BRPI0708850A2

BRPI0708850A2 - derivados de ftalazinona pirazol, sua produção e uso como agentes farmacêuticos

Info

Publication number: BRPI0708850A2
Application number: BRPI0708850-7A
Authority: BR
Inventors: Edward Boyd; Frederick Brookfield; Steve Courtney; Guy Georges; Bernhard Goller; Anja Limberg; Michael Prime; Petra Rueger; Matthias Rueth
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-03-20
Filing date: 2007-03-16
Publication date: 2011-06-21
Also published as: CA2645728A1; IL193172A0; AU2007229063A1; MX2008011769A; US20090221599A1; JP2009530330A; WO2007107298A1; EP1999127A1; KR20080095912A

Abstract

DERIVADOS DE FTALAZINONA PIRAZOL, SUA PRODUçãO E USO COMO AGENTES FARMACêUTICOS. A presente invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula l, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, as formas enancioméricas, diastereolsoméricas e racematos, a preparação dos compostos supracitados, os medicamentos contendo os mesmos e a sua produção, bem como o uso dos compostos supracitados no controle ou na prevenção de doenças, tais como o câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE FTALAZINONA PIRAZOL, SUA PRODUÇÃO E USO COMO AGENTESFARMACÊUTICOS".

A presente invenção refere-se a novos derivados da ftalazinonapirazol, a um processo para sua produção, a composições farmacêuticascontendo os mesmos e sua produção, bem como o uso desses compostoscomo agentes farmaceuticamente ativos.

Antecedentes da Invenção

As proteínas quinase regulam muitos processos sinalizadoresdiferentes pela adição de grupos fosfato às proteínas (Hunter, T., Cell 50(1987) 823-829); particularmente as proteínas serina/treonina quinase fosfo-rilada na porção de álcool dos resíduos da serina ou da treonina. A famíliada serina/treonina quinase inclui membros que controlam o crescimento, amigração, a diferenciação das células, a expressão genética, a contraçãomuscular, o metabolismo da glicose, a síntese de proteína celular e a regu-lação do ciclo da célula.

Os Auroras quinase são uma família das serina/treonina quina-ses que são consideradas como desempenhando um papel-chave nos even-tos de fosforilação das proteínas que são essenciais para a realização deeventos mitóticos essenciais. A família do Aurora quinase é composta detrês membros-chave: Aurora A, B e C (também conhecidos como Aurora 2,Aurora 1 e Aurora 3 respectivamente). Aurora 1 e Aurora 2 são descritos naUS 6.207.401 de Sugen e nas Patentes relacionadas e Pedidos de Patente,por exemplo, EP 0 868 519 e EP 1 051 500.

Para o Aurora A existe uma evidência crescente de que ela éum novo protoncogene. O gene Aurora A é amplificado e a cópia/proteína éaltamente expressa na grande maioria de linhagens celulares de tumoreshumanos e nos tumores primários colorretais e da mama, e em outros tumo-res. Foi mostrado que a sobreexpressão do Aurora A leva à instabilidadegenética mostrada por centrossomas amplificados e por um aumento signifi-cante na aneuploidia e transforma fibroblastos Ratl e células de camundon-go NIH3T3 in vitro. As células de NIH3T3 transformadas pelo Aurora Acrescem como tumores em camundongos pelados (Bischoff, J.R., e Plow-man, G.D., Trends Cell Biol. 9 (1999) 454-459; Giet1 R., e Prigent, C., J. CellSei. 112 (1999) 3591-3601; Nigg, E.A., Nat. fíev. MoL Cell Biol. 2 (2001) 21-32; Adams1 R.R., et al., Trends Cell Biol. 11 (2001) 49-54). Além disso, aamplificação do Aurora A está associada com aneuploidia e comportamentoclínico agressivo (Sen, S., et al., J. Natl.Cancer Inst. 94 (2002) 1320-1329) ea amplificação do seu sítio está em correlação com o prognóstico pobre depacientes com câncer da mama com nodo negativo (Isola, J.J., et al., Am. J.Pathol. 147 (1995) 905-911). Por estas razões propõe-se que a sobreex-pressão do Aurora A contribua para o fenótipo do câncer como estando im-plicada na segregação de cromossomo e controle do checkpoint mitótico.

As linhagens celulares de tumor humano esgotadas do Aurora Aprendem as cópias na mitose. Conseqüentemente, a inibição específica doAurora quinase por inibidores seletivos é reconhecida por parar a prolifera-ção descontrolada, reestabelecer o controle do checkpoint mitótico levar àapoptose da célula do tumor. Em um modelo de xenoenxerto, um inibidor doAurora, desse modo, reduz a velocidade do crescimento do tumor e induz aregressão (Harrington, E.A., et al., Nat. Med. 10 (2004) 262-267).

Os inibidores de baixo peso molecular das proteínas quinasesão amplamente conhecidos no estado da técnica. Para a inibição do Auroratais inibidores são baseados nos, isto é, derivados da quinazolina tais comoreivindicados nas seguintes Patentes e Pedidos de Patente: WO 00/44728WO 00/47212; WO 01/21594; WO 01/21595; WO 01/21596; WO 01/21597WO 01/77085; WO 01/55116; WO 95/19169; WO 95/23141; WO 97/42187WO 99/06396; derivados do pirazol tais como reivindicados nas seguintesPatentes e Pedidos de Patente: WO 02/22601; WO 02/22603; WO 02/22604WO 02/22605; WO 02/22606; WO 02/22607; WO 02/22608; WO 02/50065WO 02/50066; WO 02/057259; WO 02/059112; WO 02/059111WO 02/062789; WO 02/066461; WO 02/068415.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se aos compostos de acordo com afórmula geral I,<formula>formula see original document page 4</formula>

fórmula I,

em que:

R1 é R4-X- ou

R5-X-aquileno-;

R4 é alquila em que a dita alquila é substituída de uma a três ve-zes por hidróxi, alcóxi, carbóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfa-nila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfamoíla, dialquilsulfamoíla, alquil-sulfonilamino, fenóxi ou heterociclilsulfonila;

R5 é alquila, cicloalquil-T-, heterociclil-T-, aril-T-, ou heteroaril-T-;X é -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)NR-, -NR-, -O- ou -S-;

T é uma ligação simples ou aquileno;

R2 é alquila, ou arilalquila, em que a arila é substituída de uma atrês vezes pelo halogênio;

R3 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila;

R é hidrogênio ou alquila;

e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os compostos de acordo com a presente invenção mostram ati-vidade como inibidores da família do Aurora quinase, sobretudo como inibi-dores do Aurora A quinase, e por isso podem ser úteis para o tratamento dedoenças mediadas pela dita quinase. A inibição do Aurora A leva à paralisa-ção do ciclo da célula na fase G2 do ciclo celular e exerce um efeito antiproli-ferativo em linhagens celulares de tumor. Isto indica que os inibidores doAurora A podem ser úteis no tratamento de, isto é, doenças hiperproliferati-vas tais como o câncer e em particular câncer colorretal, da mama, do pul-mão, da próstata, do pâncreas, do estômago, da bexiga, do ovário, melano-ma, neuroblastoma, câncer do colo do útero, câncer dos rins ou renal, leu-cemias ou linfomas. Está incluído o tratamento da leucemia mielogenosaaguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL) e o tumor estromal gastroin-testinal (GIST).

Os objetos da presente invenção são os compostos de fórmulaI e os seus tautômeros, os sais farmaceuticamente aceitáveis, as formasenancioméricas, diastereoisômeros e racematos, os seus usos como Inibido-res do Aurora quinase, a preparação dos compostos supracitados, os medi-camentos contendo os mesmos e suas produções bem como o uso doscompostos supracitados para o tratamento, o controle ou a prevenção dedoenças, especialmente de doenças e distúrbios tais como os acima men-cionados, como tumores ou cânceres(por exemplo, colorretal, da mama, dopulmão, da próstata, do pâncreas, do estômago, da bexiga, do ovário, mela-noma, neuroblastoma, câncer do colo do útero, câncer dos rins ou renal,leucemias ou linfomas) ou na fabricação dos medicamentos corresponden-tes.

Descrição Detalhada da Invenção

O termo "alquila" tal como aqui utilizado significa um hidrocarbo-neto saturado de cadeia reta ou cadeia ramificada contendo de 1 a 6, prefe-rivelmente de 1 a 4, átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, 2-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, preferivelmente meti-la, etila, n-propila ou isopropila.

O termo "alcóxi" tal como aqui utilizado significa um grupo alquil-O- em que a alquila é definida como acima.

O termo "alquilamino" tal como aqui utilizado significa um grupoalquil-NH- em que a alquila é definida como acima.

O termo "dialquilamino" tal como aqui utilizado significa um gru-po (alquil)2N- em que a alquila é definida como acima.

O termo "aquileno" tal como aqui utilizado significa um hidrocar-boneto saturado de cadeia reta ou ramificada, preferivelmente um hidrocar-boneto de cadeia reta contendo de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, átomosde carbono, tais como metileno, etileno, trimetileno (1,3-propileno); tetrameti-leno (butileno), pentametileno, metil metileno, etil-metileno, metil-etileno (1,2-propileno), etil etileno, propil-etileno, 1-metil-trimetileno, 2-metil-trimetileno, 1-etil-trimetileno, 2-etil-trimetileno e similares, preferivelmente metileno ou etileno.

O termo "halogênio" tal como aqui utilizado significa flúor, cloroou bromo, preferivelmente flúor ou cloro e mais preferivelmente flúor.

O termo "cicloalquila" tal como aqui utilizado significa um anel dehidrocarboneto saturado monocíclico com 3 a 6 átomos no anel. Os exem-plos de tais grupos carbocíclicos saturados são ciclopropila, ciclobutila, ci-clopentila e cicloexila, preferivelmente ciclopropila.

O termo "heterocíclico" tal como aqui utilizado significa um anelsaturado monocíclico com 5 a 6 átomos no anel contendo até 3 heteroáto-mos, preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentementede Ν, O ou S e os átomos restantes no anel sendo átomos de carbono. Pre-ferivelmente, pelo menos um heteroátomo do anel é nitrogênio e o resto dosheteroátomos são selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênioou enxofre e tal grupo heterocíclico é preferivelmente anexado via o átomode nitrogênio do anel. Tal grupo heterocíclico saturado pode ser opcional-mente substituído uma ou várias vezes, preferivelmente uma ou duas vezespor alquila, preferivelmente pelo metila. Preferivelmente, tal grupo heterocí-clico saturado é não substituído. Exemplos de tais grupos heterocíclicos sa-turados são pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, N-metil-piperazinila, piperidi-la, oxazolidinila, tiazolidinila, e similares, preferivelmente pirrolidinila, morfoli-nila, piperazinila ou N-metil-piperazinila, e mais preferivelmente morfolinila.

O termo "arila" tal como aqui utilizado significa um anel aromáti-co monocíclico ou bicíclico com 6 a 10 átomos de carbono no anel. Os e-xemplos de tais grupos arila são fenila e naftila, preferivelmente fenila.

O termo "heteroarila" tal como aqui utilizado significa um anelaromático monocíclico ou bicíclico com 5 a 6, átomos no anel, contendo até3, preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente deΝ, O ou S e os átomos restantes no anel sendo átomos de carbono. Os e-xemplos de tais grupos heteroarila incluem pirrolila, imidazolila, pirazolila,triazolila, tetrazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tienila, tiazolila, piridila,pirimidila, piridazinila, pirazinila e similares, preferivelmente pirrolila, imidazo-lila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tienila, tia-zolila, piridila, pirimidila, piridazinila ou pirazinila, e mais preferivelmente piridila.

R1 é R4-X- ou R5-X-aquileno-.

R4 é alquila em que a dita alquila é substituída de uma a três ve-zes, preferivelmente uma ou duas vezes por hidróxi, alcóxi, carbóxi, amino,alquilamino, dialquilamino, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquil-sulfamoíla, dialquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, fenóxi ou heterocíclico sul-fonila, preferivelmente por alcóxi, carbóxi, dialquilamino, alquilsulfanila, al-quilsulfinila, alquilsulfonila, dialquilsulfamoíla, fenóxi ou heterociclilsulfonila.

R5 é alquila, cicloalquil-T-, heterociclil-T-, aril-T- ou heteroaril-T-, preferivelmente alquila, cicloalquil-T-,heterociclil-T- ou heteroaril-T-.

X é -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)NR-, NR-, -O- ou -S-, preferivelmente -S(O)2-, -C(O)NR-, NR-, -O- ou -S-.

O T é uma ligação simples ou aquileno, preferivelmente aquileno.

R2 é alquila, ou arilalquila, em que a arila é substituída de uma atrês vezes, preferivelmente uma ou duas vezes, pelo halogênio, preferivel-mente pelo flúor. Preferivelmente R2 é alquila.

R3 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila, preferivelmente alquila.

O R é hidrogênio ou alquila.

Tal como aqui utilizado, em relação à cromatografia líquida dealto desempenho, o termo "Tr" se refere ao tempo de retenção.

Tal como aqui utilizado, em relação à espectrometria de massa,o termo "ES+" se refere ao modo de ionização positiva do eletropulverização.

Tal como aqui utilizado, em relação à ressonância magnéticanuclear (RMN)1 o termo "DMS0-d6" se refere ao dimetilsulfóxido deuterado.

Tal como aqui utilizado, o termo "uma quantidade terapeutica-mente eficaz" de um composto significa uma quantidade do composto que éeficaz para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas da doença ou prolongar asobrevivência do paciente que é tratado. A determinação de uma quantidadeterapeuticamente eficaz está dentro das habilidades da técnica.

A quantidade terapeuticamente eficaz ou a dosagem de umcomposto de acordo com a presente invenção pode variar dentro de amploslimites e pode ser determinada por um modo conhecido na técnica. Tal do-sagem será ajustada às necessidades individuais em cada caso particularincluindo o(s) composto(s) específico(s) que é(são) administrado(s), a via deadministração, a condição que está sendo tratada, bem como o paciente queé tratado. Em geral, no caso da administração oral ou parenteral a sereshumanos adultos pesando aproximadamente 70 quilogramas, uma dosagemdiária de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10.000 mg, preferi-velmente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1.000 mg, deveser adequada, embora o limite superior possa ser excedido, quando indica-do. A dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou emdoses divididas, ou para a administração parenteral, pode ser administradacomo infusão contínua.

Tal como aqui utilizado, "um veículo farmaceuticamente aceitá-vel" ou "adjuvante farmaceuticamente aceitável" é destinado a incluir algume todo o material compatível com a administração farmacêutica incluindosolventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos eantifúngicos, agentes isotônicos e agentes de atraso de absorção, e outrosmateriais e compostos compatíveis com a administração farmacêutica. Exce-to quando como qualquer meio ou agente convencional que seja incompatí-vel com o composto ativo, o uso desses compostos é contemplado nascomposições de acordo com a presente invenção. Os compostos ativos su-plementares também podem ser incorporados nas composições.

Os compostos de acordo com a fórmula I podem existir em for-mas tautoméricas diferentes e em misturas variáveis das mesmas. Todas asformas tautoméricas dos compostos de acordo com a fórmula I e as misturasdos mesmos são um objetivo da presente invenção. Por exemplo, o anel dopirazol de acordo com a fórmula I pode existir em duas formas tautoméricastais como mostrado aqui abaixo:

<formula>formula see original document page 9</formula>

fórmula I

Uma modalidade de acordo com a presente invenção são oscompostos de acordo com a fórmula I, em que:

R4 é alquila em que a dita alquila é substituída uma ou duas ve-zes por alcóxi, carbóxi, dialquilamino, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsul-fonila, dialquilsulfamoíla, fenóxi ou heterociclilsulfonila;

R5 é alquila, cicloalquil-T-, heterociclil-T-, ou heteroaril-T-;

X é -S(O)2-, -C(O)NR-, -NR-, -O- ou -S-; e

R3 é alquila.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção são oscompostos de acordo com a fórmula I, em que:

R1 é R4-X-.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoconsistindo em:

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-metilsulfanil-etóxi)-2H-ftalazin-1 -ona;

2-isopropil-7-(2-metóxi-etóxi)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-7-(2-metanossulfonil-etóxi)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1 -ona;

2-isopropil-7-[metil-(2-metilsulfanil-etil)-amino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1 -ona;

4-(4-bromo-5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2-isopropil-7-(2-metilsulfanil-etóxi)-2H-ftalazin-1 -ona;

2-isopropil-7-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

4-(4-bromo-5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2-isopropil-7-(2-metanossulfinil-etóxi)-2H-ftalazin-1 -ona;

2-isopropil-7-(2-metanossulfinil-etóxi)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-metilsulfanil-etilsulfanil)-2H-ftalazin-1 -ona;

7-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

Dimetilamida de ácido 3-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-ilóxi]-propano-1-sulfônico;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-[3-(morfolina-4-sulfonil)-propóxi]-2H-ftalazin-1 -ona;

2-isopropil-7-(2-metanossulfonil-etanossulfonil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1 -ona;

7-(2-dimetilamino-etóxi)-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

7-(2-dimetilamino-etilamino)-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1 -ona;

Ácido 4-[3-isopropil-1 -(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-ilamino]-butírico;

N-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-il]-2-metóxi-N-metil-acetamida;

N-[3-(3,5-diflúor-benzil)-1 -(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-il]-2-metóxi-N-metil-acetamida; e

N-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-il]-N-metil-2-fenóxi-acetamida.

R1 é R5-X-aquileno-.

Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoconsistindo em:7-ciclopropila metoximetil-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(piridin-3-ilmetoximetil)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-morfolin-4-iletoximetil)-2H-ftalazin-1-ona;

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-metil sulfanilmetil-2H-ftalazin-1 -ona; e

2-isopropil-7-metanossulfonilmetil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção são oscompostos de acordo com a fórmula I, em queR2 é alquila.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção são oscompostos de acordo com a fórmula I, em queR2 é alquila;

R5 é alquila, cicloalquil-T-, heterociclil-T-, ou heteroaril-T-;

X é -S(O)2-, -C(O)NR-, -NR-, -O- ou -S-; e

R3 é alquila.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção são oscompostos de acordo com a fórmula I, em que

R1 é R4-X-; e

R2 é alquila.

R1 é R5-X-aquileno-; e

R2 é alquila.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção são oscompostos de acordo com a fórmula I, em queR2 é arilalquila, em que a arila é substituída de uma a três vezespelo halogênio.

R2 é arilalquila, em que a arila é substituída de uma a três vezespelo halogênio;

R4 é alquila em que a dita alquila é substituída uma ou duas ve-zes por alcóxi, carbóxi, dialquilamino, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsul-fonila, dialquilsulfamoíla, fenóxi ou heterocíclico sulfonila;

R5 é alquila, cicloalquil-T-, heterociclil-T-, ou heteroaril-T-;X é -S(O)2-, -C(O)NR-, -NR-, -O- ou -S-; e

R3 é alquila.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção são oscompostos de acordo com a fórmula I, em queR1 é R4-X-; e

R2 é arilalquila, em que a arila é substituída de uma a três vezespelo halogênio.

Outra modalidade da presente invenção são os compostos deacordo com a fórmula I, em que:

R1 é R5-X-aquileno-; e

R1 é R4-X-;

R4 é alquila em que a dita alquila é substituída uma ou duas ve-zes por alcóxi, carbóxi, dialquilamino, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsul-fonila, dialquilsulfamoil ou heterociclilsulfonila;

X é -NR-, -O- ou -S-; e

R3 é alquila.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção são oscompostos de acordo com a fórmula I, em que:R1 é R4-X-;

R4 é alquila em que a dita alquila é substituída uma ou duas ve-zes por alcóxi, alquilsulfonila ou fenóxi;

X é -S(O)2- ou -C(O)-NR; e

R3 é alquila.

R1 é R5-X-aquileno-;

R5 é alquila, cicloalquil-T-, morfolinil-T-, ou piridil-T-;

X é-S(O)2-,-O-ou-S-;

T é aquileno; e

R3 é alquila.

Outra modalidade da presente invenção é um processo para fa-bricação dos compostos de acordo com a fórmula I, em que

(a) o composto de acordo com a fórmula XXVII

<formula>formula see original document page 13</formula>

fórmula XXVII,

em que R1 e R2 têm o significado tal como dado na fórmula I a-cima, é reagido com um composto de acordo com a fórmula XXVIII

<formula>formula see original document page 13</formula>

fórmula XXVIII,

em que R3 possui o significado dado na fórmula I acima, parafornecer o respectivo composto de acordo com a fórmula I;

(b) o dito composto de acordo com a fórmula I é isolado da mis-tura reacional, e

(c) se desejado, é convertido em um sal farmaceuticamente a-ceitável.

Os derivados de acordo com a fórmula geral I, ou sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, podem ser preparados por qualquer proces-so conhecido que possa ser aplicável para a preparação de compostos qui-micamente relacionados por uma pessoa versada na técnica. Tais proces-sos, quando usados para preparar os derivados amino pirazol de acordocom a fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são for-necidos como uma característica adicional da presente invenção e são ilus-trados pelos seguintes esquemas 1 a 7 nos quais, a menos que de outromodo seja declarado, R1, R2 e R3 possuem os significados anteriormenteaqui fornecidos. Os materiais de partida necessários podem ser obtidos porprocedimentos-padrão da química orgânica. A preparação de tais materiaisde partida é descrita dentro dos exemplos não Iimitantes em anexo. Os ma-teriais de partida necessários são alternativamente obtidos por procedimen-tos análogos aos ilustrados que estão dentro das habilidades normais de umquímico orgânico.

Esquema 1:

Um método preferido para síntese dos derivados de acordo coma fórmula I, em que R1 é R4-X-, X é O e R2, R3 e R4 são definidos como aci-ma na fórmula I, é descrito no esquema 1. Os derivados de acordo com afórmula I, em que R1 é R4-X- e X é O, são denominados Ί-a" no esquema 1.

Os derivados de acordo com a fórmula I, em que R1 é R4-X-, X éO, e R4 é alquila em que a dita alquila é substituída por sulfinil são denomi-nados l-b e os derivados de acordo com a fórmula I, em que R1 é R4-X-, X éO, e R4 é alquila em que a dita alquila é substituída por sulfinila são denomi-nados l-b no esquema 1:<formula>formula see original document page 15</formula>

Esquema 1

Um método preferido para síntese dos compostos de acordocom a fórmula l-a, l-b e l-c inicia a partir da ftalazina diona correspondentede acordo com a fórmula II. A etapa 1 da seqüência da reação (esquema 1)é um processo de duas etapas no qual uma dibromação é seguida por umamonoidrólise, produzindo os derivados 4-bromo-nitroftalazinona de acordocom a fórmula III. A primeira etapa (dibromação) é tipicamente realizada semsolvente, ou em solventes como diclorometano, dicloroetano, anisol, e asmisturas dos mesmos, em temperaturas entre 30°C e 150°C. Os reagentesde bromação tipicamente usados são o oxibrometo de fósforo, o pentabro-meto de fósforo e o tribrometo de fósforo. A segunda etapa (monohidrólisedo dibrometo) é tipicamente realizada em condições aquosas ou anidras emsolventes, tais como água, hidróxido de lítio aquoso, hidróxido de sódio a-quoso, hidróxido de potássio aquoso, bicarbonato de sódio aquoso, carbona-to de sódio aquoso, bicarbonato de potássio aquoso, carbonato de potássioaquoso, metanol aquoso, ácido acético glacial em temperaturas entre 20°C e110°C.

Na etapa 2, esquema 1, os compostos obtidos de acordo com afórmula Ill são convertidos nas suas amidas terciárias correspondentes deacordo com a fórmula IV, usando métodos bem-conhecidos por alguém ver-sado na técnica, por exemplo, alquilação sob condições básicas. A reação étipicamente realizada em solventes apróticos, tais como tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidinona e as misturasdos mesmos em temperaturas entre -78°C e 100°C. As bases tipicamenteusadas são hidreto de sódio, hidreto de potássio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida desódio, hexametildissilazida de potássio.

Na etapa 3, esquema 1, os compostos obtidos de acordo com afórmula IV são convertidos nas suas anilinas correspondentes de acordocom a fórmula V, usando métodos bem-conhecidos por alguém versado natécnica, com a formação, por exemplo, de anilina pela redução de nitroben-zeno. A reação é tipicamente realizada em solventes como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrila, ácido acético, etanol emetanol, e as misturas dos mesmos, em temperaturas entre 20°C e 100°C.Os reagentes de redução tipicamente usados são cloreto de estanho (II),cloreto de estanho (II) de monoidrato, tricloreto férrico.

Na etapa 4, esquema 1, os compostos obtidos de acordo com afórmula V são convertidos nos seus álcoois correspondentes de acordo coma fórmula VI, usando métodos bem-conhecidos por alguém versado na téc-nica, por exemplo, diazotização de anilinas e o deslocamento das espéciesdiazônio com nucleófilos. A reação é um processo de duas etapas no qual aetapa 1 é a geração das espécies diazônio e a etapa 2 é o deslocamentodas espécies diazônio é realizada usando um nucleófilo. A etapa 1 da rea-ção é tipicamente realizada em solventes, tais como ácido sulfúrico, ácidoacético e ácido clorídrico e as misturas dos mesmos. Os reagentes tipica-mente usados são o nitrito de sódio e isoamilnitrila com reagentes adicio-nais, tais como uréia. A primeira etapa da reação é tipicamente realizada emtemperaturas entre -100C e 30°C. A etapa 2 da reação é tipicamente realiza-da em meios aquosos, tais como ácido clorídrico aquoso, ácido sulfúrico a-quoso e acético aquoso. A segunda etapa da reação é tipicamente realizadaem temperaturas entre 20°C e 130°C.Na etapa 5, esquema 1, os compostos obtidos de acordo com afórmula Vl são convertidos nos seus éteres correspondentes de acordo coma fórmula VII, usando métodos bem-conhecidos por alguém versado na téc-nica, por exemplo, alquilação de fenóis. A reação é tipicamente realizada emsolventes como Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano, N-metilpirrolidinona,acetonitrila, acetona, diclorometano e dicloroetano, em temperaturas entreO0C e 100°C. As bases tipicamente usadas são o carbonato de potássio,hidreto de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio ehexametildissilazida de potássio juntamente com agentes de alquilação, taiscomo haletos de alquila, mesilatos de alquila e triftalatos de alquila.

Na etapa 6, esquema 1, os compostos obtidos de acordo com afórmula Vll são convertidos nos seus aminopirazóis correspondentes de a -cordo com a fórmula l-a, usando métodos bem-conhecidos por alguém ver-sado na técnica, por exemplo, aminação de brometos de imina, brometos de vinila ou brometos de arila, mediadas por paládio. A reação é tipicamenterealizada em solventes, tais como tetraidrofurano, tolueno, alcanóis, tais co-mo metanol, etanol, isopropanol, e as misturas dos mesmos em temperatu-ras entre 40°C e 110°C. As bases tipicamente usadas são o carbonato decésio, trietilamina, terc-butóxido de sódio e espécies de paládio (0) adequa- damente ligadas podem ser geradas usando reagentes, tais como acetatode paládio, dicloreto de paládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, a tetra-quis-trifenilfosfina de paládio, dicloreto de bis-trifenilfosfina de paládio junta-mente com Iigantes à base de fosfina, tais como 2,2'-bi(fenilfosfino)-1,1'-binaftila, dimetilxanteno de 4,5-bis(difenilfosfina)-9,9 e 2-(di-terc-butilfosfina) de bifenila.

Na etapa 7, esquema 1, onde os grupos R4 contêm um gruposulfanila, os compostos obtidos de acordo com a fórmula l-a é convertidonos seus sulfóxidos e sulfonas correspondentes de acordo com a fórmula l-be l-c pela utilização de métodos bem-conhecidos por alguém versado na técnica, por exemplo, oxidação de tioéteres a sulfóxidos e sulfonas. A reaçãoé tipicamente realizada em solventes, tais como tetraidrofurano, tolueno, al-canóis, tais como metanol, etanol, isopropanol e água e as misturas dosmesmos em temperaturas entre 0°C e 110°C. Os reagentes tipicamenteusados são OXONA® e ácido meta-cloroperbenzóico.

Esquema 2:

Um método preferido para síntese dos derivados de acordo coma fórmula I1 em que R1 é R4-X-, X é -N(alquil)- e R2, R3 e R4 são definidoscomo acima na fórmula I, é descrito no esquema 2. Os derivados de acordocom a fórmula I, em que R1 é R4-X-e X são -N(alquil)-, são denominados del-d no esquema 21.

<formula>formula see original document page 18</formula>

Um método preferido para síntese dos compostos de acordocom a fórmula Id inicia a partir da ftalizina diona correspondente de acordocom a fórmula II. A etapa 1 da seqüência de reação (esquema 2) é um pro-cesso de duas etapas no qual uma dibromação é seguida por uma monohi-drólise, produzindo os derivados 4-bromo-nitroftalazinona de acordo com afórmula III. A primeira etapa (dibromação) é tipicamente realizada sem sol-vente, ou em solventes como diclorometano, dicloroetano, anisol, e as mistu-ras dos mesmos, em temperaturas entre 30°C e 150°C. Os reagentes debromação tipicamente usados são o oxibrometo de fósforo, o pentabrometode fósforo e o tribrometo de fósforo. A segunda etapa (a monohidrólise dodibrometo) é tipicamente realizada em condições aquosas ou anidras emsolventes, tais como água, hidróxido de lítio aquoso, hidróxido de sódio a-quoso, hidróxido de potássio aquoso, bicarbonato de sódio aquoso, carbona-to de sódio aquoso, bicarbonato de potássio aquoso, carbonato de potássioaquoso, metanol aquoso, ácido acético glacial em temperaturas entre 20°C e110'C.

Na etapa 2, esquema 2, os compostos obtidos de acordo com afórmula Ill são convertidos nas suas amidas terciárias correspondentes deacordo com a fórmula IV, usando métodos bem-conhecidos por alguém ver-sado na técnica, por exemplo, alquilação sob condições básicas. A reação étipicamente realizada em solventes apróticos, tais como tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidinona e as misturasdos mesmos em temperaturas entre -78°C e 100°C. As bases tipicamenteusadas são hidreto de sódio, hidreto de potássio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida desódio, hexametildissilazida de potássio.

Na etapa 3, esquema 2, os compostos obtidos de acordo com afórmula IV são convertidos nas suas anilinas correspondentes de acordocom a fórmula V, usando métodos bem-conhecidos por alguém versado natécnica, pela formação, por exemplo, de anilina pela redução de nitrobenze-nos. A reação é tipicamente realizada em solventes como N1N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrila, ácido acético, etanol emetanol, e as misturas dos mesmos, em temperaturas entre 20°C e 100°C.Os reagentes de redução tipicamente usados são cloreto de estanho (II),cloreto de estanho (II) de monoidrato, tricloreto férrico.

Na etapa 4, esquema 2, os compostos obtidos de acordo com afórmula V são convertidos nos seus carbamatos secundários corresponden-tes de acordo com a fórmula VIII, usando métodos bem-conhecidos por al-guém versado na técnica, por exemplo, terc-butiloxicarbonilação de aminas.A reação é tipicamente realizada em solventes como Ν,Ν-dimetilformamida,N-metilpirrolidinona, acetonitrila, diclorometano e dicloroetano, em tempera-turas entre 0°C e 100°C. As bases tipicamente usadas são imidazol, trietila-mina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, Ν,Ν-dimetilaminopiridina e hidreto de sódiojuntamente com reagentes, tais como dicarbonato de di-terc-butila.

Na etapa 5, esquema 2, os compostos obtidos de acordo com afórmula Vlll são convertidos nos seus carbamatos terciários correspondentesde acordo com a fórmula IX, usando métodos bem-conhecidos por alguémversado na técnica, por exemplo, alquilação de carbamatos secundários. Areação é tipicamente realizada em solventes como Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrila, acetona, diclorometano e dicloroetano, emtemperaturas entre 0°C e 100°C. As bases tipicamente usadas são o carbo-nato de potássio, hidreto de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametil-dissilazida de sódio e hexametildissilazida de potássio juntamente com a-gentes de alquilação, tais como haletos de alquila, mesilatos de alquila etriftalatos de alquila.

Na etapa 6, esquema 2, os compostos obtidos de acordo com afórmula IX são convertidos nas suas aminas secundárias correspondentesde acordo com a fórmula X, usando métodos bem-conhecidos por alguémversado na técnica, por exemplo, desproteção de grupos protetores de áci-dos lábeis, tais como um grupo terc-butiloxicarbonila. A reação é tipicamenterealizada sem solvente ou em solventes como éter dietílico, dioxano, tetrai-drofurano, diclorometano e dicloroetano ou misturas dos mesmos, em tem-peraturas entre 0°C e 40°C. Os ácidos tipicamente usados são o ácido triflu-oroacético, ácido trifluorometano sulfônico, ácido clorídrico aquoso, ácidohidroclorídrico ou anidro sulfúrico aquoso.

Na etapa 7, esquema 2, os compostos obtidos de acordo com afórmula X são convertidos nas suas aminas terciárias correspondentes deacordo com a fórmula XI, usando métodos bem-conhecidos por alguém ver-sado na técnica, por exemplo, alquilação de aminas secundárias. A reação étipicamente realizada em solventes como Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrila, acetona, diclorometano e dicloroetano, emtemperaturas entre 0°C e 100°C. As bases tipicamente usadas são o carbo-nato de potássio, hidreto de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametil-dissilazida de sódio e hexametildissilazida de potássio juntamente com a -gentes de alquilação, tais como haletos de alquila, mesilatos de alquila etriftalatos de alquila.

Na etapa 8, esquema 2, os compostos obtidos de acordo com afórmula Xl são convertidos nos seus aminopirazóis correspondentes de a-cordo com a fórmula l-d, usando métodos bem-conhecidos por alguém ver-sado na técnica, por exemplo, aminação de brometos de imina, brometos devinila ou brometos de arila, mediadas por paládio. A reação é tipicamenterealizada em solventes, tais como tetraidrofurano, tolueno, alcanóis, tais co-mo metanol, etanol, isopropanol, e as misturas dos mesmos em temperatu-ras entre 40°C e 110°C. As bases tipicamente usadas são o carbonato decésio, trietilamina, terc-butóxido de sódio e espécies de paládio (0) adequa-damente ligadas e podem ser geradas usando reagentes, tais como acetatode paládio, dicloreto de paládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, a tetra-quis-trifenilfosfina de paládio, dicloreto de bis-trifenilfosfina de paládio junta-mente com Iigantes à base de fosfina, tais como 2,2'-bi(fenilfosfino)-1,1'-binaftila, dimetilxanteno de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9 e 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila.

Esquema 3:

Um método preferido para síntese dos derivados de acordo coma fórmula I, em que R1 é R4-X-, X é -S-, ou -S(O)2- e R2, R3 e R4 são defini-dos como acima na fórmula I, é descrito no esquema 3. Os derivados de a-cordo com a fórmula I, em que R1 é R4-X-e X é -S- são denominados l-e e osderivados de acordo com a fórmula I, em que R1 é R4-X- e X é -S(O)2- sãodenominados l-f no esquema 3.<formula>formula see original document page 22</formula>

Esquema 3

Um método preferido para síntese dos compostos de acordocom as Fórmulas l-e e l-f inicia a partir da ftalizina diona correspondente deacordo com a fórmula II. A etapa 1 da seqüência de reação (esquema 3) éum processo de duas etapas no qual uma dibromação é seguida por umamonohidrólise, produzindo os derivados 4-bromo-nitroftalazinona de acordocom a fórmula III. A primeira etapa (dibromação) é tipicamente realizada semsolvente, ou em solventes como diclorometano, dicloroetano, anisol, e asmisturas dos mesmos, em temperaturas entre 30°C e 150°C. Os reagentesde bromação tipicamente usados são o oxibrometo de fósforo, o pentabro-meto de fósforo e o tribrometo de fósforo. A segunda etapa (monohidrólisedo dibrometo) é tipicamente realizada em condições aquosas ou anidras emsolventes, tais como água, hidróxido de lítio aquoso, hidróxido de sódio a-quoso, hidróxido de potássio aquoso, bicarbonato de sódio aquoso, carbona-to de sódio aquoso, bicarbonato de potássio aquoso, carbonato de potássioaquoso, metanol aquoso, ácido acético glacial em temperaturas entre 20°C e110°C.

Na etapa 2, esquema 3, os compostos obtidos de acordo com afórmula Ill são convertidos nas suas amidas terciárias correspondente deacordo com a fórmula IV, usando métodos bem-conhecidos por alguém ver-sado na técnica, por exemplo, alquilação sob condições básicas. A reação étipicamente realizada em solventes apróticos, tais como tetraidrofurano, N1N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidinona e as misturasdos mesmos em temperaturas entre -78°C e 100°C. As bases tipicamenteusadas são hidreto de sódio, hidreto de potássio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida desódio, hexametildissilazida de potássio.

Na etapa 3, esquema 3, os compostos obtidos de acordo com afórmula IV são convertidos nas suas anilinas correspondentes de acordocom a fórmula V, usando métodos bem-conhecidos por alguém versado natécnica, pela formação, por exemplo, de anilina pela redução de nitrobenze-no. A reação é tipicamente realizada em solventes como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrila, ácido acético, etanol emetanol, e as misturas dos mesmos, em temperaturas entre 20°C e 100°C.Os reagentes de redução tipicamente usados são cloreto de estanho (II),cloreto de estanho (II) de monoidrato, tricloreto férrico.

Na etapa 4, esquema 3, os compostos obtidos de acordo com afórmula V são convertidos nos seus tióis correspondentes de acordo com afórmula XII, usando métodos bem-conhecidos por alguém versado na técni-ca, por exemplo, diazotização de anilina e o deslocamento das espécies dia-zônio com nucleófilos. A reação é um processo de duas etapas no qual aetapa 1 é a geração das espécies diazônio e a etapa 2 é o deslocamentodas espécies diazônio usando um nucleófilo. A etapa 1 da reação é tipica-mente realizada em solventes, tais como ácido sulfúrico, ácido acético e áci-do clorídrico e as misturas dos mesmos. Os reagentes tipicamente usadossão o nitrito de sódio e isoamilonitrila com reagentes adicionais, tais comouréia. A primeira etapa da reação é tipicamente realizada em temperaturasentre -10°C e 30°C. A etapa 2 da reação é tipicamente realizada em meiosaquosos, tais como ácido clorídrico aquoso, ácido sulfúrico aquoso e acéticoaquoso. A etapa 2 da reação é tipicamente realizada em solventes, tais co-mo tetraidrofurano. Os reagentes tipicamente usados são o etil xantato depotássio, seguido pelo hidróxido de sódio. A segunda etapa da reação é tipi-camente realizada em temperaturas entre 20°C e 120°C.

Na etapa 5, esquema 3, os compostos obtidos de acordo com afórmula Xll são convertidos nos seus éteres correspondentes de acordo coma fórmula XIII, usando métodos bem-conhecidos por alguém versado na téc-nica, por exemplo, alquilação de tiofenóis. A reação é tipicamente realizadaem solventes como Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano, N-metilpirrolidi-nona, acetonitrila, acetona, diclorometano e dicloroetano, em temperaturasentre 0°C e 100°C. As bases tipicamente usadas são o carbonato de potás-sio, hidreto de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida desódio e hexametildissilazida de potássio juntamente com agentes de alquila-ção, tais como haletos de alquila, mesilatos de alquila e triftalatos de alquila.

Na etapa 6, esquema 3, os compostos obtidos de acordo com afórmula Xlll são convertidos nos seus aminopirazóis correspondentes deacordo com a fórmula l-e, usando métodos bem-conhecidos por alguém ver-sado na técnica, por exemplo, aminação de brometos de imina, brometos devinila ou brometos de arila, mediadas por paládio. A reação é tipicamenterealizada em solventes, tais como tetraidrofurano, tolueno, alcanóis, tais co-mo metanol, etanol, isopropanol, e as misturas dos mesmos em temperatu-ras entre 40°C e 110°C. As bases tipicamente usadas são o carbonato decésio, trietilamina, terc-butóxido de sódio e as espécies de paládio (0) ade-quadamente ligadas podem ser geradas usando reagentes, tais como aceta-to de paládio, dicloreto de paládio, tris(dibenzilidenoacetona) de dipaládio, atetraquis-trifenilfosfina de paládio, dicloreto de bis-trifenilfosfina de paládiojuntamente com ligantes à base de fosfina, tais como 2,2'-bi(fenilfosfino)-1,1'-binaftila, dimetilxanteno de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9 e 2-(di-terc-butilfosfino) de bifenila.

Na etapa 7, esquema 3, onde X = S, os compostos obtidos deacordo com a fórmula l-e são convertidos nas suas sulfonas corresponden-tes de acordo com a fórmula l-f, usando métodos bem-conhecidos por al-guém versado na técnica, por exemplo, oxidação de tioéteres a sulfóxidos ousulfonas. A reação é tipicamente realizada em solventes, tais como tetraidro-furano, tolueno, alcanóis, tais como metanol, etanol, isopropanol e água e asmisturas dos mesmos em temperaturas entre 0°C e 110°C. Os reagentestipicamente usados são OXONA® e ácido meta-cloroperbenzóico.Esquema 4:

Um método preferido para síntese dos derivados de acordo coma fórmula I, em que R1 é R4-X-, X é -NH- e R2, R3 e R4 são definidos comoacima na fórmula I, é descrito no esquema 4. Os derivados de acordo com afórmula I, em que R1 é R4-X-e X é -NH- são denominados l-g no esquema 4.

<formula>formula see original document page 25</formula>

Esquema 4

Um método preferido para síntese dos compostos de acordocom a fórmula l-g inicia a partir das ftalazina dionas correspondentes de a-cordo com a fórmula II. A etapa 1 da seqüência de reação (esquema 4) é umprocesso de duas etapas no qual uma dibromação é seguida por uma mo-nohidrólise, produzindo os derivados 4-bromo-nitroftalazinona de acordocom a fórmula III. A primeira etapa (dibromação) é tipicamente realizada semsolvente, ou em solventes como diclorometano, dicloroetano, anisol, e asmisturas dos mesmos, em temperaturas entre 30°C e 150°C. Os reagentesde bromação tipicamente usados são o oxibrometo de fósforo, o pentabro-meto de fósforo e o tribrometo de fósforo. A segunda etapa (a monohidrólisedo dibrometo) é tipicamente realizada em condições aquosas ou anidras emsolventes, tais como água, hidróxido de lítio aquoso, hidróxido de sódio a-quoso, hidróxido de potássio aquoso, bicarbonato de sódio aquoso, carbona-to de sódio aquoso, bicarbonato de potássio aquoso, carbonato de potássioaquoso, metanol aquoso, ácido acético glacial em temperaturas entre 20°C e110°C.

Na etapa 2, esquema 4, os compostos obtidos de acordo com afórmula Ill são convertidos nas suas amidas terciárias correspondente deacordo com a fórmula IV, usando métodos bem-conhecidos por alguém ver-sado na técnica, por exemplo, alquilação sob condições básicas. A reação étipicamente realizada em solventes apróticos, tais como tetraidrofurano, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidinona e as misturasdos mesmos em temperaturas entre -78°C e 100°C. As bases tipicamenteusadas são hidreto de sódio, hidreto de potássio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida desódio, hexametildissilazida de potássio.

Na etapa 3, esquema 4, os compostos obtidos de acordo com afórmula IV são convertidos nas suas anilinas correspondentes de acordocom a fórmula V, usando métodos bem-conhecidos por alguém versado natécnica, pela formação, por exemplo, de anilina pela redução de nitrobenze-no. A reação é tipicamente realizada em solventes como N,N- dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrila, ácido acético, etanol emetanol, e as misturas dos mesmos, em temperaturas entre 20°C e 100°C.Os reagentes de redução tipicamente usados são cloreto de estanho (II),cloreto de estanho (II) de monoidrato, tricloreto férrico.

Na etapa 4, esquema 4, os compostos obtidos de acordo com afórmula V são convertidos nos seus carbamatos secundários corresponden-tes de acordo com a fórmula VIII, usando métodos bem-conhecidos por al-guém versado na técnica, por exemplo, terc-butiloxicarbonilação de aminas.A reação é tipicamente realizada em solventes como Ν,Ν-dimetilformamida,N-metilpirrolidinona, acetonitrila, diclorometano e dicloroetano, em tempera-turas entre 0°C e 100°C. As bases tipicamente usadas são imidazol, trietila-mina, N,N-diisopropiletilamina, Ν,Ν-dimetilaminopiridina e hidreto de sódiojuntamente com reagentes, tais como dicarbonato de di-terc-butila.Na etapa 5, esquema 4, os compostos obtidos de acordo com afórmula Vlll são convertidos nos seus carbamatos terciários correspondentesde acordo com a fórmula IX, usando métodos bem-conhecidos por alguémversado na técnica, por exemplo, alquilação de carbamatos secundários. Areação é tipicamente realizada em solventes como Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrila, acetona, diclorometano e dicloroetano, emtemperaturas entre O0C e 100°C. As bases tipicamente usadas são o carbo-nato de potássio, hidreto de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametil-dissilazida de sódio e hexametildissilazida de potássio juntamente com a- gentes de alquilação, tais como haletos de alquila, mesilatos de alquila etriftalatos de alquila.

Na etapa 6, esquema 4, os compostos obtidos de acordo com afórmula IX são convertidos nos seus aminopirazóis correspondentes de a-cordo com a fórmula XIV, usando métodos bem-conhecidos por alguém ver-sado na técnica, por exemplo, aminação de brometos de imina, brometos devinila ou brometos de arila, mediadas por paládio. A reação é tipicamenterealizada em solventes, tais como tetraidrofurano, tolueno, alcanóis, tais co-mo metanol, etanol, isopropanol, e as misturas dos mesmos em temperatu-ras entre 40°C e 110°C. As bases tipicamente usadas são o carbonato decésio, trietilamina, terc-butóxido de sódio e espécies de paládio (0) adequa-damente ligadas que podem ser geradas usando reagentes, tais como ace-tato de paládio, dicloreto de paládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, atetraquis-trifenilfosfina de paládio, dicloreto de bis-trifenilfosfina de paládiojuntamente com Iigantes à base de fosfina, tais como 2,2'-bi(fenilfosfino)-1,1'-binaftila, dimetilxanteno de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9 e 2-(di-terc-butilfosfina) bifenila.

Na etapa 7, esquema 4, os compostos obtidos de acordo com afórmula XIV são convertidos nas suas aminas secundárias correspondentesde acordo com a fórmula l-g, usando métodos bem-conhecidos por alguémversado na técnica, por exemplo, desproteção de grupos protetores ácidoslábeis, tais como um grupo terc-butiloxicarbonila. A reação é tipicamente rea-lizada sem solvente ou em solventes como éter dietílico, dioxano, tetraidrofu-rano, diclorometano e dicloroetano ou misturas dos mesmos, em temperatu-ras entre 0°C e 40°C. Os ácidos tipicamente usados são o ácido trifluoroacé-tico, ácido trifluorometano sulfônico, ácido clorídrico aquoso, ácido sulfúricoaquoso ou cloreto de hidrogênio anidro.

Esquema 5:

Um método preferido para síntese dos derivados de acordo coma fórmula I, em que R1 é R5-X-aquileno-, X é -O- e R2, R3 e R5 são definidoscomo acima na fórmula I, é descrito no esquema 5. Os derivados de acordocom a fórmula I, em que R1 é em que R1 é R5-X-aquileno- e X é -O-, são de-nominados l-h no esquema 5.

<formula>formula see original document page 28</formula>

Esquema 5

Um método preferido para síntese dos compostos de acordocom a fórmula l-h inicia a partir da ftalazina diona de acordo com a fórmulaXV. A etapa 1 da seqüência de reação (esquema 5) é um processo de duasetapas no qual uma dibromação é seguida por uma monohidrólise, produ-zindo os derivados 4-bromo-alquilcarboxiftalazinona de acordo com a fórmu-la XVI. A primeira etapa (dibromação) é tipicamente realizada sem solvente,ou em solventes como diclorometano, dicloroetano, anisol, e as misturas dosmesmos, em temperaturas entre 30°C e 150°C. Os reagentes de bromaçãotipicamente usados são o oxibrometo de fósforo, o pentabrometo de fósforoe o tribrometo de fósforo. A segunda etapa (a monohidrólise do dibrometo) étipicamente realizada em condições aquosas ou anidras em solventes, taiscomo água, hidróxido de lítio aquoso, hidróxido de sódio aquoso, hidróxidode potássio aquoso, bicarbonato de sódio aquoso, carbonato de sódio aquo-so, bicarbonato de potássio aquoso, carbonato de potássio aquoso, metanol aquoso, ácido acético glacial em temperaturas entre 20°C e 110°C.

Na etapa 2, esquema 5, os compostos obtidos de acordo com afórmula XVI são convertidos nos seus ésteres correspondentes de acordocom a fórmula XVII, usando métodos bem-conhecidos por alguém versadona técnica, por exemplo, esterificação sob condições ácidas. A reação é tipi-camente realizada em solventes práticos, tais como etanol em temperaturasentre 20°C e 100°C. Os ácidos tipicamente usados são o ácido sulfúrico a-quoso, o ácido clorídrico aquoso e o ácido acético aquoso.

Na etapa 3, esquema 5, os compostos obtidos de acordo com afórmula XVII são convertidos nas suas amidas terciárias correspondentes deacordo com a fórmula XVIII, usando métodos bem-conhecidos por alguémversado na técnica, por exemplo, alquilação sob condições básicas. A rea-ção é tipicamente realizada em solventes apróticos, tais como tetraidrofura-no, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidinona e asmisturas dos mesmos em temperaturas entre -78°C e 100°C. As bases tipi-camente usadas são hidreto de sódio, hidreto de potássio, metóxido de só-dio, terc-butóxido de potássio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissila-zida de sódio, hexametildissilazida de potássio.

Na etapa 4, esquema 5 os compostos obtidos de acordo com afórmula XVIII são convertidos nos seus álcoois correspondentes de acordocom a fórmula XIX, usando métodos bem-conhecidos por alguém versadona técnica, por exemplo, redução de ésteres para formar álcoois. A reação étipicamente realizada em solventes apróticos como tetraidrofurano, dioxano,diclorometano e as misturas dos mesmos, ou, em solventes práticos, taiscomo metanol. A reação é tipicamente realizada em temperaturas entre 0°Ce 100°C. O reagente de redução tipicamente usado é o boroidreto de lítio.

Na etapa 5, esquema 5 os compostos obtidos de acordo com afórmula XIX são convertidos nos seus brometos de alquila correspondentesde acordo com a fórmula XX, usando métodos bem-conhecidos por alguémversado na técnica, como por exemplo, interconversão de grupo funcional deálcoois em brometos. A reação é tipicamente realizada em solventes comoacetonitrila, tetraidrofurano, dioxano, diclorometano e as misturas dos mes-mos, em temperaturas entre 0°C e 100°C. Os reagentes de bromação tipi-camente usados são o cloreto de trimetilsilila ou o brometo de trimetilsililajuntamente com o brometo de lítio.

Na etapa 6, esquema 5, os compostos obtidos de acordo com afórmula XX são convertidos nos seus éteres correspondentes de acordo coma fórmula XXI, usando métodos bem-conhecidos por alguém versado natécnica, por exemplo, alquilação de álcoois. A reação é tipicamente realizadaem solventes como Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano, N-metilpirrolidi-nona, acetonitrila, acetona, diclorometano e dicloroetano, em temperaturasentre 0°C e 100°C. As bases tipicamente usadas são o carbonato de potás-sio, hidreto de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida desódio e hexametildissilazida de potássio juntamente com nucleófilos, tal co-mo álcoois.

Na etapa 7, esquema 5, os compostos obtidos de acordo com afórmula XXI são convertidos nos seus aminopirazóis correspondentes deacordo com a fórmula l-h, usando métodos bem-conhecidos por alguém ver-sado na técnica, por exemplo, aminação de brometos de imina, brometos devinila ou brometos de arila, mediadas por paládio. A reação é tipicamenterealizada em solventes, tais como tetraidrofurano, tolueno, alcanóis, tais co-mo metanol, etanol, isopropanol, e as misturas dos mesmos em temperatu-ras entre 40°C e 110°C. As bases tipicamente usadas são o carbonato decésio, trietilamina, terc-butóxido de sódio e espécies de paládio (0) adequa-damente ligadas podem ser geradas usando reagentes, tais como acetatode paládio, dicloreto de paládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, a tetra-quis-trifenilfosfina de paládio, dicloreto de bis-trifenilfosfina de paládio junta-mente com Iigantes à base de fosfina, tais como 2,2'-bi(fenilfosfino)-1,1'-binaftila, dimetilxanteno de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9 e 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila.Esquema 6:

Um método preferido para síntese dos derivados de acordo coma fórmula I1 em que R1 é R5-X-aquileno-, X é -S-, ou -S(O)2- e R2, R3 e R5são definidos como acima na fórmula I, é descrito no esquema 6. Os deriva-dos de acordo com a fórmula I, em que R1 é R5-X-aquileno- e X é -S- sãodenominados l-i e os derivados de acordo com a fórmula I, em que R1 é R5-X-aquileno- e X é -S(O)2- são denominados l-j no esquema 6.

<formula>formula see original document page 31</formula>

Esquema 6

Um método preferido para síntese dos compostos de acordocom a fórmula l-i e l-j inicia pela ftalizina diona de acordo com a fórmula XV. A etapa 1 da seqüência de reação (esquema 6) é um processo de duas eta-pas no qual uma dibromação é seguida por uma monohidrólise, produzindoos derivados 4-bromo-alquilcarbóxi ftalazinona de acordo com a fórmula XVI.A primeira etapa (dibromação) é tipicamente realizada sem solvente, ou emsolventes como diclorometano, dicloroetano, anisol, e as misturas dos mes-mos, em temperaturas entre 30°C e 150°C. Os reagentes de bromação tipi-camente usados são o oxibrometo de fósforo, o pentabrometo de fósforo e otribrometo de fósforo. A segunda etapa (a monohidrólise do dibrometo) étipicamente realizada em condições aquosas ou anidras em solventes, taiscomo água, hidróxido de lítio aquoso, hidróxido de sódio aquoso, hidróxidode potássio aquoso, bicarbonato de sódio aquoso, carbonato de sódio aquo-so, bicarbonato de potássio aquoso, carbonato de potássio aquoso, metanolaquoso, ácido acético glacial em temperaturas entre 20°C e 110°C.

Na etapa 2, esquema 6, os compostos obtidos de acordo com afórmula XVI são convertidos nos seus ésteres correspondentes de acordocom a fórmula XVII, usando métodos bem-conhecidos por alguém versadona técnica, por exemplo, esterificação sob condições ácidas. A reação é tipi-camente realizada em solventes próticos, tais como etanol em temperaturasentre 20°C e 100°C. Os ácidos tipicamente usados são o ácido sulfúrico a-quoso, o ácido clorídrico aquoso e acético aquoso.

Na etapa 3, esquema 6, os compostos obtidos de acordo com afórmula XVII são convertidos nas suas amidas terciárias correspondente deacordo com a fórmula XVIII, usando métodos bem-conhecidos por alguémversado na técnica, por exemplo, alquilação sob condições básicas. A rea-ção é tipicamente realizada em solventes apróticos, tais como tetraidrofura-no, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidinona e asmisturas dos mesmos em temperaturas entre -78°C e 100°C. As bases tipi-camente usadas são hidreto de sódio, hidreto de potássio, metóxido de só-dio, terc-butóxido de potássio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissila-zida de sódio, hexametildissilazida de potássio.

Na etapa 4, esquema 6, os compostos obtidos de acordo com afórmula XVIII são convertidos nos seus álcoois correspondentes de acordocom a fórmula XIX, usando métodos bem-conhecidos por alguém versadona técnica, por exemplo, redução de ésteres para formar álcoois. A reação étipicamente realizada em solventes apróticos como tetraidrofurano, dioxano,diclorometano e as misturas dos mesmos, ou, em solventes próticos, tais co-mo metanol. A reação é tipicamente realizada em temperaturas entre 0°C e100°C. Os reagentes de redução tipicamente usados são boroidreto de lítio.

Na etapa 5, esquema 6, os compostos obtidos de acordo com afórmula XIX são convertidos nos seus brometos de alquila correspondentesde acordo com a fórmula XX, usando métodos bem-conhecidos por alguémversado na técnica, interconversão de grupo, por exemplo, funcional de ál-coois em brometos. A reação é tipicamente realizada em solventes comoacetonitrila, tetraidrofurano, dioxano, diclorometano e as misturas dos mes-mos, em temperaturas entre 0°C e 100°C. Os reagentes de bromação tipi-camente usados são o cloreto de trimetilsilila ou o brometo de trimetilsililajuntamente com o brometo de lítio.

Na etapa 6, esquema 6, os compostos obtidos de acordo com afórmula XX são convertidos nos seus tioéteres correspondentes de acordocom a fórmula XXII, usando métodos bem-conhecidos por alguém versado natécnica, por exemplo, alquilação de tióis. A reação é tipicamente realizada emsolventes como Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano, N-metilpirrolidi-nona,acetonitrila, acetona, diclorometano e dicloroetano, em temperaturas entre0°C e 100°C. As bases tipicamente usadas são o carbonato de potássio, hi-dreto de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio ehexametildissilazida de potássio juntamente com nucleófilos, tal como tióis.

Na etapa 7, esquema 6, os compostos obtidos de acordo com afórmula XXII são convertidos nos seus aminopirazóis correspondentes de a-cordo com a fórmula l-i, usando métodos bem-conhecidos por alguém versa-do na técnica, por exemplo, aminação de brometos de imina, brometos devinila ou brometos de arila, mediadas por paládio. A reação é tipicamente rea-lizada em solventes, tais como tetraidrofurano, tolueno, alcanóis, tais comometanol, etanol, isopropanol, e as misturas dos mesmos em temperaturasentre 40°C e 110°C. As bases tipicamente usadas são o carbonato de césio,trietilamina, terc-butóxido de sódio e espécies de paládio (0) adequadamenteligadas podem ser geradas usando reagentes, tais como acetato de paládio,dicloreto de paládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, a tetraquis-trifenilfosfina de paládio, dicloreto de bis-trifenilfosfina de paládio juntamentecom ligantes à base de fosfina, tal como 2,2'-bi(fenilfosfino)-1,1'-binaftila, di-metilxanteno de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9 e 2-(di-terc-butilfosfino) bifenila.

Na etapa 8, esquema 6, os compostos obtidos de acordo com afórmula I podem ser convertidos nas suas sulfonas correspondentes de a-cordo com a fórmula l-j, usando métodos bem-conhecidos por alguém ver-sado na técnica, por exemplo, oxidação de tioéteres a sulfonas. A reação étipicamente realizada em solventes, tais como tetraidrofurano, tolueno, alca-nóis, tais como metanol, etanol, isopropanol e água e as misturas dos mes-mos em temperaturas entre 0°C e 110°C. Os reagentes tipicamente usadossão OXONA® e ácido meta-cloroperbenzóico.Esquema 7:

Um método preferido para síntese dos derivados de acordo coma fórmula I, em que R1 é R5-X-aquileno-, X é -C(0)N(alquil)- e R2, R3 e R5são definidos como acima na fórmula I, é descrito no esquema 7. Os deriva-dos de acordo com a fórmula I, em que R1 é R5-X-aquileno- e X é-C(0)N(alquil)- são denominados l-k no esquema 7.

<formula>formula see original document page 34</formula>Um método preferido para síntese dos compostos de acordocom a fórmula l-k inicia a partir das ftalazinas dionas correspondentes deacordo com a fórmula II. A etapa 1 da seqüência de reação (esquema 7) éum processo de duas etapas no qual uma dibromação é seguido por umamonohidrólise, produzindo os derivados 4-bromo-nitroftalazinona de acordocom a fórmula III. A primeira etapa (dibromação) é tipicamente realizada semsolvente, ou em solventes como diclorometano, dicloroetano, anisol, e as mis-turas dos mesmos, em temperaturas entre 30°C e 150°C. Os reagentes debromação tipicamente usados são o oxibrometo de fósforo, o pentabrometode fósforo e o tribrometo de fósforo. A segunda etapa (a monohidrólise do di-brometo) é tipicamente realizada em condições aquosas ou anidras em sol-ventes, tais como água, hidróxido de lítio aquoso, hidróxido de sódio aquoso,hidróxido de potássio aquoso, bicarbonato de sódio aquoso, carbonato de só-dio aquoso, bicarbonato de potássio aquoso, carbonato de potássio aquoso,metanol aquoso, ácido acético glacial em temperaturas entre 20°C e 110°C.

Na etapa 2, esquema 7, os compostos obtidos de acordo com afórmula III são convertidos nas suas amidas terciárias correspondente deacordo com a fórmula IV, usando métodos bem-conhecidos por alguém ver-sado na técnica, por exemplo, alquilação sob condições básicas. A reação étipicamente realizada em solventes apróticos, tais como tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidinona e as misturasdos mesmos em temperaturas entre -78°C e 100°C. As bases tipicamenteusadas são hidreto de sódio, hidreto de potássio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida desódio, hexametildissilazida de potássio.

Na etapa 3, esquema 7, os compostos obtidos de acordo com afórmula IV são convertidos nas suas anilinas correspondentes de acordocom a fórmula V, usando métodos bem-conhecidos por alguém versado natécnica, pela formação, por exemplo, de anilina pela redução de nitrobenze-no. A reação é tipicamente realizada em solventes como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrila, ácido acético, etanol emetanol, e as misturas dos mesmos, em temperaturas entre 20°C e 100°C.Os reagentes de redução tipicamente usados são cloreto de estanho (II),cloreto de estanho (II) de monoidrato, tricloreto férrico.

Na etapa 4, esquema 7, os compostos obtidos de acordo com afórmula V são convertidos nos seus carbamatos secundários corresponden-tes de acordo com a fórmula VIII, usando métodos bem-conhecidos por al-guém versado na técnica, por exemplo, terc-butiloxicarbonilação de aminas.A reação é tipicamente realizada em solventes como N,N-dimetilformamida,N-metilpirrolidinona, acetonitrila, diclorometano e dicloroetano, em tempera-turas entre 0°C e 100°C. As bases tipicamente usadas são imidazol, trietila-mina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, Ν,Ν-dimetilaminopiridina e hidreto de sódiojuntamente com reagentes, tais como dicarbonato de di-terc-butila.

Na etapa 5, esquema 7, os compostos obtidos de acordo com afórmula Vlll são convertidos nos seus carbamatos terciários correspondentesde acordo com a fórmula IX, usando métodos bem-conhecidos por alguém ver-sado na técnica, por exemplo, alquilação de carbamatos secundários. A reaçãoé tipicamente realizada em solventes como Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrila, acetona, diclorometano e dicloroetano, em tem-peraturas entre 0°C e 100°C. As bases tipicamente usadas são o carbonato depotássio, hidreto de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida desódio e hexametildissilazida de potássio juntamente com agentes de alquilação,tais como haletos de alquila, mesilatos de alquila e triftalatos de alquila.

Na etapa 6, esquema 7, os compostos obtidos de acordo com afórmula IX são convertidos nas suas aminas secundárias correspondentesde acordo com a fórmula X, usando métodos bem-conhecidos por alguémversado na técnica, por exemplo, desproteção de grupos protetores ácidoslábeis, tais como um grupo terc-butiloxicarbonila. A reação é tipicamente rea-lizada sem solvente ou em solventes como éter dietílico, dioxano, tetraidrofu-rano, diclorometano e dicloroetano ou misturas dos mesmos, em temperatu-ras entre 0°C e 40°C. Os ácidos tipicamente usados são o ácido trifluoroacé-tico, ácido trifluorometano sulfônico, ácido clorídrico aquoso, ácido sulfúricoaquoso ou cloreto de hidrogênio anidro.

Na etapa 7, esquema 7, os compostos obtidos de acordo com afórmula X são convertidos nas suas amidas correspondente de acordo coma fórmula XXIII, usando métodos bem-conhecidos por alguém versado natécnica, por exemplo, acilação de aminas secundárias. A reação é tipica-mente realizada em solventes como Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidi-nona, acetonitrila, acetona, diclorometano e dicloroetano, em temperaturasentre O0C e 100°C. As bases tipicamente usadas são o carbonato de potás-sio, hidreto de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida desódio e hexametildissilazida de potássio juntamente com agentes de acila-ção, tais como cloretos ácidos.

Na etapa 8, esquema 7, os compostos obtidos de acordo com afórmula XXIII são convertidos nos seus aminopirazóis correspondentes deacordo com a fórmula XXIV, usando métodos bem-conhecidos por alguémversado na técnica, por exemplo, aminação de brometos de imina, brometosde vinila ou brometos de arila, mediadas por paládio. A reação é tipicamenterealizada em solventes, tais como tetraidrofurano, tolueno, alcanóis, tais comometanol, etanol, isopropanol, e as misturas dos mesmos em temperaturasentre 40°C e 110°C. As bases tipicamente usadas são o carbonato de césio,trietilamina, terc-butóxido de sódio e espécies de paládio (0) adequadamenteligadas podem ser geradas usando reagentes, tais como acetato de paládio,dicloreto de paládio, tris(dibenzilidenoacetona) de dipaládio, a tetraquis-trifenilfosfina de paládio, dicloreto de bis-trifenilfosfina de paládio juntamentecom Iigantes à base de fosfina, tal como 2,2'-bi(fenilfosfino)-1,1'-binaftila, di-metilxanteno de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9 e 2-(di-terc-butilfosfino) bifenila.

Na etapa 9, esquema 7, os compostos obtidos de acordo com afórmula XXIV são convertidos nas suas pirazolamidas correspondentes deacordo com a fórmula XXV, usando métodos bem-conhecidos por alguémversado na técnica, por exemplo, acilação de aminas secundárias. A reaçãoé tipicamente realizada em solventes como Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrila, acetona, diclorometano e dicloroetano, emtemperaturas entre O0C e 100°C. As bases tipicamente usadas são o carbo-nato de potássio, hidreto de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametil-dissilazida de sódio e hexametildissilazida de potássio juntamente com a-gentes de acilação, tais como cloretos ácidos.

Na etapa 10, esquema 7 os compostos obtidos de acordo com afórmula XXV são convertidos nas suas amidas correspondente de acordocom a fórmula l-k, usando métodos bem-conhecidos por alguém versado natécnica, por exemplo, hidrólise de pirazoloamides. A reação é tipicamenterealizada em solventes próticos, tais como água, metanol e etanol ou solven-tes apróticos, tais como acetonitrila, diclorometano, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona e as misturas dos mesmos em tempe-raturas entre 0°C e 80°C. As bases tipicamente usadas são a amônia, o hi-dróxido de potássio, o hidróxido de sódio e o hidróxido de lítio.

Certos substituintes nos grupos R1 pode não ser inertes às con-dições das seqüências de síntese descritas acima e podem necessitar deproteção por grupos de proteção-padrão conhecidos na técnica. Por exem-plo, um grupo amina ou o grupo hidroxila podem ser protegidos como umderivado acetila ou um derivado terc-butoxicarbonila. Alternativamente, al-gum substituintes podem ser derivados de outros no fim da seqüência dereação. Por exemplo, um composto de acordo com a fórmula I pode ser sin-tetizado carregando um substituinte nitro, uma etoxicarbonila, um ácido sul-fônico no grupo R1, cujos substituintes são finalmente convertidos em umsubstituinte amino, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilamino, ou a umsubstituinte carbóxi, por procedimentos-padrão.

Os medicamentos contendo um composto de acordo com a pre-sente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veí-culo terapeuticamente inerte são um objetivo da presente invenção, tal comoo é um processo para a sua produção, compreendendo o fornecimento deum ou vários compostos de acordo com a presente invenção e/ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, uma ou várias outras substân-cias terapeuticamente valiosas em uma forma de administração galênicajuntamente com um ou vários veículos terapeuticamente inertes.

Os compostos de acordo com a presente invenção bem comoos seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis no controle ou na pre-venção de doenças. Baseado nas suas inibições do Aurora tirosina quinasee/ou nas suas atividades antiproliferativas, os ditos compostos sendo úteispara o tratamento de doenças, tais como câncer em seres humanos ou ani-mais e para a produção dos medicamentos correspondentes. A dosagemdepende de vários fatores, tais como a via de administração, a espécie ani-mal, a idade e/ou estado individual de saúde.

Uma modalidade de acordo com a presente invenção é umacomposição farmacêutica, contendo um ou vários compostos de acordo coma fórmula I, juntamente com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção é umacomposição farmacêutica contendo um ou vários compostos de acordo coma fórmula I como ingredientes ativos juntamente com adjuvantes farmaceuti-camente aceitáveis através para o tratamento de doenças mediadas poruma ativação imprópria da família do Aurora tirosina quinase.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção é umacomposição farmacêutica, contendo um ou vários compostos de acordo coma fórmula I como ingredientes ativos juntamente com adjuvantes farmaceuti-camente aceitáveis para a inibição do crescimento de tumores.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção é umacomposição farmacêutica contendo um ou vários compostos de acordo com a fórmula I como ingredientes ativos juntamente com adjuvantes farmaceuti-camente aceitáveis para o tratamento do câncer colorretal, da mama, dopulmão, da próstata, do pâncreas, do estômago, da bexiga, do ovário, mela-noma, neuroblastoma, câncer do colo do útero, câncer dos rins ou renais,leucemias ou linfomas.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção é umacomposição farmacêutica contendo um ou vários compostos de acordo com afórmula I como ingredientes ativos juntamente com adjuvantes farmaceutica-mente aceitáveis para o tratamento da leucemia mielogenosa aguda (AML),leucemia linfocítica aguda (ALL) o tumor estromal e gastrointestinal (GIST).

Outra modalidade de acordo com a presente invenção é o usode um ou vários compostos de acordo com a fórmula I para a fabricação demedicamentos para o tratamento de doenças mediadas por uma ativaçãoimprópria da família do Aurora tirosina quinase.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção é o usode um composto de acordo com a fórmula I, para a fabricação de medica-mentos correspondentes para a inibição do crescimento de tumores.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção é o usode um composto de acordo com a fórmula I, para a fabricação de medica-mentos correspondentes para o tratamento do câncer colorretal, da mama,pulmão, próstata, do pâncreas, do estômago, da bexiga, do ovário, melano-ma, neuroblastoma, câncer do colo do útero, câncer dos rins ou renais, Ieu-cemias ou linfomas.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção é o usode um composto de acordo com a fórmula I, para a fabricação de medica-mentos para o tratamento da leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemialinfocítica aguda (ALL) o tumor estromal e gastrointestinal (GIST).

Outra modalidade de acordo com a presente invenção é o usodos compostos de acordo com a fórmula I como Inibidores do Aurora A tiro-sina quinase.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção é o usodos compostos de acordo com a fórmula I como agentes antiproliferativos.

Outra modalidade de acordo com a presente invenção é o usode um ou vários compostos de acordo com a fórmula I para o tratamento docâncer.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem existirna forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farma-ceuticamente aceitável" se refere a sais de adição ácida convencionais queconservam a eficácia biológica e as propriedades dos compostos de acordocom a fórmula I e são formados de ácidos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos adequados. Amostras dos sais de adição ácida incluem os derivadosde ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido hidrobromídrico, áci-do hidroiodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico e ácido fosfó-rico, e os derivados de ácidos orgânicos, tais como ácido de p-tolueno sulfô-nico, ácido naftaleno sulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido metanosulfônico, ácido etano sulfônico e similares. A modificação química de umcomposto farmacêutico (isto é, um fármaco) em um sal é uma técnica bem-conhecida dos químicos farmacêuticos para se obter uma estabilidade físicae química melhoradas, higroscopicidade, fluidez e a solubilidade dos com-postos. Vide, por exemplo, Stahl, P. H., e Wermuth, G., (editores), Handbookof Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetiea Chimiea Aeta (VHCA), Zürich,(2002), ou Bastin, R.J., et al., Organie Proe. Res. Dev. 4 (2000) 427-435.

Os compostos de acordo com a fórmula I podem conter um ouvários centros quirais e podem então estar presentes em uma forma racêmi-ca ou uma forma oticamente ativa. Os racematos podem ser separados deacordo com os métodos conhecidos em seus enanciômeros. Por exemplo,os sais diastereoisoméricos que podem ser separados por cristalização sãoformados das misturas racêmicas pela reação com um ácido oticamente ati-vo tal como, por exemplo, ácido D ou L canforsulfônico. Alternativamente aseparação dos enanciômeros também pode ser realizada usando cromato-grafia HPLC quiral de fases (HPLC: cromatografia líquida de alto desempe-nho) que estão comercialmente disponíveis.

Atividade Farmacológica.

Os compostos de acordo com a fórmula I e os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Foiencontrado que os ditos compostos mostram a atividade como inibidores dafamília do Aurora A quinase e também mostram atividades antiproliferativas.Conseqüentemente os compostos de acordo com a presente invenção sãoúteis na terapia e/ou na prevenção de doenças com a sobreexpressão co-nhecida da família do Aurora quinase, preferivelmente do Aurora A, especi-almente na terapia e/ou na prevenção das doenças acima mencionadas. Aatividade dos presentes compostos como os inibidores da família do AuroraA quinase é demonstrada pelo seguinte ensaio biológico:

Determinação de ICsn dos inibidores do Aurora A.

Princípios do Ensaio.

Aurora A é uma serina treonina quinase envolvida na estrutura-ção do fuso e na segregação dos cromossomas.O ensaio é um tipicamente um ensaio do tipo ELISA onde osubstrato (GST-Histone H3) é ligado à placa de ensaio e é fosforilada pelaquinase. A fosforilação é detectada por um antifosfopepitídio mAb de rato eum anti-HRP-marcado pAb de camundongo. O ensaio é validado para a de-terminação do IC50·

As atividades da quinase foram medidas pelo Ensaio Imunossor-bente de Ligação Enzimática (ELISA): as placas Maxisorp com 384 cavidades(Nunc) foram revestidas com proteína recombinante de fusão compreendendoos resíduos de 1 a 15 da Histona H3 fundidos ao terminal N da glutationa-S-transferase. As placas então foram bloqueadas com 1 mg/mL de uma soluçãode l-block (Tropix catálogo ns T2015-forma altamente purificada da caseína)armazenada em tampão de fosfato salino. As reações de quinase foram reali-zadas nas cavidades da placa de ELISA combinando uma quantidade adequa-da do mutante Aurora A quinase com o composto de teste e 30 μΜ de ATP. Otampão da reação foi o tampão quinase 10X (Célula sinalizadora catálogo n99802) complementado com 1 pg/mL de l-block. As reações foram paradas de-pois de 40 minutos pela adição de EDTA a 25 mM. Depois da lavagem, a fosfo-rilação do substrato é detectada pela adição de anti-fosfo-Histone H3 (Ser 10)6G3 mAb (Célula sinalizadora catálogo n9 9706) e pAb-HRP de ovelhas anti-camundongo (Amersham catálogo ns NA931V), seguido pelo desenvolvimentocolorimétrico com TMB (3,3',5,5'-tetrametilbenzidina de Laboratórios Kirkegaarde Perry). Depois da leitura da absorvância, os valores de IC50 foram calculadosusando o ajuste a uma curva não-linear (software XLfit (ID Business SolutionLtd., Guilford, Surrey, Reino Unido)). Os resultados são mostrados na Tabela 1.

Resultados:

Tabela 1.

<table>table see original document page 42</column></row><table>Atividade Antiproliferativa.

A atividade dos presentes compostos como agentes antiprolife-rativos, é demonstrada pelo seguinte ensaio biológico:

Ensaio CelITiter-Glo® em células HCT 116.

O Ensaio de Viabilidade de Célula Luminescente CelITiter-Glo®(Promega) é um método homogênio para a determinação do número de cé-lulas viáveis na cultura baseado na quantificação do ATP presente, que sina-liza a presença de células metabolicamente ativas.

As células HCT 116(carcinoma de cólon humano, ATCC N2 CCI-247) foram cultivadas em meio 1640 RPMI com GlutaMAX® I (Invitrogen,catálogo N9 61870-010), Soro Fetal de Bezerro a 2,5% (FCS, Sigma catálo-go n9 F4135 (FBS)); 100 unidades/ml de penicilina/100 pg/ml de estreptomi-cina (= Pen/Strep da Invitrogen catálogo n9 15140). Para o ensaio as célulasforam semeadas em placas de 384 cavidades, 1.000 células por cavidade,no mesmo meio. No dia seguinte os compostos do teste foram acrescenta-dos em várias concentrações variando de 30 μΜ a 0,0015 μΜ (10 concen-trações, diluídas a 1:3). Depois de 5 dias o ensaio CelITiter-Glo® foi realizdode acordo com as instruções do fabricante (CelITiter-Glo® Ensaio de Viabili-dade de Célula Luminescente, da Promega). Em resumo: a placa de célulasfoi equilibrada à temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutose depois foi acrescentado o reagente CelITiter-Glo®. Os constituintes foramcuidadosamente misturados durante 15 minutos para induzir a Iise celular.

Depois de 45 minutos o sinal luminescente foi medido em um equipamentoVitor 2, (espectrofotômetro de varredura de múltiplos cavidades, Wallac).

Detalhes:

19. dia:

- Meio: RPMI 1640 com GlutaMAX® eu (Invitrogen, catálogo n961870), FCS a 5 % (Sigma n9. F4135), Pen/Strep (Invitrogen, catálogo N915140).

- HCT116 (ATCC N9 CCI-247): 1.000 células em 60 μΙ por cavi-dade em cada placa de 384 cavidades (Greiner 781098, μΟΙββΓ placa branca).- Após a incubação das placas semeadas por 24 h a 37°C, comCO2 a 5 %.

2°. dia:

Indução (Tratamento com compostos, 10 concentrações):

Para atingir uma concentração final de 30 μΜ como a concen-tração mais alta, cerca de 3,5 μl da solução de estoque composta de 10 mMforam acrescentados diretamente a meios de 163 μl. Então foi seguida a e-tapa (e) de diluição do procedimento descrito abaixo.

Para atingir a segunda mais alta das concentrações mais bai-xas, uma diluição em série com etapas de diluição de 1:3 foi seguida segun-do o procedimento (a-d) como aqui abaixo descrito:

a) Para a segunda concentração mais alta adicionar 10 μl da so-lução de estoque de 10 mM do composto a 20 μl de dimetilsulfóxido (DMSO).

b) Diluir 8x 1:3 (sempre 10 μl para 20 μl de DMSO) nesta linhade diluição DMSO (resulta em 9 cavidades com concentrações de 3333,3μΜ a 0,51 μΜ).

c) Diluir cada concentração a 1:47,6 (3,5 μl do composto diluídoem meios de 163 μΙ)

d) Acrescentar 10 μl de cada concentração a 60 μl de meios naplaca das células resultantes na concentração final de DMSO: 0,3% em cadacavidade e resultando em 10 concentrações finais de compostos variando de30 μΜ a 0,0015 μΜ.

- Cada composto é testado em triplicata.

- Incubar por 120 h (5 dias) a 37°C, sob CO2 a 5%.

Análise:

- Acrescentar 30 μl de reagente CellTiter-G Io® (preparado doTampão de CellTiter-GIo® e do substrato Iiofilisado CellTiter-Glo® da Prome-ga) por cavidade,

- Agitar 15 minutos na temperatura ambiente,

- Incubar por mais 45 minutos na temperatura ambiente sem agitar.Medição:

- Espectrometro de varredura em múltiplos cavidades Victor 2(Wallae), no modo Luminescence (0,5 segundo/leitura, 477 nm).

- Determinar IC50 usando uma curva não-linear de ajus-te(software XLfit (ID Business Solution Ltd., Guilford1 Surrey, Reino Unido)).

Com todos os compostos foi descoberta uma viabilidade de ini-bição significante da célula HCT 116, que é exemplificada pelos compostosmostrados na Tabela 2.

Tabela 2:

Resultados.

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Os compostos de acordo com a presente invenção e os seussais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos,por exemplo, na forma de composições farmacêuticas. As composições far-macêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras emacias, soluções, emulsões ou suspensões. A administração também pode,contudo, ser efetuada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ouparenteralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis.

As composições farmacêuticas supracitadas podem ser obtidasprocessando os compostos de acordo com a presente invenção com veícu-los inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes. Podem ser usadoslactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácidos esteáricosou seus sais e similares, por exemplo, como tais veículos comprimidos,comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Os veículosadequados de cápsulas de gelatina suaves são, por exemplo, óleos vege-tais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares. Dependendoda natureza da substância ativa nenhum veículo, contudo, é normalmentenecessário no caso de cápsulas de gelatina suaves. Os veículos adequadospara a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, a água, os polióis,o glicerol, o óleo vegetal e similares. Os veículos adequados para supositó-rios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras,polióis semilíquidos ou líquidos e similares.

As composições farmacêuticas podem conter, além disso, agen-tes conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umidificantes, emul-sificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variação da pres-são osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elastambém podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Umas composição farmacêutica compreende, por exemplo, oseguinte:

a) Formulação de Comprimido (Granulação Úmida):

Procedimento de Fabricação:

1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com a água purificada.

2. Secar os grânulos a 50°C.

3. Passar os grânulos através de um equipamento de moagemconveniente.

4. Acrescentar o item 5 e misturar durante três minutos; compri-mir em uma prensa adequada.b) Formulação em Cápsulas:

<table>table see original document page 47</column></row><table>

Procedimento de Fabricação:

1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador conveniente du-rante 30 minutos.

2. Acrescentar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.

3. Encher em uma cápsula conveniente,

c) Microssuspensão.

1. Pesar 4,0 g de contas de vidro em um tubo de vidro sob me-dida GL 25,4 cm (as contas enchem metade do tubo).

2. Acrescentar 50 mg do composto, dispersar com uma espátulaou vórtice.

3. Acrescentar 2 ml da solução de gelatina (peso das con-tas:solução de gelatina = 2:1) e agitar em vórtice.

4. Tampar e enrolar com folha de papel alumínio para protegerda luz.

5. Preparar um contrapeso para o moinho.

6. Moer durante 4 horas, 20/s em um moinho Retsch (para al-gumas substâncias até 24 horas em 30/s).

7. Extrair a suspensão das contas com duas camadas de filtro(100 pm) em um porta-filtro, ligado a um frasco recipiente por centrifugationem 400 G por 2 minutos.

8. Mover o extrato para o cilindro de medição.

9. Repetir a lavagem com pequenos volumes (aqui etapas de 1ml) até que o volume final seja atingido ou o extrato esteja límpido.

10. Encher até o volume final de cápsulas de gelatina e homo-genizar.Os seguintes exemplos são fornecidos para auxiliar a compre-ensão da presente invenção, o alcance verdadeiro da qual é apresentadonas reivindicações anexas. Compreende-se que modificações possam serfeitas nos procedimentos apresentados sem partir do espírito da invenção.

EXEMPLOS.

Método A:

Exemplo A-1:

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-metilsulfanil-etóxi)-2H-ftalazin-1-ona

7-nitro-2,3-diidro-ftalazinadiona-1,4.

O hidrato de Hidrazina (26,6 g, 0,53 mol) foi acrescentado emuma porção a uma mistura agitada de anidrido 4-nitroftálico (100 g, 0,52 mol),em ácido acético (1,0 L) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a120°C durante duas horas e depois deixada resfriar à temperatura ambiente.

O sólido foi filtrado, lavado com a água (250 ml) e seco a vácuo a 50°C duran-te 20 horas para produzir a nitroftalazinona (95g, rendimento de 88%).

Tr = 0,85 minutos m/z (ES+) (M+H+) 208.

6-nitro-4-bromo-2H-ftalazinona-1 e 7-nitro-4-bromo-2H-ftalazin-1 -ona

A 7-nitro-2,3-diidro-ftalazinadiona-1,4 (95,0 g, 0,46 mol) foi sus-pensa em dicloroetano (1,0 L) e o pentabrometo de fósforo (789,0 g, 1,83mol) foi acrescentado em três porções e a reação aquecida por refluxo du-rante 24 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e derramadasobre gelo (2,5 quilogramas) e o precipitado resultante foi filtrado e lavadocom a água para produzir o produto bruto (160,0 g).

Este material bruto foi suspenso em ácido acético (1,6 L) e a-quecido a 125°C durante duas horas. A reação foi resfriada à temperaturaambiente e derramada sobre gelo (1,5 quilogramas) e o precipitado resultan-te foi filtrado. O sólido foi lavado com água e seco para produzir os compos-tos do título (84 g, rendimento de 68%, 1:1 uma mistura de isômeros) comoum sólido amarelo.

7-nitro: δΗ (400 MHz, DMSO), 13,29 (1o), 8,83 (1H, d), 8,79 (1H, dd), 8,61(1H, dd), 8,54 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,16 (d).Tr = 1,11 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 269 e 271.7-nitro-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

Uma mistura de 6-nitro-4-bromo-2H-ftalazinona-1 e 7-nitro-4-bromo-2H-ftalazinona-1 (84 g, 0,31 mol) foi dissolvida em DMF (400 ml). A ela foi acrescentado NaH (60%, 7,5 g, 0,31 mol) como uma suspensão deDMF (200 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 mi-nutos então o 2-bromo-propano (7,7 g, 62 mmols) foi acrescentado em umaporção como uma solução em DMF (250 ml). A mistura reacional foi agitadadurante 24 horas quando então a LC-MS mostrou que ainda restava 40% domaterial de partida. À mistura foi acrescentado NaH (3,75 g, 0,15 mol) e a re-ação foi agitada durante mais 24 horas. O DMF foi retirado a vácuo e o mate-rial bruto resultante foi purificado por cromatografia em sucessivas colunas(eluição: 92% heptano, 8% acetato de etila) para produzir a composto dotítulo (38,8 g, rendimento de 40%) como um sólido amarelo claro.

δΗ (400 MHz1 DMSO), 8,88 (1H, d), 8,87 (1H, dd), 8,16 (1 H, d),5,19 (1H, m), 1,13 (6H, d).

7-amino-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona.

7-nitro-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazinona-1 (4,6 g, 0,015 mol)foi dissolvido em uma mistura 5:1 de etanol e água (150 ml). A esta soluçãofoi acrescentado o pó de ferro (2,14 g, 0,039 mol) e ácido clorídrico concen-trado (1 ml), a mistura foi aquecida a 80°C durante 3 horas. Depois destetempo, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada poruma almofada de celite, o celite foi lavado com etanol (100 ml), e a soluçãofoi concentrada a vácuo para produzir o composto do título (4,2 g, rendimen-to de 98%) como um sólido branco.

δΗ (400 MHz, DMSO), 7,56 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,13 (1 H, d),6,47 (2H, s), 5,24-5,09 (1H, m), 1,23 (6H, d),

Tr = 1,34 minutos m/z (ES+) (M+H)+ 282, 284.

7-hidróxi-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

O ácido sulfúrico concentrado (17 ml) foi acrescentado lenta-mente a uma solução de 7-amino-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazinona-1 (4,6g, 0,016 mol) em ácido acético (50 ml). A mistura reacional foi resfriada a0°C e uma solução de nitrito de sódio (1,52g, 0,022 mol) em água (10 ml) foiacrescentada gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante uns 20minutos adicionais a 0°C antes da adição da uréia (0,55 g, 0,009 mol) e á-gua fria (50 ml). A mistura reacional então foi acrescentada cuidadosamentea uma mistura de ácido sulfúrico (28 ml) sob refluxo em água (115 ml) e areação foi agitada durante uns 10 minutos adicionais sob refluxo antes deser deixada resfriar à temperatura ambiente. Durante o repouso, foi obser-vado um precipitado laranja, que foi coletado por filtração e lavado com aágua para produzir a composto do título (4,22 g, rendimento de 93%) comoum pó de cor laranja.

δΗ (400 MHz, DMSO), 11,18 (1H, br s), 7,93 (1H, d), 7,71 (1 H,d), 7,53 (1H, dd), 5,34-5,26 (1H, m), 1,42 (6H, d)

4-bromo-2-isopropil-7-(2-metilsulfanil-etóxi)-2H-ftalazin-1-ona.

A uma solução de 7-hidróxi-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazinona-1(0,8 g, 0,0028 mol) em DMF (8 ml), foi acrescentado carbonato de potássio(2 g, 0,014 mol). Depois de 5 minutos, o sulfito de metil 2-cloroetila (0,34 g,0,0028 mol) foi acrescentado e a solução foi aquecida a 100°C durante 24horas. Depois desse tempo a LC-MS indicou o consumo completo do mate-rial de partida e a mistura foi resfriada, concentrada a vácuo e purificadas decromatografia de coluna instantânea (eluição: 70% heptano, 30% acetato deetila) para produzir o composto do título (0,3 g, rendimento de 24%) comoum sólido branco.

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-metilsulfanil-etóxi)-2H-ftalazin-1-ona (A-1).

Tolueno degaseificado (6 ml) e etanol (3 ml) foram acrescentadoem uma porção a uma mistura de 4-bromo-2-isopropil-7-(2-metilsulfanil-etóxi)-2H-ftalazinona-1 (0,3 g, 0,8 mmol), t-butóxido de sódio (0,112 g, 1,2mmol), 3-amino-5-metil pirazol (0,107 g, 1,2 mmol), tris-(dibenzilideno ceto-na)-dipaládio (0,038 g, 0,042 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)-bifenil (0,025 g,0,084 mmol) sob nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 100°C duran-te 20 horas com a ativação e depois resfriada à temperatura ambiente. Oéter dietílico (10 ml) foi acrescentado e o sólido precipitado foi filtrado paraproduzir a produto bruto como um sólido cinzento. A cromatografia de colunainstantânea (eluição: acetato de etila 95%, metanol 5%) produziu o compos-to do título como um sólido branco (0,070 g, rendimento de 7%).

Exemplo A-1:

5 2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-metilsulfanil-etóxi)-2H-ftalazin-1-ona

δΗ (400 MHz, DMSO) 11,95-11,83 (1H, m), 9,10 (1H, s), 8,39(1H, d), 7,68 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 6,33 (1H, s), 5,29-5,20 (1H, m), 4,33 (2H,t), 2,91 (2H, t), 2,24 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,32 (6H, d).

Tr = 1,77 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 374,26.

Exemplo A-2:

2-isopropil-7-(2-metóxi-etóxn-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

δΗ (400 MHz, DMSO) 9,18 (1H, s), 8,36 (1H, d), 7,68 (1H, d),7,47 (1H, dd), 6,34 (1H, s), 5,30-5,18 (1H, m), 4,28 (2H, t), 3,72 (2H, t), 3,33(3H, s), 2,25 (3H, s), 1,32 (6H, d).

Tr = 1,12 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 358,39.

Exemplo A-3:

Dimetilamida de ácido 3-f3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3.4-diidro-ftalazinilóxi-61-propano-1 -sulfônico

δΗ (400 MHz, DMSO) 11,89 (1H, br s), 9,10 (1H, s), 8,39 (1H, d),7,68 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 6,33 (1H, s), 5,29-5,19 (1H, m), 4,27 (2H, t), 3,27-3,21 (2H, m), 2,80 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,21-2,14 (2H, m), 1,31 (6H, d).

Tr = 1,23 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 449,19.

Exemplo A-4:

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-í3-(morfolina-4-sulfonil)-propóxi1-2H-ftalazin-1 -ona

δΗ (400 MHz, DMSO) 11,88 (1H, br s), 9,10 (1H, s), 8,39 (1H, d),7,68 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 6,33 (1H, s), 5,30-5,18 (1H, m), 4,27 (2H, t), 3,66-3,62 (4H, m), 3,31-3,25 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,22-2,15 (2H, m), 1,32 (6H, d).Tr = 1,60 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 491,22.Exemplo A-5:

7-(2-dimetilamino-etóxi)-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

δΗ (400 MHz, DMSO) 8,41 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,45 (1H, dd),6,32 (1H, s), 5,32-5,16 (1H, m), 4,23 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,23 (9H, s), 1,32(6H, d).

Tr = 1,38 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 371,28.

Exemplo A-6:

2-isopropil-7-(2-metanossulfinil-etóxi)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

A uma solução de 2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-metilsulfanil-etóxi)-2H-ftalazinona-1 (0,077 g, 0,23 mmol) em diclorometa-no (2 ml), foi acrescentado em ácido m-cloroperoxibenzóico (0,040 g, 0,23mmol) parte a parte. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1hora. Depois desse tempo a LC-MS indicou o consumo completo do materialde partida e o solvente foi retirado a vácuo. O preparativo de cromatografiaem camada fina (eluição: acetato de etila 50%, etanol 50%) produziu o com-posto do título (0,015 g, rendimento de 14%) como um sólido amarelo pálido.

δΗ (400 MHz, DMSO) 11,93 (1H, br s), 9,16 (1H, br s), 8,42 (1H,d), 7,72 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 6,33 (1H, s), 5,29-5,20 (1H, m), 4,62-4,55 (1H,m), 4,52-4,43 (1H, m), 3,17-3,09 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,32 (6H,d).

Tr = 1,02 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 390,26.

Exemplo A-7:

2-isopropil-7-(2-metanossulfonil-etóxi)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

A uma solução de 2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-metilsulfanil-etóxi)-2H-ftalazinona-1 (0,077 g, 0,23 mmol) em diclorometa-no (2 ml), foi acrescentado o ácido m-cloroperbenzóico (0,080 g, 0,46 mmol)parte a parte. A solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.Depois desse tempo a LC-MS indicou o consumo completo do material departida e o solvente foi extraído a vácuo. O preparativo de cromatografia emcamada fina (eluição: acetato de etila 50%, etanol a 50%) produziu o com-posto do título (0,010 g, rendimento de 9%) como um sólido branco.

δΗ (400 MHz1 DMSO) 11,90 (1H, s), 9,12 (1H, s), 8,42 (1H, d),7,72 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 6,35 (1H, s), 5,31-5,16 (ÍH, m), 4,54 (2H, t), 3,70(2H, t), 3,11 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,32 (6H, d)

Tr = 1,59 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 406,22.

Método B:

Exemplo B-1:

2-isopropil-7-[metil-(2-metilsulfanil-etil)-amino1-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1 -ona

Éster terc-butílico do ácido (1-bromo-3-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-ftalazinil-6)-carbâmico.

7-amino-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (1,88 g, 6,7mmols) foi dissolvido em DMF (20 ml). A ele foi acrescentado NaH (60%, 0,8g, 20,1 mmols) como uma suspensão em DMF (5 ml). A mistura foi agitadana temperatura ambiente durante 30 minutos então Boc2O (4,36 g, 20,1mmols) foi acrescentado em uma porção como uma solução em DMF (5 ml)e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Depois deste tem-po, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e a água (20 ml)foi acrescentada cuidadosamente, a mistura foi extraída com o acetato deetila (3 χ 50 ml), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgCX1),filtrado e concentrado a vácuo.

O resíduo foi dissolvido em uma mistura 1:1 de THF:etanol (10ml) e NaOH aquoso (50% em peso da solução, 10ml) foi acrescentado emuma porção, a mistura reacional foi agitada energicamente durante 30 minu-tos. Depois deste tempo, a mistura foi particionada entre água (20 ml) e ace-tato de etila (50 ml). A camada orgânica foi seca (Mg04), filtrada e concen-trada para produzir a composto do título (2,2 g, rendimento de 88%) comoum sólido marrom claro.

δΗ (400 MHz, DMSO), 8,32 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,88 (1 H, d),7,41 (1H, s), 5,46-5,31 (1H1 m), 1,52 (9H, s), 1,41 (6H, d).Tr = 1,73 minutos, m/z (ES+) (M+H) + 382,22.4-bromo-2-isopropil-7-metilamino-2H-ftalazin-1-ona

Éster terc-butílico do ácido (1-bromo-3-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-ftalazinil-6)-carbâmico (2,2 g, 5,7 mmols) foi dissolvido em THF (10 ml). A elefoi acrescentado NaH (60%, 0,34 g, 8,6 mmols) como uma suspensões emTHF (5 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minu-tos então o iodeto de metila (1,4 ml, 23,0 mmols) foi acrescentado em umaporção como uma solução em THF (5 ml) e a mistura reacional foi agitadana temperatura ambiente durante 3 horas. Depois deste tempo, a misturareacional foi resfriada à temperatura ambiente e a água (20 ml) foi acrescen-tada cuidadosamente, a mistura foi extraída com o acetato de etila (3 χ 50ml), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgO4), filtradas econcentradas a vácuo.

O resíduo foi dissolvido na solução (10 ml) de TFA/DCM a 20%e a mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente durante duas ho-ras. Depois deste tempo, a mistura reacional foi concentrada a vácuo paraproduzir um óleo marrom. Heptano (20 ml) foi acrescentado, e a mistura foiconcentrada a vácuo. O éter (10 ml) foi acrescentado ao resíduo e o precipi-tado resultante foi filtrado e seco a vácuo para produzir o composto do título(1,14 g, rendimento de 68%) como um sólido marrom claro.

Tr =1,50 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 296,16.

4-bromo-2-isopropil-7-rmetil-(2-metilsulfanil-etil)-amino1-2H-ftalazin-1-ona.

4-bromo-2-isopropila-7-metilamino-2H-ftalazin-1 -ona (0,095g, 0,32 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml). Ao mesmo foi acrescentadoNaH (60%, 0,015 g, 0,38 mmol) como uma suspensão em DMF (2 ml). Amistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos então cloro-etil sulfito de metila (0,042 g, 0,38 mmol) foi acrescentado em uma porçãocomo uma solução em DMF (1 ml) e a mistura reacional foi aquecida a 70°Cdurante 24 horas. Depois deste tempo, a mistura reacional foi resfriada àtemperatura ambiente e a água (10 ml) foi acrescentada cuidadosamente, amistura foi extraída com o acetato de etila (3x10 ml), as camadas orgânicasforam combinadas, secas (Mg04), filtradas e concentradas a vácuo. A cro-matografia de coluna instantânea (eluição: 70% hexano, acetato de etila30%) produziu o composto do título (0,021 g, rendimento de 18%) como umsólido branco.

δΗ (400 MHz, CDCI3), 7,73 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,13.(1 H, d),5,41-5,29 (1H, m), 3,71 (2H, t), 3,18 (3H, s), 3,15 (3H, s), 2,73 (2H, t), 1,41(6H, d).

Este material então foi usado na reação de Buchwald tal comodescrito no Método A para produzir a correspondente 2-isopropil-7-[metil-(2-metilsulfanil-etil)-amino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazinona-1 (B-1).

Exemplo B-1:

δΗ (400 MHz, DMSO), 9,11 (1H, s), 8,19 (1H, d), 7,35 (1H, d),7,28 (1H, dd), 6,34 (1H, s), 5,29-5,19 (1H, m), 3,71 (2H, t), 3,09 (3H, s), 2,69(2H, t), 2,25 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,31 (6H, d).

Tr = 1,80 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 387,26.

Exemplo B-2:

2-isopropil-7-r(2-metóxi-etil)-metil-amino1-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

δΗ (400 MHz, DMSO), 11,83 (1H1 s), 8,87 (1H, s), 8,21 (1H, d),7,34 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,34 (1H, s), 5,30-5,18 (1H, m), 3,66 (2H, t), 3,53(2H, t), 3,25 (3H, s), 3,06 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,30 (6H, d).

Tr = 1,69 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 371,32.

Exemplo B-3:

7-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino1-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1 -ona

δΗ (400 MHz, DMSO), 11,83 (1H, br s), 8,90 (1H, br s), 8,21 (1H,d), 7,33 (1H, d), 7,22 (1H, d), 6,33 (1H, br s), 5,29-5,17 (1H, m), 3,61-3,52(2H, m), 3,05 (3H, t), 2,41 (2H, t), 2,23 (3H, s), 2,20 (6H, s), 1,30 (6H, d).

Tr = 1,01 minutos, m/z (ES+) (M+H) + 384,22.Método C:

Exemplo C-1:

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-metilsulfanil-etilsulfanil)ftalazin-1-ona

7-mercapto-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona

O ácido sulfúrico concentrado (5 ml) foi acrescentado gota a go-ta a uma solução de 7-amino-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazinona-1 (1,5 g,5,3 mmols) em ácido acético (15 ml) e a solução foi resfriada a 0°C. Umasolução de nitrito de sódio (0,5 g, 7,4 mmol) em água (2,5 ml) foi acrescen-tada gota a gota e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 20 minutos,depois desse tempo a uréia (0,17 g, 2,8 mmols) foi acrescentada em umaporção. A mistura reacional então foi acrescentada gota a gota a uma solu-ção de etil xantato de potássio (6 g, 37,7 mmols) em água (7,5 ml) e a mistu-ra foi aquecida a 80°C durante 30 minutos. Depois deste tempo, a misturareacional foi resfriada à temperatura ambiente e o DCM (100 ml) foi acres-centado. A camada orgânica foi separada, seca (MgO4), filtrada e concen-trada a vácuo.

O resíduo foi tomado em THF (10 ml), NaOH (4,95 g, 0,12mmol) foi acrescentado em uma porção e a mistura foi aquecida ao refluxodurante 24 horas. A mistura então foi resfriada à temperatura ambiente e asuspensão foi acidificada ao pH 2 com HCI concentrado. DCM (100 ml) foiacrescentado, a camada orgânica foi separada e foi posteriormente lavadacom HCI (20 ml a 1M) e água (20 ml). A camada orgânica foi extraída comNaOH (200 ml a 1M), a camada aquosa foi separada e acidificada ao pH 1com HCl concentrado. A mistura foi extraída com DCM (2 χ 50 ml), as cama-das orgânicas foram combinadas, secas (MgO4), filtradas e concentradas avácuo para produzir a composto do título (0,77 g, rendimento de 48%) comoum sólido marrom claro que foi empregado diretamente sem purificação adi-cional.

4-bromo-2-isopropil-7-(2-metilsulfanil-etilsulfanil)-2H-ftalazin-1-ona

A uma solução da matéria-prima 7-mercapto-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazinona-1 (0,40 g, 1,3 mmol) em DMF (8 ml), foi acrescentadoNaH (60%, 0,064 g, 1,6 mmol) em partes. Depois de agitar durante 5 minu-tos, cloroetil metilsulfeto (0,17 g, 1,6 mmol) foi acrescentado gota a gota.A mistura foi aquecida a 60°C durante duas horas, depois desse tempo amistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi colocado no topo da colunade cromatografia (eluição: 90% heptano, 10% acetato de etila) para produzira composto do título (0,44 g, rendimento de 54%) como um sólido branco.

δΗ (400 MHz1 DMSO), 8,03 (1H, d), 7,92 (1 Hf d), 7,81 (1 H, d),5,26-5,15 (1H, m), 3,41 (2H, t), 2,78 (2H, t), 2,15 (3H, s), 1,36 (6H, d).

Este material então foi usado na reação Buchwald tal como des-crito no Método A para produzir a correspondente 2-isopropil-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-metilsulfanil-etilsulfanil)-2H-ftalazinona-1 (C-1).

Exemplo C-1:

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-metilsulfanil-etilsulfanil)-2H-ftalazin-1-ona.

Tr = 1,33 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 390,23.

Exemplo C-2:

2-isopropil-7-(2-metanossulfonil-etanossulfonil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1 -ona.

Oxona (0,12 g, 0,07 mmol) foi acrescentada em uma porção auma solução agitada de 2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-metilsulfanil-etilsulfanil)-2H-ftalazinona-1 (0,013 g, 0,03 mmol) em uma mis-tura 4:1 de dioxano/água (1,2 ml) e a mistura reacional foi agitada na tempe-ratura ambiente durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com a á-gua (5 ml) e a solução foi extraída com o acetato de etila (3 χ 75 ml), as ca-madas orgânicas foram combinadas, seca (MgCU), filtrado e concentrado avácuo para produzir a composto do título (0,008 g, rendimento de 57%) co-mo um sólido branco.

δΗ (400 MHz, DMSO) 9,69 (1H, br s), 8,75 (1H, d), 8,71 (1H, d),8,47 (1H, dd), 6,40 (1H, s), 5,31-5,22 (1H, m), 3,95-3,89 (2H, m), 3,48-3,42(2H, m), 3,06 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,36 (6H, d).

Tr = 1,61 minutos, m/z (ES+) (M+H) + 454,10.Método D:

Exemplo D-1:

7-(2-dimetilamino-etóxi)-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona.

Éster terc-butílico do ácido (1-bromo-3-isopropil-4-oxo-3.4-diidro-ftalazinil-6)-carbâmico.

7-amino-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (1,88 g, 6,7mmols) foi dissolvida em DMF (20 ml). A ela foi acrescentado NaH (60%, 0,8g, 20,1 mmols) como uma suspensão em DMF (5 ml). A mistura foi agitadana temperatura ambiente durante 30 minutos e depois o B0C2O (4,36 g, 20,1mmols) foi acrescentado em uma porção como uma solução em DMF (5 ml)e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Depois deste tem-po, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e a água (20 ml)foi acrescentada cuidadosamente, a mistura foi extraída com o acetato deetila (3 χ 50 ml), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgO4),filtradas e concentradas a vácuo.

O resíduo foi dissolvido em um 1:1 a mistura de THF / etanol (10ml) e NaOH aquoso (50% da solução em peso, 10 ml) foi acrescentado emuma porção, a mistura reacional foi agitada energicamente durante 30 minu-tos. Depois deste tempo, a mistura foi particionada entre água (20 ml) e ace-tato de etila (50 ml). A camada orgânica foi seca (MgO4), filtrada e concen-trada para produzir a composto do título (2,2 g, rendimento de 88%) comoum sólido marrom claro.

δΗ (400 MHz1 DMSO), 8,32 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,88 (1 H, d),7,41 (1H, s), 5,46-5,31 (1H, m), 1,52 (9H, s), 1,41 (6H, d) Tr = 1,73 minutos,m/z (ES+) (M+H)+ 382,22.

Éster terc-butílico do ácido (1-bromo-3-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-ftalazinil-6)-carbâmico (0,75 g, 1,96 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml). Aisto foi acrescentado NaH (60%, 0,2 g, 4,9 mmols) como uma suspensão emDMF (5 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minu-tos então 1-bromo-2-metoxietano (0,4 g, 2,9 mmols) foi acrescentado emuma porção como uma solução em DMF (5 ml) e a rnistura reacional foi agi-tada na temperatura ambiente durante 3 horas. Depois deste tempo, a mistu-ra reacional foi resfriada à temperatura ambiente e a água (20 ml) foi acres-centada cuidadosamente, a mistura foi extraída com o acetato de etila (3 χ50 ml), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgCU), filtradas,concentradas a vácuo e o resíduo colocado no topo da coluna de cromato-grafia (eluição: 60% heptano, 40% acetato de etila) para produzir (1-bromo-3-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-ftalazinil-6)-(2-dimetilamino-etil)-carbâmico o és-ter terc-butílico do ácido (0,2 g, rendimento de 23%) como um sólido branco.

Este material então foi usado na reação Buchwald tal como des-crito no Método A para produzir a 2-isopropil-7-correspondente [metil-(2-metilsulfanil-etil)-amino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona.

O resíduo foi dissolvido na solução (5 ml) de TFA/DCM de 20%e a mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente durantie duas ho-ras. Depois deste tempo, a mistura reacional foi concentrada a vácuo paraproduzir um óleo marrom. Heptano (2 ml) foi acrescentado, e a mistura foiconcentrada a vácuo. O éter (1 ml) foi acrescentado ao resíduo e o precipi-tado resultante foi filtrado e seco a vácuo para produzir o composto do título(0.061 g, rendimento de 6%) como um sólido amarelo pálido.

Exemplo D-1:

δΗ (400 MHz, DMSO), 9,41 (1H, br s), 8,95 (1H, s), 8,18 (1H, d),7,35 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 6,33 (1H, s), 5,29-5,17 (1H, m), 3,60-3,53 (2H,m), 3,33-3,26 (2H, m), 2,88-2,84 (6H, m), 2,24 (3H, s), 1,31 (6H, d).

Tr = 1,50 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 370,38.Método Ε:Exemplo E-I:

7-ciclopropila metoximetil-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona.

Ácido 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-ftalazina-6-carboxílico.

O hidrato de hidrazina (26 g, 0,52 mol) foi acrescentado em umaporção a uma mistura agitada de anidrido 1,2,4-benzeno tricarboxílico (100g, 0,52 mol), no ácido acético (1,0 L) na temperatura ambiente. A mistura foiaquecida a 120°C durante duas horas e depois deixada resfriar à temperatu-ra ambiente. O sólido foi filtrado, lavado com a água (250 ml) e seco a vácuoa 50°C durante 20 horas para produzir o composto do título (91 g, rendimen-to de 85%).

Ácido 1 -bromo-4-oxo-3.4-diidro-ftalazina-6-carboxílico.

O ácido 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-ftalazina-6-carboxílico (91,0g, 0,44 mol) foi suspenso em dicloroetano (1,0 L) e o pentabrometo de fósfo-ro (761,0 g, 1,77 mol) foi acrescentado em três porções e a reação aquecidaao refluxo durante 24 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente ederramada sobre gelo (2,5 quilogramas) e o precipitado resultante filtrado elavado com a água para produzir a produto bruto (130,0 g).

Este material bruto foi suspenso em ácido acético (1,6 L) e a-quecido a 125°C durante duas horas. A reação foi resfriada à temperaturaambiente e derramada sobre gelo (1,5 quilogramas) e o precipitado resultan-te filtrado. O sólido foi lavado com a água e seca para produzir o compostodo título (85 g, rendimento de 73%) como um sólido amarelo.

Tr = 0,94 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 310 e 312.

Éster etílico do ácido 1-bromo-4-oxo-3.4-diidro-ftalazina-6-carboxílico.

O ácido sulfúrico concentrado (40 ml) foi acrescentado a umasolução agitada do ácido 1 -bromo-4-oxo-3,4-diidro-ftalazina-6-carboxílico (85g, 0,32 mol) em etanol (500 ml) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante48 horas. Depois desse tempo, a mistura reacional foi resfriada e o precipi-tado resultante foi filtrado. O precipitado foi partilhado entre acetato de etila(1L) e NaHCO3 saturado (500 ml), a camada orgânica foi separada e lavadacom a água (500 ml) antes de ser seca (MgO4), filtrada e concentrada a vá-cuo para produzir a composto do título (30 g, rendimento de 31%) como umsólido branco.

Tr = 1,23 minutos, m/z (ES+) (M+H) + 297 e 299.

Éster etílico do ácido 1-bromo-3-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-ftalazina-6-carboxílico.

O éster etílico do ácido 1-bromo-4-oxo-3,4-diidro-ftalazina-6-carboxílico (6 g, 0,02 mol) foi dissolvido em DMF (60 ml). A isto foi acrescen-tado NaH (60%, 0,97 g, 0,024 mol) como uma suspensão de DMF (5 ml). Amistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos então 2-bromo-propanol (3,7 g, 0,03 mol) foi acrescentado em uma porção comouma solução em DMF (5 ml). A mistura reacional foi agitada durante 48 ho-ras e depois disso o LC-MS mostrou o consumo completo do material departida. O DMF foi retirado a vácuo e o resíduo resultante foi partilhado entreDCM (100 ml) e água (100 ml), a camada orgânica foi seca (MgO4), filtrada econcentrada a vácuo. O óleo amarelo resultante foi recristalizado a partir dometanol para produzir o composto do título (2,3 g, rendimento de 34%) comoum sólido branco.

Tr = 1,75 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 339 e 341.55

4-bromo-7-hidroximetil-2-isopropil-2H-ftalazin-1-ona.

O éster etílico do ácido 1-bromo-3-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-ftalazina-6-carboxílico (2,3 g, 6,8 mmols) foi suspenso em THF (50 ml) e res-friado a 0°C. À suspensão foi acrescentado LiBH4 (5,1 ml de uma soluçãoTHF a 2M, 10,2 mmols) gota a gota, permitiu-se que a suspensões se aque-cesse à temperatura ambiente e foi agitada durante 24 horas. Depois destetempo, o LC-MS mostrou que 50% do material de partida permaneceu. A istofoi acrescentado LiBH4 (1,7 ml de uma solução THF a 2M, 3,4 mmols) e amistura reacional foi agitada durante umas 3 horas adicionais. A reação foiresfriada a 0°C, foi acrescentado NH4CI saturado (40 ml) e a mistura reacio-nal então foi particionada entre a água (50 ml) e DCM (150 ml). A camadaorgânica foi separada, seca (MgO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resí-duo resultante então foi purificado pela a cromatografia de coluna instantâ-nea (eluição: tolueno 50%, acetato de etila 30%, DCM 20%) para produzir acomposto do títuio (0,9 g, rendimento de 43%) como um sólido branco.

δΗ (400 MHz, DMSO), 8,28 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,88 (1 H, d),5,64 (1H, t), 5,31-5,18 (1H, m), 4,78 (2H, d), 1,35 (6H, d).

Tr = 1,31 minutos, m/z (ES+) (M+H) + 297 e 299.

4-bromo-7-bromometil-2-isopropil-2H-ftalazin-1-ona.

Uma solução de 4-bromo-7-hidroximetil-2-isopropil-2H-ftalazinona-1 (0,74 g, 2,5 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi acrescentada gotaa gota a uma suspensões agitada de trimetilsililbrometo (TMSBr) (0,9 g, 6,3mmol) e LiBr (0,41 g, 5 mmol) em acetonitrila (15 ml). A mistura reacional foiaquecida a 80°C durante 24 horas, depois desse tempo a mistura reacionalfoi resfriada à temperatura ambiente e o solvente extraído a vácuo. O resí-duo resultante foi purificado por uma cromatografia de coluna instantânea(eluição: 85% heptano, 15% acetato de etila) para produzir o composto dotítulo (0,4 g, rendimento de 44%) como um sólido branco.

δΗ (250 MHz, DMSO), 8,37 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,94 (1 H, d),5,26-5,09 (1H, m), 4,93 (2H, s), 1,35 (6H, d).

4-bromo-7-ciclopropila metoximetil-2-isopropil-2H-ftalazin-1-ona.

Ciclopropilmethanol (0,05 ml, 0,67 mmol) foi dissolvido em THF(1 ml). A isto foi acrescentado NaH (60%, 0,028 g, 0,72 mmol) em uma por-ção única. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 5 minutosentão 4-bromo-7-bromometil-2-isopropil-2H-ftalazinona-1 (0,2 g, 0,56 mmol)em THF (1 ml) foi acrescentado em uma porção e a mistura reacional foi agi-tada durante uma hora. Depois dessa etapa a LC-MS indicou o consumocompleto do material de partida, o solvente foi retirado a vácuo e o resíduofoi purificado pela a cromatografia de coluna instantânea (eluição: 80% hep-tano, 20% acetato de etila) para produzir a composto do título (0,17 g, ren-dimento de 87%) como um óleo amarelo claro.

Tr = 1,80 minutos, m/z (ES+) (M+H) + 351 e 353.

Este material então foi usado na reação Buchwald como descritono Método A para produzir a 7-ciclopropila metoximetil-2-isopropila-4-correspondente (5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazinona-1 (E-1).Exemplo E-1:

7-ciclopropila metoximetil-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona

δΗ (400 MHz, DMSO), 11,92 (1H, br s), 9,15 (1H, s), 8,42 (1 H,d), 8,24 (1H, s), 7,80 (1H3 d), 6,36 (1H, s), 5,29-5,21 (1H, m), 4,68 (2H, s),2,25 (2H, s), 1,32 (6H, d), 1,12-1,03 (1H, m), 0,53-0,47 (2H, m).

Tr = 1,80 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 368,35.Exemplo E-2:

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(piridin-3-ilmetoximetil)-2H-ftalazin-1-ona

δΗ (400 MHz, DMSO), 11,92 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,55-8,53 (1H,m), 8,45 (1H, d), 8,31-8,29 (1H, m), 7,89-7,81 (2H, m), 7,52 (1H, d), 7,34-7,30 (1H1 m), 6,37 (1H, s), 5,29-5,21 (1H, m), 4,83 (2H, s), 4,68 (2H, s), 2,25(3H,s), 1,32 (6H, d).

Tr = 1,55 minutos, m/z (ES+) (M+H) + 405,31.

Exemplo E-3:

2-isopropil-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-morfolin-4-iletoximetil)-2H-ftalazin-1-ona

δΗ (400 MHz, DMSO), 9,19 (1H, br s), 8,42 (1H, d), 8,23 (1H, s),7,82 (1H, d), 6,34 (1H, s), 5,30-5,21 (1H, m), 4,69 (1H, s), 3,61 (2H, t), 3,58-3,54 (4H, m), 2,54 (2H, t), 2,44-2,39 (4H, m), 2,24 (3H, s), 1,32 (6H, s).

Tr = 1,52 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 427,38.

Método F:

Exemplo F-1:

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-metilsulfanilmetil-2H-ftalazin-1ona.

4-bromo-2-isopropil-7-metilsulfanilmetil-2H-ftalazin-1-ona.

O metanotiolato de sódio (0,23 g, 3,33 mmols) foi dissolvido emTHF (1 ml) e acrescentado gota a gota a uma solução de 4-bromo-7-bromometil-2-isopropil-2H-ftalazinona-1 (0,4 g, 1,11 mmol) em THF (10 ml).

A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas e depois dis-so a LC-MS indicou o consumo completo do material de partida. A misturareacional foi diluída com a água (20 ml) e extraída com o acetato de etila (50ml). A camada orgânica foi separada, seca (MgO4), filtrada e concentrada avácuo. O resíduo foi colocado no topo da coluna de cromatografia (eluição:80% heptano, 20% acetato de etila) para produzir a composto do título (0,29g, rendimento de 79%) como um sólido branco.

Este material então foi usado na reação Buchwald como descritono Método A para produzir a correspondente 2-isopropila-4-(5-metil-1 H-pirazolil-3-amino)-7-metilsulfanilmetil-2H-ftalazinona-1 (F-1).

Exemplo F-1:

2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-metilsulfanilmetil-2H-ftalazin-1-ona.

δΗ (400 MHz1 DMSO), 9,15 (1H, s), 8,41 (1 H, d), 8,20 (1H, d),7,82 (1H, d), 6,36 (1H, s), 5,31-5,19 (1H, m), 3,90 (2H, s), 2,24 (3H, s), 1,95-1,93(3H, m), 1,32 (6H, d).

Tr = 1,75 minutos, m/z (ES+) (M+H) + 344,29.

Exemplo F-2:

Oxona (0,43 g, 0,7 mmol) foi acrescentada em uma porção auma solução agitada de 2-isopropila-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-metilsulfanilmetil-2H-ftalazinona-1 (0,06 g, 0,17 mmol) em uma mistura 4:1de dioxano/água (1,2 ml) e a mistura reacional foi agitada na temperaturaambiente durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com água (5 ml)e a solução foi extraída com o acetato de etila (3 χ 75 ml), as camadas orgâ-nicas foram combinadas, secas (MgO4), filtradas e concentradas a vácuopara produzir o composto do título (0,013 g, rendimento de 20%) como umsólido branco.

δΗ (400 MHz, DMSO) 9,23 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,38 (1H, d),7,89 (1H, dd), 6,36 (1H, s), 5,33-5,20 (1H, m), 4,77 (2H, s), 2,96 (3H, s), 2,25(3H, s), 1,33 (6H, d).

Tr = 1,58 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 376,24.Método G:

Exemplo G-1:

N-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-il]-2metóxi-N-metil-acetamida.

N-(1-bromo-3-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-ftalazinil-6)-2-metóxi-N-metil-acetamida.

A 4-bromo-2-isopropil-7-metilamino-2H-ftalazinona-1 (0,5 g, 1,69mmol) foi dissolvida em DMF (5 ml). A ela foi acrescentado NaH (60%, 0,19g, 5,1 mmols) como uma suspensão em DMF (2 ml). A mistura foi agitada natemperatura ambiente durante 30 minutos então cloreto de metoxiacetila(0,27 g, 2,5 mmols) foi acrescentado gota a gota e a mistura reacional foiagitada na temperatura ambiente durante 24 horas. Depois deste tempo, aágua (10 ml) foi acrescentada cuidadosamente, a mistura foi extraída com oacetato de etila (3x10 ml), as camadas orgânicas foram combinadas, secas(MgO4), filtradas e concentradas a vácuo. A cromatografia de coluna instan-tânea (eluição: 50% hexano, 50% acetato de etila) forneceu o composto dotítulo (0,47 g, rendimento de 76%) como um sólido branco.

Este material então foi usado na reação Buchwald como descritono Método A para produzir a correspondente 2-isopropil-7-metilamino-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1 -ona.

A 2-isopropil-7-metilamino-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazinona-1 (0,4 g, 1,3 mmol) foi dissolvida em DMF (5 ml). A ela foi acres-centado NaH (60%, 0,1 g, 2,6 mmols) como uma suspensão em DMF (2 ml).A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 5 minutos então ocloreto de metoxiacetila (0,28 g, 2,6 mmols) foi acrescentado gota a gota e amistura reacional foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas.Depois deste tempo, a água (10 ml) foi acrescentada cuidadosamente, amistura foi extraída com o acetato de etila (3x10 ml), as camadas orgânicasforam combinadas, secas (MgO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resí-duo foi dissolvido em THF (5 ml) e aquecido a 60°C na presença do hidróxi-do de sódio sólido (100 mg) durante duas horas. Depois deste tempo a mis-tura foi concentrada a vácuo e colocada no topo da coluna de cromatografia(eluição: acetato de etila 95%, metanol 5%) para fornecer a N-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-il]-2-metóxi-N-meacetamida (0,06 g, rendimento de 12%) como um sólido branco.

Exemplo G-1:

N-r3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-ill-2-metóxi-N-metil-acetamida.

δΗ (400 MHz, DMSO), 9,25 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,17 (1H, d),7,89 (1H, dd), 6,35 (1H, s), 5,32-5,17 (1H, m), 4,05-3,92 (2H, m), 3,28 (3H,s), 3,22 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,32 (6H, d).

Tr = 1,56 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 385,29.

Exemplo G-2:

N-[3-(3,5-diflúor-benzil)-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-in-2-metóxi-N-metil - acetamida.

δΗ (400 MHz, DMSO), 9,32 (1H, br s), 8,49 (1H, d), 8,20 (1H, d),7,92 (1H, dd), 7,22-7,02 (3H, m), 6,06 (1H, br s), 5,26 (2H, s), 4,01 (2H, br s),3,29 (3H, s), 3,22 (3H, s), 2,17 (1H, s).

Tr = 1,80 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 468,95.

Exemplo G-3:

N-f3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-in-N-metil-2-fenóxi - acetamida

δΗ (400 MHz, DMSO), 9,41 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,26 (1H, s),7,99 (1H, d), 7,31-7,13 (4H, m), 7,10-7,05 (1H, m), 6,91 (1H, t), 6,87-6,78(2H, m), 6,08 (1H, s), 5,28 (2H, s), 4,78 (2H, br s), 2,19 (3H, s).

Tr = 2,07 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 530,97.

Método H:

Exemplo H-1:

Ácido 4-í3-isopropil-1 -(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-ilaminol-butírico.

4-bromo-2-isopropil-7-(2-oxo-pirrolidinil-1)-2H-ftalazin-1-ona

A uma solução de 7-amino-2-isopropil-4-bromo-2H-ftalazin-1-ona (0,5 g, 1,8 mmol) em DMF (8 ml), foi acrescentada trietilamina (0,28 ml,1,98 mmol). Depois de cinco minutos, o cloreto de 4-clorobutirila (0,22 ml,2,0 mmols) foi acrescentado e a solução foi agitada na temperatura ambien-te durante duas horas. Depois desse tempo a LC-MS indicou o consumocompleto do material de partida e a mistura foi diluída com DCM (30 ml) elavada com o ácido clorídrico (20 ml a 1M). A camada orgânica foi separada,seca (MgO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi colocado no topo da colu-na de cromatografia (eluição: 60% heptano, 40% acetato de etila) para for-necer N-(1-bromo-3-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-ftalazinil-6)-4-cloro-butiramida(0,46 g, rendimento de 67%) como um sólido branco.

Este material foi dissolvido em DMF (5 ml). A ele foi acrescenta-do NaH (60%, 0,05 g, 1,3 mmol) como uma suspensão em DMF (2 ml). Amistura foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas. Depoisdeste tempo, a água (10 ml) foi acrescentada cuidadosamente, a mistura foiextraída com o acetato de etila (3 χ 10 ml) e as camadas orgânicas foramcombinadas, seca (MgO4), filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi co-locado no topo da coluna de cromatografia (eluição: 60% heptano, 40% ace-tato de etila) para produzir a composto do título (0,15 g, rendimento de 36 %)como um sólido amarelo pálido.

Este material então foi usado na reação Buchwald como descritono Método A. para produzir o correspondente ácido 4-[3-isopropil-1 -(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-ilamino]-butírico-(H-1).

Exemplo H-1:

Ácido 4-r3-isopropil-1 -(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-ilaminol-butírico.

δΗ (400 MHz, DMSO) 8,10 (1H, s), 7,08 (1H, d), 7,02-6,83 (2H,m), 6,16 (1H, s), 5,27-5,01 (1H, m), 3,02 (2H, d), 2,08 (3H, s), 1,99 (2H, t),1,78-1,54 (2H, m), 1,19 (6H, d).

Tr = 1,60 minutos, m/z (ES+) (M+H)+ 385,43.

Claims

1. Composto de acordo com a fórmula I,<formula>formula see original document page 68</formula>fórmula I,em que:R1 é R4-X- ouR5-X-aquileno-;R4 é alquila em que a dita alquila é substituída de uma a três ve-zes por hidróxi, alcóxi, carbóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfa-nila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilsulfamoíla, dialquilsulfamoíla, alquil-sulfonilamino, fenóxi ou heterociclilsulfonila;R5 é alquila, cicloalquil-T-, heterociclil-T-, aril-T- ou heteroaril-T-;X é -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)NR-, -NR-, -O- ou -S-;T é uma ligação simples ou aquileno;R2 é alquila, ou arilalquila, em que a arila é substituída de uma atrês vezes pelo halogênio;R3 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila;R é hidrogênio ou alquila;E todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que:R4 é alquila em que a dita alquila é substituída uma ou duas ve-zes por alcóxi, carbóxi, dialquilamino, alquilsulfanila, alquilsulfinila, alquilsul-fonila, dialquilsulfamoíla, fenóxi ou heterociclilsulfonila;R5 é alquila, cicloalquil-T-, heterociclil-T-, ou heteroaril-T-;X é -S(O)2-, -C(O)NR-, -NR-, -O- ou -S-; eR3 é alquila.

3. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4, em que:R2 é alquila.

4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4, em que:R2 é arilalquila, em que o arila é substituída de uma a três vezespelo halogênio.

5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionados dogrupo consistindo em:-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-metilsulfanil-etóxi)-2H-ftalazin-1-ona;-2-isopropil-7-(2-metóxi-etóxi)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)--2H-ftalazin-1-ona;-2-isopropil-7-(2-metanossulfonil-etóxi)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1 -ona;-2-isopropil-7-[metil-(2-metilsulfanil-etil)-amino]-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;-4-(4-bromo-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-isopropil-7-(2-metil-sulfanil-etóxi)-2H-ftalazin-1-ona;-2-isopropil-7-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3--ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;-4-(4-bromo-5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-isopropil-7-(2-meta-nossulfinil-etóxi)-2H-ftalazin-1-ona;-2-isopropil-7-(2-metanossulfinil-etóxi)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-metilsulfanil-etil--sulfanil)-2H-ftalazin-1 -ona;-7-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;dimetilamida do ácido 3-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3--ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazinilóxi-6]-propano-1-sulfônico;-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-[3-(morfolina-4-sulfonil)-propóxi]-2H-ftalazin-1-ona;-2-isopropil-7-(2-metanossulfonil-etanossulfonil)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona;-7-(2-dimetilamino-etóxi)-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1 -ona;-7-(2-dimetilamino-etilamino)-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1 -ona;ácido 4-[3-isopropil-1 -(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-ilamino]-butírico;N-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-il]-2-metóxi-N-metil-acetamida;N-[3-(3,5-diflúor-benzil)-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo--3,4-diidro-ftalazin-6-il]-2-metóxi-N-metil-acetamida; eN-[3-isopropil-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-oxo-3,4-diidro-ftalazin-6-il]-N-metil-2-fenóxi-acetamida;-7-Ciclopropila metoximetil-2-isopropil-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1 -ona;-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-(piridin-3-ilmetoxi-metil)-2H-ftalazin-1-ona;-2-isopropil-4-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-7-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-2H-ftalazin-1 -ona;-2-isopropil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-7-metilsulfanilmetil--2H-ftalazin-1-ona; e-2-isopropil-7-metanossulfonilmetil-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2H-ftalazin-1-ona.

6. Processo para fabricação dos compostos de acordo com afórmula I, em que:(a) o composto de acordo com a fórmula XXVII<formula>formula see original document page 70</formula>fórmula XXVII,em que R1 e R2 têm o significado tal como dado na fórmula Iacima, é reagido com um composto de acordo com a fórmula XXVIII<formula>formula see original document page 71</formula>fórmula XXVIII,em que R3 possui o significado dado na fórmula I acima, parafornecer o respectivo composto de acordo com a fórmula I;tura reacional, e(c) se desejado, é convertido em um sal farmaceuticamenteaceitável.

7. Composição farmacêutica, contendo um ou vários compostoscomo definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, juntamentecom excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

8. Composição farmacêutica, contendo um ou vários compostoscomo definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, para a inibiçãodo crescimento de tumor.

9. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, para a fabricação dos medicamentos corresponden-tes para a inibição do crescimento de tumor.

10. Uso de um ou vários compostos como definidos em qualqueruma das reivindicações de 1 a 6, para o tratamento de câncer.(b) o dito composto de acordo com a fórmula I é isolado da mis-