CN103732596A - 新的吡咯并嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了新的吡咯并嘧啶衍生物及其可药用盐，它们显示与Bruton’s酪氨酸激酶(Btk)相互作用。因此，所述新的吡咯并嘧啶化合物可有效地治疗自身免疫疾病、炎性疾病、变态反应性疾病、气道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)、移植排斥、癌症如造血系统来源的癌症或实体瘤。

Description

新的吡咯并嘧啶衍生物
本发明描述了新的吡咯并嘧啶衍生物，其为良好的候选药物。
概括而言，本发明的化合物可以呈现出对Bruton’s酪氨酸激酶(Btk)的选择性抑制。
发明背景
Btk在自身免疫疾病中的基础作用由如下观察结果所强调：Btk-缺乏的小鼠在类风湿性关节炎(Jansson和Holmdahl,1993)、系统性红斑狼疮(Steinberg,B.J.等人,J.Clin.Invest,70,587-597,1982)以及变应性疾病和过敏反应(Hata,D.等人,J.Exp.Med.187,1235-1247,1998)的标准临床前模型中是受到保护的。另外，很多癌症和淋巴瘤表达Btk和显示依赖于Btk功能(Davis,R.E.等人,Nature,463,88-92,2010)。
因此，Btk活性的抑制可用于治疗免疫疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、变态反应性疾病、过敏反应和炎性病症。而且，Btk的抑制可用于治疗造血系统来源的癌症，包括慢性髓性白血病、髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和其它B细胞淋巴瘤。
因此，本发明的化合物潜在地可用于治疗宽范围的障碍、特别是Btk相关性疾病或障碍和可例如用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、变态反应性疾病、气道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)、移植排斥或癌症如造血系统来源的癌症或实体瘤。
更具体而言，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000454452050000011
其中：
R1是氢、任选被羟基取代的C1-C6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是氢，
R5是苯基，任选被如下基团取代：卤素；SF5；NR6R7；羟基；C1-C6烷氧基；C1-C6链烯基；C1-C6烷基羰基；任选被羟基、卤素或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；或者任选被“卤素、羟基或任选被卤素取代的C1-C6烷基”取代的C3-C6环烷基；或者
R5是包含1、2或3个选自N、S和O的杂原子的4-14元单环或二环杂环基或杂芳基环系统，所述环任选被如下基团取代：卤素；羟基；任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷氧基；或任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选包含环合(annulated)的苯基环的哌啶酮环，任意所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基取代，这些取代成员各自可以任选被卤素或羟基取代；
R6和R7独立地选自氢或C1-C6烷基；
或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选被卤素、羟基或C1-C6烷基取代的4-8元饱和氮杂环烷烃环；
X是O、其中n是0、1或2的S(O)n或者其中q是2或3的且R10不存在；
或者X是CH或N，且R10是氢、羟基、-NR6R7、-CO-R11、其中p是1或2的-S(O)p-R12；
R11是任选被羟基、氰基、卤素、羧基或C1-C6烷氧基羰基氧基取代的C1-C6烷基；或NR6R7；且
R12是C1-C6烷基或NR6R7。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是氢；R5是苯基，被如下基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，或任选被卤素或羟基取代的C1-C6烷基，或任选被“卤素、羟基、任选被卤素取代的C1-C6烷基”取代的C3-C6环烷基；X是O、其中n是0、1或2的S(O)n或者其中q是2或3的
Figure BDA0000454452050000031
且R10不存在；
且其余变量如上文定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4连同R5一起是3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，任选被如下基团取代：任选被羟基取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基；X是O、其中n是0、1或2的S(O)n或者其中q是2或3的
Figure BDA0000454452050000032
且R10不存在；且其余变量如上文定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是氢；R5是苯基，被如下基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，任选被卤素或羟基取代的C1-C6烷基，或任选被“卤素、羟基或任选被卤素取代的C1-C6烷基”取代的C3-C6环烷基；X表示O，且R10不存在；或者X表示N，且R10是氢或-CO-R11；且其余变量如上文定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是氢；R5是苯基，被如下基团取代：C1-C6烷氧基，任选被卤素或羟基取代的C1-C6烷基，或任选被“卤素、羟基或任选被卤素取代的C1-C6烷基”取代的C3-C6环烷基；X表示N，R10是氢或-CO-R11，R11表示NR6R7，其中R6和R7独立地是氢或甲基；且其余变量如上文定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是氢；R5是任选被C1-C6烷氧基取代的氮杂环丁烷；X表示N，且R10是氢或-CO-R11；且其余变量如上文定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4连同R5一起是3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，任选被如下基团取代：任选被羟基取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基；X表示N，且R10是氢或-CO-R11；且其余变量如上文定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4连同R5一起是3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，在所述异喹啉环的6-位被如下基团取代：任选被羟基取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基；X表示N，且R10是氢或-CO-R11；且其余变量如上文定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是氢；R5是任选被C1-C6烷氧基取代的氮杂环丁烷；X表示O；且其余变量如上文定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4连同R5一起是3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，任选被如下基团取代：任选被羟基取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基；X表示O；且其余变量如上文定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4连同R5一起是3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，在所述异喹啉环的6-位被如下基团取代：任选被羟基取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基；X表示O；且其余变量如上文定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3各自相互独立地选自氢和卤素；R4是氢；R5是苯基，被如下基团取代一次或多次：卤素、C3-C6环烷基或任选被羟基取代的C1-C6烷基；X表示O或S，且R10不存在。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：R1是甲基或羟基甲基；R2和R3各自相互独立地选自氢和卤素；R4是氢；R5是苯基，被如下基团取代一次或多次：卤素、C3-C6环烷基或任选被羟基取代的C1-C6烷基；X表示N，R10是氢或-CO-R11；且R11是NR6R7，其中R6和R7独立地选自C1-C6-烷基。
关于式(I)化合物，以下含义独立地、共同地或以其任意联合或以任意亚联合代表了本发明的进一步的实施方案。
1.R1是氢、甲基或羟基甲基；
2.R1是甲基或羟基甲基；
3.R2和R3独立地是氢或氟；
4.R1是甲基或羟基甲基，且R2和R3独立地是氢或氟；
5.R4是氢；
6.R4连同R5一起是3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，任选被如下基团取代：任选被羟基取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基；
7.R4连同R5一起是3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，在3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮环的6-位任选被如下基团取代：任选被羟基取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基；
8.R5是苯基，任选被如下基团取代：-NR6R7、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6链烯基、C3-C6环烷基或任选被卤素或羟基取代的C1-C6烷基；
9.R5是苯基，被如下基团取代：-NR6R7、卤素、C1-C6烷氧基或任选被卤素或羟基取代的C1-C6烷基；
10.R5是苯基，被如下基团取代：卤素、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或任选被氟或羟基取代的C1-C6烷基；
11.R5是包含1、2或3个选自N、S和O的杂原子的4-、5-、6-或7-元单环杂环或者7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环杂环，所述环任选被如下基团取代：卤素；羟基；任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷氧基；或任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基；
12.R5是包含1或2个选自N、S和O的杂原子的4-、5-、6-或7-元单环杂环，所述环任选被如下基团取代：卤素；羟基；任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷氧基；或任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基；
13.R5是氮杂环丁烷，被C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代；
14.X是O且R10不存在或者X是N且R10是H或CO-R11；
15.X是O且R10不存在或者X是N且R10是CO-R11；
16.X是O且R10不存在；
17.X是N且R10是CO-R11；
18.R11是NR6R7且R6和R7独立地选自氢或C1-C6烷基；
19.R11是NR6R7且R6和R7独立地选自C1-C6烷基；
20.R11是NR6R7且R6和R7独立地选自C1-C3烷基；
21.R11是NR6R7且R6和R7是甲基。
在另一项实施方案中，本发明提供了用作药剂的式(I)化合物或其可药用盐。
在另一项实施方案中，本发明提供了用于治疗由Btk介导的疾病或障碍的式(I)化合物或其可药用盐。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
4-(4-{5-氟-3-[4-(1-氟-环丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{3-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-羰基)-氨基]-5-氟-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-2-甲基-3-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-3-[4-异丙基-甲基-氨基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸{3-[6-(1-二甲基氨甲酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-酰胺，
4-(4-{5-氟-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-{4-[5-氟-2-甲基-3-(4-哌啶-1-基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-{4-[5-氟-3-(异丙烯基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-2-甲基-3-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-{4-[5-氟-3-(4-异丙氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-3-[4-五氟硫基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-3-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-3-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸{3-[6-(1-二甲基-氨甲酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-酰胺，
4-{4-[3-(4-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{3-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-羟基甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-2-羟基甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-2-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-{4-[3-(4-乙酰基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-4-氟-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{4-氟-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺，
N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羟基甲基-苯基}-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{5-氟-2-甲基-3-[6-(3,6-二氢-1-氧代基-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-1,1-二氧代基-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{5-氟-3-[6-(4-羟基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-环丙基-N-(5-氟-2-甲基-3-{6-[1-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-苯基)-苯甲酰胺，
乙酸2-(4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基酯，
4-环丙基-N-(5-氟-3-{6-[1-(2-羟基-乙酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-甲基-苯基)苯甲酰胺，
N-(3-{6-[1-(2-氰基-乙酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-5-氟-2-甲基-苯基)-4-环丙基-苯甲酰胺，
N-(5-氟-2-甲基-3-{6-[1-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-苯基)-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺，
乙酸2-[4-(4-{5-氟-2-甲基-3-[4-(五氟硫基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代-乙基酯，
N-(5-氟-3-{6-[1-(2-羟基-乙酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-甲基-苯基)-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，
4-叔丁基-N-(3-{6-[1-(2-氟-乙酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-羟基甲基-苯基)-苯甲酰胺，
4-(4-{5-氟-3-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-叔丁基-N-{5-氟-2-甲基-3-[6-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-叔丁基-N-{5-氟-3-[6-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(1-二甲基氨磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(6-叔丁基-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-{4-[3-(6-环丙基-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{2-羟基甲基-3-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羟基甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-4-二甲基氨基-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[6-(3,6-二氢-1-氧代基-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-1,1-二氧代基-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羟基甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羟基甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-二甲基氨基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羟基甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-(4-{3-[(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-5-氟-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-3-[(3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
5-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸{3-[6-(1-二甲基氨甲酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-酰胺，
4-[4-(5-氟-2-甲基-3-{[3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-氮杂环丁烷-1-羰基]-氨基}-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-甲酸{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-酰胺，
4-(4-{3-[(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-4-氟-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{3-[(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-4-氟-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，和
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-二甲基氨基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺。
如本文所用的术语“烷基”指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或非支链烃部分。除非另有说明，否则烷基指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
如本文所用的术语“链烯基”指具有2至20个碳原子的不饱和支链或非支链烃部分。其包含2至20个碳原子，除非另有说明，链烯基指具有2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至7个碳原子或2至4个碳原子的部分。链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、异戊烯基、新戊烯基、正己烯基、3-甲基己烯基、2,2-二甲基戊烯基、2,3-二甲基戊烯基、正庚烯基、正辛烯基、正壬烯基、正癸烯基等。
如本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。通常，烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
如本文所用的术语“环烷基”指具有3-12个碳原子的饱和或不饱和单环、双环或三环烃基。除非另有说明，否则环烷基指具有3至9个环碳原子或3至7个环碳原子的环烃基。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的双环烃基包括龙脑基、吲哚基、四氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
如本文所用的术语“氮杂环烷烃”指其中一个碳原子被氮原子替换的如“环烷基”中所定义的具有3-12个碳原子的饱和或不饱和单环、双环或三环烃基。除非另有说明，否则氮杂环烷基指具有2至9个环碳原子和一个氮原子或者2至7个环碳原子和一个氮原子的环状氮杂烃基。示例性的单环氮杂烃基包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、二氢氮杂基等。
如本文所用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
如本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”可以指饱和或不饱和非芳族环或环系统，例如其为4-、5-、6-或7-元单环的、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环的或者10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环的环系统，含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化为各种氧化态。杂环基团可以在杂原子或碳原子上连接。杂环基可以包括稠环或桥环以及螺环。杂环的实例包括氮杂环丁烷、四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0000454452050000124
烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二
Figure BDA0000454452050000123
烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等.
如本文所用的术语“芳基氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基基团，其中芳基和杂芳基如本文定义。
如本文所用的术语“杂芳基”指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元单环或双环或三环芳族环系统。通常，杂芳基是5-10元环系统(例如5-7元单环或8-10元双环)或5-7元环系统。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、4-或5-
Figure BDA0000454452050000122
唑基，3-、4-或5-异唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3-三唑基，四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，3-、4-或5-吡嗪基，2-吡嗪基，和2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基环、环脂肪族环或杂环基环稠合的基团，其中连接的基团或点在杂芳族环上。非限制性的实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基，1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基，2-、3-、4-、5-或6-萘啶基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-
Figure BDA0000454452050000131
啶基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲罗啉基(phenathrolinyl)，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩
Figure BDA0000454452050000134
嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基，2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-
Figure BDA0000454452050000135
嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-
Figure BDA0000454452050000136
唑基，2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基，7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0000454452050000132
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并
Figure BDA0000454452050000133
嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0000454452050000137
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
如本文所用的术语“盐”指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用盐”。术语“可药用盐”指保留本发明的化合物的生物效应和性质并且通常不是在生物学上或在其它方面所不希望的盐。在很多情况中，本发明的化合物能够借助氨基和/或羧基或与之类似基团的存在而形成酸和/或碱盐。
可药用酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、枸橼酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生盐的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生盐的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可以与无机和有机碱形成。
可以由其衍生盐的无机碱例如包括铵盐和来自周期表的I至XII列的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生盐的有机碱例如包括伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇。
本发明的可药用盐可以通过常规的化学方法由碱性或酸性部分来合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这类反应通常在水中或在有机溶剂中或在这二者的混合物中进行。通常，当可行时，可期望使用非水性介质如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的适宜盐的名单可以例如在Remington's PharmaceuticalSciences(第20版,马克(Mack)出版公司,Easton,Pa.,(1985))中以及在由Stahl和Wermuth编写的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
本文所给的任意式还意欲代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替外，同位素标记的化合物具有本文所给的式所描述的结构。可以掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别有2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文定义的不同的同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H和14C的那些或者其中存在非放射性同位素如H2和C13的那样。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或显像技术、例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算断层扫描(SPECT)、包括药物或底物组织分布测定，或者可用于患者的放射性治疗。特别是18F或标记的化合物可以特别希望用于PET或SPECT研究。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备例中所述相似的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替以前采用的非同位素标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
而且，被较重同位素、特别是氘(即2H或D)所取代还可以获得由更大的代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如延长体内半衰期或降低剂量要求或改善治疗指数。可以理解，本上下文中的氘可被看作式(I)化合物的取代基。这类较重同位素、特别是氘的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基标有氘，则该化合物具有的对每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定氘原子处具有52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)。
本发明的可药用的溶剂合物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)化合物能够与适宜的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以由式(I)化合物通过已知的共结晶形成方法来制备。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中在结晶条件下使式(I)化合物与共结晶形成剂接触并分离由此形成的共结晶。适宜的共结晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共结晶。
如本文所用的术语“可药用载体”包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如可以是本领域普通技术人员已知的(例如参见：Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,马克(Mack)出版公司,1990,第1289-1329页)。除了在任何常规载体与活性成分不相容的情况下，可考虑其在治疗性或药物组合物中的用途。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”指将引起受治疗者的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白质活性或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病发展或者预防疾病等的本发明的化合物的量。在一项非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指当施用于受治疗者时可有效地产生如下作用的本发明的化合物的量：(1)至少部分地减轻、抑制、阻止和/或改善病症或紊乱或疾病，所述的病症或紊乱或疾病(i)由Btk介导，或(ii)与Btk活性有关，或(iii)以Btk活性(正常或异常)为特征；或者(2)降低或抑制Btk活性；或者(3)降低或抑制Btk表达。在另一项非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时可有效地至少部分地降低或抑制Btk活性或者部分或完全地降低或抑制Btk表达的本发明的化合物的量。
如本文所用的术语“受治疗者”指动物。通常，动物是哺乳动物。受治疗者还指例如灵长类(例如人类、男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，受治疗者是灵长类。在其它实施方案中，受治疗者是人。
如本文所用的术语“抑制”指减轻或抑制所指定的病症、症状或者障碍或疾病，或者生物活性或过程的基线活性显著下降。
如本文所用的术语任意疾病或紊乱的“治疗”在一项实施方案中指改善该疾病或紊乱(即延缓或阻止或减轻该疾病或至少一种其临床症状的发展)。在另一项实施方案中，“治疗”指减轻或改善至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在另一项实施方案中，“治疗”指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、在生理上(例如稳定身体参数)或在这二者上调节疾病或紊乱。在另一项实施方案中，“治疗”指阻止或延缓疾病或紊乱的发作或发展或进展。
如本文所用的，受治疗者“需要”治疗，如果该受治疗者可以在生物学上、在医学上或在生活质量上得益于该治疗的话。
如本文所用的那样，在本发明的上下文(尤其是权利要求的上下文)中所用的术语本身和类似术语被视为覆盖单数和复数，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。
本文所述的所有方法可以以任意适宜的次序进行，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。本文提供的任意和所有实例或示例性语言(如“例如”)的使用仅仅是为了更好地解释本发明，并且不对别处所要求的本发明的范围施加限制。
本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映异构体上富含的、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型而存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型上具有至少50%对映异构体过量、至少60%对映异构体过量、至少70%对映异构体过量、至少80%对映异构体过量、至少90%对映异构体过量、至少95%对映异构体过量或至少99%对映异构体过量。如果可能的话，在具有不饱和键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意所得的异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法将任意所得的终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体，例如通过分离使用旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐以及释放旋光活性的酸性或碱性化合物而进行拆分。特别是碱性部分可以因此用于将本发明的化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将与旋光活性的酸所形成的盐分步结晶而进行拆分，所述的旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如高压液相色谱法(HPLC)使用手性吸附剂来拆分外消旋产物。
而且，包括其盐在内的本发明的化合物还可以以其水合物的形式而得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。本发明的化合物可以固有地或通过设计而与可药用溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，意欲本发明包括溶剂化和未溶剂化形式。术语“溶剂合物”指本发明的化合物(包括其可药用盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子是药学领域中常用的那些，它们已知对接受者是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”指其中溶剂分子是水的复合物。
本发明的化合物、包括其盐、水合物和溶剂合物可以固有地或通过设计形成多晶型物。
在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。药物组合物可以被配制用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂)或者被制备成液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以接受常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行膜包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物包括如下形式的有效量的本发明的化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可按照本领域已知用于制备药物组合物的任意方法来制备，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供药学上美观和可口的制剂。片剂含有活性成分以及适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂例如有：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合的硬明胶胶囊剂来呈现，或者作为其中活性成分与水或油介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂来呈现。
一些可注射的组合物是水性等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制得，含有约0.1-75%或含有约1-50%的活性成分。
适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明的化合物和载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的手段。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。这类局部递送系统可特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌症，例如用于在防晒霜、乳液、喷雾等中的预防性应用。因此，它们特别适用于本领域熟知的局部制剂、包括美容化妆用制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的局部应用还可以涉及吸入或经鼻应用。它们可以方便地以干粉末的形式(单独或作为混合物、例如与乳糖的干混合物或混合的组分颗粒、例如与磷脂混合)由干粉末吸入器递送或以气雾喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷散器在使用或不使用适宜抛射剂的情况下递送。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分以及低含水量或低湿度的条件来制备。可以制备无水药物组合物并储存以便保持其无水性质。因此，使用已知阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包括在适宜的配方药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条包装。
本发明还提供了包含一种或多种使作为活性成分的本发明的化合物的降解速率降低的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或盐形式的式I化合物呈现出有价值的药理学性质，例如Btk调节性质，例如如下文中所提供的体外和体内测试中所指示的那样，因此被指示用于治疗。
本发明的化合物可用于治疗选自如下的适应症：自身免疫疾病、炎性疾病、变态反应性疾病、气道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)、移植排斥；其中抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官发生是异常的或不期望的疾病；包括类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(SOJIA)、痛风、寻常性天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、舍格伦综合征、自身免疫性溶血性贫血、抗嗜中性白细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)、动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病(morbus Crohn)、胰腺炎、肾小球肾炎(glomerolunephritis)、古德帕斯丘综合征、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、抗体介导的移植排斥(AMR)、移植物抗宿主病、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞障碍、心肌梗塞、心绞痛、中风、局部缺血性障碍、肺栓塞；造血系统来源的癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓性白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；特发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓外化生；和瓦尔登斯特伦病。
因此，作为另一项实施方案，本发明提供了式(I)化合物或其盐在治疗中的用途。在另一项实施方案中，治疗选自可以通过Btk的抑制进行治疗的疾病。在另一项实施方案中，疾病选自上文提到的名单，适宜地是类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(SOJIA)、寻常性天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、舍格伦综合征、自身免疫性溶血性贫血、抗嗜中性白细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、特应性皮炎、变应性鼻炎、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性肠病、克罗恩病、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、抗体介导的移植排斥(AMR)、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥；多发性骨髓瘤；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓性白血病；非霍奇金淋巴瘤；骨髓纤维化伴骨髓外化生；和瓦尔登斯特伦病；更适宜地是类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(SOJIA)、系统性红斑狼疮、多发性硬化、舍格伦综合征、慢性自身免疫性荨麻疹、特应性皮炎、变应性鼻炎、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性肠病、多发性骨髓瘤；非霍奇金淋巴瘤。
在另一项实施方案中，本发明提供了治疗通过Btk激酶的抑制来进行治疗的疾病的方法，该方法包括施用治疗上可接受的量的式(I)化合物或其盐。在另一项实施方案中，疾病选自上文提到的名单，适宜地是类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(SOJIA)、寻常性天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、舍格伦综合征、自身免疫性溶血性贫血、抗嗜中性白细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、特应性皮炎、变应性鼻炎、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性肠病、克罗恩病、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、抗体介导的移植排斥(AMR)、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥；多发性骨髓瘤；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓性白血病；非霍奇金淋巴瘤；骨髓纤维化伴骨髓外化生；和瓦尔登斯特伦病，更适宜地是类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(SOJIA)、系统性红斑狼疮、多发性硬化、舍格伦综合征、慢性自身免疫性荨麻疹、特应性皮炎、变应性鼻炎、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性肠病、多发性骨髓瘤；非霍奇金淋巴瘤。
合成吡咯并嘧啶的方法：
本发明的物质、即式(I)定义的化合物可以通过涉及如下的反应序列(下文所示)来制备：被保护的硼酸酯II与相应的芳基卤化物I’的铃木(Suzuki)偶联，以方便地提供中间体III。III进行脱保护、例如用稀盐酸在甲醇等中进行脱保护和IV进行酰化、例如用适当的乙酰化试剂如未取代或取代的乙酸酐(acetanhydride)在有或无溶剂的存在下进行酰化，然后进行另外的与硼酸酯VI的铃木偶联和VII的酰化(任选继之以脱保护步骤)，如下文的反应流程1所示，其中：X表示N，基团PG表示保护基如叔丁氧羰基，其可以容易地除去，例如通过用稀盐酸在甲醇等中除去。
反应流程1：
Figure BDA0000454452050000231
或者，式(I)化合物还可以通过涉及如下的反应序列来制备：硼酸酯IX与相应的芳基卤化物I’的铃木偶联，继之以另外的V与硼酸酯VI的铃木偶联和VII的酰化(任选继之以脱保护步骤)，如下文的反应流程2所示：
反应流程2：
Figure BDA0000454452050000241
或者，式(I)化合物还可以通过涉及如下的反应序列来制备：硼酸酯VI与相应的芳基卤化物III的铃木偶联，中间体X的酰化，继之以XI的脱保护和XII的酰化(任选继之以脱保护步骤)，如下文的反应流程3所示，其中：X表示N，基团PG表示可以容易地除去的保护基如叔丁氧羰基。
反应流程3：
Figure BDA0000454452050000251
或者，式(I)化合物还可以通过涉及如下的反应序列来制备：硼酸酯XIII与相应的芳基卤化物III的铃木偶联，继之以XI的脱保护和XII的酰化(任选继之以脱保护步骤)，如下文的反应流程4所示，其中：X表示N，基团PG表示可以容易地除去的保护基如叔丁氧羰基。
反应流程4：
Figure BDA0000454452050000261
或者，式(I)化合物还可以通过硼酸酯XIV与相应的芳基卤化物III的铃木偶联(任选继之以脱保护步骤)来制备，如下文的反应流程5所示：
反应流程5：
或者，式(I)化合物还可以通过苯胺VII的脲形成反应(任选继之以脱保护步骤)来制备，如下文的反应流程6所示：
反应流程6：
或者，式(I)化合物还可以通过涉及如下的反应序列来制备：硼酸酯XIII与相应的芳基卤化物XVI的铃木偶联。XVII进行保护，继之以XVII的卤化、XIX的脱保护和卤化物XX与硼酸酯IX的铃木偶联(任选继之以脱保护步骤)，如下文的反应流程7所示，其中基团PG表示可以容易地除去的保护基如苯磺酰基。
反应流程7：
Figure BDA0000454452050000281
本发明的化合物的合成
实验部分
缩略语：
AcOH     乙酸
BOC      叔丁氧羰基
COMU     (1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代基
          -碳六氟磷酸盐
Cs2CO3    碳酸铯
DCM:      二氯甲烷
DIPEA:    乙基-二异丙基-胺, Hünig’s碱, DIEA
DMA:      N,N-二甲基乙酰胺
DMAP:     二甲基-吡啶-4-基-胺
DMF:      N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:     二甲基亚砜
EtOAc:    乙酸乙酯
EtOH:     乙醇
HATU:     O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
hrs:      小时
LDA:      二异丙基氨基锂
MeCN:     乙腈
MeOH:     甲醇
NaBH4:    硼氢化钠
NaH       氢化钠
Na2SO4    硫酸钠
NH4OH:    氢氧化铵溶液25%
Pd/C:     钯碳
Pd2(dba)3:三(双苯亚甲基丙酮)二钯(0)
TEA:      三乙胺
TFA:      三氟乙酸
THF:      四氢呋喃
rt:       保留时间
r.t.      室温
Xantphos:4,5-双-二苯基膦基-9,9-二甲基-9H-呫吨
在Bruker600MHz、Bruker500MHz或Bruker400MHz NMR光谱仪上记录1H-NMR谱。显著峰以以下顺序列出：峰裂数(s,单峰；d,双峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；br,宽)和质子数。在Agilent1100系列质谱仪上记录了电子喷雾电离(ESI)质谱。以质荷比记录质谱法结果。
下文概括了以下制备例和实施例中的详细分析型HPLC色谱法：制备型LC/MS方法1：
制备型Waters色谱法仪器，装备有mircomass ZQ MS检测器和Waters X bridge C18-ODB(5μm)30x150mm柱。在210nm波长处记录峰检测。
溶剂A：含有1mM碳酸氢铵的水。
溶剂B：含有0.04%甲酸的乙腈。
流速：50ml/分钟
Figure BDA0000454452050000301
LC/MS方法1：
Waters Acquity UPLC仪器，装备有二极管阵列检测器、Waters SQDSingle Stage四极质谱仪和Waters Acquity HSS T3(1.8μm)2.1x50mm柱。在210-315nm波长全扫描记录峰检测。柱温50℃。
溶剂A：含有0.05%乙酸铵和0.05%甲酸的水。
溶剂B：含有0.04%甲酸的乙腈。
流速：1.2ml/分钟
Figure BDA0000454452050000302
质量范围：ESI+/-:120-1200m/z
这些实施例中所用的所有试剂、原料和中间体可以从商业途径获得或者可以容易地通过本领域技术人员熟知的方法制得。
实施例1
4-(4-{5-氟-3-[4-(1-氟-环丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并 [2’3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
(1)4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基 酯，中间体1
Figure BDA0000454452050000312
向4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.6g,9.30mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(II)(0.52g,0.74mmol)在1-丙醇(120ml)和碳酸钠水溶液(2M,10.23ml,20.46mmol)中的混合物中加入4-(4,4,5,5-四甲基-[1,2,3]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(3.02g,9.77mmol)。将混合物于100℃加热18小时。冷却后，将褐色混合物用200ml水稀释，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤(2x)和经硫酸钠干燥，然后过滤和蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)，得到化合物中间体1，为浅褐色固体。
MS(ESI):335[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.64(br s,1H),8.56(s,1H),6.59(s,2H),4.08(br s,2H),3.57(m,2H),2.55(m,2H),1.45(s,9H)。
(2)4-氯-6-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，中间体2
Figure BDA0000454452050000313
向化合物中间体1(2.60g,7.77mmol)在10ml DCM中的溶液中加入30ml TFA/水95:5。将所得混合物于室温搅拌2小时。将混合物用水稀释，通过添加2N氢氧化钠进行碱化，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤(2x)，经硫酸钠干燥，蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1至EtOAc)，得到化合物中间体2，为浅褐色固体。
MS(ESI):235[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.70(br s,2H),8.56(s,1H),6.58(s,1H),6.55(br s,1H),3.80(m,2H),3.30(m,2H),2.80(m,2H).
(3)4-(4-氯-6-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，中间体3
Figure BDA0000454452050000321
向胺中间体2(0.75g,3.20mmol)在DCM(30ml)和DIPEA(1.09ml,6.39mmol)中的混悬液中加入二甲基氨甲酰氯(0.52g,4.79mmol)。将混合物于室温搅拌20小时。在减压下蒸发溶剂。残余物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc至EtOAc/甲醇/铵95:5:0.5)，得到化合物中间体3，为浅褐色固体。
MS(ESI):306[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.65(s,1H),8.55(s,1H),6.60(s,1H),6.57(s,1H),3.90(m,2H),3.36(m,2H),2.77(s,6H),2.57(m,2H)。
(4)2-(氟-2-甲基-3-硝基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷，中 间体4
Figure BDA0000454452050000322
向1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯(5.0g,21.37mmol)和双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.78g,1.06mmol)在200ml二
Figure BDA0000454452050000323
烷中的混合物中加入联硼酸频那醇酯(bis-(pinacolato)-diboron)(8.14g,32.0mmol)和醋酸钾(7.34g,74.8mmol)。将混合物加热至100℃达6小时。冷却后，将褐色混合物用200ml水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用碳酸氢钠(1x)和盐水(2x)洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤和蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc9:1)，得到化合物中间体4，为黄色油状物。
MS(ESI):281[M]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)7.79(d,1H),7.55(d,1H),2.48(s,3H),1.31(s,12H)。
(5)5-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺， 中间体5
Figure BDA0000454452050000331
将硝基化合物中间体4(12.4g,44.1mmol)溶于300ml EtOAc中，加入Pd/C10%(Pd)(4.0g)。将混合物于室温和正常压力下氢化18小时。将混合物经硅藻土(Supelco)过滤，蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc)，得到化合物中间体5，为浅褐色固体。
MS(ESI):252[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)6.52(m,2H),5.11(br s,2NH),2.19(s,3H),1.29(s,12H)。
(6)4-[4-(3-氨基-5-氟-2-甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢 -2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，中间体6
向氯化合物中间体3(3.94g,15.70mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(II)(0.73g,1.04mmol)在1-丙醇(150ml)和碳酸钠水溶液(2M,6.54ml,13.08mmol)中的混合物中加入硼酸酯化合物中间体5(4.0g,13.08mmol)。将混合物于100℃加热16小时。冷却后，将褐色混合物用200ml水稀释，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤(2x)，经硫酸钠干燥，然后过滤和蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc/甲醇/铵98:2:0.2至EtOAc/MeOH/NH4OH9:1:0.1)，得到化合物中间体6，为浅褐色固体。
MS(ESI):395[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)11.80(br s,1H),8.87(s,1H),6.70(m,1H),6.55(m,1H),6.48(br s,1H),6.38(br s,1H),4.05(br s,2H),3.90(br s,2NH),3.55(m,2H),2.90(s,6H),2.65(m,2H),2.10(s,3H)。
(7)4-(4-{5-氟-3-[4-(1-氟-环丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并 [2’3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000341
将苯胺基化合物中间体6(80mg,0.203mmol)、4-(1-氟-环丙基)-苯甲酸(制备参见WO07/090752)(40mg,0.223mmol)和COMU(130mg,0.304mmol)溶于DIPEA(0.071ml,0.406mmol)和DMA(1.0ml)中。将溶液于室温搅拌18小时。将反应物用10ml EtOAc稀释，用水经Hamilton萃取器萃取。将水层用EtOAc萃取(5x)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，蒸发。将残余物经制备型LC/MS方法1纯化，得到化合物实施例1，为浅褐色固体。
MS(ESI):557[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.43(br s,1H),10.07(s,1H),8.83(s,1H),8.03(d,2H),7.49(m,1H),7.43(d,2H),7.23(m,1H),6.59(br s,1H),6.33(s,1H),3.90(m,2H),3.33(m,2H),2.77(s,6H),2.54(m,2H),2.12(s,3H),1.55(m,2H),1.26(m,2H)。
如反应流程1中所概括的那样和如实施例1中所述，采用中间体中间体6和适当的苯甲酸作为原料制备了以下实施例2-14。
实施例2
4-(4-{3-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-羰基)-氨基]-5-氟-2-甲基-苯 基}-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000351
LC/MS(方法1)：rt：1.01分钟,MS(ESI):569[M+H]+
实施例3
4-(4-{5-氟-2-甲基-3-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯 基}-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000352
LC/MS(方法1)：rt：1.14分钟,MS(ESI):573[M+H]+
实施例4
4-(4-{5-氟-3-[4-异丙基-甲基-氨基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并 [2’3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000353
LC/MS(方法1)：rt：1.05分钟,MS(ESI):570[M+H]+
实施例5
3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸{3-[6-(1-二甲基氨甲酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-酰胺
Figure BDA0000454452050000361
LC/MS(方法1)：rt：0.95分钟,MS(ESI):552[M+H]+
实施例6
4-(4-{5-氟-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
LC/MS(方法1)：rt：0.88分钟,MS(ESI):571[M+H]+
实施例7
4-{4-[5-氟-2-甲基-3-(4-哌啶-1-基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000371
LC/MS(方法1)：rt：1.07分钟,MS(ESI):582[M+H]+
实施例8
4-{4-[5-氟-3-(异丙烯基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000372
LC/MS(方法1)：rt：1.04分钟,MS(ESI):539[M+H]+
实施例9
4-(4-{5-氟-2-甲基-3-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
LC/MS(方法1)：rt：1.08分钟,MS(ESI):607[M+H]+
实施例10
4-{4-[5-氟-3-(4-异丙氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000381
LC/MS(方法1)：rt：1.04分钟,MS(ESI):557[M+H]+
实施例11
4-(4-{5-氟-3-[4-五氟硫基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000382
LC/MS(方法1)：rt：1.07分钟,MS(ESI):625[M+H]+
实施例12
4-(4-{5-氟-3-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯 基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000383
LC/MS(方法1)：rt：1.04分钟,MS(ESI):585[M+H]+
实施例13
4-(4-{5-氟-3-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000391
LC/MS(方法1)：rt：0.98分钟,MS(ESI):571[M+H]+
实施例14
1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸{3-[6-(1-二甲基-氨甲酰基-1,2,3,6-四氢 -吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-酰胺
Figure BDA0000454452050000392
LC/MS(方法1)：rt：0.85分钟,MS(ESI):553[M+H]+
实施例15
4-{4-[3-(4-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000401
向苯胺中间体6(84mg,0.213mmol)在DCM/吡啶(2:1,30ml)中的溶液中加入DIPEA(0.372ml,2.13mmol)、4-二甲基氨基苯甲酰氯(43mg,0.234mmol)和DMAP(2.6mg,0.021mmol)。将所得混合物于室温搅拌75小时。真空除去溶剂，将所得混合物经反相HPLC纯化(MeCN/H2O)，得到实施例15。
MS(ESI):542[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.41(br s,1H),9.63(s,1H),8.81(s,1H),7.88(d,2H),7.48(m,1H),7.16(m,1H),6.77(d,2H),6.58(br s,1H),6.32(s,1H),3.89(br s,2H),3.32(m,2H),3.00(s,6H),2.76(s,6H),2.54(m,2H),2.10(s,3H)。
实施例16
4-(4-{3-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-羟基甲基-苯基}-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000402
(1)4-{4-[3-氨基-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-苯基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，中间体7
Figure BDA0000454452050000411
类似于中间体6、通过用硼酸酯中间体27代替硼酸酯中间体5，制得中间体7。
MS(ESI):631[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.24(br s,1H),8.52(s,1H),7.32(m,2H),7.28-7.27(m,4H),716-7.15(m,5H),6.90(d,1H),6.71(d,1H),6.53(m,1H),6.16(s,1H),5.28(br s,2H),4.82(s,2H),3.88(m,6H),3.31(m,2H),2.75(s,6H),2.44(m,2H),0.81(s,9H)。
(2)2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酸，中间体8
Figure BDA0000454452050000412
类似于中间体35、通过用2-氟-对苯二甲酸4-甲基酯(J.Med.Chem.,52(19),5950-5966；2009)代替中间体34，制得中间体8。
MS(ESI):197[M-H]-、1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)7.80(t,1H),7.35(m,1H),7.32(m,1H),5.27(br s,1H),1.42(s,6H)。
(3)4-(4-{2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-3-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙 基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1- 甲酸二甲基酰胺，中间体9
向中间体7(58mg,0.091mmol)、中间体8(27mg,0.137mmol)和DIPEA(0.059ml,0.337mmol)在DMF(10ml)中的混合物中加入HATU(38mg,0.100mmol)。将所得混合物于室温搅拌22小时。将混合物用EtOAc和NaHCO3饱和溶液稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，将粗产物经反相HPLC纯化(H2O/MeCN)，得到中间体9。
(4)4-(4-{3-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-羟基甲基-苯 基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000421
类似于实施例37步骤8、通过用中间体9代替中间体31，制得实施例16。
LC/MS(方法1)：rt：1.94分钟,MS(ESI):573[M+H]+
实施例17
4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-2-羟基甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000422
类似于实施例16、通过用4-环丙基苯甲酸代替步骤3中的中间体8，制得实施例17。
LC/MS(方法1)：rt：2.32分钟,MS(ESI):537[M+H]+
实施例18
4-(4-{5-氟-2-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-苯 基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000431
类似于中间体9、通过用中间体6代替中间体7和用4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酸(WO2007/145834)代替中间体8，制得实施例18。
MS(ESI):611[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.43(br s,1H),10.10(s,1H),8.83(s,1H),8.03(d,2H),7.77(d,2H),7.49(m,1H),7.22(m,1H),6.77(s,1H),6.60(br s,1H),6.34(s,1H),3.90(m,2H),3.35(m,2H),2.77(s,6H),2.55(m,2H),2.10(s,3H),1.75(s,3H)。
实施例19
4-{4-[3-(4-乙酰基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
类似于实施例18、通过用4-乙酰基-苯甲酸代替4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酸，制得实施例19。
MS(ESI):541[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.42(br s,1H),10.24(s,1H),8.82(s,1H),8.11(m,4H),7.48(m,1H),7.24(m,1H),6.59(s,1H),6.33(s,1H),3.89(m,2H),3.34(m,2H),2.76(s,6H),2.65(s,3H),2.53(m,2H),2.13(s,3H)。
实施例20
4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-4-氟-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000442
(1)4-[4-(3-氨基-4-氟-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶 -1-甲酸二甲基酰胺，中间体10
Figure BDA0000454452050000443
类似于中间体6、通过用3-氨基-4-氟硼酸代替中间体5，制得中间体10。
MS(ESI):381[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.32(br s,1H),8.74(s,1H),7.68(m,1H),7.39(m,1H),7.13(m,1H),6.84(s,1H),6.58(s,1H),5.36(br s,2H),3.91(s,2H),3.37(m,2H),2.77(s,6H),2.62(m,2H)。
(2)4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-4-氟-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000451
将中间体10(80mg,0.210mmol)、4-环丙基-苯甲酰氯(J.Med.Chem.,52(14),4329-4337；2009)(76mg,0.421mmol)和DMAP(2.6mg,0.021mmol)在吡啶(2ml)中的混合物于室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干，然后加入饱和NaHCO3水溶液，将混合物用DCM萃取。将有机层干燥，过滤，蒸发至干。将残余物经快速色谱法纯化(硅胶,EtOAc/MeOH/NH3梯度)，得到实施例20。
MS(ESI):525[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.44(br s,1H),10.20(s,1H),8.80(s,1H),8.47(d,1H),8.09(m,1H),7.92(d,2H),7.49(t,1H),7.25(d,1H),6.93(s,1H),6.60(s,1H),3.91(m,2H),3.35(m,2H),2.77(s,6H),2.62(m,2H),2.02(m,1H),1.04(m,2H),0.78(m,2H)。
实施例21
4-(4-{4-氟-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
类似于中间体9、通过用中间体10代替中间体7和用4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯甲酸代替中间体8，制得实施例21。
MS(ESI):557[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.41(br s,1H),10.21(s,1H),8.80(s,1H),8.50(m,1H),8.10(m,1H),7.94(d,2H),7.54(d,2H),7.48(m,1H),6.93(s,1H),6.60(s,1H),4.74(br s,1H),3.91(m,2H),3.48(m,2H),3.34(m,2H),2.77(s,6H),2.62(m,2H)。1.27(s,6H)。
实施例22
N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基- 苯基}-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000462
(1)4-氯-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，中间体11
Figure BDA0000454452050000463
类似于中间体1、通过用3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯代替4-(4,4,5,5-四甲基-[1,2,3]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，制得中间体11。
MS(ESI):236[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.69(br s,1H),8.56(s,1H),6.67(m,1H),6.58(s,1H),4.29(m,2H),3.84(m,2H),2.50(m,2H)。
(2)3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基- 苯基胺，中间体12
Figure BDA0000454452050000471
类似于中间体6、通过用中间体11代替中间体3，制得中间体12。
MS(ESI):325[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.34(br s,1H),8.77(s,1H),6.62(m,1H),6.56(m,1H),6.37(m,1H),6.25(s,1H),5.37(br s,2H),4.27(m,2H),3.80(m,2H),2.45(m,2H),1.89(s,3H)。
(3)N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲 基-苯基}-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000472
类似于中间体9、通过用中间体12代替中间体7，制得实施例22。
MS(ESI):505[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.45(br s,1H),9.95(s,1H),8.83(s,1H),7.73(m,1H),7.63(m,1H),4.43(m,2H),7.19(m,1H),6.65(s,1H),6.34(s,1H),5.32(s,1H),4.29(s,2H),3.81(m,2H),2.47(m,2H),2.15(s,3H),1.46(s,6H)。
实施例23
N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羟基甲基- 苯基}-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000481
(1)2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯基胺，中间体13
Figure BDA0000454452050000482
类似于中间体7、通过用中间体11代替中间体6，制得中间体13。
MS(ESI):561[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.25(br s,1H),8.52(s,1H),7.40-7.10(m,11H),6.90(d,1H),6.71(d,1H),6.59(s,1H),6.16(s,1H),5.28(s,2H),4.81(s,2H),4.27(m,2H),3.78(m,2H),2.37(m,2H),0.82(s,9H)。
(2)N-{2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯基}-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰 胺，中间体14
Figure BDA0000454452050000491
类似于中间体9、通过用中间体13代替中间体7，制得中间体14。
(3)N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羟基甲 基-苯基}-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000492
类似于实施例16步骤4、通过用中间体14代替中间体9，制得实施例23。
MS(ESI):503[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.42(s,1H),10.39(d,1H),8.82(s,1H),8.19(d,1H),7.86(t,1H),7.52-7.30(m,4H),6.62(br s,1H),6.42(s,1H),5.65(m,1H),5.26(s,1H),4.63(m,2H),4.27(m,2H),3.80(m,2H),2.41(m,2H),1.45(s,6H)。
实施例24
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5- 氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
(1)4-氯-6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，中间体15
Figure BDA0000454452050000502
类似于中间体1、通过用2-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-[1,2,3]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，制得中间体15。
MS(ESI):252[M+H]+
(2)3-[6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基- 苯基胺，中间体16
Figure BDA0000454452050000503
类似于中间体6、通过用中间体15代替中间体3，制得中间体16。
MS(ESI):341[M+H]+
(3)4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
类似于实施例15、通过用中间体16代替中间体6和用叔丁基苯甲酰氯代替4-二甲基氨基苯甲酰氯，制得实施例24。
MS(ESI):501[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.39(s,1H),9.97(s,1H),8.82(s,1H),7.95(d,2H),7.56(d,2H),7.47(m,1H),71.19(m,1H),6.78(m,1H),6.34(s,1H),3.37(m,2H),2.82(m,2H),2.66(m,2H),2.11(s,3H),1.32(s,9H)。
实施例25
4-叔丁基-N-{5-氟-2-甲基-3-[6-(3,6-二氢-1-氧代基-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺
将实施例24(160mg,0.32mmol)溶于乙酸(5ml)中，加入过氧化氢(0.033ml,0.32mmol)。将混合物于室温搅拌2小时。将混合物用亚硫酸氢钠溶液(10%,10ml)处理10分钟，用水稀释，用2N氢氧化钠溶液碱化，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤(2x)，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc/MeOH/NH4OH9:1:0.1至EtOAc/MeOH/NH4OH85:15:1.5)，得到化合物实施例25，为浅褐色固体。
MS(ESI):517[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.49(br s,1H),9.99(s,1H),8.85(s,1H),7.96(d,2H),7.55(d,2H),7.49(m,1H),7.21(m,1H),6.49(br s,1H),6.46(s,1H),3.69(m,1H),3.50(m,1H),3.13(m,1H),295(m,1H),2.89(m,1H),2.80(m,1H),2.13(s,3H),1.31(s,9H)。
实施例26
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-1,1-二氧代基-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000521
将实施例24(160mg,0.32mmol)溶于DCM(15ml)中，然后加入三氟乙酸(5ml)和过氧化氢(0.065ml,0.64mmol)。将混合物于室温搅拌2小时。将混合物用亚硫酸氢钠溶液(10%,10ml)处理10分钟，用水稀释，用2N氢氧化钠溶液碱化，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤(2x)，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc/MeOH/NH4OH98:2:0.2至EtOAc/MeOH/NH4OH95:5:0.5)，得到化合物实施例26，为浅褐色固体。
MS(ESI):533[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.45(br s,1H),9.93(s,1H),8.84(s,1H),7.91(d,2H),7.56(d,2H),7.49(m,1H),7.21(m,1H),6.41(m,2H),4.00(m,2H),3.36(m,2H),3.07(m,2H),2.16(s,3H),1.33(s,9H)。
实施例27
4-叔丁基-N-{3-[6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000531
(1)4-氯-6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，中间体 17
Figure BDA0000454452050000532
类似于中间体1、通过用1,4-二氧杂螺[5,5]癸-7-烯-8-硼酸频哪醇酯代替4-(4,4,5,5-四甲基-[1,2,3]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，制得中间体17。
MS(ESI):292[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.59(br s,1H),8.54(s,1H),6.54(s,1H),6.50(br s,1H),3.93(m,4H),2.61(m,2H),2.43(m,2H),1.83(m,2H)。
(2)3-[6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟 -2-甲基-苯基胺，中间体18
Figure BDA0000454452050000533
类似于中间体6、通过用中间体17代替中间体3，制得中间体18。
MS(ESI):381[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.24(br s,1H),8.75(s,1H),6.55(m,1H),6.46(br s,1H),6.38(m,1H),6.21(s,1H),5.36(s,2NH),3.91(m,4H),2.55(m,2H),2.41(m,2H),1.88(s,3H),1.78(m,2H)。
(3)4-叔丁基-N-{3-[6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000541
类似于实施例15、通过用中间体18代替中间体6和用4-叔丁基苯甲酰氯代替4-二甲基氨基苯甲酰氯，制得实施例27。
MS(ESI):541[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.36(br s,1H),9.98(s,1H),8.82(s,1H),7.96(d,2H),7.58(d,2H),7.48(m,1H),7.21(m,1H),6.50(br s,1H),6.29(s,1H),3.93(m,4H),2.58(m,2H),2.43(m,2H),2.12(s,3H),1.81(m,2H),1.33(s,9H)。
实施例28
4-叔丁基-N-{5-氟-3-[6-(4-羟基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
(1)4-叔丁基-N-{5-氟-3-[6-(4-羟基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，中间体19
Figure BDA0000454452050000551
将实施例27(450mg,0.832mmol)和TFA(6ml)在DCM(30ml)中的混合物于室温搅拌6小时。真空除去溶剂，将粗产物经快速色谱法纯化(硅胶,EtOAc/MeOH/NH4OH梯度)，得到中间体19。
MS(ESI):497[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.47(br s,1H),9.97(s,1H),8.83(s,1H),7.94(d,2H),7.57(d,2H),7.48(m,1H),7.20(m,1H),6.65(br s,1H),6.40(s,1H),3.11(m,2H),2.86(m,2H),2.53(m,2H),2.11(s,3H),1.33(s,9H)。
(2)4-叔丁基-N-{5-氟-3-[6-(4-羟基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000552
向中间体19(100mg,0.201mmol)在MeOH(25ml)中的溶液中加入NaBH4(9.1mg,0.242mg)。将混合物于室温搅拌2小时，然后真空除去溶剂，将粗混合物经快速色谱法纯化(硅胶,EtOAc/MeOH/NH4OH梯度)，得到实施例28。
MS(ESI):499[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.31(br s,1H),9.96(s,1H),8.79(s,1H),7.94(d,2H),7.57(d,2H),7.47(m,1H),7.18(m,1H),6.50(br s,1H),6.24(s,1H),4.73(br s,1H),3.80(m,1H),2.51(m,2H),2.44(m,1H),2.39(m,1H),2.10(s,3H),1.84(m,1H),1.59(m,1H),1.33(s,9H)。
实施例29
4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶 -6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000561
(1)4-[4-(3-氨基-5-氟-2-甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢 -2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，中间体20
Figure BDA0000454452050000562
对于氯化合物中间体1(0.63g,1.88mmol)和硼酸酯衍生物中间体5(0.52g,2.07mmol)的铃木偶联，采用与实施例1步骤6中所述相同的操作，得到化合物中间体20，为浅褐色固体。
MS(ESI):424[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.33(br s,1H),8.76(s,1H),6.54(m,2H),6.40(d,1H),6.26(s,1H),5.36(s,2NH),4.05(br s,2H),3.51(m,2H),1.99(m,2H),1.88(s,3H),1.42(s,9H)。
(2)4-{4-[3-(环丙基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，中间体21
Figure BDA0000454452050000571
向4-环丙基苯甲酸(0.58g,3.57mmol)在甲苯(2ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.29ml,17.87mmol)。将混合物于80℃搅拌2小时，然后减压蒸发。将残余物与中间体20(1.0g,2.36mmol)一起溶于在吡啶(5ml)中，将混合物于室温搅拌2小时。减压蒸发吡啶，将残余物溶于DCM中，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水(2x)洗涤。残余物经硅胶快速色谱法纯化(环己烷至EtOAc)，得到化合物中间体21，为浅褐色固体。
MS(ESI):568[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.43(br s,1H),9.93(s,1NH)8.82(s,1H),7.89(d,2H),7.46(m,1H),7.24(d,2H),7.18(m,1H),6.57(br s,1H),6.33(s,1H),4.06(br s,2H),3.52(m,2H),2.48(m,2H),2.10(s,3H),2.01(m,1H),1.42(s,9H),1.02(m,2H),0.76(m,2H)。
(3)4-环丙基-N-{5-氟-2-甲基-3-[6-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺，中间体22
Figure BDA0000454452050000572
如实施例1步骤2中所述除去化合物中间体21(1.0g,1.76mmol)的BOC保护基，得到化合物中间体22，为浅褐色固体。
MS(ESI):468[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.33(br s,1H),9.94(s,1NH)8.80(s,1H),7.89(d,2H),7.47(m,1H),7.24(d,2H),7.19(m,1H),6.62(br s,1H),6.24(s,1H),3.41(br s,2H),2.88(m,2H),2.33(m,2H),2.10(s,3H),2.01(m,1H),1.04(m,2H),0.77(m,2H)。
(4)4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2’3-d] 嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
如实施例1步骤3中所述使氨基化合物中间体22(0.2g,0.51mmol)酰化，得到化合物实施例29，为浅褐色固体。
MS(ESI):539[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.42(br s,1H),9.93(s,1NH)8.82(s,1H),7.89(d,2H),7.46(m,1H),7.24(d,2H),7.18(m,1H),6.59(br s,1H),6.32(s,1H),3.90(br s,2H),3.33(m,2H),2.76(s,6H),2.53(m,2H),2.10(s,3H),2.02(m,1H),1.03(m,2H),0.77(m,2H)。
实施例30
4-环丙基-N-(5-氟-2-甲基-3-{6-[1-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4- 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000582
如实施例1步骤3中所述、采用吡咯烷-1-羰基氯使氨基化合物中间体22(0.2g,0.51mmol)酰化，得到化合物实施例30，为浅褐色固体。
MS(ESI):565[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.41(br s,1H),9.93(s,1NH)8.82(s,1H),7.89(d,2H),7.45(m,1H),7.24(d,2H),7.18(m,1H),6.58(br s,1H),6.32(s,1H),3.93(br s,2H),3.38(m,2H),3.29(m,4H),2.52(m,2H),2.10(s,3H),2.0(m,1H),1.75(m,4H),1.04(m,2H),0.76(m,2H)。
实施例31
乙酸2-(4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基酯
Figure BDA0000454452050000591
如实施例1步骤3中所述、采用乙酸氯羰基甲基酯使氨基化合物中间体22(0.15g,0.32mmol)酰化，得到化合物实施例31，为浅褐色固体。
MS(ESI):568[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.45(br s,1H),9.94(s,1NH)8.83(s,1H),7.89(d,2H),7.47(m,1H),7.22(d,2H),7.19(m,1H),6.58(br s,1H),6.34(s,1H),4.86(m,2H),4.15(m,2H),3.57(m,2H),2.59(m,2H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),2.01(m,1H),1.03(m,2H),0.77(m,2H)。
实施例32
4-环丙基-N-(5-氟-3-{6-[1-(2-羟基-乙酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-甲基-苯基)苯甲酰胺
将实施例31的乙酰基化合物(100mg,0.17mmol)溶于THF(1ml)和EtOH(1ml)中，加入2N氢氧化钠溶液(0.31ml,0.62mmol)。将混合物于室温搅拌5分钟。将混合物用水稀释，用DCM萃取(3x)。有机层用盐水洗涤(2x)，经硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc至EtOAc/MeOH/NH4OH98:2:0.2)，得到化合物实施例32，为浅褐色固体。
MS(ESI):526[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.47(br s,1H),9.95(s,1NH)8.82(s,1H),7.89(d,2H),7.47(m,1H),7.24(d,2H),7.18(m,1H),6.61(m,1H),6.33(m,1H),4.63(m,2H),4.04(m,4H),3.68(m,1H),3.54(m,1H),2.57(m,2H),2.10(s,3H),2.01(m,1H),1.04(m,2H),0.77(m,2H)。
实施例33
N-(3-{6-[1-(2-氰基-乙酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基}-5-氟-2-甲基-苯基)-4-环丙基-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000601
将氨基化合物中间体22(30mg,0.064mmol)、氰基乙酸(11mg,0.128mmol)和HATU(61mg,0.16mmol)溶于DIPEA(0.056ml,0.321mmol)和DMF(1.0ml)中。将溶液于室温搅拌24小时。将反应物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水(2x)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(环己烷至EtOAc)，得到化合物实施例33，为浅褐色固体。
MS(ESI):536[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.56(br s,1NH)8.76(s,1H),7.85(d,2H),7.43(m,1H),7.19(d,2H),7.09(m,1H),6.53(m,1H),6.29(m,1H),4.16(m,2H),3.94(m,2H),3.63(m,2H),2.56(m,2H),2.10(s,3H),2.01(m,1H),1.01(m,2H),0.74(m,2H)。
实施例34
N-(5-氟-2-甲基-3-{6-[1-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基}-苯基)-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000611
(1)4-(4-{5-氟-2-甲基-3-[4-(五氟硫基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，中间体23
Figure BDA0000454452050000612
类似于中间体9、通过用中间体20代替中间体7和用4-(五氟硫基)-苯甲酸代替中间体8，制得中间体23。
MS(ESI):654[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.44(br s,1H),10.33(s,1H),8.83(s,1H),8.18(d,2H),8.12(d,2H),7.50(m,1H),7.24(m,1H),6.57(m,1H),6.34(s,1H),4.06(m,2H),3.51(m,2H),2.49(m,2H),2.12(s,3H),1.42(s,9H)。
(2)N-{5-氟-2-甲基-3-[6-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-苯基}-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺，中间体24
Figure BDA0000454452050000621
类似于中间体22、通过用中间体23代替中间体21，制得中间体24。
MS(ESI):554[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.42(br s,1H),10.43(s,1H),8.83(s,1H),8.23(d,2H),8.13(d,2H),7.51(m,1H),7.24(m,1H),6.54(m,1H),6.31(s,1H),3.52(m,2H),2.99(m,2H),2.45(m,2H),2.13(s,3H)。
(3)N-(5-氟-2-甲基-3-{6-[1-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-苯基)-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000622
类似于实施例30、通过用中间体24代替中间体22，制得实施例34。
MS(ESI):651[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.42(br s,1H),10.32(s,1H),8.82(s,1H),8.18(d,2H),8.12(d,2H),7.48(m,1H),7.23(m,1H),6.59(m,1H),6.33(s,1H),3.93(m,2H),3.38(m,2H),3.29(m,4H),2.50(m,2H),2.12(s,3H),1.75(m,4H)。
实施例35
乙酸2-[4-(4-{5-氟-2-甲基-3-[4-(五氟硫基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代-乙基酯
Figure BDA0000454452050000631
类似于实施例31、通过用中间体24代替中间体22，制得实施例35。
MS(ESI):654[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.47(br s,1H),10.34(s,1H),8.83(s,1H),8.19(d,2H),8.12(d,2H),7.49(m,1H),7.25(m,1H),6.60(m,1H),6.37(s,1H),4.86(s,2H),4.16(m,2H),3.58(m,2H),2.60(m,2H),2.12(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例36
N-(5-氟-3-{6-[1-(2-羟基-乙酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基}-2-甲基-苯基)-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000632
类似于实施例32、通过用实施例35代替实施例31，制得实施例36。
MS(ESI):612[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.43(br s,1H),10.47(s,1H),8.84(s,1H),8.22(d,2H),8.12(d,2H),7.50(m,1H),7.24(m,1H),6.60(m,1H),6.35(s,1H),4.86(s,2H),4.20(m,2H),4.16(m,2H),3.51(m,2H),2.58(m,2H),2.13(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例37
4-{4-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-苯 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯
(1)(2-溴-硝基-苄氧基)-叔丁基-二苯基-甲硅烷，中间体25
Figure BDA0000454452050000642
于室温向(2-溴-6-硝基-苯基)-甲醇(10.0g,43.1mmol)和咪唑(5.87g,86.0mmol)在DMF(20ml)中的溶液中滴加叔丁基-氯-二苯基-甲硅烷。将混合物于50℃搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，用盐水(2x)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，蒸发。将残余物加入庚烷中，于室温搅拌3小时。滤出固体，得到化合物中间体25，为浅褐色固体。
MS(ESI):471[M+H]+,1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)7.80(m,6H),7.40(m,6H),7.24(m,1H),5.10(s,2H),0.99(s,9H)。
(2)2-[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-3-硝基-苯基]-4,4,5,5-四甲基 -[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷，中间体26
Figure BDA0000454452050000643
向中间体25(5.0g,10.63mmol)和双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.43g,0.52mmol)在60ml二
Figure BDA0000454452050000652
烷中的混合物中加入联硼酸频那醇酯(5.4g,21.26mmol)和醋酸钾(6.25g,63.7mmol)。将混合物于90℃加热4小时。冷却后，将褐色混合物经硅藻土(Supelco)过滤，蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(庚烷至庚烷/EtOAc4:1)，得到化合物中间体26，为黄色油状物。
MS(ESI):无峰,1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)7.65(m,5H),7.30(m,8H),5.30(s,2H),1.10(s,12H),0.97(s,9H)。
(3)2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)-苯基胺，中间体27
Figure BDA0000454452050000651
将硝基化合物中间体26(10.0g,19.32mmol)溶于300ml EtOAc中，加入Pd/C10%(Pd)(2.0g)。将混合物于室温和正常压力下氢化20小时。将混合物经硅藻土(Supelco)过滤，蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc4:1)，得到化合物中间体27，为黄色油状物。
MS(ESI):488[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)7.63(m,4H),7.44(m,2H),7.39(m,4H),7.03(t,1H),6.91(d,1H),6.84(d,1H),5.10(s,2H),5.08(s,2H),0.99(s,12H),0.98(s,9H)。
(4)4-叔丁基-N-[2-叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基 -[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺，中间体28
Figure BDA0000454452050000661
将苯胺基化合物中间体27(92.0g,189mmol)溶于DCM(1.2升)和三乙胺(80ml)中。于0℃历经5分钟向混合物中加入4-叔丁基苯甲酰氯。将混合物于室温搅拌1小时。将混合物用饱和氯化铵溶液和盐水(2x)洗涤，蒸发。将残余物加入己烷中，于室温搅拌3小时。滤出固体，得到化合物中间体28，为浅褐色固体。
MS(ESI):648[M+H]+,1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)9.85(br s,1H),7.80(m,2H),7.60(m,6H),7.35-7.25(m,9H),5.30(s,2H),1.35(s,9H),1.05(s,18H)。
(5)4-{4-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)- 苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，中 间体29
对于氯化合物中间体1(0.50g,1.49mmol)和硼酸酯衍生物中间体28(1.45g,2.24mmol)之间的铃木偶联，采用如实施例1步骤6中所述相同的操作，得到化合物中间体29，为浅褐色固体。
MS(ESI):820[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.33(s,1H),10.02(s,1H),8.68(s,1H),7.78(m,2H),7.75(m,1H),7.46(m,2H),7.40(m,1H),7.25(m,2H),7.12(m,1H),7.11(m,8H),6.54(br s,1H),6.30(s,1H),4.97(s,2H),4.07(m,2H),3.52(m,2H),2.43(m,2H),1.41(s,9H),1.30(s,9H),0.53(s,9H)。
(6)4-叔丁基-N-{2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-3-[6-(1,2,3,6-四氢-吡 啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯甲酰胺，中间体30
如实施例1步骤2中所述除去化合物中间体29(0.92g,1.12mmol)的BOC保护基，得到化合物中间体30，为浅褐色固体。
MS(ESI):720[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.50(s,1H),10.08(s,1H),8.72(s,1H),7.80(m,2H),7.75(m,1H),7.53(m,1H),7.42(m,1H),7.26(m,2H),7.15(m,2H),7.11(m,8H),6.56(br s,1H),6.42(s,1H),4.99(s,2H),3.85(m,2H),3.32(m,2H),2.67(m,2H),1.29(s,9H),0.52(s,9H)。
(7)4-{4-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)- 苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺， 中间体31
Figure BDA0000454452050000672
如实施例1步骤3中所述使氨基化合物中间体30(0.1g,0.14mmol)酰化，得到化合物中间体31，为浅褐色固体。
MS(ESI):791[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.35(s,1H),10.04(s,1H),8.70(s,1H),7.79(m,2H),7.74(m,1H),7.53(m,1H),7.47(m,2H),7.43(m,1H),7.27(m,2H),7.14-7.11(m,8H),6.57(br s,1H),6.30(s,1H),4.98(s,2H),3.91(m,2H),3.32(m,2H),2.76(s,6H),2.52(m,2H),1.31(s,9H),0.53(s,9H)。
(8)4-{4-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-羟基甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000681
将化合物中间体31(65mg,0.082mmol)溶于四丁基氟化铵在THF中的1M溶液(2ml,2.0mmol)中。将混合物于室温搅拌20小时。减压除去溶剂。残余物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc/MeOH/NH4OH95:5:0.5)，得到化合物实施例37，为浅褐色固体。
MS(ESI):553[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.44(s,1H),10.53(s,1NH)8.83(s,1H),8.23(m,1H),7.91(d,2H),7.60(d,2H),7.51(m,1H),7.35(m,1H),6.60(br s,1H),6.45(s,1H),4.69(s,2H),3.90(br s,2H),3.33(m,2H),2.77(s,6H),2.54(m,2H),1.33(s,9H)。
实施例38
4-叔丁基-N-(3-{6-[1-(2-氟-乙酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基}-2-羟基甲基-苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000691
(1)4-叔丁基-N-(2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-3-{6-[1-(2-氟-乙酰 基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-苯基)-苯甲酰胺， 中间体32
Figure BDA0000454452050000692
向中间体30(100mg,0.139mmol)在吡啶(5ml)中的溶液中加入氟-乙酰氯(20mg,0.208mmol)。将混合物于室温搅拌20小时，然后真空除去溶剂。将粗产物采用快速色谱法纯化(硅胶,EtOAc/MeOH/NH3梯度)，得到中间体32。
(2)4-叔丁基-N-(3-{6-[1-(2-氟-乙酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基}-2-羟基甲基-苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000693
类似于实施例37步骤8、通过用中间体32代替中间体31，制得实施例38。
MS(ESI):542[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.46(br s,1H),10.52(s,1H),8.83(s,1H),8.21(d,1H),7.90(d,2H),7.59(d,2H),7.50(t,1H),7.34(d,1H),6.61(br,s),6.44(s,1H),5.91(br s,1H),5.25(m,2H),4.67(s,2H),4.18(m,1H),4.08(m,1H),3.67(m,1H),(3.47m,1H),2.57(m,1H),2.51(m,1H),1.32(s,9H)。
实施例39
4-(4-{5-氟-3-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯 基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000701
(1)4-氯羰基-3-氟-苯甲酸甲基酯，中间体33
Figure BDA0000454452050000702
将2-氟-对苯二甲酸4-甲基酯(J.Med.Chem.,52(19),5950-5966；2009)(500mg,2.25mmol)混悬于DCM(10ml)中。然后加入草酰氯(5.08ml,58.0mmol)和一滴DMF。将所得混合物回流14小时。真空除去溶剂，将所得中间体33粗品未经纯化用于下一步骤。
(2)N-(3-溴-5-氟-2-甲基-苯基)-3-氟-对氨甲酰苯甲酸甲基酯，中间体34
Figure BDA0000454452050000711
将3-溴-5-氟-2-甲基苯胺(515mg,2.53mmol)溶于吡啶(20ml)中。然后加入中间体33(547mg,2.53mmol)和DMAP(3.09mg,0.025mmol)，将所得混合物于室温搅拌2小时。真空除去溶剂，将残余物加入EtOAc和H2O中。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，将所得残余物用MeOH重结晶，得到中间体34，为无色固体。
(3)N-(3-溴-5-氟-2-甲基-苯基)-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺，中间 体35
将中间体34(75mg,0.195mmol)溶于THF(10ml)中，将所得混合物冷却至0℃。然后滴加甲基溴化镁(0.390ml,1.17mmol)，继续搅拌3小时。将混合物浓缩至干，然后用MeOH/DMSO稀释。将所得沉淀滤出，得到中间体35，为白色固体。
MS(ESI):384[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)10.04(br s,1H),.7.63(m,1H),7.42(m,2H),7.36(m,2H),5.27(s,1H),2.24(s,3H),1.40(s,6H)。
(4)2-氟-N-[5-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)- 苯基]-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺，中间体36
Figure BDA0000454452050000713
类似于中间体4、通过用中间体35代替1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯，制得中间体36。
(5)4-(4-{5-氟-3-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯 基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000721
类似于实施例37、通过用硼酸酯中间体36代替步骤5中的硼酸酯中间体28，制得实施例39。
MS(ESI):575[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.43(s,1H),9.93(s,1H),8.83(s,1H),7.74(m,1H),7.64(d,1H),7.43(m,2H),7.18(dd,1H),6.60(s,1H),6.34(s,1H),5.30(s,1H),3.90(m,2H),3.33(m,2H),2.77(s,6H),2.54(m,2H),2.15(s,3H),1.46(s,6H)。
实施例40
4-叔丁基-N-{5-氟-2-甲基-3-[6-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000722
(1)N-(3-溴-5-氟-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺，中间体37
Figure BDA0000454452050000731
类似于中间体34、通过用4-叔丁基-苯甲酰氯代替中间体33，制得中间体37。
MS(ESI):364[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)10.11(br s,1H),7.90(d,2H),7.55(d,2H),7.49(d,1H),7.32(d,1H),2.32(s,3H),1.38(s,9H)。
(2)4-叔丁基-N-[5-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-苯基]-苯甲酰胺，中间体38
Figure BDA0000454452050000732
类似于中间体4、通过用中间体37代替1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯，制得中间体38。
MS(ESI):412[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.85(br s,1H),7.90(d,2H),7.55(d,2H),7.35(d,1H),7.22(d,1H),2.35(s,3H),1.40(s,6H),1.32(m,15H)。
(3)4-叔丁基-N-{5-氟-2-甲基-3-[6-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000733
类似于实施例37步骤6中的中间体30、通过用中间体38代替实施例37步骤5中的中间体28，制得实施例40。
MS(ESI):484[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.55(s,1H),9.98(s,1H),8.85(s,1H),8.71(br s,1H),7.92(d,2H),7.56(d,2H),7.50(m,1H),7.18(m,1H),6.56(m,1H),6.43(s,1H),3.80(m,2H),3.28(m,2H),2.67(m,2H),2.10(s,3H),1.32(s,9H)。
实施例41
4-{4-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000741
类似于实施例37步骤7、通过用实施例40代替中间体30，制得实施例41。
MS(ESI):555[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.44(s,1H),9.98(s,1H),8.83(s,1H),7.95(d,2H),7.58(d,2H),7.48(m,1H),7.22(m,1H),6.60(s,1H),6.33(s,1H),5.30(s,1H),3.90(m,2H),3.32(m,2H),2.77(s,6H),2.55(m,2H),2.12(s,3H),1.34(s,9H)。
实施例42
4-叔丁基-N-{5-氟-3-[6-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000751
向实施例40(90mg,0.186mmol)和DIPEA(0.098ml,0.558mmol)在THF(10ml)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.015ml,0.186mmol)。将所得混合物于室温搅拌1小时，然后用水淬灭，用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。真空除去溶剂，将粗产物经反相HPLC纯化(MeCN/H2O梯度)，得到实施例42，为浅黄色固体。
MS(ESI):562[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.48(br s,1H),9.97(s,1H),8.82(s,1H),7.93(d,2H),7.56(d,2H),7.46(m,1H),7.19(m,1H),6.61(s,1H),6.36(s,1H),3.92(m,2H),3.31(m,2H),2.94(s,3H),2.62(m,2H),2.10(s,3H),1.31(s,9H)。
实施例43
4-叔丁基-N-{3-[6-(1-二甲基氨磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000752
类似于实施例42、通过用N,N-二甲基氨磺酰氯代替甲磺酰氯，制得实施例43。
MS(ESI):591[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.48(br s,1H),9.97(s,1H),8.82(s,1H),7.93(d,2H),7.56(d,2H),7.46(m,1H),7.20(m,1H),6.59(s,1H),6.34(s,1H),3.93(m,2H),3.40(m,2H),2.76(s,6H),2.57(m,2H),2.09(s,3H),1.31(s,9H)。
实施例44
4-叔丁基-N-{3-[6-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000761
(1)4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[6-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺，中间体39
类似于实施例37步骤6中的中间体30、通过用中间体48代替实施例37步骤5中的中间体28，制得中间体39。
MS(ESI):465[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.29(br s,1H),9.92(s,1H),8.78(s,1H),7.94(d,2H),7.53(d,2H),7.45(m,1H),7.37(m,2H),6.60(br s,1H),6.20(s,1H),3.40(m,2H),2.88(m,2H),2.32(m,2H),2.13(s,3H),1.31(s,9H)。
(2)4-叔丁基-N-{3-[6-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000771
向中间体39(80mg,0.172mmol)和TEA(0.048ml,0.344mmol)在DCM中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.021ml,0.258mmol)。将所得混合物于室温搅拌16小时，然后用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤。真空除去溶剂，将粗产物经快速色谱法纯化(硅胶,EtOAc/MeOH/NH3梯度)，得到实施例44。
MS(ESI):544[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.34(br s,1H),9.92(s,1H),8.81(s,1H),7.94(d,2H),7.54(d,2H),7.46(m,1H),7.37(m,2H),6.60(br s,1H),6.31(s,1H),3.92(m,2H),3.36(m,2H),2.93(s,3H),2.61(m,2H),2.14(s,3H),1.32(s,9H)。
实施例45
4-{4-[3-(6-叔丁基-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000772
(1)乙酸2-(6-叔丁基-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基 -[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基酯，中间体40
类似于中间体4、通过用乙酸2-溴-6-(6-叔丁基-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄基酯(WO2010/000633)代替1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯，制得中间体40。
(2)4-{4-[3-(6-叔丁基-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基甲基-苯 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000782
类似于中间体6、通过用中间体40代替中间体5，制得实施例45。
MS(ESI):579[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)8.83(s,1H),7.88(m,1H),7.68(m,1H),7.58(m,1H),7.44(m,1H),7.42(m,1H),6.61(s,1H),6.58(s,1H),5.24(m,1H),4.39(m,2H),4.02(m,1H),3.92(m,2H),3.89(m,1H),3.36(m,2H),3.29(m,1H),3.13(m,1H),2.78(s,6H),2.55(m,2H),1.33(s,9H)。
实施例46
4-{4-[3-(6-环丙基-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000791
(1)乙酸2-(6-环丙基-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基 -[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基酯，中间体41
Figure BDA0000454452050000792
类似于中间体4、通过用乙酸2-溴-6-(6-环丙基-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苄基酯(WO2010/000633)代替1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯，制得中间体41。
(2)4-{4-[3-(6-环丙基-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基甲基-苯 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000793
类似于中间体6、通过用中间体41代替中间体5，制得实施例46。
MS(ESI):563[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)8.81(s,1H),7.80(d,1H),7.66(d,1H),7.56(t,1H),7.50(d,1H),7.09(m,1H),7.08(m,1H),6.60(s,1H),6.54(s,1H),5.15(m,1H),4.36(m,2H),3.98(m,1H),3.91(m,2H),3.89(m,1H),3.35(m,2H),3.24(m,1H),3.09(m,1H),2.77(s,6H),2.55(m,2H),2.00(m,1H),1.04(m,2H),0.78(m,2H)。
实施例47
4-(4-{2-羟基甲基-3-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰 胺
Figure BDA0000454452050000801
(1)2-溴-6-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯甲 醛，中间体42
Figure BDA0000454452050000802
在氩气下向2,6-二溴-苯甲醛(1.60g,6.06mmol)、Pd2(dba)3(222mg,0.243mmol)、xantphos(210mg,0.364mmol)和Cs2CO3(2.77g,8.49mmol)在二烷(60ml)中的混合物中加入6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(US2009/0306041)(995mg,4.85mmol)。将所得混合物回流过夜。冷却至室温后，加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层干燥，过滤，蒸发至干。将粗产物经快速色谱法纯化(硅胶,环己烷/EtOAC梯度)，得到中间体42。
(2)2-(3-溴-2-羟基甲基-苯基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3,4-二氢-2H-异喹啉 -1-酮，中间体43
Figure BDA0000454452050000803
在氩气气氛下向中间体42(320mg,0.824mmol)在THF(10ml)中的溶液中滴加三乙基硼氢化锂(1M THF溶液,0.989ml,0.989mmol)。将所得混合物于室温搅拌2小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液(5ml)。加入另外的水，将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层干燥，过滤，蒸发至干。将粗产物经快速色谱法纯化(硅胶,环己烷/EtOAC梯度)，得到中间体43。
MS(ESI):390[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)7.83(d,1H),7.63(d,1H),7.48(m,1H),7.47(s,1H),7.36(m,1H),7.34(m,1H),5.16(s,1H),4.92(m,1H),4.53(m,1H),4.46(m,1H),3.96(m,1H),3.77(m,1H),3.25(m,1H),3.07(m,1H),1.45(s,6H)。
(3)乙酸2-溴-6-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]- 苄基酯，中间体44
Figure BDA0000454452050000811
向中间体43(238mg,0.610mmol)在DCM(6ml)中的溶液中加入TEA(0.085ml,0.610mmol)、DMAP(7.5mg,0.061mmol)和乙酸酐(62mg,0.610mmol)。将所得混合物于室温搅拌24小时。真空除去溶剂，将粗产物经快速色谱法纯化(硅胶,环己烷/EtOAC梯度)，得到中间体44。
MS(ESI):432[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)7.82(d,1H),7.70(m,1H),7.47(m,3H),7.44(m,1H),5.16(s,1H),5.11(m,1H),5.04(m,1H),4.03(m,1H),3.67(m,1H),3.18(m,1H),3.09(m,1H),1.97(s,3H),1.45(s,6H)。
(4)乙酸2-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基酯，中间体45
Figure BDA0000454452050000812
类似于中间体4、通过用中间体44代替1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯，制得中间体45。
MS(ESI):无峰,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)7.82(d,1H),7.66(m,1H),7.48-7.46(m,4H),5.29(d,1H),5.15(s,1H),4.99(d,1H),4.02(m,1H),3.65(m,1H),3.16(m,1H),3.09(m,1H),1.92(s,3H),1.45(s,6H),1.31(s,12H)。
(5)4-(4-{2-羟基甲基-3-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉 -2-基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基 酰胺
类似于中间体6、通过用中间体45代替中间体5、继之以在MeOH/水中用LiOH碱性除去乙酸酯基保护基，制得实施例47。
MS(ESI):581[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.47(br s,1H),8.82(s,1H),7.86(d,1H),7.66(d,1H),7.57(t,1H),7.49(m,3H),6.60(s,1H),6.55(s,1H),5.21(m,1H),5.16(s,1H),4.37(m,2H),4.02(m,1H),3.90(m,2H),3.35-3.25(m,3H),3.13(m,1H),2.77(s,6H),2.55(m,2H),1.46(s,6H)。
实施例48
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2- 羟基甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000831
类似于中间体29、通过用中间体11代替中间体、继之以在THF中用TBAF除去TBDPS保护基，制得实施例48。
MS(ESI):483[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.44(br s,1H),10.52(s,1H),8.82(s,1H),8.21(d,1H),7.90(d,2H),7.58(d,2H),7.50(t,1H),7.35(d,1H),6.64(br s,1H),6.42(s,1H),5.91(m,1H),4.68(d,2H),4.28(m,2H),3.81(m,2H),2.46(m,2H),1.32(s,9H)。
实施例49
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5- 氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000832
类似于中间体6、通过用中间体11代替中间体3和用中间体38代替中间体5，制得实施例49。
MS(ESI):485[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.44(br s,1H),9.97(s,1H),8.82(s,1H),7.94(d,2H),7.57(d,2H),7.50(m,1H),7.20(m,1H),6.64(s,1H),6.32(s,1H),4.28(s,2H),3.80(m,2H),2.47(m,2H),2.11(s,3H),1.32(s,9H)。
实施例50
N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基- 苯基}-4-二甲基氨基-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000841
(1)N-(3-溴-5-氟-2-甲基-苯基)-4-二甲基氨基-苯甲酰胺，中间体46
Figure BDA0000454452050000842
类似于中间体34、通过用4-二甲基氨基-苯甲酰氯代替中间体33，制得中间体46。
MS(ESI):353[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.77(br s,1H),7.85(d,2H),7.45(d,1H),7.31(d,1H),6.77(d,2H),3.00(s,6H),2.24(s,3H)。
(2)4-二甲基氨基-N-[5-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺，中间体47
Figure BDA0000454452050000843
类似于中间体4、通过用中间体46代替1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯，制得中间体47。
(3)N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲 基-苯基}-4-二甲基氨基-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000851
类似于实施例49、通过用中间体47代替中间体38，制得实施例50。
MS(ESI):472[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.43(br s,1H),9.64(s,1H),8.82(s,1H),7.88(d,2H),7.46(d,1H),7.15(d,1H),6.78(d,2H),6.64(s,1H),6.31(s,1H),4.28(s,2H),3.80(m,2H),3.00(s,6H),2.47(m,2H),2.10(s,3H)。
实施例51
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2- 甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000852
(1)4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)- 苯基]-苯甲酰胺，中间体48
Figure BDA0000454452050000853
于0℃历经25分钟向2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺(370.0g,1.58mol)在DCM(4升)和三乙胺(330ml,2.38mol)中的溶液中滴加4-叔丁基苯甲酰氯(290ml,1.58mol)。将混合物于室温搅拌1小时。将混合物用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，蒸发。将残余物加入庚烷(1升)中，于室温搅拌1小时。滤出固体，干燥，得到中间体48，为浅褐色固体。
MS(ESI):394[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.80(s,1H),7.92(d,2H),7.56(d,2H),7.38(m,2H),7.20(m,1H),2.36(s,3H),1.31(s,21H)。
(2)4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2-H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000861
对于氯化物中间体15(0.25g,0.99mmol)和硼酸酯中间体48(0.78g,1.98mmol)之间的铃木偶联，采用如实施例1步骤1中所述相同的方案，得到实施例51，为浅褐色固体。
MS(ESI):483[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.33(br s,1H),9.91(s,1H),8.80(s,1H),7.93(d,2H),7.59(m,1H),7.55(d,2H),7.38(m,2H),6.76(m,1H),6.29(s,1H),3.35(m,2H),2.82(m,2H),2.64(m,2H),2.14(s,3H),1.32(s,9H)。
实施例52
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[6-(3,6-二氢-1-氧代基-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺。
Figure BDA0000454452050000871
将实施例51的化合物(240mg,0.50mmol)溶于乙酸(5ml)中，加入过氧化氢(0.051ml,0.50mmol)。将混合物于室温搅拌4小时。将混合物用亚硫酸氢钠溶液10%(10ml)处理10分钟，用水稀释，用2N氢氧化钠溶液碱化，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤(2x)，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc至EtOAc/MeOH/NH4OH9:1:0.1至EtOAc/MeOH/NH4OH48:2:0.2)，得到化合物实施例52，为浅褐色固体。
MS(ESI):499[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.45(br s,1H),9.95(s,1H),8.84(s,1H),7.96(d,2H),7.57(d,2H),7.52(m,1H),7.41(m,2H),6.49(br s,1H),6.42(s,1H),3.72(m,1H),3.49(m,1H),3.15(m,1H),2.96(m,1H),2.89(m,1H),2.77(m,1H),2.17(s,3H),1.34(s,9H)。
实施例53
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-1,1-二氧代基-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺。
Figure BDA0000454452050000872
将实施例51的化合物(250mg,0.51mmol)溶于DCM(5ml)中，然后加入三氟乙酸(5ml)和过氧化氢(0.079ml,0.78mmol)。将混合物于室温搅拌2小时。将混合物用亚硫酸氢钠溶液10%(10ml)处理10分钟，用水稀释，用2N氢氧化钠溶液碱化，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤(2x)，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc至EtOAc/MeOH/NH4OH98:2:0.2)，得到化合物实施例53，为浅褐色固体。
MS(ESI):515[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.47(br s,1H),9.93(s,1H),8.84(s,1H),7.94(d,2H),7.60(m,1H),7.56(d,2H),7.49(m,1H),7.40(m,1H),6.48(m,1H),6.43(s,1H),4.00(m,2H),3.36(m,2H),3.07(m,2H),2.16(s,3H),1.33(s,9H)。
实施例54
4-叔丁基-N-{3-[6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基]-2-羟基甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000881
类似于中间体29、通过用中间体17代替中间体1、继之以在THF中用TBAF除去TBDPS保护基，制得实施例54。
MS(ESI):539[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.34(br s,1H),10.51(s,1H),8.80(s,1H),8.21(d,1H),7.90(d,2H),7.59(d,2H),7.49(t,1H),7.33(d,1H),6.48(m,1H),6.39(s,1H),5.90(m,1H),4.67(m,2H),3.91(m,4H),2.57(m,2H),2.42(m,2H),1.79(m,2H),1.32(s,9H)。
实施例55
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羟基 甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000891
(1)4-叔丁基-N-{2-羟基甲基-3-[6-(4-氧代-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺，中间体49
Figure BDA0000454452050000892
类似于中间体19、通过用实施例54代替实施例27，制得中间体49。
MS(ESI):495[M+H]+
(2)4-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2- 羟基甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000893
向中间体49(80mg,0.162mmol)在MeOH/DCM(1:1)中的溶液中加入氯化铈(III)七水合物(66.3mg,0.178mmol)和NaBH4(6.1mg,0.162mmol)。将所得混合物于室温搅拌2小时。加入水，将混合物用DCM/异丙醇(3:1)萃取三次。将合并的有机层干燥，过滤，蒸发至干。将所得残余物采用快速色谱法纯化(硅胶,EtOAc/MeOH/NH3梯度)，得到实施例55。
MS(ESI):497[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.29(br s,1H),10.51(s,1H),8.79(s,1H),8.19(d,1H),7.90(d,2H),7.59(d,2H),7.49(t,1H),7.34(d,1H),6.49(m,1H),6.35(s,1H),5.89(m,1H),4.72(m,1H),4.67(m,2H),3.80(m,1H),2.65-2.35(m,3H),2.11(m,1H),1.84(m,1H),1.59(m,1H),1.33(s,9H)。
实施例56
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-二甲基氨基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-2-羟基甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000901
向中间体49(100mg,0.202mmol)在DCM/MeOH/AcOH(4ml,100:93:7)中的溶液中加入二甲基胺(91mg,2.02mmol)。将混合物于室温搅拌15分钟，然后加入氰基硼氢化钠(12.7mg,0.202mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后用2N HCl(3ml)淬灭。另外搅拌30分钟后，加入水和2NNaOH。将混合物用EtOAc萃取，将有机层干燥，过滤，蒸发至干。将所得残余物采用快速色谱法纯化(硅胶,EtOAc/MeOH/NH4OH梯度)，得到实施例56。
MS(ESI):524[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.31(br s,1H),10.51(s,1H),8.79(s,1H),8.19(m,1H),7.90(d,2H),7.59(d,2H),7.49(t,1H),7.34(d,1H),6.57(m,1H),6.35(s,1H),5.89(m,1H),4.66(m,2H),2.60-2.15(m,5H),2.27(m,3H),1.99(m,1H),1.48(m,1H),1.31(s,9H)。
实施例57
4-(4-{3-[(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-5-氟-2-甲基-苯基}-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000911
将中间体6(50mg,0.127mmol)、氯甲酸4-硝基苯基酯(25.6mg,0.127mmol)、吡啶(12mg,0.152mmol)和DMAP(1.5mg,0.013mmol)在THF(2ml)中的混合物于室温搅拌5小时。然后加入另外的氯甲酸4-硝基苯基酯(25.6mg,0.127mmol)，于室温继续搅拌72小时。加入吡啶(100mg,1.27mmol)和3-叔丁氧基-氮杂环丁烷盐酸盐(US2009/0105209)(105mg,0.634mmol)，将混合物搅拌1小时。将混合物稀释入EtOAc和NH4OH水溶液(2M)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将粗产物经快速色谱法纯化(硅胶,EtOAc/MeOH梯度)，得到实施例57，为浅褐色固体。
MS(ESI):550[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.45(br s,1H),8.80(s,1H),7.97(br s,1H),7.44(m,1H),7.00(m,1H),6.57(br s,1H),6.27(s,1H),4.52(m,1H),4.17(m,2H),3.87(m,2H),3.75(m,2H),3.30(m,2H),2.74(s,6H),2.49(m,2H),2.03(s,3H),1.13(s,9H)。
实施例58
4-(4-{5-氟-3-[(3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000912
类似于实施例57、通过用3-异丙氧基-氮杂环丁烷盐酸盐代替3-叔丁氧基-氮杂环丁烷盐酸盐，制得实施例58。
MS(ESI):536[M+H]+,1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)12.24(br s,1H),8.86(s,1H),7.78(m,1H),6.93(m,1H),6.49(m,1H),6.33(s,1H),6.28(m,1H),4.39(m,1H),4.24(m,2H),4.03(m,2H),3.97(m,2H),3.62(m,1H),3.47(m,2H),2.86(s,6H),2.62(m,2H),2.11(s,3H),1.16(d,6H)。
实施例59
5-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸{3-[6-(1-二甲基氨甲酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-酰胺
Figure BDA0000454452050000921
类似于实施例57、通过用5-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚代替3-叔丁氧基-氮杂环丁烷盐酸盐，制得实施例59。
MS(ESI):558[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.40(br s,1H),8.81(s,1H),7.96(s,1H),7.56(m,1H),7.41(m,1H),7.26(m,1H),7.14(m,1H),7.04(m,1H),6.58(s,1H),5.30(s,1H),4.78(m,4H),3.89(m,2H),3.34(m,2H),2.76(s,6H),2.52(m,2H),2.11(s,3H)。
实施例60
4-[4-(5-氟-2-甲基-3-{[3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-氮杂环丁烷-1-羰 基]-氨基}-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲 基酰胺
类似于实施例57、通过用3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐(WO2009/077334)代替3-叔丁氧基-氮杂环丁烷盐酸盐，制得实施例60。
MS(ESI):644[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.35(br s,1H),8.76(s,1H),8.10(s,1H),7.39(m,1H),7.00(m,1H),6.54(m,1H),6.23(s,1H),5.63(m,1H),4.75(m,1H),4.25(m,2H),3.87(m,2H),3.85(m,2H),3.82(m,2H),2.72(s,6H),2.46(m,2H),2.01(s,3H)。
实施例61
3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-甲酸{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-酰胺
类似于实施例57、通过用中间体12代替中间体6，制得实施例61。
MS(ESI):480[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.40(br s,1H),8.80(s,1H),7.95(s,1H),7.43(m,1H),7.00(m,1H),6.62(br s,1H),6.26(s,1H),4.52(m,1H),4.27(m,2H),4.18(m,2H),3.79(m,2H),3.75(m,2H),2.44(m,2H),2.04(s,3H),1.13(s,9H)。
实施例62
4-(4-{3-[(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-4-氟-苯基}-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000941
类似于实施例57、通过用中间体10代替中间体6，制得实施例62。
MS(ESI):536[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.36(br s,1H),8.77(s,1H),8.49(m,1H),8.33(s,1H),7.90(m,1H),7.39(m,1H),6.88(s,1H),6.59(s,1H),4.53(m,1H),4.21(m,2H),3.91(m,2H),3.78(m,2H),3.37(m,2H),2.77(s,6H),2.60(m,2H),1.14(s,9H)。
实施例63
4-(4-{3-[(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-4-氟-2-甲基-苯基}-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000942
(1)4-[4-(3-氨基-4-氟-2-甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢 -2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，中间体50
Figure BDA0000454452050000951
类似于中间体6、通过用5-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺代替中间体5，制得中间体10。
MS(ESI):395[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.28(br s,1H),8.75(s,1H),7.03(m,1H),6.68(m,1H),6.54(s,1H),6.25(s,1H),5.00(br s,2H),3.88(s,2H),3.32(m,2H),2.75(s,6H),2.50(m,2H),2.03(s,3H)。
(2)4-(4-{3-[(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-4-氟-2-甲基-苯基}-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000454452050000952
类似于实施例57、通过用中间体50代替中间体6，制得实施例62。
MS(ESI):550[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.36(br s,1H),8.79(s,1H),8.04(m,1H),7.37(m,1H),7.21(m,1H),6.57(m,1H),6.25(s,1H),4.54(m,1H),4.14(m,2H),3.89(m,2H),3.70(m,2H),3.32(m,2H),2.75(s,6H),2.50(m,2H),2.13(s,3H),1.14(s,9H)。
实施例64
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2- 甲基-苯基}-苯甲酰胺
(1)4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-苯基]-苯甲酰胺，中 间体51
Figure BDA0000454452050000962
类似于中间体6、通过用6-氯-7-脱氮杂嘌呤代替中间体3和用中间体48代替中间体5，制得中间体51。
MS(ESI):385[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.22(br s,1H),9.94(s,1H),8.82(s,1H),7.94(d,2H),7.60(m,1H),7.58(d,2H),7.37(m,1H),6.30(m,1H),2.12(s,3H),1.31(s,9H)。
(2)N-[3-(7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基- 苯甲酰胺，中间体52
Figure BDA0000454452050000971
于0℃向中间体51(7.51g,19.54mmol)在THF(500ml)中的溶液中分批加入NaH(1.172g,29.3mmol)。将混合物于0℃搅拌3小时，然后加入苯磺酰氯(3.70ml,25.4mmol)，于室温继续搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤，蒸发至干。经快速色谱法纯化(硅胶,环己烷/EtOAc梯度)，得到中间体52。
MS(ESI):525[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)9.97(s,1H),9.10(s,1H),8.21(d,2H),8.05(d,1H),7.92(d,2H),7.78(t,1H),7.69(t,2H),7.60(m,1H),7.53(d,2H),7.51(d,1H),7.37(t,1H),7.32(d,1H),6.62(d,1H),2.12(s,3H),1.31(s,9H)。
(3)N-[3-(7-苯磺酰基-6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-苯基]-4-叔 丁基-苯甲酰胺，中间体53
Figure BDA0000454452050000972
于-78℃向中间体52(4.26g,8.12mmol)在THF(150ml)中的溶液中缓慢加入LDA(1.5M THF溶液,16.24ml,24.36mmol)。将所得混合物于-78℃搅拌1.5小时，然后加入1,2-二溴-四氯乙烷(3.97g,12.18mmol)在THF(1ml)中的溶液。于-78℃继续搅拌2小时，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭，温热至室温。将混合物用EtOAc萃取，将有机层干燥，过滤，蒸发至干。经快速色谱法纯化(硅胶,环己烷/EtOAc梯度)，得到中间体53。
MS(ESI):603[M+H]+
(4)N-[3-(6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-苯基]-4-叔丁基-苯甲酰 胺，中间体54
Figure BDA0000454452050000981
于0℃向中间体53(3.82g,6.33mmol)在THF(64ml)中的溶液中加入叔丁醇钾在THF中的溶液(1M,9.49ml,9.49mmol)中。将混合物于0℃搅拌1小时，然后加入另外的叔丁醇钾在THF中的溶液(1M,2.00ml,2.00mmol)，继续搅拌另外1小时。通过加入饱和NaHCO3水溶液使反应物淬灭，将混合物用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤，蒸发至干。经快速色谱法纯化(硅胶,环己烷/EtOAc梯度)，得到中间体54。
MS(ESI):463[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)13.10(br s,1H),9.97(s,1H),8.82(s,1H),7.93(d,2H),7.54(d,1H),7.48(d,1H),7.40-7.32(m,2H),6.41(s,1H),2.12(s,3H),1.31(s,9H)。
(5)4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000991
类似于中间体11、通过用中间体54代替4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，制得实施例64。
MS(ESI):467[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.33(br s,1H),9.93(s,1H),8.82(s,1H),7.94(d,2H),7.54(d,2H),7.48(m,1H),7.37(m,2H),6.63(br s,1H),6.25(s,1H),4.36(m,2H),3.81(m,2H),2.46(m,2H),2.16(s,3H),1.33(s,9H)。
实施例65
4-叔丁基-N-{3-[6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050000992
类似于中间体17、通过用中间体54代替4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，制得实施例65。
MS(ESI):523[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.28(br s,1H),9.91(s,1H),8.78(s,1H),7.94(d,2H),7.54(d,2H),7.49(m,1H),7.37(m,2H),6.46(br s,1H),6.23(s,1H),3.90(s,4H),2.55(m,2H),2.41(m,2H),2.14(s,3H),1.79(m,2H),1.31(s,9H)。
实施例66
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基 -苯基}-苯甲酰胺
(1)4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[6-(4-氧代-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-苯基}-苯甲酰胺，中间体55
Figure BDA0000454452050001002
类似于中间体19、通过用实施例65代替实施例27，制得中间体55。
MS(ESI):479[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.35(br s,1H),9.92(s,1H),8.78(s,1H),7.94(d,2H),7.53(d,2H),7.49(m,1H),7.36(m,2H),6.64(br s,1H),6.35(s,1H),3.15(m,2H),2.83(m,2H),2.52(m,2H),2.13(s,3H),1.31(s,9H)。
(2)4-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2- 甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050001011
类似于实施例28步骤2、通过用中间体55代替中间体19，制得实施例66。
MS(ESI):481[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.21(br s,1H),9.93(s,1H),8.77(s,1H),7.94(d,2H),7.53(d,2H),7.43(m,1H),7.37(m,2H),6.47(br s,1H),6.18(s,1H),4.75(s,1H),3.76(m,1H),2.44(m,2H),2.35(m,2H),2.14(s,3H),1.83(m,2H),1.31(s,9H)。
实施例67
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-二甲基氨基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺
Figure BDA0000454452050001012
类似于实施例56、通过用中间体55代替中间体49，制得实施例67。
MS(ESI):508[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.23(br s,1H),9.94(s,1H),8.78(s,1H),7.94(d,2H),7.53(d,2H),7.48(m,1H),7.35(m,2H),6.53(br s,1H),6.21(s,1H),2.61(m,2H),2.51(m,1H),2.42(m,1H),2.40br s,6H),2.24(m,1H),2.16(s,3H),2.05(m,1H),1.56(m,1H),1.28(s,9H)。
生物学部分
Btk酶活性的抑制
在生物化学酶分析中评价了本发明的化合物对抗Btk的抑制活性。配有Innovadyne Nanodrop Express的Thermo CatX工作站上，采用384孔模式的分析板制备了受试化合物的8-点系列稀释。通过加入50nl/孔的在90%DMSO中的化合物溶液制备了分析板。通过分步加入4.5μl/孔的在激酶缓冲液(50mM HEPES,pH7.5,1mM DTT,0.02%Tween20,0.02%BSA,0.6%DMSO,10mMβ-磷酸甘油和10μM原钒酸钠,18mM MgCl2,1mMMnCl2)中的肽/ATP-溶液(4μM FITC-Ahx-TSELKKVVALYDYMPMNAND-NH2,164μM ATP)和4.5μl/孔的在激酶缓冲液中的酶溶液(6.4nM全长人重组BTK)来引发激酶反应。将激酶反应物于30℃温育60分钟，随后加入16μl/孔的终止溶液(100mM HEPES pH7.5,5%DMSO,0.1%Caliper包涂试剂,10mM EDTA和0.015%Brij35)终止反应。在Caliper LC3000工作站上通过分离磷酸化和非磷酸化肽分析了激酶反应物，由新形成的磷酸-肽的量计算了激酶活性。通过与没有酶(100%抑制)和没有抑制剂(0%抑制)的对照反应物相比较，计算了抑制数据。由响应于抑制剂浓度的抑制计算了50%抑制所需的抑制剂浓度(IC50)。
实施例 Btk酶活性的抑制IC50[uM]
实施例1 0.001
实施例2 0.004
实施例3 0.005
实施例4 0.002
实施例5 0.003
实施例6 0.002
实施例7 0.003
实施例8 0.003
实施例9 0.005
实施例10 0.015
实施例11 0.005
实施例12 0.004
实施例13 0.004
实施例14 0.016
实施例15 0.017
实施例16 0.002
实施例17 0.001
实施例18 0.006
实施例19 0.023
实施例20 0.006
实施例21 0.006
实施例22 0.008
实施例23 0.012
实施例24 0.023
实施例25 0.002
实施例26 0.035
实施例27 0.110
实施例28 0.046
实施例29 0.013
实施例30 0.006
实施例31 0.003
实施例32 0.007
实施例33 0.004
实施例34 0.034
实施例35 0.014
实施例36 0.004
实施例37 0.026
实施例38 0.027
实施例39 0.013
实施例40 0.019
实施例41 0.023
实施例42 0.030
实施例43 0.140
实施例44 0.017
实施例45 0.008
实施例46 0.017
实施例47 0.002
实施例48 0.007
实施例49 0.099
实施例50 0.047
实施例51 0.047
实施例52 0.024
实施例53 0.064
实施例54 0.024
实施例55 0.004
实施例56 0.002
实施例57 0.007
实施例58 0.016
实施例59 0.003
实施例60 0.008
实施例61 0.006
实施例62 0.002
实施例63 0.002
实施例64 0.015
实施例65 0.009
实施例66 0.012
实施例67 0.008
细胞Btk活性的抑制
或者，还可以评价本发明的化合物抑制人细胞中Btk-依赖性FcG受体诱导的IL-8分泌的能力。在用于诱导的骨髓分化之前的4天期间将人髓性白血病THP1细胞系(ATCC TIB202)在补充有10%FCS和15nM1,25-二羟基维生素D3的RPMI1640培养基中生长。通过与40μl/孔的50μg/ml IgG溶液在PBS中于4℃温育过夜，使足够数目的组织培养级384-孔板包涂特异性未知的人IgG。在试验当天，在Molecular Devices Aquamax DW4板洗涤器上将板用80μl水洗涤5次。在Hamilton Microlab Star液体操作台上将受试化合物在90%DMSO中的溶液加入各孔中至40μl/孔组织培养介质，将总DMSO浓度调节至0.1%。然后以40μl/孔加入分化的THP1细胞以在80μl培养介质中达到5’000个细胞/孔的最终密度。24小时后，通过IL-8HTRF分析法、按照出售商(CisBio international)的方案测定上清液中的IL-8分泌。通过与不含IgG刺激物酶(100%抑制)和不含抑制剂(0%抑制)的对照培养物相比较计算了抑制数据。由响应于抑制剂浓度的抑制计算了50%抑制所需的抑制剂浓度(IC50)。
实施例 Btk细胞活性的抑制IC50[uM]
实施例3 0.027
实施例16 0.069
实施例24 0.094
实施例38 0.020
实施例62 0.071
血液中Btk活性的抑制
或者，在以下的体外B细胞激活分析中评价了本发明的化合物在血液中的抑制活性。从麻醉的成年雄性Lewis大鼠的腹主动脉取全血，用100U/ml肝素钠进行抗凝。然后将血用补充有的100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素、2mM L-谷氨酰胺、50mg/ml右旋糖酐40和5%FCS(Fetaclone I,Gibco)的高糖DMEM(Amimed)稀释至50%。然后，将190μl预稀释的血在96孔U-形底微量滴定板(Nunc)与10μl受试化合物在DMSO中的系列稀释液混合。将培养物于37℃、5% CO2培养1小时，然后加入30μl大鼠IL-4(Beckton-Dickinson, 终浓度为5ng/ml)和山羊抗-大鼠IgM (Serotec, 终浓度为15ug/ml)，将培养物温育24小时。对于具有PE-Cy5-标记的抗大鼠CD45RA (Beckton-Dickinson)的B细胞亚组和对于激活标记物CD86 (PE-标记的抗大鼠CD86 (Beckton-Dickinson)，在染色后通过流式细胞仪测定了B细胞的激活。所有染色操作于室温在深色96-深孔V-形底微量滴定板(Corning)中用BD溶解溶液(Beckton-Dickinson)进行30分钟。在FACScalibur流式细胞仪(BD Biosciences)上获得细胞计数数据，按照尺寸和颗粒度对淋巴细胞的亚群体进行设置门槛，对CD45RA和激活标记物的表达进一步进行分析。由CD45RA阳性群体内的激活标记物的阳性染色的细胞的百分比计算了B细胞激活的抑制的数据。通过与不含抗-IgM和IL-4(100%抑制)和不含抑制剂(0%抑制)的对照培养物相比较计算了抑制数据。由响应于抑制剂浓度的抑制计算了50%抑制所需的抑制剂浓度(IC50)。
实施例 血液中Btk活性的抑制IC50[uM]
实施例2 0.072
实施例6 0.112
实施例17 0.100
实施例32 0.414
实施例58 0.179
功效
根据例如生物学实验结果，概括而言，本发明的化合物可用于治疗选自如下的适应症：
自身免疫疾病、炎性疾病、变态反应性疾病、气道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)、移植排斥；其中抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官发生是异常的或不期望的疾病；包括类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(SOJIA)、痛风、寻常性天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、舍格伦综合征、自身免疫性溶血性贫血、抗嗜中性白细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(特应性皮炎、接触性皮炎、变应性鼻炎)、动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺炎、肾小球肾炎(glomerolunephritis)、古德帕斯丘综合征、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、抗体介导的移植排斥(AMR)、移植物抗宿主病、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞障碍、心肌梗塞、心绞痛、中风、局部缺血性障碍、肺栓塞；造血系统来源的癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓性白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；特发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓外化生；和瓦尔登斯特伦病。
在另一项实施方案中，治疗选自可以通过Bruton’s酪氨酸激酶拮抗剂进行治疗的疾病。
在另一项实施方案中，本发明提供了治疗通过调节Btk进行治疗的疾病的方法，该方法包括施用治疗上可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一项实施方案中，疾病选自上文提到的名单。
组合
本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时或者在其之前或之后施用。本发明的化合物可以通过相同或不同的施用途径单独施用或者在与其它治疗剂相同的药物组合物中一起施用。
式(I)化合物可以作为唯一的活性成分或者与其它药物联合、例如作为其佐剂进行施用，所述其它药物例如有免疫抑制或免疫调节剂或者其它抗炎剂、例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物急性或慢性排斥或者炎性疾病或自身免疫疾病或者化学治疗剂、例如恶性细胞或抗增殖剂。例如，式(I)化合物可用于与以下物质组合使用：钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢素A或FK506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制性质的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或其盐；麦考酚酸莫酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如WO02/38561或WO03/82859中公开的那些，例如实施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如N-苄基-3,4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3,4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3'-溴-4'-羟基l苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3',5'-二溴-4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，为游离形式或可药用盐形式，例如单柠檬酸盐(还称为CP-690,550)，或者WO04/052359或WO05/066156中公开的化合物；1-磷酸鞘氨醇受体调节剂如FTY720(芬戈莫德(fingolimod))或WO2005/000833中公开的化合物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或它们的配体；其它免疫调节化合物，例如具有CTLA4或其突变体的胞外域的至少一部分、例如与非CTLA4蛋白序列结合的CTLA4或其突变体的至少胞外部分、例如CTLA4lg(例如称为ATCC68629)或其突变体、例如LEA29Y的重组结合分子；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或化学治疗剂，例如紫杉烷、吉西他滨、顺铂、多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染剂。式(I)化合物的其它组合伴侣可以选自PI3K抑制剂(例如全或者α、β、γ、δ选择性)、TNF抑制剂、IL1β抑制剂、IL17抑制剂和IL6或IL受体的抑制剂。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲囊括对单独患者施用所选择的治疗剂，并且意欲包括其中治疗剂不一定以同一施用途径或在同一时间施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合产品”指将多于一种活性成分混合或合并所得的产品，包括活性成分的固定和非固定组合产品。术语“固定组合”指活性成分、例如式(I)化合物和共用药物以单一实体或剂型同时施用于患者。术语“非固定组合”指活性成分、例如式(I)化合物和共用药物以单独的实体同时、共同或无特定时间限制地依次施用于患者，其中这种施用为患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或3种以上的活性成分。
在一项实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其它治疗剂的产品，作为用于同时、单独或依次用于治疗的组合制剂。在一项实施方案中，治疗是受Btk激酶介导的疾病或病症的治疗。作为组合制剂提供的产品包括包含一起在同一药物组合物中的式(I)化合物和其它治疗剂的组合物，或者单独形式、例如药盒形式的式(I)化合物和其它治疗剂。
在一项实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和其它治疗剂的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含可药用赋形剂，如上文所述。
在一项实施方案中，本发明提供了药盒，其包含两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种含有式(I)化合物。在一项实施方案中，药盒包含单独保留所述组合物的装置，例如容器、分隔瓶或分隔的箔包装。这类药盒的实施例有泡罩包装，如包装片剂、胶囊剂等所通常使用的那样。
本发明的药盒可用于施用不同的剂量形式(例如口服和胃肠道外)、用于在不同的剂量间隔施用单独的组合物或者用于相对于一种单独组合物逐渐增加另一种单独组合物的量。为了协助顺应性，本发明的药盒通常包含施用指导。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和其它治疗剂可以由相同或不同生产商所生产和/或配制。而且，本发明的化合物和其它治疗剂可以(i)在组合产品发放给医师之前(例如在包含式(I)化合物和其它治疗剂的药盒的情况中)；(ii)在临近施用前由医师自己(或者在医师的指导下)；(iii)有患者自己、例如在依次施用本发明的化合物和其它治疗剂期间被集合在组合治疗中。
因此，本发明提供了式(I)化合物用于治疗受Btk激酶介导的疾病或病症的用途，其中药剂被制备成与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了其它治疗剂用于治疗受Btk介导的疾病或病症的用途，其中药剂被制备成与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了在治疗受Btk介导的疾病或病症的方法中使用的式(I)化合物，其中式(I)化合物被制备成用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了在治疗受Btk介导的疾病或病症的方法中使用的其它治疗剂，其中所述其它治疗剂被制备成用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了在治疗受Btk介导的疾病或病症的方法中使用的式(I)化合物，其中式(I)化合物与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了在治疗受Btk介导的疾病或病症的方法中使用的其它治疗剂，其中所述其它治疗剂与式(I)化合物一起施用。

Claims (17)

1.式(I)化合物或可药用盐；
Figure FDA0000454452040000011
其中：
R1是氢、任选被羟基取代的C1-C6烷基；
R2是氢或卤素；
R3是氢或卤素；
R4是氢，
R5是苯基，任选被如下基团取代：卤素；SF5；NR6R7；羟基；C1-C6烷氧基；C1-C6链烯基；C1-C6烷基羰基；任选被羟基、卤素或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；或者任选被“卤素、羟基或任选被卤素取代的C1-C6烷基”取代的C3-C6环烷基；或者
R5是包含1、2或3个选自N、S和O的杂原子的4-14元单环或二环杂环基或杂芳基环系统，所述环任选被如下基团取代：卤素；羟基；任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷氧基；或任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选包含环合的苯基环的哌啶酮环，任意所述环任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基取代，这些取代成员各自可以任选被卤素或羟基取代；
R6和R7独立地选自氢或C1-C6烷基；
或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选被卤素、羟基或C1-C6烷基取代的4-8元饱和氮杂环烷烃环；
X是O、其中n是0、1或2的S(O)n或者其中q是2或3的
Figure FDA0000454452040000012
且R10不存在；
或者X是CH或N，且R10是氢、羟基、-NR6R7、-CO-R11、其中p是1或2的-S(O)p-R12；
R11是任选被羟基、氰基、卤素、羧基或C1-C6烷氧基羰基氧基取代的C1-C6烷基；或NR6R7；且
R12是C1-C6烷基或NR6R7。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是氢；R5是苯基，被如下基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，任选被卤素或羟基取代的C1-C6烷基，或任选被“卤素、羟基、任选被卤素取代的C1-C6烷基”取代的C3-C6环烷基；X是O、其中n是0、1或2的S(O)n或者其中q是2或3的
Figure FDA0000454452040000021
且R10不存在；且其余变量如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4连同R5一起是3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，任选被如下基团取代：任选被羟基取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基；X是O、其中n是0、1或2的S(O)n或者其中q是2或3的
Figure FDA0000454452040000022
且R10不存在；且其余变量如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是氢；R5是苯基，被如下基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，任选被卤素或羟基取代的C1-C6烷基，或任选被“卤素、羟基或任选被卤素取代的C1-C6烷基”取代的C3-C6环烷基；X表示O，且R10不存在；或者X表示N，且R10是氢或-CO-R11；且其余变量如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是氢；R5是苯基，被如下基团取代：C1-C6烷氧基，任选被卤素或羟基取代的C1-C6烷基，或任选被“卤素、羟基或任选被卤素取代的C1-C6烷基”取代的C3-C6环烷基；X表示N，R10是氢或-CO-R11，R11表示NR6R7，其中R6和R7独立地是氢或甲基；且其余变量如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是氢；R5是任选被C1-C6烷氧基取代的氮杂环丁烷；X表示N，且R10是氢或-CO-R11；且其余变量如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4连同R5一起是3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，任选被如下基团取代：任选被羟基取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基；X表示N，且R10是氢或-CO-R11；且其余变量如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4连同R5一起是3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，在所述异喹啉环的6-位被如下基团取代：任选被羟基取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基；X表示N，且R10是氢或-CO-R11；且其余变量如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是氢；R5是任选被C1-C6烷氧基取代的氮杂环丁烷；X表示O；且其余变量如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：R1是氢、甲基或羟基甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4连同R5一起是3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，任选被如下基团取代：任选被羟基取代的C3-C6环烷基或C1-C6烷基；X表示O；且其余变量如权利要求1中所定义。
11.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
4-(4-{5-氟-3-[4-(1-氟-环丙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{3-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-6-羰基)-氨基]-5-氟-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-2-甲基-3-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-3-[4-异丙基-甲基-氨基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸{3-[6-(1-二甲基氨甲酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-酰胺，
4-(4-{5-氟-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-{4-[5-氟-2-甲基-3-(4-哌啶-1-基-苯甲酰基氨基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-{4-[5-氟-3-(异丙烯基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-2-甲基-3-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-{4-[5-氟-3-(4-异丙氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-3-[4-五氟硫基-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-3-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-3-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸{3-[6-(1-二甲基-氨甲酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-酰胺，
4-{4-[3-(4-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{3-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-羟基甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-2-羟基甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-2-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-{4-[3-(4-乙酰基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-4-氟-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{4-氟-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺，
N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羟基甲基-苯基}-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{5-氟-2-甲基-3-[6-(3,6-二氢-1-氧代基-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-1,1-二氧代基-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{5-氟-3-[6-(4-羟基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-环丙基-N-(5-氟-2-甲基-3-{6-[1-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-苯基)-苯甲酰胺，
乙酸2-(4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基酯，
4-环丙基-N-(5-氟-3-{6-[1-(2-羟基-乙酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-甲基-苯基)苯甲酰胺，
N-(3-{6-[1-(2-氰基-乙酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-5-氟-2-甲基-苯基)-4-环丙基-苯甲酰胺，
N-(5-氟-2-甲基-3-{6-[1-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-苯基)-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺，
乙酸2-[4-(4-{5-氟-2-甲基-3-[4-(五氟硫基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代-乙基酯，
N-(5-氟-3-{6-[1-(2-羟基-乙酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-甲基-苯基)-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，
4-叔丁基-N-(3-{6-[1-(2-氟-乙酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-羟基甲基-苯基)-苯甲酰胺，
4-(4-{5-氟-3-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-叔丁基-N-{5-氟-2-甲基-3-[6-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-叔丁基-N-{5-氟-3-[6-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(1-二甲基氨磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(6-叔丁基-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-{4-[3-(6-环丙基-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{2-羟基甲基-3-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羟基甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-4-二甲基氨基-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[6-(3,6-二氢-1-氧代基-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-1,1-二氧代基-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羟基甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羟基甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-二甲基氨基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羟基甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-(4-{3-[(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-5-氟-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{5-氟-3-[(3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
5-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸{3-[6-(1-二甲基氨甲酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-酰胺，
4-[4-(5-氟-2-甲基-3-{[3-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-氮杂环丁烷-1-羰基]-氨基}-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-甲酸{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-酰胺，
4-(4-{3-[(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-4-氟-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-(4-{3-[(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-氨基]-4-氟-2-甲基-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-羟基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺，和
4-叔丁基-N-{3-[6-(4-二甲基氨基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺。
12.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
4-{4-[3-(4-乙酰基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺；
4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-4-氟-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺；
4-(4-{4-氟-3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺；
N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺；
N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羟基甲基-苯基}-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{5-氟-2-甲基-3-[6-(3,6-二氢-1-氧代基-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(3,6-二氢-1,1-二氧代基-2H-噻喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[6-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{5-氟-3-[6-(4-羟基-环己-1-烯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2’3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸二甲基酰胺；
4-环丙基-N-(5-氟-2-甲基-3-{6-[1-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-苯基)-苯甲酰胺；
乙酸2-(4-{4-[3-(4-环丙基-苯甲酰基氨基)-5-氟-2-甲基-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基酯；和
4-环丙基-N-(5-氟-3-{6-[1-(2-羟基-乙酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2-甲基-苯基)苯甲酰胺。
13.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物以及包含一种或多种可药用载体。
14.组合产品，包含治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐以及包含一种或多种具有治疗活性的共用药物。
15.在受治疗者中调节Btk活性的方法，其中所述方法包括给受治疗者施用治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐。
16.用作药剂的权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐。
17.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗受Btk介导的紊乱或疾病。
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