,2H),2.73-2.41(m,11H),2.37(s,3H),1.95(d,J＝11.2Hz,2H),1.85,1.80(2s,6H),1.73-1.66(m,2H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)：δ＝157.76,155.87,154.93,149.29,147.48,143.90,143.87,132.33,132.30,129.52,129.37,123.10,123.01,122.44,122.27,122.09,120.58,119.55,108.36,105.99,101.01,61.78,55.27,50.46,48.78,45.83,28.19,19.02,18.08。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：587.2861。
实施例2：(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式IV化合物)的制备
100mL单颈瓶中加入(2-氨基苯基)二甲基氧化磷(8.76g，51.81mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(14.92g，81.35mmol)，无水碳酸钾(22.49g，162.29mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，将混合物加热至60℃反应5小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入水(30mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，粗品用硅胶柱柱层析(流动相为二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得到(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(11.3g，收率69.0％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝11.55(s,2H),8.67(dd,J＝4.4,8.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.59(dd,J＝7.7,8.1Hz,1H),1.86(s,3H),1.82(s,3H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)：δ＝156.85,155.10,133.05,133.03,129.77,129.63,123.56,123.40,122.18,122.09,19.28,18.33。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：316.0175。
实施例3：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-2化合物)的制备
步骤1：4-氟-2-甲氧基硝基苯(式I-21化合物)的制备
250mL三颈瓶中加入5-氟-2-硝基苯酚(10g，63.65mmol)，碳酸钾(8.8g，63.65mmol)，丙酮(100mL)，氮气保护，室温搅拌30分钟。然后缓慢滴入碘甲烷(9.03g，63.65mmol)，升温至60℃反应过夜。反应结束后，往反应液中加水(200mL)，乙酸乙酯(100mL×4)萃取，1M氢氧化钠(100mL×3)洗涤，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到4-氟-2-甲氧基硝基苯(10.8g，收率99.1％)。
步骤2：1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(式I-22化合物)的制备
100mL单颈瓶中分别加入4-氟-2-甲氧基硝基苯(3.4g，20mmol)，哌啶酮盐酸盐一水合物(3.4g，22mmol)，无水碳酸钾(6.9g，50mmol)，DMF(400mL)，将混合物加热至75℃反应18小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸除溶剂，将残留溶于二氯甲烷(600mL)，分别以水(60mL)，饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得到粗品，以正己烷(200mL)打浆，抽滤，得到1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(2.12g，收率42.4％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝8.04(d,J＝9.2Hz,1H),6.46(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),6.38(d,J＝2.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.79(t,J＝6.0Hz,4H),2.65(t,J＝6.0Hz,4H)。
步骤3：1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基哌嗪(式I-23化合物)的制备
1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(2.20g，8.8mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)，分别加入无水硫酸镁(6.0g)、乙酸(0.53mL，8.8mmol)和1-[D3]甲基哌嗪(1.80g，17.6mmol)，室温搅拌1小时。冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.24g，1.2mmol)，加毕，升至室温反应5小时。反应结束后，往反应液中加入固体碳酸钠(6g)，搅拌30分钟，抽滤，二氯甲烷(2×30mL)洗涤滤饼，分别以饱和碳酸钠水溶液(30mL)，饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得到粗品，硅胶柱层析(流动相为二氯甲烷:甲醇＝20:1～6:1)，得到1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基哌嗪(1.17g，收率39.4％)，D3含量>98％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝7.99(d,J＝9.5Hz,1H),6.41(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H),6.31(d,J＝2.5Hz,1H),3.96-3.93(m,5H),2.96(td,J＝2.5,12.5Hz,2H),2.63-2.4(m,9H),1.98(d,J＝12.5Hz,2H),1.63(qd,J＝3.5,12.5Hz,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：338.2201。
步骤4：2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式I-24化合物)的制备
1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基哌嗪(1.12g，3.3mmol)溶于无水甲醇(25mL)，加入10％钯碳(0.11g)，室温加氢反应过夜。反应结束后，将反应液抽滤，减压蒸除溶剂得到2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.97g，收率96.0％)，D3含量>98％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(d,J＝2.5Hz,1H),6.43(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.53(d,J＝12.5Hz,2H),2.65-2.34(m,11H),1.94(d,J＝12Hz,2H),1.73(qd,J＝3.5,12.5Hz,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：308.2466。
步骤5：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-2化合物)的制备
参照实施例1中的步骤4，得到(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.45g，收率32.4％)，D3含量>98％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝10.80(s,1H),8.62(dd,J＝4.3,8.3Hz,1H),8.09-8.08(m,2H),7.47(dd,J＝7.6,7.7Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.11(dd,J＝6.5,7.2Hz,1H),6.55(s,1H),6.48(d,J＝8.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.65(d,J＝11.7Hz,2H),2.70-2.41(m,11H),1.96(d,J＝11.5Hz,2H),1.86,1.80(2s,6H),1.74-1.66(m,2H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)：δ＝157.75,155.85,154.89,149.31,147.46,143.87,143.84,132.28,129.49,129.34,123.08,122.98,122.41,122.25,122.06,120.82,120.60,119.55,108.36,105.96,101.00,61.75,55.28,55.13,50.40,48.71,28.16,18.99,18.04。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：587.2780。
实施例4：1-[D3]甲基哌嗪的制备
步骤1：4-甲基苯磺酸[D3]甲酯的制备
500mL三颈瓶中加入粒状氢氧化钠(27.7g，693.7mmol)和水(50mL)，搅拌后溶解，降温至0℃，0℃下缓慢滴加对甲苯磺酰氯(31.74g，166.48mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液，滴加完毕，升至室温搅拌过夜。反应结束后，20℃缓慢滴入乙酸(31.7g)中和反应液。乙酸乙酯(3×100mL)萃取，分别以饱和碳酸钠水溶液(100mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到4-甲基苯磺酸[D3]甲酯(20.62g，收率78.5％)，D3含量>98％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝7.9Hz,2H),2.45(s,3H)。
步骤2：1-苄基-4-[D3]甲基哌嗪的制备
250mL单颈瓶中加入1-苄基哌嗪(17.63g，100mmol)和干燥的四氢呋喃(70mL)，降温至0℃，分批加入60％氢化钠(4.0g，100mmol)，室温搅拌30分钟。降温至0℃，缓慢滴入4-甲基苯磺酸[D3]甲酯(9.46g，50mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，自然升至室温后搅拌过夜。反应结束后，抽滤，乙酸乙酯(3×20mL)洗涤滤饼，减压蒸除溶剂，得到粗品，然后柱层析得到1-苄基-4-[D3]甲基哌嗪(5.2g，收率54.7％)，D3含量>98％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝7.31-7.23(m,5H),3.5(s,2H),2.72-2.26(m,8H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：194.1683。
步骤3：1-[D3]甲基哌嗪的制备
1-苄基-4-[D3]甲基哌嗪(5.2g，26.77mmol)溶于无水甲醇(30mL)，加入10％钯碳(0.8g)，40℃加氢反应12小时。冷却至室温后抽滤，重新加入10％钯碳(0.8g)，再次40℃加氢反应12小时。冷却后抽滤，40℃减压蒸除溶剂得到1-[D3]甲基哌嗪(3.38g，收率100％)，D3含量>98％。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：104.1247。
实施例5：(2-((5-氯-2-((2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-3化合物)的制备
步骤1：1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(式I-31化合物)的制备
4-氟-2-[D3]甲氧基-1-硝基苯(3.48g，20mmol)，4-哌啶酮盐酸盐水合物(3.38g，22mmol)和无水碳酸钾(6.91g，50mmol)溶于DMF(50mL)中，加热至75℃反应过夜。反应结束后，将反应液冷却至室温，抽滤，二氯甲烷(5mL×3)洗涤滤饼，减压蒸除溶剂得粗品，加入甲醇(20mL)打浆，过滤，干燥，得到1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(2.07g，收率40.9％)，D3含量>98％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝7.99(d,J＝9.2Hz,1H),6.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.33(s,1H),3.81-3.77(m,4H),2.65-2.61(m,4H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：590.2879。
步骤2：1-(1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基哌嗪(式I-32化合物)的制备
参照实施例3中的步骤3，1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(1.52g，6mmol)与1-[D3]甲基哌嗪反应得到1-(1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基哌嗪(0.6g，收率30.0％)，D6含量>98％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝8.00(d,J＝9.5Hz,1H),6.43(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H),6.30(d,J＝2.0Hz,1H),3.95(d,J＝13.0Hz,2H),2.98(t,J＝12.0Hz,2H),2.64-2.49(m,9H),1.98(d,J＝12.5Hz,2H),1.66-1.58(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：341.2790。
步骤3：2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式I-33化合物)的制备
参照实施例1中的步骤3，1-(1-(3-[D3]甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基哌嗪(0.6g，1.7mmol)经还原得到2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.5g)，D6含量>98％。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：311.2704。
步骤4：(2-((5-氯-2-((2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-3化合物)的制备
参照实施例1中的步骤4，2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺和(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷反应得到(2-((5-氯-2-((2-[D3]甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.45g，收率20.7％)，D6含量>98％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝10.80(s,1H),8.62(dd,J＝4.4,8.4Hz,1H),8.09-8.08(m,2H),7.47(dd,J＝7.7,8.0Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.11(dd,J＝6.5,6.8Hz,1H),6.54(d,J＝9.2Hz,1H),6.48(dd,J＝1.7,8.8Hz,1H),3.65(d,J＝12.1Hz,2H),2.77-2.43(m,11H),2.02(d,J＝12.9Hz,2H),1.85,1.80(2s,6H),1.76-1.72(m,2H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)：δ＝157.74,155.86,154.91,149.28,147.35,143.87,132.32,132.29,129.53,129.38,123.09,123.00,122.46,122.29,122.19,120.82,120.56,119.56,108.40,106.01,101.05,61.82,54.79,50.41,48.31,28.08,19.01,18.06。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：590.2879。
实施例6：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-4化合物)的制备
步骤1：1-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪的制备
250mL三颈瓶中加入1-甲基哌嗪(20g，199.8mmol)，冷却至0℃，缓慢滴加2M盐酸(223.8mmol，111.9mL)，搅拌20分钟。将亚硝酸钠(16.27g，235.76mmol)溶于40mL水，0℃下缓慢滴如入三颈瓶，室温搅拌过夜，然后35℃继续反应2小时。反应结束后，用氢氧化钠调节pH至碱性，二氯甲烷(100mL×10)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得1-甲基-4-亚硝基哌嗪(27g)。
上述粗品中加入重水(425mL)，甲醇钠(32.38g，599.4mmol)，80℃反应100小时，浓缩后二氯甲烷(100mL×10)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到1-甲基-4-亚硝基[3,3,5,5-D4]哌嗪(15.68g)。
上述粗品中加入重水(300mL)，甲醇钠(19.68g，364.4mmol)，80℃反应40小时；然后将反应液冷却至0℃，分批加入铝镍合金(76.30g)，室温引发，0℃反应过夜。反应结束后，将反应液抽滤，母液减压蒸馏，馏分用盐酸调至酸性，减压蒸除水，乙醇打浆，得到1-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪盐酸盐(14.13g，收率40.8％)。
250mL单颈瓶中加入上述盐酸盐(6.0g，33.86mmol)，无水甲醇钠(5.49g，101.58mmol)和无水甲醇(60mL)，加热至回流5小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸除溶剂得1-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪粗品(3.94g)，D4含量96％，直接用于下步反应。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：105.1327。
步骤2：1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪(式I-41化合物)的制备
参照实施例3中的步骤3，1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(2.50g，10mmol)与1-甲基[4,4,5,5-D4]哌嗪(2.12g，20mmol)，反应得到1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪(0.7g，收率20.6％)，D4含量96％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝7.97(d,J＝9.5Hz,1H),6.40(dd,J＝2.1,9.4Hz,1H),6.30(d,J＝2.1Hz,1H),3.94-3.80(m,6H),2.96-2.45(m,6H),2.29(s,3H),1.97(d,J＝12.0Hz,2H)，1.67-1.54(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：339.2216。
步骤3：2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式I-42化合物)的制备
参照实施例1中的步骤3，1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪(0.70g)加氢还原得到2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.63g，收率98.9％)，D4含量96％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝6.62(d,J＝8.3Hz,1H),6.51(s,1H),6.41(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.53-3.49(m,3H),2.65-2.46(m,6H),2.29(s,3H),1.92(d,J＝12.0Hz,2H)，1.77-1.64(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：309.2585。
步骤4：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-4化合物)的制备
参照实施例1中的步骤4，2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.6g，1.94mmol)和(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.4g，1.27mmol)反应得到(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[2,2,6,6-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.32g，收率42.8％)，D4含量96％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝10.79(s,1H),8.62(dd,J＝4.3,8.3Hz,1H),8.08-8.06(m,2H),7.48(dd,J＝7.5,8.1Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.11(dd,J＝6.6,7.2Hz,1H),6.54(s,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.65(d,J＝12.2Hz,2H),2.73-2.41(m,7H)，2.33(s,3H),1.96(d,J＝11.2Hz,2H),1.84,1.80(2s,6H),1.73-1.69(m,2H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)：δ＝157.76,155.87,154.91,149.31,147.48,143.88,143.84,132.31,132.28,129.50,129.35,123.10,123.00,122.43,122.27,122.09,122.06,120.60,108.37,105.97,101.02,61.69,55.59,55.07,50.42,45.85,28.19,19.00,18.05。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：588.2855。
实施例7：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[D8]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-6化合物)的制备
步骤1：1-叔丁氧羰基[D8]哌嗪的制备
100mL的单颈瓶中加入[D8]哌嗪盐酸盐(5.0g，29.92mmol)，氢氧化钠(1.3g，32.5mmol)，无水甲醇(50mL)，加热回流3小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，抽滤除去无机盐。将滤液蒸干，向残留物中加入水(30mL)和叔丁醇(30mL)，搅拌溶清。冰浴下，加入2.5N氢氧化钠溶液(30mL，75mmol)，再缓慢滴入Boc酸酐的叔丁醇溶液(20mL，14.96mmol)，室温搅拌过夜。次日，减压蒸除叔丁醇，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(50mL×2)，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸除溶剂得到1-叔丁氧羰基[D8]哌嗪(2.6g，收率44.7％)，D8含量96％。
HRMS ESI,(M+Na)m/z：195.1944。
步骤2：1-叔丁氧羰基-4-甲基[D8]哌嗪的制备
冰浴下，向1-叔丁氧羰基[D8]哌嗪(2.6g，13.38mmol)的四氢呋喃(26mL)溶液中分批缓慢加入60％钠氢(0.64g，26.76mmol)，加毕撤去冰浴，室温下缓慢滴入对甲苯磺酸甲酯(2.78g，14.72mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，滴加完毕后室温搅拌过夜。反应结束后，将反应液进行抽滤，四氢呋喃洗涤滤饼(5mL×3)，减压蒸除四氢呋喃，向残留物中加入水(25mL)，二氯甲烷萃取(25mL×2)。饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得到1-叔丁氧羰基-4-甲基[D8]哌嗪(2.26g，收率81％)，D8含量96％。
步骤3：1-甲基[D8]哌嗪的制备
将1-叔丁氧羰基-4-甲基[D8]哌嗪(2.26g，10.85mmol)溶于10mL异丙醇中，冰浴下加入盐酸异丙醇溶液(5.3mL，65.1mmol)，反应液升温至50℃。反应结束后，将反应液进行抽滤，滤饼真空干燥得到1-甲基[D8]哌嗪盐酸盐(1.43g，收率72.7％)，盐酸盐经碳酸钾处理可得游离的1-甲基[D8]哌嗪，D8含量96％。
1H-NMR(500MHz，D2O)：δ＝2.96(s,3H),1.08-1.09(d,J＝6.0Hz,1H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：109.1679。
步骤4：1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基[D8]哌嗪(式I-61化合物)的制备
参照实施例3中的步骤3，得到1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基[D8]哌嗪(0.78g，收率22％)，D8含量96％。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝8.00(d,J＝9.5Hz,1H),6.42(dd,J＝2.0,9.5Hz,1H),6.31(d,J＝2.0Hz,1H),3.94-3.80(m,5H),2.98(t,J＝12.0Hz,2H),2.53-2.49(m,1H),2.33(s,3H)，1.98(d,J＝12.5Hz,2H),1.66-1.58(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：343.2577。
步骤5：2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[D8]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式I-62化合物)的制备
参照实施例3中的步骤4，得到2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[D8]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.54g，收率73.0％)，D8含量96％。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(d,J＝1.5Hz,1H),6.43(dd,J＝2.0,8.5Hz, 1H),3.85(s,3H),3.53(d,J＝12.0Hz,2H),2.63(t,J＝12Hz,2H),2.61-2.33(s,m,1H),2.32(s,3H),1.94(d,J＝12.0Hz,2H),1.77-1.69(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：313.2829。
步骤6：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[D8]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-6化合物)的制备
参照实施例1中的步骤4，得到(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[D8]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.18g,收率26.7％)，D8含量92.3％。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝10.82(s,1H),8.64(dd,J＝4.5,8.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.10(s,1H),7.51(dd,J＝7.5,8.1Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.14(d,J＝1.5Hz,1H),6.56(d,J＝2.5Hz,1H),6.50(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.67(d,J＝12.0Hz,2H),2.72(t,J＝10.0Hz,2H)，2.77-2.69(m,1H),2.38(s,3H),1.98(d,J＝12.0Hz,2H),1.86,1.84(2s,6H),1.78-1.73(m,2H)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)：δ＝157.78,155.91,154.97,149.32,147.45,143.93,132.37,129.55,129.46,123.12,122.46,122.36,122.20,120.58,119.83,108.45,106.06,101.11,61.80,55.64,50.50,45.66,28.20,18.88,18.31。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：592.3148。
实施例8：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-7的制备)的制备
步骤1：1-苄基-4-[D3]甲基哌嗪的制备
参照实施例4中的步骤1得到1-苄基-4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(4.6g,收率34.9％)，D7含量93.1％。步骤2：1-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪的制备
参照实施例4中的步骤2得到1-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(2.49g,收率100％)，D7含量93％。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：108.1540。
步骤3：1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(式I-71化合物)的制备
参照实施例3中的步骤3，得到1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(0.94g,收率24.1％)，D7含量93％。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝7.99(d,J＝9.5Hz,1H),6.41(dd,J＝2.0,9.5Hz,1H),6.30(d,J＝2.5Hz,1H),3.94-3.93(m,5H),2.98(td,J＝2.0,12.5Hz,2H),2.64-2.47(m,5H),1.97(d,J＝12.5Hz,2H),1.62(qd,J＝3.5,12Hz,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：342.2526。
步骤4：2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式I-72化合物)的制备
参照实施例3中的步骤4，得到2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.85g,收率98.8％)，D7含量93％。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝6.63(d,J＝8.5Hz,1H),6.53(d,J＝1.5Hz,1H),6.42(dd,J＝2.5,8.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.52(d,J＝12.5Hz,2H),2.64-2.59(m,7H),1.93(d,J＝12.5Hz,2H),1.72(qd,J＝3.5,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：312.2780。
步骤5：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-7化合物)的制备
参照实施例1中的步骤4，得到(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-[D3]甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.28g,收率28.7％)，D7含量93％。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝10.82(s,1H),8.64(dd,J＝4.5,8.5Hz,1H),8.11-8.10(m,2H),7.51(dd,J＝7.5,8.5Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.14(td,J＝2.0，7.0Hz,1H),6.56(d,J＝2.0Hz,1H),6.50(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.67(d,J＝12.0Hz,2H),2.76-2.69(m,6H),2.47-2.44(m,1H),1.99(d,J＝12.5Hz,2H),1.86,1.84(2s,6H),1.75(qd,J＝3.5,12.5Hz,2H)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)：δ＝157.77,155.91,154.94,149.31,147.41,143.92,132.37,129.56,129.47,123.06,122.47,122.37,122.23,120.56,119.82,108.46,106.07,101.11,61.86,55.64,50.49,48.25,28.16,18.88,18.31。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：591.301。
实施例9：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-9化合物)的制备
步骤1：1-苄基-4-[3,3,5,5-D4]哌嗪的制备
冰浴下，将1-苯基[3,3,5,5-D4]哌嗪(15.0g，83.20mmol)缓慢滴入甲酸(15.6g，332.80mmol)和37％甲醛溶液(13.5g，166.40mmol)的混合溶液中，升温至回流。反应结束后，将反应液中多余的甲酸减压蒸除，残留液用10％NaOH水溶液调至碱性。二氯甲烷萃取(75mL×2)，有机层用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得到粗品16g，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到1-苄基-4-[3,3,5,5-D4]哌嗪(14g，收率87.5％)，D4含量96％。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：195.1789。
步骤2：1-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪的制备
将1-苄基-4-[3,3,5,5-D4]哌嗪(11.2g，57.6mmol)溶于无水甲醇中(45mL)，加入10％Pd/C(2.2g)，加热至50℃加氢反应。反应结束后，将反应液冷却至室温，抽滤，滤液常压蒸除甲醇，得1-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(5.8g，收率96.8％)，D4含量96％。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：105.1312。
步骤3：1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(式I-91化合物)的制备
35mL耐压管中分别加入1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-酮(2.40g，9.59mmol)，1-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(2.00g，19.20mmol)，乙腈(10mL)，原甲酸三甲酯(2.00g，18.82mmol)和甲酸(1.98g，43.02mmol)，将混合物微波加热至110℃反应90分钟。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，水层以10％氢氧化钠水溶液调节pH至碱性，二氯甲烷萃取(60mL×2)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到粗品，加入石油醚(10mL)打浆，抽滤，得到1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-4-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪(1.42g，收率43.7％)，D4含量96％。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝7.99(d,J＝9.5Hz,1H)，6.42(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H)，6.31(d,J＝2.5Hz,1H)，3.95-3.94(m,5H),2.98(td,J＝2.5,12.5Hz,2H),2.61-2.47(m,5H)，2.29(s,3H),1.98(d,J＝12.5HZ,2H),1.63(qd,J＝3.5,12.5Hz,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：339.2344。
步骤4：2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式I-92化合物)的制备
参照实施例3中的步骤4，得到2-甲氧基-4-(4-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(1.1g,收率82％)，D4含量96％。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝6.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.54(s,1H),6.43(d,J＝7.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.53(d,J＝12Hz,2H),2.65-2.36(m,7H),2.31(s,3H),1.94(d,J＝10.5Hz,2H),1.74-1.1.72(m,2H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：309.2628。
步骤5：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(式I-9化合物)的制备
参照实施例1中的步骤4，得到(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基[3,3,5,5-D4]哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化磷(0.13g,收率35.13％)，D4含量95.4％。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝10.79(s,1H),8.63(dd,J＝4.5,8.5Hz,1H),8.10-8.09(m,2H),7.50(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.14(dd,J＝1.0,7.0Hz,1H),6.56(d,J＝2.0Hz,1H),6.50(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.66(d,J＝12.0Hz,2H),2.75-2.68(m,6H),2.48-2.43(m,1H),2.40(s,3H),1.98(d,J＝12.0Hz,2H),1.85,1.83(2s,6H),1.75(qd,J＝3.5,12Hz,2H)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)：δ＝157.77,155.90,154.94,149.33,147.42,143.85,132.38,129.56,129.47,123.12,123.07,122.50,122.41,122.21,120.60,119.83,108.46,106.03,101.12,61.84,55.65,50.49,48.27,45.46,28.14,18.85,18.28。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：588.2936。
效果例1：体外肝微粒体稳定性评价
300μL最终的温孵体系中，含30μL猴肝微粒体(蛋白浓度：0.5mg/mL，美国BD公司)，30μL NADPH+MgCl2，3μL底物(1μmol/L的待测化合物的乙腈溶液)，237μLPBS缓冲液。上述温孵体系平行做2份，每份0.3mL。
对于每份样品，先配好总体积为270μL的底物及酶的混匀液，NADPH分别在37℃预温孵5min后，加入30μLNADPH+MgCl2混合，分别于0、15、30、60、90min取出40μL用含内标的冰乙腈300μL终止反应。另外，分别做3份空白(KB)各300μL，分别为KB1：不加NADPH；KB2：不加底物；KB3：不加酶。
吸取40μL温孵样品，加入400μL含内标的冰乙腈沉淀，涡旋震荡5min后，离心(13000rpm，4℃)10min。取上清80μL至进样板，加入80μL 50％乙腈水溶液，混匀，吸取1μL用于LC/MS/MS测定，记录色谱图。代谢稳定性结果如表1所示：
表1猴肝微粒体中的代谢稳定性
化合物 t1/2(min) 延长率
Brigatinib 170 --
I-1 229 35％
I-2 236 39％
I-3 199 17％
I-4 176 4％
I-6 223 31％
I-7 227 34％
I-9 214 26％
本发明的化合物与原研药Brigatinib相比能明显延长半衰期，代谢更稳定，尤其是化合物I-1、I-2、I-6和I-7。
效果例2：体外增殖抑制作用
1.试验材料
1.1细胞：人肺癌细胞株NCI-H3122，表达EML4-ALK融合蛋白。
1.2主要试剂：磺酰罗丹明B、RPMI-1640液体培养基、二甲基亚砜(DMSO)、三氯甲烷(氯仿)。
1.3仪器：Varioskan Flash酶标仪。
1.4溶液配制：取系列受试化合物适量，用5％氯仿+95％DMSO溶解，配制成20mM的储备液，分装保存于-20℃。取阳性药Crizotinib，用5％氯仿+95％DMSO溶解，临用前用新鲜培养液稀释成工作浓度。取95μl DMSO和5μl氯仿，混合，临用前用新鲜培养液稀释成工作浓度。
2.试验方法：
2.1细胞培养和接种
实验用肿瘤细胞株培养于含10％灭活的Hyclone血清或胎牛血清，青霉素100IU/mL和链霉素100IU/mL的RPMI1640培养液，置于37℃，5％CO2孵箱中培养。接种5000个/孔的NCI-H3122细胞于96孔培养板，整个实验中保证细胞处于对数生长期。
2.2给药
实验设系列受试化合物组、阴性对照组和Crizotinib组(阳性对照组)。各受试化合物组均设置6个浓度梯度，三倍稀释，每个浓度三个复孔。阳性对照组设置6个浓度梯度，三倍稀释，每个浓度三个复孔。阴性对照为5％氯仿+95％DMSO(浓度同100nM受试物相同)，设6个复孔。
2.3磺酰罗丹明B法(SRB法)
药物作用细胞72小时后，弃去培养液，每孔加入预冷的10％三氯醋酸(TCA)溶液固定细胞，置于4℃冰箱进行固定，培养板各孔以去离子水洗涤5遍，以去除三氯醋酸溶液，在空气中干燥后，每孔加入1％乙酸配制的SRB溶液(4mg/ml)，室温下放置20分钟，弃去各孔内液体后用1％乙酸洗涤5遍，洗净未结合的SRB染料后空气干燥，每孔加入适当体积pH为10.5的10mM Tris-base(三羟甲基胺基甲烷)溶液进行溶解，在平板振荡器上振荡10分钟，酶标仪490nm波长下测定吸光度OD值。
2.4结果处理
根据酶标仪测定的OD值，按下列公式计算抑制率：
存活率(％)＝OD给药/OD对照×100％，
若存活率≥100％，记为100％。
使用Calcusyn软件计算IC50，计算平均值和标准差，数据表示为：平均值±标准差。
3.试验结果：
人肺癌细胞NCI-H3122的增殖抑制作用的结果见表2。
表2人肺癌细胞NCI-H3122的增殖抑制作用
化合物 IC50(nM)
Brigatinib 13.29±1.60
I-1 10.02±1.05
I-2 9.45±1.79
I-3 12.68±2.37
I-4 11.11±2.07
I-6 9.99±2.31
I-7 9.89±0.76
I-9 7.65±1.07
Crizotinib 11.05±0.69
表2结果显示，本申请的化合物呈浓度依赖性抑制人肺癌细胞NCI-H3122的增殖，具有很好的抑制活性。

Claims (21)

  1. 式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
    其中，
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘，
    条件是：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个选自氘。
  2. 权利要求1的化合物，其中，R1选自氘，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
  3. 权利要求2的化合物，其中，R1选自氘，R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11选自氢，R2、R3和R8分别独立地选自氢或氘。
  4. 权利要求3的化合物，其中，R1选自氘，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R2和R3分别独立地选自氢或氘。
  5. 权利要求1的化合物，其中，R2和R3选自氘，R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
  6. 权利要求5的化合物，其中，R2和R3选自氘，R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R1、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
  7. 权利要求5的化合物，其中，R2和R3选自氘，R1、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R4和R5分别独立地选自氢或氘。
  8. 权利要求5的化合物，其中，R1、R2和R3选自氘，R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R4和R5分别独立地选自氢或氘。权利要求1的化合物，其中，R4和R5选自氘，R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
  9. 权利要求8的化合物，其中，R4和R5选自氘，R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢，R1、R2和R3分别独立地选自氢或氘。
  10. 权利要求1的化合物，其中，R6和R7选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
  11. 权利要求1的化合物，其中，R8选自氘，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11分别独立地选自氢或氘。
  12. 权利要求11的化合物，其中，R8选自氘，R6、R7、R9、R10和R11选自氢，R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
  13. 权利要求12的化合物，其中，R8选自氘，R1、R6、R7、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
  14. 权利要求12的化合物，其中，R1和R8选自氘，R6、R7、R9、R10和R11选自氢，R2、R3、R4和R5分别独立地选自氢或氘。
  15. 权利要求1的化合物，其选自以下化合物：
  16. 权利要求1的化合物，其选自以下化合物：
  17. 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-16的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
  18. 用于治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的疾病的、含有权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
  19. 权利要求1-16任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或权利要求17的药物组合物在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的疾病的药物中的用途。
  20. 一种抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-16任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或权利要求17的药物组合物。
  21. 一种治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶(ALK)介导的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-16任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或权利要求17的药物组合物。
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