CN113773263B - 一种4-胺取代酞嗪酮极光激酶b抑制剂及其制备与应用 - Google Patents

一种4-胺取代酞嗪酮极光激酶b抑制剂及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种4‑胺取代酞嗪酮极光激酶B抑制剂，以及这种抑制剂的制备方法和用途。本发明的抑制剂是4‑(4‑氨基苯氨基)酞嗪‑1(2H)‑酮(或4‑(4‑氨基苯乙氨基)酞嗪‑1(2H)‑酮)与相应的异氰酸酯反应，或相应的羧酸在催化剂作用下发生酰胺化反应制备。本发明的用途是将所述的酞嗪酮用于制备抗癌药物。

Description

一种4-胺取代酞嗪酮极光激酶B抑制剂及其制备与应用
技术领域
本发明涉及一种4-胺取代酞嗪酮极光激酶B抑制剂，以及这种化合物的制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤(癌症)已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一。2019年国家癌症中心发布的中国最新癌症数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％，且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡均呈持续上升态势，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，防控形势严峻。肺癌、肝癌、上消化系统肿瘤及结直肠癌、女性乳腺癌等是我国主要的恶性肿瘤。在众多肿瘤的防治方法中，蛋白激酶已经成为最重要的癌症干预靶点。
极光激酶(Aurora kinase)是一类新型的苏/丝氨酸蛋白激酶，在有丝分裂过程中发挥着至关重要的作用(Molecular Cancer Research,2007,5(1):1-10)。在哺乳动物细胞中，Aurora激酶主要分为三个亚型：Aurora A，Aurora B和Aurora C；虽然它们氨基酸序列和三维结构相似，但在亚细胞中的定位和功能上却有很大区别，Aurora A定位于中心体，在中心体分离以及细胞分裂过程中发挥重要作用。Aurora B在细胞分裂周期中主要负责染色体蛋白的修饰、纺锤体的组装和组装检验点的调控、分裂后期的胞质分裂等重要事件。Aurora C在减数分裂过程中表现出与Aurora B类似的功能(Nature Review Cancer 2005,5,42)。1995科学家年发现Aurora激酶，并于1998年观察到Aurora激酶在多种癌细胞中过度表达，且与染色体的不稳定性、癌变、肿瘤增殖和化学抗性等过程密切相关(Journal ofMedicinal Chemistry,2009,52(9):2629-2651)。由于Aurora激酶独特的药理作用机制，经过很多制药公司和科研机构的努力，已有VX-680、PHA-739358、AZD-1152、MLN8054、SNS-314、ENMD-2076、AMG900等进入到临床试验的不同阶段(中国抗生素杂志2010,35(9),641)。但是，目前还没有Aurora激酶抑制剂真正用于临床治疗，因此非常有必要发现新的有效的Aurora激酶抑制剂，以服务于临床治疗恶性肿瘤。
酞嗪酮化合物是一类具有两个相邻氮原子的苯并稠合的1,2-二嗪环，其中两个相邻的氮原子存在互变异构平衡。酞嗪酮结构是许多化合物的活性骨架，在药物化学领域有着广泛的应用，如作为醛糖还原酶(AR)抑制剂，聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)抑制剂，磷酸二酯酶(PDE)抑制剂等，但是该类化合物针对极光激酶的活性研究相对较少(Journal ofMedicinal Chemistry,2011,54,312)。本发明发现一种4-胺取代酞嗪酮类化合物，对极光激酶B具有较好的选择性抑制活性，同时还对多种肿瘤细胞也具有较好的体外增殖抑制活性；在制备方法上，本发明可通过简单方法高效地合成关键中间体及目标化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-胺取代酞嗪酮化合物，同时提供这种化合物的制备方法及其用途。这种化合物对极光激酶B有较强的选择性抑制作用，且对多种肿瘤细胞具有较强的体外增殖抑制活性。
本发明的4-胺取代酞嗪酮化合物结构如式Ⅰ所示，
其中：
R为3-(三氟甲基)苯胺基，或4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基，或4-氯苯胺基，或环己基胺基，或3-(三氟甲基)苄基，或3-(三氟甲基)苯基，或4-氯-3-(三氟甲基)苯基，或环己基，或环己基亚甲基。
n为0，或2。
本发明的式Ⅰ所示4-胺取代酞嗪酮的制备方法是：式Ⅱ所示的化合物与不同取代的异氰酸酯反应，或与相应的羧酸在催化剂作用下发生缩合反应。
本发明所指的异氰酸酯是3-三氟甲基-4-氯-苯基异氰酸酯，或3-三氟甲基-苯基异氰酸酯，或4-氯苯基异氰酸酯，或环己基异氰酸酯；本发明所指的羧酸为3-三氟甲基-4-氯-苯甲酸，或3-三氟甲基-苯甲酸，或3-三氟甲基-苯基乙酸，或环己基甲酸，或环己基乙酸；本发明所用的催化剂为DCC，或EDCI，或HOBT。
本发明的式Ⅱ所示化合物的制备是由式Ⅲ所示的化合物经铁粉和NH4Cl在乙醇中中还原制得。
本发明的式Ⅲ所示的化合物是由式Ⅳ所示的化合物在冰乙酸中反应制得；反应温度最优为120–130℃。
本发明的式Ⅳ所示化合物的制备，是1,4-二溴酞嗪与4-硝基苯乙胺盐酸盐或4-硝基苯胺在弱碱存在下在乙醇中发生取代反应，所指的弱碱为三乙胺，或碳酸钠，或碳酸钾。
本发明的式Ⅰ所示的酞嗪酮极光激酶B抑制剂可用于制备治疗恶性肿瘤的药物，特别是在制备治疗乳腺癌、肺癌、肝癌和结肠癌的药物中的应用。
具体实施方式
本发明提供以下的实施例，应特别说明的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：4-溴-N-(4-硝基苯乙基)酞嗪-1-胺的制备
原料1,4-二溴酞嗪(21.0mmol)溶于干燥的无水乙醇(30mL)中，加入Na2CO3(60mmol)，加入4-硝基苯乙胺盐酸盐(16.5mmol)，65℃反应3天，反应结束后，减压蒸除乙醇,柱层析得白色固体5.31g。产物检测数据如下：
收率85％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝7.2Hz,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,2H),7.99-7.89(m,3H),7.88(s,1H,),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),3.79(q,J＝6.6Hz,2H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H).
用4-硝基苯胺代替上述反应中的4-硝基苯乙胺盐酸盐，同法制备相应的中间体4-溴-N-(4-硝基苯基)酞嗪-1-胺。
实施例2：4-((4-硝基苯乙基)氨基)酞嗪-1(2H)-酮
将4-溴-N-(4-硝基苯乙基)酞嗪-1-胺(28mmol)加入冰乙酸中(40mL)，120℃回流2小时，反应完成后冷却至室温，加水抽滤，滤饼柱层析得白色固体8.30g。产物检测数据如下：
收率95％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(t,J＝5.4Hz,1H),3.52(q,J＝6.6Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H).
用4-溴-N-(4-硝基苯基)酞嗪-1-胺代替上述反应中的4-溴-N-(4-硝基苯乙基)酞嗪-1-胺，同法制备相应的中间体4-((4-硝基苯基)氨基)酞嗪-1(2H)-酮。
实施例3：4-((4-氨基苯乙基)氨基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将4-((4-硝基苯乙基)氨基)酞嗪-1(2H)-酮(26mmol)溶于无水乙醇和水的混合液(4:1,50mL)，加热至80℃，然后加入铁粉(130mmol)、NH4Cl(16mmol)，加热回流反应2小时。反应完成后冷至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂得白色固体5.55g。产物检测数据如下：
收率74％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.53(d,J＝9.0Hz,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(t,J＝8.4Hz,1H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.53(m,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(s,2H),6.50(d,J＝7.8Hz,2H),3.21(q,J＝6.6Hz,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H).
用4-((4-硝基苯基)氨基)酞嗪-1(2H)-酮代替上述反应中的4-((4-硝基苯乙基)氨基)酞嗪-1(2H)-酮，同法制备相应的中间体4-((4-氨基苯基)氨基)酞嗪-1(2H)-酮。
实施例4：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基)氨基)苯基)脲的制备
将4-((4-氨基苯基)氨基)酞嗪-1(2H)-酮(0.90mmol)和3-(三氟甲基)-4-氯-苯基异氰酸酯(1.08mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，室温反应24小时，减压蒸除溶剂柱层析得白色固体238mg。产物检测数据如下：
收率：56％；m.p.:151–159℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.79(s,1H),9.11(s,1H),8.69(s,1H),8.49(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.86-7.96(m,2H),7.59-7.61(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ:157.99,152.48,142.29,139.54,136.37,132.95,132.90,131.40,128.44,126.31,125.41,123.40(2C),122.86,121.99,120.24(3C),119.30(3C),116.57.ESI-MS m/z 474.1for[M+H]+.
进行后述对酶抑制和细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰa。
实施例5：1-(4-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基)氨基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲的制备
操作过程与实施案例4相同，只是用3-(三氟甲基)-苯基异氰酸酯代替3-(三氟甲基)-4-氯-苯基异氰酸酯，得白色固体。产物检测数据如下：
收率：72％；m.p.:163–165℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.81(s,1H),9.03(s,1H),8.67(s,1H),8.51(s,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.57(m,4H),7.38(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:158.03,152.62,142.37,140.78,136.24,133.12,133.00,131.45,129.85,128.45,126.34,125.42,123.41(2C),121.69,120.33(2C),119.19(2C),117.82,114.02,109.54.ESI-MS m/z 440.2for[M+H]+.
进行后述对酶抑制和细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰb。
实施例6：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基)氨基)乙基)苯基)脲的制备
操作过程与实施案例4相同，只是用4-(4-硝基苯乙氨基)-酞嗪-1(2H)-酮代替4-(4-硝基苯氨基)-酞嗪-1(2H)-酮，得白色固体。产物检测数据如下：
收率：67％；m.p.:223–225℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.62(s,1H),9.15(s,1H),8.79(s,1H),8.20(d,J＝7.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(t,J＝7.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(s,1H),3.42(d,J＝6.0Hz,2H),2.87(d,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:158.20,152.86,145.17,139.90,137.61,134.49,133.24,132.43,131.53,129.41,128.63,126.71(3C),125.47,123.40,122.56,119.16(3C),117.05,43.53,34.22.ESI-MS m/z500.2for[M+H]-.
进行后述对酶抑制和细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰc。
实施例7：1-(4-(2-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基)氨基)乙基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲制备
操作过程与实施案例6相同，只是用3-(三氟甲基)-苯基异氰酸酯代替3-(三氟甲基)-4-氯-苯基异氰酸酯，得白色固体。产物检测数据如下：
收率：62％；m.p.:215–216℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.62(s,1H),9.01(s,1H),8.72(s,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.81(t,J＝7.2Hz,2H),7.51-7.56(m,2H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(s,1H),3.44(t,J＝6.6Hz,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:157.75,152.50,144.70,140.64,137.27,133.90,132.73,131.02,129.84,128.90(3C),128.17,126.22,125.02,122.90,121.71,118.62(3C),117.92,114.03,43.04,33.77.ESI-MS m/z 468.2for[M+H]+.
进行后述对酶抑制和细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰd。
实施例8：1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氨基)乙基)苯基)脲的制备
操作过程与实施案例6相同，只是用4-氯-苯基异氰酸酯代替3-(三氟甲基)-4-氯-苯基异氰酸酯，得白色固体。产物检测数据如下：
收率：54％；m.p.:243–244℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.61(s,1H),8.77(s,1H),8.62(s,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(t,J＝7.2Hz,1H),7.45(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(t,J＝6.0Hz,1H),3.41-3.44(m,2H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:157.75,152.42,144.70,138.75,137.44,133.69,132.71,131.00,128.88,128.54(2C),128.17(2C),126.21,125.20,125.02,122.90,119.63(2C),118.45(2C),43.04,33.77.ESI-MS m/z 434.2for[M+H]+.
进行后述对酶抑制和细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰe。
实施例9：1-环己基-3-(4-(2-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氨基)乙基)苯基)脲
操作过程与实施案例6相同，只是用环己基异氰酸酯代替3-(三氟甲基)-4-氯-苯基异氰酸酯，得白色固体。产物检测数据如下：
收率：41％；m.p.:256–258℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.59(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.81(t,J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(t,J＝5.4Hz,1H),5.99(d,J＝7.8Hz,1H),3.40-3.45(m,2H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H),1.78-1.80(m,2H),1.64-1.66(m,2H),1.52-1.54(m,1H),1.31-1.32(m,2H),1.14-1.29(m,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:157.77,154.48,144.73,138.56,132.75,132.47,131.03,128.76(2C),128.18,126.24,125.04,122.93,117.63(2C),47.54,43.15,33.77,32.99(2C),25.24,24.34(2C).ESI-MSm/z 406.2for[M+H]+.
进行后述对酶抑制和细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰf。
实施例10：4-氯-N-(4-(2-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氨基)乙基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
将4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(0.43mmol)、HATU(0.46mmol)和DIPEA(0.71mmol)加入圆底烧瓶中，加入DMF(3mL)，rt反应1h后加入4-((4-氨基苯乙基)氨基)酞嗪-1(2H)-酮(0.36mmol)室温反应24小时，减压蒸除溶剂柱层析，得白色固体。产物检测数据如下：
收率：34％；m.p.:>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.63(s,1H),10.43(s,1H),8.37(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(d,J＝7.2Hz,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.90-7.93(m,2H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,2H),7.26(d,J＝7.8Hz,2H),6.77(s,1H),3.36-3.47(m,2H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:162.93,157.79,144.73,136.63,136.02,134.19,133.80,133.32,132.77,131.90,131.06,128.84(3C),128.20,127.01,126.54,126.26,125.05,122.93,120.62(2C),42.95,33.90.ESI-MSm/z 487.2for[M+H]+.
进行后述对酶抑制和细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰg。
实施例11：N-(4-(2-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氨基)乙基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
操作过程与实施案例10相同，只是用3-(氟甲基)苯甲酸代替4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸，得白色固体。产物检测数据如下：
收率：58％；m.p.:256–258℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.63(s,1H),10.43(s,1H),8.25-8.29(m,3H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.79-7.83(m,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(s,1H),3.35-3.48(m,2H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:163.83,157.79,144.73,136.78,135.87,132.76,131.77(2C),131.05,129.68(2C),128.81(3C),128.20,126.25,125.04,124.16,122.93,120.62(3C),42.96,33.90.ESI-MS m/z 453.2for[M+H]+.
进行后述对酶抑制和细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰh。
实施例12：N-(4-(2-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氨基)乙基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
操作过程与实施案例10相同，只是用3-(三氟甲基)苯基)乙酸代替4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸，得白色固体。产物检测数据如下：
收率：48％；m.p.:234–235℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.60(s,1H),10.18(s,1H),8.72(s,1H),8.22(d,J＝7.2Hz,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,1H),7.89(t,J＝7.2Hz,1H),7.81(t,J＝7.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(t,J＝5.4Hz,1H),3.76(s,2H),3.41-3.44(m,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:168.27,157.79,144.73,137.38,137.06,135.12,133.37,132.76,131.05,129.27,128.99,128.86(2C),128.17,126.24,125.73,125.03,123.31,122.92,119.24(2C),114.18,42.99,42.61,33.85.ESI-MSm/z 467.2for[M+H]+.
进行后述对酶抑制和细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰi。
实施例13：N-(4-(2-(((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氨基)乙基)苯基)环己烷甲酰胺
操作过程与实施案例10相同，只是用环己基甲酸代替4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸，得白色固体。产物检测数据如下：
收率：59％；m.p.:283–284℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.61(s,1H),9.73(s,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(t,J＝5.4Hz,1H),3.36-3.43(m,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(s,1H),1.72-1.77(m,4H),1.63-1.65(m,1H),1.36-1.39(m,2H),1.17-1.26(m,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:174.09,157.76,144.70,137.52,134.53,132.74,131.04,128.70(2C),128.18,126.24,125.02,122.92,119.11(2C),44.81,43.03,33.85,29.14(2C),25.39,25.23(2C).ESI-MS m/z 391.3for[M+H]+.
进行后述对酶抑制和细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰj。
实施例14：2-环己基-N-(4-(2-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺
操作过程与实施案例10相同，只是用2-环己基乙酸代替4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸，得白色固体。产物检测数据如下：
收率：83％；m.p.:245–247℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.61(s,1H),9.78(s,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.71-6.73(m,1H),3.38-3.43(m,2H),2.87(t,J＝7.8Hz,2H),2.14(d,J＝7.2Hz,2H),1.59-1.74(m,6H),1.11-1.24(m,3H),0.94-0.98(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:170.26,157.76,144.69,137.30,134.64,132.74,131.03,128.72(2C),128.17,126.23,125.02,122.91,119.13(2C),44.23,43.02,34.79,33.85,32.50(2C),25.82,25.58(2C).ESI-MS m/z 405.3for[M+H]+.
进行后述对酶抑制和细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为Ⅰk。
实施例15：酞嗪酮类化合物Ⅰa–k对极光激酶的抑制活性
采用Kinase-Glo luminescent kinase assay方法，选用Aurora激酶抑制剂VX-680作为阳性化合物，研究了酞嗪酮类化合物Ⅰa–k对Aurora激酶的体外抑制活性，实验结果见表1。
具体方法：
将化合物在384孔板中梯度稀释成100倍终浓度的溶液。然后转移250nl到384反应板中备用。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加250nl的100％DMSO。在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。加入15μL的25/15倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。用Caliper EZ ReaderⅡ读取转化率。设置浓度，由抑制率计算出对Aurora B激酶抑制的IC50值。
由表1可见，这类酞嗪酮类化合物对AuroraB具有较强的抑制活性，但对AuroraA没有明显的抑制活性，说明该类化合物为选择性的AuroraB激酶抑制剂。
实施例16：酞嗪酮类化合物Ⅰa–k对癌细胞的体外细胞毒活性
用MTT法进一步研究化合物抑制肿瘤细胞增殖的能力，测定了化合物对四种人类肿瘤细胞(人非小细胞肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞MCF-7和人肝癌细胞HepG2)的体外细胞毒活性，同样以VX-680作为阳性对照。
具体实验方法为：取对数生长期的细胞，用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基制成细胞悬液，每孔5000个细胞接种到96孔板中，将96板放入37℃，含5％CO2空气及100％湿度的孵育箱过夜培养后，吸出培养基，加入含有不同浓度药物的含10％胎牛血清的RPMI1640培养基(100μL/孔)，药物浓度分别为10-4，5×10-5，2.5×10-5，6.25×10-6，1.25×10- 6mol/L，并设置空白组，阳性对照为VX680，每组三个复孔，孵育培养72小时后取出，每孔加入10μL MTT(5mg/mL)，再孵育培养4h，使MTT还原为甲臢，吸出上清液，每孔加入100μLDMSO，震荡使甲臢晶体溶解，用酶标仪测量细胞液在490nm处的OD值，计算化合物各浓度的抑制率。由抑制率计算出IC50值，并取三次试验的平均值。
表1化合物Ⅰa–n及VX-680的Aurora激酶抑制活性及肿瘤细胞增殖抑制活性
注：a化合物浓度为1μM时Aurora激酶抑制率两次实验的平均值；
b实验结果是药物作用72小时后三次平行实验的统计结果。
化合物Ⅰa–k对人非小细胞肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞MCF-7和人肝癌细胞HepG2四种癌细胞增殖抑制的体外试验结果见表1。
体外实验证明，合成的11个化合物对A-549、HCT116、MCF-7和HepG2都具有一定的抑制活性，且有些化合物和阳性对照VX-680有相似的体外抑制活性；尤其是化合物Ⅰe,Ⅰf,Ⅰj和Ⅰk对Aurora B激酶表现出较高的选择性。
该类化合物合成方法简单，原料廉价易得，药理活性显著，有望成为拥有我国自主知识产权的一类治疗癌症的新型药物。
对比例
疗效对比
一类新型抗肿瘤活性化合物，它们与VX-680对比，发明的化合物对人非小细胞肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞MCF-7和人肝癌细胞HepG2四种癌细胞生长抑制活性均与VX-680相似。其中化合物Ⅰe,Ⅰf,Ⅰj和Ⅰk对Aurora B激酶具有明显的抑制活性，但在1μM下对Aurora A激酶无明显抑制活性。

Claims (7)

1.一种具有抗癌活性的结构如式Ⅰ所述的4-胺取代的酞嗪酮，
其中：
R为3-(三氟甲基)苯胺基，或4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基，或4-氯苯胺基，或环己基胺基，或3-(三氟甲基)苄基，或环己基亚甲基，或3-(三氟甲基)苯基，或4-氯-3-(三氟甲基)苯基，或环己基，n为0，或2。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是式Ⅱ所示的化合物与相应的异氰酸酯反应，或与相应的羧酸在催化剂作用下发生缩合反应，生成酞嗪酮，其中n为0，或2，
3.权利要求1所述的酞嗪酮在制备抗癌药物中的应用。
4.权利要求1所述的酞嗪酮在制备抗肺癌药物中的应用。
5.权利要求1所述的酞嗪酮在制备抗结肠癌药物中的应用。
6.权利要求1所述的酞嗪酮在制备抗乳腺癌药物中的应用。
7.权利要求1所述的酞嗪酮在制备抗肝癌药物中的应用。
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