KR20030086315A - 신규 스피로트리시클릭 유도체 및 포스포디에스테라제-7억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

신규 스피로트리시클릭 유도체 및 포스포디에스테라제-7억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물인 PDE7 억제제, 이들의 제조 방법, 및 PDE7 억제제에 의한 치료요법과 관련된 질병의 예방 또는 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
식 중,
X1, X2, X3, X4, X, Y, Z, A 및 Z1은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

신규 스피로트리시클릭 유도체 및 포스포디에스테라제-7 억제제로서의 그의 용도 {NEW SPIROTRICYCLIC DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHOSPHODIESTERASE-7 INHIBITORS}
포스포디에스테라제 (PDE)는 중요한 제2 메신저 아데노신 및 구아노신 3',5'-환식 모노포스페이트 (각각, cAMP 및 cGMP)를 그의 상응하는 5'-모노포스페이트 뉴클레오티드로 가수분해함으로써 각종 생물학적 과정에서 중요한 역할을 수행한다. 따라서, PDE 활성을 억제시키는 경우 다양한 기능성 반응과 관련된 특정 단백질 인산화 경로를 활성화시키는 cAMP 및 cGMP 세포내 수준이 증가된다.
포유류의 환식 뉴클레오티드 포스포디에스테라제의 11종 이상의 동종효소는 PDE 1 내지 PDE 11로 번호가 매겨지며, 1차 구조, 기질 특이성 또는 보조인자 또는 억제 약제에 대한 감수성에 기초하여 확인되었다.
이들 포스포디에스테라제 중에서, PDE7은 cAMP-특이적 PDE이다. 생화학상 및 약리학상 특성화는 고-친화성 cAMP-특이적 PDE (Km=0.2 μM)를 나타내며, cGMP 유력한 선택적인 PDE 동종효소 억제제에 의해 영향을 받지 않는다.
PDE7 활성 또는 단백질은 T-세포주, B-세포주, 기도 상피 (AE) 세포주 및 몇몇 태아 조직에서 탐지되었다.
선택적인 PDE7 억제에 의해 cAMP 수준이 증가되는 것은 T-세포 매개된 면역 반응을 특이적으로 블로킹하는 것이 잠재적으로 유망한 접근법인 것으로 보이게 한다. 세포내 cAMP 수준의 증가가 염증성 및 면역학상 과정을 조절할 수 있다는 것을 추가 연구로 입증하였다. 이 선택성 접근법은 아마도 공지된 선택적인 PDE 억제제 (예컨대, PDE3 또는 PDE4 선택적인 억제제)와 관련되고 그이 용도를 제한하는 부작용을 제거할 수 있을 것이다.
T-세포 활성화에서의 PDE7의 기능성 역할도 개시되어 있고, 따라서 선택적인 PDE7 억제제는 T-세포-관련 질환의 치료용 후보제가 될 수 있을 것이다.
매개물질, 예컨대 아라키도네이트 대사산물 및 사이토카인을 유리함으로써 AE 세포는 활성적으로 염증성 기도 질환에 관여한다. PDE7의 선택적인 억제는 AE 세포 관련 질환을 치료하기 위한 유용한 항-염증성 접근법이 될 수 있다.
따라서, 매우 낮은 농도에서 활성인, 즉 바람직하게는 나노몰 억제제인 선택적인 PDE7 억제제가 요구된다.
WO 88/01508에는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되어 있다.
식 중,
R은 수소, 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 할로, 시아노, 카르바모일, 알킬 카르바모일, 포르밀, 알킬아미노 또는 아미노이고;
X는 -(CR4R5)a-NR6-(CR4R5)b-이고;
R1, R2, R3, 및 R5는 수소 또는 알킬이고;
R4 및 R6은 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
a 및 b는 0, 1 또는 2이고, a+b는 0, 1 또는 2이고;
인접한 탄소 원자들 상의 R4 및 R5 기는 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
같은자리 R4 및 R5 기는 함께 스피로 치환체인 -(CH2)d-를 형성할 수 있으며, 여기서 d는 2 내지 5이다. 이들 화합물은 강심제로서 기재되어 있다.
WO 00/66560에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다.
이들 화합물은 프로게스테론 수용체 조절제로서 기재되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 PDE7 억제제에 의한 치료요법과 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한, 하기 화학식 I, II 또는 III의 PDE 억제제, 더욱 특히 PDE7 억제제인 스피로트리시클릭 유도체의 용도를 제공한다.
식 중,
a) X1, X2, X3및 X4는 동일하거나 또는 상이하며,
- 2개 이하의 X1, X2, X3및 X4기가 동시에 질소 원자를 나타내는 N, 또는
- C-R1로부터 선택되며, 여기서 R1은
- Q1, 또는
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 1 또는 수개의 Q2기로 치환 또는 비치환됨);
- X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는
- 단일 결합,
- O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌으로부터 선택되며, 여기서 이들 기의 탄소 원자는 SR6, OR6, NR6R7, =O, =S 또는 =N-R6으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R5는 아릴; 헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 또는 이환식기로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q1, Q2, Q3은 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소, 할로겐, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2
- OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4또는 NR3-Q-R2로부터 선택되며, 여기서 Q는 C(=NR), C(=O), C(=S) 또는 SO2로부터 선택되고, R은 수소, CN, SO2NH2또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소,
- C(=O)가 임의로 개재된 저급 알킬; Q4-아릴; Q4-헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알킬; 또는 C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알케닐로부터 선택되며 [여기서, Q4는 (CH2)n; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 개재된 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 저급 알킬, OR' 또는 NR'R" (여기서, R' 및 R"는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로 임의로 치환되고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수임], 여기서 이들 기는 저급 알킬, 할로겐, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, NR6C(=O)R7, C(=O)NR6R7또는 SO2NR6R7로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 OR, COOR 또는 NRR8로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
R6및 R7, 및(또는) R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, (CH2)n-Q5 (여기서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고, Q5는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리임), 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며,
- H, 또는
- OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
R' 및 R"는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있거나; 또는
X1및 X2모두가 C-R1을 나타내는 경우, 2개의 치환체 R1은 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 질소 원자, 및 임의로 O, S 또는 N으로부터 선택되는 제2 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
b) X는 O 또는 NR9이며, 여기서 R9는
- 수소, CN, OH, NH2,
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 이들 기는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 아릴; 헤테로아릴; OR10; COOR10; 또는 NR10R11로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R10및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
c) Y는 O, S 또는 N-R12로부터 선택되며, 여기서 R12는
- 수소, CN, OH, NH2,
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 아릴; 헤테로아릴; OR10; COOR10; 또는 NR10R11로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R10및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
d) Z는 CH-NO2, O, S 또는 NR13으로부터 선택되며, 여기서 R13은
- 수소; CN; OH; NH2; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; C(=O)R14; C(=O)NR14R15; OR14, 또는
- OR14, COOR10또는 NR14R15로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R14및 R15는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있거나, 또는
Y가 N-R12이고 Z가 N-R13인 경우 R12및 R13은 함께 -CH=N-기 또는 -C=C-기를 형성할 수 있고,
X가 N-R9이고 Z가 N-R13인 경우 R9및 R13은 함께 -CH=N-기 또는 -C=C-기를 형성할 수 있고;
e) Z1는 H, CH3또는 NR16R17로부터 선택되며, 여기서 R16및 R17은 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소; CN; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; C(=O)R14; C(=O)NR14R15; OR14; 또는
- OR14, COOR14또는 NR14R15로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R14및 R15, 및(또는) R16및 R17은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
f) A는로부터 선택되는 환이고, 여기서 A1, A2, A3, A4, A5및 A6은 동일하거나 또는 상이하며, O, S, C, C(=O), SO, SO2또는 N-R18로부터 선택되며, 여기서 R18은
- 수소; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐,
- 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; CN; NR19R20; C(=O)NR19R20; OR19; C(=O)R19; 또는 C(=O)OR19로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R19및 R20은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
*는 A환과 X 및(또는) Y를 함유한 주쇄 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내고;
A환의 각각의 탄소 원자는 OR21, NR21R22, COOR21또는 CONR21R22로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20또는 NR19R20으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R19및 R20은 동일하거나 또는 상이하며, 수소; 또는 OR21, NR21R22, COOR21또는 CONR21R22로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R21및 R22는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R19및 R20, 및(또는) R21및 R22는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
A환의 인접하지 않는 2개의 원자는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자로 개재될 수 있는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 쇄에 의해 연결될 수 있되, 단 2개 이하의 A1, A2, A3, A4, A5및 A6기는 동시에 헤테로원자를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I, II 또는 III의 PDE7 억제제인 화합물, 또는 이들의 호변이성질체 형태, 라세미체 형태 또는 이성질체, 및 이들의 제약상 허용되는 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
식 중,
a) X1, X2, X3및 X4는 동일하거나 또는 상이하며,
- 2개 이하의 X1, X2, X3및 X4기가 동시에 질소 원자를 나타내는 N, 또는
- C-R1로부터 선택되며, 여기서 R1은
- Q1, 또는
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 1 또는 수개의 Q2기로 치환 또는 비치환됨);
- X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는
- 단일 결합,
- O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌으로부터 선택되며, 여기서 이들 기의 탄소 원자는 SR6, OR6, NR6R7, =O, =S 또는 =N-R6으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R5는 아릴; 헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; C(=O), 또는 O, S,S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 또는 이환식기로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q1, Q2, Q3은 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소, 할로겐, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2
- OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4또는 NR3-Q-R2로부터 선택되며, 여기서 Q는 C(=NR), C(=O), C(=S) 또는 SO2로부터 선택되고, R은 수소, CN, SO2NH2또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소,
- C(=O)가 임의로 개재된 저급 알킬; Q4-아릴; Q4-헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알킬; 또는 C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알케닐로부터 선택되며 [여기서, Q4는 (CH2)n; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 개재된 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 저급 알킬, OR' 또는 NR'R" (여기서, R' 및 R"는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로 임의로 치환되고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수임], 여기서 이들 기는 저급 알킬, 할로겐, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, NR6C(=O)R7, C(=O)NR6R7또는 SO2NR6R7로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 OR, COOR 또는 NRR8로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
R6및 R7, 및(또는) R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, (CH2)n-Q5 (여기서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고, Q5는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리임), 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며,
- H, 또는
- OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급알킬로부터 선택되고,
R' 및 R"는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있거나; 또는
X1및 X2모두가 C-R1을 나타내는 경우, 2개의 치환체 R1은 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 질소 원자, 및 임의로 O, S 또는 N으로부터 선택되는 제2 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
b) X는 O 또는 NR9이며, 여기서 R9는
- 수소, CN, OH, NH2,
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 이들 기는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 아릴; 헤테로아릴; OR10; COOR10; 또는 NR10R11로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R10및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
c) Y는 O, S 또는 N-R12로부터 선택되며, 여기서 R12는
- 수소, CN, OH, NH2,
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 아릴; 헤테로아릴; OR10; COOR10; 또는 NR10R11로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R10및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
d) Z는 CH-NO2, O, S 또는 NR13으로부터 선택되며, 여기서 R13은
- 수소; CN; OH; NH2; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; C(=O)R14; C(=O)NR14R15; OR14, 또는
- OR14, COOR10또는 NR14R15로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R14및 R15는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있거나, 또는
Y가 N-R12이고 Z가 N-R13인 경우 R12및 R13은 함께 -CH=N-기 또는 -C=C-기를 형성할 수 있고,
X가 N-R9이고 Z가 N-R13인 경우 R9및 R13은 함께 -CH=N-기 또는 -C=C-기를 형성할 수 있고;
e) Z1는 H, CH3또는 NR16R17로부터 선택되며, 여기서 R16및 R17은 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소; CN; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; C(=O)R14; C(=O)NR14R15; OR14; 또는
- OR14, COOR14또는 NR14R15로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R14및 R15, 및(또는) R16및 R17은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
f) A는로부터 선택되는 환이고, 여기서 A1, A2, A4, A5및 A6은 동일하거나 또는 상이하며, O, S, C, C(=O), SO, SO2또는 N-R18로부터 선택되며, 여기서 R18은
- 수소; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐,
- 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; CN; NR19R20; C(=O)NR19R20; OR19; C(=O)R19; 또는 C(=O)OR19로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R19및 R20은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
A1및(또는) A2가 C(=O)이거나 또는 Y가 O 또는 S인 경우 A3은 O, S, C, C(=O), SO 또는 SO2, 또는 N-R18로부터 선택되며, 여기서 R18은 상기 정의된 바와 같고;
*는 A환과 X 및(또는) Y를 함유한 주쇄 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내고;
A환의 각각의 탄소 원자는 OR21, NR21R22, COOR21또는 CONR21R22로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20또는 NR19R20으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R19및 R20은 동일하거나 또는 상이하며, 수소; 또는 OR21, NR21R22, COOR21또는 CONR21R22로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R21및 R22는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R19및 R20, 및(또는) R21및 R22는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
A환의 인접하지 않는 2개의 원자는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자로 개재될 수 있는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 쇄에 의해 연결될 수 있되,단 2개 이하의 A1, A2, A3, A4, A5및 A6기는 동시에 헤테로원자를 나타내고;
A환은 sp2혼성화 상태에서 2개 이하의 탄소 원자를 함유하고;
X가 O인 경우, X2는 C-R1(여기서, R1은 CN, 또는 CN 및 CH3으로 치환된 티에닐; CN, Cl, NO2또는 CN, 및 F로 치환된 페닐; Br; 또는 F임)이 아니다.
이들 화합물은 선택적인 PDE7 억제제이다. 이들은 각종 질환, 예컨대 T-세포-관련 질환, 자가면역 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 골다공증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 암, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 알레르기 또는 염증성 장질환 (IBD)의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PDE7 억제제에 의한 치료요법과 관련된 질병의 예방용 또는 치료용 약물을 제조하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PDE7 억제제에 의한 치료요법과 관련된 질병의 치료가 필요한 포유류에게 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, PDE7 억제제에 의한 치료요법과 관련된 질병의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 T-세포-관련 질환, 자가면역 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 골다공증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 암, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 알레르기 또는 염증성 장질환 (IBD)의 치료가 필요한 포유류에게 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, T-세포-관련 질환, 자가면역 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 골다공증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 암, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 알레르기 또는 염증성 장질환 (IBD)의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제약상 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 전달계와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 스피로트리시클릭 유도체, 그의 제조 방법 및 포스포디에스테라제 7 (PDE7) 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 PDE7 억제제에 의한 치료요법과 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한, 하기 화학식 I, II 또는 III의 PDE7 억제제인 화합물, 또는 이들의 호변이성질체 형태, 라세미체 형태 또는 이성질체, 및 이들의 제약상 허용되는 유도체의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
식 중,
a) X1, X2, X3및 X4는 동일하거나 또는 상이하며,
- 2개 이하의 X1, X2, X3및 X4기가 동시에 질소 원자를 나타내는 N, 또는
- C-R1로부터 선택되며, 여기서 R1은
- Q1, 또는
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 1 또는 수개의 Q2기로 치환 또는 비치환됨);
- X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는
- 단일 결합,
- O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌으로부터 선택되며, 여기서 이들 기의 탄소 원자는 SR6, OR6, NR6R7, =O, =S 또는 =N-R6으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R5는 아릴; 헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 또는 이환식기로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q1, Q2, Q3은 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소, 할로겐, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2
- OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4또는 NR3-Q-R2로부터 선택되며, 여기서 Q는 C(=NR), C(=O), C(=S) 또는 SO2로부터 선택되고, R은 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소,
- C(=O)가 임의로 개재된 저급 알킬; (CH2)n-아릴; (CH2)n-헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알킬; 또는 C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 (CH2)n-시클로알케닐로부터 선택되며 (여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수임), 여기서 이들 기는 할로겐, 저급 알킬, CN, SO3H, CH3, SO2CH3, CF3, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6, NR6R7, C(=O)NR6R7또는 SO2NR6R7로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 OR, COOR 또는 NRR8로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
R6및 R7, 및(또는) R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
- 4 내지 8원의 헤테로환식 고리 (여기서, 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 저급 알킬로 치환될 수 있음), 또는
- OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며,
- H, 또는
- OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
R' 및 R"는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
b) X는 O 또는 NR9이며, 여기서 R9는
- 수소, CN, OH, NH2,
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 이들 기는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 아릴; 헤테로아릴; OR10; 또는 NR10R11로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R10및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
c) Y는 O, S 또는 N-R12로부터 선택되며, 여기서 R12는
- 수소, CN, OH, NH2,
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 여기서 이들기는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 아릴; 헤테로아릴; OR10; 또는 NR10R11로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R10및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
d) Z는 CH-NO2, O, S 또는 NR13으로부터 선택되며, 여기서 R13은
- 수소; CN; OH; NH2; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; C(=O)R14; C(=O)NR14R15; OR14, 또는
- OR14, COOR10또는 NR14R15로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R14및 R15는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
e) Z1는 H, CH3또는 NR16R17로부터 선택되며, 여기서 R16및 R17은 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소; CN; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; C(=O)R14; C(=O)NR14R15; OR14; 또는
- OR14, COOR14또는 NR14R15로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R14및 R15, 및(또는) R16및 R17은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
f) A는로부터 선택되는 환이고, 여기서 A1, A2, A3, A4, A5및 A6은 동일하거나 또는 상이하며, O, S, C, C(=O), SO,SO2또는 N-R18로부터 선택되며, 여기서 R18은
- 수소; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐,
- 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; CN; NR19R20; C(=O)NR19R20; OR19; C(=O)R19; 또는 C(=O)OR19로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R19및 R20은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
*는 A환과 X 및(또는) Y를 함유한 주쇄 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내고;
A환의 각각의 탄소 원자는 OR21, NR21R22, COOR21또는 CONR21R22로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20또는 NR19R20으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R19및 R20은 동일하거나 또는 상이하며, 수소; 또는 OR21, NR21R22, COOR21또는 CONR21R22로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R21및 R22는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R19및 R20, 및(또는) R21및 R22는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
A환의 인접하지 않는 2개의 원자는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자로 개재될 수 있는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 쇄에 의해 연결될 수 있되, 단 2개 이하의 A1, A2, A3, A4, A5및 A6기는 동시에 헤테로원자를 나타낸다.
바람직한 용도는 PDE7 억제제에 의한 치료요법과 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한, 화학식 I의 PDE7 억제제에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
X1, X2, X3, X4, X, Y, Z 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
더 바람직한 용도는 PDE7 억제제에 의한 치료요법과 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한,
a) X1, X2및 X3이 동일하거나 또는 상이하고 C-R1이며, 여기서 R1은
- 수소, 할로겐, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3(여기서, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 할로겐, CN, SO3H, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7또는 C(=O)NR6R7로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R6및 R7은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음);
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 할로겐, CN, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4또는 C(=O)NR3R4로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음);
- X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는 저급 알킬렌 또는 단일 결합으로부터 선택되고, R5는 페닐, 피리딜 또는 인돌릴로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q3은 할로겐, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4, SO2NR3R4또는 C(=O)NR3R4로부터 선택되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 할로겐, OR6, COOR6또는 NR6R7로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬 (여기서, R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R6및 R7, 및(또는) R3및 R4가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리, 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬 [여기서, R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고, R' 및 R"은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음]로 치환될 수 있고;
b) X4가 C-R1이며, 여기서 R1은 수소, 할로겐, CN, NO2, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3또는 SO2NR2R3으로부터 선택되며, 여기서 R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
c) X가 NH이고;
d) Y가 NH이고;
e) Z1이 NR16R17로부터 선택되며, 여기서 R16및 R17은 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소, CN, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14,
- OR14또는 NR14R15로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R14및 R15, 및(또는) R16및 R17이 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
f) A가로부터 선택되는 환이고, 여기서 A1, A2, A3, A4및 A5는 동일하거나 또는 상이하며,
- 저급 알킬, OH 또는 F로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 탄소 원자, 또는
- 산소 원자로부터 선택되고;
*가 A환과 X 및(또는) Y를 함유한 주쇄 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내고;
A환의 인접하지 않는 2개의 원자가 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 쇄에 의해 연결될 수 있되, 단 1개 이하의 A1, A2, A3, A4및 A5기는 동시에 산소 원자를 나타내는 화학식 II 또는 III의 PDE7 억제제에 관한 것이다.
특히 바람직한 용도는 PDE7 억제제에 의한 치료요법과 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한,
a) X1, X2및 X3이 동일하거나 또는 상이하고 C-R1이며, 여기서 R1은
- 수소, 할로겐, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3(여기서, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 할로겐, CN, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7또는 C(=O)NR6R7로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R6및 R7은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음);
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 할로겐, CN, SO3H, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4또는 C(=O)NR3R4로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음);
- X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는 저급 알킬렌 또는 단일 결합으로부터 선택되고, R5는 페닐, 피리딜 또는 인돌릴로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q3은 할로겐, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4, SO2NR3R4또는 C(=O)NR3R4로부터 선택되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 할로겐, OR6,COOR6또는 NR6R7로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R6및 R7, 및(또는) R3및 R4가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리, 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬 [여기서, R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고, R' 및 R"은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음]로 치환될 수 있고;
b) X4가 C-R1이며, 여기서 R1은 수소, 할로겐, CN, NO2, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3또는 SO2NR2R3으로부터 선택되며, 여기서 R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
c) X가 NH이고;
d) Y가 NH이고;
e) Z가 O, S 또는 NR13으로부터 선택되며, 여기서 R13은 수소 또는 CN이고,
f) A가로부터 선택되는 환이고, 여기서 A1, A2, A3, A4및 A5는 동일하거나 또는 상이하며,
- 저급 알킬, OH 또는 F로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 탄소 원자, 또는
- 산소 원자로부터 선택되고;
*가 A환과 X 및(또는) Y를 함유한 주쇄 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내고;
A환의 인접하지 않는 2개의 원자가 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 쇄에 의해 연결될 수 있되, 단 1개 이하의 A1, A2, A3, A4및 A5기는 동시에 산소 원자를 나타내는 화학식 I의 PDE7 억제제에 관한 것이다.
화학식 II 또는 III의 화합물의 바람직한 군은
a) X1, X2및 X3이 동일하거나 또는 상이하고 C-R1이며, 여기서 R1은
- 수소, 할로겐, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3,SO2CH3, SO2NR2R3(여기서, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 할로겐, CN, SO3H, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7또는 C(=O)NR6R7로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R6및 R7은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음);
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 할로겐, CN, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4또는 C(=O)NR3R4로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음);
- X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는 저급 알킬렌 또는 단일 결합으로부터 선택되고, R5는 페닐, 피리딜 또는 인돌릴로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q3은 할로겐, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2,OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4, SO2NR3R4또는 C(=O)NR3R4로부터 선택되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 할로겐, OR6, COOR6또는 NR6R7로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬 (여기서, R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R6및 R7, 및(또는) R3및 R4가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리, 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬 [여기서, R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고, R' 및 R"은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음]로 치환될 수 있고;
b) X4가 C-R1이며, 여기서 R1은 수소, 할로겐, CN, NO2, SO2CH3, SO3H, CH3,CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3또는 SO2NR2R3으로부터 선택되며, 여기서 R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
c) X가 NH이고;
d) Y가 NH이고;
e) Z1이 NR16R17로부터 선택되며, 여기서 R16및 R17은 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소, CN, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14,
- OR14또는 NR14R15로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R14및 R15, 및(또는) R16및 R17이 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
f) A가로부터 선택되는 환이고, 여기서 A1, A2, A3, A4및 A5는 동일하거나 또는 상이하며,
- 저급 알킬, OH 또는 F로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 탄소 원자, 또는
- 산소 원자로부터 선택되고;
*가 A환과 X 및(또는) Y를 함유한 주쇄 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내고;
A환의 인접하지 않는 2개의 원자가 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 쇄에 의해 연결될 수 있되, 단 1개 이하의 A1, A2, A3, A4및 A5기는 동시에 산소 원자를 나타내는 것이다.
화학식 II 또는 III의 화합물의 바람직한 군은 X1, X2, X3, X4, X, Y, Z1및 A가 상기 개시된 바와 같고, X2가 C-R1이고 R1이 X5-R5인 경우, X5가 단일 결합이 아닌 것이다.
화합물의 또다른 바람직한 군은
a) X1, X2, X3및 X4는 동일하거나 또는 상이하며,
- 2개 이하의 X1, X2, X3및 X4기가 동시에 질소 원자를 나타내는 N, 또는
- C-R1로부터 선택되며, 여기서 R1은
- Q1, 또는
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 1 또는 수개의 Q2기로 치환 또는 비치환됨);
- X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는
- 단일 결합,
- O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌으로부터 선택되며, 여기서 이들 기의 탄소 원자는 SR6, OR6, NR6R7, =O, =S 또는 =N-R6으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R5는 아릴; 헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 또는 이환식기로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q1, Q2, Q3은 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소, 할로겐, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2
- OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4또는 NR3-Q-R2로부터 선택되며, 여기서 Q는 C(=NR), C(=O), C(=S) 또는 SO2로부터 선택되고, R은 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소,
- C(=O)가 임의로 개재된 저급 알킬; (CH2)n-아릴; (CH2)n-헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알킬; 또는 C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 (CH2)n-시클로알케닐로부터 선택되며 (여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수임), 여기서 이들 기는 할로겐, 저급 알킬, CN, SO3H, CH3, SO2CH3, CF3, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6, NR6R7, C(=O)NR6R7또는 SO2NR6R7로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 OR, COOR 또는 NRR8로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
R6및 R7, 및(또는) R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식고리는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
- 4 내지 8원의 헤테로환식 고리 (여기서, 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 저급 알킬로 치환될 수 있음), 또는
- OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며,
- H, 또는
- OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
R' 및 R"는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
b) X는 O 또는 NR9이며, 여기서 R9는
- 수소, CN, OH, NH2,
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 이들 기는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가임의로 개재된 시클로알케닐; 아릴; 헤테로아릴; OR10; 또는 NR10R11로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R10및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
c) Y는 O, S 또는 N-R12로부터 선택되며, 여기서 R12는
- 수소, CN, OH, NH2,
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 아릴; 헤테로아릴; OR10; 또는 NR10R11로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R10및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
d) Z는 CH-NO2, O, S 또는 NR13으로부터 선택되며, 여기서 R13은
- 수소; CN; OH; NH2; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; C(=O)R14; C(=O)NR14R15; OR14, 또는
- OR14, COOR10또는 NR14R15로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R14및 R15는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
e) A는로부터 선택되는 환이고, 여기서 A1, A2, A4, A5및 A6은 동일하거나 또는 상이하며, O, S, C, C(=O), SO, SO2또는 N-R18로부터 선택되며, 여기서 R18은
- 수소; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐,
- 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; CN; NR19R20; C(=O)NR19R20; OR19; C(=O)R19; 또는 C(=O)OR19로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R19및 R20은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
A1및(또는) A2가 C(=O)이거나 또는 Y가 O 또는 S인 경우 A3은 O, S, C, C(=O), SO 또는 SO2, 또는 N-R18로부터 선택되며, 여기서 R18은 상기 정의된 바와 같고;
*는 A환과 X 및(또는) Y를 함유한 주쇄 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내고;
A환의 각각의 탄소 원자는 OR21, NR21R22, COOR21또는 CONR21R22로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20또는 NR19R20으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R19및 R20은 동일하거나 또는 상이하며, 수소; 또는 OR21, NR21R22, COOR21또는 CONR21R22로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R21및 R22는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R19및 R20, 및(또는) R21및 R22는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
A환의 인접하지 않는 2개의 원자는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자로 개재될 수 있는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 쇄에 의해 연결될 수 있되, 단 2개 이하의 A1, A2, A3, A4, A5및 A6기는 동시에 헤테로원자를 나타내고;
A환은 sp2혼성화 상태에서 2개 이하의 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 X1, X2, X3, X4, X, Y, Z 및 A가 상기 정의된 바와 같고, X2가 C-R1이고 R1이 X5-R5인 경우, X5가 단일 결합이 아닌 군이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
a) X1, X2, X3및 X4는 동일하거나 또는 상이하며,
- 2개 이하의 X1, X2, X3및 X4기가 동시에 질소 원자를 나타내는 N, 또는
- C-R1로부터 선택되며, 여기서 R1은
- Q1, 또는
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 1 또는 수개의 Q2기로 치환 또는 비치환됨);
- X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는
- 단일 결합,
- O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌으로부터 선택되며, 여기서 이들 기의 탄소 원자는 SR6, OR6, NR6R7, =O, =S 또는 =N-R6으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R5는 아릴; 헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; C(=O), 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 또는 이환식기로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q1, Q2, Q3은 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소, 할로겐, CN, NO2, SO3H,
- OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4또는 NR3-Q-R2로부터 선택되며, 여기서 Q는 C(=NR), C(=O), C(=S) 또는 SO2로부터 선택되고, R은 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소,
- C(=O)가 임의로 개재된 저급 알킬; (CH2)n-아릴; (CH2)n-헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알킬; 또는 C(=O), 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 (CH2)n-시클로알케닐로부터 선택되며 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수임), 여기서 이들 기는 할로겐, 저급 알킬, CN, SO3H, CH3, SO2CH3, CF3, OR6, COOR6, NR6R7, C(=O)NR6R7또는 SO2NR6R7로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 OR, COOR 또는 NRR8로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
R6및 R7, 및(또는) R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
- 4 내지 8원의 헤테로환식 고리 (여기서, 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 저급 알킬로 치환될 수 있음), 또는
- OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며,
- H, 또는
- OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
R' 및 R"는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
b) X는 NH이고;
c) Y는 NH이고;
d) Z는 O, S 또는 NR13으로부터 선택되며, 여기서 R13은 수소 또는 CN이고;
f) A는로부터 선택되는 환이고, 여기서 A1, A2, A4및 A5는 동일하거나 또는 상이하며, O, S, C, C(=O), SO, SO2또는 N-R18로부터 선택되며, 여기서 R18은
- 수소; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐,
- 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; CN; NR19R20; C(=O)NR19R20; OR19; C(=O)R19; 또는 C(=O)OR19로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R19및 R20은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
A1및(또는) A2가 C(=O)이거나 또는 Y가 O 또는 S인 경우 A3은 O, S, C, C(=O), SO 또는 SO2, 또는 N-R18로부터 선택되며, 여기서 R18은 상기 정의된 바와 같고;
*는 A환과 X 및(또는) Y를 함유한 주쇄 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내고;
A환의 각각의 탄소 원자는 OR21, NR21R22, COOR21또는 CONR21R22로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20또는 NR19R20으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R19및 R20은 동일하거나 또는 상이하며, 수소; 또는 OR21, NR21R22, COOR21또는 CONR21R22로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R21및 R22는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R19및 R20, 및(또는) R21및 R22는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
A환의 인접하지 않는 2개의 원자는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자로 개재될 수 있는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 쇄에 의해 연결될 수 있되, 단 2개 이하의 A1, A2, A3, A4및 A5기는 동시에 헤테로원자를 나타내고;
A환은 sp2혼성화 상태에서 2개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 X1, X2, X3, X4, X, Y, Z 및 A가 상기 개시된 바와 같고, X2가 C-R1이고 R1이 X5-R5인 경우, X5가 단일 결합이 아닌 것이다.
더 바람직한 화학식 I의 화합물은
a) X1, X2및 X3이 동일하거나 또는 상이하고 C-R1이며, 여기서 R1은
- 수소, 할로겐, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3(여기서, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 할로겐, CN, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7또는 C(=O)NR6R7로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R6및 R7은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음);
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 할로겐, CN, SO3H, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4또는 C(=O)NR3R4로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음);
- X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는 저급 알킬렌 또는 단일 결합으로부터 선택되고, R5는 페닐, 피리딜 또는 인돌릴로부터 선택되며, 여기서 이들 기는Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q3은 할로겐, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4, SO2NR3R4또는 C(=O)NR3R4로부터 선택되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 할로겐, OR6, COOR6또는 NR6R7로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R6및 R7, 및(또는) R3및 R4가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리, 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬 [여기서, R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고, R' 및 R"은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음]로 치환될 수 있고;
b) X4가 C-R1이며, 여기서 R1은 수소, 할로겐, CN, NO2, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3또는 SO2NR2R3으로부터 선택되며, 여기서 R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
c) X가 NH이고;
d) Y가 NH이고;
e) Z가 O, S 또는 NR13으로부터 선택되며, 여기서 R13은 수소 또는 CN이고,
f) A가로부터 선택되는 환이고, 여기서 A1, A2, A3, A4및 A5는 동일하거나 또는 상이하며,
- 저급 알킬, OH 또는 F로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 탄소 원자, 또는
- 산소 원자로부터 선택되고;
*가 A환과 X 및(또는) Y를 함유한 주쇄 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내고;
A환의 인접하지 않는 2개의 원자가 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 쇄에 의해 연결될 수 있되, 단 1개 이하의 A1, A2, A3, A4및 A5기는 동시에 산소 원자를 나타내는 것이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 X1, X2, X3, X4, X, Y, Z 및 A가 상기 정의된 바와 같고, X2가 C-R1이고 R1이 X5-R5인 경우, X5가 단일 결합이 아닌 군이다.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물은
a) X1, X2및 X3이 동일하거나 또는 상이하고 C-R1이며, 여기서 R1은
- 수소, 할로겐, CN, OR2(여기서, R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨);
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 할로겐, CN, SO3H, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4또는 C(=O)NR3R4로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음)로부터 선택되고;
b) X4가 C-R1이며, 여기서 R1은 수소, 할로겐, CH3, CN, OR2로부터 선택되며, 여기서 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
c) X가 NH이고;
d) Y가 NH이고;
e) Z가 O, S 또는 NR13으로부터 선택되며, 여기서 R13은 수소 또는 CN이고,
f) A가로부터 선택되는 환이고, 여기서 A1, A2, A3, A4및 A5는 동일하거나 또는 상이하며, CH3으로 치환 또는 비치환된 탄소 원자로부터 선택되고;
*가 A환과 X 및(또는) Y를 함유한 주쇄 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내고;
A환의 인접하지 않는 2개의 원자가 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 쇄에 의해 연결될 수 있는 것이다.
바람직하게는, X1, X2, X3및 X4는 동일하거나 또는 상이하고 C-R1이며, 여기서 R1은
- Q1, 또는
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 1, 2 또는 3개의 Q2기로 치환 또는 비치환됨);
- X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는 단일 결합; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 임의로 개재된 저급 알킬렌으로부터 선택되고,
R5가 아릴; 헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 또는 이환식기로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q1, Q2, Q3은 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소, 할로겐, CN, NO2, SO3H,
- OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4또는 NR3-Q-R2로부터 선택되며, 여기서 Q는 C(=NR), C(=O), C(=S) 또는 SO2로부터 선택되고, R은 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소,
- C(=O)가 임의로 개재된 저급 알킬; Q4-아릴; Q4-헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알킬; 또는 C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알케닐로부터 선택되며 [여기서,Q4는 (CH2)n; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 개재된 저급 알킬; 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 저급 알킬, OR' 또는 NR'R" (여기서, R' 및 R"는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로 임의로 치환되고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수임], 여기서 이들 기는 저급 알킬, 할로겐, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C(=O)-NH-SO2CH3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7또는 SO2NR6R7로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 OR, COOR 또는 NRR8로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
R6및 R7, 및(또는) R3및 R4가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, (CH2)n-Q5 (여기서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고, Q5는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리임), 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
R' 및 R"이 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 X1, X2, X3및 X4가 상기 개시된 바와 같고, X2가 C-R1이고 R1이 X5-R5인 경우, X5가 단일 결합이 아닌 군이다.
바람직하게는, X1, X2, X3및 X4는 동일하거나 또는 상이하고 C-R1이며, 여기서 R1은
- Q1, 또는
- 저급 알킬 또는 저급 알키닐 [여기서, 이들 기는 1, 2 또는 3개의 플루오르 원자, OR3, COOR3또는 NR3R4(여기서, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R3및 R4는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 O 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 6원의 헤테로환식 고리를 형성할 수도 있음)로 치환 또는 비치환됨];
- X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는 단일 결합이고, R5는 아릴, 바람직하게는 페닐, 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜, 또는 이환식기, 바람직하게는 인돌릴 (여기서, 이들 기는 Q3으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환됨)로부터 선택되며, 여기서 Q1 및 Q3은 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소, 할로겐, CN, 저급 알킬,
- OR2, C(=O)OR2, NR3R4, C(=O)NR3R4또는 SO2NR3R4로부터 선택되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소,
- 저급 알킬, Q4-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 Q4는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 개재된 저급 알킬 및 (CH2)n(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수임)으로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 저급 알킬, CN, SO3H, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6또는 NR6R7로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 OR, COOR 또는 NRR8로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
R6및 R7, 및(또는) R3및 R4가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O 또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, O 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 6원의 헤테로환식 고리, 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
R' 및 R"이 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 6원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 X1, X2, X3및 X4가 상기 개시된 바와 같고, X2가 C-R1이고 R1이 X5-R5인 경우, X5가 단일 결합이 아닌 군이다.
화합물의 바람직한 군은 X1, X2, X3및 X4중 하나가 C-R1이며, 여기서 R1은 수소인 반면, 다른 것은 동일하거나 또는 상이하고 C-R1이며, 여기서 R1은
- Q1, 또는
- 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 1, 2 또는 3개의 Q2기로 치환 또는 비치환됨);
- X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는 단일 결합; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 임의로 개재된 저급 알킬렌으로부터 선택되고,
R5가 아릴; 헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 또는 이환식기로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q1, Q2, Q3은 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소, 할로겐, CN, NO2, SO3H,
- OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4또는 NR3-Q-R2로부터 선택되며, 여기서 Q는 C(=NR), C(=O), C(=S) 또는 SO2로부터 선택되고, R은 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소,
- C(=O)가 임의로 개재된 저급 알킬; Q4-아릴; Q4-헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알킬; 또는 C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알케닐로부터 선택되며 [여기서,Q4는 (CH2)n; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 개재된 저급 알킬; 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 저급 알킬, OR' 또는 NR'R" (여기서, R' 및 R"는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로 임의로 치환되고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수임], 여기서 이들 기는 저급 알킬, 할로겐, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C(=O)-NH-SO2CH3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7또는 SO2NR6R7로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 OR, COOR 또는 NRR8로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
R6및 R7, 및(또는) R3및 R4가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, (CH2)n-Q5 (여기서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고, Q5는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리임), 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
R' 및 R"이 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있는 군이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 X1, X2, X3및 X4가 상기 개시된 바와 같고, X2가 C-R1이고 R1이 X5-R5인 경우, X5가 단일 결합이 아닌 군이다.
화합물의 바람직한 군은 X1, X2, X3및 X4중 하나가 C-R1이며, 여기서 R1은 수소인 반면, 다른 것은 동일하거나 또는 상이하고 C-R1이며, 여기서 R1은
- Q1, 또는
- 저급 알킬 또는 저급 알키닐 [여기서, 이들 기는 1, 2 또는 3개의 할로겐 기, OR3, COOR3또는 NR3R4(여기서, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R3및 R4는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 O 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 6원의 헤테로환식 고리를 형성할 수도 있음)로 치환 또는 비치환됨];
- X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는 단일 결합이고, R5는 아릴, 바람직하게는 페닐, 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜, 또는 이환식기, 바람직하게는 인돌릴 (여기서, 이들 기는 Q3으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환됨)로부터 선택되며, 여기서 Q1 및 Q3은 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소, 할로겐, CN, 저급 알킬,
- OR2, C(=O)OR2, NR3R4, C(=O)NR3R4또는 SO2NR3R4로부터 선택되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며,
- 수소,
- 저급 알킬, Q4-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 Q4는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 개재된 저급 알킬 및 (CH2)n(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수임)으로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 저급 알킬, CN, SO3H, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6또는 NR6R7로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 OR, COOR 또는 NRR8로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
R6및 R7, 및(또는) R3및 R4가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O 또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, O 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 6원의 헤테로환식 고리, 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
R' 및 R"이 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 6원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있는 군이다.
화합물의 바람직한 군은 상기 개시된 군이며, 여기서 X3은 R1이 수소인 C-R1이다.
바람직하게는, X3은 C-R1이며, 여기서 R1은
- 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 Cl, 또는
- X5-R5로부터 선택되며, 여기서 X5는 단일 결합이고, R5는 할로겐, CN, CF3, SO2Me, OR2, COOR2, NR2R3, SO2NR2R3및 CONR2R3으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜이며, 여기서 R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, X3은 C-R1이며, 여기서 R1은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 Cl로부터 선택된다.
바람직하게는, X3은 C-R1이며, 여기서 R1은 수소이다.
바람직하게는, X4는 C-R1이며, 여기서 R1은
- 수소, 할로겐, CF3, O-저급 알킬, COOR2, 또는
- OR2, COOR2또는 SO2NR2R3으로 임의로 치환된 저급 알킬 (여기서, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로부터 선택된다.
바람직하게는, X4는 C-R1이며, 여기서 R1은 수소, 할로겐, CF3, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다.
바람직하게는, X1은 C-R1이며, 여기서 R1은
- 수소, 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 Br, OR2, COR2, COOR2, CONR2R3{여기서, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소; 저급 알킬; Q4-아릴; Q4-헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로개재된 Q4-시클로알킬; 또는 C(=O), 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알케닐로부터 선택되며 [여기서, Q4는 (CH2)n; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 개재된 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알키닐로부터 선택되고, n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수임], 여기서 이들 기는 저급 알킬, CN, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, SO3H, CONR6R7, COOR6, COR6또는 NR6R7로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 NH2, COOH 또는 OH로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고;
R6및 R7이 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, (CH2)n-Q5 (여기서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고, Q5는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리임), 또는 COR', 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨};
- CN, SO3H, OR3, NR3R4, COOR3또는 CONR3R4로 임의로 치환된 저급 알킬 {여기서, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소; 및 OH, COOH 또는 NH2로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택됨}
- X5-R5기 {여기서, X5는 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 임의로 개재된 저급 알킬렌이고, R5는 아릴; 헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; 및 C(=O), 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐로부터 선택되며,
여기서, 이들 기는 OR3또는 COOR3으로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R3은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 6원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 6원의 헤테로환식 고리는 O 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, (CH2)n-Q5 (여기서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고, Q5는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리임), 또는 C(=O)-R', 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨}로부터 선택된다.
바람직하게는, X1은 C-R1이며, 여기서 R1은 수소, 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 Br, 또는 OR2이며, 여기서 R2는
- 수소,
- CN, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, SO3H, COOR6또는 NR6R7로 치환 또는 비치환된 저급 알킬,
- Q4-옥사디아졸, Q4-테트라졸, Q4-모르폴린, Q4-푸란, Q4-이속사졸 (여기서, Q4는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 개재된 저급 알킬, 및 n이 1 및 2로부터 선택되는 정수인 (CH2)n으로부터 선택됨)로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 CH3, OR6또는 COOR6(여기서, R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 NH2또는 COOH로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택됨)으로 치환 또는 비치환된다.
바람직하게는, X2는 C-R1이며, 여기서 R1은 X5-R5기이며, 여기서 X5는 단일 결합이고, R5는 페닐 또는 피리딜이며, 여기서 페닐 또는 피리딜은 저급 알킬로 임의로 치환되고, C(=O)NR3R4로 치환되며, 여기서 R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성하며, 여기서 4 내지 8원의헤테로환식 고리는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리, 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬 [여기서, R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고, R' 및 R"은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음]로 치환될 수 있다.
바람직하게는, X2는 C-R1이며, 여기서 R1은 X5-R5기이며, 여기서 X5는 단일 결합이고, R5는 페닐이며, 여기서 페닐 또는 피리딜은 메틸로 임의로 치환되고, C(=O)NR3R4로 치환되며, 여기서 R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 6원의 헤테로환식 고리를 형성하며, 여기서 6원의 헤테로환식 고리는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고,
- 6원의 헤테로환식 고리 (여기서, 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있음), 또는
- OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬 [여기서, R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택됨]로 치환될 수 있고,
R' 및 R"이 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 6원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있다.
상기 정의된 화합물의 모든 군의 각각에서, 또한 하기 치환이 바람직하다:
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
바람직하게는, X는 NH이다.
바람직하게는, Y는 NH이다.
바람직하게는, Z는 O이다.
바람직하게는, X는 NH이고, Y는 NH이고, Z는 O이다.
바람직하게는, A는 C(=O) 또는 0가 임의로 개재되고, CH3, OH 또는 OCH3으로 치환 또는 비치환된 시클로헥실 또는 시클로헵틸로부터 선택된다.
바람직하게는, A는 비치환된 시클로헥실 또는 시클로헵틸로부터 선택된다.
바람직하게는, A는 비치환된 시클로헥실이다.
바람직하게는, X는 NH이고, Y는 NH이고, Z는 O이고, A는 비치환된 시클로헥실이다.
바람직하게는 X는 NH이고, Y는 NH이고, Z는 O이고, A는 비치환된 시클로헥실이고, X3은 C-R1이며, 여기서 R1은 수소이고, X4는 C-R1이며, 여기서 R1은 수소, 할로겐, CF3, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된다.
하기 및 상기 본문에서:
할로겐에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다. 바람직한 할로겐은 F 및 Cl이다.
저급 알킬에는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 탄소쇄가 포함된다. 이러한 알킬기의 실례에는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 등이 포함된다.
저급 알케닐에는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼이 포함된다. 이러한 알케닐기의 실례에는 에테닐, 3-부텐-1-일, 2-에테닐부틸, 3-헥센-1-일 등이 있다.
저급 알키닐에는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼이 포함된다. 이러한 알키닐기의 실례에는 에티닐, 3-부틴-1-일, 프로피닐, 2-부틴-1-일, 3-펜틴-1-일 등이 있다.
저급 할로알킬에는 1 또는 수개의 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 저급 알킬이 포함된다. 바람직한 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
아릴은 6 내지 10개, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 함유한 방향족 탄소환을 칭하는 것으로 이해된다. 바람직한 아릴기는 페닐이다.
헤테로아릴에는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 방향족 환이 포함되며, 여기서 5 내지 10개의 고리 원자 중 1 내지 4개는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 헤테로아릴기는 5 또는 6원의 방향족 고리 중에 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가진다. 이러한 기의 실례에는 테트라졸, 피리딜, 티에닐 등이 있다.
바람직한 시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 기의 실례에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 있다.
용어 "개재된"은 주쇄에서 1개의 탄소 원자가 헤테로원자 또는 본원에 정의된 기로 대체되는 것을 의미한다. 예를 들면, "C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬 또는 시클로알케닐" 중에서, 용어 "개재된"은 C(=O) 또는 1개의 헤테로원자가 고리의 탄소 원자를 대체할 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 기의 실례에는 모르폴린 또는 피페라진이 있다.
시클로알케닐에는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 3 내지 10원의 시클로알킬이 포함된다.
헤테로환식 고리에는 상기 정의된 헤테로아릴, 및 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 개재된 시클로알킬 또는 시클로알케닐이 포함된다.
이환식 치환체는 아릴, 헤테로환식 고리, 시클로알킬 또는 시클로알케닐로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 2개의 환을 나타내며, 함께 융합되어 상기 이환식 치환체를 형성한다. 바람직한 이환식 치환체는 인돌릴이다.
sp2혼성화 상태: sp2혼성화 상태의 탄소 원자는 사각형면 (tetraedric) 대신에 삼각형면 (trigonal)이다. sp2혼성화 상태의 탄소 원자는 3개의 원자와 연결되고, 이들 3개의 원자 중 하나와 이중 결합을 형성한다는 것을 의미한다.
바람직한 화합물은
스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
7'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-페닐스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
7'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-브로모스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-플루오로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6',7'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5',6'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-페닐스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-요오도스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-브로모스피로[시클로부탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-브로모스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-브로모-4-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-브로모스피로[비시클로[3,2,1]옥탄-2-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-요오도스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-페닐스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-페닐스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(3-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(4-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-(4-카르복시페닐)-8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-(3-카르복시페닐)-8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(1H-인돌-5일)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(2-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(3-N-디메틸아미노-프로필카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(2-N-디메틸아미노-에틸카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[3-(3-N-디메틸아미노-프로필카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[3-(2-N-디메틸아미노-에틸카르복스아미드)페닐]스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-티온,
8'-클로로-2'-시아노이미노스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린,
8'-클로로-2'-메톡시이미노스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린,
8'-클로로-2'-디메틸아미노스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린],
8'-클로로-1'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-1'-(에톡시카르보닐메틸)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-3'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(4-(2-히드록시-에톡시)-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
9'-클로로스피로[시클로헥산-1-5'-(5',10'-디히드로)]-이미다조[2,1-b]퀴나졸린,
9'-클로로스피로[시클로헥산-1-5'-(5',10'-디히드로)]-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b]퀴나졸린,
9'-클로로스피로[시클로헥산-1-5'-(4',5'-디히드로)]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린,
스피로[시클로헥산-1-9'-(8',9'-디히드로)-피라졸로[4',3'-f]퀴나졸린]-7'(6'H)-온,
8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5',8'-디플루오로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(모르폴린-4-일)메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-히드록시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-히드록시-6'-요오도-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-요오도-5'-메톡시-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-시아노-5'-메톡시-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(4-모르폴리노)에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-디메틸아미노에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(2-아미노에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(메틸아미노)에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-[3-디메틸아미노프로폭시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-에톡시카르보닐메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5'-카르복시메톡시-8'-클로로-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5'-카르복시프로폭시-8'-클로로-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(3-술포프로폭시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(2-히드록시-에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(5-에톡시카르보닐-푸란-2-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(5-카르복시-푸란-2-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-시아노메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-요오도-5'-[2-디메틸아미노-에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-(4-카르복시페닐)-8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-(3-카르복시페닐)-8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[2-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-카르바모일-페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-((1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-메톡시-6'-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8-클로로-5-메톡시스피로[4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일아민-4-4'-(테트라히드로-피란-4'-일)],
8'-트리플루오로메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-시아노메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(3-디메틸아미노-2-히드록시-프로폭시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(3-메틸아미노-2-히드록시-프로폭시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(카르복시메틸-아미노)-에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드,
8'-클로로-5'-(2-메탄술포닐아미노-2-옥소-에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(2-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온이다.
상기 언급한 화합물 중에, 하기 화합물이 더 바람직하다:
6'-페닐스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-브로모스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-플루오로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5',6'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-페닐스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-브로모스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-브로모-4-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-브로모스피로[비시클로[3,2,1]옥탄-2-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-요오도스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-페닐스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-페닐스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(3-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(4-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-(4-카르복시페닐)-8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-(3-카르복시페닐)-8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(1H-인돌-5일)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(2-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(3-N-디메틸아미노-프로필카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(2-N-디메틸아미노-에틸카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[3-(3-N-디메틸아미노-프로필카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[3-(2-N-디메틸아미노-에틸카르복스아미드)페닐]스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-티온
8'-클로로-2'-시아노이미노스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린
8'-클로로-6'-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'( 1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(4-(2-히드록시-에톡시)-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5',8'-디플루오로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(모르폴린-4-일)메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-히드록시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-시아노-5'-메톡시-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(4-모르폴리노)에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-디메틸아미노에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(메틸아미노)에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5'-카르복시메톡시-8'-클로로-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5'-카르복시프로폭시-8'-클로로-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(3-술포프로폭시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(2-히드록시-에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(5-에톡시카르보닐-푸란-2-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(5-카르복시-푸란-2-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-시아노메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-(4-카르복시페닐)-8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-(3-카르복시페닐)-8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-카르바모일-페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-((1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-메톡시-6'-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-시아노메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(3-디메틸아미노-2-히드록시-프로폭시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(3-메틸아미노-2-히드록시-프로폭시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(카르복시메틸-아미노)-에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드,
8'-클로로-5'-(2-메탄술포닐아미노-2-옥소-에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(2-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온.
상기 언급한 화합물 중에, 하기 화합물이 더 바람직하다:
8'-브로모스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-브로모스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H )-온,
8'-클로로-6'-페닐스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(3-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(4-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-(4-카르복시페닐)-8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-(3-카르복시페닐)-8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(1H-인돌-5일)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(2-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(3-N-디메틸아미노-프로필카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(2-N-디메틸아미노-에틸카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[3-(3-N-디메틸아미노-프로필카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[3-(2-N-디메틸아미노-에틸카르복스아미드)페닐]스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(4-(2-히드록시-에톡시)-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-히드록시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-시아노-5'-메톡시-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-[2-(4-모르폴리노)에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5'-카르복시메톡시-8'-클로로-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
5'-카르복시프로폭시-8'-클로로-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(3-술포프로폭시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(2-히드록시-에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(5-에톡시카르보닐-푸란-2-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(5-카르복시-푸란-2-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-시아노메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-(4-카르복시페닐)-8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
6'-(3-카르복시페닐)-8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-카르바모일-페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-6'-[4-((1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 및
8'-클로로-5'-[2-(카르복시메틸-아미노)-에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드,
8'-클로로-5'-(2-메탄술포닐아미노-2-옥소-에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
8'-클로로-5'-(2-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
본 발명의 화합물의 일반적인 제조 방법
상기 정의된 화학식 I의 화합물 (여기서, Y는 N-R12이고, X는 N-R9이고, Z는 O임)의 제조 방법 중 하나는 화학식(여기서, X1, X2, X3, X4, R9및 R12는 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같음)의 치환된 우레아를 화학식(여기서, A는 본 발명의 요약에 정의된 바와 같음)의 환식 케톤과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물 (여기서, X는 N-R9이고, Y는 O, S 또는 NH이고, X1, X2,X3, X4, A 및 R9은 본 발명의 요약에 정의된 바와 같음)을 제조하는 별법은 하기 단계들을 포함한다:
(1) 하기 화합물 2a를 P-LG 기 (여기서, P는 보호기이고, LG는 이탈기임)와 반응시켜 하기 화합물 2b를 수득하는 단계,
(2) 화합물 2b를 R-Li (여기서, R은 저급 알킬임)와 반응시키고, 이어서 화학식(여기서, A는 본 발명의 요약에 정의된 바와 같음)의 케톤과 반응시켜 하기 화합물 2c를 수득하는 단계,
(3) 환원성 조건, 산성 조건 또는 염기성 조건 하에서 보호기 P를 제거하여 하기 화합물 2d를 수득하는 단계,
(4) 화합물 2d를 O=C=N-R9기 (여기서, R9은 본 발명의 요약에 정의된 바와 같음)와 반응시켜 하기 화합물 2e를 수득하는 단계,
(5) 화합물 2e를 산과 반응시켜 상기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
(6) 상기 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계.
식 중, X1, X2, X3및 X4는 본 발명의 요약에 정의된 바와 같고, Y는 O, S 또는 NH이다.
화학식 I의 화합물 (여기서, X는 O, S 또는 NR9이고, Y는 O, S 또는 NR12이고, Z는 O, S 또는 NR13이고, X1, X2, X3, X4, A, R9, R12및 R13은 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같고, Y는 O, S 또는 NH임)를 제조하는 별법은 하기 단계들을 포함한다.
(1) 화합물 2d를 LG-C(=X)Z' 또는 X=C=Z' 기 (여기서, LG는 이탈기이고, X는 O, S 또는 NR9이고, Z'은 OR, SR 또는 NR13(이 때, R은 저급 알킬 또는 벤질이고, R9및 R13은 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같음)임)와 반응시켜 하기 화합물 2'e를 수득하는 단계,
(2) 화합물 2'e를 할로늄원과 반응시켜 하기 화합물 2'f를 수득하는 단계,
(3) 화합물 2'f를 환원시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계,
(4) 임의로, Z'이 OR 또는 SR인 경우, 화합물 2'f를 가수분해 또는 수소화분해시켜 상기 화학식 I의 화합물 (여기서, Z는 O 또는 S임)을 수득하는 단계, 및
(5) 상기 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계.
<화학식 2d>
식 중, X1, X2, X3, X4및 A는 제1항에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 제약상 허용되는 유도체, 예컨대 용매화물, 수화물, 제약상 허용되는 염 및 다형체 (상이한 결정질 격자 기술자)를 포함한다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 제약상 허용되는 염은 염기성 부분을 갖는 염 및 산성 부분을 갖는 염을 포함한다.
염기성 부분을 갖는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 제약상 허용되는 염이라는 표현은 무독성 무기 또는 유기산, 예를 들어 브롬화수소산, 염화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 푸마르산 및 톨루엔술폰산 염 등으로부터 형성될 수 있는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 부가염을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 유도체 I,II 또는 III의 다양한 4급 암모늄염이 또한 본 발명의 화합물의 이러한 범주내에 포함된다. 또한, 산성 부분을 갖는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 제약상 허용되는 염이라는 표현은 무독성 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 (나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘)의 수산화물, 아민 (디벤질에틸렌디아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 벤질아민 등), 또는 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 별도의 4급 암모늄 수산화물로부터 형성될 수 있는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 통상의 염을 의미하는 것으로 이해되어야 한다 (또한, 본원에 참고로 포함되는 문헌["Pharmaceutical salts" by Berge S. M. et al. (1997) J. Pharm. Sci. 66: 1-19] 참조).
당업자에게 일어날 수 있는 것과 같이 (문헌[Bundgaard, et al., Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233-246] 참조), 본 발명의 화합물의 프러드럭의 사용이 또한 포함된다.
제약 조성물
본 발명의 생성물은 치료될 질병의 성격 및 심각성에 적합한 조성물 형태로 투여된다. 인간에서 일일 투여량은 일반적으로 생성물 1 mg 내지 1 g이며, 이는 1회 이상의 개별 투여량으로 취해질 수 있다. 조성물은 의도하는 투여 경로와 부합되는 형태, 예를 들면 정제, 당의정, 캡슐, 양치질 약, 에어로졸, 흡입용 분말, 좌제, 관장제, 포말 (예컨대, 직장 포말), 겔 또는 현탁제로 제조된다. 이러한 조성물은 당업자에게 익숙한 방법으로 제조되며, 활성 본체 (본 발명의 화합물) 0.5 내지 60 중량%, 및 활성 본체 및 의도하는 조성물의 물리적 형태에 적합하고 이와 부합되는 제약 비히클 또는 담체 40 내지 99.5 중량%를 포함한다.
고체 형태의 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세제 및 좌제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있고, 또한 캡슐화 물질일 수도 있다. 분말에서, 담체는 미분된 고상물로서, 미분된 활성 성분과의 혼합물이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되고, 바람직한 형태 및 크기로 결속된다. 분말, 정제, 카세제 또는 캡슐을 위한 캡슐화 형태는 활성 성분의 5% 내지 약 70%를 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
정제, 분말, 카세제 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여형으로 사용될 수 있다. 약물은 (적절한 밸브가 장착된 가압 용기 또는 측량 밸브가 장착된 비-가압 용기 중의) 분무제로서 전달될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
활성 화합물의 멸균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 비경구 투여에 적합한 액체 제제의 예로서 언급될 수 있다. 액체 제제는 또한 프로필렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제제화될 수도 있다.
경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 바람직한 경우 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 경구용 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제형 분야에 공지된 다른 현탁제와 함께 물에 분산시켜서 제조할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예를 들어, 교반에 의해 왁스 중에 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 틀에 부어 냉각 및 고형화시킨다. 관장제는 직장내 투여에 사용되는 용액을 제조하는 공지된 방법에 따라 얻어진다. 포말은 공지된 방법 (이러한 포말은 직장 결장염 치료를 위해 5-ASA와 같은 약물을 투여하는데 사용되는 것과 매우 유사할 수 있음)에 따라 제조된다.
제약 제제는 단일 투여형이 바람직하다. 이러한 형태에서, 제제는 적합한 양의 약물을 함유한 단일 투여형으로 나누어진다. 단일 투여형은 포장 제제인, 분리된 양의 제제를 함유하는 포장, 예를 들어 포장 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중 분말일 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 형태 자체의 캡슐, 카세제 또는 정제, 또는 적합한 수의 임의의 이러한 포장 형태일 수 있다.
치료 방법
본 발명의 화합물은 PDE 억제제, 특히 PDE7 억제제이다. 이들 화합물은 낮은 IC50값을 갖고, 통상적으로는 최대 5 μM, 바람직하게는 1 μM 미만, 더욱 바람직하게는 100 nM 미만이다.
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물이 선택적인 PDE7 억제제인 것으로 나타났다. "선택적인 PDE7 억제제"는 PDE7에 대한 IC50이 PDE7과 다른 PDE에 대한 IC50보다 5배 이상 낮은 화합물, 바람직하게는 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배 또는 100배 이상 낮은 화합물을 의미한다.
PDE7과 다른 PDE는 PDE1, PDE3, PDE4 또는 PDE5로부터 선택되는 PDE를 의미하는 것이 바람직하다.
특히, 본 발명에 따라, 본 발명의 화합물, 더욱 구체적으로는 본 발명의 실시예에 기재된 화합물 군의 PDE7 효소에 대한 IC50값이 종종 PDE7과 다른 PDE, 특히, PDE1, PDE3, PDE4 또는 PDE5에 대한 IC50값보다 100배 낮은 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물은 세포내 cAMP 수치 증가로 인한 염증 및 면역 과정을 조절할 수 있는 것과 같이 다양한 질환의 치료에 사용될 수 있다.
치료될 수 있는 질환은 T-세포-관련 질환, AE-세포-관련 질환 및 면역 장애, 예를 들어 자가면역 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 골다공증, 천식, COPD, 암, AIDS, 염증, 알레르기 및 다양한 염증성 장애, 예를 들어 염증성 장질환(IBD)이다.
마지막으로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 치료가 필요한 포유류, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물의 합성 방법
본 발명에 따른 화합물은 여러가지 합성 과정을 수행함으로써 수득될 수 있다. 이들 합성 과정 중 몇몇 (프로토콜 A 내지 L)을 이하에 기재하였다.
용매, 반응 시간, 온도, 촉매 (존재하는 경우)는 당업자에게 명백한 바와 같이 모든 경로에 대해 하기 모든 단계들에서 변경될 수 있다.
프로토콜 A:
반응식 1에서, X1, X2, X3, X4, A, R9및 R12는 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 경로를 따라 제조될 수 있다. 단계 3에서 출발 우레아가 상업적으로 입수가능하지 않는 경우, 이는 상응하는 이소시아네이트를 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 1차 아민으로 처리하거나 (단계 1) 또는 상응하는 아닐린을 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서 치환된 이소시아네이트로 처리하여 (단계 2) 제조할 수 있다.
단계 3에서, 우레아를 80 내지 130 ℃에서 폴리인산 중에서 환식 케톤과 반응시켜 목적하는 퀴나졸리논으로 전환시킬 수 있다.
프로토콜 B:
반응식 2에서, X1, X2, X3, X4, A 및 R9은 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같고, Y는 O, S 또는 NH일 수 있고, LG는 이탈기이고, R은 저급 알킬이다.
출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 경로를 따라 제조할 수 있다.
단계 1에서, 화합물 2a는 디알킬-카르바모일 클로라이드와 반응하여 당업자게에 공지된 경로에 따라 목적하는 N,N 디알킬-카르바메이트 또는 티오카르바메이트를 형성한다 (문헌[Poirier, M.; Simard, M.; Wuest, J. D.; Organometallics,1996, 15 (4), 1296-1300] 참조).
다른 보호기는 산소-기재의 유도 금속화 기, 예컨대 OMe, OMOM, OP(OR2) 또는 OPO(NMe)2로서 사용될 수 있다 (문헌[Snieckus, Chem. Rev., 1990, 90, 879-933] 참조).
아닐린 유도체는 당업자에게 공지된 경로를 따라 t-부틸 카르바메이트 또는 피발로일 아미드로서 보호된다 (문헌[Tet. Lett., 1994, 35(48), 9003-9006] 참조).
단계 2에서, 화합물 2b는 무수 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란)와 알칸 (예를 들어, 펜탄)의 혼합 용매 중에서 t-부틸리튬과 같은 과량의 리튬 화합물-형성제와 반응하여 그의 리튬 염 (여기서 Y는 O 또는 S임) 또는 이리튬(dilitium)염으로 전환되고, 적합한 케톤과 반응한다. 반응은 저온 (-78 ℃ 내지 0 ℃)에서 수행되어 예상되는 3차 알코올이 얻어진다. 유기리튬 중간체가 할로겐-금속 교환에 의해 형성될 수도 있다. 또한, 유기리튬은 케톤으로 처리되기 전에, (예를 들어, 무수 세륨 트리클로라이드에 의해) 세레이트와 같은 다른 유기금속 시약으로 트랜스메틸화(transmetallate)될 수도 있다. 단계 3에서, 보호기는 환원성 조건 하에서 (Y=O-P 또는 S-P인 경우), 산성 조건 하에서 또는 염기성 조건 하에서 당업자에게 공지된 경로를 따라 제거되어 화합물 2d가 형성된다.
단계 4에서, 화합물 2d를 적합한 치환된 이소시아네이트와 반응시켜 화합물 2e가 수득된다.
단계 5에서, 산 (무기산 또는 루이스산)에 의한 화합물 2e의 처리는 고리화반응을 유발시켜 화합물 2f가 얻어진다.
프로토콜 B':
반응식 2'에서, X1, X2, X3, X4및 A는 본 발명의 요약에 정의된 바와 같고, Y는 O, S 또는 NR12일 수 있고, X는 O, S 또는 NR9일 수 있고, LG는 이탈기이고, Z'은 OR, SR, NR16R17또는 NR13일 수 있고, Hal은 할로겐이고, Z2는 O 또는 S일 수 있고, 여기서 R12, R13, R16, R17및 R9는 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같고, R은 알킬 또는 벤질이다.
단계 1에서, 프로토콜 B에 따라 수득된 중간체 2d는 카르보닐 유도체, 예컨대 카르보네이트, 클로로포르메이트, 이소시아네이트; 티오카르보닐 유도체, 예컨대 이소티오시아네이트, 티오노클로로포르메이트, 또는 그 외의 시안아미드, 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카르복시미드아미드 니트레이트, S-메틸이소티오우레아 또는 등가물과 반응한다. 별법으로, 단계 1'에서 나타난 바와 같이, 중간체 2'e는 2d를 시아노겐 브로마이드 또는 2개의 이탈기에 의해 활성화된 카르보닐 (또는 티오카르보닐) 유도체, 예컨대 포스겐 (또는 티오포스겐), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (또는 1,1'-티오카르보닐디이미다졸), 니트로페닐클로로포르메이트 또는 카본 디술피드로 처리한 다음 친핵체, 예컨대 아민, 알코올 또는 티올을 첨가하여 Z'을 도입시키는 2 단계로 제조될 수 있다. 각 경로에 적합한 반응 조건은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 바람직한 경우, 수득된 특정 중간체 2'e는 당업자에게 공지된 경로에 따라 다른 중간체 2'e로 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 중간체 티오우레아 2'e (여기서, Y=NH, X=S 및 Z'=NH2임)는 당업자에게 공지된 반응 조건에 따라 알킬 할로겐화물 R-X로 처리되어 중간체 2'e (여기서, Y=NH, X=NH 및 Z'=SR임)가 얻어질 수 있다.
단계 2에서, 중간체 2'e는 할로늄원, 예컨대 요오드, N-요오도숙신이미드, 브롬 또는 N-브로모숙신이미드로 처리되어 중간체 2'f가 수득된다. 2'e와 유사하게, 중간체 2'f는 당업자에게 공지된 경로에 따라 상이한 중간체들 2'f로 유도체화될 수 있다. 할로겐화물 2'f는 당업자에게 공지된 반응 조건 하에서, 예를 들어 불활성 유기 용매 중에서 트리알킬 주석 수소화물, 및 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN)과 같은 라디칼 개시제로 처리하는 조건하에서 단계 3에 나타난 바와 같이 2'g로 환원될 수 있다. 별법으로, 단계 2'에 나타난 바와 같이, 중간체 2'e는 당업자에 의해 결정될 수 있는 조건에 따라서 산성 처리 하에 2'g로 직접 변형될 수 있다. 필요한 경우, 중간체 2'g는 또한 당업자에 공지된 경로에 따라 상이한 2'g로 유도체화될 수 있다. Z'이 OR 또는 SR인 경우, 중간체 2'g는 단계 4에 나타난 바와 같이 2'h로 전환될 수 있다. 이는 당업자에 공지된 조건에 따라 수성 산성 매질 하에서 가수분해 또는 R이 벤질인 경우 수소화분해반응에 의해 수행될 수 있다.
프로토콜 C:
반응식 3에서, X1, X2, X3, X4및 A는 본 발명의 요약에 정의된 바와 같고, R9은 알킬, 아릴, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐이고, R은 저급 알킬이고, Y는 O, S 또는 NH일 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 별법을 이하에 나타내었으며, 유기리튬 중간체와 이민의 반응으로 진행된다.
단계 1에서, 화합물 3a는 무수 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란)와 알칸 (예를 들면, 펜탄)의 혼합 용매 중에서 t-부틸리튬과 같은 과량의 리튬 화합물-형성제와의 반응에 의해 그의 리튬염 (Y가 O 또는 S인 경우) 또는 디리튬염 (Y가 NH인 경우)으로 전환된다. 생성된 유기리튬은 저온에서 적합한 이민과 반응하여 예상되는 3급 아민 3b가 얻어진다. 또한, 유리리튬은 케톤으로 처리되기 전에, (예를 들면, 무수 세륨 트리클로라이드에 의해) 세레이트와 같은 다른 유기금속 시약으로 트랜스메틸화될 수 있다.
단계 2에서, 보호기는 환원성 조건 하에서 (Y=O-P 또는 S-P인 경우), 산성 조건 하에서 또는 염기성 조건 하에서 당업자에게 공지된 경로를 따라 제거되어 화합물 3c가 얻어진다. R9이 알킬 또는 아릴술포닐인 경우, 이러한 기는 당업자에게 공지된 방법에 따라 환원성 방법 또는 가수분해에 의해 NH 유도체로 탈보호될 수 있다.
단계 3에서, 화합물 3c는 탄산 할로겐화물, 예를 들어 포스겐, 탄산 디에스테르, 1,1'-카르보닐디이미다졸 등으로부터 선택되는 화합물과 반응하여 화합물 3d가 수득된다.
단계 4에서, 화합물 3c는 산 존재하에 오르토에스테르와 반응하여 화합물 3e 또는 그의 호변이성질체 형태가 수득된다.
프로토콜 D:
반응식 4에서, X1, X2, X3, X4, A, R9및 R12는 본 발명의 요약에 정의된 바와 같고, Z는 O 또는 S이다.
출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 경로에 따라 제조될 수 있다. 단계 1에서, 출발 아트라닐산은 포스겐 또는 당량원의 카르보닐, 예컨대 트리포스겐 또는 카르보닐 디이미다졸로 처리된다. 다양한 용매 및 반응 조건이 사용될 수 있으며, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 얻어진 이사톤산 무수물을, 테트라히드로푸란 또는 에테르와 같은 용매 중에서 이할로겐화물 및 마그네슘으로부터 얻어진 그리냐르 시약으로 처리한다 (단계 2). 단계 3에서, 아닐린은 치환된 이소시아네이트로 처리되어 우레아로 전환된다. 다양한 용매 및 반응 조건이 사용될 수 있으며, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 중에서 실온 또는 환류 상태로 수행할 수 있다. 단계 4에서, 얻어진 히드록시-우레아를 유기 용매 존재 또는 부재하의 산으로 처리한다. 예를 들어, 반응은 황산 중에서 70 내지 90 ℃로 수행될 수 있다. 톨루엔 또는 아세트산과 같은 용매가 첨가될 수 있다.
단계 3'에서, 화합물 4c는 2개의 이탈기로 활성화된 카르보닐 (또는 티오카르보닐) 유도체, 예컨대 포스겐 (또는 티오포스겐), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (또는 1,1'-티오카르보닐디이미다졸)로 처리되어 화합물 4f로 전환된다.
프로토콜 E:
반응식 5에서, X1, X3, X4, X, Y 및 A는 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
출발 삼환 화합물을 유기 용매 중에서 활성화제의 존재 또는 부재하에 할로늄 또는 아실륨과 같은 친전자체 E+와 반응시킨다. 이러한 방향족 친전자성 치환을 위한 다양한 용매 및 반응 조건이 친전자체에 따라 사용될 수 있으며, 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 예를 들어, 출발 물질은 60 내지 70 ℃에서 디메틸포름아미드 중 N-요오도 또는 N-브로모숙신이미드와 같은 할로늄원으로 처리되어 상응하는 할로겐화물이 얻어질 수 있다. 다른 예에서, 출발 물질은 80 ℃에서 디클로로에탄과 같은 용매 중에서 루이스산으로서 아실 할로겐화물 및 알루미늄 트리클로라이드와 반응할 수 있다.
프로토콜 F:
반응식 6에서, X1, X3, X, Y 및 A는 본 발명의 요약에 정의된 바와 같고, X2는 CH가 아니다.
출발 삼환 화합물은 유기 용매 중에서 활성화제의 존재 또는 부재하에 친전자체 E+와 반응한다. 이러한 방향족 친전자성 치환은 X2가 CH가 아니기 때문에 치환이 8 위치에서 시작하는 경우를 제외하고는 프로토콜 E와 유사하다. 프로토콜 E와 유사하게, 이러한 방향족 친전자성 치환을 위한 다양한 용매 및 반응 조건이 친전자체에 따라 사용될 수 있으며, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
프로토콜 G:
반응식 7에서, X1, X2, X3및 X4, X, Y, Z 및 A는 본 발명의 요약에 정의된 바와 같고, R은 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R'은 H 또는 알킬이다.
출발 아릴 또는 헤테로아릴 요오드화물 또는 브롬화물을 필요한 경우 염기의 존재하에서 유기금속종, 예컨대 보로네이트 에스테르, 보론산, 유기아연 (Hal=할로겐) 또는 트리알킬스탄난과 팔라듐-촉매된 크로스-커플링시킨다. 유기금속종은 커플링 반응에서 말단 알켄 또는 알킨으로 치환될 수 있다. 알킨이 사용되는 경우, 구리(I)원, 예컨대 요오드화구리가 첨가될 수 있다. 다양한 팔라듐 촉매, 용매 및 반응 조건이 이러한 커플링 반응에 사용될 수 있으며, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 출발 아릴 또는 헤테로아릴 요오드화물 또는 브롬화물을, 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 염기로서 탄산칼륨 수용액 존재하에 80 ℃로 디메틸포름아미드 중에서 보론산과 반응시킬 수 있다.
프로토콜 H:
반응식 8에서, X1, X2, X3, X4, X, Y, Z, R2, R3, R4및 A는 본 발명의 요약에 정의된 바와 같고, R은 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
단계 1에서, 출발 아릴 또는 헤테로아릴 요오드화물 또는 브롬화물을 팔라듐 촉매작용하에서 비스(피나콜레이토)디보론으로 처리하여 상응하는 보로네이트 에스테르를 얻는다. 다양한 팔라듐 촉매, 용매 및 반응 조건이 사용될 수 있으며, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 출발 헤테로아릴 요오드화물 또는 브롬화물을 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 존재하에 80 ℃에서 디메틸포름아미드 중에서 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시킬 수 있다. 그 다음 얻어진 보로네이트 에스테르를 팔라듐 종으로 촉매화된 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴 요오드화물, 브롬화물 또는 트리플레이트로 커플링시킨다 (단계 2). 또한, 다양한 팔라듐 촉매, 용매 및 반응 조건이 이러한 커플링 반응에 사용될 수 있으며, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 보로네이트 에스테르를 염기로서 아세트산나트륨 및 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 존재하에 80 ℃로 디메틸포름아미드 중에서 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴 요오드화물과 반응시켜 커플링된 생성물을 얻는다.
단계 3에서, 보로네이트 에스테르를 가수분해시켜 상응하는 보론산을 얻는다. 이는 유기 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 산, 예를 들어 염화수소산 수용액으로 처리하여 수행할 수 있다. 얻어진 보론산을 (단계 4) 공기 하에서 페놀 또는 헤테로아릴 알코올에 의해, 또는 (단계 5) 1급 또는 2급 아민, 헤테로아릴아민, 아닐린, 아미드, 술폰아미드, 우레아, 카르바메이트 또는 이미드에 의해, 디클로로메탄올과 같은 용매 중에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 및 아세트산 구리(II)와 같은 구리(II)원의 존재하에서 커플링시킨다. 분자체, 4 Å 또는 3 Å이 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
프로토콜 I:
반응식 9에서, X1, X2, X3및 X4, Y, R16, R17및 A는 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
단계 1에서, 우레아, 카르바메이트 또는 티오 카르바메이트는 POCl3와 같은 염소화제를 통해 초기에 할로-이민으로 전환된 다음 적합한 아민과 더 반응하여 (단계 2) 최종 화합물로 형성된다. 반응은 용매 부재하에 또는 용매, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올 중에서 40 내지 80 ℃의 온도에서 또는 예를 들어, 휘발성 아민에 대한 압력 하에서 수행될 수 있다.
단계 3에서, 할로-이민은 티오우레아에 의해 티오-유도체로 변형된다. 상기 반응식 9의 과정은 또한 Y가 NH이고, X가 N-R9인 화학식 I의 화합물에도 적용될 수 있다.
프로토콜 J:
반응식 10에서, X1, X2, X3, X4, R9, R12및 A는 본 발명의 요약에 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 예컨대 트리플루오로메탄 술포네이트, 메실레이트 또는 할로겐이다.
단계 1에서, 퀴나졸리논은 R12-LG와 반응하여 N-치환된 퀴나졸린이 수득된다.
단계 2에서, N-치환된 퀴나졸리논은 R9-LG와 반응한다.
다양한 용매, 작동 조건 및 염기가 사용될 수 있으며, 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 예를 들어, 임의의 제한 없이, 반응을 위해 용매로서 디메틸포름아미드 중에서 염기로서 수소화나트륨 또는 탄산세슘을 사용할 수 있다.
또한, 상기 방법의 단계 2를 Y가 O 또는 S인 화학식 I의 화합물에도 적용할 수 있다.
또한, 상기 방법의 단계 1을 X가 O 또는 S인 화학식 I의 화합물에도 적용할 수 있다.
프로토콜 K:
반응식 11에서, X1, X2, X3, X4, R9및 A는 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 예컨대 트리플루오로메탄 술포네이트, 메실레이트 또는 할로겐이다.
단계 1에서, 퀴나졸리논을 파라메톡시-벤질 클로라이드(PMB)와 반응시킨다. 다른 보호기를 사용할 수 있다. 다양한 용매, 작동 조건, 염기가 사용될 수 있으며, 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 예를 들어, 임의의 제한 없이, 반응을 위해 용매로서 디메틸포름아미드 중에서 염기로서 탄산세슘을 사용할 수 있다.
단계 2에서, 보호된 퀴나졸리논을 R9-LG와 반응시킨다. 다양한 용매, 작동 조건, 염기를 사용할 수 있으며, 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 예를 들어, 임의의 제한 없이, 반응을 위해 용매로서 디메틸포름아미드 중에서 염기로서 수소화나트륨을 사용할 수 있다.
단계 3에서, N1-PMB 보호된 퀴나졸리논을 TFA로 처리함으로써 보호기가 제거된다. 다른 보호기 및 탈보호 조건이 사용될 수 있다.
프로토콜 L:
반응식 12에서, X2, X3, X4, A 및 Y는 본 발명의 요약에 정의된 바와 같고, R은 알킬 또는 C(=O)-알킬이고, LG는 이탈기이다.
단계 1에서, 출발 메톡시 유도체를 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 보론 트리브로마이드로 탈메틸화시킨다. 얻어진 페놀 중간체를 단계 2에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에 알킬 할로겐화물, 아실 할로겐화물 등과 같은 친전자체로 처리한다.
합성예
실시예 1 내지 100은 이를 제한함이 없이 본 발명에 따른 화학식 I의 특정 활성 화합물의 합성을 나타낸다.
하기 실험 프로토콜에서, 양성자 NMR 데이타는 특별한 언급이 없는 한 400 MHz NMR 장치로부터 얻은 것이다.
실시예 1
스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=CH, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 페닐 우레아 (13.6 g, 0.1 mol)를 100 ℃에서 교반된 폴리인산 (100 g) 용액에 적가하였다. 우레아 용해가 완료된 후, 시클로헥사논 (10.3 mL, 0.1 mol)을 뜨거운 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 완료될 때까지 100 내지 120 ℃에서 교반하고, 냉수에 부었다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 뜨거운 에탄올에 용해시키고, NH4OH 용액으로 중화시켰다. 물을 첨가하여 50% 에탄올/물 용액을 만들고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 조물질을 에탄올 중에서 결정화로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. 융점(mp)=224-226 ℃.
실시예 2
6'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-O-CH3, X3=CH, X4=CH, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (200 mL) 중 4-메톡시페닐 우레아 (30 g, 0.18 mol) 및 시클로헥사논 (18.6 mL, 0.18 mol)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 뜨거운 에탄올 중에 용해시키고, NH4OH 용액으로 중화시켰다. 물을 첨가하여 50% 에탄올/물 용액을 만들고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 조물질을 에탄올 중에서 결정화로 정제하였다.표제 화합물을 백색 침전물로서 얻었다 (8.2 g, 수율 18%). mp=233-235 ℃.
실시예 3
스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=CH, A=시클로헵틸, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (200 mL) 중 페닐 우레아 (27.2 g, 0.2 mol) 및 시클로헵타논 (23.5 mL, 0.2 mol)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 뜨거운 에탄올 중에 용해시키고, NH4OH 용액으로 중화시켰다. 물을 첨가하여 50% 에탄올/물 용액을 만들고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 조물질을 에탄올 중에서 결정화로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (14.7 g, 수율 32%) mp=198-200 ℃.
실시예 4
7'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=C-O-CH3, X4=CH, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (200 mL) 중 3-메톡시페닐 우레아 (33.2 g, 0.2 mol) 및 시클로헥사논 (20.7 mL, 0.2 mol)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 뜨거운 에탄올 중에 용해시키고, NH4OH 용액으로 중화시켰다. 물을 첨가하여 50% 에탄올/물 용액을 만들고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 조물질을 에탄올 중에서 결정화로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (9.8 g, 수율 20%) mp=228-230 ℃.
실시예 5
6'-페닐스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-페닐, X3=CH, X4=CH, A=시클로헵틸, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (400 g) 중 4-페닐-페닐 우레아 (42.4 g, 0.2 mol) 및 시클로헵타논 (23.5 mL, 0.2 mol)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 뜨거운 에탄올 중에 용해시키고, NH4OH 용액으로 중화시켰다. 물을 첨가하여 50% 에탄올/물 용액을 만들고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 조물질을 에탄올 중에서 결정화로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (23.3 g, 수율 38%). mp=180-182 ℃.
실시예 6
8'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-O-CH3, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (600 g) 중 2-메톡시페닐 우레아 (49.8 g, 0.3 mol) 및 시클로헥사논 (31 mL, 0.3 mol)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 뜨거운 에탄올 중에 용해시키고, NH4OH 용액으로 중화시켰다. 물을 첨가하여 50% 에탄올/물 용액을 만들고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 조물질을 이소프로판올 중에서 결정화로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (48.1 g, 수율 65%). mp=209-211 ℃.
실시예 7
8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (600 g) 중 2-클로로페닐 우레아 (51.15 g, 0.3 mol) 및 시클로헥사논 (29.4 g, 0.3 mol)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 오렌지색 고상물로서 얻었다 (수율 21%). mp=209-211 ℃.
실시예 8 및 실시예 9
7'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 (실시예 8) 및
X1=CH, X2=CH, X3=C-Cl, X4=CH, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
5'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 (실시예 9)
X1=C-Cl, X2=CH, X3=CH, X4=CH, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (11 g) 중 3-클로로페닐 우레아 (0.51 g, 3 mmol) 및 시클로헥사논 (0.5 mL, 4.8 mmol, 1.6 당량)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 수층을 CH2Cl2/MeOH (2/1)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3CN: 90/10에서 60/40)로 정제한 다음 톨루엔 중에서 재결정화하여 7'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온을 백색 고상물로서 얻고 (110 mg, 수율 15%). mp=254 ℃,
5'-클로로스피로[시클로헥산-1,4'-(3,4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온을 백색 고상물로서 얻었다 (101 mg, 수율 14%). mp=229 ℃.
실시예 10
8'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CH3, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (5 g) 중 o-톨릴 우레아 (551 mg, 3.66 mmol) 및 시클로헥사논 (430 ㎕, 4.15 mmol, 1.1 당량)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 수층을 CH2Cl2/MeOH (2/1)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 90/10)로 정제한 다음 톨루엔 중에서 재결정화하여 표제 화합물 290 mg (수율 34%)을 백색 고상물로서 얻었다. mp=204 ℃
실시예 11
6'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-Cl, X3=CH, X4=CH, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (29 g) 중 4-클로로페닐 우레아 (0.85 g, 5 mmol) 및 시클로헥사논 (0.55 mL, 5.5 mmol, 1.1 당량)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 수층을 CH2Cl2/MeOH (2/1)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 90/10)로 정제한 다음 톨루엔 중에서 재결정화하여 표제 화합물 79 mg (수율 6%)을 백색 고상물로서 얻었다. mp=241 ℃
실시예 12
8'-브로모스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Br, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (39 g) 중 2-브로모페닐 우레아 (1.075 g, 5 mmol) 및 시클로헥사논 (0.6 mL, 5.8 mmol, 1.2 당량)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 수층을 CH2Cl2/MeOH (2/1)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 90/10)로 정제한 다음 톨루엔 중에서 재결정화하여 표제 화합물 415 mg (수율 28%)을 백색 고상물로서 얻었다. mp=213 ℃
실시예 13
8'-플루오로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-F, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (20 g) 중 2-플루오로페닐 우레아 (0.77 g, 5 mmol) 및 시클로헥사논 (0.55 mL, 5.5 mmol, 1.1 당량)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라제조하였다. 수층을 CH2Cl2/MeOH (2/1)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 95/5)로 정제한 다음 톨루엔 중에서 재결정화하여 표제 화합물 272 mg (수율 23%)을 백색 고상물로서 얻었다. mp=221 ℃
실시예 14
6'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-CH3, X3=CH, X4=CH, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (38 g) 중 4-메틸페닐 우레아 (1.5 g, 10 mmol) 및 시클로헥사논 (1.1 mL, 11 mmol, 1.1 당량)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 수층을 CH2Cl2/MeOH (2/1)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 90/10)로 정제한 다음 톨루엔 중에서 재결정화하여 표제 화합물 405 mg (수율 18%)을 백색 고상물로서 얻었다. mp=229 ℃
실시예 15
5',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=C-Cl, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (15 g) 중 2,5-디클로로페닐 우레아 (0.615 g, 3 mmol) 및 시클로헥사논 (0.50 mL, 5 mmol, 1.6 당량)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 수층을 CH2Cl2/MeOH (2/1)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 92/8)로 정제한 다음 톨루엔 중에서 재결정화하여 표제 화합물 56 mg (수율 7%)을 백색 고상물로서 얻었다. mp=243 ℃
실시예 16 및 실시예 17
6',7'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 (실시예 16) 및
X1=CH, X2=C-Cl, X3=C-Cl, X4=CH, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
5',6'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 (실시예 17)
X1=C-Cl, X2=C-Cl, X3=CH, X4=CH, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (16 g) 중 3,4-디클로로페닐 우레아 (0.61 g, 3 mmol) 및 시클로헥사논 (0.50 mL, 5 mmol, 1.6 당량)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 수층을 CH2Cl2/MeOH (2/1)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3CN: 90/10에서 60/40)로 정제한 다음 톨루엔 중에서 재결정화하여 6',7'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온을 백색 고상물로서 얻고 (55 mg, 수율 6%), mp=269 ℃
1H NMR[(CD3)2SO] δ9.40 (br s, 1H, NH), 7.51 (s, 1H), 7.03 (br s, 1H, NH), 6.98 (s, 1H), 1.75-1.59 (m, 7H), 1.48 (m, 2H), 1.24 (m, 1H)
5',6'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온을 백색 고상물로서 얻었다 (26 mg, 수율 3%). mp=240 ℃
실시예 18
6'-페닐스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-페닐, X3=CH, X4=CH, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (16 g) 중 4-페닐-페닐 우레아 (0.67 g, 3.15 mmol) 및 시클로헥사논 (0.50 mL, 5 mmol, 1.6 당량)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 수층을 CH2Cl2/MeOH (2/1)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 90/10)로 정제한 다음 톨루엔 중에서 재결정화하여 표제 화합물 410 mg (수율 13%)을 백색 고상물로서 얻었다. mp=213 ℃
실시예 19
8'-요오도스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-I, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (25 g) 중 2-요오도페닐 우레아 (2 g, 7.6 mmol) 및 시클로헥사논 (1 mL, 9.6 mmol, 1.25 당량)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 수층을 CH2Cl2/MeOH (2/1)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 90/10)로 정제한 다음 톨루엔 중에서 재결정화하여 표제 화합물 80 mg (수율 3%)을 백색 고상물로서 얻었다. mp=256 ℃
실시예 20
8'-브로모스피로[시클로부탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Br, A=시클로부틸, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (22 g) 중 2-브로모페닐 우레아 (0.6 g, 2.8 mmol) 및 시클로부타논 (0.25 mL, 3.35 mmol, 1.2 당량)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 수층을 CH2Cl2/MeOH (2/1)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 90/10)로 정제하고, 생성된 분말을 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (0.03 g, 수율 4%). mp=203-205 ℃
실시예 21
8'-브로모스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Br, A=시클로헵틸, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (22 g) 중 2-브로모페닐 우레아 (0.6 g, 2.8 mmol) 및 시클로헵타논 (0.5 mL, 4.2 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 수층을 CH2Cl2/MeOH (2/1)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 90/10)로 정제하고, 생성된 분말을 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (0.12 g, 수율 14%). mp=215-217 ℃
실시예 22
8'-브로모-4-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Br, A=4-메틸-시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (22 g) 중 2-브로모페닐 우레아 (0.6 g, 2.8 mmol) 및 4-메틸시클로헥사논 (0.41 mL, 3.35 mmol, 1.2 당량)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 수층을 CH2Cl2/MeOH (2/1)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 90/10)로 정제하고, 생성된 분말을 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (0.11 g, 수율 11%). mp=187-189 ℃
실시예 23
8'-브로모스피로[비시클로[3,2,1]옥탄-2-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Br, A=비시클로[3,2,1]옥탄, X=NH, Z=O, Y=NH.
폴리인산 (22 g) 중 2-브로모페닐 우레아 (0.6 g, 2.8 mmol) 및 비시클로[3.2.1]옥탄-2-온 (0.55 g, 4.47 mmol, 1.6 당량)을 사용하여 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 수층을 CH2Cl2/MeOH (2/1)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 90/10)로 정제하고, 생성된 분말을 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (0.003 g, 수율 1%). mp=276-278 ℃
실시예 24
6',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-Cl, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
디메틸포름아미드 (2 mL) 중 실시예 7 (100.2 mg, 0.4 mmol)의 용액을 60 ℃에서 N-클로로숙신이미드 (80 mg, 0.6 mmol, 1.5 당량)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 100/0에서 90/10) 및 역상 HPLC (C18 컬럼, 물 중 아세토니트릴 구배:50/50에서 95:5)로정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다 (수율 48%). mp=245 ℃
실시예 25
8'-클로로-6'-요오도스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-I, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
후속적으로 트리플루오로아세트산 (25 mL) 중 실시예 7 (5 g, 20 mmol)의 용액에 N-요오도숙신이미드 (6 g, 22 mmol, 1.1 당량) 및 황산 (4 mL)을 가하였다. 생성된 용액을 55 ℃로 밤새 가열하고, 감압 하에서 농축하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 97/3)로 정제하여 표제 화합물 4.5 g (수율 73%)을 황색 고상물로 얻었다. mp=261 ℃
실시예 26
8'-클로로-6'-페닐스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-페닐, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
디메틸포름아미드 (4 mL) 중 실시예 18 (232 mg, 0.79 mmol)의 용액을 60 ℃에서 N-클로로숙신이미드 (80 mg, 0.6 mmol, 1.5 당량)로 밤새 처리하였다. 반응혼합물을 농축한 다음 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 90/10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다 (수율 41%). mp=226 ℃
실시예 27
8'-클로로-6'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-O-CH3, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 실시예 2 (500 mg, 2.03 mmol)의 용액을 60 ℃에서 N-클로로숙신이미드 (300 mg, 2.24 mmol, 1.1 당량)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 90/10)로 정제한 다음 톨루엔 중에서 재결정화하여 표제 화합물 76 mg (수율 13%)을 백색 고상물로 얻었다. mp=226 ℃
실시예 28
8'-클로로-6'-페닐스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-페닐, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헵틸, X=NH, Z=O, Y=NH.
디메틸포름아미드 (2 mL) 중 실시예 5 (150 mg, 0.49 mmol)의 용액을 60 ℃에서 N-클로로숙신이미드 (75 mg, 0.56 mmol, 1.1 당량)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 90/10)로 정제하여 표제 화합물 158 mg (수율 95%)을 황색 고상물로서 얻었다. mp=201 ℃
실시예 29
8'-클로로-6'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1 'H)-온
X1=CH, X2=C-CH3, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
디메틸포름아미드 (7 mL) 중 실시예 14 (350 mg, 1.51 mmol)의 용액을 60 ℃에서 N-클로로숙신이미드 (305 mg, 2.3 mmol, 1.5 당량)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1에서 90/10)로 정제하였다. 생성된 고상물을 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다 (수율 28%). mp=266 ℃
실시예 30
8'-클로로-6'-(3-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-(3-피리딜), X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
후속적으로 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 실시예 25 (0.5 g, 1.4 mmol)의 현탁액에 3-피리딜보론산 (0.22 g, 1.7 mmol, 1.2 당량) 및 탄산칼륨의 2M 수용액 (1.5 mL)을 가하였다. 30분 동안 질소를 버블링하여 혼합물에서 기체를 제거하고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (60 mg, 0.05 mmol, 0.04 당량)을 가하였다. 밤새 90 ℃로 가열한 후에, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물로 분쇄하고, 여과하였다. 생성된 고상물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과하고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc: 80/20에서 50/50)로 정제하여 표제 화합물 140 mg (수율 30%)을 백색 고상물로 얻었다. mp=246 ℃
실시예 31
8'-클로로-6'-(4-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-(4-피리딜), X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH.
후속적으로 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 실시예 25 (0.5 g, 1.4 mmol)의 현탁액에 4-피리딜보론산 (0.22 g, 1.7 mmol, 1.2 당량) 및 탄산칼륨의 2M 수용액 (1.5 mL)을 가하였다. 30분 동안 질소를 버블링하여 혼합물에서 기체를 제거하고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (60 mg, 0.05 mmol, 0.04 당량)을 가하였다. 밤새 90 ℃로 가열한 후에, 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척한 다음 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc: 80/20에서 CH2Cl2/MeOH: 97/3)로 정제하여 표제 화합물 40 mg (수율 10%)을 백색 고상물로 얻었다. mp=320-321 ℃
실시예 32
6'-(4-카르복시페닐)-8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-(4-카르복시페닐), X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
이어서, 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 실시예 25 (1 g, 2.8 mmol)의 현탁액에 4-카르복시페닐보론산 (0.55 g, 3.35 mmol, 1.2 당량) 및 탄산칼륨 2M 수성 용액 (3 mL)을 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 질소 버블링시켜 기체를 제거하고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (120 mg, 0.1 mmol, 0.04 당량)을 가하였다. 4 시간 동안 90 ℃로 가열한 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 중 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성층을 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압하에 그 부피의 3분의 1로 농축하고 여과하였다. 생성된 고상물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 97/3 내지 95/5)로 정제하여 표제 화합물 250 mg (40% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다. mp = 309℃
실시예 33
6'-(3-카르복시페닐)-8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-(3-카르복시페닐), X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
이어서, 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 실시예 25 (1 g, 2.8 mmol)의 현탁액에 3-카르복시페닐보론산 (0.55 g, 3.35 mmol, 1.2 당량) 및 탄산칼륨 2M 수성 용액 (3 mL)을 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 질소 버블링시켜 기체를 제거하고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (120 mg, 0.1 mmol, 0.04 당량)을 가하였다. 밤새 환류 가열한 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고 디클로로메탄 중에 용해시키고 물로 세척하였다. 수성층을 pH 1로 산성화시키고 여과하여 표제 화합물 330 mg (58% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다. mp = 300 ℃
실시예 34
8'-클로로-6'-(1H-인돌-5-일)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-인돌-5-일, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
이어서, 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 실시예 25 (0.5 g, 1.4 mmol)의 현탁액에 5-인돌릴보론산 (0.26 g, 1.6 mmol, 1.2 당량) 및 탄산칼륨 2M 수성 용액 (1.5 mL)을 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 질소 버블링시켜 기체를 제거하고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (60 mg, 0.05 mmol, 0.04 당량)을 가하였다. 80 ℃로 밤새 가열한 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고 에틸 아세테이트 중 용해시키고 물로 3회 세척하였다. 이후에, 잔사를 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc: 80/20)로 정제하여 표제 화합물 210 mg (44% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다. mp = 257 ℃
실시예 35
8'-클로로-6'-(2-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-(2-피리딜), X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 실시예 25 (0.5 g, 1.3 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 2-피리딜 아연 브로마이드 0.5 M 용액 (60 ㎕, 30 mmol, 23 당량)을 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 질소 버블링시켜 기체를 제거하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (60 mg, 0.05 mmol, 0.04 당량)을 가하였다. 4 시간 동안 환류시킨 후에, 추가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (100 mg) 및 톨루엔 (5 mL)을 가하였다. 90 ℃로 밤새 가열한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 3회 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하고 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc: 90/10)로 정제하여 표제 화합물 50 mg (2% 수율)을 고상물로서 얻었다. mp = 251 ℃
실시예 36
8'-클로로-6'-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-(3-디메틸아미노프로프-1-이닐), X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
이어서, 피롤리딘 (10 mL) 중 실시예 25 (0.5 g, 1.4 mmol)의 현탁액에 1-디메틸아미노-2-프로핀 (0.170 mL, 1.6 mmol, 1.2 당량), 톨루엔 (10 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (80 mg, 0.07 mmol, 0.05 당량)을 가하였다. 45 ℃로 밤새 가열한 후에, 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 희석하고 염산 1 M 수성 용액으로 2회 세척하였다. 수성층을 pH 9로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출액을 황산나트륨 상에 건조시키고, 감압하에 농축하여표제 화합물 60 mg (13% 수율)을 황색 고상물로서 얻었다. mp = 208 ℃
실시예 37
8'-클로로-6'-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-(3-메틸아미노프로프-1-이닐), X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
이어서, 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 실시예 25 (0.2 g, 0.5 mmol)의 용액에 N-메틸프로파르길아민 (0.1 mL, 1 mmol, 2 당량) 및 트리에틸아민 (1 mL, 7 mmol, 14 당량)을 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 질소 버블링시켜 기체를 제거한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (20 mg, 0.025 mmol, 0.05 당량) 및 요오드화구리(I) (20 mg, 0.1 mmol, 0.02 당량)를 가하였다. 80 ℃로 밤새 가열한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하고 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 98/2 내지 CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 96/3/1)로 정제하여 표제 화합물 40 mg (25% 수율)을 고상물로서 얻었다. mp = 188 ℃
실시예 38
8'-클로로-6'-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-(4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐), X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
톨루엔 (3 mL) 중 실시예 32 (100 mg, 0.27 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.03 mL, 0.4 mmol, 1.5 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열한 다음 감압하에 2회 농축하고 톨루엔 중 용해시켰다. 톨루엔 (2 mL) 중 생성된 고상물에 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.54 mmol, 2 당량) 및 1-메틸피페라진 (0.04 mL, 0.32 mmol, 1.2 당량)을 가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 97/3)로 정제하여 표제 화합물 20 mg (16% 수율)을 백색 고상물로서 수득하였다. mp = 277 ℃
실시예 39
8'-클로로-6'-[4-(3-N-디메틸아미노-프로필카르복스아미드)페닐]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-[4-(3-N-디메틸아미노-프로필카르복스아미드)페닐], X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
톨루엔 (3 mL) 중 실시예 32 (122 mg, 0.33 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.04 mL, 0.5 mmol, 1.5 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열한 다음, 감압하에 농축하였다. 톨루엔 (2 mL) 중 생성된 고상물에 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.54 mmol, 1.6 당량) 및 3-디메틸아미노프로필아민 (0.037 mL, 0.26 mmol, 0.8 당량)을 가하였다. 4 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 염산 1N 수성 용액으로 2회 세척하였다. 수성층을 pH 9로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 40 mg (34% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다. mp = 232 ℃
실시예 40
8'-클로로-6'-[4-(2-N-디메틸아미노-에틸카르복스아미드)페닐]스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-[4-(2-N-디메틸아미노-에틸카르복스아미드)페닐], X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
톨루엔 (3 mL) 중 실시예 32 (150 mg, 0.4 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.03 mL, 0.41 mmol, 1.0 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류가열한 다음, 감압하에 농축하였다. 톨루엔 (3 mL) 중 생성된 고상물에 트리에틸아민 (0.14 mL, 0.8 mmol, 2 당량) 및 2-디메틸아미노에틸아민 (0.04 mL, 0.32 mmol, 0.8 당량)을 가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 농축하고 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 염산 1N 수성 용액으로 2회 세척하였다. 수성층을 pH 9로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 100 mg (56% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다. mp = 234 ℃
실시예 41
8'-클로로-6'-[3-(3-N-디메틸아미노-프로필카르복스아미드)페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-[3-(3-N-디메틸아미노-프로필카르복스아미드)페닐], X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
톨루엔 (10 mL) 중 실시예 33 (100 mg, 0.27 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.1 mL, 1.3 mmol, 5 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열한 다음, 감압하에 농축하였다. 톨루엔 (10 mL) 중 생성된 고상물에 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.54 mmol, 2 당량) 및 3-디메틸아미노프로필아민 (0.03 mL, 0.21 mmol, 0.8 당량)을 가하였다. 3 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 농축하고 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 염산 1N 수성 용액으로 2회 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고, pH 9로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 30 mg (30% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다. mp = 208 ℃
실시예 42
8'-클로로-6'-[3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-[3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐], X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
톨루엔 (5 mL) 중 실시예 33 (100 mg, 0.27 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.03 mL, 0.4 mmol, 1.5 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열한 다음, 감압하에 2회 농축하고, 톨루엔 중에 용해시켰다. 톨루엔 (5 mL) 중 생성된 고상물에 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.54 mmol, 2 당량) 및 1-메틸피페라진 (0.024 mL, 0.21 mmol, 0.8 당량)을 가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 2회 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하고 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 염산 1N 수성 용액으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고, pH 9로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 60 mg (61 % 수율)을 백색 고상물로서 얻었다. mp = 207 ℃
실시예 43
8'-클로로-6'-[3-(2-N-디메틸아미노-에틸카르복스아미드)페닐]스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-[3-(2-N-디메틸아미노-에틸카르복스아미드)페닐], X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
톨루엔 (10 mL) 중 실시예 33 (100 mg, 0.27 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.1 mL, 1.3 mmol, 5 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열한 다음, 감압하에 농축하였다. 톨루엔 (10 mL) 중의 생성된 고상물에 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.54 mmol, 2 당량) 및 2-디메틸아미노에틸 아민 (0.024 mL, 0.21 mmol, 0.8 당량)을 가하였다. 3 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 농축하고 디클로로메탄으로 희석하고 물 및 염산 1N 수성 용액으로 2회 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고, pH 9로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 40 mg (40% 수율)을백색 고상물로서 얻었다. mp = 225 ℃
실시예 44
8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-티온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=S, Y=NH
a) 2',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린] (중간체 1)의 제조
Na2CO3(32 mg, 3 mmol)을 함유하는 옥시염화인 (10 mL) 중 실시예 7 (51 mg, 2 mmol)의 용액을 95 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 옥시염화인을 감압하에 제거하였다. 조생성물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
b) 실시예 44의 제조
2',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린] (2 mmol)과 티오우레아 (88 mg, 10.4 mmol)의 용액을 밤새 환류 가열하고 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 이 물질을 EtOAc 중 용해시키고 포화된 수성 NaHCO3및 포화된수성 NaCl의 차례로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc: 95/5)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물 (288 mg, 54%)로서 수득하였다. mp = 209-211 ℃
실시예 45
8'-클로로-2'-시아노이미노스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z1=NH-CN, Y=N
2',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린] (2 mmol) 및 시안아미드 (3 g)을 60 ℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 가하였다. 수성 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 수성 NaCl로 세척하고 Na2SO4상에 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc: 90/10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물 (260 mg, 23%)로서 수득하였다. mp = 193-195 ℃
실시예 46
8'-클로로-2'-메톡시이미노스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z1=N-O-CH3, Y=NH
EtOH (10 mL) 중 2',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린] (2 mmol)의 용액을 EtOH (3 mL) 중 염화수소메톡실아민 (1 mg, 11.9 mmol)과 트리에틸아민 (1.67 mL, 11.9 mmol)의 용액에 가하고 밤새 환류 가열하고 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 이 물질을 EtOAc 중에 용해시키고 포화된 수성 NaHCO3및 포화된 수성 NaCl의 차례로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc: 80/20 내지 시클로헥산/EtOAc/MeOH: 80/20/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물 (120 mg, 22%)로서 수득하였다. mp = 113-115 ℃
실시예 47
8'-클로로-2'-디메틸아미노스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=N(CH3)2, Y=N
2',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린] (2 mmol)과 디메틸아민 (에탄올 중 2M)(3 mL, 6 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에서 140 ℃로 밤새 가열하고 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 물질을 CH2Cl2중에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3및 포화된 수성 NaCl의 차례로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc/NH3(물 중 28%): 70/30/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물 (95 mg, 17%)로서 수득하였다. mp = 173-175 ℃
실시예 48
8'-클로로-1'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=N-CH3
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 실시예 7 (150 mg, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 수소화물 (그리이스 중 50% , 35.4 mg, 0.73 mmol)을 N2하에 가하였다. 수소 방출이 멈출때까지 혼합물을 교반하고, 요오드화메틸 (40 ㎕, 0.65 mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 물질을 CH2Cl2중에 용해시키고 포화된 수성 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4상에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc: 90/10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물 (55 mg, 43%)로서 수득하였다. mp = 163-165 ℃
실시예 49
8'-클로로-1'-(에톡시카르보닐메틸)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=N-(에톡시카르보닐메틸)
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 교반된 실시예 7 (500 mg, 2 mmol)에 나트륨 수소화물 (그리이스 중 50%, 96 mg, 2 mmol)을 N2하에 가하였다. 수소 방출이 멈출때까지 혼합물을 교반하고, 에틸 브로모아세테이트 (0.77 mL, 7 mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후에, 물질을 CH2Cl2중에 용해시키고 포화된 수성 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4상에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc/톨루엔: 70/30/100)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물 (50 mg, 7%)로서 수득하였다. mp = 140-142 ℃
실시예 50
8'-클로로-3'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=N-CH3, Z=0, Y=NH
8'-클로로-1'-(4-메톡시벤질)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 (중간체 2)의 제조
디메틸포름아미드 (250 mL) 중 실시예 7 (5 g, 19.9 mmol), 탄산세슘 (7.8 g, 23.9 mmol) 및 4-메톡시벤질클로라이드 (2.9 mL, 21.93 mmol)의 용액을 실온에서 3 일동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2중에 용해시키고 포화된 수성 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4상에 건조시키고 여과하고 농축하였다. AcOEt를 가하고, 침전물을 여과하여 표제 화합물을 백색 고상물 (6.33 g, 86%)로서 수득하였다.
8'-클로로-3'-메틸-1'-(4-메톡시벤질)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 (중간체 3)의 제조
디메틸포름아미드 (15 mL) 중 8'-클로로-1'-(4-메톡시벤질)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 (260 mg, 0.7 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 수소화물 (그리이스 중 50%, 48 mg, 1 mmol)을 N2하에 가하였다. 수소 방출이 멈출때까지 혼합물을 교반하고, 요오드화메틸 (60 ㎕, 0.96 mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 물질을 CH2Cl2중에 용해시키고 포화된 수성 NaCl로 세척하고 Na2SO4상에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc/28% 수성 NH3: 90/10/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물 (190 mg, 70%)로서 수득하였다.
실시예 50의 제조
-10 ℃에서 냉각시킨 CH2Cl2(4 mL) 중 8'-클로로-3'-메틸-1'-(4-메톡시벤질)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 (180 mg, 047 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 적가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3용액에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 수성 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4상에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc/NH3(물 중 28%): 90/10/1 내지 70/30/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물 (21 mg, 17%)로서 수득하였다. mp = 135-137 ℃
실시예 51
8'-클로로-6'-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)페닐], X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
톨루엔 (10 mL) 중 실시예 32 (185 mg, 0.5 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.19 mL, 1.9 mmol, 5 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열한 다음, 감압하에 농축하였다. 톨루엔 (4 mL) 중 생성된 고상물에 트리에틸아민 (0.15 mL, 1 mmol, 2 당량) 및 2-(1-피페라지닐)피리미딘 (100 mg, 0.6 mmol, 1.2 당량)을 가하였다. 80 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 생성된 고상물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 97/3)로 정제하여 표제 화합물 210 mg (81% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다. mp = 271 ℃
실시예 52
8'-클로로-6'-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐], X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
톨루엔 (2 mL) 중 실시예 32 (150 mg, 0.4 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.06 mL, 0.8 mmol, 2 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 다음, 감압하에 농축하였다. 톨루엔 (2 mL) 중 생성된 고상물에 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.8 mmol, 2 당량) 및 1-[2-(모르폴린-4-일)-에틸]-피페라진 (64 mg, 0.3 mmol, 0.8 당량)을 가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하고 수산화나트륨 1M 수성 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에 건조시키고 감압하에 농축하고, 생성된 고상물을 에틸 아세테이트/메탄올로 분말화하여 표제 화합물 106 mg (50% 수율)을 백색 고상물로서 수득하였다. mp = 264 ℃
실시예 53
8'-클로로-6'-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐],X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
톨루엔 (2 mL) 중 실시예 32 (150 mg, 0.4 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.06 mL, 0.8 mmol, 2 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열한 다음, 감압하에 농축하였다. 톨루엔 (2 mL) 중 생성된 고상물에 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.8 mmol, 2 당량) 및 4-[2-(피페라진-1-일)-아세틸]-모르폴린 (130 mg, 0.6 mmol, 1.5 당량)을 가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하고 포화된 중탄산나트륨 수성 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에 건조시키고 감압하에 농축하고, 생성된 고상물을 에틸 아세테이트/메탄올로 분말화화시켜 표제 화합물 0.1 g (45% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다. mp = 239 ℃
실시예 54
8'-클로로-6'-[4-(4-(2-히드록시-에톡시)-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=CH, X2=C-[4-(4-(2-히드록시-에톡시)-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐], X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
톨루엔 (2 mL) 중 실시예 32 (150 mg, 0.4 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.06 mL, 0.8 mmol, 2 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열한 다음, 감압하에 농축하였다. 톨루엔 (2 mL) 중 생성된 고상물에 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.8 mmol, 2 당량) 및 1-히드록시에틸에톡시피페라진 (77 mg, 0.4 mmol, 1.1 당량)을 가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하고 수산화나트륨 1M 수성 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 0.06 g (29% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다. mp = 100 ℃
실시예 55
9'-클로로스피로[시클로헥산-1-5'-(5',10'-디히드로)]-이미다조[2,1-b]퀴나졸린
화학식 (I), X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X-Z=NCH=CHNH, Y=NH
8'-클로로-2'-(2,2-디메톡시-에틸아미노)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린] (중간체 4)의 제조
Na2CO3(21 mg, 2 mmol)을 함유하는 옥시염화인 (7 mL) 중 실시예 7의 용액 (1.34 mmol, 0.5 g)을 95 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 옥시염화인을 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOH (10 mL) 중에 용해시키고, 아미노 아세트알데히드 디메틸 아세탈 (1 mL, 8.04 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. CH2Cl2및 포화된 NaHCO3수성 용액을 가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에 건조시키고 농축하였다. 조물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc/MeOH: 80/20/5)로 정제하여 0.43 g (96%)의 중간체 4를 수득하였다.
실시예 55의 제조
이소프로필 알콜 (10 mL)과 3M 수성 HCl (4 mL)의 혼합물 중 중간체 4 (0.436 g, 1.29 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하고 CH2Cl2및 포화된 NaHCO3수성 용액 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 조물질을 EtOAc 중에서 재결정화시켜 표제 화합물 (0.07 g, 23%)을 백색 고상물로서 수득하였다 (순도 = 95.4%). mp = 197-199 ℃
실시예 56
9'-클로로스피로[시클로헥산-1-5'-(5',10'-디히드로)]-[1,2,4]트리아조[3,4-b]퀴나졸린
화학식 (I), X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X-Z: NCH=NN, Y=NH
8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린-2'-일]-히드라진의 제조
Na2CO3(0.28 g, 2.7 mmol)을 함유하는 옥시염화인 (9 mL) 중 실시예 7 (1.8 mmol, 0.45 g)의 용액을 95 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 옥시염화인을 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOH (10 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 (35 중량%, 수용액, 2 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. CH2Cl2및 포화된 NaHCO3수성 용액을 가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 조물질 (0.43 g, 91%)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 56의 제조
부탄올 (20 mL) 중 8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린-2'-일]-히드라진 (0.58 g, 2.19 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (1.82 mL, 10.95 mmol) 및 H2SO4(0.05 mL)의 용액을 24 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하고 CH2Cl2과 포화된 NaHCO3수성 용액의 혼합물중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한유기층 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 조물질을 EtOAc 중에서 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고상물 (0.13 g, 21%)로서 수득하였다 (순도 = 96.6%). mp = 237-239 ℃
실시예 57
9'-클로로스피로[시클로헥산-1-5'-(4',5'-디히드로)]-[1,2,4]트리아조[4,3-a]퀴나졸린
화학식 (I), X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Y-Z: NCH=NN
CHCl3(16 mL) 중 8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린-2'-일]-히드라진 (0.35 g, 1.32 mmol)과 트리에틸 오르토포르메이트 (1.2 mL, 7.22 mmol)의 용액에 H2SO4(0.04 mL)를 가하였다. 혼합물 실온에서 3 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하고 CH2Cl2과 포화된 NaHCO3수성 용액의 혼합물 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 부탄올 (10 mL) 중에 용해시키고 밤새 환류시켰다. 완결 후에, 용매를 감압하에 증발시켜 9'-클로로스피로[시클로헥산-1-5'-(4',5'-디히드로)]-[1,2,4]트리아조[4,3-a]퀴나졸린과 9'-클로로스피로[시클로헥산-1-5'-(5',10'-디히드로)]-[1,2,4]트리아조[3,4 -b]퀴나졸린의혼합물을 88/12 비로서 수득하였다. CH2Cl2중 결정화시켜 표제 화합물을 백색 분말 (0.045 g, 43%)로서 수득하였다 (순도 = 97.2%). mp = 285-287 ℃
실시예 58
스피로[시클로헥산-1-9'-(8',9'-디히드로)-피라졸로[4',3'-f]퀴나졸린]-7'(6H)-온
화학식 (I): X1-X2=C-CH:NNH-C, X3=CH, X4=CH, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
표제 화합물을 (N-(1H-인다졸-5-일)우레아 (1 g, 5.67 mmol), 다가인산 (20 g) 및 시클로헥사논 (0.9 mL, 1.5 당량)을 사용하는 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 조생성물 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/01 내지 97/3)로 정제한 다음, 톨루엔 중 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고상물 (14 mg, 1% 수율)로서 수득하였다 (순도 98.8%).
실시예 59
8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
(2-클로로-5-메톡시-페닐)-우레아 (중간체 5)의 제조
아세트산 (125 mL)과 물 (12.5 mL)의 혼합물 중 2-클로로-5-메톡시아닐린 (5 g, 25.76 mmol)과 시안화칼륨 (5.22 g, 64.41 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2과 포화된 NaHCO3수성 용액의 혼합물 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 조물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc/MeOH: 80/20/2)로 정제하여 2.06 g (40%)의 중간체 5를 얻었다.
실시예 59의 제조
실시예 59를 중간체 5 (1 g, 4.98 mmol), 다가인산 (15 g) 및 시클로헥사논 (0.88 mL, 7.47 mmol)을 사용하는 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 완료 후에, 얼음을 가하고, 침전물을 여과하고 빙수로 세척하였다. 잔사를 에탄올 중에서 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 분말 (0.6 g, 78% 수율)로서 수득하였다 (순도 99.54%). mp = 228.5-230.5 ℃
실시예 60
5',8'-디플루오로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-F, X2=CH, X3=CH, X4=C-F, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
2,5-디플루오로페닐 우레아 (중간체 6)의 제조
0 ℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2,5-디플루오로페닐 이소시아네이트 (1 g, 6.45 mmol)의 용액에 28% 암모니아 수성 용액 (30 mL)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 온도가 실온으로 가온되게 한 다음, 감압하에 농축하고 물 중에 용해시켜 여과하였다. 고상물을 물 및 에테르로 2회 세척한 후에, 65 ℃의 감압하에 건조시켜 740 mg (67%)의 중간체 6을 얻었다.
실시예 60의 제조
표제 화합물을 중간체 6 (740 mg, 4.3 mmol), 다가인산 (20 g) 및 시클로헥사논 (0.70 mL, 6.75 mmol)을 사용하여 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 100/0 내지 95/5)로 정제한 다음, 톨루엔 중에서 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고상물 (28 mg, 3% 수율)로서 수득하였다 (순도 99%). mp = 194-195 ℃
실시예 61
8'-클로로-5'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-CH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
(2-클로로-5-메틸-페닐)우레아 (중간체 7)의 제조
아세트산 (340 mL)과 물 (34 mL)의 혼합물 중 2-클로로-5-메틸아닐린 (10 g, 70.6 mmol)과 시안화칼륨 (14.3 g, 176 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2과 NaHCO3수성 포화 용액의 혼합물에 용해시켰다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하고 진공하에 건조시켜 12.6 g (97%)의 중간체 7을 얻었다.
실시예 61의 제조
표제 화합물 중간체 7 (12.6 g, 68.2 mmol), 다가인산 (150 g) 및 시클로헥사논 (8.5 mL, 81.9 mmol)을 사용하는 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 완료 후에, 혼합물을 얼음 및 물 중에 붓고 45 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 빙수, 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 생성물 3.1 g을 얻었다. 잔사 (100mg)를 에탄올 중에서 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 분말 (0.06 g, 17% 수율)로서 수득하였다 (HPLC로 순도: 99.9%).
실시예 62
8'-클로로-6'-(모르폴린-4-일)메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=CH, X2=C-CH2-모르폴리닐, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
표제 화합물을 프로토콜 E에 따라 제조하였다. 빙초산 (15 mL) 중 실시예 7 (1 g, 4 mmol)의 교반된 용액에 트리옥산 (0.55 g, 6 mmol, 1.5 당량) 및 브롬화수소산 48% 수성 용액 (5 mL)을 차례로 가하였다. 혼합물 95 ℃로 밤새 가열하고, 얼음에 부었다. 침전물을 여과하고 물 다음 에테르로 2회 세척하여 8'-클로로-6'-브로모메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1H)-온 1.39 g을 백색 고상물로서 수득하였다. 브로모메틸 조유도체 (150 mg, 0.43 mmol)를 DMF (3 mL) 중 모르폴린 (0.100 mL, 1.1 mmol, 2.6 당량)으로 밤새 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 1N 수성 HCl로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하고 pH 9로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 3회 세척하고 감압하에 농축시켰다. 조물질을 톨루엔 중에서 재결정화시켜 표제 화합물 (102 mg, 68%) (순도 97%)을 백색 고상물로서 얻었다. mp = 223 ℃
실시예 63
8'-클로로-5'-히드록시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
표제 화합물을 프로토콜 L 에 따라 제조하였다. CH2Cl2(100 mL) 중 실시예 59 (0.83 g, 2.95 mmol)의 교반된 용액에 삼브롬화붕소 (CH2Cl2중 1N, 21.8 mL, 21.8 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고 포화된 NaHCO3수성 용액에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조물질을 Et2O 중 침전으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물 (0.25 g, 32%)(순도 97.6%)로서 수득하였다. mp = 252-254 ℃
실시예 64
8'-클로로-5'-히드록시-6'-요오도-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=C-OH, X2=C-I, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
0 내지 5 ℃에서 트리플루오로아세트산 (150 mL) 중 실시예 63 (10 g, 37.5 mmol)의 교반된 현탁액에 N-요오도숙신이미드 (9.47 g, 41.2 mmol)를 부분으로 10분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (700 mL)과 얼음 (300 mL)의 혼합물에 부었다. 생성된 갈색 고상물을 여과하고 물 (250 mL) 다음 헵탄으로 세척하였다 (4 x 40 mL). 고상물을 여과층 상에서 2 시간 동안 건조시킨 다음 디클로로메탄 (30 mL)과 메탄올 (5 mL)의 혼합물 중에서 슬러리화시켰다. 암핑크색 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 (3 x 20 mL) 표제 화합물 (12.2 g, 31.0 mmol, 83%)을 수득하였다.
실시예 65
8'-클로로-6'-요오도-5'-메톡시-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH3, X2=C-I, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
DMF (325 mL) 중 실시예 64 (16.27 g, 41.4 mmol)의 교반된 현탁액에 DBU (7.5 mL, 50.1 mmol) 다음 요오드화메틸 (6.8 mL, 109 mmol)을 20 내지 25 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1625 mL) 중에 붓고, 생성된 고상물을 여과하고 물 (500 mL) 다음 헵탄 (2 x 150 mL)으로 세척하였다. 고상물을 10% 메탄올 (100 mL)을 함유하는 에틸 아세테이트 중에 10 분 동안 교반하였다. 침전물 여과하고, EtOAc (25 mL) TBME (10 mL)로 세척하고 진공하 50 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 담황갈색 고상물 (14.4 g, 35.5 mmol, 86%)로서수득하였다.
실시예 66
8'-클로로-6'-시아노-5'-메톡시-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH3, X2=C-CN, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
18 내지 20 ℃에서 NMP (60 mL) 중 실시예 65 (3 g, 7.38 mmol)의 교반된 용액에 시안화구리 (I) (555 mg, 6.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 150 ℃에서 4 일동안 교반하고 얼음/물 (300 mL)로 켄칭하고 조생성물을 여과하였다. 조생성물을 EtOAc (500 mL) 중에 용해시키고 33% NH3(수성) 용액 (2 x 200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 염수 (2 x 100 mL) 및 물 (2 x 100 mL)로 추가 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하 40 ℃에서 농축시켜 조생성물 (1.2 g, 3.92 mmol)을 얻었다. 조생성물 (650 mg, 2.12 mmol)을 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고상물 (97 mg, 3.27 mmol, 4%)로서 수득하였다 (순도 96%).
실시예 67
8'-클로로-5'-[2-(4-모르폴리노)에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2CH2-(4-모르폴리닐), X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
표제 화합물을 프로토콜 L에 따라 제조하였다. 질소하 18 내지 20 ℃에서 DMF (30 mL) 중 실시예 63 (1 g, 3.93 mmol)의 교반된 용액에 60% 나트륨 수소화물 분산액 (0.16 g, 3.93 mmol)을 가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 (0.59 g, 3.93 mmol)을 가하였다. 이후에, 혼합물을 100 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (300 mL)에 가하였다. 생성된 고상물을 여과하고 물 (50 mL)로 세척하였다. 조고상물을 진공하 45 ℃에서 건조시키고, 이후에 컬럼 크로마토그래피 (실리카 60 g, 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시킴)로 정제하고 진공하 50 ℃에서 건조시킨 후에 표제 화합물 (0.48 g, 1.23 mmol, 32%)을 크림색 고상물로서 수득하였다 (순도 96.9%).
실시예 68
8'-클로로-5'-[2-디메틸아미노에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2CH2N(CH3)2, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O,Y=NH
18 내지 20 ℃에서 DMF (20 mL) 중 실시예 63 (6 g, 22.5 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (2M, 9.42 mL, 18.84 mmol) 용액 다음 2-디메틸-아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (2M, 37.7 mL, 75.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 100 ℃로 18 시간 동안 가열하고 18 내지 20 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (1.5 L)에 가하고 EtOAc (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 다시 물 (1L)로 세척하고 분리하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하 40 ℃에서 농축시켜 조물질 (4.7 g, 13.9 mmol)을 얻었다. 조생성물을 TBME 워시 (60 mL)로 세척하고 DCM (200 mL) 중 차콜 (5 g) 처리 및 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 구배 용리, DCM 중 100% EtOAc 내지 50% 내지 EtOAc:DCM:MeOH; 2:10:1)로 표제 화합물을 담황색 고상물 (2.34 g, 6.93 mmol, 31%)(순도 99%)로서 수득하였다.
실시예 69
8'-클로로-5'-(2-아미노에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2CH2NH2, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
8'-클로로-5'-(2-메탄술포닐에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 (중간체 8)의 제조
0 내지 5 ℃에서 디클로로메탄 (200 mL) 중 실시예 78 (5 g, 1.61 mmol)과 트리에틸아민 (1.95 g, 1.93 mmol)의 교반된 용액에 디클로로메탄 (10 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (2.21 g, 1.93 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고 (2 x 100 mL), 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하 40 ℃에서 여과 및 농축하여 중간체 8을 회백색 고상물 (5.4 g, 1.39 mmol, 86%)로서 수득하였다.
실시예 69의 제조
중간체 8 (1.0 g, 2.57 mmol)을 에탄올 (40 mL) 중 암모니아 용액과 70 ℃의 밀봉된 압력 용기에서 21 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공하 40 ℃에서 증류로 제거하여 담황갈색 고상물 잔사 (0.81 g)를 얻었다. 2N-염산 (40 mL)을 가하고 (용해되지 않음), 산성 수성 현탁액을 pH 12까지 2N 수산화나트륨으로 처리하였다. 수성 혼합물을 10% 메탄올 (45 mL 및 80 mL)을 함유하는 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트를 물 (50 mL)로 1회 세척하고 황산마그네슘 상에 건조시키고 여과하고 진공하 40 ℃에서 저부피 (10 mL)로 농축하였다. 회백색 고상물을 여과하고 에틸 아세테이트 (5 mL)로 세척하였다. 조질 아민을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 20 g, 디클로로메탄 중 20% 메탄올로 용리시킴)로 정제하고 진공하 50 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고상물 (0.30 g, 0.97 mmol, 38%)(순도 98.7%)로서 수득하였다.
실시예 70
8'-클로로-5'-[2-(메틸아미노)에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2' (1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2CH2NHCH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
중간체 8 (0.4 g, 1.03 mmol)을 에탄올 (27 mL) 중 메틸아민 용액과 70 ℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공하 40 ℃에서 증발로 제거하고, 잔사를 물 (25 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL)에 분배하고, 2M 수산화나트륨 (2 mL)을 가하여 pH를 12이상으로 확보하였다. 에틸 아세테이트를 물 (15 mL)로 1회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하 40 ℃에서 농축하여 핑크색 고상물 잔사를 얻었다. 조질 아민을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 20 g, 에틸 아세테이트 중 4% 트리에틸아민 및 16% 메탄올로 용리시킴)로 정제하고 진공하 50 ℃에서 건조시킨 후에 표제 화합물 (0.23 g, 0.71 mmol, 69%)을 회백색 고상물로서 수득하였다 (순도 99%).
실시예 71
8'-클로로-5'-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2CH2OCH2CH2NH2, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
실온에서 DMF (20 mL) 중 실시예 63 (1.07 g, 4.0 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (1.22 g, 8.8 mmol) 및 2-[2-(2-클로로에톡시)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (1.22 g, 4.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 탄산칼륨 (1.22 g) 및 2-[2-(2-클로로에톡시)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (1.22 g)을 더 가하고, 교반된 혼합물을 100 ℃에서 추가 9 시간 동안 가열하였다. 18 내지 20 ℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 가하였다. 생성된 고상물을 여과하고 물 (50 mL)로 세척하였다. 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 50 g, 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시킴)로 정제하여 프탈리미드 중간체 (1.0 g, 2.06 mmol, 52%)를 핑크색 유리형 고상물로서 수득하였다. 에탄올 (23 mL) 중 프탈리미드 중간체 (0.9 g, 1.86 mmol)의 교반된 현탁액에 히드라진 수화물 (0.28 mL, 5.64 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 2M 염산 (36 mL)을 가하고, 반응물을 1.25 시간 동안 환류 가열하였다. 18 내지 20 ℃로 냉각시키고 여과로 단리하고 물 (10 mL)로 세척하여 고상물을 수득하였다. 여액의 pH를 2M-수산화나트륨 (2 mL)을 첨가하여 14로 조정하고, 조질 아민을 침전시키고 여과하고 물 (10 mL) 및 TBME (10 mL)로 세척하였다. 아민을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 20 g, 에틸 아세테이트 중 4% 트리에틸아민 및 16% 메탄올로 용리시킴)로 정제하고 진공하 50 ℃에서 건조시킨 후 표제 화합물 (0.43 g, 1.21 mmol, 65%)을 백색 고상물로서 수득하였다 (순도 98%).
실시예 72
8'-클로로-5'-[3-디메틸아미노프로폭시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C=OCH2CH2CH2N(CH3)2, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
18 내지 20 ℃에서 DMF (20 mL) 중 실시예 63 (1.5g, 5.63mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (2M, 9.42 mL, 18.84 mmol) 용액 다음 3-디메틸-아미노프로필 클로라이드 히드로클로라이드 (1.02 g, 6.45 mmol)를 가하였다. 혼합물을 100 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 이후에, 물 (400 mL)을 가하고 EtOAc (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 다시 물 (300 mL)로 세척하고 분리하였다. MgSO4로 건조시키고 진공하 40 ℃에서 농축시켜 조물질 (1.27 g, 3.61 mmol)을 얻었다. 조생성물을 DCM (120 mL) 중 차콜 (1 g) 처리 및 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 구배 용리, DCM 중 100% EtOAc 내지 50% 내지 EtOAc:DCM:MeOH; 2:10:1)로 정제하여 목적하는생성물을 회백색 고상물 (305 mg, 0.87 mmol, 15%)로서 수득하였다 (순도 99%).
실시예 73
8'-클로로-5'-에톡시카르보닐메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2CO2CH2CH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
표제 화합물을 프로토콜 L에 따라 제조하였다. 18 내지 20 ℃에서 DMF (10 mL) 중 실시예 63 (0.5 g, 1.96 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (0.6 g, 4.31 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (0.36 g, 2.16 mmol)를 가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음 물 (100 mL)에 가하였다. 생성된 고상물을 여과하고 물 (50 mL) 및 헵탄 (20 mL)으로 세척하였다. 진공하 50 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (0.6 g, 1.7 mmol, 87%)을 회백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 74
5'-카르복시메톡시-8'-클로로-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2CO2H, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
물 (1.1 mL) 중 수산화칼륨 (0.32 g, 5.65 mmol) 용액을 THF (30 mL) 중 조질 실시예 73 (0.4 g, 1.13 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반한 후에, THF를 진공하 400 ℃에서 증발로 제거하였다. 물 (20 mL)을 상기 잔사에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 1회 세척하였다. 수성 용액을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켜 회백색 고상물을 수득하였다. 고상물을 여과하고 물 (10 mL) 및 헵탄 (5 mL)으로 세척하였다. 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 10 g, 에틸 아세테이트 중 10% 아세트산으로 용리시킴)로 정제하여 진공하 50 ℃에서 건조시킨 후에 표제 화합물 (0.15 g, 0.46 mmol, 41%)을 회백색 고상물로서 수득하였다 (순도 98.9%). mp = 284-286 ℃
실시예 75
5'-카르복시프로폭시-8'-클로로-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2CH2CH2CO2H, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
18 내지 20 ℃에서 DMF (20 mL) 중 실시예 63 (1.07 g, 4 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (1.22 g, 8.8 mmol) 및 에틸 4-브로모부티레이트 (0.82 g, 4.2 mmol)를 가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 물 (200 mL)에 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출액을 물 (100 mL)로 세척하고 황산마그네슘 상에 건조시키고 진공하 50 ℃에서 증발시켜 고상물 잔사를 수득하였다. 잔사를 헵탄 (10 mL)으로 분말화시키고 진공하 50 ℃에서 건조시킨 후에 중간체 에틸 에스테르 (1.27 g, 3.33 mmol, 84%)를 핑크색 고상물로서 수득하였다.
6N 염산 (10 mL)을 18 내지 20 ℃에서 디옥산 (6 mL) 중 에틸 에스테르 (0.9 g, 2.36 mmol)의 교반된 현탁액에 가하였다. 혼합물을 환류하에 2.5 시간 동안 가열하였다. 18 내지 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물을 여과하고 물 (50 mL) 및 TBME (5 mL)로 세척하였다. 고상물을 TBME (30 mL)로 분말화 하고 진공하 50 ℃에서 건조시킨 후에 표제 화합물 (0.64 g, 1.79 mmol, 76%)을 회백색 고상물 (순도 98%)로서 수득하였다.
실시예 76
8'-클로로-5'-(3-술포프로폭시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2CH2CH2SO3H, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
표제 화합물을 프로토콜 L에 따라 제조하였다. 18 내지 20 ℃에서 DMF (20 mL) 중 실시예 63 (1 g, 3.93 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (1.19 g, 8.65 mmol) 다음 나트륨 3-브로모프로판술포네이트 (0.97 g, 4.32 mmol)를 가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 6 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음 물 (300 mL)에 가하였다. 생성된 용액을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하고 진공하에 증발시켜 70 ℃에서 건조시켰다. 잔사를 TBME (200 mL)로 처리하고, 소량의 백색 고상물을 여과하고 폐기하였다. 여액으로부터 TBME를 따라내어 담황색 불용성 오일을 단리하였다. 잔여 DMF를 진공하 70 ℃에서 추가 증발로 오일로부터 제거하였다. 생성된 검을 아세토니트릴 (10 mL) 분말화하고 진공하 50 ℃에서 건조시킨 후에 표제 화합물 (0.11 g, 0.28 mmol, 7%)을 백색 고상물로서 수득하였다 (순도 = 99.7%).
실시예 77
8'-클로로-5'-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2CH2O-(테트라히드로-피란-2-일), X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
표제 화합물을 프로토콜 L에 따라 제조하였다. 18 내지 20 ℃에서 DMF (10 mL) 중 실시예 63 (0.5 g, 1.96 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (0.6 g, 4.31 mmol) 다음 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (0.45 g, 2.16 mmol)을 가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 3.2 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음 물 (100 mL)에 가하였다. 생성된 고상물을 여과하고 물 (50 mL) 다음 헵탄 (20 mL)으로 세척하였다. 진공하 50 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (0.69 g, 1.75 mmol, 90%)을 회백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 78
8'-클로로-5'-(2-히드록시-에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2CH2OH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
실시예 77 (0.69 g, 1.75 mmol)을 THF (20 mL)과 물 (4 mL)의 혼합물 중에 교반하였다. 진한 염산 (0.4 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. THF를 진공하 40 ℃에서 증발로 제거하고, 잔사를 물 (25 mL)과 에틸 아세테이트 (40 mL)에 분배하였다. 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합한 추출액을 물 (20 mL)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공하 40 ℃에서 농축하고 진공하 50 ℃에서 건조시킨 후에 표제 화합물 (0.32 g, 1.03 mmol, 59%)을 크림색 고상물로서 수득하였다 (순도 = 95.7%). mp = 176-178 ℃
실시예 79
8'-클로로-5'-(5-에톡시카르보닐-푸란-2-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2-(5-에톡시카르보닐-푸란-2-일), X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
표제 화합물을 프로토콜 L에 따라 제조하였다. 18 내지 20 ℃에서 DMF (10 mL) 중 실시예 63 (0.5 g, 1.87 mmol)과 요오드화나트륨 (0.14 g, 1.87 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (0.258 g, 0.95 mmol) 및 5-클로로메틸-푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.29 mL, 1.87 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 물과 EtOAc의 혼합물을 가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 10 g, CH2Cl2/MeOH: 99/1 내지 98/2로 용리시킴)로 정제하고 진공하50 ℃에서 건조시킨 후에 표제 화합물 (0.75 g, 96%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 80
8'-클로로-5'-(5-카르복시-푸란-2-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2-(5-카르복시-푸란-2-일), X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
물 (1.35 mL), EtOH (11 mL) 및 MeOH (67 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (0.85 g, 20 mmol)의 용액을 CH2Cl2(17 mL) 중 조질 실시예 79 (0.6 g, 1.43 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하 40 ℃에서 증발로 제거하였다. 물을 그 잔사에 가하고, 혼합물을 진한 수성 HCl로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 5 g, CH2Cl2/MeOH: 70/30로 용리시킴)로 정제하고 진공하 50 ℃에서 건조시킨 후에 표제화합물 (0.05 g, 9%)을 백색 고상물로서 수득하였다 (순도 98%)
실시예 81
8'-클로로-5'-시아노메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2CN, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
표제 화합물을 프로토콜 L에 따라 제조하였다. 18 내지 20 ℃에서 DMF (30 mL) 중 실시예 63 (2 g, 7.85 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (2.39 g, 17.3 mmol) 다음 브로모아세토니트릴 (1.04 g, 8.64 mmol)을 가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 18 내지 20 ℃로 냉각시키고 물 (300 mL)에 가하였다. 생성된 고상물을 여과하고 물 (60 mL)로 세척하였다. 진공하 50 ℃에서 건조시켜 표제 조화합물 (2.35 g)을 수득하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 70 g, 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리시킴)로 정제하고 진공하 50 ℃에서 건조시킨 후에 표제 화합물 (1.72 g, 5.6 mmol, 72%)을 담황갈색 고상물 (순도 = 97%)로서 수득하였다. mp = 193-195 ℃
실시예 82
8'-클로로-5'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2-(1H-테트라졸-5-일), X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
실시예 81 (0.05 g, 0.16 mmol), 트리메틸틴 아지드 (0.05 mL, 0.179 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)을 혼합하고 질소하에 15 시간 동안 환류시켰다. 10M NaOH (0.02 mL, 0.2 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상층을 제거하고, 헥산을 잔사에 가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 헥산을 제거하였다. 상기 수행을 3회 반복하고, EtOAc를 가하고, 침전물 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 잔사를 CH2Cl2및 1M HCl (1 mL, 1 mmol) 중에 용해시키고 감압하에 농축하였다. 침전물을 물 및 MeOH로 연속적으로 세척하여 표제 화합물 (0.04 g, 71%)을 백색 분말로서 수득하였다 (순도 = 98.1%). mp = 287-289 ℃
실시예 83
8'-클로로-5'-(5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로) 퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2-(5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일), X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
8'-클로로-5'-(N-히드록시카르밤이미도일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 (중간체 9)의 제조
에탄올 (7 mL) 중 실시예 81 (0.6 g, 1.96 mmol)과 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.186 g, 2.94 mmol)의 혼합물에 최소량의 물 중에 용해시킨 수산화나트륨 (0.114 g, 2.85 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하면서 환류 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2중에 용해시키고, 침전물을 여과하고 CH2Cl2로 세척하고 진공하 45 ℃에서 건조시켜 중간체 9를 정량 수율로 수득하였다.
실시예 83의 제조
무수 CHCl3(4 mL) 중 중간체 9 (0.3 g, 0.885 mmol)와 에틸 클로로포르메이트 (0.13 mL, 1.3 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 침전물을 여과하여 [(에톡시카르보닐)옥시]아미노 중간체 (0.275 mg, 76%)를 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 직접 사용하였다.
CH3CN (4 mL) 중 [(에톡시카르보닐)옥시]아미노 중간체 (0.275 g, 0.67 mmol)와 1,8-디아자비시클로[5,4,0] 운데크-7-엔 (0.4 mL, 2.67 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 교반하면서 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 CH2Cl2과 수성 1M HCl의 혼합물 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하고 진공하 50 ℃에서 건조시킨 후에 표제 화합물 (0.17 g, 70%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 84
8'-클로로-6'-요오도-5'-[2-디메틸아미노-에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH2CH2N(CH3)2, X2=C-l, X3=CH , X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
표제 화합물을 프로토콜 L에 따라 제조하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (15 mL) 중 실시예 68 (1.5 g, 4.44 mmol)의 교반된 용액에 N-요오도숙신이미드 (1.1 g, 4.89 mmol, 1.1 당량) 및 황산 (4 mL)을 가하였다. 생성된 용액을 4 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물을 가하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸로 2회 세척하고 30% 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 9로 염기성화시킨 후에 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 1.95 g (95%)을 백색 고상물로서 얻었다 (순도 99%).
실시예 85
6'-(4-카르복시페닐)-8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH3, X2=C-(4-카르복시페닐), X3=CH , X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
표제 화합물을 프로토콜 G에 따라 제조하였다. 18 내지 20 ℃에서 DMF (84 mL) 중 실시예 65 (7 g, 17.2 mmol)의 교반된 용액에 4-카르복시페닐-보론산 (343 mg, 20.64 mmol)과 탄산칼륨 (2M, 34 mL, 68 mmol)의 용액을 N2하에 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 N2버블링시켜 기체를 제거한 후에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.33 g, 1.147 mmol)을 가하였다. 용액을 100 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 이후에, 물 (1 L) 및 EtOAc (1 L)에 가하였다. 목적하는 생성물을 침전시키고 여과로 수집하여 조생성물 (3.5 g, 51%)을 얻었다. 수성 여액을 분리하고진한 HCl (20 mL)을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 백색 고상물을 여과로 수집하였다 (2.7 g, 39%). 조생성물을 합하고 컬럼 크로마토그래피 (실리카 80 g; 구배용리, EtOAc 중 20% DCM 내지 MeOH 중 50% DCM )로 정제하여 표제 화합물 (1.77 g, 4.41 mmol, 18%)을 회백색 고상물로서 얻었다 (순도 = 99.4%). mp = 309-311 ℃
실시예 86
6'-(3-카르복시페닐)-8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH3, X2=C-(3-카르복시페닐), X3=CH , X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
표제 화합물을 프로토콜 G에 따라 제조하였다. 18 내지 20 ℃에서 DMF (30 mL) 중 실시예 65 (1.75 g, 4.30 mmol)의 교반된 용액에 3-카르복시페닐-보론산 (0.86 g, 5.18 mmol)과 탄산칼륨 (2M, 8.5 mL, 17 mmol)의 용액을 N2하에 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 N2버블링시켜 기체를 제거하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (331 mg, 0.286 mmol)을 가하였다. 용액을 100 ℃로 24 시간 동안 가열하고 18 내지 20 ℃에서로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (200 mL) 및 EtOAc (300 mL)에 가하였다. 목적하는 생성물을 침전시키고 여과로 수집하고 진공하 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (567 mg, 1.42 mmol, 33%)을 밝은 갈색 고상물로서수득하였다 (순도 = 96%).
실시예 87
8'-클로로-6'-[2-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=CH, X2=C-(2-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐), X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
(2-브로모-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (중간체 10)의 제조
톨루엔 (30 mL) 중 2-브로모벤조일 클로라이드 (2 g, 9 mmol)의 용액에 N-메틸피페라진 (2 mL, 18 mmol, 2 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물 여과하고, 그 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층 감압하에 농축하여 2 g (77% 수율)의 중간체 10을 수득하였다.
실시예 87의 제조
이어서, 디메틸포름아미드 (6 mL) 중 실시예 25 (200 mg, 0.5 mmol)의 현탁액에 나트륨 아세테이트 (130 mg, 1.6 mmol, 3 당량) 및 비스(피나콜라토)디보론(152 mg, 0.6 mmol)을 가하였다. 혼합물을 질소 버블링시켜 기체를 제거하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (30 mg, 0.026 mmol, 0.05 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 45 ℃ 내지 90 ℃로 2 시간 동안 밤새 가열하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고 물로 1회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 : 80/20)로 정제하고, 생성된 고상물을 메탄올 중 염산 (1 N)으로 가수분해하고 감압하에 농축하여 보론산 400 mg (66% 수율)을 얻었다. 이어서, 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 조질 보론산 (40 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 중간체 10 (46 mg, 0.16 mmol, 1.2 당량), 탄산칼륨 2M 수성 용액 (0.2 mL, 0.4 mmol, 3 당량)에 가하였다. 혼합물을 질소 버블링시켜 기체를 제거하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (8 mg, 0.007 mmol, 0.05 당량) 가하였다. 90 ℃로 3 시간 동안 가열한 후에, 혼합물 감압하에 농축하고 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 HCl (1N)로 3회 세척하였다. 수성층을 pH 9로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 생성된 고상물을 톨루엔/메탄올 중에 결정화시켜 표제 화합물 10 mg (16% 수율)을 백색 고상물로서 수득하였다. mp = 250 ℃
실시예 88
8'-클로로-6'-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=CH, X2=C-(2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐), X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
(4-브로모-3-메틸-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (중간체 11)의 제조
톨루엔 (6 mL) 중 4-브로모-3-메틸벤조일 클로라이드 (0.5 g, 2 mmol)의 용액에 N-메틸피페라진 (0.5 mL, 4 mmol, 2 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 그 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 중간체 0.2 g (34% 수율)을 얻었다
실시예 88의 제조
이어서, 디메틸포름아미드 (25 mL) 중 실시예 25 (1 g, 2.5 mmol)의 현탁액에 나트륨 아세테이트 (650 mg, 8 mmol, 3 당량) 및 비스(피나콜라토)디보론 (760 mg, 3 mmol, 1.2 당량)을 가하였다. 혼합물을 질소 버블링시켜 기체를 제거하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (150 mg, 0.13 mmol, 0.05 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 45 ℃로 밤새 가열한 다음, 추가 비스(피나콜라토)디보론 (635 mg, 2.5 mmol, 1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (100 mg, 0.087 mmol, 0.035 당량)을 가하였다. 혼합물을 90 ℃로 밤새 가열하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 물로 1회 세척하였다. 유기층을감압하에 농축하고, 생성된 고상물을 에틸 아세테이트로 세척하여 붕소산염 0.7 g (78% 수율)을 얻었다. 이어서, 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 붕소산염 (200 mg, 0.5 mmol)의 현탁액에 중간체 11 (200 mg, 0.7 mmol, 1.4 당량) 및 나트륨 아세테이트 (123 mg, 1.5 mmol, 3 당량)를 가하였다. 혼합물을 질소 버블링시켜 기체를 제거하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (29 mg, 0.025 mmol, 0.05 당량)을 가하였다. 90 ℃로 밤새 가열한 후에, 혼합물 감압하에 농축하고 디클로로메탄 중에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하고 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 : 97/3 내지 95/5)로 정제하고, 생성된 고상물을 톨루엔/메탄올 중에서 결정화시켜 표제 화합물 10 mg (6% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다. mp = 184 ℃
실시예 89
8'-클로로-6'-[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=CH, X2=C-(4-(피페라진-1-카르보닐)페닐), X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
톨루엔 (4 mL) 중 실시예 32 (400 mg, 1.08 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.2 mL, 2.16 mmol, 2 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열한 다음, 감압하에 농축하고 THF (8 mL) 중에 용해시켰다. THF (4 mL, 0.54 mmol) 중 염화아실의 0.135 M 용액에 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.15 mmol, 3 당량) 및 피페라진 (70 mg, 0.81 mmol, 1.5 당량)을 가하였다. 2 일동안 교반한 후에, 혼합물 농축하고 디클로로메탄 중에 용해시키고 물로 세척하고 1N HCl 수성 용액으로 추출하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 세척하고 pH 9로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축하고 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1 내지 95/5)로 정제하여 표제 화합물 181 mg (75% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다.
실시예 90
8'-클로로-6'-[4-카르바모일-페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=CH, X2=C-(4-카르바모일-페닐), X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
톨루엔 (10 mL) 중 실시예 32 (1 g, 2,7 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.4 mL, 5.4 mmol, 2 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 침전물을 여과로 단리하고 톨루엔으로 세척하고 감압하에 건조시켜 염화아실 0.9 g (90% 수율)을 얻었다. 톨루엔 (2 mL) 중 염화아실 (100 mg, 0.25 mmol)의 현탁액에 디옥산 중 0.5M 암모니아 용액 (1 mL, 0.5 mmol, 2 당량)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 생성된 고상물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올: 97/3)로 정제하여 표제 화합물 10 mg (66% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다. mp = 327 ℃
실시예 91
8'-클로로-6'-[4-((1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=CH, X2=C-(4-((1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르보닐)페닐), X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
톨루엔 (2 mL) 중 실시예 32 (150 mg, 0.4 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.06 mL, 0.8 mmol, 2 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열한 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 고상물을 톨루엔 (2 mL) 중 1-(N-메틸-피페리딘-4-일)피페라진 (100 mg, 0.6 mmol, 1.5 당량)과 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.8 mmol, 2 당량)의 용액에 가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 생성된 고상물을 에틸 아세테이트/메탄올로 세척하고 에틸 아세테이트/메탄올 중에서 결정화시켜 표제 화합물 70 mg (33% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다. mp = 181 ℃
실시예 92
8'-클로로-5'-메톡시-6'-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=C-OCH3, X2=C-(4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐), X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
18 내지 20 ℃에서 DCM (15 mL) 중 실시예 85 (1 g, 2.55 mmol)의 교반된 용액에 염화티오닐 (0.6 g, 5 mmol)과 DMF (0.8 mL)의 용액을 가하였다. 혼합물을 18 내지 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하 55 ℃에서 농축하였다. 톨루엔 (10 mL)을 중간체에 가하고 진공하 55 ℃에서 농축하였다 (상기 절차를 반복하여 모든 비반응 염화티오닐을 제거하였다). 조질 중간체를 톨루엔 (1 mL) 중 용해시키고, N-메틸 피페라진 (0.5 g, 5 mmol)을 가하였다. 반응물을 15 시간 동안 18 내지 20 ℃에서 교반하고 진공하 55 ℃에서 농축하하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 35 g; MeOH 중 60% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 담갈색 고상물 (170 mg, 0.35 mmol, 14%)로서 수득하였다 (순도 95%).
실시예 93
8-클로로-5-메톡시스피로[4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일아민-4-4'-(테트라히드로-피란-4'-일)]
화학식 (III), X1=C-OCH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=테트라히드로-피란-4-일, X=O, Z1=NH2, Y=N
N-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (중간체 12)의 제조
CH2Cl2(200 mL) 중 2-클로로-5-메톡시아닐린 히드로클로라이드 (8 g, 41.1 mmol)와 트리에틸아민 (12.6 mL, 90.42 mmol)의 용액에 질소하에서 염화피발로일 (5.57 mL, 45.22 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3용액에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 수성 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc: 98/2)로 정제하여 중간체 12를 핑크색 오일 (7.54 g, 76%)로서 수득하였다.
N-[6-클로로-2-(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)-3-메톡시-페닐]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (중간체 13)의 제조
질소하 -20 ℃에서 THF (25 mL) 중 중간체 12 (1 g, 4.13 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 4.13 mL, 10.34 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 4.13 mL, 10.34 mmol)을 -10 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 추가 7 시간 동안 교반하고, 테트라히드로피란-4-온을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 물 중에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 수성 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조물질을 EtOAc 중 침전시켜 중간체 13을 백색 분말 (0.25 g, 18%)로서 정제하였다.
6-클로로-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메톡시-페닐아민 (중간체 14)의 제조
글리콜 (0.5 mL) 중 중간체 13 (0.365 g, 1.06 mmol)과 수산화칼륨 (0.24 g, 4.27 mmol)의 용액을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/EtOAc: 90/10)로 정제하여 표제 화합물 (0.187 g, 73%)을 백색 고상물로서 얻었다.
[6-클로로-2-(3.6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메톡시-페닐]-우레아 (중간체 15)의 제조
아세트산 (5 mL)과 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 중간체 14 (0.187 g, 0.78 mmol)와 시안화칼륨 (0.15 g, 1.95 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2과 포화된 NaHCO3수성 용액의 혼합물 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 0.15 g (68%)의 조질 중간체 15를 얻었다.
8-클로로-5-메톡시스피로[4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일아민-4-4'-(3'-요오도-테트라히드로-피란-4'-일)] (중간체 16)의 제조
NaHCO3수성 용액 (10%)(3 mL) 중 요오드 (0.23 g, 0.9 mmol)와 요오드화나트륨 (0.2 g, 1.35 mmol)의 용액을 CH2Cl2(5 mL) 중 조질 중간체 15 (0.128 g, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 적가하였다. 추가 3 시간 후에, 반응 혼합물을 소량의 Na2S2O3로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조물질을 Et2O 중에 침전시키고 진공하 50 ℃에서 건조시킨 후에 중간체 16 (0.1 g, 56%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 93의 제조
아르곤 하에 톨루엔 (4 mL) 중 중간체 16 (100 mg, 0.24 mmol)과 AIBN (0.02 g, 0.12 mmol)의 혼합물에 트리부틸틴 수소화물 (0.08 mL, 0.29 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 CH3CN 중에 용해시키고 헥산으로 3회 세척하였다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2/MeOH: 95/5)로 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 46%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 94
8'-트리플루오로메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=CH, X2=CH ; X3=CH , X4=C-CF3, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
표제 화합물을 2-트리플루오로메틸페닐우레아 (500 mg, 2.45 mmol), 다가인산 (3 g) 및 시클로헥사논 (0.3 mL, 2.89 mmol)을 사용하는 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50) 다음 C18 컬럼 상의 역상 크로마토그래피 (물/아세토니트릴 : 90/10 내지 0/100)로 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 2% 수율)을 얻었다.
실시예 95
8'-클로로-6'-시아노메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
화학식 (I): X1=CH , X2=C-CH2CN, X3=CH , X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
표제 화합물을 프로토콜 E에 따라 제조하였다. 빙초산 (15 mL) 중 실시예 7 (1 g, 4 mmol)의 교반된 용액에 트리옥산 (0.55 g, 6 mmol, 1.5 당량) 및 브롬화수소산 48% 수성 용액 (5 mL)을 차례로 가하였다. 혼합물을 95 ℃로 밤새 가열하고 얼음에 부었다. 침전물을 여과하고 물 다음 에테르로 2회 세척하여 8'-클로로-6'-브로모메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 1.39 g을 백색 고상물로서 얻었다. 브로모메틸 조유도체 (256 mg, 74 mmol)를 DMF (10 mL)중 시안화나트륨 (40 mg, 82 mmol, 1.1 당량)으로 처리하고, 60 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 물 중에 용해시키고 CH2Cl2로 2회 추출하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 조물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 99/1 다음 시클로헥산/EtOAc: 60/40 + 2% NH4OH)로 2회 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 28%)을 백색 고상물로서 얻었다 (순도 95%). mp = 239 ℃
실시예 96
8'-클로로-5'-(3-디메틸아미노-2-히드록시-프로폭시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=C-OCH2CH(OH)CH2N(CH3)2, X2=CH , X3=CH , X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
8'-클로로-5'-(옥시란-2-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 (중간체 17)의 제조
18 내지 20 ℃에서 DMF (80 mL) 중 실시예 63 (5 g, 18.75 mmol)의 교반된 용액에 무수 탄산칼륨 (6.5 g, 46.9 mmol) 다음 에피브로모히드린 (2.83 g, 20.6 mmol)을 한번에 가하였다. 혼합물을 80 ℃로 2 시간 다음 90 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 조혼합물을 물 (800 ml)로 켄칭시키고 EtOAc (2 x 1 L)로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하 40 ℃에서 농축시켜 조생성물 (3.4 g, 57% 수율)을 얻었다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 100 g, 헵탄 중 30% 내지 50% EtOAc로 용리시킴)로 정제하고 진공하 45 ℃에서 건조시켜 중간체 17 (2.7 g, 45% 수율)를 백색 고상물로서 수득하였다 (순도 98.9%).
실시예 96의 제조
18 내지 20 ℃에서 EtOH 중 디메틸아민의 교반된 용액 (17 mL, 5.6M, 95.2 mmol)에 중간체 17 (730 mg, 2.26 mmol)을 한번에 가하였다. 혼합물 40 ℃로 2.6 시간 동안 가열하였다. 고상물을 여과하고 EtOH (40 mL)로 세척하고 진공하 40 ℃에서 건조시켜 목적하는 생성물을 백색 고상물 (515 mg, 1.40 mmol, 62%)로서 수득하였다 (순도 99%).
실시예 97
8'-클로로-5'-(3-메틸아미노-2-히드록시-프로폭시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=C-OCH2CH(OH)CH2NHCH3, X2=CH , X3=CH , X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
18 내지 20 ℃에서 EtOH 중 메틸아민의 교반된 용액 (12 mL, 8M, 96 mmol)에 중간체 17 (500 mg, 1.55 mmol)을 한번에 가하였다. 혼합물을 40 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. EtOH 중 메틸아민의 추가 부분 (10 mL, 8M, 80 mmol)을 가하고,반응물을 40 ℃에서 추가 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하 40 ℃에서 농축하고, TBME (30 mL)를 가하였다. 형성된 백색 고상물 (390 mg, 1.1 mmol)을 여과하여 조생성물 (390 mg, 1.1 mmol)을 얻었다. 물질을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고 35 ℃로 10 분 동안 차콜 (2 g) 존재하에 가열하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 DCM (20 mL)로 세척하고 진공하 40 ℃에서 농축하여 표제 화합물 백색 고상물 (200 mg, 36% 수율)로서 수득하였다 (순도 97.3%).
실시예 98
8'-클로로-5'-[2-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온
X1=C-OCH2CH2NHCH2COOCH2CH3, X2=CH , X3=CH , X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
아세토니트릴 (28 mL) 중 중간체 8 (2.0 g, 5.14 mmol)의 교반된 현탁액에 아세토니트릴 (12 mL) 중 에틸 글리시네이트 (3.72 g, 3.6 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 교반하였다. 진공하 40 ℃에서 농축하여 오렌지색 오일 (5 g)을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 110 g, 헵탄 중 50% 내지 100% EtOAc 다음 DCM 중 90% EtOAc로 용리시킴)로 정제하고 진공하 45℃에서 건조시켜 표제 화합물 (450 mg, 22% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다.
실시예 99
8'-클로로-5'-[2-(카르복시메틸-아미노)-에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드
X1=C-OCH2CH2NHCH2COOH, X2=CH , X3=CH, X4=C-Cl, A=시클로헥실, X=NH, Z=O, Y=NH
1,4-디옥산 (8 mL) 중 실시예 98 (600 mg, 1.52 mmol)의 교반된 용액에 HCl 용액 (6N, 10.5 mL)을 18 내지 20 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이후에, 물 (100 mL)로 켄칭하고 DCM (200 mL)로 세척하였다. 수성층을 농축시키고 진공하 60 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (614 mg, 99.9% 수율)을 백색 고상물로서 얻었다 (순도 95.9%).
생물학적 결과
포스포디에스테라제 7 및 다른 포스포디에스테라제의 시험관내 억제
본 발명의 화합물의 환식 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 억제능을 그의 IC50(효소 활성을 50%까지 억제시키는 데 필요한 농도)을 측정하여 평가하였다.
PDE3A3, PDE4D3, PDE7A1을 클로닝하고, 베큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 곤충 세포 Sf21에서 발현시키고, 세포 배양 상등액을 바로 효소원으로서 사용하였다. PDE1 및 PDE5의 출처는 인간 세포주 (각각, TPH1 인간 단핵세포 및 MCF7 코카서스인 유방 선암종)이었다.
문헌 (Lavan B.E.,Lakey T., Houslay M.D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38 (22), 4123-4136)으로부터 개작된 방법에 따라 음이온 교환 칼럼 (모노 (Mono) Q) 상에서 부분적으로 정제 수득하였다.
각종 유형의 PDE에 대한 효소 활성을 이어서 문헌 (W.J. Thompson et al. 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol.10 : 69-92, ed. G. Brooker et al. Raven Press, NY)으로부터 개작된 방법에 따라 측정하였다.
사용된 기질은 PDE1 및 PDE5의 경우 cGMP이었고, PDE 3, PDE 4 및 PDE 7의 경우 cAMP이었다. 기질 농도는 PDE 1, PDE 3 및 PDE 5의 경우 0.2 μM이었고, PDE 4의 경우 0.25 μM이었고, PDE 7의 경우 50 nM이었다.
효소 반응을 PDE 1, PDE 3 및 PDE 5의 경우 1 시간 후에 정지시키고, PDE 4 및 PDE 7의 경우 10 분 후에 정지시켰다.
이들의 IC50을 측정하기 위해, PDE 4 및 PDE 7의 경우 0.02 nM 내지 100 μM의 8 내지 11개의 농도 범위, 및 PDE 1, 3 및 5의 경우 0.1 μM 내지 30 μM의 6개 이상의 농도 범위에서 본 발명의 화합물을 분석하였다.
본 발명의 일부 화합물에 대하여 IC50(μM)을 측정하였고, 실시예 1 내지99의 대부분의 화합물의 IC50은 0.008 μM 내지 18 μM에 포함되었다.
가장 활성인 일부 화합물의 활성을 하기 표에 요약하였다:
이들 결과는 본 발명의 화합물이 100 nM보다 낮은 일부 IC50값을 가지며 매우 낮은 농도에서 PDE7을 억제한다는 것을 보여준다. 다른 PDE (1, 3, 4 및 5)를 사용한 분석의 결과는 종종 1 μM 또는 10 μM보다 우수한 IC50값을 나타내었다.
이와 같이 본 발명의 화합물이 강력하고 선택적인 PDE7 억제제임이 입증되었다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체 형태, 라세미체 형태 또는 이성질체, 및 이들의 제약상 허용되는 유도체.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    식 중,
    a) X1, X2, X3및 X4는 동일하거나 또는 상이하며,
    - 2개 이하의 X1, X2, X3및 X4기가 동시에 질소 원자를 나타내는 N, 또는
    - C-R1로부터 선택되며, 여기서 R1은
    - Q1, 또는
    - 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 1 또는 수개의 Q2기로 치환 또는 비치환됨);
    - X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는
    - 단일 결합,
    - O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌으로부터 선택되며, 여기서 이들 기의 탄소 원자는 SR6, OR6, NR6R7, =O, =S 또는 =N-R6으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
    R5는 아릴; 헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 또는 이환식기로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q1, Q2, Q3은 동일하거나 또는 상이하며,
    - 수소, 할로겐, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2
    - OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4또는 NR3-Q-R2로부터 선택되며, 여기서 Q는 C(=NR), C(=O), C(=S) 또는 SO2로부터 선택되고, R은 수소, CN, SO2NH2또는 저급 알킬로부터 선택되고,
    R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며,
    - 수소,
    - C(=O)가 임의로 개재된 저급 알킬; Q4-아릴; Q4-헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알킬; 또는 C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알케닐로부터 선택되며 [여기서, Q4는 (CH2)n; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 개재된 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 저급 알킬, OR' 또는 NR'R" (여기서, R' 및 R"는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로 임의로 치환되고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수임], 여기서 이들 기는 저급 알킬, 할로겐, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, NR6C(=O)R7, C(=O)NR6R7또는 SO2NR6R7로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나또는 상이하며, 수소, 또는 OR, COOR 또는 NRR8로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R6및 R7, 및(또는) R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, (CH2)n-Q5 (여기서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고, Q5는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리임), 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며,
    - H, 또는
    - OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
    R' 및 R"는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    X1및 X2모두가 C-R1을 나타내는 경우, 2개의 치환체 R1은 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 질소 원자, 및 임의로 O, S 또는 N으로부터 선택되는 제2 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
    b) X는 O 또는 NR9이며, 여기서 R9는
    - 수소, CN, OH, NH2,
    - 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 이들 기는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 아릴; 헤테로아릴; OR10; COOR10; 또는 NR10R11로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R10및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
    c) Y는 O, S 또는 N-R12로부터 선택되며, 여기서 R12는
    - 수소, CN, OH, NH2,
    - 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 아릴; 헤테로아릴; OR10; COOR10; 또는 NR10R11로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R10및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
    d) Z는 CH-NO2, O, S 또는 NR13으로부터 선택되며, 여기서 R13은
    - 수소; CN; OH; NH2; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; C(=O)R14; C(=O)NR14R15; OR14, 또는
    - OR14, COOR10또는 NR14R15로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R14및 R15는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있거나, 또는
    Y가 N-R12이고 Z가 N-R13인 경우 R12및 R13은 함께 -CH=N-기 또는 -C=C-기를 형성할 수 있고,
    X가 N-R9이고 Z가 N-R13인 경우 R9및 R13은 함께 -CH=N-기 또는 -C=C-기를 형성할 수 있고;
    e) Z1는 H, CH3또는 NR16R17로부터 선택되며, 여기서 R16및 R17은 동일하거나 또는 상이하며,
    - 수소; CN; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; C(=O)R14; C(=O)NR14R15; OR14; 또는
    - OR14, COOR14또는 NR14R15로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
    R14및 R15, 및(또는) R16및 R17은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
    f) A는로부터 선택되는 환이고,여기서 A1, A2, A4, A5및 A6은 동일하거나 또는 상이하며, O, S, C, C(=O), SO, SO2또는 N-R18로부터 선택되며, 여기서 R18은
    - 수소; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐,
    - 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; CN; NR19R20; C(=O)NR19R20; OR19; C(=O)R19; 또는 C(=O)OR19로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R19및 R20은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
    A1및(또는) A2가 C(=O)이거나 또는 Y가 O 또는 S인 경우 A3은 O, S, C, C(=O), SO 또는 SO2, 또는 N-R18로부터 선택되며, 여기서 R18은 상기 정의된 바와 같고;
    *는 A환과 X 및(또는) Y를 함유한 주쇄 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내고;
    A환의 각각의 탄소 원자는 OR21, NR21R22, COOR21또는 CONR21R22로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20또는 NR19R20으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R19및 R20은 동일하거나 또는 상이하며, 수소; 또는 OR21, NR21R22, COOR21또는 CONR21R22로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R21및 R22는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
    R19및 R20, 및(또는) R21및 R22는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
    A환의 인접하지 않는 2개의 원자는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자로 개재될 수 있는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 쇄에 의해 연결될 수 있되, 단 2개 이하의 A1, A2, A3, A4, A5및 A6기는 동시에 헤테로원자를 나타내고;
    A환은 sp2혼성화 상태에서 2개 이하의 탄소 원자를 함유하고;
    X가 O인 경우, X2는 C-R1(여기서, R1은 CN, 또는 CN 및 CH3으로 치환된 티에닐; CN, Cl, NO2또는 CN, 및 F로 치환된 페닐; Br; 또는 F임)이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    a) X1, X2및 X3이 동일하거나 또는 상이하고 C-R1이며, 여기서 R1은
    - 수소, 할로겐, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3(여기서, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 할로겐, CN, SO3H, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7또는 C(=O)NR6R7로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R6및 R7은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음);
    - 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 할로겐, CN, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4또는 C(=O)NR3R4로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음);
    - X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는 저급 알킬렌 또는 단일 결합으로부터 선택되고, R5는 페닐, 피리딜 또는 인돌릴로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q3은 할로겐, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4, SO2NR3R4또는 C(=O)NR3R4로부터 선택되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 할로겐, OR6, COOR6또는 NR6R7로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬 (여기서, R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R6및 R7, 및(또는) R3및 R4가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리, 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬 [여기서, R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고, R' 및 R"은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음]로 치환될 수 있고;
    b) X4가 C-R1이며, 여기서 R1은 수소, 할로겐, CN, NO2, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3또는 SO2NR2R3으로부터 선택되며, 여기서 R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
    c) X가 NH이고;
    d) Y가 NH이고;
    e) Z1이 NR16R17로부터 선택되며, 여기서 R16및 R17은 동일하거나 또는 상이하며,
    - 수소, CN, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14,
    - OR14또는 NR14R15로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
    R14및 R15, 및(또는) R16및 R17이 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
    f) A가로부터 선택되는 환이고, 여기서 A1, A2, A3, A4및 A5는 동일하거나 또는 상이하며,
    - 저급 알킬, OH 또는 F로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 탄소 원자, 또는
    - 산소 원자로부터 선택되고;
    *가 A환과 X 및(또는) Y를 함유한 주쇄 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내고;
    A환의 인접하지 않는 2개의 원자가 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 쇄에 의해 연결될 수 있되, 단 1개 이하의 A1, A2, A3, A4및 A5기는 동시에 산소 원자를 나타내는 화학식 II 또는 III의 화합물.
  3. X1, X2, X3, X4, X, Y, Z 및 A가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    a) X1, X2및 X3이 동일하거나 또는 상이하고 C-R1이며, 여기서 R1은
    - 수소, 할로겐, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3(여기서, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 할로겐, CN, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7또는 C(=O)NR6R7로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R6및 R7은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음);
    - 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 할로겐, CN, SO3H, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4또는 C(=O)NR3R4로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음);
    - X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는 저급 알킬렌 또는 단일 결합으로부터 선택되고, R5는 페닐, 피리딜 또는 인돌릴로부터 선택되며, 여기서 이들 기는Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q3은 할로겐, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4, SO2NR3R4또는 C(=O)NR3R4로부터 선택되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 할로겐, OR6, COOR6또는 NR6R7로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
    R6및 R7, 및(또는) R3및 R4가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리, 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬 [여기서, R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고, R' 및 R"은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음]로 치환될 수 있고;
    b) X4가 C-R1이며, 여기서 R1은 수소, 할로겐, CN, NO2, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3또는 SO2NR2R3으로부터 선택되며, 여기서 R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
    c) X가 NH이고;
    d) Y가 NH이고;
    e) Z가 O, S 또는 NR13으로부터 선택되며, 여기서 R13은 수소 또는 CN이고,
    f) A가로부터 선택되는 환이고, 여기서 A1, A2, A3, A4및 A5는 동일하거나 또는 상이하며,
    - 저급 알킬, OH 또는 F로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 탄소 원자, 또는
    - 산소 원자로부터 선택되고;
    *가 A환과 X 및(또는) Y를 함유한 주쇄 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내고;
    A환의 인접하지 않는 2개의 원자가 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 쇄에 의해 연결될 수 있되, 단 1개 이하의 A1, A2, A3, A4및 A5기는 동시에 산소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X1, X2, X3및 X4가 동일하거나 또는 상이하고 C-R1이며, 여기서 R1은
    - Q1, 또는
    - 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 1, 2 또는 3개의 Q2기로 치환 또는 비치환됨);
    - X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는 단일 결합; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 임의로 개재된 저급 알킬렌으로부터 선택되고,
    R5가 아릴; 헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 또는 이환식기로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q1, Q2, Q3은 동일하거나 또는 상이하며,
    - 수소, 할로겐, CN, NO2, SO3H,
    - OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4또는 NR3-Q-R2로부터 선택되며, 여기서 Q는 C(=NR), C(=O), C(=S) 또는 SO2로부터 선택되고, R은 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
    R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며,
    - 수소,
    - C(=O)가 임의로 개재된 저급 알킬; Q4-아릴; Q4-헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알킬; 또는 C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알케닐로부터 선택되며 [여기서, Q4는 (CH2)n; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 개재된 저급 알킬; 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 저급 알킬, OR' 또는 NR'R" (여기서, R' 및 R"는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로 임의로 치환되고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수임], 여기서 이들 기는 저급 알킬, 할로겐, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C(=O)-NH-SO2CH3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7또는 SO2NR6R7로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며,수소, 또는 OR, COOR 또는 NRR8로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R6및 R7, 및(또는) R3및 R4가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, (CH2)n-Q5 (여기서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고, Q5는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리임), 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
    R' 및 R"이 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X1, X2, X3및 X4가 동일하거나 또는 상이하고 C-R1이며, 여기서 R1은
    - Q1, 또는
    - 저급 알킬 또는 저급 알키닐 [여기서, 이들 기는 1, 2 또는 3개의 플루오르 원자, OR3, COOR3또는 NR3R4(여기서, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고, R3및 R4는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 O 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 6원의 헤테로환식 고리를 형성할 수도 있음)로 치환 또는 비치환됨];
    - X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는 단일 결합이고, R5는 아릴, 헤테로아릴 또는 이환식기로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q1 및 Q3은 동일하거나 또는 상이하며,
    - 수소, 할로겐, CN, 저급 알킬,
    - OR2, C(=O)OR2, NR3R4, C(=O)NR3R4또는 SO2NR3R4로부터 선택되며, 여기서 R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며,
    - 수소,
    - 저급 알킬, Q4-헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 Q4는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 개재된 저급 알킬 및 (CH2)n(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수임)으로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 저급 알킬, CN, SO3H, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6또는 NR6R7로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 OR, COOR 또는 NRR8로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R6및 R7, 및(또는) R3및 R4가 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O 또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, O 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 6원의 헤테로환식 고리, 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
    R' 및 R"이 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 6원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물.
  7. 제5항에 있어서, X1이 C-R1이며, 여기서 R1은
    - 수소, 할로겐, OR2, COR2, COOR2, CONR2R3{여기서, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소; 저급 알킬; Q4-아릴; Q4-헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알킬; 또는 C(=O), 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알케닐로부터 선택되며 [여기서, Q4는 (CH2)n; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 개재된 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알키닐로부터 선택되고, n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수임], 여기서 이들 기는 저급 알킬, CN, OR6, SO3H, C(=O)-NH-SO2-CH3, CONR6R7, COOR6, COR6또는 NR6R7로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 NH2, COOH 또는 OH로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고;
    R6및 R7이 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, (CH2)n-Q5 (여기서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고, Q5는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리임), 또는 COR', 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨};
    - CN, SO3H, OR3, NR3R4, COOR3또는 CONR3R4로 임의로 치환된 저급 알킬 {여기서, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소; 및 OH, COOH 또는 NH2로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택됨}
    - X5-R5기 {여기서, X5는 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 임의로 개재된 저급 알킬렌이고, R5는 아릴; 헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; 및 C(=O), 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐로부터 선택되며,
    여기서, 이들 기는 OR3또는 COOR3으로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R3은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
    R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 6원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 6원의 헤테로환식 고리는 O 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, (CH2)n-Q5 (여기서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고, Q5는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리임), 또는 C(=O)-R', 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨}로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  8. 제5항에 있어서, X1이 C-R1이며, 여기서 R1은 수소, 할로겐 또는 OR2이며, 여기서 R2는
    - 수소,
    - CN, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, SO3H, COOR6또는 NR6R7로 치환 또는 비치환된 저급 알킬,
    - Q4-옥사디아졸, Q4-테트라졸, Q4-모르폴린, Q4-푸란, Q4-이속사졸 (여기서, Q4는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 개재된 저급 알킬, 및 n이 1 및 2로부터 선택되는 정수인 (CH2)n으로부터 선택됨)로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 CH3, OR6또는 COOR6(여기서, R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 NH2또는 COOH로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택됨)으로 치환 또는 비치환되는 화학식 I의 화합물.
  9. 제5항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 C-R1이며, 여기서 R1은 X5-R5기이며, 여기서 X5는 단일 결합이고, R5는 페닐 또는 피리딜이며, 여기서 페닐 또는 피리딜은 저급 알킬로 임의로 치환되고, C(=O)NR3R4로 치환되며, 여기서 R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성하며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리, 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬 [여기서, R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며, H, 또는 OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고, R' 및 R"은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있음]로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3및 X4중 하나는 R1이 수소인 C-R1인 반면, 다른 것은 동일하거나 또는 상이하며 R1이 수소 이외의 것인C-R1인 화학식 I의 화합물.
  11. 제10항에 있어서, X3은 R1이 수소인 C-R1인 화학식 I의 화합물.
  12. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 C-R1이며, 여기서 R1은
    - 수소 또는 할로겐, 또는
    - X5-R5로부터 선택되며, 여기서 X5는 단일 결합이고, R5는 할로겐, CN, CF3, SO2Me, OR2, COOR2, NR2R3, SO2NR2R3및 CONR2R3으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  13. 제12항에 있어서, X3은 R1이 수소 또는 할로겐으로부터 선택되는 C-R1인 화학식 I의 화합물.
  14. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 C-R1이며, 여기서 R1은
    - 수소, 할로겐, CF3, O-저급 알킬, COOR2, 또는
    - OR2, COOR2또는 SO2NR2R3으로 임의로 치환된 저급 알킬 (여기서, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  15. 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NH인 화학식 I의 화합물.
  16. 제5항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NH인 화학식 I의 화합물.
  17. 제5항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O 또는 N-CN인 화학식 I의 화합물.
  18. 제17항에 있어서, Z가 O인 화학식 I의 화합물.
  19. 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, A가 C(=O) 또는 O가 임의로 개재되고, CH3, OH 또는 OCH3으로 치환 또는 비치환된 시클로헥실 또는 시클로헵틸로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  20. 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, A가 비치환된 시클로헥실 또는 시클로헵틸로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 C-R1이고 R1이 X5-R5인 경우, X5가 단일 결합이 아닌 화학식 I, II 또는 III의 화합물.
  22. 스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    7'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6'-페닐스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    7'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    5'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-브로모스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-플루오로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    5',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6',7'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    5',6'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6'-페닐스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-요오도스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-브로모스피로[시클로부탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-브로모스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-브로모-4-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-브로모스피로[비시클로[3,2,1]옥탄-2-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-요오도스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-페닐스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-페닐스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-(3-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-(4-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6'-(4-카르복시페닐)-8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6'-(3-카르복시페닐)-8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-(1H-인돌-5일)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-(2-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(3-N-디메틸아미노-프로필카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(2-N-디메틸아미노-에틸카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[3-(3-N-디메틸아미노-프로필카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[3-(2-N-디메틸아미노-에틸카르복스아미드)페닐]스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-티온,
    8'-클로로-2'-시아노이미노스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린,
    8'-클로로-2'-메톡시이미노스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린,
    8'-클로로-2'-디메틸아미노스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린],
    8'-클로로-1'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-1'-(에톡시카르보닐메틸)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-3'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(4-(2-히드록시-에톡시)-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    9'-클로로스피로[시클로헥산-1-5'-(5',10'-디히드로)]-이미다조[2,1-b]퀴나졸린,
    9'-클로로스피로[시클로헥산-1-5'-(5',10'-디히드로)]-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b]퀴나졸린,
    9'-클로로스피로[시클로헥산-1-5'-(4',5'-디히드로)]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린,
    스피로[시클로헥산-1-9'-(8',9'-디히드로)-피라졸로[4',3'-f]퀴나졸린]-7'(6'H)-온,
    8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    5',8'-디플루오로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-(모르폴린-4-일)메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-히드록시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-히드록시-6'-요오도-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-요오도-5'-메톡시-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-시아노-5'-메톡시-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-[2-(4-모르폴리노)에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-[2-디메틸아미노에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(2-아미노에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-[2-(메틸아미노)에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-[3-디메틸아미노프로폭시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-에톡시카르보닐메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    5'-카르복시메톡시-8'-클로로-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    5'-카르복시프로폭시-8'-클로로-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(3-술포프로폭시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(2-히드록시-에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(5-에톡시카르보닐-푸란-2-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(5-카르복시-푸란-2-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-시아노메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-요오도-5'-[2-디메틸아미노-에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6'-(4-카르복시페닐)-8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6'-(3-카르복시페닐)-8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[2-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-카르바모일-페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-((1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-메톡시-6'-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8-클로로-5-메톡시스피로[4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일아민-4-4'-(테트라히드로-피란-4'-일)],
    8'-트리플루오로메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-시아노메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(3-디메틸아미노-2-히드록시-프로폭시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(3-메틸아미노-2-히드록시-프로폭시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-[2-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-[2-(카르복시메틸-아미노)-에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드,
    8'-클로로-5'-(2-메탄술포닐아미노-2-옥소-에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(2-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  23. 8'-브로모스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    5',8'-디클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-브로모스피로[시클로헵탄-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H )-온,
    8'-클로로-6'-페닐스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-(3-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-(4-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6'-(4-카르복시페닐)-8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6'-(3-카르복시페닐)-8'-클로로스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-(1H-인돌-5일)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-(2-피리딜)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)-퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(3-N-디메틸아미노-프로필카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(2-N-디메틸아미노-에틸카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[3-(3-N-디메틸아미노-프로필카르복스아미드)페닐]-스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[3-(2-N-디메틸아미노-에틸카르복스아미드)페닐]스피로-[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(4-(2-히드록시-에톡시)-에틸)-피페라진-1-카르보닐)-페닐]스피로[-시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-메틸스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-히드록시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-시아노-5'-메톡시-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-[2-(4-모르폴리노)에톡시]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    5'-카르복시메톡시-8'-클로로-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    5'-카르복시프로폭시-8'-클로로-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(3-술포프로폭시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(2-히드록시-에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(5-에톡시카르보닐-푸란-2-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(5-카르복시-푸란-2-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-시아노메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6'-(4-카르복시페닐)-8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    6'-(3-카르복시페닐)-8'-클로로-5'-메톡시스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-(피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-카르바모일-페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-6'-[4-((1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르보닐)페닐]스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온, 및
    8'-클로로-5'-[2-(카르복시메틸-아미노)-에톡시]-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온 히드로클로라이드,
    8'-클로로-5'-(2-메탄술포닐아미노-2-옥소-에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온,
    8'-클로로-5'-(2-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]에톡시)-스피로[시클로헥산-1-4'-(3',4'-디히드로)퀴나졸린]-2'(1'H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  24. 약물로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 적절한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  26. PDE7 억제제에 의한 치료요법과 관련된 질병의 예방용 또는 치료용 약물을 제조하기 위한, 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체 형태, 라세미체 형태 또는 이성질체, 및 이들의 제약상 허용되는 유도체의 용도.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    식 중,
    a) X1, X2, X3및 X4는 동일하거나 또는 상이하며,
    - 2개 이하의 X1, X2, X3및 X4기가 동시에 질소 원자를 나타내는 N, 또는
    - C-R1로부터 선택되며, 여기서 R1은
    - Q1, 또는
    - 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 (여기서, 이들 기는 1 또는 수개의 Q2기로 치환 또는 비치환됨);
    - X5-R5기로부터 선택되며, 여기서 X5는
    - 단일 결합,
    - O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌으로부터 선택되며, 여기서 이들 기의 탄소 원자는 SR6, OR6, NR6R7, =O, =S 또는 =N-R6으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
    R5는 아릴; 헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 또는 이환식기로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 Q3, 헤테로아릴 또는 Q3으로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 Q1, Q2, Q3은 동일하거나 또는 상이하며,
    - 수소, 할로겐, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2
    - OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4또는 NR3-Q-R2로부터 선택되며, 여기서 Q는 C(=NR), C(=O), C(=S) 또는 SO2로부터 선택되고, R은 수소, CN, SO2NH2또는 저급 알킬로부터 선택되고,
    R2, R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하며,
    - 수소,
    - C(=O)가 임의로 개재된 저급 알킬; Q4-아릴; Q4-헤테로아릴; C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알킬; 또는 C(=O), 또는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 Q4-시클로알케닐로부터 선택되며 [여기서, Q4는 (CH2)n; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자가 개재된 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 저급 알킬, OR' 또는 NR'R" (여기서, R' 및 R"는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로 임의로 치환되고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수임], 여기서 이들 기는 저급 알킬, 할로겐, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, NR6C(=O)R7, C(=O)NR6R7또는 SO2NR6R7로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R6및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 또는 OR, COOR 또는 NRR8로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R 및 R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R6및 R7, 및(또는) R3및 R4는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 4 내지 8원의 헤테로환식 고리는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택될 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, (CH2)n-Q5 (여기서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고, Q5는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리임), 또는 OR', NR'R", C(=O)NR'R" 또는 COOR'로 임의로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 또는 상이하며,
    - H, 또는
    - OR 또는 COOR (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬임)로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
    R' 및 R"는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    X1및 X2모두가 C-R1을 나타내는 경우, 2개의 치환체 R1은 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 질소 원자, 및 임의로 O, S 또는 N으로부터 선택되는 제2 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
    b) X는 O 또는 NR9이며, 여기서 R9는
    - 수소, CN, OH, NH2,
    - 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 이들 기는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 아릴; 헤테로아릴; OR10; COOR10; 또는 NR10R11로 치환또는 비치환되며, 여기서 R10및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
    c) Y는 O, S 또는 N-R12로부터 선택되며, 여기서 R12는
    - 수소, CN, OH, NH2,
    - 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐로부터 선택되며, 여기서 이들 기는 O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; 아릴; 헤테로아릴; OR10; COOR10; 또는 NR10R11로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R10및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
    d) Z는 CH-NO2, O, S 또는 NR13으로부터 선택되며, 여기서 R13은
    - 수소; CN; OH; NH2; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; C(=O)R14; C(=O)NR14R15; OR14, 또는
    - OR14, COOR10또는 NR14R15로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R14및 R15는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있거나, 또는
    Y가 N-R12이고 Z가 N-R13인 경우 R12및 R13은 함께 -CH=N-기 또는 -C=C-기를 형성할 수 있고,
    X가 N-R9이고 Z가 N-R13인 경우 R9및 R13은 함께 -CH=N-기 또는 -C=C-기를 형성할 수 있고;
    e) Z1는 H, CH3또는 NR16R17로부터 선택되며, 여기서 R16및 R17은 동일하거나 또는 상이하며,
    - 수소; CN; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; C(=O)R14; C(=O)NR14R15; OR14; 또는
    - OR14, COOR14또는 NR14R15로부터 선택되는 1 또는 수개의 기로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
    R14및 R15, 및(또는) R16및 R17은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 저급 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
    f) A는로부터 선택되는 환이고, 여기서 A1, A2, A3, A4, A5및 A6은 동일하거나 또는 상이하며, O, S, C, C(=O), SO, SO2또는 N-R18로부터 선택되며, 여기서 R18은
    - 수소; 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐,
    - 아릴; 헤테로아릴; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알킬; O, S, S(=O), SO2또는 N으로부터 선택되는 1 또는 수개의 헤테로원자가 임의로 개재된 시클로알케닐; CN; NR19R20;C(=O)NR19R20; OR19; C(=O)R19; 또는 C(=O)OR19로 치환 또는 비치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R19및 R20은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
    *는 A환과 X 및(또는) Y를 함유한 주쇄 환 사이에 공유되는 탄소 원자를 나타내고;
    A환의 각각의 탄소 원자는 OR21, NR21R22, COOR21또는 CONR21R22로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20또는 NR19R20으로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R19및 R20은 동일하거나 또는 상이하며, 수소; 또는 OR21, NR21R22, COOR21또는 CONR21R22로 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 R21및 R22는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고,
    R19및 R20, 및(또는) R21및 R22는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
    A환의 인접하지 않는 2개의 원자는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자로 개재될 수 있는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 쇄에 의해 연결될 수 있되,단 2개 이하의 A1, A2, A3, A4, A5및 A6기는 동시에 헤테로원자를 나타낸다.
  27. 제26항에 있어서, 상기 화합물은 X1, X2, X3, X4, X, Y, Z 및 A가 제25항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물인 용도.
  28. PDE7 억제제에 의한 치료요법과 관련된 질병의 예방용 또는 치료용 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병이 T-세포-관련 질환, 자가면역 질환, 골관절염, 다발성 경화증, 골다공증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 암, 후천성 면역 결핍 증후군, 알레르기 또는 염증성 장질환으로부터 선택되는 용도.
  30. PDE7 억제제에 의한 치료요법과 관련된 질병의 예방 또는 치료가 필요한 포유류에게 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, PDE7 억제제에 의한 치료요법과 관련된 질병의 예방 또는 치료 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 질병이 T-세포-관련 질환, 자가면역 질환, 골관절염, 다발성 경화증, 골다공증, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 암, 후천성 면역 결핍 증후군, 알레르기 또는 염증성 장질환으로부터 선택되는 방법.
  32. 화학식(여기서, X1, X2, X3, X4, R9및 R12는 제1항에 정의된 바와 같음)의 치환된 우레아를 화학식(여기서, A는 제1항에 정의된 바와 같음)의 환식 케톤과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 화학식 I의 화합물을 단리하는 것을 포함하는, Y가 N-R12이고 X가 N-R9이고 Z가 O인, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  33. (1) 하기 화합물 2a를 P-LG 기 (여기서, P는 보호기이고, LG는 이탈기임)와 반응시켜 하기 화합물 2b를 수득하는 단계,
    (2) 화합물 2b를 R-Li (여기서, R은 저급 알킬임)와 반응시키고, 이어서 화학식(식 중, A는 제1항에 정의된 바와 같음)의 케톤과 반응시켜 하기 화합물 2c를 수득하는 단계,
    (3) 환원성 조건, 산성 조건 또는 염기성 조건 하에 보호기 P를 제거하여 하기 화합물 2d를 수득하는 단계,
    (4) 화합물 2d를 O=C=N-R9기 (여기서, R9는 제1항에 정의된 바와 같음)와 반응시켜 하기 화합물 2e를 수득하는 단계,
    (5) 화합물 2e를 산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
    (6) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, X1, X2, X3, X4, A 및 R9가 제1항에 정의된 바와 같고 Y가 O, S 또는 NH인 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 2a>
    (식 중, X1, X2, X3, X4는 제1항에 정의된 바와 같고, Y는 O, S 또는 NH임)
    <화학식 2b>
    <화학식 2c>
    <화학식 2d>
    <화학식 2e>
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