KR20080095912A - 프탈라지논 피라졸 유도체, 그의 제조 및 약학적 제제로서의 용도 - Google Patents

프탈라지논 피라졸 유도체, 그의 제조 및 약학적 제제로서의 용도 Download PDF

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안야 림베르크
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Abstract

본 발명의 목적은, 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체성 형태, 부분입체이성질체 및 라세미체, 상기 언급된 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 그의 제조이고, 뿐만 아니라 암과 같은 질환의 조절 또는 예방에 있어서의 상기 언급된 화합물의 용도이다.
[화학식 I]

Description

프탈라지논 피라졸 유도체, 그의 제조 및 약학적 제제로서의 용도 {PHTHALAZINONE PYRAZOLE DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS}
본 발명은 신규 프탈라지논 피라졸 유도체, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 그의 제조, 뿐만 아니라, 약학적 활성제로서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 인산기를 단백질 (Hunter, T., Cell 50 (1987) 823-829) ; 특히 세린 또는 트레오닌 잔기의 알콜 부분 상의 세린/트레오닌 키나아제 인산화 단백질에 첨가함으로써 상이한 신호전달 과정을 조절한다. 세린/트레오닌 키나아제 패밀리는 세포 성장, 이동, 분화, 유전자 발현, 근육 수축, 글루코스 대사, 세포성 단백질 합성, 및 세포 주기 조절을 조절하는 구성원을 포함한다.
오로라 (Aurora) 키나아제는 필수적인 유사분열 사건의 완성에 필수적인 단백질 인산화 사건에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지는 세린/트레오닌 키나아제의 한 패밀리이다. 오로라 키나아제 패밀리는 3 가지 주요 구성원으로 이루어진다 : 오로라 A, B 및 C (각각 오로라-2, 오로라-1 및 오로라-3 이라고도 알려져 있음). 오로라-1 및 오로라-2 는 Sugen 의 미국 제 6,207,401 호 및 관련 특허 및 특허 출원, 예를 들어, 유럽 제 0 868 519 호 및 유럽 제 1 051 500 호에 기술되어 있다.
오로라 A 에 대해, 신규 원암유전자라는 증거가 증가하고 있다. 인간 종양 세포주 및 원발성 대장 종양, 유방 종양 및 기타 종양의 대부분에서, 오로라 A 유전자가 증폭되고, 전사체/단백질은 고도로 발현된다. 오로라 A 과발현은 시험관 내에서, 증폭된 중심체에 의해 나타나는 유전적 불안정성 및 이수성염색체의 유의한 증가를 초래하고, Rat1 섬유아세포 및 마우스 NIH3T3 세포를 형질전환시키는 것으로 보여진다. 오로라 A-형질전환된 NIH3T3 세포는 누드 마우스에서 종양으로서 자란다 (Bischoff, J.R., and Plowman, G. D., Trends Cell Biol. 9 (1999) 454-459 ; Giet, R., and Prigent, C, J. Cell Sci. 112 (1999) 3591-3601 ; Nigg, E.A., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2 (2001) 21-32 ; Adams, R.R., 등, Trends Cell Biol. 11 (2001) 49-54). 더욱이, 오로라 A 의 증폭은 이수성염색체 및 공격적인 임상적 거동과 연관 있고 (Sen, S., 등, J. Natl. Cancer Inst. 94 (2002) 1320-1329), 그의 유전자 좌의 증폭은 결절-없는 유방암 환자에 있어서 불량한 예후와 연관 있다 (Isola, JJ. , 등, Am. J. Pathol. 147 (1995) 905-911). 이러한 이유들로 인해, 오로라 A 과발현은 염색체 분리 및 유사분열 체크포인트 조절에 관여함으로써 암 표현형에 기여한다고 제안된다.
오로라 A 전사체가 제거된 인간 종양 세포주는 유사분열 시 정지된다. 따라서, 선택적인 억제제에 의해 오로라 키나아제를 특이적으로 억제하면, 비조절 된 증식을 중지시키고, 유사분열 체크포인트 조절을 재-구축하고, 종양 세포의 세포자멸사를 초래하는 것으로 인지된다. 따라서, 이종 이식 모델에서, 오로라 억제제는 종양 성장을 억제시키고, 퇴화를 유도한다 (Harrington, E.A., 등, Nat. Med. 10 (2004) 262-267).
저분자량의, 단백질 키나아제 억제제는 당업계에 광범위하게 알려져 있다. 오로라 억제를 위해, 상기 억제제는 즉, 하기 특허 및 특허 출원에서 청구된 바와 같은 퀴나졸린 유도체 : WO 00/44728; WO 00/47212; WO 01/21594; WO 01/21595; WO 01/21596; WO 01/21597; WO 01/77085; WO 01/55116; WO 95/19169; WO 95/23141; WO 97/42187; WO 99/06396 ; 하기 특허 및 특허 출원에서 청구된 바와 같은 피라졸 유도체를 바탕으로 한다 : WO 02/22601; WO 02/22603; WO 02/22604; WO 02/22605; WO 02/22606; WO 02/22607; WO 02/22608; WO 02/50065; WO 02/50066; WO 02/057259; WO 02/059112; WO 02/059111; WO 02/062789; WO 02/066461; WO 02/068415.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다 :
Figure 112008065932243-PCT00001
[식 중,
R1 은 R4-X- 또는
R5-X-알킬렌- 이고 ;
R4 는 알킬인데, 여기서 상기 알킬은 히드록시, 알콕시, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬술파닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 디알킬술파모일, 알킬술포닐아미노, 페녹시 또는 헤테로시클릴술포닐에 의해 1 내지 3 회 치환되고 ;
R5 는 알킬,
시클로알킬-T-,
헤테로시클릴-T-,
아릴-T-, 또는
헤테로아릴-T- 이고 ;
X 는 -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)NR-, -NR-, -O- 또는 -S- 이고 ;
T 는 단일 결합 또는 알킬렌이고 ;
R2 는 알킬, 또는
아릴알킬이고, 여기서 아릴은 할로겐에 의해 1 내지 3 회 치환되고 ;
R3 은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고 ;
R 은 수소 또는 알킬임].
본 발명에 따른 화합물은 오로라 패밀리 키나아제 억제제로서, 특히 오로라 A 키나아제 억제제로서의 활성을 보여주고, 따라서, 상기 키나아제에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 오로라 A 억제는 세포 주기의 G2 기에서 세포 주기 억제를 초래하고, 종양 세포주에서 항증식성 효과를 발휘한다. 이는, 오로라 A 억제제가 즉, 암 및 특히 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경아세포종, 경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종과 같은 과증식성 질환의 치료에 유용할 수 있음을 지시한다. 급성-골수구성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 위장관 기질성 종양 (GIST) 의 치료가 포함된다.
본 발명의 목적은 화학식 I 의 화합물 및 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체성 형태, 부분입체이성질체 및 라세미체, 오로라 키나아제 억제제로서의 그의 용도, 상기 언급된 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 그의 제조, 뿐만 아니라, 질환, 특히 종양이나 암과 같은 상기 언급된 질환 및 장애 (예를 들어, 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경아세포종, 경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종) 의 치료, 조절 또는 예방, 또는 상응하는 약제의 제조에 있어서 상기 언급된 화합물의 용도이다.
발명의 상세한 설명
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬" 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필과 같은 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시" 는 알킬-O-기 (여기서, 알킬은 상기와 같이 정의됨) 를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬아미노" 는 알킬-NH-기 (여기서, 알킬은 상기와 같이 정의됨) 를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "디알킬아미노" 는 (알킬)2N-기 (여기서, 알킬은 상기와 같이 정의됨) 를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌" 은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 (1,3-프로필렌) ; 테트라메틸렌 (부틸렌), 펜타메틸렌, 메틸-메틸렌, 에틸-메틸렌, 메틸-에틸렌 (1,2-프로필렌), 에틸-에틸렌, 프로필-에틸렌, 1-메틸-트리메틸렌, 2- 메틸-트리메틸렌, 1-에틸-트리메틸렌, 2-에틸-트리메틸렌 등, 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 바람직하게는 직쇄 탄화수소를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐" 은 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소 및 더욱 바람직하게는 불소를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 6 개의 고리 원자가 있는 모노시클릭 포화 탄화수소를 의미한다. 상기 포화 카르보시클릭기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 바람직하게는 시클로프로필이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클릴" 은 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 헤테로원자, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인, 5 내지 6 개의 고리 원자가 있는 포화, 모노시클릭 고리를 의미한다. 바람직하게는, 상기 고리의 하나 이상의 헤테로원자는 질소이고, 나머지 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴기는 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리에 결합된다. 상기 포화 헤테로시클릭기는 임의로 알킬, 바람직하게는 메틸에 의해 1 회 또는 여러 회, 바람직하게는 1 또는 2 회 치환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 포화 헤테로시클릭기는 비치환된다. 상기 포화 헤테로시클릭기의 예는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸-피페라지닐, 피페리딜, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐 등, 바람직하게는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 N-메틸- 피페라지닐, 및 더욱 바람직하게는 모르폴리닐이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴" 은 6 내지 10 개의 고리 탄소 원자가 있는 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸, 바람직하게는 페닐이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 은 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인, 5 내지 6 개의 고리 원자가 있는 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 등, 바람직하게는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 또는 피라지닐, 및 더욱 바람직하게는 피리딜을 포함한다.
R1 은 R4-X- 또는 R5-X-알킬렌- 이다.
R4 는 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 히드록시, 알콕시, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬술파닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 디알킬술파모일, 알킬술포닐아미노, 페녹시 또는 헤테로시클릴술포닐, 바람직하게는 알콕시, 카르복시, 디알킬아미노, 알킬술파닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 디알킬술파모일, 페녹시 또는 헤테로시클릴술포닐에 의해 1 회 내지 3 회, 바람직하게는 1 회 또는 2 회 치환된다.
R5 는 알킬, 시클로알킬-T-, 헤테로시클릴-T-, 아릴-T- 또는 헤테로아릴-T-, 바람직하게는 알킬, 시클로알킬-T-, 헤테로시클릴-T- 또는 헤테로아릴-T- 이다.
X 는 -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)NR-, -NR-, -O- 또는 -S-, 바람직하게는 -S(O)2-, -C(O)NR-, - NR-, -O- 또는 -S- 이다.
T 는 단일 결합 또는 알킬렌, 바람직하게는 알킬렌이다.
R2 는 알킬, 또는 아릴알킬이고, 여기서 상기 아릴은 할로겐, 바람직하게는 불소에 의해 1 회 내지 3 회, 바람직하게는 1 회 또는 2 회 치환된다. 바람직하게는 R2 는 알킬이다.
R3 은 수소, 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 알킬이다.
R 은 수소 또는 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같이, 고성능 액체 크로마토그래피와 관련해서, 용어 "Tr" 은 체류 시간을 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 질량 분석계와 관련해서, 용어 "ES+" 는 양성 전기분무 이온화 방식을 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 핵 자기 공명 (NMR) 과 관련해서, 용어 "DMSO-d6" 은 중수소치환 디메틸술폭시드를 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 화합물의 "치료적 유효량" 은 치료 대상의 질환의 증후를 예방, 완화 또는 개선시키거나 또는 생존을 연장시키기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당업자에게 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있고, 당업계에 알려진 방식으로 결정될 수 있다. 상기 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료 조건, 뿐만 아니라 치료되는 환자를 포함하여 각각의 특별한 경우에서 개개의 요건에 맞게 조정될 것이다. 일반적으로, 무게가 대략 70 kg 인 성인에게 경구 또는 비경구 투여 시, 지시되었을 때 상한 (upper limit) 이 초과될 수 있을지라도, 약 10 ㎎ 내지 약 10,000 ㎎, 바람직하게는 약 200 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎ 의 일일 투여량이 적합해야 할 것이다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여에 있어서는, 연속 주입으로서 제공될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 보조제" 는 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제, 및 약학적 투여와 융화가능한 기타 물질 및 화합물을 포함하여 약학적 투여와 융화가능한 임의의 그리고 모든 물질을 포함하는 것이다. 임의의 통상의 매질 또는 제제가 활성 화합물과 비융화가능한 경우를 제외하고는, 본 발명의 조성물에서 그의 용도는 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 상이한 호변이성질체성 형태 및 다양한 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 모든 호변이성질체성 형태 및 그의 혼 합물은 본 발명의 목적이다. 예를 들어, 화학식 I 의 피라졸 고리는 본원 하기에 나타낸 2 가지 호변이성질체성 형태로 존재할 수 있다 :
[화학식 I]
Figure 112008065932243-PCT00002
.
본 발명의 한 구현예는 화학식 I 에 따른 화합물로서, 식 중,
R4 는 알킬로서, 여기서 상기 알킬은 알콕시, 카르복시, 디알킬아미노, 알킬술파닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 디알킬술파모일, 페녹시 또는 헤테로시클릴술포닐에 의해 1 또는 2 회 치환되고 ;
R5 는 알킬,
시클로알킬-T-,
헤테로시클릴-T-, 또는
헤테로아릴-T- 이고 ;
X 는 -S(O)2-, -C(O)NR-, -NR-, -O- 또는 -S- 이고 ;
R3 은 알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예는 R1 이 R4-X- 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
상기 화합물은, 예를 들어, 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 :
2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-(2-메틸술파닐-에톡시)-2H-프탈라진-1-온 ;
2-이소프로필-7-(2-메톡시-에톡시)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
2-이소프로필-7-(2-메탄술포닐-에톡시)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
2-이소프로필-7-[메틸-(2-메틸술파닐-에틸)-아미노]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
4-(4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-이소프로필-7-(2-메틸술파닐-에톡시)-2H-프탈라진-1-온 ;
2-이소프로필-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
4-(4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-이소프로필-7-(2-메탄술피닐-에톡시)-2H-프탈라진-1-온 ;
2-이소프로필-7-(2-메탄술피닐-에톡시)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-(2-메틸술파닐-에틸술파 닐)-2H-프탈라진-1-온 ;
7-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
3-[3-이소프로필-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-일옥시]-프로판-1-술폰산 디메틸아미드 ;
2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-[3-(모르폴린-4-술포닐)-프로폭시]-2H-프탈라진-1-온 ;
2-이소프로필-7-(2-메탄술포닐-에탄술포닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
7-(2-디메틸아미노-에톡시)-2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
7-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
4-[3-이소프로필-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-일아미노]-부티르산 ;
N-[3-이소프로필-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-일]-2-메톡시-N-메틸-아세트아미드 ;
N-[3-(3,5-디플루오로-벤질)-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-옥소-3,4- 디히드로-프탈라진-6-일]-2-메톡시-N-메틸-아세트아미드 ; 및
N-[3-이소프로필-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-옥소-3,4-디히드로-프 탈라진-6-일]-N-메틸-2-페녹시-아세트아미드.
본 발명의 또다른 구현예는 R1 이 R5-X-알킬렌- 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
싱기 화합물은, 예를 들어, 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 :
7-시클로프로필메톡시메틸-2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-(피리딘-3-일메톡시메틸)-2H-프탈라진-1-온 ;
2-이소프로필-4-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시메틸)-2H-프탈라진-1-온 ;
2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-메틸술파닐메틸-2H-프탈라진-1-온 ; 및
2-이소프로필-7-메탄술포닐메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온.
본 발명의 또다른 구현예는 R2 가 알킬인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 화학식 I 에 따른 화합물로서, 식 중,
R2 는 알킬이고 ;
R4 는 알킬이고, 상기 알킬은 알콕시, 카르복시, 디알킬아미노, 알킬술파닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 디알킬술파모일, 페녹시 또는 헤테로시클릴술포닐로 1 또는 2 회 치환되고 ;
R5 는 알킬,
시클로알킬-T-,
헤테로시클릴-T-, 또는
헤테로아릴-T- 이고 ;
X 는 -S(O)2-, -C(O)NR-, -NR-, -O- 또는 -S- 이고 ;
R3 은 알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예는 R1 이 R4-X- 이고 ; R2 가 알킬인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 R1 이 R5-X-알킬렌- 이고 ; R2 가 알킬인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 R2 가 아릴알킬 (여기서, 아릴은 할로겐에 의해 1 내지 3 회 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 화학식 I 에 따른 화합물로서, 식 중,
R2 는 아릴알킬이고, 여기서 아릴은 할로겐에 의해 1 내지 3 회 치환되고 ;
R4 는 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 알콕시, 카르복시, 디알킬아미노, 알킬 술파닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 디알킬술파모일, 페녹시 또는 헤테로시클릴술포닐로 1 또는 2 회 치환되고 ;
R5 는 알킬,
시클로알킬-T-,
헤테로시클릴-T-, 또는
헤테로아릴-T- 이고 ;
X 는 -S(O)2-, -C(O)NR-, -NR-, -O- 또는 -S- 이고 ;
R3 은 알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예는 R1 이 R4-X- 이고 ; R2 가 아릴알킬 (여기서, 아릴은 할로겐에 의해 1 내지 3 회 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 R1 이 R5-X-알킬렌- 이고 ; R2 가 아릴알킬 (여기서, 아릴은 할로겐에 의해 1 내지 3 회 치환됨) 인 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 화학식 I 에 따른 화합물로서, 식 중,
R1 은 R4-X- 이고 ;
R4 는 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 알콕시, 카르복시, 디알킬아미노, 알킬술파닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 디알킬술파모일, 또는 헤테로시클릴술포닐로 1 또는 2 회 치환되고 ;
X 는 -NR-, -O- 또는 -S- 이고 ;
R3 은 알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예는 화학식 I 에 따른 화합물로서, 식 중,
R1 은 R4-X- 이고 ;
R4 는 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 알콕시, 알킬술포닐 또는 페녹시에 의해 1 또는 2 회 치환되고 ;
X 는 -S(O)2- 또는 -C(O)NR 이고 ;
R3 은 알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예는 화학식 I 에 따른 화합물로서, 식 중,
R1 은 R5-X-알킬렌- 이고 ;
R5 는 알킬,
시클로알킬-T-,
모르폴리닐-T-, 또는
피리딜-T- 이고 ;
X 는 -S(O)2-, -O- 또는 -S- 이고 ;
T 는 알킬렌이고 ;
R3 은 알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법으로서, 여기서,
(a) 하기 화학식 XXVII 의 화합물을 :
Figure 112008065932243-PCT00003
(식 중, R1 및 R2 는 상기 화학식 I 에 주어진 의미를 가짐),
하기 화학식 XXVIII 의 화합물과 반응시켜 ;
Figure 112008065932243-PCT00004
(식 중, R3 은 상기 화학식 I 에 주어진 의미를 가짐), 화학식 I 의 각각의 화합물을 수득하고 ;
(b) 상기 화학식 I 의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하고 ;
(c) 필요하다면, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킨다.
화학식 I 의 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에 의해 화학적으로-관련된 화합물의 제조에 응용되는 임의의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법은, 화학식 I 의 아미노 피라졸 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용되는 경우, 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되고, 하기 도식 1 내지 7 에 의해 예시되며, 달리 지시되지 않는 한, R1, R2 및 R3 은 본원에서 이미 주어진 의미를 가진다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 과정에 의해 수득될 수 있다. 상기 출발 물질의 제조는 수반하는 비-제한적 실시예 내에 기술된다. 대안적으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학의 당업자에게 있는 예시된 것과 유사한 과정에 의해 수득가능하다.
도식 1 :
화학식 I (여기서, R1 은 R4-X- 이고, X 는 O 이고, R2, R3 및 R4 는 화학식 I 에서 상기 정의된 바와 같음) 의 유도체의 합성을 위한 바람직한 방법은 도식 1 에 기술된다. R1 이 R4-X- 이고 X 가 O 인 화학식 I 의 유도체를 도식 1 에서 I-a 로 명명한다.
R1 이 R4-X- 이고 X 가 O 이고, R4 가 알킬 (여기서, 상기 알킬은 술피닐에 의해 치환됨) 인 화학식 I 의 유도체를 도식 1 에서 I-b 라고 명명하고, R1 이 R4-X- 이고 X 가 O 이고, R4 가 알킬 (여기서, 상기 알킬은 술피닐에 의해 치환됨) 인 화학식 I 의 유도체를 도식 1 에서 I-b 라고 명명한다.
[도식 1]
Figure 112008065932243-PCT00005
화학식 I-a, I-b 및 I-c 의 화합물의 합성을 위한 바람직한 방법은 상응하는 화학식 II 의 프탈라진 디온으로부터 출발한다. 반응 순서 (도식 1) 중 단계 1 은 디브롬화 (dibromination) 후에 모노가수분해를 후속하여 화학식 III 의 4-브로모-니트로프탈라지논 유도체를 수득하는 2 단계 방법이다. 제 1 단계 (디브롬화) 는 전형적으로 30℃ 내지 150℃ 의 온도에서, 용매 없이, 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 안니솔, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 브롬화 시약은 인 옥시브로마이드, 인 펜타브로마이드 및 인 트리브로마이드이다. 제 2 단계 (디브로마이드의 모노가수분해) 는 전형적으로 20℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 물, 수성 수산화리튬, 수성 수산화나트륨, 수성 수산화칼륨, 수성 탄산수소나트륨, 수성 탄산나트륨, 수성 탄산수소칼륨, 수성 탄산칼륨, 수성 메탄올, 빙초산과 같은 용매 내에서 수성 또는 무수 조건에서 수행된다.
도식 1 의 단계 2 에서, 수득된 화학식 III 의 화합물은 당업자에게 잘 알려 진 방법, 예를 들어, 염기성 조건 하에서의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 IV 의 3 차 아미드로 전환된다. 반응은 전형적으로 -78℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리디논 및 그의 혼합물과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드, 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 1 의 단계 3 에서, 수득된 화학식 IV 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 니트로벤젠의 환원에 의한 아닐린 형성을 사용하여 그의 상응하는 화학식 V 의 아닐린으로 전환된다. 반응은 전형적으로 20℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세트산, 에탄올 및 메탄올, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 환원제는 주석(II) 클로라이드, 주석(II) 클로라이드 모노히드레이트, 철 트리클로라이드이다.
도식 1 의 단계 4 에서, 수득된 화학식 V 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 아닐린의 디아조트화 및 디아조늄 종의 친핵체로의 대체를 사용해 그의 상응하는 화학식 V 의 알콜로 전환된다. 반응은 디아조늄 종을 생성하는 단계 1 과, 디아조늄 종을 친핵체를 사용해 대체하는 단계 2 로 되어 있는 2 단계 방법이다. 단계 1 반응은 전형적으로 황산, 염산 또는 아세트산 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 시약은 요소와 같은 추가의 시약이 있는 나트륨 니트리트 및 이소아밀니트리트이다. 반응의 제 1 단계는 전형적으로 -10℃ 내지 30℃ 의 온도에서 수행된다. 반응의 제 2 단계는 전형적으로 수성 염산, 수성 황산 및 수성 아세트산과 같은 수성 매질 내에서 수행된다. 반응의 제 2 단계는 전형적으로 20℃ 내지 130℃ 의 온도에서 수행된다.
도식 1 의 단계 5 에서, 수득된 화학식 VI 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 페놀의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 VII 의 에테르로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트 및 알킬 트리플레이트와 같은 알킬화제와 함께 탄산칼륨, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드 및 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 1 의 단계 6 에서, 수득된 화학식 VII 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 이미노브로마이드, 비닐브로마이드 또는 아릴 브로마이드의 팔라듐-매개 아민화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 I-a 의 아미노 피라졸로 전환된다. 반응은 전형적으로 40℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알카놀, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 탄산세슘, 트리에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드이고, 적절한 연결된 팔라듐 (0) 종은 2,2'-비(페닐포스피노)- 1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9 디메틸산텐 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐과 같은 포스핀계 리간드와 함께, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스-트리페닐포스핀, 비스-트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드와 같은 시약을 사용하여 생성될 수 있다.
도식 1 의 단계 7 에서, R4 기가 술파닐기를 함유하는 경우, 수득된 화학식 I-a 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 티오에테르를 술폭시드 및 술폰으로 산화시키는 방법을 사용하여 그의 상응하는 화학식 I-b 및 I-c 의 술폭시드 및 술폰으로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알카놀 및 물 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 시약은 OXONE™ 및 메타-클로로퍼벤조산이다.
도식 2 :
화학식 I (여기서, R1 은 R4-X- 이고, X 는 -N(알킬)- 이고 R2, R3 및 R4 는 화학식 I 에서 상기 정의된 바임) 의 유도체의 바람직한 합성 방법은 도식 2 에 기술된다. R1 이 R4-X- 이고 X 가 -N(알킬)- 인 화학식 I 의 유도체는 도식 2 에서 I-d 로 명명된다.
[도식 2]
Figure 112008065932243-PCT00006
화학식 I 의 화합물의 바람직한 합성 방법은 상응하는 화학식 II 의 프탈라진 디온으로부터 출발한다. 반응 순서 (도식 2) 의 단계 1 은 디브롬화 후에 모노가수분해가 후속하여, 화학식 III 의 4-브로모-니트로프탈라지논 유도체를 수득하는 2 단계 방법이다. 제 1 단계 (디브롬화) 는 전형적으로 30℃ 내지 150℃ 의 온도에서, 용매 없이, 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 안니솔, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 브롬화 시약은 인 옥시브로마이드, 인 펜타브로마이드 및 인 트리브로마이드이다. 제 2 단계 (디브로마이드의 모노가수분해) 는 전형적으로 20℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 물, 수성 수산화리튬, 수성 수산화나트륨, 수성 수산화칼륨, 수성 탄산수소나트륨, 수성 탄산나트륨, 수성 탄산수소칼륨, 수성 탄산칼륨, 수성 메탄올, 빙초산과 같은 용매 내에서 수성 또는 무수 조건 하에 수행된다.
도식 2 의 단계 2 에서, 수득된 화학식 III 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 염기성 조건 하에서의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 IV 의 3 차 아미드로 전환된다. 반응은 전형적으로 -78℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리디논 및 그의 혼합물과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드, 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 2 의 단계 3 에서, 수득된 화학식 IV 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 니트로벤젠의 환원에 의한 아닐린 형성을 사용하여 그의 상응하는 화학식 V 의 아닐린으로 전환된다. 반응은 전형적으로 20℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, N- 메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세트산, 에탄올 및 메탄올, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 환원제는 주석(II) 클로라이드, 주석(II) 클로라이드 모노히드레이트, 철 트리클로라이드이다.
도식 2 의 단계 4 에서, 수득된 화학식 V 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 아민의 tert-부틸옥시카르보닐화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 VIII 의 2 차 카르바메이트로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 디-tert-부틸 디카르보네이트와 같은 시약과 함께, 이미다졸, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 및 수소화나트륨이다.
도식 2 의 단계 5 에서, 수득된 화학식 VIII 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 2 차 카르바메이트의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 IX 의 3 차 카르바메이트로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트 및 알킬 트리플레이트와 같은 알킬화제와 함께, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드 및 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 2 의 단계 6 에서, 수득된 화학식 IX 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐기와 같은 산 불안정성 보호기의 탈보호를 사용하여 그의 상응하는 화학식 X 의 2 차 아민으로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 40℃ 의 온도에서, 용매 없이, 또는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 디클로로에탄 또는 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 산은 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄 술폰산, 수성 염산, 수성 황산 또는 무수 염화수소이다.
도식 2 의 단계 7 에서, 수득된 화학식 X 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 2 차 아민의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 XI 의 3 차 아민으로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트 및 알킬 트리플레이트와 같은 알킬화제와 함께, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드 및 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 2 의 단계 8 에서, 수득된 화학식 XI 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 이미노브로마이드, 비닐브로마이드 또는 아릴 브로마이드의 팔라듐-매개 아민화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 I-d 의 아미노 피라졸로 전환된다. 반응은 전형적으로 40℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알카놀, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 탄산세슘, 트리에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드이고, 적절한 연결된 팔라듐 (0) 종은 2,2'-비(페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9 디메틸산텐 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐과 같은 포스핀계 리간드와 함께, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스-트리페닐포스핀, 비스-트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드와 같은 시약을 사용하여 생성될 수 있다.
도식 3 :
R1 은 R4-X- 이고 X 는 -S- 또는 -S(O)2- 이고 R2, R3 및 R4 는 화학식 I 에서 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I 의 유도체의 바람직한 합성 방법은 도식 3 에 기술된다. 도식 3 에서, R1 이 R4-X- 이고 X 가 -S- 인 화학식 I 의 유도체를 I-e 이라고 하고, R1 이 R4-X- 이고 X 가 -S(O)2- 인 화학식 I 의 유도체를 I-f 라고 명명한다.
[도식 3]
Figure 112008065932243-PCT00007
화학식 I-e 및 I-f 의 화합물의 바람직한 합성 방법은 화학식 II 의 상응하는 프탈라진 디온으로부터 출발한다. 반응 순서 (도식 3) 의 단계 1 은 디브롬화 후에 모노가수분해가 후속하여, 화학식 III 의 4-브로모-니트로프탈라지논 유도체를 수득하는 2 단계 방법이다. 제 1 단계 (디브롬화) 는 전형적으로 30℃ 내지 150℃ 의 온도에서, 용매 없이, 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 안니솔, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 브롬화 시약 은 인 옥시브로마이드, 인 펜타브로마이드 및 인 트리브로마이드이다. 제 2 단계 (디브로마이드의 모노가수분해) 는 전형적으로 20℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 물, 수성 수산화리튬, 수성 수산화나트륨, 수성 수산화칼륨, 수성 탄산수소나트륨, 수성 탄산나트륨, 수성 탄산수소칼륨, 수성 탄산칼륨, 수성 메탄올, 빙초산과 같은 용매 내에서 수성 또는 무수 조건 하에 수행된다.
도식 3 의 단계 2 에서, 수득된 화학식 III 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 염기성 조건 하에서의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 IV 의 3 차 아미드로 전환된다. 반응은 전형적으로 -78℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리디논 및 그의 혼합물과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드, 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 3 의 단계 3 에서, 수득된 화학식 IV 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 니트로벤젠의 환원에 의한 아닐린 형성을 사용하여 그의 상응하는 화학식 V 의 아닐린으로 전환된다. 반응은 전형적으로 20℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세트산, 에탄올 및 메탄올, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 환원제는 주석(II) 클로라이드, 주석(II) 클로라이드 모노히드레이트, 철 트리클로라이드이다.
도식 3 의 단계 4 에서, 수득된 화학식 V 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 아닐린의 디아조트화 및 디아조늄 종의 친핵체로의 대체를 사용해 그의 상응하는 화학식 XII 의 알콜로 전환된다. 반응은 디아조늄 종을 생성하는 단계 1 과, 디아조늄 종을 친핵체를 사용해 대체하는 단계 2 로 되어 있는 2 단계 방법이다. 단계 1 반응은 전형적으로 황산, 염산 또는 아세트산 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 시약은 요소와 같은 추가의 시약이 있는 나트륨 니트리트 및 이소아밀니트리트이다. 반응의 제 1 단계는 전형적으로 -10℃ 내지 30℃ 의 온도에서 수행된다. 반응의 제 2 단계는 전형적으로 수성 염산, 수성 황산 및 수성 아세트산과 같은 수성 매질 내에서 수행된다. 반응의 제 2 단계는 전형적으로 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 시약은 칼륨 에틸 산테이트, 그런 다음 수산화나트륨이다. 반응의 제 2 단계는 전형적으로 20℃ 내지 120℃ 의 온도에서 수행된다.
도식 3 의 단계 5 에서, 수득된 화학식 XII 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 티오페놀의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 XIII 의 에테르로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트 및 알킬 트리플레이트와 같은 알킬화제와 함께 탄산칼륨, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라 자이드 및 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 3 의 단계 6 에서, 수득된 화학식 XIII 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 이미노브로마이드, 비닐브로마이드 또는 아릴 브로마이드의 팔라듐-매개 아민화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 I-e 의 아미노 피라졸로 전환된다. 반응은 전형적으로 40℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알카놀, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 탄산세슘, 트리에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드이고, 적절한 연결된 팔라듐 (0) 종은 2,2'-비(페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9 디메틸산텐 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐과 같은 포스핀계 리간드와 함께, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스-트리페닐포스핀, 비스-트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드와 같은 시약을 사용하여 생성될 수 있다.
도식 3 의 단계 7 에서, X = S 인 경우, 수득된 화학식 I-e 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 티오에테르를 술폭시드 및 술폰으로 산화시키는 방법을 사용하여 그의 상응하는 화학식 I-f 의 술폰으로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알카놀 및 물 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 시약은 OXONE™ 및 메타-클로로퍼벤조산이다.
도식 4 :
R1 은 R4-X- 이고, X 는 -NH- 이고 R2, R3 및 R4 는 화학식 I 에서 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I 의 유도체의 바람직한 합성 방법은 도식 4 에 기술된다. R1 이 R4-X- 이고 X 가 -NH- 인 화학식 I 의 유도체를 도식 4 에서 I-g 라고 명명한다.
[도식 4]
Figure 112008065932243-PCT00008
화학식 I-g 의 화합물의 바람직한 합성 방법은 그의 상응하는 화학식 II 의 프탈라진 디온으로부터 출발한다. 반응 순서 (도식 4) 의 단계 1 은 디브롬화 후에 모노가수분해가 후속하여, 화학식 III 의 4-브로모-니트로프탈라지논 유도체를 수득하는 2 단계 방법이다. 제 1 단계 (디브롬화) 는 전형적으로 30℃ 내지 150℃ 의 온도에서, 용매 없이, 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 안니솔, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 브롬화 시약은 인 옥시브로마이드, 인 펜타브로마이드 및 인 트리브로마이드이다. 제 2 단계 (디브로마이드의 모노가수분해) 는 전형적으로 20℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 물, 수성 수산화리튬, 수성 수산화나트륨, 수성 수산화칼륨, 수성 탄산수소나트륨, 수성 탄산나트륨, 수성 탄산수소칼륨, 수성 탄산칼륨, 수성 메탄올, 빙초산과 같은 용매 내에서 수성 또는 무수 조건 하에 수행된다.
도식 4 의 단계 2 에서, 수득된 화학식 III 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 염기성 조건 하에서의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 IV 의 3 차 아미드로 전환된다. 반응은 전형적으로 -78℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리디논 및 그의 혼합물과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드, 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 4 의 단계 3 에서, 수득된 화학식 IV 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 니트로벤젠의 환원에 의한 아닐린 형성을 사용하여 그의 상응하는 화학식 V 의 아닐린으로 전환된다. 반응은 전형적으로 20℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세트산, 에탄올 및 메탄올, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 환원제는 주석(II) 클로라이드, 주석(II) 클로라이드 모노히드레이트, 철 트리클로라이드이다.
도식 4 의 단계 4 에서, 수득된 화학식 V 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 아민의 tert-부틸옥시카르보닐화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 VIII 의 2 차 카르바메이트로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 디-tert-부틸 디카르보네이트와 같은 시약과 함께, 이미다졸, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 및 수소화나트륨이다.
도식 4 의 단계 5 에서, 수득된 화학식 VIII 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 2 차 카르바메이트의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 IX 의 3 차 카르바메이트로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트 및 알킬 트리플레이트와 같은 알킬화제와 함께, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드 및 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 4 의 단계 6 에서, 수득된 화학식 IX 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 이미노브로마이드, 비닐브로마이드 또는 아릴 브로마이드의 팔라듐-매개 아민화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 XIV 의 아미노 피라졸로 전 환된다. 반응은 전형적으로 40℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알카놀, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 탄산세슘, 트리에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드이고, 적절한 연결된 팔라듐 (0) 종은 2,2'-비(페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9 디메틸산텐 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐과 같은 포스핀계 리간드와 함께, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스-트리페닐포스핀, 비스-트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드와 같은 시약을 사용하여 생성될 수 있다.
도식 4 의 단계 7 에서, 수득된 화학식 XIV 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐기와 같은 산 불안정성 보호기의 탈보호를 사용하여 그의 상응하는 화학식 I-g 의 2 차 아민으로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 40℃ 의 온도에서, 용매 없이, 또는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 디클로로에탄 또는 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 산은 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄 술폰산, 수성 염산, 수성 황산 또는 무수 염화수소이다.
도식 5 :
R1 이 R5-X-알킬렌- 이고 X 가 -O- 이고 R2, R3 및 R5 가 화학식 I 에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 의 유도체의 바람직한 합성 방법은 도식 5 에 기술된다. R1 이 R5-X-알킬렌- 이고 X 가 -O- 인 화학식 I 의 유도체를 도식 5 에서 I-h 라고 명명한다.
[도식 5]
Figure 112008065932243-PCT00009
화학식 I-h 의 화합물의 바람직한 합성 방법은 화학식 XV 의 프탈라진 디온으로부터 출발한다. 반응 순서 (도식 5) 의 단계 1 은 디브롬화 후에 모노가수분해가 후속하여, 화학식 XVI 의 4-브로모-알킬카르복시프탈라지논 유도체를 수득하는 2 단계 방법이다. 제 1 단계 (디브롬화) 는 전형적으로 30℃ 내지 150℃ 의 온도에서, 용매 없이, 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 안니솔, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 브롬화 시약은 인 옥시브로마이드, 인 펜타브로마이드 및 인 트리브로마이드이다. 제 2 단계 (디브로마이드의 모노가수분해) 는 전형적으로 20℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 물, 수성 수산화리튬, 수성 수산화나트륨, 수성 수산화칼륨, 수성 탄산수소나트륨, 수성 탄산나트륨, 수성 탄산수소칼륨, 수성 탄산칼륨, 수성 메탄올, 빙초산과 같은 용매 내 에서 수성 또는 무수 조건 하에 수행된다.
도식 5 의 단계 2 에서, 수득된 화학식 XVI 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 산성 조건 하에서의 에스테르화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 XVII 의 에스테르로 전환된다. 반응은 전형적으로 20℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 에탄올과 같은 양성자성 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 산은 수성 황산, 수성 염산 및 수성 아세트산이다.
도식 5 의 단계 3 에서, 수득된 화학식 XVII 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 염기성 조건 하에서의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 XVIII 의 3 차 아미드로 전환된다. 반응은 전형적으로 -78℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리디논 및 그의 혼합물과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드, 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 5 의 단계 4 에서, 수득된 화학식 XVIII 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 에스테르를 환원시켜 알콜을 형성하는 방법을 사용하여 그의 상응하는 화학식 XIX 의 알콜로 전환된다. 반응은 전형적으로 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄 및 그의 혼합물과 같은 비양성자성 용매, 또는 메탄올과 같은 양성자성 용매 내에서 수행된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 환원제는 리튬 보로하이드리드이 다.
도식 5 의 단계 5 에서, 수득된 화학식 XIX 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 알콜의, 브로마이드로의 기능기 내부전환을 사용하여 그의 상응하는 화학식 XX 의 알킬 브로마이드로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 브롬화 시약은 리튬 브로마이드와 함께, 트리메틸실릴 클로라이드 또는 트리메틸실릴 브로마이드이다.
도식 5 의 단계 6 에서, 수득된 화학식 XX 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 알콜의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 XXI 의 에테르로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 알콜과 같은 친핵체와 함께, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드 및 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 5 의 단계 7 에서, 수득된 화학식 XXI 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 이미노브로마이드, 비닐브로마이드 또는 아릴 브로마이드의 팔라듐-매개 아민화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 I-h 의 아미노 피라졸로 전환된다. 반응은 전형적으로 40℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알카놀, 및 그의 혼합물과 같은 용 매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 탄산세슘, 트리에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드이고, 적절한 연결된 팔라듐 (O) 종은 2,2'-비(페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9 디메틸산텐 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐과 같은 포스핀계 리간드와 함께, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스-트리페닐포스핀, 비스-트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드와 같은 시약을 사용하여 생성될 수 있다.
도식 6 :
R1 은 R5-X-알킬렌- 이고, X 는 -S- 또는 -S(O)2- 이고 R2, R3 및 R5 는 화학식 I 에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 의 유도체의 바람직한 합성 방법은 도식 6 에 기술된다. R1 이 R5-X-알킬렌- 이고, X 가 -S- 인 화학식 I 의 유도체를 도식 6 에서 I-i 라고 하고, R1 이 R5-X-알킬렌- 이고, X 가 -S(O)2- 인 화학식 I 의 유도체를 I-j 라고 명명한다.
[도식 6]
Figure 112008065932243-PCT00010
화학식 I-i 및 I-j 의 화합물의 바람직한 합성 방법은 화학식 XV 의 프탈라진 디온으로부터 출발한다. 반응 순서 (도식 6) 의 단계 1 은, 디브롬화 후에 모노가수분해를 후속하여 화학식 XVI 의 4-브로모-알킬카르복시프탈라지논 유도체를 수득하는 2 단계 방법이다. 제 1 단계 (디브롬화) 는 전형적으로 30℃ 내지 150℃ 의 온도에서, 용매 없이, 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 안니솔, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 브롬화 시약은 인 옥시브로마이드, 인 펜타브로마이드 및 인 트리브로마이드이다. 제 2 단계 (디브로마이드의 모노가수분해) 는 전형적으로 20℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 물, 수성 수산화리튬, 수성 수산화나트륨, 수성 수산화칼륨, 수성 탄산수소나트륨, 수성 탄산나트륨, 수성 탄산수소칼륨, 수성 탄산칼륨, 수성 메탄올, 빙초산과 같은 용매 내에서 수성 또는 무수 조건에서 수행된다.
도식 6 의 단계 2 에서, 수득된 화학식 XVI 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 산성 조건 하에서의 에스테르화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 XVII 의 에스테르로 전환된다. 반응은 전형적으로 20℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 에탄올과 같은 양성자성 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 산은 수성 황산, 수성 염산 및 수성 아세트산이다.
도식 6 의 단계 3 에서, 수득된 화학식 XVII 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 염기성 조건 하에서의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 XVIII 의 3 차 아미드로 전환된다. 반응은 전형적으로 -78℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리디논 및 그의 혼합물과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드, 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 6 의 단계 4 에서, 수득된 화학식 XVIII 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 에스테르를 환원시켜 알콜을 형성하는 방법을 사용하여 그의 상응하는 화학식 XIX 의 알콜로 전환된다. 반응은 전형적으로 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄 및 그의 혼합물과 같은 비양성자성 용매, 또는 메탄올과 같은 양성자성 용매 내에서 수행된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 환원제는 리튬 보로하이드리드이 다.
도식 6 의 단계 5 에서, 수득된 화학식 XIX 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 알콜의, 브로마이드로의 기능기 내부전환을 사용하여 그의 상응하는 화학식 XX 의 알킬 브로마이드로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 브롬화 시약은 리튬 브로마이드와 함께, 트리메틸실릴 클로라이드 또는 트리메틸실릴 브로마이드이다.
도식 6 의 단계 6 에서, 수득된 화학식 XX 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 티올의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 XXII 의 티오에테르로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 티올과 같은 친핵체와 함께, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드 및 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 6 의 단계 7 에서, 수득된 화학식 XXII 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 이미노브로마이드, 비닐브로마이드 또는 아릴 브로마이드의 팔라듐-매개 아민화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 I-i 의 아미노 피라졸로 전환된다. 반응은 전형적으로 40℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알카놀, 및 그의 혼합물과 같은 용 매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 탄산세슘, 트리에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드이고, 적절한 연결된 팔라듐 (0) 종은 2,2'-비(페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9 디메틸산텐 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐과 같은 포스핀계 리간드와 함께, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스-트리페닐포스핀, 비스-트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드와 같은 시약을 사용하여 생성될 수 있다.
도식 6 의 단계 8 에서, 수득된 화학식 I-i 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 티오에테르를 술폰으로 산화시키는 방법을 사용하여 그의 상응하는 화학식 I-j 의 술폰으로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알카놀 및 물 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 시약은 OXONE™ 및 메타-클로로퍼벤조산이다.
도식 7 :
R1 이 R5-X-알킬렌- 이고 X 가 -C(O)N(알킬)- 이고 R2, R3 및 R5 가 화학식 I 에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 의 유도체의 바람직한 합성 방법은 도식 7 에 기술된다. R1 이 R5-X-알킬렌- 이고 X 가 -C(O)N(알킬)- 인 화학식 I 의 유도체를 도식 7 에서 I-k 라고 명명한다.
[도식 7]
Figure 112008065932243-PCT00011
화학식 I-k 의 화합물의 바람직한 합성 방법은 상응하는 화학식 II 의 프탈라진 디온으로부터 출발한다. 반응 순서 (도식 7) 의 단계 1 은, 디브롬화 후에 모노가수분해를 후속하여 화학식 III 의 4-브로모-니트로프탈라지논 유도체를 수득하는 2 단계 방법이다. 제 1 단계 (디브롬화) 는 전형적으로 30℃ 내지 150℃ 의 온도에서, 용매 없이, 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 안니솔, 및 그 의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 브롬화 시약은 인 옥시브로마이드, 인 펜타브로마이드 및 인 트리브로마이드이다. 제 2 단계 (디브로마이드의 모노가수분해) 는 전형적으로 20℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 물, 수성 수산화리튬, 수성 수산화나트륨, 수성 수산화칼륨, 수성 탄산수소나트륨, 수성 탄산나트륨, 수성 탄산수소칼륨, 수성 탄산칼륨, 수성 메탄올, 빙초산과 같은 용매 내에서 수성 또는 무수 조건에서 수행된다.
도식 7 의 단계 2 에서, 수득된 화학식 III 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 염기성 조건 하에서의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 IV 의 3 차 아미드로 전환된다. 반응은 전형적으로 -78℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리디논 및 그의 혼합물과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드, 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 7 의 단계 3 에서, 수득된 화학식 IV 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 니트로벤젠의 환원에 의한 아닐린 형성을 사용하여 그의 상응하는 화학식 V 의 아닐린으로 전환된다. 반응은 전형적으로 20℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세트산, 에탄올 및 메탄올, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 환원제는 주석(II) 클로라이드, 주석(II) 클로라이드 모노히드레이트, 철 트리클로라이드이다.
도식 7 의 단계 4 에서, 수득된 화학식 V 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 아민의 tert-부틸옥시카르보닐화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 VIII 의 2 차 카르바메이트로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 디-tert-부틸 디카르보네이트와 같은 시약과 함께, 이미다졸, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 및 수소화나트륨이다.
도식 7 의 단계 5 에서, 수득된 화학식 VIII 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 2 차 카르바메이트의 알킬화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 IX 의 3 차 카르바메이트로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트 및 알킬 트리플레이트와 같은 알킬화제와 함께 탄산칼륨, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드 및 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 7 의 단계 6 에서, 수득된 화학식 IX 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐기와 같은 산 불안정성 보호기의 탈보호를 사용하여 그의 상응하는 화학식 X 의 2 차 아민으로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 40℃ 의 온도에서, 용매 없이, 또는 디에틸 에테르, 디옥산, 테 트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 디클로로에탄 또는 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 산은 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄 술폰산, 수성 염산, 수성 황산 또는 무수 염화수소이다.
도식 7 의 단계 7 에서, 수득된 화학식 X 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 2 차 아민의 아실화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 XXIII 의 아미드로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 산 클로라이드와 같은 아실화제와 함께, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드 및 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 7 의 단계 8 에서, 수득된 화학식 XXIII 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 이미노브로마이드, 비닐브로마이드 또는 아릴 브로마이드의 팔라듐-매개 아민화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 XXIV 의 아미노 피라졸로 전환된다. 반응은 전형적으로 40℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알카놀, 및 그의 혼합물과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 탄산세슘, 트리에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드이고, 적절한 연결된 팔라듐 (0) 종은 2,2'-비(페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9 디메틸산텐 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐과 같은 포스핀계 리간드와 함께, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 테트라키스-트리페닐포스핀, 비 스-트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드와 같은 시약을 사용하여 생성될 수 있다.
도식 7 의 단계 9 에서, 수득된 화학식 XXIV 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 2 차 아민의 아실화를 사용하여 그의 상응하는 화학식 XXV 의 피라졸로아미드로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 산 클로라이드와 같은 아실화제와 함께, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 나트륨 헥사메틸디실라자이드 및 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다.
도식 7 의 단계 10 에서, 수득된 화학식 XXV 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 피라졸로아미드의 가수분해를 사용하여 그의 상응하는 화학식 I-k 의 아미드로 전환된다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 80℃ 의 온도에서, 물, 메탄올 및 에탄올과 같은 양성자성 용매, 또는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 그의 혼합물과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 암모니아, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬이다.
R1 기 상의 특정 치환체는 상기 기술된 합성 순서의 조건에 대해 불활성일 수 있고, 당업계에 공지된 표준 보호기에 의한 보호를 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 아미노 또는 히드록실기는 아세틸 또는 tert-부톡시카르보닐 유도체로서 보호될 수 있다. 대안적으로는, 일부 치환체는 반응 순서의 종료 시에 다른 것 들로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I 의 화합물은 R1 기 상의 니트로-, 에톡시카르보닐, 술폰산 치환체를 갖도록 합성될 수 있고, 이들 치환체는 마지막으로는 표준 과정에 의해, 아미노-, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 알킬술포닐아미노 치환체, 또는 카르복시 치환체로 전환된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 담체를 함유하는 약제는 본 발명의 목적이고, 그의 제조 방법 또한 본 발명의 목적이며, 이는 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 필요하다면, 하나 이상의 기타 치료적 가치있는 성분을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태에 넣는 것을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염은 질환의 조절 또는 예방에 유용하다. 그의 오로라 티로신 키나아제 억제 및/또는 그의 항증식 활성을 바탕으로, 상기 화합물은 인간 또는 동물에서 암과 같은 질환의 치료, 및 상응하는 약제의 제조에 유용하다. 투여량은 투여 방식, 종, 연령 및/또는 개별 건강 상태와 같은 다양한 요소에 의존한다.
본 발명의 한 구현예는 화학식 I 에 따른 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 오로라 패밀리 티로신 키나아제의 부적절한 활성화에 의해 매개된 질환의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 종양 성장의 억제를 위한, 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경아세포종, 경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 급성-골수구성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 위장관 기질성 종양 (GIST) 의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 오로라 패밀리 티로신 키나아제의 부적절한 활성화에 의해 매개된 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 하나 이상의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 종양 성장 억제용의 상응하는 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 하나 이상의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경아세포종, 경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종의 치료용의 상응하는 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 하나 이상의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 급성-골수구성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 위장관 기질성 종양 (GIST) 치료용의 약제의 제조를 위한 화학식 I 에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 오로라 A 티로신 키나아제 억제제로서의 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 항증식제로서의 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 암 치료를 위한 화학식 I 의 하나 이상의 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 통상의 산-부가염을 말하고, 적합한 비-독성의 유기 또는 무기산으로부터 형성된다. 샘플 산-부가염에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산 유래의 것, 및 p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등과 같은 유기산 유래의 것이 포함된다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하는, 약학적 화학자에게 잘 알려진 기술이다. 예를 들어, [Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002)], 또는 [Bastin, R.J., 등, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435] 를 참조한다.
화학식 I 의 화합물은 하나 또는 다수의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 그런 다음 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체성 염은 D- 또는 L- 캄포술폰산과 같은 광학 활성 산과의 반응에 의해 라세믹 혼합물로부터 형성된다. 대안적으로는, 거울상이성질체의 분리는 또한, 시판의 키랄 HPLC-상 (HPLC : 고성능 액체 크로마토그래피) 에서의 크로마토그래피를 사용하여 수행될 수 있다.
약물학적 활성
화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 가치있는 약물학적 특성을 가진다. 상기 화합물이 오로라 키나아제 패밀리의 억제제로서의 활성을 나타내고 또한 항증식 활성을 나타낸다고 밝혀졌다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 오로라 패밀리 키나아제, 바람직하게는 오로라 A 의 키나아제의 알려진 과발현이 있는 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 유용하다. 본 발명의 화합물의 오로라 키나아제 패밀리 억제제로서의 활성은 하기 생물학적 어세이에 의해 기술된다 :
오로라 A 의 억제제에 대한 IC 50 측정
어세이 원리
오로라 A 는 방추사 조립 및 염색체 분리에 관여하는 세린 트레오닌 키나아제이다.
상기 어세이는 전형적으로 ELISA-형 어세이로서, 기질 (GST-히스톤 H3) 이 어세이-플레이트에 결합하고, 키나아제에 의해 인산화된다. 인산화는 마우스 항-포스포펩티드 mAb 및 HRP-표지 항-마우스 pAb 에 의해 검출된다. 상기 어세이는 IC50-측정에 유효하다.
키나아제 활성은 효소-연결 면역흡착 어세이 (ELISA) 에 의해 측정하였다 : Maxisorp 384-웰 플레이트 (Nunc) 를 글루타티온-S-트랜스퍼라제의 N-말단에 융합된 히스톤H3 의 잔기 1 ~ 15 를 포함하는 재조합 융합 단백질로 코팅하였다. 다음, 플레이트를 인산염-완충 식염수 중의 1 ㎎/㎖ I-블록 (Tropix cat# T2015 - 고도 정제된 형태의 카세인) 용액으로 블라킹시켰다. 적절한 양의 돌연변이 오로라 A 키나아제를 테스트 화합물 및 30 μM ATP 와 조합함으로써, 키나아제 반응을 ELISA 플레이트 웰에서 수행하였다. 반응 완충액은 1 ㎍/㎖ I-블록이 보충된 10 X 키나아제 완충액 (Cell Signaling cat # 9802) 이었다. 25 mM EDTA 를 첨가하여 40 분 후에 반응을 중지시켰다. 세정 후에, 항-포스포-히스톤 H3 (Ser 10) 6G3 mAb (Cell Signaling cat #9706) 및 양 (sheep) 항-마우스 pAb-HRP (Amersham cat# NA931V) 를 첨가하고, 이어서 TMB (Kirkegaard & Perry Laboratories 사의 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘) 로 색채 발색시켜, 기질 인산화를 검출하였다. 흡광 판독 후에, IC50 값을 비-선형 커브 피트 (XLfit 소프트웨어 (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)) 를 사용해 계산하였다. 결과를 하기 표 1 에 나타내었다.
실시예 번호 IC50 오로라 A 키나아제 억제 [μM]
A-4 0.010
A-5 0.022
C-2 0.010
E-3 0.016
D-1, E-1, E-2, F-1, F-2, G-1, G-2, G-3, H-1 0.001 ~ 0.100
항증식 활성
본 발명의 화합물의 항증식제로서의 활성을 하기 생물학적 어세이에 의해 나타내었다 :
HCT 116 세포에서의 CellTiter - Glo ™ 어세이
CellTiter-Glo™ 발광 세포 생존성 어세이 (Promega) 는 대사적 활성 세포의 존재를 신호화하는 존재하는 ATP 의 정량화를 바탕으로, 배양 중의 생존한 세포의 수를 측정하는 균일한 방법이다.
HCT 116 세포 (인간 대자암 세포, ATCC-No. CCl-247) 를 GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-No. 61870-010), 2.5% 태아 소 혈청 (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)) ; 100 유닛/㎖ 페니실린/100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 (= Invitrogen Cat. No. 15140 사의 페니실린/스트렙토마이신) 이 들어 있는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 어세이를 위해, 세포를 동일한 배지가 든 384 웰 플레이트에 웰 당 1000 개의 세포로 심었다. 다음날, 테스트 화합물을 30 μM 내지 0.0015 μM (10 개의 농도, 1 : 3 희석) 범위의 다양한 농도로 첨가하였다. 5 일 후에, CellTiter-Glo™ 어세이를 제조업자 (Promega 사의 CellTiter-Glo™ 발광 세포 생존성 어세이) 의 지시에 따라 수행하였다. 간략하게는 : 세포-플레이트를 약 30 분 동안 실온에서 평형화시킨 다음, CellTiter-Glo™ 시약을 첨가하였다. 내용물을 조심스럽게 15 분 동안 혼합해서, 세포 파쇄를 유도하였다. 45 분 후에, 발광 신호를 Victor 2 (스캐닝 멀티웰 분광계, Wallac) 에서 측정하였다.
상세 :
제 1 일 :
- 배지 : GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-Nr. 61870), 5% FCS (Sigma Cat.-No. F4135), 페니실린/스트렙토마이신 (Invitrogen, Cat No. 15140) 이 든 RPMI 1640.
- HCT116 (ATCC-No. CCl-247) : 384 웰 플레이트 (Greiner 781098, μClear-plate white) 의 웰 당 60 ㎕ 에 1000 개의 세포.
- 심은 후, 37℃, 5% CO2 에서 24 시간 동안 플레이트를 인큐베이션시킴.
제 2 일 : 유도 (화합물로 처리, 10 가지 농도) :
최종 농도가 30 μM 의 최고 농도가 되게 하기 위해, 10 mM 화합물 스탁 솔루션 3.5 ㎕ 를 163 ㎕ 의 배지에 바로 첨가하였다. 다음, 하기 기술된 희석 과정 중 단계 e) 를 후속하였다.
두번째 높은 농도부터 최저 농도까지를 이루기 위해, 본원 하기에 기술된 바와 같이 과정 (a ~ d) 에 따라 1 : 3 의 희석 단계로 순차적으로 희석시켰다 :
a) 두번째 높은 농도를 위해, 10 mM 스탁 솔루션 화합물 10 ㎕ 를 디메틸술폭시드 (DMSO) 20 ㎕ 에 첨가함
b) 상기 DMSO 용액 열에 1 : 3 (항상 20 ㎕ DMSO 에 10 ㎕) 으로 8 회 희석시킴 (3333.3 μM 에서 0.51 μM 까지의 농도로 9 개의 웰에 있게 됨)
c) 각각의 농도를 1 : 47.6 희석시킴 (163 ㎕ 배지에 3.5 ㎕ 화합물 희석)
d) 세포 플레이트 내 60 ㎕ 배지에 각각의 농도의 것을 10 ㎕ 씩 첨가하여, 최종 농도가 각 웰에서 DMSO : 0.3% 가 되게 하고, 화합물의 10 가지의 최종 농도가 30 μM 내지 0.0015 μM 이 되게 함.
- 각각의 화합물을 3 벌 테스트함.
- 37℃, 5% CO2 에서 120 시간 (5 일) 동안 플레이트를 인큐베이션시킴.
분석 :
- 30 ㎕ CellTiter-Glo™ 시약 (Promega 사의 CellTiter-Glo™ 완충액 및 CellTiter-Glo™ 기질 (동결건조된 것) 로부터 제조) 을 각 웰에 첨가함.
- 실온에서 15 분 동안 진탕.
- 진탕하지 않고 실온에서 45 분 동안 추가로 인큐베이션시킴.
측정 :
- Victor 2 스캐닝 멀티웰 분광계 (Wallac), 발광 방식 (0.5 초/판독, 477 nm)
- 비-선형 커브 피트 (XLfit 소프트웨어 (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)) 를 사용해 IC50 을 측정함.
모든 화합물에서, HCT 116 세포 생존성의 유의한 억제가 검출되었고, 이는 하기 표 2 에 나타낸 화합물에 의해 예시된다.
실시예 번호 IC50 HCT116 [μM]
A-1 0.216
A-4 0.791
B-1 0.092
C-1 0.296
A-2, A-3, A-6, A-7, B-2, B-3, D-1, E-1, E-2, F-1, G-1 0.050 ~ 0.500
A-5, A-6, C-2, E-3, F-2, G-2, G-3 0.500 ~ 2.500
본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 약학적 조성물의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학적 조성물은 예를 들어, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한, 예를 들어, 좌제의 형태로 직장으로, 또는 예를 들어 주사액의 형태로 비경구로 투여될 수 있다.
상기 언급된 약학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 불활성의, 무기 또는 유기 담체로 처리함으로써 수득될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등이, 예를 들어, 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용의 적합한 담체는 예를 들어, 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 보통 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체를 필요로 하지 않는다. 용액 및 시럽 제조용의 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌제용의 적합한 담체는 예를 들어, 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학적 조성물은 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 다양하게 하기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 상기는 또한, 다른 치료적 가치있는 성분을 함유할 수도 있다.
약학적 조성물은 예를 들어, 하기를 포함한다 :
a) 정제 제형 (습식 과립화 ) :
항목 성분 ㎎/정제
1 화학식 I 의 화합물 5 25 100 500
2 락토스 무수 DTG (직접 타정 등급) 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 (전젤라틴화 전분 분말) 6 6 6 30
4 미세결정질 셀룰로스 30 30 30 150
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
총 167 167 167 831
제조 과정 :
1. 항목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고, 정제수로 과립화시킴.
2. 50℃ 에서 상기 과립을 건조시킴.
3. 적합한 분쇄 장비에 상기 과립을 통과시킴.
4. 항목 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합함 : 적합한 프레스 상에서 압축시킴.
b) 캡슐 제형 :
항목 성분 ㎎/캡슐
1 화학식 I 의 화합물 5 25 100 500
2 무수 락토스 159 123 148 ---
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 탈크 10 15 10 25
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
총 200 200 200 600
제조 과정 :
1. 항목 1, 2 및 3 을 적합한 혼합기 내에서 30 분 동안 혼합함.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고, 3 분 동안 혼합함.
3. 적합한 캡슐 내에 채워넣음.
c) 마이크로 현탁액
1. 4.0 g 의, 튜브 GL 25.4 cm (비드가 튜브의 반을 채움) 로 제조된 유리 비드의 무게를 잼.
2. 화합물 50 ㎎ 을 첨가하고, 스파툴럼 (spatulum) 으로 분산시키고, 보텍스시킴.
3. 젤라틴 용액 2 ㎖ 을 첨가하고 (비드 : 젤라틴 용액 중량 = 2 : 1) 보텍스시킴.
4. 캡을 닫고 알루미늄 호일로 감싸서 빛으로부터 보호함.
5. 분쇄를 위해 계수 균형을 잡음.
6. Retsch 분쇄기에서 20/초로 4 시간 동안 (일부 경우, 30/초에서 24 시간 이하) 분쇄함.
7. 필터 홀더 상에서 필터의 2 층 (100 ㎛) 으로 비드로부터 현탁액을 추출하고, 400 g 에서 2 분 동안 원심분리시켜 용기 바이알에 결합시킴.
8. 추출물을 측정 실린더에 옮김.
9. 최종 부피에 도달되거나 또는 추출물이 투명해질 때까지, 소부피 (본원에서는 1 ㎖ 단계) 로 세정을 반복함.
10. 젤라틴으로 최종 부피까지 채우고 균질화시킴.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되고, 이의 진정한 범주는 첨부되는 청구항에 나타나 있다. 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 나타낸 과정에 변형을 줄 수 있음을 이해한다.
실시예
방법 A :
실시예 A-1 : 2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-7-(2- 메틸술파닐 - 에톡시 )-2H- 프탈라진 -1-온
7-니트로-2,3- 디히드로 - 프탈라진 -1,4- 디온
히드라진 수화물 (26.6 g, 0.53 mol) 을 아세트산 (1.0 ℓ) 중 4-니트로프탈산 무수물 (100 g, 0.52 mol) 의 교반된 혼합물에 실온에서 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃ 로 2 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 물 (250 ㎖) 로 세정하고, 진공 하에 50℃ 에서 20 시간 동안 건조시켜, 니트로프탈라지논 (95 g, 88% 수율) 을 수득하였다. Tr = 0.85 분, m/z (ES+) (M+H+) 208
6-니트로-4- 브로모 -2H- 프탈라진 -1-온 및 7-니트로-4- 브로모 -2H- 프탈라진 -1- 온
7-니트로-2,3-디히드로-프탈라진-1,4-디온 (95.0 g, 0.46 mol) 을 디클로로에탄 (1.0 ℓ) 중에서 현탁시키고, 인 펜타브로마이드 (789.0 g, 1.83 mol) 를 3 번에 나누어 첨가하고, 반응을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온 으로 냉각시키고, 얼음 (2.5 kg) 에 붓고, 생성 침전물을 여과시키고, 물로 세정하여, 조 생성물 (160.0 g) 을 수득하였다. 상기 조 생성물을 아세트산 (1.60 ℓ) 중에서 현탁시키고, 125℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 (1.5 kg) 에 붓고, 생성 침전물을 여과시켰다. 고체를 물로 세정하고 건조시켜, 표제 화합물 (84 g, 68% 수율, 1 : 1 이성질체 혼합물) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008065932243-PCT00012
7-니트로-2-이소프로필-4- 브로모 -2H- 프탈라진 -1-온
6-니트로-4-브로모-2H-프탈라진-1-온 및 7-니트로-4-브로모-2H-프탈라진-1-온의 혼합물 (84 g, 0.31 mol) 을 DMF (400 ㎖) 중에 용해시켰다. 여기에, NaH (60%, 7.5 g, 0.31 mol) 를 DMF 현탁액 (200 ㎖) 으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 여과한 다음, 2-브로모-프로판 (7.7 g, 62 mmol) 을 DMF 중 용액 (250 ㎖) 으로서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하는데, 이 때, LC-MS 는 40% 의 출발 물질이 남아 있음을 보여주었다. 여기에, NaH (3.75 g, 0.15 mol) 를 첨가하고, 반응물을 추가의 24 시간 동안 교반하였다. DMF 를 진공 하에 제거하고, 생성 조 물질을 연속 칼럼 크로마토그래피 (용출 : 92% 헵탄, 8% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (38.8 g, 40% 수율) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008065932243-PCT00013
7-아미노-2-이소프로필-4- 브로모 -2H- 프탈라진 -1-온
7-니트로-2-이소프로필-4-브로모-2H-프탈라진-1-온 (4.6 g, 0.015 mol) 을 에탄올 및 물의 5 : 1 혼합물 (150 ㎖) 에 용해시켰다. 상기 혼합물에 철 분말 (2.14 g, 0.039 mol) 및 농축 염산 (1 ㎖) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 로 3 시간 동안 가열하였다. 이 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 에탄올 (100 ㎖) 로 세정하고, 용액을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (4.2 g, 98% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008065932243-PCT00014
7-히드록시-2-이소프로필-4- 브로모 -2H- 프탈라진 -1-온
농축 황산 (17 ㎖) 을 아세트산 (50 ㎖) 중 7-아미노-2-이소프로필-4-브로모-2H-프탈라진-1-온 (4.6 g, 0.016 mol) 의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 물 (10 ㎖) 중의 나트륨 니트리트 (1.52 g, 0.022 mol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 추가의 20 분 동안 교반한 다음, 요소 (0.55 g, 0.009 mol) 및 냉수 (50 ㎖) 를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 물 (115 ㎖) 중의 황산 (28 ㎖) 의 환류 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 반응물을 추가의 10 분 동안 환류에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 방치해 둘 때, 주황색 침전물이 관찰되었고, 이를 여과에 의해 수합하고, 물로 세정하여, 표 제 화합물 (4.22 g, 93% 수율) 을 주황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008065932243-PCT00015
4- 브로모 -2-이소프로필-7-(2- 메틸술파닐 - 에톡시 )-2H- 프탈라진 -1-온
DMF (8 ㎖) 중 7-히드록시-2-이소프로필-4-브로모-2H-프탈라진-1-온 (0.8 g, 0.0028 mol) 의 용액에 탄산칼륨 (2 g, 0.014 mol) 을 첨가하였다. 5 분 후, 2-클로로에틸 메틸 술피드 (0.34 g, 0.0028 mol) 를 첨가하고, 용액을 100℃ 로 24 시간 동안 가열하였다. 이 후, LC-MS 는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 가리키고, 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출 : 70% 헵탄, 30% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.3 g, 24% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-7-(2- 메틸술파닐 - 에톡시 )-2H-프 탈라 진-1-온 (A-1)
탈기된 톨루엔 (6 ㎖) 및 에탄올 (3 ㎖) 을 4-브로모-2-이소프로필-7-(2-메틸술파닐-에톡시)-2H-프탈라진-1-온 (0.3 g, 0.8 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (0.112 g, 1.2 mmol), 3-아미노-5-메틸 피라졸 (0.107 g, 1.2 mmol), 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0.038 g, 0.042 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)-비페닐 (0.025 g, 0.084 mmol) 의 혼합물에 질소 하에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 로 20 시간 동안 교반하면서 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 (10 ㎖) 를 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여, 조 생성물을 회색 고체로서 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출 : 95% 에틸 아세테이트, 5% 메탄올) 를 하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.070 g, 7% 수율) 로서 수득하였다.
실시예 A-1 : 2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-7-(2- 메틸술파닐 - 에톡시 )-2H- 프탈라진 -1-온.
Figure 112008065932243-PCT00016
실시예 A-2 : 2-이소프로필-7-(2- 메톡시 - 에톡시 )-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-2H- 프탈라진 -1-온.
Figure 112008065932243-PCT00017
실시예 A-3 : 3-[3-이소프로필-1-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-4-옥소-3,4-디 히 드로- 프탈라진 -6- 일옥시 ]-프로판-1-술폰산 디메틸아미드.
Figure 112008065932243-PCT00018
실시예 A-4 : 2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-7-[3-(모르폴린-4- 술포닐 )- 프로폭시 ]-2H- 프탈라진 -1-온.
Figure 112008065932243-PCT00019
실시예 A-5 : 7-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일 아미 노)-2H- 프탈라진 -1-온.
Figure 112008065932243-PCT00020
실시예 A-6 : 2-이소프로필-7-(2- 메탄술피닐 - 에톡시 )-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3 -일 아미노 )-2H- 프탈라진 -1-온.
디클로로메탄 (2 ㎖) 중의 2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-(2-메틸술파닐-에톡시)-2H-프탈라진-1-온 (0.077 g, 0.23 mmol) 의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (0.040 g, 0.23 mmol) 을 부분첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 후, LC-MS 는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 가리키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 제조 박층 크로마토그래피 (용출 : 50% 에틸 아세테이트, 50% 에탄올) 를 하여, 표제 화합물 (0.015 g, 14% 수율) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008065932243-PCT00021
실시예 A-7 : 2-이소프로필-7-(2- 메탄술포닐 - 에톡시 )-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 - 3-일 아미 노)-2H- 프탈라진 -1-온.
디클로로메탄 (2 ㎖) 중 2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-(2-메틸술파닐-에톡시)-2H-프탈라진-1-온 (0.077 g, 0.23 mmol) 의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (0.080 g, 0.46 mmol) 을 부분첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 후, LC-MS 는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 가리키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 제조 박층 크로마토그래피 (용출 : 50% 에틸 아세테이트, 50% 에탄올) 를 하여 표제 화합물 (0.010 g, 9% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008065932243-PCT00022
방법 B :
실시예 B-1 : 2-이소프로필-7-[ 메틸 -(2- 메틸술파닐 -에틸)-아미노]-4-(5- 메틸 -1H-피라졸-3- 일아미노 )-2H- 프탈라진 -1-온
(1- 브로모 -3-이소프로필-4-옥소-3,4- 디히드로 - 프탈라진 -6-일)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
7-아미노-2-이소프로필-4-브로모-2H-프탈라진-1-온 (1.88 g, 6.7 mmol) 을 DMF (20 ㎖) 중에 용해시켰다. 여기에, NaH (60%, 0.8 g, 20.1 mmol) 를 DMF 중 현탁액 (5 ㎖) 으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, Boc2O (4.36 g, 20.1 mmol) 를 DMF 중 용액 (5 ㎖) 으로서 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃ 로 3 시간 동안 가열하였다. 이 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 ㎖) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 조합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
잔류물을 THF/에탄올 1 : 1 혼합물 (10 ㎖) 에서 용해시키고, 수성 NaOH (50 중량% 용액, 10 ㎖) 를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 격렬히 교반하였다. 이 후, 혼합물을 물 (20 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 사이에서 분획하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜, 표제 화합물 (2.2 g, 88% 수율) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008065932243-PCT00023
4- 브로모 -2-이소프로필-7- 메틸아미노 -2H- 프탈라진 -1-온
(1-브로모-3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.2 g, 5.7 mmol) 를 THF (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 여기에, NaH (60%, 0.34 g, 8.6 mmol) 를 THF 중 현탁액 (5 ㎖) 으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드 (1.4 ㎖, 23.0 mmol) 를 THF 중 용액 (5 ㎖) 으로서 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 ㎖) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 농축시키고, 유기층을 조합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
잔류물을 20% TFA/DCM 용액 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 헵탄 (20 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 에테르 (10 ㎖) 를 잔류물에 첨가하고, 생성 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (1.14 g, 68% 수율) 을 담갈색 고체로서 수득하였다. Tr = 1.50 분, m/z (ES+) (M+H)+ 296.16.
4- 브로모 -2-이소프로필-7-[ 메틸 -(2- 메틸술파닐 -에틸)-아미노]-2H- 프탈라진 -1-온
4-브로모-2-이소프로필-7-메틸아미노-2H-프탈라진-1-온 (0.095 g, 0.32 mmol) 을 DMF (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 여기에, NaH (60%, 0.015 g, 0.38 mmol) 를 DMF 중 현탁액 (2 ㎖) 으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 클로로에틸 메틸 술피드 (0.042 g, 0.38 mmol) 를 DMF 중 용액 (1 ㎖) 으로서 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃ 로 24 시간 동안 가열하였다. 이 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 ㎖) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 조합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출: 70% 헥산, 30% 에틸 아세테이트) 를 하여, 표제 화합물 (0.021 g, 18% 수 율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008065932243-PCT00024
다음, 상기 물질을 방법 A 에서 기술된 바와 같은 Buchwald 반응에 사용하여, 상응하는 2-이소프로필-7-[메틸-(2-메틸술파닐-에틸)-아미노]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 (B-1) 을 수득하였다.
실시예 B-1 : 2-이소프로필-7-[ 메틸 -(2- 메틸술파닐 -에틸)-아미노]-4-(5- 메틸 -1H-피라졸-3- 일아미노 )-2H- 프탈라진 -1-온
Figure 112008065932243-PCT00025
실시예 B-2 : 2-이소프로필-7-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸-3- 일아미노 )-2H- 프탈라진 -1-온
Figure 112008065932243-PCT00026
실시예 B-3 : 7-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-2-이소프로필-4-(5- 메틸-1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-2H- 프탈라진 -1-온
Figure 112008065932243-PCT00027
방법 C :
실시예 C-1 : 2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-7-(2- 메틸술파닐 - 에틸술파닐 )-2H- 프탈라진 -1-온
7- 머캅토 -2-이소프로필-4- 브로모 -2H- 프탈라진 -1-온
농축된 황산 (5 ㎖) 을 아세트산 (15 ㎖) 중 7-아미노-2-이소프로필-4-브로모-2H-프탈라진-1-온 (1.5 g, 5.3 mmol) 의 용액에 적가하고, 상기 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 물 (2.5 ㎖) 중 나트륨 니트리트 (0.5 g, 7.4 mmol) 의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 이 후 요소 (0.17 g, 2.8 mmol) 를 한번에 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 물 (7.5 ㎖) 중 칼륨 에틸 산테이트 (6 g, 37.7 mmol) 용액에 적가하고, 혼합물을 80℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 이 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (100 ㎖) 을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
잔류물을 THF (10 ㎖) 중에서 취하고, NaOH (4.95 g, 0.12 mmol) 를 한번에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 농축된 HCl 을 사용해 pH 2 로 산성화시켰다. DCM (100 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 이어서 HCl (1 M, 20 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 로 세정하였다. 유기층을 NaOH (1 M, 200 ㎖) 로 추출하고, 수성층을 분리하고, 농축된 HCl 을 사용해 pH 1 로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM (2 x 50 ㎖) 으로 추출하고, 유기층을 조합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.77 g, 48% 수율) 을 담갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 바로 취하였다.
4- 브로모 -2-이소프로필-7-(2- 메틸술파닐 - 에틸술파닐 )-2H- 프탈라진 -1-온
DMF (8 ㎖) 중 미정제 7-머캅토-2-이소프로필-4-브로모-2H-프탈라진-1-온 (0.40 g, 1.3 mmol) 의 용액에 NaH (60%, 0.064 g, 1.6 mmol) 를 부분첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 클로로에틸 메틸술피드 (0.17 g, 1.6 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 60℃ 로 2 시간 동안 가열하고, 이 후 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출 : 90% 헵탄, 10% 에틸 아세테이트) 시켜, 표제 화합물 (0.44 g, 54% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008065932243-PCT00028
다음, 상기 물질을 방법 A 에서 기술된 바와 같은 Buchwald 반응에 사용하여, 상응하는 2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-(2-메틸술파닐-에틸술파닐)-2H-프탈라진-1-온 (C-1) 을 수득하였다.
실시예 C-1 : 2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-7-(2- 메틸술파닐 - 에틸술파닐 )-2H- 프탈라진 -1-온
Tr = 1.33 분, m/z (ES+) (M+H)+ 390.23.
실시예 C-2 : 2-이소프로필-7-(2- 메탄술포닐 - 에탄술포닐 )-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-2H- 프탈라진 -1-온
옥손 (0.12 g, 0.07 mmol) 을 디옥산/물의 4 : 1 혼합물 (1.2 ㎖) 중 2-이소 프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-(2-메틸술파닐-에틸술파닐)-2H-프탈라진-1-온 (0.013 g, 0.03 mmol) 의 교반된 용액에 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 ㎖) 로 희석하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 75 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 조합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.008 g, 57% 수율) 을 백색고체로서 수득하였다.
Figure 112008065932243-PCT00029
방법 D :
실시예 D-1 : 7-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일 아미 노)-2H- 프탈라진 -1-온
(1- 브로모 -3-이소프로필-4-옥소-3,4- 디히드로 - 프탈라진 -6-일)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
7-아미노-2-이소프로필-4-브로모-2H-프탈라진-1-온 (1.88 g, 6.7 mmol) 을 DMF (20 ㎖) 중에 용해시켰다. 여기에, NaH (60%, 0.8 g, 20.1 mmol) 를 DMF 중 현탁액 (5 ㎖) 으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, Boc2O (4.36 g, 20.1 mmol) 를 DMF 중 용액 (5 ㎖) 으로서 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃ 로 3 시간 동안 가열하였다. 이 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 ㎖) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 조합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
잔류물을 THF/에탄올 1 : 1 혼합물 (10 ㎖) 에서 용해시키고, 수성 NaOH (50 중량% 용액, 10 ㎖) 를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 격렬히 교반하였다. 이 후, 혼합물을 물 (20 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 사이에서 분획하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 (2.2 g, 88% 수율) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008065932243-PCT00030
7-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )- 2H-프 탈라 진-1-온
(1-브로모-3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.75 g, 1.96 mmol) 를 DMF (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 여기에, NaH (60%, 0.2 g, 4.9 mmol) 를 DMF 중 현탁액 (5 ㎖) 으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.4 g, 2.9 mmol) 을 DMF 중 용액 (5 ㎖) 으로서 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 ㎖) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 조합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물 을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출 : 60% 헵탄, 40% 에틸 아세테이트) 시켜, (1-브로모-3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-일)-(2-디메틸아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.2 g, 23% 수율) 를 백색 고체로서 수득하였다.
다음, 상기 물질을 방법 A 에서 기술된 바와 같은 Buchwald 반응에 사용하여, 상응하는 2-이소프로필-7-[메틸-(2-메틸술파닐-에틸)-아미노]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온을 수득하였다.
잔류물을 20% TFA/DCM 용액 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 헵탄 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 에테르 (1 ㎖) 를 잔류물에 첨가하고, 생성 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (0.061 g, 6% 수율) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 D-1 : 7-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일 아미 노)-2H- 프탈라진 -1-온
Figure 112008065932243-PCT00031
방법 E :
실시예 E-1 : 7- 시클로프로필메톡시메틸 -2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일 아미 노)-2H- 프탈라진 -1-온
1,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 - 프탈라진 -6- 카르복실산
히드라진 수화물 (26 g, 0.52 mol) 을 아세트산 (1.0 ℓ) 중 1,2,4-벤젠트리카르복실산 무수물 (100 g, 0.52 mol) 의 교반된 혼합물에 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 120℃ 로 2 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 물 (250 ㎖) 로 세정하고, 50℃ 에서 진공 하에 20 시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 (91 g, 85% 수율) 을 수득하였다.
1- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로 - 프탈라진 -6- 카르복실산
1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-프탈라진-6-카르복실산 (91.0 g, 0.44 mol) 을 디클로로에탄 (1.0 ℓ) 중에 현탁시키고, 인 펜타브로마이드 (761.0 g, 1.77 mol) 를 3 번에 나누어 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 (2.5 kg) 에 붓고, 생성 침전물을 여과시키고, 물로 세정하여, 조 생성물 (130.0 g) 을 수득하였다.
상기 미정제 물질을 아세트산 (1.6 ℓ) 중에 현탁시키고, 125℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 (1.5 kg) 에 붓고, 생성 침전물을 여과시켰다. 고체를 물로 세정하고, 건조시켜, 표제 화합물 (85 g, 73% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다. Tr = 0.94 분, m/z (ES+) (M+H)+ 310 & 312
1- 브로모 -4-옥소-3,4- 디히드로 - 프탈라진 -6- 카르복실산 에틸 에스테르
농축된 황산 (40 ㎖) 을 에탄올 (500 ㎖) 중의 1-브로모-4-옥소-3,4-디히드 로-프탈라진-6-카르복실산 (85 g, 0.32 mol) 의 교반된 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 48 시간 동안 가열환류하였다. 이 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성 침전물을 여과하였다. 침전물을 에틸 아세테이트 (1 ℓ) 및 포화 NaHCO3 (500 ㎖) 사이에서 분획하고, 유기층을 분리하고, 물 (500 ㎖) 로 세정한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (30 g, 31% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다. Tr = 1.23 분, m/z (ES+) (M+H)+ 297 & 299
1- 브로모 -3-이소프로필-4-옥소-3,4- 디히드로 - 프탈라진 -6- 카르복실산 에틸 에스테르
1-브로모-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (6 g, 0.02 mol) 를 DMF (60 ㎖) 중에 용해시켰다. 여기에, NaH (60%, 0.97 g, 0.024 mol) 를 DMF 현탁액 (5 ㎖) 으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 2-브로모-프로판올 (3.7 g, 0.03 mol) 을 DMF 중 용액 (5 ㎖) 으로서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 교반하고, 이 때, LC-MS 는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 보여주었다. DMF 를 진공 하에 제거하고, 생성 잔류물을 DCM (100 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 사이에서 분획하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성 황색 오일을 메탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (2.3 g, 34% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다. Tr = 1.75 분, m/z (ES+) (M+H)+ 339 & 341
4- 브로모 -7- 히드록시메틸 -2-이소프로필-2H- 프탈라진 -1-온
1-브로모-3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (2.3 g, 6.8 mmol) 를 THF (50 ㎖) 중에 현탁시키고, 0℃ 로 냉각시켰다. 상기 현탁액에 LiBH4 (THF 중 2 M 용액 5.1 ㎖, 10.2 mmol) 를 적가하고, 현탁액을 실온으로 데우고, 24 시간 동안 교반하였다.
이 후, LC-MS 는 50% 의 출발 물질이 남아 있음을 보여주었다. 여기에, LiBH4 (THF 중 2 M 용액 1.7 ㎖, 3.4 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃ 로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (40 ㎖) 을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 물 (50 ㎖) 및 DCM (150 ㎖) 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 다음, 생성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출 : 50% 톨루엔, 30% 에틸 아세테이트, 20% DCM) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.9 g, 43% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008065932243-PCT00032
4- 브로모 -7- 브로모메틸 -2-이소프로필-2H- 프탈라진 -1-온
아세토니트릴 (5 ㎖) 중 4-브로모-7-히드록시메틸-2-이소프로필-2H-프탈라진-1-온 (0.74 g, 2.5 mmol) 의 용액을 아세토니트릴 (15 ㎖) 중 트리메틸실릴브로마 이드 (TMSBr) (0.9 g, 6.3 mmol) 및 LiBr (0.41 g, 5 mmol) 의 교반된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 로 24 시간 동안 가열하고, 이 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출 : 85% 헵탄, 15% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.4 g, 44% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008065932243-PCT00033
4- 브로모 -7- 시클로프로필메톡시메틸 -2-이소프로필-2H- 프탈라진 -1-온
시클로프로필메탄올 (0.05 ㎖, 0.67 mmol) 을 THF (1 ㎖) 중에 용해시켰다. 여기에, NaH (60%, 0.028 g, 0.72 mmol) 를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, THF (1 ㎖) 중 4-브로모-7-브로모메틸-2-이소프로필-2H-프탈라진-1-온 (0.2 g, 0.56 mmol) 을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 때, LC-MS 는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 가리키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출 : 80% 헵탄, 20% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.17 g, 87% 수율) 을 담황색 오일로서 수득하였다. Tr = 1.80 분, m/z (ES+) (M+H)+ 351 & 353
다음, 상기 물질을 방법 A 에서 기술된 바와 같은 Buchwald 반응에 사용하여, 상응하는 7-시클로프로필메톡시메틸-2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 (E-1) 을 수득하였다.
실시예 E-1 : 7- 시클로프로필메톡시메틸 -2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일 아미 노)-2H- 프탈라진 -1-온
Figure 112008065932243-PCT00034
실시예 E-2 : 2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-7-(피리딘-3- 일메톡시메틸)-2H- 프탈라진 -1-온
Figure 112008065932243-PCT00035
실시예 E-3 : 2-이소프로필-4-(5- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 일아미노 )-7-(2-모르폴린-4-일- 에톡시메틸 )-2H- 프탈라진 -1-온
Figure 112008065932243-PCT00036
Figure 112008065932243-PCT00037
방법 F :
실시예 F-1 : 2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-7- 메틸술파닐메틸 -2H- 프탈라진 -1-온
4- 브로모 -2-이소프로필-7- 메틸술파닐메틸 -2H- 프탈라진 -1-온
나트륨 메탄티올레이트 (0.23 g, 3.33 mmol) 를 THF (1 ㎖) 중에 용해시키 고, THF (10 ㎖) 중 4-브로모-7-브로모메틸-2-이소프로필-2H-프탈라진-1-온 (0.4 g, 1.11 mmol) 의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이 때, LC-MS 는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 가리켰다. 반응 혼합물을 물 (20 ㎖) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출 : 80% 헵탄, 20% 에틸 아세테이트) 시켜, 표제 화합물 (0.29 g, 79% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
다음, 상기 물질을 방법 A 에서 기술된 바와 같은 Buchwald 반응에 사용하여, 상응하는 2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-메틸술파닐메틸-2H-프탈라진-1-온 (F-1) 을 수득하였다.
실시예 F-1 : 2-이소프로필-4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-7- 메틸술파닐메틸 -2H- 프탈라진 -1-온
Figure 112008065932243-PCT00038
실시예 F-2 : 2-이소프로필-7- 메탄술포닐메틸 -4-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-2H- 프탈라진 -1-온
옥손 (0.43 g, 0.7 mmol) 을 디옥산/물의 4 : 1 혼합물 (1.2 ㎖) 중 2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-메틸술파닐메틸-2H-프탈라진-1-온 (0.06 g, 0.17 mmol) 의 용액에 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 ㎖) 로 희석시키고, 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 75 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 조합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.013 g, 20% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008065932243-PCT00039
방법 G :
실시예 G-1 : N-[3-이소프로필-1-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-4-옥소-3,4-디 히 드로- 프탈라진 -6-일]-2- 메톡시 -N- 메틸 -아세트아미드
N-(1- 브로모 -3-이소프로필-4-옥소-3,4- 디히드로 - 프탈라진 -6-일)-2- 메톡시 -N- 메틸-아세트아미드
4-브로모-2-이소프로필-7-메틸아미노-2H-프탈라진-1-온 (0.5 g, 1.69 mmol) 을 DMF (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 여기에, NaH (60%, 0.19 g, 5.1 mmol) 를 DMF 중 현탁액 (2 ㎖) 으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 메톡시아세틸 클로라이드 (0.27 g, 2.5 mmol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 후, 물 (10 ㎖) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 조합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출 : 50% 헥산, 50% 에틸 아세테이트) 를 하여, 표제 화합물 (0.47 g, 76% 수 율) 을 백색 고체로서 수득하였다. 다음, 상기 물질을 방법 A 에서 기술된 바와 같은 Buchwald 반응에 사용하여, 상응하는 2-이소프로필-7-메틸아미노-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온을 수득하였다.
2-이소프로필-7-메틸아미노-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진- 1-온 (0.4 g, 1.3 mmol) 을 DMF (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 여기에, NaH (60%, 0.1 g, 2.6 mmol) 를 DMF 중 현탁액 (2 ㎖) 으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, 메톡시아세틸 클로라이드 (0.28 g, 2.6 mmol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 후, 물 (10 ㎖) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 조합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (5 ㎖) 중에 용해시키고, 고체 수산화나트륨 (100 ㎎) 의 존재 하에 60℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 이 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출 : 95% 에틸 아세테이트, 5% 메탄올) 시켜, N-[3-이소프로필-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-일]-2-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (0.06 g, 12% 수율) 를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 G-1 : N-[3-이소프로필-1-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-4-옥소-3,4-디 히 드로- 프탈라진 -6-일]-2- 메톡시 -N- 메틸 -아세트아미드
Figure 112008065932243-PCT00040
실시예 G-2 : N-[3-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-4-옥소-3,4- 디히드로 - 프탈라진 -6-일]-2- 메톡시 -N- 메틸 -아세트아미드
Figure 112008065932243-PCT00041
실시예 G-3 : N-[3-이소프로필-1-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-4-옥소-3,4-디 히 드로- 프탈라진 -6-일]-N- 메틸 -2- 페녹시 -아세트아미드
Figure 112008065932243-PCT00042
방법 H :
실시예 H-1 : 4-[3-이소프로필-1-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-4-옥소-3,4-디 히 드로- 프탈라진 -6- 일아미노 ]-부티르산
4- 브로모 -2-이소프로필-7-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-2H- 프탈라진 -1-온
DMF (8 ㎖) 중 7-아미노-2-이소프로필-4-브로모-2H-프탈라진-1-온 (0.5 g, 1.8 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.28 ㎖, 1.98 mmol) 을 첨가하였다. 5 분 후에, 4-클로로부티릴 클로라이드 (0.22 ㎖, 2.0 mmol) 를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 후, LC-MS 는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 가리키고, 상기 혼합물을 DCM (30 ㎖) 으로 희석시키고, 염산 (1 M, 20 ㎖) 으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출 : 60% 헵탄, 40% 에틸 아 세테이트) 시켜, N-(1-브로모-3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-일)-4-클로로-부티르아미드 (0.46 g, 67% 수율) 를 백색 고체로서 수득하였다.
상기 물질을 DMF (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 여기에, NaH (60%, 0.05 g, 1.3 mmol) 를 DMF 중 현탁액 (2 ㎖) 으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 후, 물 (10 ㎖) 을 조심스럽게 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 조합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출 : 60% 헵탄, 40% 에틸 아세테이트) 시켜, 표제 화합물 (0.15 g, 36% 수율) 을 담황색 고체로서 수득하였다 다음, 상기 물질을 방법 A 에서 기술된 바와 같은 Buchwald 반응에 사용하여, 상응하는 4-[3-이소프로필-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-일아미노]-부티르산 (H-1) 을 수득하였다.
실시예 H-1 : 4-[3-이소프로필-1-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-4-옥소-3,4-디 히 드로- 프탈라진 -6- 일아미노 ]-부티르산.
Figure 112008065932243-PCT00043

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염 :
    [화학식 I]
    Figure 112008065932243-PCT00044
    [식 중,
    R1 은 R4-X- 또는
    R5-X-알킬렌- 이고 ;
    R4 는 알킬인데, 여기서 상기 알킬은 히드록시, 알콕시, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬술파닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 디알킬술파모일, 알킬술포닐아미노, 페녹시 또는 헤테로시클릴술포닐에 의해 1 내지 3 회 치환되고 ;
    R5 는 알킬,
    시클로알킬-T-,
    헤테로시클릴-T-,
    아릴-T-, 또는
    헤테로아릴-T- 이고 ;
    X 는 -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)NR-, -NR-, -O- 또는 -S- 이고 ;
    T 는 단일 결합 또는 알킬렌이고 ;
    R2 는 알킬, 또는
    아릴알킬이고, 여기서 아릴은 할로겐에 의해 1 내지 3 회 치환되고 ;
    R3 은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고 ;
    R 은 수소 또는 알킬임].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4 는 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 알콕시, 카르복시, 디알킬아미노, 알킬술파닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 디알킬술파모일, 페녹시 또는 헤테로시클릴술포닐에 의해 1 회 또는 2 회 치환되고 ;
    R5 는 알킬,
    시클로알킬-T-,
    헤테로시클릴-T-, 또는
    헤테로아릴-T- 이고 ;
    X 는 -S(O)2-, -C(O)NR-, -NR-, -O- 또는 -S- 이고 ;
    R3 은 알킬인 화합물.
  3. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 아릴알킬이고, 여기서 상기 아릴이 할로겐에 의해 1 내지 3 회 치환되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 :
    2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-(2-메틸술파닐-에톡시) -2H-프탈라진-1-온 ;
    2-이소프로필-7-(2-메톡시-에톡시)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
    2-이소프로필-7-(2-메탄술포닐-에톡시)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
    2-이소프로필-7-[메틸-(2-메틸술파닐-에틸)-아미노]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
    4-(4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-이소프로필-7-(2-메틸술파닐-에톡시)-2H-프탈라진-1-온 ;
    2-이소프로필-7-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
    4-(4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-이소프로필-7-(2-메탄술피닐-에톡시)-2H-프탈라진-1-온 ;
    2-이소프로필-7-(2-메탄술피닐-에톡시)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
    2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-(2-메틸술파닐-에틸술파닐)-2H-프탈라진-1-온 ;
    7-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
    3-[3-이소프로필-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-일옥시]-프로판-1-술폰산 디메틸아미드 ;
    2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-[3-(모르폴린-4-술포닐)-프로폭시]-2H-프탈라진-1-온 ;
    2-이소프로필-7-(2-메탄술포닐-에탄술포닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
    7-(2-디메틸아미노-에톡시)-2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
    7-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
    4-[3-이소프로필-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-일아미노]-부티르산 ;
    N-[3-이소프로필-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-일]-2-메톡시-N-메틸-아세트아미드 ;
    N-[3-(3,5-디플루오로-벤질)-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-옥소-3,4- 디히드로-프탈라진-6-일]-2-메톡시-N-메틸-아세트아미드 ; 및
    N-[3-이소프로필-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-6-일]-N-메틸-2-페녹시-아세트아미드 ;
    7-시클로프로필메톡시메틸-2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온 ;
    2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-(피리딘-3-일메톡시메틸)-2H-프탈라진-1-온 ;
    2-이소프로필-4-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시메틸)-2H-프탈라진-1-온 ;
    2-이소프로필-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-메틸술파닐메틸-2H-프탈라진-1-온 ; 및
    2-이소프로필-7-메탄술포닐메틸-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-프탈라진-1-온.
  6. 화학식 I 의 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 XXVII 의 화합물을 ;
    [화학식 XXVII]
    Figure 112008065932243-PCT00045
    (식 중, R1 및 R2 는 상기 청구항 제 1 항에 주어진 의미를 가짐),
    하기 화학식 XXVIII 의 화합물과 반응시켜 ;
    [화학식 XXVIII]
    Figure 112008065932243-PCT00046
    (식 중, R3 은 상기 청구항 제 1 항에 주어진 의미를 가짐), 화학식 I 의 각각의 화합물을 수득하고 ;
    (b) 상기 화학식 I 의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하고 ;
    (c) 필요하다면, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 함유하는 약학적 조성물.
  8. 종양 성장의 억제를 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물.
  9. 상응하는 종양 성장 억제용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 암 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
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