SK11562003A3 - Nové spirotricyklické deriváty a ich použitie ako inhibítorov fosfodiesterázy-7 - Google Patents

Nové spirotricyklické deriváty a ich použitie ako inhibítorov fosfodiesterázy-7 Download PDF

Info

Publication number
SK11562003A3
SK11562003A3 SK1156-2003A SK11562003A SK11562003A3 SK 11562003 A3 SK11562003 A3 SK 11562003A3 SK 11562003 A SK11562003 A SK 11562003A SK 11562003 A3 SK11562003 A3 SK 11562003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydro
cyclohexane
lower alkyl
chloro
quinazolin
Prior art date
Application number
SK1156-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Bernardelli
Pierre Ducrot
Edwige Lorthiois
Fabrice Vergne
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK11562003(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of SK11562003A3 publication Critical patent/SK11562003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spirotricyklických derivátov, spôsobu ich výroby a ich použitia ako inhibitorov fosfodiesterázy 7 (PDE7) .
Doterajší stav techniky
Fosfodiesterázy hrajú dôležitú úlohu pri rôznych biologických procesoch. V rámci tejto úlohy hydrolyzujú klúčové druhé pošli, adenosin a guanosín 35'-cyklické monofosfáty (cAMP a cGMP), na ich zodpovedajúce 5'-monofosfátové nukleotidy. Inhibícia aktivity PDE teda vyvoláva zvýšenie intracelulárnej hladiny cAMP a cGMP, čím dochádza na aktiváciu fosforylačných dráh špecifických proteínov, ktoré sa podieľajú na rôznych funkčných odpovediach.
Na základe primárnej štruktúry, substrátovej špecificity alebo citlivosti na kofaktory alebo inhibičné liečivá bolo identifikovaných aspoň jedenásť izoenzýmov cicavčích cyklických nukleotid fosfodiesteráz, ktoré sú označované ako PDE 1 až PDE 11.
V rámci týchto fosfodiesteráz je PDE7 cAMP-špecifickou fosfodiesterázou. Biochemická a farmakologická charakterizácia ukazuje cAMP-špecifickú PDE s vysokou afinitou (Km = 0,2 μΜ) na ktorú nepôsobia inhibítory selektívne voči izoenzýmom cGMP PDE.
Aktivita alebo protein PDE7 boli detegované v T-bunkových líniách, B-bunkových líniách, bunkových líniách epitelu dýchacích ciest (AE) a niekoľkých fetálnych tkanivách.
Zvýšenie hladiny cAMP selektívnou inhibiciou PDE7 sa javí ako potenciálne sľubný prístup k špecifickému blokovaniu imunitných odpovedí sprostredkovaných T-bunkami. Ďalšie štúdie ukázali, že zvýšenie intracelulárnych hladín cAMP môže modulovať zápalové a imunologické procesy. Tento selektívny prístup by pravdepodobne nemusel vykazovať vedľajšie účinky, ktoré sú spojené so známymi selektívnymi inhibítormi PDE (napríklad selektívnymi inhibítormi PDE3 alebo PDE4) a obmedzujú ich použitie.
Tiež bola objavená funkčnou úlohou PDE7 pri T-bunkovej aktivácii; čo naznačuje, že by mohli byť selektívne PDE7 inhibítory kandidátmi na liečbu ochorení súvisiacich s Tbunkami.
AE bunky sa aktívne podieľajú na zápalových ochoreniach dýchacích ciest tým, že uvoľňujú mediátory, akými sú napríklad arachidonatové metabolity a cytokíny. Selektívna inhibícia PDE7 môže byť použitá ako protizápalový prístup pri liečbe ochorení súvisiacich s AE bunkami.
Stále teda existuje potreba nájsť selektívne PDE7 inhibítory, ktoré by boli aktívne pri veľmi nízkych koncentráciách, to je výhodne nanomolárne inhibítory.
WO 88/01508 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca 2
kde R znamená atóm vodíka alkylovú skupinu, alkoxyalkylová skupinu, hydroxyalkýlovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, alkyl-karbamoylovú skupinu, formylová skupinu, alkylamíno-skupinu alebo aminoskupinu;
X znamená -(CR4R5)-NR6-(CR4R5)b-;
Rl, R2, R3, a R5 znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R4 a R6 znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu; a a b sú 0, 1 alebo 2aa + b= 0, 1 alebo 2;
R4 a R5 skupiny na vicinálnych atómoch uhlíka môžu spoločne tvoriť dvojnú väzbu uhlik-uhlik; a geminálne R4 a R5 skupiny môžu spoločne tvoriť spirosubstituent,
-(CH2)d_, kde d znamená 2 až 5; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ. Tieto zlúčeniny sú opísané ako kardiotoniká.
WO 00/66560 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca 3
Tieto zlúčeniny sú opísané ako modulátory progesterónového receptora.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje použitie spirotricyklických derivátov, ktoré sú PDE inhibítory, a najmä PDE7 inhibítorov, všeobecného vzorca I, II alebo III:
r t (O (Ii) (Hl) t kde
a) X1( X2, X3 a X4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
N, za predpokladu, že nie viac ako dve skupiny Xlz X2, X3 a X4 súčasne reprezentujú atóm dusíka alebo
C—R1, kde R1 sa zvoli z:
Ql, alebo nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami Q2; skupiny X5—R5, kde
X5 sa zvolí z:
jednoduchej väzby, nižšej alkylénovej skupiny, nižšej alkenylenovej skupiny alebo nižšej alkynylénovej skupiny, prípadne prerušenej 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, pričom atómy uhlíka týchto skupín sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z SR6, OR6, NR6R7, =0, =S alebo =N—R6, kde R5 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny, a
R5 sa zvolí z arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, alebo bicyklickej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3;
kde Ql, Q2, Q3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02/ SO3H, P(=0)(OH) 2 OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C (=0) —NH—S02—CH3,
NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 alebo NR3-Q-R2, kde Q sa zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) alebo S02, R sa zvoli z atómu vodíka, CN, SO2NH2 alebo nižšej alkylovej skupiny a R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny pripadne prerušenej C(=0), Q4-arylovej skupiny, Q4-heteroarylovej skupiny, Q4-cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, alebo Q4-cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, kde
Q4 sa zvolí z (CH2)n, nižšej alkylovej skupiny prerušenej jedným heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylové skupiny, pričom tieto skupiny sú pripadne substituované nižšou alkyl, OR' alebo NR'R, kde sú R' a R rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 alebo 4;
tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované jednou alebo niekolkými skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, CN, CH3, SO3H, SO2CH3z C (=0) —NH—SO2—CH3, CF3z ORs, COOR6, C(=O)RS, NR6R7, NR6C(=O)R7, C(=O)NR6R7 alebo SO2NR6R7, kde sú Re a R7 rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z OR, COOR alebo NRR®, kde R a R® znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, a
R5 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S, S(=0), S02 alebo N a ktorý môže byť substituovaný (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3, a Q5 znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R alebo COOR',. kde sú R' a R rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z H alebo nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N; alebo pokial Χχ i X2 reprezentujú C-R1, potom môžu 2 substituenty R1 spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť 5členný heterocyklický kruh obsahujúci atóm dusíka a pripadne druhý heteroatóm zvolený z 0, S alebo N;
b) X znamená 0, S alebo NR9, kde R9 sa zvolí z atómu vodíka, CN, OH, NH2z nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované cykloalkylovou skupinou prípadne prerušenou 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovou skupinou pripadne prerušenou 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, OR10, COOR10 alebo NR10R11, kde R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
c) Y sa zvolí z O, S alebo N—R12, kde sa R12 zvolí z:
atómu vodíka, CN, OH, NH2, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované cykloalkylovou skupinou prípadne prerušenou 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovou skupinou prípadne prerušenou 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, R10, COOR10 alebo NR^R11, kde sú R10 a R11 rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
d) Z sa zvolí z CH—N02, 0, S alebo NR13, kde R13 sa zvolí z: atómu vodíka, CN, OH, NH2, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S (=0), S02 alebo N,
C(=O)R14, C (=0) NR14R15, OR14, alebo nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanéj alebo substituovanej jednou alebo niekoľkými skupinami, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a ktoré sa zvolia z OR14, COOR14 alebo NR14R1S;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny alebo R14 a R15 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť éčlenný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo pokiaľ Y znamená N—R12 a Z znamená N-R13, potom môžu R12 a R13 spoločne tvoriť -CH=N- skupinu alebo -C=C- skupinu, pokiaľ X znamená N-R9 a Z znamená N-R13, potom môžu R9 a R13 spoločne tvoriť -CH=N- skupinu alebo -C=C- skupinu;
e) Z1 sa zvolí z H, ch3 alebo NR1SR17 , kde R16 a R17 sú rovnaké
alebo rôzne a zvolia sa z:
- atómu vodíka, CN, arylovej skupiny, heteroarylovej
skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými zvolenými z 0, S, S (=0), S02 alebo
C(=O)NR14R1S, OR14, alebo heteroatómami
N, C(=0)R14, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z OR14, COOR14 alebo NR14R15,
R14 a R15 sú zvolené z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny a
R14 a R15 a/alebo R1S a R17 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až ečlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou;
f) A znamená cyklus zvolený z:
kde
A1, A2, A3, A4, A5 a As sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z 0, S, C, C(=0), SO, S02 alebo N-R18, kde sa R18 zvolí z:
atómu vodíka, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z
0, S, S(=O), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej substituovanej arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou pripadne prerušenou jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z O, S, S(=O),
S02 alebo N, cykloalkenylovou skupinou prípadne prerušenou jedným alebo niekolkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, CN, NR19R20, C (=0) NR19R20,
OR19, C(=O)R19 alebo C(=O)OR19, kde sú R19 a R20 rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
* reprezentuje atóm uhlíka, ktorý sídli medzi cyklom A a hlavným cyklom obsahujúcim X a/alebo Y;
každý atóm uhlíka z cyklu A je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej OR21, NR21R22, COOR21 alebo CONR21R22, nižšej halogénalkylovej skupiny, CN, F, =0, SO2NR19R20, OR19,
SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 alebo NR19R20, kde sú R19 a R20 rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej OR21, NR21R22, COOR21 alebo CONR21R22, sú, kde R21 a R22 rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny, a
R19 a R20 a/alebo R21 a R22 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
atómy cyklu A, ktoré spolu nesusedia, môžu byť spojené pomocou reťazca obsahujúceho 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý môže byť prerušený 1 heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N;
za predpokladu, že nie viac ako dve skupiny A1, A2, A3, A4, A5 a A6 súčasne reprezentujú heteroatóm;
ich tautomérnych foriem, ich racemických foriem alebo ich izomérov a ich farmaceutický prijatelných derivátov, na prevenciu alebo liečbu porúch, u ktorých prichádza do úvahy terapia PDE7 inhibítorom.
Vynález sa tiež týka zlúčenín, všeobecného vzorca I, II alebo III ktoré sú PDE7 inhibítory,
kde
a) Xlr X2, X3 a X4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z·.
N, za predpokladu, že nie viac ako dve skupiny XL, X2, X3 a X4 súčasne reprezentujú atóm dusíka, alebo
C-R1, kde R1 sa zvolí z:
Q1, alebo nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami Q2; skupiny X5-R5, kde
X5 sa zvoli z:
jednoduchej väzby, nižšej alkylénovej skupiny, nižšej alkenylenovej skupiny alebo nižšej alkynylenovej skupiny; prípadne prerušenej 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, , pričom atómy uhlíka týchto skupín sú nesubstituovaná alebo substituované jednou alebo niekoľkými identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z SRs, 0Rs, NReR7, =0, =S alebo =N-R6, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a,
R5 sa zvoli z arylovej skupiny, heteroarylovej
skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne
prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3
heteroatómami zvolenými z 0, s, S(=0), S02
alebo N, cykloalkenylovou skupinou prípadne
prerušenou C(=0) alebo 1, 2, alebo 3
heteroatómami zvolenými z 0, s, S(=0) , S02
alebo N, alebo bicyklickou skupinou, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3;
kde Ql, Q2, Q3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02, SO3H, P(=0) (OH) 2 OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C (=0) —NH—S02—CH3 ,
NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 alebo NR3-Q-R2, kde Q sa zvolí z C(=NR), C(=0), C( = S) alebo S02, R sa zvolí z atómu vodíka, CN, SO2NH2 alebo nižšej alkylovej skupiny a R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0), Q4-arylovou skupinou, Q4-heteroarylovou skupinou, Q4-cykloalkýlovou skupinou prípadne prerušenou C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, alebo Q4-cykloalkenylovou skupinou prípadne prerušenou C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, kde
Q4 sa zvolí z (CH2)nz nižšej alkylovej skupiny prerušenej jedným heteroatómom zvoleným z O, S alebo N, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované nižšou alkylovou skupinou, OR' alebo NR'R, kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
n znamená celé číslo zvolené z Q, 1, 2, 3 alebo 4;
tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, NRsC(=0)R7, C(=O)NR5R7 alebo SO2NRsR7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z OR, COOR alebo NRR8, kde R a R8 znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, a,
R6 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S, S(=0), S02, alebo N a ktorý môže byť substituovaný (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3, a Q5 znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z H alebo nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N; alebo pokial Xi i X2 reprezentujú C-R1, potom môžu 2 substituenty R1 spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť 5členný heterocyklický kruh obsahujúci atóm dusíka a prípadne druhý heteroatóm zvolený z 0, S alebo N;
b)
X znamená 0 alebo
NR9, kde R9 sa zvolí z
OH, NH2, skupiny, alebo nižšej alkynylovej í sú nesubstituované
c) atómu vodíka, CN, nižšej alkylovej nižšej alkenylovej skupiny, pričom alebo substituované skupinou zvolenými skupinou zvolenými heteroarylovou skupinou, OR a R11 prípadne z 0, S, prípadne z 0, S, alebo alebo N, alebo skupiny tieto skupiny cykloalkylovou heteroatómami cykloalkenylovou heteroatómami prerušenou
S(=0), S02 prerušenou
S(=0), S02 alebo N, arylovou skupinou, 10, COOR10 alebo NR1OR1X, kde R10 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
Y sa zvolí z 0, S atómu vodíka, CN, nižšej alkylovej alebo nižšej alkynylovej skupiny, sú nesubstituované alebo N—R12, kde R12 sa zvoli z:
OH, NH2, skupiny, nižšej alkenylovej pričom alebo substituované skupinou zvolenými skupinou zvolenými heteroarylovou skupinou, OR10, COOR10 prípadne z 0, S, prípadne z 0, S, alebo alebo N, alebo skupiny tieto skupiny cykloalkylovou heteroatómami cykloalkenylovou heteroatómami prerušenou
S(=0), so2 prerušenou
S(=0), S02 alebo N, arylovou skupinou, alebo hrY11 , kde R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
d) Z sa zvolí z CH—N02, 0, S alebo NR13, kde R13 sa zvoli z:
atómu vodíka, CN, OH, NH2, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z O, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N,
C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14, alebo nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanéj alebo substituovanej jednou alebo niekoľkými skupinami, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a ktoré sa zvolia z OR14, COOR10 alebo NR14R15;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny, alebo R14 a R15 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N, a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo pokiaľ Y znamená N-R12 a Z znamená N-R13, potom môžu spoločne tvoriť —CH=N- skupinu alebo —C=C- skupinu, pokiaľ X znamená N—R9 a Z znamená N—R13, potom môžu R9 a R13 spoločne tvoriť —CH=N- skupinu alebo -C=C- skupinu;
e) Z1 sa zvolí z H, CH3 alebo NR1SR17, kde R1S a R17 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, CN, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, C(=O)R14,
C (=0) NR14R15 OR14, alebo nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z OR14, COOR14 alebo NR14R15,
R14 a R15 sú zvolené z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny a
R14 a R15 a/alebo R16 a R17 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N, a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou;
f) A znamená cyklus zvolený z:
* *· » * * A i alebo • /
kde
- A1, A2, A4, A5 a A6 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia
sa z 0, S, c, Cl >0) , SO, S02 alebo N—R18, kde R18 sa
zvolí z:
atómu vodíka, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou prípadne prerušenou jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovou skupinou prípadne prerušenou jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, CN, NR1SR20, C (=0) NR19R20, OR19, C(=O)R19 alebo C(=O)OR19, kde sú R19 a R20 rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
A3 sa zvolí z 0, S, C, C(=0), SO alebo S02, alebo N— R18, pokiaľ A1 a/alebo A2 znamená C(=0) alebo pokiaľ Y znamená 0 alebo S, pričom R18 je definovaný vyš š i e;
*reprezentuje atóm uhlíka, ktorý je medzi cyklom A a hlavným cyklom obsahujúcim X a/alebo Y;
každý atóm uhlíka z cyklu A je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR21, NR21R22, COOR21 alebo CONR21R22, z nižšej halogénalkylovej skupiny, CN, F, =0, SO2NR19R20,
OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 alebo NR19R20, kde R19 a
R20 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej OR21, NR21R22, COOR21 alebo CONR21R22, kde R21 a R22 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny, a
R19 a R20 a/alebo R21 a R22 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
atómy cyklu A, ktoré spolu nesusedia, môžu byť spojené pomocou reťazca obsahujúceho 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý môže byť prerušený 1 heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N;
za predpokladu, že:
nie viac ako dve skupiny A1, A2, A3, A4, A5 a A5 súčasne reprezentujú heteroatóm;
cyklus A neobsahuje viac ako 2 atómy uhlíka v sp2 hybridizačnom stave;
pokial X znamená 0, potom X2 neznamená C-R1, kde R1 znamená tienylovú skupinu substituovanú CN alebo CN a CH3, fenylovú skupinu substituovanú CN, Cl, N02 alebo CN a F, Br F;
alebo ich tautomérnych foriem, ich racemických foriem alebo ich izomérov a ich farmaceutický prijateľných derivátov.
Tieto zlúčeniny sú selektívnymi PDE7 inhibítormi. Je možné ich použiť pri liečbe rôznych chorôb, napríklad pri liečbe chorôb dávaných do súvislosti s T-bunkami, autoimunitných ochorení, osteoartritídy, kĺbového reumatizmu, roztrúsenej sklerózy, osteoporózy, chronického obštruktívneho pulmonálneho ochorenia (COPD), astmy, rakoviny, syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS), alergie alebo zápalového ochorenia čriev (IBD).
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy vyššie opísanej zlúčeniny.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečbu porúch, u ktorých prichádza do úvahy terapia PDE7 inhibítorom.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia poruchy, u ktorej prichádza do úvahy terapia PDE7 inhibítorom, pričom tento spôsob zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuj e.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia chorôb dávaných do súvislosti s T-bunkami, autoimunitných ochorení, osteoartritidy, kĺbového reumatizmu, roztrúsenej sklerózy, osteoporózy, chronického obštruktívneho pulmonálneho ochorenia (COPD), astmy, rakoviny, syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS), alergie alebo zápalového ochorenia čriev (IBD), pričom tento spôsob zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje.
Vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I, II alebo III spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom, excipientom, riedidlom alebo dopravným systémom.
Vynález poskytuje použitie zlúčenín, ktorými sú PDE7 inhibitory, všeobecného vzorca I,
II alebo III
T » (0 (Ií) (III) kde
a) Xi, X2, X3 a X4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
N, za predpokladu, že nie viac ako dve skupiny Xi, X2, X3 a X4 súčasne reprezentujú atóm dusíka, alebo
C—R1, kde R1 sa zvolí z:
Ql, alebo nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami Q2; skupiny X5—R5, kde
X5 sa zvoli z:
jednoduchej väzby, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylenové skupiny alebo nižšej alkynylénovej skupiny, prípadne prerušenej 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z O, S, S(=0), S02 alebo N, pričom atómy uhlíka týchto skupín sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z SR6, OR6, NRSR7, =0, =S alebo =N—R6, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
R5 sa zvolí z arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z O, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z O, S, S(=0), S02 alebo N, alebo bicyklickej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3;
kde Ql, Q2, Q3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02, SO3H, P(=0)(0H)2 OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 alebo NR3-Q-R2, kde Q sa zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) alebo S02, R sa zvolí z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny pripadne prerušenej C(=O), (CH2) n-arylovej skupiny, (CH2) „-heteroarylovej skupiny, (CH2) n-cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N alebo (CH2)ncykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S (=0) , S02 alebo N, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 alebo 4;
tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, CN, SO3H, CH3/ SO2CH3, CF3z C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6, NR6R7, C(=O)NRsR7 alebo S02NR6R7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z OR, COOR alebo NRR8, kde R a R8 znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, a
R6 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S, S(=0), S02 alebo N a ktorý môže byť substituovaný
4členným až 8členným heterocyklickým kruhom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z H alebo
b)
c)
d) nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
R' a R môžu spoločne s tvoriť 4členný môže obsahovať naviazané, kruh, ktorý zvolené z 0,
X znamená O, atómu vodíka, atómom dusíka, až 8členný alebo j eden na ktorý sú heterocyklický dva heteroatómy
S alebo NR9, kde R9 sa
CN, OH, NH2, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alebo nižšej alkynylovej skupiny, sú nesubstituované prípadne z 0, S, prípadne zvolí alkenylovej pričom alebo substituované prerušenou
S(=0), so2 prerušenou
S(=0) , alebo alebo N, alebo skupiny tieto skupiny cykloalkylovou heteroatómami cykloalkenylovou heteroatómami skupinou zvolenými skupinou zvolenými heteroarylovou skupinou, sú rovnaké alebo rôzne a nižšej alkylovej skupiny;
Y sa zvolí z 0, S atómu vodíka, CN,
S02 alebo OR10 alebo zvolia sa
N, arylovou skupinou, NR^R11, kde R10 a R11 z atómu vodíka alebo alebo N—R12, kde R12 sa zvolí
OH, NH2, nižšej alkylovej alebo nižšej alkynylovej skupiny, sú nesubstituované skupinou zvolenými skupinou prípadne z 0, S, prípadne z 0, S, skupiny, nižšej alkenylovej pričom alebo substituované prerušenou
S(=0), so2 prerušenou
S(=0) , alebo alebo N, alebo skupiny tieto skupiny cykloalkýlovou heteroatómami cykloalkenylovou heteroatómami zvolenými he t e roa ry1ovou s kup i nou, sú rovnaké alebo rôzne a nižšej alkylovej skupiny;
Z sa zvolí z CH—N02, O, S
S02 alebo N, arylovou skupinou, OR10 alebo zvolia sa alebo NR13,
NR10R11, z atómu kde R13 kde R10 a R11 vodíka alebo sa zvolí z:
atómu vodíka, CN, OH, NH2, arylové skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z O, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z O, S, S(=0), S02 alebo N,
C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14, alebo nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo niekoľkými skupinami, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a ktoré sa zvoli z OR14 alebo NR14R15;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny, alebo môžu R14 a R15 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N, a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou;
e) Z1 sa zvolí z H, CH3 alebo NR15R17, kde R16 a R17 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, CN, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0) , S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny pripadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z O, S, S(=0), S02 alebo N, C(=O)R14,
C (=0)NR14R15, OR14, alebo nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z OR14 alebo NR14R15,
R14 a R15 sú zvolené z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny a
R14 a R15 a/alebo R16 a R17 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S alebo N, a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou;
f) A znamená cyklus zvolený z:
<> Á-A2 U A3 AM U A—A4 Z A5 M a4 /V M
1 ir 4 » 1 * alebo A
kde
A1, A2, A3, z 0, S, C, atómu A4, A5 a A6 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa C(=0), SO, S02 alebo N—R18, kde R18 sa zvolí z: vodíka, arylovej skupiny, heteroarylovej
skupiny, cykloalkylovej skupiny pripadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej arylovou skupinou, cykloalkylovou šenou jedným alebo zvolenými z 0, S, cykloalkenylovou jedným alebo
0, S, S(=0),
OR19, C(=O)R19 rovnaké alebo alebo N, skupinou, heteroarylovou skupinou pripadne preruniekolkými heteroatómami S(=0), S02 skupinou prípadne niekoľkými heteroatómami S02 alebo N, CN, NR19R: alebo C(=O)OR19, kde
19n20 *·» / sú prerušenou zvolenými z C(=O)NR19R20,
R19 a R20 rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
*reprezentuje atóm uhlíka, ktorý je medzi cyklom A a hlavným cyklom obsahujúcim X a/alebo Y;
každý atóm uhlíka z cyklu A je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR21, NR21R22, COOR21or R21 alebo CONR21R22, nižšej halogénalkylovej skupiny, CN, F, =0, SO2NR19R20,
OR19, SR19, C( = O)OR19, C(=O)NR19R20 alebo NR19R20, kde R19 a
R20 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej OR21, NR21R22, COOR21 alebo CONR21R22, kde R21 a R22 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny, a
R19 a R20 a/alebo R21 a R22 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
atómy cyklu A, ktoré spolu nesusedia, môžu byť spojené pomocou reťazca obsahujúceho 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý môže byť prerušený 1 heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N;
za predpokladu, že nie viac ako dve skupiny A1, A2, A3, A4, A5 a As súčasne reprezentujú heteroatóm;
ich tautomérnych foriem, ich racemických foriem alebo ich izomérov a ich farmaceutický prijatelných derivátov, na prevenciu alebo liečbu porúch, u ktorých prichádza do úvahy terapia PDE7 inhibítorom.
Výhodné použitie sa týka PDE7 inhibítorov všeobecného vzorca I
kde Χχ, X2, X3, X4, X, Y, Z a A majú vyššie definované významy, na prevenciu alebo liečbu porúch, u ktorých prichádza do úvahy terapia PDE7 inhibitorom.
Výhodnejšie použitie sa týka PDE7 inhibitorov všeobecného vzorca II alebo III, kde
a) Χχ, X2 a X3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú C—R1, kde
R1 sa zvolí z:
atómu vodíka, atómu halogénu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2,
SR2, NR2R3, COR2 , COOR2, CONR2R3, so2ch3, so2nr2r3, kde R2 a
R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej atómom halogénu, CN, SO3H, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7 alebo C(=O)NR6R7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
Rs a R7 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami zvolenými z atómu halogénu, CN, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 alebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
skupiny X5-R5, kde
X5 sa zvolí z nižšej alkylénovej skupiny alebo jednoduchej väzby a
R5 sa zvolí z fenylovej skupiny, pyridylovej skupiny alebo indolylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3, kde Q3 sa zvolí z:
atómu halogénu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C( = O)R2, NR3R4,
SO2NR3R4 alebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanéj alebo substituovanej jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z atómu halogénu, OR6, COOR6 alebo NR6R7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
R6 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N, a ktorý môže byť substituovaný 4členným až 8členným heterocyklickým kruhom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou pripadne substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R alebo COOR' , kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
H alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S alebo N;
b) X4 znamená C—R1, kde R1 sa zvolí z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3, SO2NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
c) X znamená NH;
d) Y znamená NH;
e) Z1 sa zvolí z NR16R17, kde R15 a R17 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, CN, C(=O)R14, (C=0) NR14R15, OR14, alebo nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo niekolkými skupinami zvolenými z OR14 alebo NR14R15,
R14 a R15 sú zvolené z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny a
R14 a R15 a/alebo R16 a R17 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou;
f) A znamená cyklus zvolený z:
I
kde
A1, A2, A3, A4 a A5 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z: atómu uhlíka nesubstituovaného alebo substituovaného 1 alebo 2 identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, OH alebo F alebo atómu kyslíka;
*reprezentuje atóm uhlíka, ktorý je medzi cyklom A a hlavným cyklom obsahujúcim X a/alebo Y;
atómy cyklu A, ktoré spolu nesusedia, môžu byť naviazané cez reťazec s 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, za predpokladu, že:
maximálne jedna skupina A1, A2, A3, A4 a A5 súčasne reprezentuje atóm kyslíka;
na prevenciu alebo liečbu porúch, u ktorých prichádza do úvahy terapia PDE7 inhibitorom.
Zvlášť výhodné použitie sa týka PDE7 inhibítorov všeobecného vzorca I, kde
a) Xlz X2 a X3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú C-R1, kde sa R1 zvolí z:
atómu vodíka, atómu halogénu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej atómom halogénu, CN, OR6, COOR6, NRSR7, S02NRsR7 alebo C(=O)NR6R7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
R6 a R7 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami zvolenými z atómu halogénu, CN, SO3H, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 alebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
skupiny Xs-R5, kde
X5 sa zvoli z nižšej alkylénovej skupiny alebo jednoduchej väzby a
R5 sa zvolí z fenylovej skupiny, pyridylovej skupiny alebo indolylovej skupiny, tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3, kde Q3 sa zvolí z:
atómu halogénu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4,
SO2NR3R4, C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo niekolkými skupinami zvolenými z atómu halogénu, OR6, COOR6 alebo NRSR7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
R6 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný
4členným až 8členným heterocyklickým kruhom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R alebo COOR' , kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
H alebo nižšej padne
COOR, alkylovej substituovanej kde R skupiny príOR alebo znamená atóm vodíka alebo nižšiu
R' a R môžu spoločne ktorý sú naviazané, 8členný heterocyklický kruh, obsahovať alkylovú skupinu s atómom dusíka, tvoriť na zvolené z jeden alebo dva
0, S alebo N;
4členný ktorý môže heteroatómy až
b) X4 znamená C—R1, kde R1 sa zvolí z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3, SO2NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
c) X znamená NH;
d) Y znamená NH;
e) Z sa zvolí z 0, S alebo NR13, kde R13 znamená atóm vodíka
alebo CN;
f) A znamená cyklus zvolený z:
A1, A2, A3, A4 a A5 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu uhlíka nesubstituovaného alebo substituovaného 1 alebo 2 identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, OH alebo F, alebo atómu kyslíka;
*reprezentuje atóm uhlíka, ktorý je šírený medzi cyklom A a hlavným cyklom obsahujúcim X a/alebo Y;
atómy cyklu A, ktoré spolu nesusedia, môžu byť naviazané cez reťazec s 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, za predpokladu, že:
maximálne jedna skupina A1, A2, A3, A4 a A5 súčasne reprezentuje atóm kyslíka;
na prevenciu alebo liečbu porúch, u ktorých prichádza do úvahy terapia PDE7 inhibítorom.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca II alebo III sú zlúčeniny, v ktorých
a) Xi, X2 a X3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú C—R1, kde sa R1 zvolí z:
atómu vodíka, atómu halogénu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej atómom halogénu, CN, SO3H, OR5, COOR5, NR5R7, S02NRsR7 alebo C(=0)NRsR7, kde R5 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
R6 a R7 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami zvolenými z atómu halogénu, CN, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 alebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh ,· skupiny X5—R5, kde
X5 sa zvolí z nižšej alkylénovej skupiny alebo jednoduchej väzby a
R5 sa zvolí z fenylovej skupiny, pyridylovej skupiny alebo indolylovej skupiny, tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3, kde sa Q3 zvolí z:
atómu halogénu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH—C(=O)R2, NR3R4, SO2NR3R4 alebo
C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z atómu halogénu, OR6, COOR5 alebo NR6R7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
R6 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až
8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N, a ktorý môže byť substituovaný
4členným až 8členným heterocyklickým kruhom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou pripadne substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z H alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N;
b) X4 znamená C-R1, kde sa R1 zvolí z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3 alebo SO2NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
c) X znamená NH;
d) Y znamená NH;
e) Z1 sa zvolí z NR1SR17, kde R16 a R17 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, CN, C(=0)R 4, (C=0)NR 34R x5, OR14, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z OR14 alebo NR14R15,
R14 a R15 sú zvolené z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny a
R14 a R15 a/alebo R16 a R17 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou;
f) A znamená cyklus zvolený z:
* alebo kde
A1, A2, A3, A4 a A5 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu uhlíka nesubstituovaného alebo substituovaného 1 alebo 2 identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, OH alebo F alebo atómu kyslíka;
*reprezentuje atóm uhlíka, ktorý je medzi cyklom A a hlavným cyklom obsahujúcim X a/alebo Y;
atómy cyklu A, ktoré spolu nesusedia, môžu byť naviazané cez reťazec s 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
za predpokladu, že:
maximálne jedna skupina A1, A2, A3, A4 a A5 súčasne reprezentujú atóm kyslíka.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca II alebo III je skupina zlúčenín, v ktorých Xlz X2, X3, X4, X, Y, Zx a A majú vyššie uvedený význam, pričom, pokial X2 znamená C—R1 a R1 znamená X5—R5, potom Xs neznamená jednoduchú väzbu.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
a) Xi, X2, X3 a X4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
N, za predpokladu, že nie viac ako dve skupiny Xlz X2, X3 a X4 súčasne reprezentujú atóm dusíka, alebo
C-R1, kde R1 sa zvoli z:
Q1,alebo nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami Q2; skupiny Xs-R5, kde
X5 sa zvoli z:
jednoduchej väzby, nižšej alkylénovej skupiny, nižšej alkenylenovej skupiny alebo nižšej alkynylenovej skupiny, prípadne prerušenej 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, pričom atómy uhlíka týchto skupín sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z SR6, OR6, NRSR7, =0, =S alebo =N-R6, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
R5 sa zvolí z arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, alebo bicyklickej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekolkými skupinami zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3;
kde Ql, Q2, Q3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02, SO3H, OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 alebo NR3-Q-R2, kde Q sa zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) alebo SO2, R sa zvolí z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=O), (CH2) n-arylovej skupiny, (CH2) n-heteroarylovej skupiny, (CH2) n-cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N alebo (CH2)ncykloalkenylovej skupiny pripadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 alebo 3;
tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekolkými skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, CN, SO3H, CH3, SO2CH3, CF3, C (=0) —NH—S02—CH3, OR6, COOR6, NRSR7, C(=0)NRsR7 alebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z OR, COOR alebo NRR8, kde R a R8 znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, a
R6 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S, S(=0), S02 alebo N, a ktorý môže byť substituovaný
4členným až 8členným heterocyklickým kruhom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva hetero atómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
H alebo nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N;
b)
X znamená NR9, kde R9 sa zvolí z atómu vodíka, CN, OH, NH2, alkenylovej pričom alebo substituované nižšej alkylovej skupiny, nižšej alebo nižšej alkynylovej skupiny, sú nesubstituované prípadne z 0, S, prípadne z 0, S, prerušenou
S(=0), S02 prerušenou
S(=0) , alebo alebo N, alebo skupinou zvolenými skupinou zvolenými heteroarylovou skupinou, sú rovnaké alebo rôzne a skupiny tieto skupiny cykloalkylovou heteroatómami cykloalkenylovou heteroatómami
S02 alebo N, arylovou skupinou, OR10 alebo NR^R11, kde R10 a R11 zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny,·
Y sa zvolí z 0, S alebo N-R12, kde R12 sa zvolí z:
atómu vodíka, CN, OH, NH2, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované skupinou zvolenými skupinou prípadne alebo cykloalkylovou heteroatómami z O, S, alebo N, prípadne alebo cykloalkenylovou heteroatómami
3S zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, OR10 alebo NR1ORU, kde R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
d) Z sa zvolí z CH-NO2, 0, S alebo NR13, kde R13 sa zvolí z:
atómu vodíka, CN, OH, NH2, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N,
C(=O)R14, C (=0) NR14R15, OR14, alebo nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo niekoľkými skupinami, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a ktoré sa zvolia z OR14 alebo NR14R15;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny, alebo
R14 a R15 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až Bčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N, a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou;
e) A znamená cyklus zvolený z
alebo kde
A1, A2, A4, As a A6 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z 0, S, C, C(=0), SO, S02 alebo N-R18, kde R18 sa zvolí z:
atómu vodíka, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekolkými heteroatómami zvolenými z O, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekolkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou prípadne prerušenou jedným alebo niekolkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovou skupinou prípadne prerušenou jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, CN, NR19R20, C (=0) NR19R20, OR19,
C(=O)R19 alebo C(=O)OR19, kde R19 a R20 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny,·
A3 sa zvolí z 0, S, C, C(=0) , SO alebo S02, alebo N—R18, pokiaľ A1 a/alebo A2 znamená C(=0) alebo pokiaľ Y znamená 0 alebo S, pričom R18 je definovaný vyššie;
*reprezentuje atóm uhlíka, ktorý je medzi cyklom A a hlavným cyklom obsahujúcim X a/alebo Y;
každý atóm uhlíka z cyklu A je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR21, NR21R22, COOR21 alebo CONR21R22, nižšej halogénalkylovej skupiny, CN, F, =0, SO2NR19R20, OR19,
SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 alebo NR19R20, kde R19 a R20 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR21, NR21R22, COOR21 alebo CONR21R22, kde R21 a R22 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny, a
R19 a R20 a/alebo R21 a R22 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
atómy cyklu A, ktoré spolu nesusedia, môžu byť spojené pomocou reťazca obsahujúceho 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý môže byť prerušený 1 heteroatómom zvoleným z O, S alebo N;
za predpokladu, že:
nie viac ako dve skupiny A1, A2, A3, A4, A5 a A6 súčasne reprezentujú heteroatóm;
cyklus A neobsahuje viac ako 2 atómy uhlíka v Sp2 hybridizačnom stave.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I je skupina, kde Χχ, X2, X3, X4, X, Y, Z a A majú vyššie definovaný význam, pričom, pokiaľ X2 znamená C—R1 a R1 znamená X5-R5, potom X5 neznamená jednoduchú väzbu.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých
a) Xlz X2, X3 a X4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
N, za predpokladu, že nie viac ako dve skupiny Χχ, X2, X3 a X4 súčasne reprezentujú atóm dusíka, alebo
C-R1, kde R1 sa zvolí z:
Ql, alebo nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami Q2;
skupiny X5-R5, kde
X5 sa zvolí z:
jednoduchej väzby, nižšej alkylénovej skupiny, nižšej alkenylenovej skupiny alebo nižšej alkynylenovej skupiny, prípadne prerušenej 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S alebo N, atómy uhlíka tejto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z SR5, OR6, NRSR7, =0, =S alebo =N—R6, kde Re a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
R5 sa zvolí z arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S alebo N, alebo bicyklickej skupiny, tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej Q3; kde Ql, Q2, Q3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02, S03H,
OR2, OC(=O)R2, C(=0)0R2, SR2, S(=O)R2, NR3R4, Q-R2,
Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 alebo NR3-Q-R2, kde Q sa zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) alebo S02, R sa zvolí z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0), (CH2) n-arylovej skupiny, (CH2) n-heteroarylovej skupiny, (CH2) n-cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S alebo N alebo (CH2)n cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S alebo N, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 alebo 3;
tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami zvolenými z atómu halogénu, CN, SO3H, CH3, SO2CH3, CF3, OR6, COOR6, NR6R7, C( = O)NR6R7 alebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z OR, COOR alebo NRR8, kde R a R8 znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, a
R6 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S, S(=0), S02 alebo N, a ktorý môže byť substituovaný
4členným až 8členným heterocyklickým kruhom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR7R, C(=0)NR7R alebo COOR', kde
R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
H alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
R7 a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný hetero43 cyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N;
b) X znamená NH;
c) Y znamená NH;
d) Z sa zvolí z 0, S alebo NR13, kde R13 znamená atóm vodíka alebo CN;
f) A znamená cyklus zvolený z:
alebo * kde
A1, A2, A4 a A5 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z 0, S, C, C(=0), SO, S02 alebo N-R18, kde R18 sa zvolí z:
atómu vodíka, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z O, S, S(=0), S02 alebo N, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanéj alebo substituovanej arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou prípadne prerušenou 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovou skupinou prípadne prerušenou 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, CN, NR19R2Q, C(=O)NR13RS0, OR19, C(=O)R19 alebo C(=O)OR19, kde R19 a R20 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
A3 sa zvolí z O, S, C, C(=0), SO alebo SO2, alebo N—R18, pokiaľ A1 a/alebo A2 znamená C(=0) alebo pokiaľ Y znamená 0 alebo S, pričom R18 je definovaný vyššie,· *reprezentuje atóm uhlíka, ktorý je medzi cyklom A a hlavným cyklom obsahujúcim X a/alebo Y;
každý atóm uhlíka z cyklu A je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR21, NR21R22, COOR21 alebo CONR21R22, nižšej halogénalkylovej skupiny, CN, F, =0, SO2NR19R20, OR19,
SR19, C(=O)OR19 alebo C(=O)NR19R20 alebo NR19R20, kde R19 a
R20 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR21, NR21R22, COOR21 alebo CONR21R22, kde R21 a R22 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny, a
R19 a R20 a/alebo R21 a R22 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
atómy cyklu A, ktoré spolu nesusedia, môžu byť spojené pomocou reťazca obsahujúceho 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý môže byť prerušený 1 heteroatómom zvoleným z O, S alebo N;
za predpokladu, že:
maximálne jedna skupina A1, A2, A3, A4 a A5 súčasne reprezentujú heteroatóm; a cyklus A neobsahuje viac ako 2 atómy uhlíka v sp2 hybridizačnom stave.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I je skupina, kde Xlz X2, X3, X4, X, Y, Z a A majú vyššie opísaný význam, pričom, pokiaľ X2 znamená C-R1 a R1 znamená X5—R5, potom X5 neznamená jednoduchú väzbu.
Výhodnejšími zlúčeninami všeobecného zlúčeniny, v ktorých vzorca I sú
a) X1( X2 a X3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú C—R1, kde R1 sa zvolí z:
atómu vodíka, atómu halogénu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej atómom halogénu, CN, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7 alebo C(=O)NR6R7, kde Rs a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
R6 a R7 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituovanú alebo substituované 1, alebo 3 skupinami zvolenými z atómu halogénu, CN,
SO3H,
OR2,
COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 alebo C(=O)NR3R4, rôzne a zvolia kde R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a,
R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný hetero cyklický kruh;
skupiny X5-Rs, kde
X5 sa zvolí z nižšej alkylénovej skupiny alebo jednoduchej väzby a
R5 sa zvolí z fenylovej skupiny, pyridylovej skupiny alebo indolylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované
1, 2 alebo 3 skupinami 3 0 zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3 , kde Q3 sa zvolí z:
atómu halogénu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH--C(=O)R2,
NR3R4, SO2NR3R4 alebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo niekolkými skupinami zvolenými z atómu halogénu, OR6, COOR6 alebo NRSR7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
R6 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný
4členným až 8členným heterocyklickým kruhom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R alebo COOR' , kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
H alebo nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej OR alebo
COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až
8členný heterocyklický kruh, obsahovať jeden alebo dva ktorý môže heteroatómy zvolené z 0, S alebo N;
b) X4 znamená C—R1, kde R1 sa zvolí z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3 alebo SO2NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
c) X znamená NH;
d) Y znamená NH;
e) Z sa zvolí z 0, S alebo NR13, kde R13 znamená atóm vodíka alebo CN;
f) A znamená cyklus zvolený z:
kde
A1, A2, A3, A4 a A5 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu uhlíka nesubstituovaného alebo substituovaného 1 alebo 2 identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, OH alebo F, alebo atómu kyslíka;
♦reprezentuj e atóm uhlíka, ktorý je medzi cyklom A a hlavným cyklom obsahujúcim X a/alebo Y;
atómy cyklu A, ktoré spolu nesusedia, môžu byť naviazané cez reťazec s 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
za predpokladu, že:
maximálne jedna skupina A1, A2, A3, A4 a A5 súčasne reprezentujú atóm kyslíka.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I je skupina, kde Xx, X2, X3, X4, X, Y,
Z a A majú vyššie opísaný význam, pričom, pokial X2 znamená C-R1 a R1 znamená Xs-R5, potom X5 neznamená jednoduchú väzbu.
Najvýhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých
a) Xx, X2 a X3
R1 sa zvolí sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú C-R1, kde atómu zvolí vodíka, atómu halogénu, CN, OR2, z atómu vodíka alebo nižšej kde R2 sa alkylovej skupiny; nižšej skupiny tieto alkylovej skupiny, nižšej alebo nižšej alkynylovej skupiny, sú skupiny substituované 1, 2 alebo alkenylovej pričom nesubstituované alebo skupinami zvolenými z OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 atómu halogénu, CN, alebo C(=O)NR3R4, kde R2,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu
SO3H, vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a,
R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
b) X4 znamená C—R1, kde R1 sa zvolí z atómu vodíka, atómu halogénu, CH3, CN, OR2, kde R2 sa zvolí z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
c) X znamená NH;
d) Y znamená NH;
e) Z sa zvoli z 0, S alebo NR13, kde R13 znamená atóm vodíka alebo CN;
f) A znamená cyklus zvolený z:
kde
A1, A2 A3, A4 a A5 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómov uhlíka, nesubstituovaných alebo substituovaných CH3;
♦reprezentuje atóm uhlíka, ktorý je medzi cyklom A a hlavným cyklom obsahujúcim X a/alebo Y;
atómy cyklu A, ktoré spolu nesusedia, môžu byť naviazané cez reťazec s 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka.
Výhodne sú Xx, X2, X3 a X4 rovnaké alebo rôzne a znamenajú C-R1, kde sa R1 zvolí z:
Ql, alebo nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami Q2; a skupiny Xs—R=, kde sa X5 zvolí z jednoduchej väzby, nižšej alkylénovej skupiny prípadne prerušenej 1 heteroatómom zvoleným z 0, S a N,
R5 sa zvoli z arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny pripadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z O, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny pripadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, alebo z bicyklickej skupiny, tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3;
kde Ql, Q2, Q3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02, SO3H,
OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C (=0) —NH—S02~CH3,
NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 alebo NR3-Q-R2, kde Q sa zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) alebo S02, R sa zvolí z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0), Q4-arylovej skupiny, Q4-heteroarylovej skupiny,
Q4-cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, alebo Q4-cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, kde
Q4 sa zvolí z (CH2)n, nižšej alkylovej skupiny prerušenej jedným heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované nižšou alkylovou skupinou, OR' alebo NR'R, kde R' a
R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu, vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 alebo 4;
tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C (=O)NH-SO2CH3, ORs, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C( = O)NR6R7 alebo SO2NR5R7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z OR, COOR alebo NRR8, kde R a R8 znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, a
R6 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S, S(=0), SO2 alebo N a ktorý môže byť substituovaný (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3, a Q5 znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou pripadne substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
H alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I je skupina, kde Xx, X2, X3 a X4, majú vyššie opísaný význam, pričom, pokial X2 znamená C-R1 a R1 znamená X5-R5, potom X5 neznamená jednoduchú väzbu.
Výhodne Xx, X2z X3 a X4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú C—R1, kde R1 sa zvolí z:
Q1 alebo nižšej alkylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované 1, 2 alebo 3 atómami fluóru, OR3, COOR3 alebo NR3R4, kde R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, rovnež tvoriť Sčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0 alebo N;
skupiny X5-R5, kde X5 znamená jednoduchú väzbu a R5 sa zvolí z arylovej skupiny, výhodne fenylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, výhodne pyridylovej skupiny, alebo bicyklickej skupiny, výhodne indolylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami zvolenými z Q3, kde Q1 a Q3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, nižšej alkylovej skupiny,
OR2, C(=O)OR2, NR3R4, C(=O)NR3R4 alebo SO2NR3R4, kde R2, R3 1 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, Q4-heteroarylovej skupiny, kde Q4 sa zvolí z nižšej alkylovej skupiny prerušenej jedným heteroatómom zvoleným z O, S alebo N a (CH2)nz kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 alebo 3;
tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, CN, SO3H, C (=0) —NH—S02—CH3, OR6,
COOR6 alebo NRSR7, kde Rs a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z OR, COOR alebo NRR8, kde R a Ra znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, a
R6 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 6členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0 alebo N a ktorý môže byť substituovaný účlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0 alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
H alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, tvoriť 6členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0 alebo N.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I je skupina, kde X3, X2 X3 a X4, majú vyššie opísaný význam, pričom, pokiaľ X2 znamená C-R1 a R1 znamená X5-R5, potom X5 neznamená jednoduchú väzbu.
Výhodnou skupinou zlúčenín je skupina, kde jeden z Xlz X2, X3 a X4 znamená C-R1, kde R1 znamená atóm vodíka zatial čo ostatné sú identické alebo rôzne a znamenajú C-R1, kde R1 sa zvolí z:
Ql, alebo nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami Q2;
skupiny X5—R5, kde
X5 sa zvolí z:
jednoduchej väzby, nižšej alkylénovej skupiny prípadne prerušenej 1 heteroatómom zvoleným z 0, S a N,
R5 sa zvolí z arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, alebo bicyklickej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3 ;
kde Ql, Q2, Q3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02, SO3H,
OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C ( = 0) —NH—S02—CH3/
NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 alebo NR3-Q-R2, kde Q sa zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) alebo S02, R sa zvoli z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny pripadne prerušenej C(=0), Q4-arylovej skupiny, Q4-heteroarylovej skupiny, Q4-cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S (=0), S02 alebo N, alebo Q4-cykloalkenylovej skupiny pripadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S (=0) , S02 alebo N, kde
Q4 sa zvolí z (CH2)n, nižšej alkylovej skupiny prerušenej jedným heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované nižšou alkylovou skupinou, OR' alebo NR'R, kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny; n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 alebo 4;
tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, CN, CH3, S03H, SO2CH3, CF3, C (=0) —NH—S02— CH3, OR5, COOR6, C(=O)RS, NR5R7, C(=0)NRsR7 alebo SO2NRsR7, kde R5 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z OR, COOR alebo NRR8, kde R a R8 znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, a
R5 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S, S (=0) , S02 alebo N a ktorý môže byť substituovaný (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3, a Q5 znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
H alebo nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I je skupina, kde X3, X2, X3 a X4, majú vyššie opísaný význam, pričom, pokial X2 znamená C—R1 a R1 znamená X5—R5, potom X5 neznamená jednoduchú väzbu.
Výhodnou skupinou zlúčenín je skupina, kde jeden z X3, X2, X3 a X4 znamená C—R1, kde R1 znamená atóm vodíka, zatiaľ čo ostatné sú identické alebo rozdielne a znamenajú
C-R1, kde R1 sa zvolí z:
Ql,nebo nižšej alkylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované 1, 2 alebo 3 atómami halogénu alebo OR3, COOR3 alebo NR3R4, kde R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, rovnež tvoriť 6členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O alebo N;
skupiny X5—R5, kde X° znamená jednoduchú väzbu a R5 sa zvolí z arylovej skupiny, výhodne fenylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, výhodne pyridylovej skupiny, alebo bicyklickej skupiny, výhodne indolylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami zvolenými z Q3, kde Q1 a Q3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atóm halogénu, CN, nižšej alkylovej skupiny,
OR2, C(=O)OR2, NR3R4, C(=O)NR3R4 alebo SO2NR3R4, kde R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, Q4-heteroarylovej skupiny, kde Q4 sa zvolí z nižšej alkylovej skupiny prerušenej jedným heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N a (CH2)n, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 alebo 3;
tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, CN, SO3H, C (=0) —NH—S02—CH3, OR5, COOR5 alebo NRSR7, kde Rs a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z OR, COOR alebo NRR8, kde R a R3 znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, a
Rs a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 6členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0 alebo N a ktorý môže byť substituovaný
6členným heterocyklickým kruhom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0 alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R”, C(=O)NR'R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
H alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
R' a R” môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 6členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0 alebo N.
Výhodnou skupinou zlúčenín je vyššie opísaná skupina, kde X3 znamená C-R1, kde R1 znamená atóm vodíka.
Výhodne X3 znamená C-R1, kde R1 sa zvolí z:
atómu vodíka alebo atómu halogénu, výhodne Cl, alebo
X5—R5, kde R5 znamená jednoduchú väzbu a R5 znamená arylovú skupinu, výhodne fenylovú skupinu, alebo heteroarylovú skupinu, výhodne pyridylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo tromi skupinami, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a ktoré sa zvolia z atómu halogénu, CN, CF3, SO2Me, OR2, COOR2, NR2R3, SO2NR2R3 a CONR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny.
Výhodne X3 znamená C-R1, kde R1 sa zvolí z atómu vodíka alebo atómu halogénu, výhodne Cl.
Výhodne X3 znamená C-R1, kde R1 znamená atóm vodíka.
Výhodne X4 znamená C—R1, kde R1 sa zvolí z atómu vodíka, atómu halogénu, CF3, O-nižšej alkylovej skupiny, COOR2 alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR2, COOR2 alebo SO2NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny.
Výhodne X4 znamená C—R1, kde R1 sa zvoli z atómu vodíka, atómu halogénu, CF3, metylovej skupiny a metoxyskupiny.
Výhodne X3 znamená C-R1, kde R1 sa zvolí z atómu vodíka, atómu halogénu, výhodne Cl alebo Br, OR2, COR2, COOR2,CONR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, Q4-arylové skupiny, Q4-heteroarylovej skupiny, Q4-cykloalkylovej skupiny, prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómaml zvolenými z 0, S, alebo N, alebo Q4-cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, alebo N, kde
Q4 sa zvolí z (CH2)n, nižšej alkylovej skupiny prerušenej jedným heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny;
n znamená celé číslo zvolené z 0,1, 2 alebo 3; tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované nižšou alkylovou skupinou, CN, C(=0)-NH-SO2-CH3, OR6, SO3H, CONR6R7, COOR6, COR6 alebo NR6R7, kde a R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej NH2, COOH, OH;
R6 a R7 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný (CH2)n-Q5, kde n znamená celé čislo zvolené z 0, 1, 2 a 3, a Q5 znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo
COR' alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej CN, SO3H, OR3, NR3R4, COOR3 alebo CONR3R4, kde R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OH, COOH alebo NH2, skupinu X5—R5, kde X5 znamená nižšiu alkylénovú skupinu prípadne prerušenú heteroatóm zvoleným z O a N a R5 sa zvolí z arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=O) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z O, S alebo N a cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=O) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z O, S alebo N, tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované OR3 alebo COOR3, kde R3 sa zvolí z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny;
R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O alebo N a ktorý môže byť substituovaný (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3, a Q5 znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo
C(=0)—R' alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny.
Výhodne X3 znamená C—R1, kde R1 sa zvoli z atómu vodíka, atómu halogénu, výhodne Cl alebo Br, alebo OR2, kde R2 sa zvoli z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej CN, C (=0)-NH-SO2—CH3, OR6, SO3H, COOR6 alebo NR6R7,
Q4-oxadiazolovej skupiny, Q4-tetrazolovej skupiny, Q4-morfolinovej skupiny, Q4-furánovej skupiny,
Q4-izoxazolovej skupiny, kde Q4 sa zvolí z nižšej alkylovej skupiny prerušenej jedným heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N a (CH2)n, kde n znamená celé číslo zvolené z 1 a 2;
tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované CH3, OR5 alebo COOR6, kde Rs a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej NH2 alebo COOH.
Výhodne X2 znamená C-R1, kde R1 znamená X5—R5, kde
X5 znamená jednoduchú väzbu,
R5 znamená fenylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, prípadne substituovanú nižšou alkylovou skupinou a substituovanou C(=0)NR3R4, kde R3 a R4 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S, S(=0), S02 alebo N a ktorý môže byť substituovaný
4členným až 8členným heterocyklickým kruhom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C( = 0)NR7R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
H alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocykl ický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N.
Výhodne X2 znamená C—R1, kde R1 znamená X5—R5, kde
X5 znamená jednoduchú väzbu,
R5 znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú metylovou skupinou a substituovanú C(=O)NR3R4, kde R3 a R4 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria 6členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva atómy dusíka a ktorý môže byť substituovaný
6členným heterocyklickým kruhom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva atómy dusíka a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR7 R, C(=O)NR7R alebo COOR7, kde R7 a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
H alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
R' a R spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, môžu tvoriť 6členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0 alebo N.
V každej zo všetkých vyššie definovaných skupín zlúčenín sú ďalej výhodné nasledujúce substitúcie:
Výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Výhodne X znamená NH.
Výhodne Y znamená NH.
Výhodne Z znamená 0.
Výhodne X znamená NH, Y znamená NH, a Z znamená 0.
Výhodne sa A zvolí z cyklohexylovej skupiny alebo cykloheptylovej skupiny, prípadne prerušenej C(=0) alebo 0, a nesubstituovanéj alebo substituovanej CH3, OH alebo OCH3.
Výhodne sa A zvolí z nesubstituovanéj cyklohexylovej alebo cykloheptylovej skupiny.
Výhodne A znamená nesubstituovanú cyklohexylovú skupinu.
Výhodne X znamená NH, Y znamená NH, Z znamená 0 a A znamená nesubstituovanú cyklohexylovú skupinu.
Výhodne X znamená NH, Y znamená NH, Z znamená 0, A znamená nesubstituovanú cyklohexylovú skupinu, X3 znamená C— R1, kde R1 znamená atóm vodíka a X4 znamená C—R1, kde R1 sa zvolí z atómu vodíka, atómu halogénu, CF3, metylovej skupiny alebo metoxyskupiny.
V nasledujúcom a v predchádzajúcom texte:
Halogén zahŕňa fluór, chlór, bróm, a jód. Výhodnými halogénmi sú F a Cl.
Nižšia alkylová skupina zahŕňa skupiny s priamym a vetveným reťazcom majúce 1 až 6 atómov uhlíka. Príklady takejto alkylovej skupiny zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, izopropylovú skupinu, terc.butylovú skupinu a podobne.
Nižšia alkenylová skupina zahŕňa uhlovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom majúce 2 až 6 atómov uhlíka a aspoň jednu dvojnú väzbu. Príklady takejto alkenylovej skupiny sú epotomylová skupina, 3-buten-l-ylová skupina, 2epotomylbutylová skupina, 3-hexen-l-ylová skupina a podobne.
Nižšia alkynylová skupina zahŕňa uhľovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom majúce 2 až 6 atómov uhlíka a aspoň jednu trojnú väzbu. Príklady takejto alkynylovej skupiny sú etynylová skupina, 3-butyn-l-ylová skupina, propynylová skupina, 2-butyn-l-ylová skupina, 3-pentyn-l-ylová skupina a podobne.
Nižšia halogénalkylová skupina zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, ako je definovaná vyššie, substituovanú jedným alebo niekoľkými halogénmi. Výhodnou halogénalkylovou skupinou je trifluórmetylová skupina.
Arylová skupina je chápaná ako skupina, ktorá označuje aromatický karbocyklus obsahujúci 6 a 10 atómov uhlíka, výhodne 6 atómov uhlíka. Výhodnou arylovou skupinou je fenylová skupina.
Heteroarylová skupina zahŕňa aromatické cykly, ktoré majú 5 až 10 kruhových atómov, pričom 1 až 4 z nich sú nezávisle zvolené z množiny pozostávajúcej z O, S, a N.
Výhodné heteroarylové skupiny majú 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy v Sčlennom alebo óčlennom aromatickom kruhu. Príklady takejto skupiny sú tetrazolová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina a podobne.
Výhodná cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka. Príklady takejto skupiny sú cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina.
Výraz „prerušený(á) znamená, že atóm uhlíka hlavného reťazca je nahradený heteroatómom alebo t definovanou skupinou. Napríklad v „cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej skupine prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 heteroatómom zvoleným z 0, S, S(=0), S02 alebo N, znamená výraz „prerušené, že C(=0) alebo heteroatóm môže nahradiť atóm kruhového uhlíka. Príklady takých skupín sú morfolínová skupina alebo piperazínová skupina.
Cykloalkenylová skupina zahŕňa 3člennú až lOčlennú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu aspoň jednu dvojnú väzbu.
Heterocyklický kruh zahŕňa vyššie definovaný heteroarylový kruh a cykloalkylový kruh alebo vyššie definovaný cykloalkenylový kruh, prerušený 1, 2 alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N.
Bicyklické substituenty označujú dva cykly, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a ktoré sú zvolené z arylového kruhu, heterocyklického kruhu, cykloalkýlové ho kruhu alebo cykloalkenylového kruhu, pričom tieto kruhy sú kondenzované tak, že tvoria uvedené bicyklické substituenty. Výhodným bicyklickým substituentom je indolylová skupina.
Sp2 hybridizačný stav: atómy uhlíka v sp2 hybridizačnom stave sú trigonálne namiesto tetraedrických. To znamená, že atómy uhlíka v sp2 hybridizačnom stave sú naviazané na tri atómy a s jedným z týchto troch atómov tvoria dvojnú väzbu.
Výhodnými zlúčeninami sú:
Spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón, ξ>' -metoxyspiro [cyklohexán-1-4' - (3' , 4' -dihydro) chinazolín] 2' (l'H) -ón, spiro[cykloheptán-1-4'-(3' ,4'-dihydro)chinazolín] -2' (1'H)-ón,
7'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]2' (1Ή) -ón,
6'-fenylspiro[cykloheptán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolín]2' (l'H)-ón,
8'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolín]2' (l'H)-ón,
8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]2' (l'H)-ón,
7'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]2' (l'H)-ón,
5' -chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolín]2' (l'H)-ón,
8'-metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4'-dihydro)chinazolín]2' (l'H)-ón,
6'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolín]2' (l'H)-ón,
8'-brómspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolín]2' (l'H)-ón,
8'-fluórspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro) chinazolín]2' (l'H)-ón,
6'-metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]2' (l'H)-ón,
5',8'-dichlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
6',7'-dichlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' - dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
5',6'-dichlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
6'-fenylspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón,
8'-jódspiro[cyklohexán-1-4-(3',4'-dihydro)chinazolín] -2' (l'H) -ón,
8'-brómspiro[cyklobután-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín] -2'(l'H)-ón,
8'-brómspiro[cykloheptán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín] -2'(l'H)-ón,
8'-bróm-4-metylspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]—2'(l'H)-ón,
8'-brómspiro[bicyklo [3,2,1]oktán-2-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
6',8' -dichlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-jódspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]—2' (l'H)-ón,
8'-chlór-6'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8' - chlór-6' - fenylspiro [cykloheptán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-fenylspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8' - chlór-6' -(3-pyridyl)spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro) chinazolín]-2' (ľ H)-ón,
8' -chlór-6'-(4-pyridyl)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolín]-2'(l'H)-ón,
6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón,
6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolín]-2' (ľH)-ón,
8'-chlór-6' -(lH-indol-5-yl)spiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolín] -2' (l'H) -ón,
8'-chlór-6'-(2-pyridyl)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolín]-2' (ľ H)-ón,
8' -chlór-6' -(3-dimetylamínoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexán-1-4'- (3' ,4'-dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón,
8'-chlór-6'-(3-metylamínoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexán-1-4' -(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (1'H)-ón,
8'-chlór-6'-[4-(4-metylpiperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (ľ H)-ón,
8'-chlór-6' -[4-(3-N-dimetylamínopropylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (ľ H) -ón,
8'-chlór-6'-[4-(2-N-dimetylamínoetylkarboxamid)fenyl] spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-[3-(3-N-dimetylaminopropylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6' -[3-(4-metylpiperazín-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-[3 -(2-N-dimetylamínoetylkarboxamid)fenyl] spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] 2'(l'H)-tión,
8'-chlór-2' -kyanoimínospiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolín,
8'-chlór-2'-metoxyimínospiro[cyklohexán-1-4' -(3 ' ,4' -dihydro) chinazolín,
8'-chlór-2'-dimetylamínospiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin) ,
8'-chlór-ľ-metylspiro[cyklohexán-1-4' -(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-ľ-(etoxykarbonylmetyl)spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1'H)-ón,
8' -chlór-3'-metylspiro [cyklohexán-1-4' - (3',4' -dihydro)chinazolin] -2' (l'H) -ón,
8' -chlór-6'-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-karbonyl)fenyl] spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (ľ H)-ón,
8' -chlór-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yletyl)piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'- [4-(4- (2-morfolin-4-yl-2-oxoetyl)piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro [-cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-6'-[4-(4- (2-hydroxyetoxy)etyl)piperazin-1-karbonyl) fenyl]spiro [-cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazo-lin]2'(l'H)-ón,
9' -chlórspiro[cyklohexán-1-5'-(5',10'-dihydro)]imidazo-[2,Ιό] chinazolin,
9' -chlórspiro [cyklohexán-1-5'-(5',10'-dihydro)] [1,2,4]triazolo[3,4-b]chinazolin,
9' -chlórspiro[cyklohexán-1-5'-(4',5'-dihydro)] [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin, spiro[cyklohexán-1-9'- (8',9'-dihydro)pyrazolo[4',3'-f]chinazolin] -7' (6Ή) -ón,
8' -chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
5' , 8' -difluórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (ľ H) -ón,
8' -chlór-5'-metylspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-6'-(morfolin-4-yl)metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' - dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
8' -Chlór-5'-hydroxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-5'-hydroxy-6'-jódspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro) chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
8' -chlór-6' -jod-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4'-dihydro) chinazolín]-2' (1'H)-ón,
8' -chlór-6' -kyano-5'-metoxyspiro[cyklohexán -1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolín]-2' (ľ H) -ón,
8' -chlór-5' - [2-(4-morfolino)etoxy]spiro[cyklohexán-1-4'-(3 ' , 4' -dihydro)chinazolín]-2' (ľ H)-ón,
8' -chlór-5' -[2-dimetylamínoetoxy]spiro[cyklohexán-1-4'- (3' , 4' -dihydro) chinazolín] -2' (l'H)-ón,
8' -chlór-5' -(2-amínoetoxy)spiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro) chinazolín] -2' (1Ή) -ón,
8' -chlór-5' -[2-(metylamino)etoxy]-spiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolín]-2' (1'H)-ón,
8' -chlór-5' -[2-(2-amínoetoxy)etoxy]spiro[cyklohexán-1-4'-(3' , 4' -dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón,
8' -chlór-5' -[3-dimetylamínopropoxy]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (ľ H)-ón,
8' -chlór-5' -etoxykarbonylmetoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' - dihydro)chinazolín]-2' (1'H)-ón,
5'-karboxymetoxy-8'-chlór-spiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' - dihydro) chinazolín]-2' (l'H)-ón, ' -karboxypropoxy-8'-chlór-spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8' - chlór-5' -(3-sulfopropoxy)-spiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro) chinazolín]-2' (l'H)-ón,
8' -chlór-5' -[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-etoxy] -spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
8' - chlór-5' -(2-hydroxyetoxy)-spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-5' -(5-etoxykarbonyl-furan-2-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-5' -(5-karboxyfuran-2-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4' -(-3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2' (1'H)-ón,
8' - chlór-5' -kyanometoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3 ' ,4'-dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón,
8'-chlór-5'-(lH-tetrazol-5-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-5'-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadíazol- 3-ylmetoxy)-spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (ľ H)-ón,
8' -chlór-6'-jod-5'-[2-dimetylamino-etoxy]spiro[cyklo-hexán-14'-(3' ,4'-dihydro)chinazolín]-2' (1'H)-ón,
6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4' - (3' , 4' -dihydro) chinazolín] - 2' (1Ή) - ón,
6' -(3-karboxyfenyl)-8'-chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro)chinazolín]-2' (1'H)-ón,
8'-chlór-6'-[2-(4-metyl-piperazín-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-[2-metyl-4-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-6'-[4-(piperazín-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklo-hexán1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-6'-[4-karbamoylfenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-6'-[4-((l-metyl-piperidin-4-yl)-piperazín-1-karbonyl)fenyl]spiro [cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-5'-metoxy-6'- [4-(4-metyl-piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8-chlór-5-metoxyspiro[4H-benzo[d][1,3]oxazín-2-ylamín-4-4'(tetrahydropyran-4'-yl)],
8' -trifluórmetylspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8' - chlór-6'-kyanometylspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolín]-2' (l'H)-ón,
8' -chlór-5'-(3-dimetylamíno-2-hydroxypropoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8' - chlór-5' -(3-metylamíno-2-hydroxypropoxy) spiro[cyklo-hexán1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2' (lfH)-ón,
8' -chlór-5' -[2-(etoxykarbonylmetylamíno)etoxy]spiro[ cyklohexán-1-4'- (3' ,4'-dihydro)chinazolin] -2' (1'H)-ón,
8' -chlór-5'- [2-(karboxymetylamino)etoxy]spiro[cyklo-hexán-14' -(3' ,4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón hydro-chlorid,
8' -chlór-5'-(2-metánsulfonylamino-2-oxoetoxy)spiro[ cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-ón,
8' -chlór-5'-(2- [ (5-metylizoxazol-3-ylmetyl)amino]etoxy) spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón.
Z vyššie zmienených zlúčenín sú výhodnejšie následuj úce:
6' -fenylspiro[cykloheptán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8' -chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-ón,
5' -chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8' -metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-brómspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8' -fluórspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4'-dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-ón,
5' , 8' -dichlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-ón,
5' , 5' -dichlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-ón,
6' -fenylspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-brómspiro[cykloheptán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-bróm-4-metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolín] —2' (l'H)-ón,
8'-brómspiro[bicyklo[3,2,1]oktan-2-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]—2' (l'H)-ón,
6',8'-dichlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3' , 4' -dihydro)chinazolín] -2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6' -jódspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro)chinazolín] -2'(1'H)-ón,
8'-chlór-6'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-fenylspiro [cykloheptán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín] -2' (l'H)-ón,
8'-chlór-6'-fenylspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-metylspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-(3-pyridyl)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2 ' (l'H)-ón,
8'-chlór-6' -(4-pyridyl)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón,
6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
8'-chlór-6'-(lH-indol-5-yl)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-(2-pyridyl)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2' (l'H)-ón,
8'-chlór-6'-(3-dimetylamínoprop-1-ynyl)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-(3-metylaminoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexán-1-4'- (3',- 4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
8'-chlór-6'-[4-(4-metyl-piperazín-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
8'-chlór-6'-[4-(3-N-dimetylamínopropylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]- 2' (1'H)-ón,
8'-chlór-6'-[4-(2-N-dimetylamínoetylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
8'-chlór-6'-[3-(3-N-dimetylamínopropylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
8'-chlór-6'-[3-(4-metylpiperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (ľ H)-ón,
8'-chlór-6' -[3-(2-N-dimetylamíno-etylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H) -ón,
8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4'-dihydro)chinazolin]2' (l'H)-tión,
8'-chlór-2'-kyanoimínospiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin,
8'-chlór-6'-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (l'H)-ón,
8'-chlór-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yletyl)piperazín-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
8'-chlór-6' -[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoetyl)piperazín-1karbonyl)fenyl] spiro[-cyklohexán-1-4' -(3',4' -dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-ón,
8'-chlór-6' -[4-(4-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[-cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin]2' (l'H)-ón,
8'-chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3',4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
5',8'-difluórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-ón,
8'-chlór-5'-metylspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8' -Chlór-6'-(morfolin-4-yl)metylspiro[cyklohexán-1-4' -(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-Chlór-5'-hydroxyspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-Chlór-6' -kyano-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3',4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-Chlór-5'-[2-(4-morfolino)etoxy]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-Chlór-5'-[2-dimetylaminoetoxy]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-ón,
8'-Chlór-5'-[2-(metylamino)etoxy]-spiro[cyklohexán-1-4' -(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
5'-karboxymetoxy-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3',4' - dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón,
5'-karboxypropoxy-8'-chlór-spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-5'-(3-sulfopropoxy)-spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-5'-(2-hydroxyetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-5' -(5-etoxykarbonyl-furan-2-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-5' -(5-karboxyfuran-2-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(-3' ,4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
8'-chlór-5'-kyanometoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-5'-(lH-tetrazol-5-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4' -(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
8' -chlór-5'-(5-hydroxy- [1,2,4]oxadiazol-3-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
6' -(4-karboxyfenyl)-8'-chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]- 2' (1'H)-ón, &'- (3-karboxyfenyl)-8'-chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-[2-metyl-4- (4-metyl-piperazín-l-karbonyl)fenyl] spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (1Ή) -ón,
8' -chlór-6' -[4-(piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklo-hexán1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón,
8'-chlór-6' -[4-karbamoyl-fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6' -[4-((l-metylpiperidin-4-yl)-piperazín-1-karbonyl)fenyl] spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-5' -metoxy-6'- [4- (4-metyl-piperazín-l-karbonyl)fenyl] spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-kyanometylspiro[cyklohexán-1-4'-(3' , 4' -dihydro) chinazolín] - 2' (l'H)-ón,
8' -chlór-5' -(3-dimetylamíno-2-hydroxypropoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(1'H)-ón,
8'-chlór-5'-(3-metylamíno-2-hydroxypropoxy)-spiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón,
8' -chlór-5' -[2-(karboxymetylamíno)etoxy]spiro[cyklo-hexán-14' -(3' , 4' -dihydro)chinazolín]-2' (ľ H)-ón hydro-chlorid,
8'-chlór-5' -(2-metánsulfonylamino-2-oxoetoxy)spiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón,
8' -chlór-5' -(2-[(5-metylizoxazol-3-ylmetyl)amino] etoxy) spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón.
Z vyššie uvedených zlúčenín sú výhodné nasledujúce:
8'-brómspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín] -2'(l'H)-ón,
5',8'-dichlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-ón,
8'-brómspiro[cykloheptán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H) -ón,
8'-chlór-6'-metoxyspiro [cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-6' -fenylspiro [cyklohexán-1-4'-(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-6' -(3-pyridyl)spiro [cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-6' -(4-pyridyl)spiro [cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-ón,
6' -(4-karboxyfenyl)-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
6' -(3-karboxyfenyl)-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1Ή)-ón,
8' -chlór-6'-(IH-indol-5yl)spiro[cyklohexán-1-4' -(3',4'-dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón,
8' -chlór-6'-(2-pyridyl)spiro [cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón,
8' -chlór-6' -(3-dimetylaminoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexán-1-4' -(3 ' , 4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
8' -chlór-6' -(3-metylamínoprop-1-ynyl)spiro[cyklohexán-1-4' -(3 ' , 4' - dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
8' -chlór-6' -[4-(4-metyl-piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón, 8' -chlór-6' - [4- (3-N-dimetylamínopropylkarboxamid) fenyl] spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-ón,
8' -chlór-6' -[4-(2-N-dimetylamínoetylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
8'-chlór-6'-[3-(3-N-dimetylamínopropylkarboxamid) fenyl] spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1'H)-ón,
8' -chlór-6' -[3 -(4-metylpiperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4' -dihydro)chinazolín]-2' (1'H)-ón, 8' -chlór-6' - [3- (2-N-dimetylamíno-etylkarboxamid) fenyl] ' spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolín] -2' (ľ H)-ón,
8' -chlór-6' -[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazín-l-karbonyl)fenyl] spiro [-cyklohexán-1-4' - (3' ,4' -dihydro) chinazolín] -2' (ľ H) -ón,
8' -chlór-6' -[4-(4- (2-morfolin-4-yletyl)piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro [-cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolín] 2' (l'H)-ón,
8' -chlór-6' -[4-(4- (2-morfolin-4-yl-2-oxoetyl)piperazín-1-karbonyl) fenyl] spiro [cyklohexán-1-4' - (3' , 4' -dihydro) chinazolín] -2'(l'H)-ón,
8' -chlór-6' - [4- (4- (2-hydroxy e t oxy) etyl) piperazín-1-karbonyl)fenyl]spiro [cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín] -2'(l'H)-ón,
8' -chlór-5' -metoxyspiro [cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-5' -metylspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8' -chlór-5' -hydroxyspiro [cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazolín]-2' (ľ H)-ón,
8' -chlór-6' -kyano-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'dihydro)chinazolín] -2' (l'H)-ón,
8' -chlór-5' -[2-(4-morfolíno)etoxy]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (ľ H)-ón,
5'-karboxymetoxy-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4'-dihydro) chinazolín]-2' (l'H)-ón,
5'-karboxypropoxy-8'-chlór-spiro [cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro) chinazolín]-2' (l'H)-ón,
8' - chlór-5' -(3 -sulfopropoxy) spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1'H)-ón,
8'-chlór-5'-(2-hydroxyetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4' -dihydro) chinazolín] -2' (1Ή) - ón,
8'-chlór-5'-(5-etoxykarbonyl-furan-2-ylmetoxy)-spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (ľ H)-ón,
8'-chlór-5'-(5-karboxyfurán-2-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(1'H)-ón,
8'-chlór-5'-kyanometoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3',4'-dihydro) chinazolín]-2' (l'H)-ón,
8'-chlór-5'-(lH-tetrazol-5-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-5'-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol- 3-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-[2-metyl-4-(4-metylpiperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'- [4-(piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro [cyklo-hexán1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (ľ H)-ón,
8'-chlór-6'-[4-karbamoylfenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-6'-[4-((l-metylpiperidin-4-yl)piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón a
8'-chlór-5'-[2-(karboxymetylamino)etoxy] -spiro[cyklo-hexán-14'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón hydrochlorid,
8'-chlór-5'-(2-metánsulfonylamíno-2-oxoetoxy)-spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
8'-chlór-5'-(2-[(5-metylizoaxazol-3-ylmetyl)-amino]etoxy)spiro[cyklohexán-ľ-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón.
Všeobecný spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu
Jeden spôsob prípravy vyššie definovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y znamená N-R12, X znamená N—R9 a Z znamená 0, zahŕňa uvedenie substituovanej močoviny všeobecného vzorca
R12 kde X;, X2, X3, X4, R9 a R12 majú významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu, do reakcie s cyklickým ketónom všeobecného vzorca
O kde A má význam definovaný v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I.
Alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X znamená N—R9, Y znamená 0, S alebo NH, a Xi, X2, X3, X4, A a R9 majú významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu, zahŕňa (1) uvedenie zlúčeniny 2a (2a) kde Xlz X2, X3, X4 majú významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu a Y znamená O, S alebo NH, do reakcie so skupinou P-LG, kde P znamená ochrannú skupinu a LG znamená odstupujúcu skupinu, za vzniku zlúčeniny 2b
(2b) (2) uvedenie zlúčeniny 2b do reakcie s R-Li, kde R znamená nižšiu alkylovú skupinu, a potom s ketónom všeobecného vzorca
A má význam definovaný v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu za vzniku zlúčenín 2c
(3) odstránenie ochrannej skupiny P buď za redukčných podmienok, kyslých podmienok alebo zásaditých podmienok za vzniku zlúčeniny 2d
A
(2d) (4) uvedenie zlúčeniny 2d do reakcie so skupinou o=C=N-R9, kde má R9 význam definovaný v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu, za vzniku zlúčeniny 2e
(2e) (5)uvedenie zlúčeniny 2e do reakcie s kyselinou za vzniku uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca 1,- a (6) izoláciu uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X znamená O, S alebo NR9, Y znamená 0, S alebo NR12, Z znamená 0, S alebo NR13, X3, X2, X3, X4, A, R9, R12 a R13 majú významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu a Y znamená 0, S alebo NH, zahŕňa (1) uvedenie zlúčeniny 2d
(M kde Xi, X2, X3, X4 a A majú významy definované vyššie, do reakcie so skupinou LG-C(=X)Z' alebo X=C=Z', kde LG znamená odstupujúcu skupinu, X znamená 0, S alebo NR9, Z' znamená OR, SR alebo NR13, kde R znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a R9 a R13 majú významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu, za vzniku zlúčenín 2'e
(2) uvedenie zlúčeniny 2'e do reakcie so zdrojom halogénu za vzniku zlúčenín 2'f
(3) redukciu zlúčeniny 2'f za vzniku uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca I;
(4) prípadne, pokiaí Z' znamená OR alebo SR, sa uskutoční hydrolýza alebo hydrogenolýza zlúčeniny 2'f za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z znamená 0 alebo S, a (5) izoláciu uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny použité v rámci vynálezu zahŕňajú farmaceutický prijateľné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, II alebo III, akými sú napríklad solváty, hydráty, farmaceuticky prijateľné soli a polymorfy (rôzne deskriptory kryštalickej mriežky).
Farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III zahŕňajú soli majúce zásaditú časť a soli majúce kyselinovú časť.
Výraz „farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III majúca zásaditú časť by mal byť chápaný tak, že označuje adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, II alebo III, ktoré je možné pripraviť z netoxických anorganických alebo organických kyselín, akými sú napríklad kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina sukcinová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina benzoová, kyselina fumarová a kyselina toluénsulfonová a podobne. Do tejto kategórie zlúčenín podľa vynálezu sú tiež zahrnuté rôzne kvartérne amóniové soli derivátov I, II alebo III. Podobne výraz „farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III majúca kyselinovú časť je treba chápať ako výraz, ktorý označuje obvyklé soli zlúčenín všeobecného vzorca I, II alebo III, ktoré môžu byť pripravené z netoxických anorganických alebo organických báz, akými sú napríklad hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemí (sodíka, draslíka, horčíka a vápnika), amíny (dibenzyletyléndiamín, trimetylamín, piperidin, pyrrolidin, benzylamin a podobne) alebo alternatívne kvartérne amoniové hydroxidy, napríklad tetrametylamóniumhydroxid. (pozri tiež „Pharmaceutical salts Berge S. M. et al. (1997) J. Pharm. Sci. 66: 1-19, ktorý je tu zabudovaný formou odkazu).
Do rozsahu vynálezu tiež spadá použitie preliečiva zlúčeniny podlá vynálezu, (pozri Bundgaard, et al., Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233-246).
Farmaceutické prípravky
Produkty podľa vynálezu sa podávajú vo forme prípravkov, ktoré sú vhodné z hľadiska povahy a závažnosti potiaží, ktoré majú byť liečené. Denná dávka pre ľudí sa spravidla pohybuje od 1 mg do 1 g produktu, ktorý je možné užívať v jednej alebo viacerých individuálnych dávkach. Prípravky sa 'vyrábajú vo formách, ktoré sa zlučujú so zamýšľaným spôsobom podania, napríklad vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsulí, ústnych vôd, aerosolov, práškov na inhaláciu, čapíkov, mastí, pien (napríklad rektálnych pien) gélov alebo suspenzií. Tieto prípravky sa pripravujú postupmi, ktoré sú odborníkom, v danom odbore známe, a zahŕňajú 0,5 % Hmotn. až 60 %hmotn. účinnej zložky (zlúčeniny podľa vynálezu) a 40 % hmotn. až 99,5 % hmotn. farmaceutického vehikula alebo nosiča, ktorý je vhodný a zlúčiteľný s účinnou zložkou a fyzickou formou zamýšľaného prípravku.
Prípravky majúce pevnú formu zahŕňajú prášky, tablety, dispergovateľné granule, kapsule, pastilky a čapíky. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viacero látok, ktoré môžu tiež pôsobiť ako riedidlá, ochuťovacie činidlá, solubilizačné činidlá, lubrikanty, suspendačné činidlá, spojivá alebo desintegračné činidlá; tiež ním môže byť zapuzdovací materiál. U práškov je nosičom jemne rozptýlená pevná látka, ktorá sa nachádza v zmesi s jemne rozptýlenou účinnou zložkou. U tabliet sa účinná zložka zmieša vo vhodných pomeroch s nosičom majúcim potrebné väzbové vlastnosti a zlisuje do požadovaného tvaru a velkosti. Prášky, tablety, tobolky alebo zapuzdrené formy pre kapsule % hmotn. až približne 70 % hmotn. účinnej obsahujú výhodne zložky. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, laktóza, cukor, pektín, dextrín, škrob, tragant, metylcelulóza, natriumkarboxymetylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tavenia, kakaové maslo a podobne.
Tablety, prášky, tobolky a kapsule je možné použiť ako pevné dávkové formy vhodné na orálne podanie. Liečivo je možné dodávať vo forme spreja (buď v natlakovaných zásobníkoch opatrených vhodným ventilom alebo v nenatlakovanom zásobníku opatrenom odmerným ventilom).
Prípravky suspenzie a emulzie.
v kvapalných formách zahŕňaj ú roztoky,
Sterilnú vodu alebo roztoky účinných zmieniť ako zlúčenín vo vode a propylénglykol je možné prípravkov vhodných na prípravky je možné tiež roztoku polyetylénglykolu.
parenterálne formulovať ako príklad podanie.
roztok kvapalných
Kvapalné vo vodnom
Vodné roztoky na orálne podanie je možné pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vode a podlá potreby pridaním vhodných farbív, ochucovacích činidiel, stabilizátorov a zahusťovadiel. Vodné suspenzie na orálne použitie je možné pripraviť dispergáciou jemne rozptýlenej účinnej zložky vo vode spoločne s viskóznym materiálom, akým sú napríklad prírodné syntetické gumy, živica, metylcelulóza, natriumkarboxymetylcelulóza a ďalšie suspendačné činidlá, ktoré sú v odbore farmácie známe.
Pri príprave čapíkov sa najprv roztaví vosk s nízkou teplotou tavenia, akým je napríklad zmes glyceridov mastných kyselín a kokosového masla, a v tomto roztavenom vosku sa účinná zložka disperguje napríklad miešaním. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem majúcich konvenčné rozmery a nechá vychladnúť a stuhnúť. Maste sa získajú za použitia postupov známych na prípravu roztokov prispôsobených na rektálne podanie. Peny sa pripravia známymi spôsobmi (je potrebné sa zmieniť, že tieto peny sú podobné penám používaným na podávanie takého liečiva, akým je napríklad 5ASA, ktoré je určené na liečbu ulceróznej kolitídy).
Výhodne má farmaceutický prípravok jednotkovú dávkovú formu. V takejto forme je prípravok rozdelený do dávkových jednotiek obsahujúcich vhodné množstvá liečiva. Jednotkovou dávkovou formou môže byť balený prípravok, balenie obsahujúce diskrétne množstvo prípravku, napríklad balené tablety, kapsule a prášky v fľaštičkách alebo ampulkách. Jednotkovou dávkovou formou môže byť tiež kapsula, tobolka alebo samotná tableta alebo ju môže tvoriť ľubovoľný počet týchto balených foriem.
Spôsoby liečby
Zlúčeniny podľa vynálezu sú PDE inhibítory, a najmä PDE7 inhibítory. Tieto zlúčeniny majú nízke hodnoty IC50, spravidla maximálne 5 μΜ, výhodne nižšie ako 1 μΜ, a dokonca nižšie ako 100 nM.
Ukázalo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sú selektívne PDE7 inhibítory. Výraz „selektívne PDE7 inhibítory označuje zlúčeniny, ktoré majú IC50 pre PDE7 aspoň 5krát nižšiu ako IC50 pre PDE líšiace sa od PDE7, a výhodne aspoň lOkrát, 15krát,
20krát, 30krát, 40krát, 50krát alebo lOOkrát nižšiu ako hodnota IC50 pre PDE líšiaca sa od PDE7.
PDE líšiace sa od PDE7 označuje výhodne PDE zvolené z PDE1, PDE3, PDE4 alebo PDE5.
Predovšetkým sa ukázalo, že zlúčeniny podľa vynálezu, a najmä rodina zlúčenín uvedených formou príkladov v opisnej časti prihlášky vynálezu majú často hodnotu IC50 pre enzým PDE7 lOOkrát nižšiu ako je hodnota ich IC50 pre PDE odlišujúci sa od PDE7, najmä PDE1, PDE3, PDE4 alebo PDE5.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť pri liečbe rôznych ochorení, pretože môžu zmierňovať zápalové a imunologické procesy tým, že zvyšujú hladiny intracelulárneho cAMP.
Ochorenia, ktoré je možné liečiť, sú ochorenia súvisiace s T-bunkami, ochorenia súvisiace s AE-bunkami a poruchy imunity, akými sú napríklad autoimunitné ochorenia, osteoartritída, kĺbový reumatizmus, roztrúsená skleróza, osteoporóza, astma, COPD, rakovina, AIDS, zápal, alergie a rôzne zápalové poruchy, akým je napríklad zápalové ochorenie čriev (IBD).
Vynález sa konečne týka spôsobu liečby vyššie zmienených ochorení, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu cicavcovi, najmä človeku, ktorý túto liečbu potrebuj e.
Spôsoby syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I, II a III
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné získať niekoľkými syntetickými postupmi. Niektoré z týchto syntetických postupov (protokoly A až 1) budú opísané nižšie.
Rozpúšťadlo, reakčná doba, teplota, katalyzátor, pokial sa použije, je možné vo všetkých krokoch nižšie opísaných spôsobov meniť podlá vhodnosti, o ktorej rozhodne odborník v danom odbore.
Protokol A
Reakčná schéma 1
V reakčnej schéme 1 majú Xlz
X2,
X3, X4, A, R9 a R12 významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu.
Východzie materiály sú buď komerčne k dispozícii alebo je ich možné pripraviť odborníkom v danom odbore známymi postupmi. Pokiaľ nie je východzia močovina v kroku 3 komerčne dostupná, potom ju je možné pripraviť pôsobením primárneho amínu na zodpovedajúci izokyanát, a to v rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán (krok 1) alebo pôsobením substituovaného izokyanátu na zodpovedajúci anilín v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán alebo acetonitril (krok 2).
V kroku 3, sa močovina prevedie na požadovaný chinazolinón uvedením močoviny do reakcie s cyklickým ketónom v kyseline polyfosforečnej pri 80 °C až 130 °C.
Protokol B
Reakčná schéma 2
(2a| (krok 1) (2b)
(krok 3) odstránenie ochrannej skupiny
(2f)
V reakčnej schéme 2 majú Xlz X2, X3, X4, A a R9 významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu, Y môže byť O, S alebo NH, LG je odstupujúca skupina a R znamená nižšiu alkylovú skupinu.
Východzie zlúčeniny sú buď komerčne dostupné alebo je ich možné pripraviť odborníkom v danom odbore známymi postupmi.
V kroku 1 sa zlúčenina 2a uvedie odborníkom v danom odbore známymi postupmi do reakcie s dialkylkarbamoylchloridom za vzniku požadovaného N,N-dialkylkarbamátu alebo tio-karbamátu. Pozri Poirier, M.; Simard, M.; Wuest, J. D.; Organometallics, 1996, 15 (4), 1296-1300.
Smerovane metalačné skupiny na báze kyslíka, akými sú napríklad OMe, OMOM, OP(OR2), OPO(NMe)2, je možné použiť ako ďalšie ochranné skupiny. Pozri Snieckus, Chem. Rev., 1990, 90, 879-933.
Anilínový derivát je chránený ako terc.butylkarbamát alebo ako pivaloylamid odborníkom v danom odbore známymi spôsobmi. Pozri Tet Lett., 1994, 35(48), 9003-9006.
V. kroku 2 sa zlúčenina 2b prevedie na litnú sol (pokial Y znamená O alebo S) alebo na dilitnú sol uvedením do reakcie s prebytkom činidla tvoriaceho litnú zlúčeninu, akým je napríklad terc.butyllítium, v zmiešanom rozpúšťadle bezvodného éteru (napríklad dietyléteru a tetrahydrofuránu) a alkánu (napríklad pentánu), a následným uvedením do reakcie s vhodným ketónom. Reakcia sa uskutočňuje pri nízkej teplote (-78 “C až 0 °C) za vzniku očakávaného terciálneho alkoholu. Organolitný medziprodukt je možné tiež pripraviť výmenou halogén-kov. Organolitium je možné tiež pred pôsobením ketónu previesť transmetaláciou na ďalšie organokovové reakčné činidlo, akým je napríklad cerát (napríklad za použitia bezvodného chloridu ceritého). V kroku 3 sa odborníkom v danom odbore známymi spôsobmi odstráni ochranná skupina, a to buď za redukčných podmienok (pokial Y = O-P alebo S-P), za kyselinových podmienok alebo za zásaditých podmienok, a získa sa zlúčenina 2d.
V kroku 4 sa zlúčenina 2d uvedie do reakcie s vhodne substituovaným izokyanátom za vzniku zlúčeniny 2e.
V kroku 5 sa pôsobením kyselinou (minerálna kyselina alebo
Lewisova kyselina) na zlúčeninu 2e kryštalizácia, ktorá poskytne zlúčeninu 2f.
Protokol B'
Reakčná schéma 2'
LG
Az. \ x Ĺ
t or X=Z’ Y Y
rozpúšťadlo (krok 1) yIí
<2jg}
LG 1 ' „ .LG
Ha)* [krok 2)
(krok 2')
2) ΖΉ (krok
(Ži)
V reakčnej schéme 2' majú Xi,
X2, X3, X4 a A významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu, Y môže byť O, S alebo NR2, X môže byť O, S, NR9 a LG znamená odstupujúcu skupinu, Z' môže byť OR, SR, NR16R17 alebo NR13, Hal znamená atóm halogénu, Z2 môže byť O alebo S a R12, R13, R1S, R17 a R9 majú významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu a R znamená alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu.
V kroku 1 sa medziprodukt 2d získaný podľa protokolu B uvedie do reakcie buď s karbonylovým derivátom, akým je napríklad uhličitan, chlórformiát, izokyanát; tiokarbonylovým derivátom, akým je napríklad izotiokyanát, tiónochlórformiát, alebo ďalšími derivátmi, akými sú napríklad kyanamid, 3,5-dimetyl-lH-pyrazol-ľkarboximidamid nitrát, S-metylizotiomočovina alebo ich ekvivalent. Alternatívne, ako ukazuje krok ľ, je možné medziprodukt 2'e pripraviť vo dvoch krokoch pôsobením buď bromidového alebo karbonylového (alebo tiokarbonylového) derivátu kyanogénov aktivovaného dvoma odstupujúcimi skupinami, akou je napríklad fosgén (alebo tiofosgén) , 1,1'-karbonyl-diimidazol (alebo 1,ľ-tiokarbonyldiimidazol), nitrofenyl-chlórformiát alebo ditiokarboxylát, na zlúčeninu 2d a následným pridaním nukleofilu, akým je napríklad amín, alkohol alebo tiol, čím sa dosiahne zavedenie Z'. Vhodné reakčné podmienky pre každý spôsob je odborník v danom odbore schopný jednoducho stanoviť. Pokiaľ je to žiadúce, je možné určité získané medziproďukty 2e odborníkom v danom odbore známymi spôsobmi derivovať na iné medziprodukty 2e. Napríklad na tiomočovinový medziprodukt 2e, kde Y = NH, X=S a Z' = NH2 je možné za odborníkom v danom odbore známych podmienok pôsobiť alkylhalogenidom R—X a získať tak medziprodukt 2e, v ktorom Y = NH, X = NH a Z' = SR.
V kroku 2 sa na medziprodukt 2e pôsobí zdrojom halogénu, akým je napríklad jód, N-jódsukcinimid, bróm alebo Nbrómsukcinimid za vzniku medziproduktu 2'f. Podobne ako 2'e je možné odborníkom v danom medziprodukt 2f
Halogenid 2f je ktorý ukazuje odborníkom v derivovať na možné krok 3 danom redukovať odbore známymi spôsobmi medziprodukty 2'f.
zlúčeninu 2g podmienok, napríklad iniciátorom, iné na za reakčných odbore známe, radikálovým spôsobom, ktoré sú trialkylcínhydridom a napríklad azobisizobutyronitril (AIBN)
Alternatívne, ako ukazuje priamo transformovať kyselinových podmienok, odbore jednoducho určiť.
je možné medziprodukt 2'g tiež derivatizovať danom odbore známymi spôsobmi na iný medziprodukt 2'g. Pokiaľ Z' znamená OR inertnom rozpúšťadle. medziprodukt spracovaním odborník v danom krok 2',
2e za na ktoré
Pokiaľ pôsobením akým j e organickom je možné zlúčeninu 2g je schopný je to nutné, odborníkom v previesť na 2'h uskutočňovať za alebo SR, potom je možné medziprodukt 2q' spôsobom, ktorý ukazuje krok 4. Toto je možné podmienok, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe, hydrolýzou za prítomnosti vodného kyselinového prostredia alebo hydrogenolýzou, pokiaľ R znamená benzylovú skupinu.
Protokol C
Reakčná schéma 3
1) RLi/rozpúšťadlo
tíäl
Y Krok 1 >1
deprotekcia
Krok 2
y-p = nÄ< ,νη·\^ oA<aM. s V^' lq odstupujúca skupina ''-alkyl
Z! = HorCH3
V reakčnej schéme 3 majú Χχ, X2,
X3, X4 a A významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu, R9 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu, R znamená nižšiu alkylovú skupinu a Y môže byť 0, S alebo NH.
Alternatívny spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu je znázornený nižšie a uzkutočňuje sa uvedením organolitného medziproduktu do reakcie s imínom.
V kroku 1 sa zlúčenina 3a prevedie na litnú soľ (pokiaľ Y znamená 0 alebo S) alebo na dilitnú soľ (pokiaľ Y znamená NH) uvedenom do reakcie s prebytkom činidla tvoriaceho litnú zlúčeninu, akým je napríklad terc.butyllítium, v zmiešanom rozpúšťadle bezvodného éteru (napríklad dietyléteru a tetrahydrofuránu) a alkár.u (napríklad pentánu) . Výsledné organolitium sa uvedie do reakcie s vhodným imínom pri nízkej teplote za vzniku očakávaného terciálneho aminu 3b. Organolitium je možné pred pôsobením ketónom tiež transmetalovať na ďalšie organokovové reakčné činidlo, napríklad na cerát (napríklad bezvodný chlorid ceritý).
V kroku 2 sa ochranná skupina odstráni odborníkom v danom odbore známymi spôsobmi, a to buď za redukčných podmienok (pokiaľ Y = O—P alebo S—P), za kyselinových podmienok alebo za zásaditých podmienok, za vzniku zlúčeniny 3c. Pokiaľ R9 znamená alkylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu, potom je možné túto skupinu zbaviť ochrany na NH derivát redukčnými spôsobmi alebo hydrolýzou uskutočňovanou za použitia odborníkom v danom odbore známych postupov. V kroku 3 sa zlúčenina 3c uvedie do reakcie so zlúčeninou zvolenou z halogenidu kyseliny uhličitej, napríklad diester fosgénu a kyseliny uhličitej, 1,1'karbonyldiimidazol atď. za vzniku zlúčeniny 3d.
V kroku 4 sa zlúčenina 3c uvedie do reakcie s ortoesterom, za prítomnosti kyseliny za vzniku zlúčeniny 3e alebo jej tautomérnych foriem.
Protokol D
Reakčná schéma 4
V reakčnej schéme 4 majú Xlz X2, X3, X4, A, Rs a R12 významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu a Z znamená 0 alebo S.
Východzie materiály sú buď komerčne dostupné alebo je ich možné pripraviť odborníkom v danom odbore známymi postupmi. V kroku 1 sa na východziu kyselinu antranilovú pôsobí fosgénom alebo ekvivalentným zdrojom karbonylovej skupiny, napríklad trifosgénom alebo karbonyldiimidazolom. Je možné použiť rôzne rozpúšťadlá a reakčné podmienky, ktoré odborník v danom odbore jednoducho určí. Na výsledný anhydrid sa pôsobí Grignardovým reakčným činidlom získaným z dihalogenidu a horčíka v rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán alebo éter (krok 2) . V kroku 3 sa anilín prevedie na močovinu pôsobením substituovaným izokyanátom. Je možné použiť rôzne rozpúšťadlá a reakčné podmienky, ktoré odborník v danom odbore jednoducho určí. Reakciu je možné napríklad uskutočňovať pri teplote miestnosti alebo pod spätným chladičom v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán, acetonitril alebo tetrahydrofurán, za prítomnosti alebo za absencie bázy, akou je napríklad trietylamín alebo pyridín. V kroku 4 sa výsledná hydroxymočovina podrobí pôsobeniu kyseliny za prítomnosti alebo za absencie organického rozpúšťadla. Reakciu je možné napríklad uskutočňovať pri 70 °C až 90 °C v kyseline sírovej. Je možné pridať rozpúšťadlo, akým je napríklad toluén alebo kyselina octová.
V kroku 3' sa zlúčenina 4c prevedie na zlúčeninu 4f pôsobením karbonylového (alebo tiokarbonylového) derivátu aktivovaného dvoma odstupujúcimi skupinami, napríklad fosgénom (alebo tiofosgénom), 1,1'-karbonyldiimidazolom (alebo 1,1'-tiokarbonyldiimidazolom) .
Protokol E Reakčná schéma 5
( Y O
Ά> E. _ γΥ
Υ<ΑγΑ,
V reakčnej schéme 5 majú Xlz X3, X4, X, Y a A významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu. Východzia tricyklická zlúčenina sa uvedie do reakcie s elektrofilom E+, napríklad s halogénovým alebo acylovým katiónom, za prítomnosti alebo za absencie aktivačného činidla v organickom rozpúšťadle. Pre túto aromatickú elektrofilnú substitúciu je možné v závislosti na elektrofile použiť rôzne rozpúšťadlá a reakčné podmienky, ktoré odborník v danom odbore jednoducho určí. Na východzí materiál je možné napríklad pôsobiť zdrojom halogénu, akým je napríklad Njódsukcinimid alebo N-brómsukcinimid, v dimetylformamide pri 60 °C až 70 °C za vzniku zodpovedajúceho halogenidu. V ďalšom príklade je možné východzí materiál uviesť pri 80 °C do reakcie s acylhalogenidom a chloridom hlinitým, ako Lewisovou kyselinou, v rozpúšťadle, akým je napríklad dichlóretán.
Protokol F
V reakčnej schéme 6 majú Xx,
X3, X, Y a A významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu a X2 neznamená CH.
Východzia tricyklická zlúčenina sa uvedie do reakcie s elektrofilom E+ za prítomnosti alebo za absencie aktivačného činidla v organickom rozpúšťadle. Táto aromatická elektrofilná látka je podobná ako v protokole E s tou výnimkou, že v tomto prípade je vzhľadom na to, že X2 neznamená CH, substitúcia orientovaná do polohy 8. Podobne ako v protokole E, je možné pre túto aromatickú elektrofilnú substitúciu v závislosti na elektrofile použiť rôzne rozpúšťadlá a reakčné podmienky, ktoré odborník v danom odbore jednoducho určí.
100
Protokol G
Reakčná schéma 7
V reakčnej schéme 7 majú Xlz X2, X3 a X4, X, Y, Z a A významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu, R znamená alkenylovú skupinu, alkynylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu a R' znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu.
Východzi aryl- alebo heteroaryljodid alebo bromide sa podrobí paládiom katalyzovanej sieťovacej reakcii s organokovovým činidlom, akým je napríklad borát ester, kyselina borová, organozinok (Hal = halogén) alebo trialkylstannán, za prítomnosti bázy, pokial je to treba. Organokovové činidlo je možné v sieťovacej reakcii nahradiť koncovým alkénom alebo alkynom. Pri použití alkynu, je možné pridať zdroj medi (1) , napríklad jodid meďný. Pre túto sieťovaciu reakciu je možné použiť rôzne paladnaté katalyzátory, rozpúšťadlá a reakčné podmienky, ktoré odborník v danom odbore jednoducho určí. Napríklad je možné východzi aryljodid alebo heteroaryljodid alebo bromid uviesť do reakcie s kyselinou borovou v dimetylformamide pri 80 °C za prítomnosti tetrakis(trifenylfosfín)palládia ako katalyzátora a vodného roztoku uhličitanu draselného ako bázy.
101
Protokol H
Reakčná schéma 8
V reakčnej schéme 8 majú X1( X2, X3, X4, X, Y, Z, R2, R3, R4 a A významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu a R sa zvolí z arylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkynylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny.
V kroku 1 sa na východzí aryl- alebo heteroaryl-jodid alebo bromid pôsobí bis(pinakoláto)dibórom za katalýzy paládiom, čím sa získa zodpovedajúci borát ester. Je možné použiť rôzne paladnaté katalyzátory, rozpúšťadlá a reakčné
102 podmienky, ktoré odborník v danom odbore jednoducho určí. Napríklad východzí heteroaryljodid alebo bromid je možné uviesť do reakcie s bis(pinakoláto)dibórom v dimetylformamide pri 80 °C za prítomnosti tetrakis(trifenylfosfín)paládia ako katalyzátora. Výsledný borát ester sa potom naviaže na aryl-, alkenyl-, alkynyl- alebo heteroaryljodid, bromid alebo triflátový (trifluórmetylsulfátový) katalyzovaný paládiovým činidlom (krok 2) . Opäť je možné pre túto väzbovú reakciu použiť rôzne paladnaté katalyzátory, rozpúšťadlá a reakčné podmienky, ktoré odborník v danom odbore jednoducho určí. Borát ester sa napríklad uvedie do reakcie s aryl-, alkenyl-, alkynyl- alebo heteroaryljodidom v dimetylformamidom pri 80 °C za prítomnosti octanu sodného ako bázy a tetrakis(trifenyl-fosfín)palládia ako katalyzátora za vzniku požadovaného produktu.
V kroku 3 sa borát ester hydrolyzoval na zodpovedajúcu kyselinu borovú. To je možné realizovať pôsobením kyseliny, napríklad vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, v organickom rozpúšťadle, napríklad metanole. Výsledná kyselina borová sa naviaže (krok 4) za prítomnosti vzduchu na fenol alebo heteroarylalkohol, alebo (krok 5) na primárny alebo sekundárny amín, heteroarylamín, anilín, amid, sulfonamid, močovinu, karbamát alebo imid, za prítomnosti bázy, akou je napríklad trietylamín alebo pyridín, a zdroj medi(II), napríklad octanu meďnatého, v rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne. Do reakčnej zmesi je možné pridať molekulové sitá, 0,4 nm alebo 0,3 nm.
103
Protokol I á schéma 9
.Θ POCI3
NH Na_CO,
Λ4 (krok 1)
V reakčnej schéme 9 významy definované v majú Xi, X2, X3 a X4, Y, R15, R17 a A časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu.
V kroku 1 sa močovina, karbamát alebo tiokarbamát najprv prevedie cez chlóračné činidlo, akým je napríklad POC13, na halogénimín, ktorý sa ďalej potom (krok 2) uvedie do reakcie s vhodným aminom za vzniku finálnej zlúčeniny. Reakciu je možné uskutočňovať za absencie rozpúšťadla alebo v rozpúšťadle, napríklad v alkohole, najmä v etanole, pri teplote 40 °C až 80 “C alebo v prípade prchavého aminu pod tlakom.
V kroku 3 sa halogénimín pomocou tiomočoviny prevedie na tioderivát. Spôsob podľa vyššie uvedenej reakčnej schémy 9 je možné tiež aplikovať na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y znamená NH a X znamená N-R9.
104
Protokol J
Reakčná schéma 10
zásada (krok 1)
R«-L<3
R9-LG zásada (krok 2)
V reakčnej schéme 10 majú Xlz
X2, X3,
X4, R9, R12 a A významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu a LG je odstupujúca skupina, napríklad trifuormetánsulfonát, mesylát alebo halogén.
V kroku 1 sa chinazolinón uvedie do reakcie s
R12-LG za vzniku N-substituovaného chinazolinu.
V kroku 2 sa N-substituovaný chinazolinón uvedie do reakcie s R9-LG.
Je možné použiť rôzne rozpúšťadlá, prevádzkové podmienky a zásady, ktoré odborník v danom odbore jednoducho urči. Na reakciu je možné napríklad bez akéhokoľvek obmedzenia použiť ako zásadu hydrid sodný alebo uhličitan cesný v dimetylformamide ako rozpúšťadle.
Krok 2 vyššie opísaného spôsobu je možné tiež aplikovať na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y znamená 0 alebo S.
Krok 1 vyššie opísaného spôsobu je možné tiež aplikovať na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X znamená O alebo S.
105
Protokol K
Reakčná schéma 11
V reakčnej schéme majú 11, X3, X2, X3, X4, R9 a A významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu a LG je odstupujúca skupina, napríklad trifluór-metánsulfonát, mesylát alebo halogén.
V kroku 1 sa chinazolinón uvedie do reakcie s parametoxybenzylchloridom (PMB). Je možné použiť aj inú ochrannú skupinu. Je možné použiť rôzne rozpúšťadlá, prevádzkové podmienky, zásady, ktoré odborník v danom odbore jednoducho určí. Pre reakciu je možné napríklad bez akéhokoľvek obmedzenia použiť ako zásadu uhličitan cesný v dimetylformamide ako rozpúšťadle.
V kroku 2 sa chránený chinazolinón uvedie do reakcie s R9-LG. Je možné použiť rôzne rozpúšťadlá, prevádzkové podmienky, zásady, ktoré odborník v danom odbore jednoducho určí. Pre reakciu je možné napríklad bez akéhokoľvek obmedzenia použiť ako zásadu hydrid sodný v dimetylformamide ako rozpúšťadle.
106
V kroku 3 pôsobenie TFA na Nl-PMB chránený chinazolinón odstráni ochrannú skupinu. Je možné použiť ďalšie ochranné skupiny a podmienky na odstránenie tejto ochrannej skupiny.
Protokol L
Reakčná schéma 12
V reakčnej schéme 12 majú X2, X3, X4, a A a Y významy definované v časti prihlášky nazvanej „Podstata vynálezu, R znamená alkylovú skupinu alebo C(=0)-alkylovú skupinu a LG znamená odstupujúcu skupinu.
V kroku 1 je východzí metoxyderivát demetylovaný bromidom boritým v rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán. Na výsledný fenolový medziprodukt sa v kroku 2 pôsobí elektrofílom, akým je napríklad alkyl-halogenid, acylhalogenid a podobne. Za prítomnosti bázy, ako je napríklad uhličitan draselný, uhličitan cesný alebo hydrid sodný v rozpúšťadle, napríklad v dimetylformamide.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady 1 až 100 ilustrujú bez akéhokoľvek obmedzenia syntézy konkrétnych účinných zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu.
V nasledujúcich experimentálnych protokoloch boli, ak nie je stanovené inak, protónové NMR dáta získané za použitia 400MHz NMR zariadenia.
107
Príklad 1
Spiro[cyklohexán-1- 4’-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH,
z = 0, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu A.
Fenylmočovina (13,6 g, 0,1 mol) sa pridala po častiach do
roztoku kyseliny polyfosforečnej (100 g) miešanej pri 100 °C. Po úplnom rozpustení močoviny, sa do horúcej zmesi po kvapkách pridal cyklohexanón (10,3 ml, 0,1 mol). Zmes sa miešala pri 100 °C až 120 °C až do skončenia a naliala do studenej vody. Zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla studenou vodou, vybrala v horúcom etanole a neutralizovala roztokom NH4OH. Voda sa pridávala tak dlho, až sa získal roztok 50 % etanolu a vody a zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla vodou a vysušila. Surový materiál sa purifikoval kryštalizáciou v etanole. Titulná zlúčenina sa získala vo forme bieleho prášku. Teplota tavenia (t. t.) = 224 °C až 226 °C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 9,11 (br s, 1H, NH) , 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,74 (br s, 1H, NH) , 1,79-1,63 (m, 7H) ,
1,50 (m, 2H) , ) , 1,20 (m, 1H) .
Príklad 2
6'-Metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón
Xi = CH, X2 = C—O—CH3,
X3 = CH, X4 = CH, A = cyklohexyl,
X = NH, Z = O, Y = NH
108
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa protokolu A, za použitia 4-metoxyfenylmočoviny (30 g, 0,18 mol) a cyklohexanónu (18,6 ml, 0,18 mol) v kyseline polyfosforečnej (200 ml). Zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla studenou vodou, vybrala v horúcom etanole a neutralizovala roztokom NH4OH. Pridávala sa voda, až sa vytvoril roztok 50 % etanolu a vody, a zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla vodou a vysušila. Surový materiál sa purifikoval kryštalizáciou v etanole. Titulná zlúčenina sa získala vo forme bieleho prášku (8,2 g, 18% výťažok), t.t. = 233 °C až 235 °C.
ľH NMR [(CD3)2SO] 5 8,94 (br s, IH, NH), 6,80 (br s, IH), 6,72 (m, 2H) , 6,61 (m, IH) , 3,69 (s, 3H), 1,76-1,47 (m, 9H), 1,23 (m, IH) .
Príklad 3
Spiro(cykloheptán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-ón
Xi. = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = CH, A = cykloheptyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu A, za použitia fenylmočoviny (27,2 g, 0,2 mol) a cykloheptanónu (23,5 ml, 0,2 mol) v kyseline polyfosforečnej (200 ml) . Zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla studenou vodou, vybrala v horúcom etanole a neutralizovala roztokom NH4OH. Voda sa pridávala tak dlho, až sa získal roztok 50 % etanolu a vody, a zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla vodou a vysušila. Surový materiál sa purifikoval kryštalizáciou v etanole. Titulná zlúčenina sa získala vo forme bieleho prášku (14,7 g, 32% výťažok) t.t. = 198 °C až 200 °C.
109
A NMR [(CD3)2SO] δ9,11 (br s. , 1H, NH) , 7,21 (d, J = 7,6 Hz,
1H) , 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,88 (m, 2H) , 6,78 (d,
J = 7, 9 Hz, 1H) , 1,94-1,72 (m, 6H) , 1,54 (m, 6H) .
Príklad 4
7'-Metoxyspíro[cyklohexán-1-4'- (3',4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón
X j. = CH, X2 = CH, X3 = C-0-CH3, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu A, za použitia 3-metoxyfenylmočoviny (33,2 g, 0,2 mol) a cyklohexanónu (20,7 ml, 0,2 mol) v kyseline polyfosforečnej (200 ml). Zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla studenou vodou, vybrala v horúcom etanole a neutralizovala roztokom NH40H. Voda sa pridávala tak dlho, až sa získal roztok 50 % etanolu a vody, a zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla vodou a vysušila. Surový materiál sa purifikoval kryštalizáciou v etanole. Titulná zlúčenina sa získala vo forme bieleho prášku (9,8 g, 20% výťažok) 1.1. = 228 °C až 230 ’C.
XH NMR [(CD3)2SO] Ô 9,03 (br s, 1H, NH) , 7,13 (d, J = 8,5 Hz,
1H) , 6,74 (br s, LH, NH) , , 6,45 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H) ,
6,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 1,78-1,59 (m, 7H) ,
1,47 (m, 2H ), 1,20 (m, 1H) .
Príklad 5
6'-Fenylspiro[cykloheptán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
110
Xi = CH, Χ2 = C-fenyl, Χ3 = CH, Χ4 = CH, A = cykloheptyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podía protokolu A za použitia 4-fenylfenylmočoviny (42,4 g, 0,2 mol) a cykloheptanónu (23,5 ml, 0,2 mol) v kyseline polyfosforečnej (400 g). Zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla studenou vodou, vybrala v horúcom etanole a neutralizovala roztokom NH40H. Voda sa pridávala tak dlho, až sa získal roztok 50 % etanolu a vody, a zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla vodou a vysušila. Surový materiál sa purifikoval kryštalizáciou v etanole. Titulná zlúčenina sa získala vo
forme bieleho prášku ( 182 ’C. 23,3 g, 38% výťažok), t. t . = 180 ’C až
XH NMR [ (CD3)2SO] δ 9,2 8 (br s, 1H, NH), 7,59 (m, 2H), 7,43 (m,
4H), 7,30 (m, 1H), 7,0 (br s, 1H, NH), 6,88 (m, 1H), 2,01 (m,
2H), 1,89 (m, 2H), 1,77 (m, 2H) , 1,58 (m, 6H)
Príklad 6
8'-Metoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-O-CH3,
A = cyklohexyl,
X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podía protokolu A za použitia
2-metoxyfenylmočoviny (49,8 g,
0,3 mol) a cyklohexanónu (31 ml,
0,3 mol) v kyseline polyfosforečnej (600 g) . Zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla studenou vodou, vybrala v horúcom etanole a neutralizovala roztokom NH4OH. Voda sa pridávala tak dlho, až sa získal roztok 50 % etanolu a vody, a zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla vodou a vysušila. Surový materiál sa purifikoval
111 kryštalizáciou v izopropanole. Titulná zlúčenina sa získala vo forme bieleho prášku (48,1 g, 65% výťažok), 1.1. = 209 °C až 211 ’C.
:H NMR [(CD3)2SO] δ 7,79 (br s, IH, NH) , 6,87 (m, 4H) , 3,79 (s, 3H) , 1,79-1,60 (m, 7H) , 1,48 (m, 2H) , 1,22 (m, IH) .
Príklad 7
8'-Chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón
Xx = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH.
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu A za použitia 2-chlórofenylmočoviny (51,15 g, 0,3 mol) a cyklohexanónu (29,4 g, 0,3 mol) v kyseline polyfosforečnej (600 g). Zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla studenou vodou a rekryštalizovala z etylacetátu. Titulná zlúčenina sa
získala vo forme oranžovej pevnej látky (21% výťažok) ,
1.1. = 209 °C až 211 ’C.
ΣΗ NMR [(CD3)2SO] δ 8,42 (br s, IH, NH) , 7,29 (d, J = 7,9 Hz,
2H), 7,16 (br s, IH, NH), 6,95 (t, J = 7,9 Hz, IH), 1,81-1,61
(m, 7H), 1,52-1,39 (m, 2H) , 1,25-1,22 (m, IH) .
Príklad 8 a Príklad 9
7'-Chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón (Príklad 8)
X3 = CH, X2 = CH, X3 = C-Cl, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH,
Z = O, Y = NH
112
5'-Chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón (Príklad 9)
Xi = C—Cl, X2 = CH, X3 = CH, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu A za použitia 3-chlórfenylmočoviny (0,51 g, 3 mmol) a cyklohexaónu (0,5 ml, 4,8 mmol, 1,6 ekviv.) v kyseline polyfosforečnej (11 g) . Vodná vrstva sa extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1). Zlúčené organické extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2C12/ H3CN: 90/10 až 60/40) a následnou rekryštalizáciou v toluéne za vzniku 7'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)-
chinazolín] -2' (l'H) -ónu vo forme bielej pevnej látky (110 mg,
15% výťažok) ,t.t. = 254 °C
TH NMR [(CD3)2SO] δ 9,28 (br s, 1H, NH) , 7,27 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 6,91-6,89 (m, 2H) , 6,82 (s, 1H, NH), 1,83-1,61 (m, 7H) ,
1,49 (m, 2H), 1,24 (m, 1H)
a 5'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ónu vo forme bielej pevnej látky (101 mg, 14% výťažok) ,t. t. = 229 °C XH NMR [(CD3)2SO] δ 9,34 (br s, 1H, NH) , 7,11 (t, J = 8,0 Hz,
1H) , 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,84 (br s, 1H, NH) , 6,77 (d,
J = 8,0 Hz, 1H) , 2,60 (td, J = 13,0, 4,0 Hz, 2H) , 1,82 (m,
2H) , 1,64-1,49 (m, 5H) , 1,22 (m, 1H) .
Príklad 10
8'-Metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón
113
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-CH3, A = cyklohexyl, X = NH,
Z = 0, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu A za použitia o-tolylmočoviny (551 mg, 3,56 mmol) a cyklohexanónu (430 pl, 4,15 mmol, 1,1 ekviv.) v kyseline polyfosforečnej (5 g) . Vodná vrstva sa extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1) . Zlúčené organické extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. í Zvyšok sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a následnou rekryštalizáciou v toluéne za vzniku 290 mg (34% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky,
t.t. = 204 °C.
XH NMR [ (CD3)2SO] δ 8,2 (br s, 1H, NH), 7,10 (d, J = 7,7 Hz,
1H) , 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , , 7,10 (m, 2H) , 1,82-1,61 (m,
7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H)
Príklad 11
6' -Chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón
X3 = CH, X2 = C-Cl, X3 = CH, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa protokolu A za použitia 4-chlórfenylmočoviny (0,85 g, 5 mmol) a cyklohexanónu (0,55 ml, 5,5 mmol, 1,1 ekviv.) v kyseline polyfosforečnej (29 g). Vodná vrstva sa extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1). Zlúčené organické extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH ·. 99/1 až 90/10) a následnou rekryštalizáciou v toluéne za vzniku 79 mg (6% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. - 241 °C.
114 TH NMR [(CD3)2SO] δ 9,28 (br s, 1H, NH) , 7,29 (d, J = 2,0 Hz,
1H) , 7,16 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H) , 6,87 (br s, 1H, NH) , 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 1,76-1,60 (m, 7H) , 1,49 (m, 2H) , 1,25 (m, 1H).
Príklad 12
8'-Brómspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H) -ón
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C—Br, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa protokolu A mmol) za (1,075 g,
1,2 ekviv.) vrstva sa v kyseline extrahovala sušili nad použitia 2-brómfenylmočoviny cyklohexanónu (0,6 ml, 5,8 mmol, polyfosforečnej (39 g). Vodná
CH2Cl2/MeOH (2/1) . Zlúčené organické extrakty sa MgSO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) toluéne za vzniku 415 mg (28% forme bielej pevnej látky, t.t.
chromatografiou na a následnou rekryštalizáciou v výťažok) titulnej zlúčeniny vo 213 ’C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 7,86 (br s,
1H, NH) , 7,45 (d, J = 8,0 Hz,
1H) , 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ,
J = 8,0 Hz, 1H), 1,81-1,49 (m,
7,17 (br s, 1H, NH), 6,90 (t,
9H) 1,23 (m, 1H).
Príklad 13
8'-Fluórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (ľ H) -ón
115
Χχ = CH, Χ2 = CH, Χ3 = CH, Χ4 = C-F, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa protokolu A za použitia 2 - fluórfenylmočoviny (0,77 g, 5 mmol) a cyklohexanónu (0,55 ml, 5,5 mmol, 1,1 ekviv.) v kyseline polyfosforečnej (20 g) . Vodná vrstva sa extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1). Zlúčené organické extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 95/5) a následnou rekryštalizáciou v toluéne za vzniku 272 mg (23% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 221 °C.
3H NMR [ (CD3) 2SO] δ 9,12 (br s, IH, NH) , 7,11 (d, J = 7,8 Hz,
IH), 7, 05 (m, IH) , 6,94 (br s, IH, NH) , 6,90 (m, IH), 1,81-
1,61 (m , 7H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, IH) ,
Príklad 14
6' -Metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón
Xi = CH, X2 = C-CH3, X3 = CH, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa protokolu A za použitia 4-metylfenylmočoviny (1,5 g, 10 mmol) a cyklohexanónu (1,1 ml, 11 mmol, 1,1 ekviv.) v kyseline polyfosforečnej (38 g) . Vodná vrstva sa extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1). Zlúčené organické extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a následnou rekryštalizáciou v toluéne za vzniku 405 mg (18% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 229 °C.
116
NMR [(CD3)2SO] δ 9,01 (br s, 1H, NH), 7,05 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,68-6,66 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 1,76-1,61 (m, 7H) , 1,50 (m, 2H) , 1,23 (m, 1H) .
Príklad 15
5',8'-Dichlórspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín] -2' (ľ H) -ón
Xi = C-Cl, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X =
NH,
Z = O, Y
NH podlá protokolu A (0,615 g,
1,6 ekviv.) mmol) za vrstva sa v kyseline extrahovala
Titulná zlúčenina sa pripravila použitia 2,5-dichlórfenylmočoviny cyklohexanónu (0,50 ml, 5 mmol, polyfosforečnej (15 g). Vodná
CH2Cl2/MeOH (2/1). Zlúčené organické extrakty sa sušili nad MgSO4, prefíltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 toluéne za vzniku forme bielej pevnej až 92/8) a následnou rekryštalizáciou v mg (7% výťažok) titulnej zlúčeniny vo látky, t.t. = 243 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ
8,35 (br s, 1H, NH) , 7,35 (d, J = 8,5 Hz,
1H) ,
7,21 (br s,
1H, NH), (ddd,
J = 13,5,13,5, 4,5 Hz,
7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 2,50
2H), 1,83 (m, 2H), 1,68-1,51 (m,
5H) ,
Príklad 16 a Príklad 17
6' , 7' -Dichlórspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón (Príklad 16)
117
X x = CH, Χ2 = C-Cl, Χ3 = C-Cl, Χ4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
5',6'-Dichlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3',4' -dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón (Príklad 17)
XI = C-Cl, X2 = C-Cl, X3 = CH, X4 = CH, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu A za použitia 3,4-dichlórfenylmočoviny (0,61 g, 3 mmol) a cyklohexanónu (0,50 ml, 5 mmol, 1,6 ekviv.) v kyseline polyfosforečnej (16 g) . Vodná vrstva sa extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1). Zlúčené organické extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2C12/CH3CN: 90/10 až 60/40) a následnou rekryštalizáciou v toluéne za vzniku 6',7'-dichlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ónu vo forme bielej pevnej látky (55 mg, 6% výťažok), t.t. = 269 ’C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 9,40 (br s, 1H, NH), 7,51 (s, 1H), 7,03 (br s, 1H, NH) , 6,98 (s, 1H) , 1,75-1,59 (m, 7H) , 1,48 (m, 2H) , 1,24 (m, 1H) ;
a 5',6'-dichlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-ónu vo forme bielej pevnej látky (26 mg, 3% výťažok), t.t. = 240 °C XH NMR [(CD3)2SO] δ 9,47 (br s, 1H, NH) , 7,43 (d, J = 8,5 Hz,
1H) , 6,91 (br s, 1H, NH) , 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 2,64 (ddd, J = 13,4,13,4, 4,4 Hz, 2H) , 1,83 (m, 2H) , 1,65-1,53 (m, 5H) , 1,26 (m, 1H) .
118
Príklad 18
6'-Fenylspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolín]-2' (l'H) -ón
Xi = CH, X2 = C-fenyl, X3 = CH, X4 = CH, A = cyklohexyl,
X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa protokolu A za použitia 4-fenylfenylmočoviny (0,67 g, 3,15 mmol) a cyklohexanónu (0,50 ml, 5 mmol, 1,6 ekviv.) v kyseline polyfosforečnej (16 g) . Vodná vrstva sa extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1). Zlúčené organické extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a následnou rekryštalizáciou v toluéne za vzniku 410 mg (13% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 213 ’C.
lH NMR [ (CD3: )2SO] δ 9,25 (br s, 1H, NH) , 7,62 (d, J = 7,4 Hz,
2H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H) , 7,30 (t,
J = 7,3 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,83 (br s, 1H,
NH) , 1,84-1,79 (m, 6H) , 1,63 (m, 1H) , 1,53 (m, 2H) , 1,30 (m,
1H) .
Príklad 19
8'-Jódspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón
X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-I, A = cyklohexyl, X = NH,
Z = O, Y = NH za
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa použitia 2-jódfenylmočoviny (2 g, 7,6 mmol) (1 ml, 9,6 mmol, 1,25 ekviv.) v kyseline protokolu A a cyklohexanónu polyfosforečnej
119 (25 g). Vodná vrstva sa extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1). Zlúčené organické extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a následnou rekryštalizáciou v toluéne za vzniku 80 mg (3% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 256 °C.
XH NMR [ (CD3)2SO] δ 9,26 (br s, 1H, NH) , 7,52 (m, 1H), 7,44
(dd, J = 8,3 , 1, 6 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H, NH) , 6,62 (d,
J = 8,3 Hz, 1H) , 1,78-1,62 (m, 7H) , 1,54 (m, 2H) , . 1,26 (m,
1H) .
Príklad 20
8'-Brómspiro[cyklobutan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Br, A = cyklobutyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa protokolu A za použitia 2-brómfenylmočoviny (0,6 g, 2,8 mmol) a cyklobutanónu (0,25 ml, 3,35 mmol, 1,2 ekviv.) v kyseline polyfosforečnej (22 g). Vodná vrstva sa extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1) . Organické extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili. Surový materiál sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až
90/10) a výsledný prášok sa prepláchol diizopropyl-éterom. Titulná zlúčenina sa získala vo forme bieleho prášku (0,03 g, 4% výťažok), t.t. = 203 °C až 205 °C.
Y NMR [(CD3)2SO] δ 7,93 (br s, 1H, NH) , 7,80 (br s, 1H, NH) ,
7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,46-2,39 (m, 4H), 1,86 (m, 2H).
120
Príklad 21
8'-brómspiro[cykloheptán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2' (l'H)-ón
Xx = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C—Br, A = cykloheptyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu A za použitia 2-brómfenylmočoviny (0,6 g, 2,8 mmol) a cykloheptanónu (0,5 ml, 4,2 mmol, 1,5 ekviv.) v kyseline polyfosforečnej (22 g) . Vodná vrstva sa extrahovala CH2Cl2/MeOH (2/1). Organické extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili. Surový materiál sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a výsledný prášok sa prepláchol diizopropyl-éterom. Titulná zlúčenina sa získala vo forme bieleho prášku (0,12 g, 14%
výťažok), t.t. = 215 °C až 217 ’C.
NMR [ (CD3) 2SO] δ 7, .87 (br s, 1H, NH), 7,44 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,31 (br s, 1H, NH), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,90 (t,
J = 7,8 Hz, 1H) , 1,96-1,84 (m, 4H) , 1,76-1,71 (m, 2H) , 1,56
(m, 6H) .
Príklad 22
8'-Bróm-4-metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-ón
Xx = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C—Br,
A - 4-metyl-cyklohexyl,
X = NH, Z = O, Y = NH podlá protokolu A za
2,8 mmol)
1,2 ekviv.)
Titulná zlúčenina sa pripravila použitia 2-brómfenylmočoviny (0,6 g, cyklohexanónu (0,41 ml, 3,35 mmol, polyfosforečnej (22 g). Vodná vrstva sa a 4-metylv kyseline extrahovala
121
CH2Cl2/MeOH (2/1). Organické extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili. Surový materiál sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10) a výsledný prášok sa prepláchol diizopropyl-éterom. Titulná zlúčenina sa získala vo forme bieleho prášku (0,11 g, 11% výťažok), t.t. = 187 °C až 189 °C.
ľH NMR [(CD3)2SO] δ 7,85 (br s, IH, NH) , 7,44 (d, J = 7,8 Hz,
IH) , 7,31 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,14 (br S, IH, NH), 6,89 (t,
J = 7,8 Hz, IH), 1,75 (m, 4H), 1,56-1,43 (m, 5H), ), 1,85 (d,
J = 6,2 Hz, 3H).
Príklad 23
8' -Brómspiro[bicyklo [3,2,1]oktán-2-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón
Xx = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Br, A = bicyklo[3,2,1]-oktán,
X = NH, Z = 0, Y
NH
Titulná zlúčenina sa pripravila použitia 2-brómfenylmočoviny (0,6 g, [3,2,1] oktan-2-ónu (0,55 g, 4,47 mmol, polyfosforečnej (22 g) . Vodná vrstva
CH2C12/MeOH (2/1). Organické prefiltrovali a zahustili, mž ikovou podía protokolu A za
2,8 mmol)
1,6 ekviv.) sa sušili
90/10) a
Titulná chromatografiou na výsledný prášok zlúčenina a bicyklov kyseline extrahovala nad MgSO4, purifikoval extrakty sa
Surový materiál sa silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až sa prepláchol diizopropyléterom. sa získala vo forme bieleho prášku (0,003 g,
1% výťažok), t.t. = 276-278 ’C.
τΗ NMR [(CD3)2SO] δ 7,92 (br s, IH, NH), 7,48 i [d, J = 7,7 Hz,
IH) , 7,42 (br s, IH, NH) , 7,39 (d, J = 7,7 Hz, IH) , 6,92 (t,
J = 7,7 Hz, IH) , 2,33 (td, J = 13,8, 5,7 Hz , IH) , 2,15-2,10
(m, 3H) , 1,98 (d, J = 11,5 Hz, IH), 1,58-1,52 (m, 2H), 1,37-
1,28 (m, 4H), 1,18 (m, IH).
122
Príklad 24
6' ,8' -Dichlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1Ή) -ón
Xi = CH, X2 = C-Cl, X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Na roztok z príkladu 7 (100,2 mg, 0,4 mmol) v dimetyl f ormamide (2 ml) sa pri 60 °C cez noc pôsobilo Nchlórsukcinimidom (80 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekviv.). Reakčná zmes sa zahustila a nasledovne purifikovala mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 100/0 až 90/10) a HPLC s reverznou fázou (C18 kolóna, gradient acetonitrilu vo vode: 50:50 až 95:5), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (48% výťažok), t.t. = 245 °C.
NMR [(CDC13] δ 7,26 (m, 1H), 7,19 (br s, 1H, NH), 7,10 (m, 1H) , 5,80 (br s, 1H, NH) , 1,97 (m, 2H) , 1,82-1,57 (m, 7H) , 1,29 (m, 1H).
Príklad 25
87-Chlór-67 -jódspiro [cyklohexán-1-47 -(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-ón
ΧΣ = CH, X2 = C-Cl, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do roztoku z príkladu 7 (5 g, 20 mmol) v kyseline trifluóroctovej (25 ml) sa postupne pridal N-jódsukcinimid (6 g, 22 mmol, 1,1 ekviv.) a kyselina sírová (4 ml). Výsledný roztok sa cez noc ohrieval na 55 °C, zahustil za zníženého tlaku, vybral v dichlórmetáne a dvakrát prepláchol vodou. Reakčná zmes sa zahustila a purifikovala mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 97/3), čím sa
123 získalo 4,5 g (73% výťažok) žltkastej pevnej látky, t.t. = ľH NMR [(CD3)2SO] δ 8,64 (br s,
1H) , 7,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , (m, 7H) , 1,49 (m, 2H) , 1,25 (m, titulnej zlúčeniny vo forme 261 °C.
1H, NH) , 7,64 (d, J = 2,0 Hz,
7,22 (br s, 1H, NH) , 1,76-1,59
1H) .
Príklad 26
8'-Chlór-6'-fenylspiro [cyklohexán-1-4' -(3' , 4' - dihydro)chinazolin]-2' (ľ - H)-ón
Xi = CH, X2 = C-fenyl, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Na roztok z príkladu 18 (232 mg, 0,79 mmol) v dimetylformamide (4 ml) sa pri 60 °C cez noc pôsobilo Nchlórsukcinimidom (80 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekviv.). Reakčná zmes sa zahustila a nasledovne purifikovala mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (41% výťažok), t.t. = 226 °C.
ľH NMR [(CD3)2SOJ δ 8,50 (br s, 1H, NH) , 7,68 (d, J = 7,3 Hz,
2H) , 7,60 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 7,34 (m, 1H) , 7,15 (br s, 1H, NH) , 1,88-1,22 (m, 10H) .
Príklad 27
8'-Chlór-6'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
X3 = CH, X2 = C-O-CH3, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl,
X = NH, Z = O, Y = NH
124
Na roztok z príkladu 2 (500 mg, 2,03 mmol) v dimetylf ormamide (10 ml) sa pri 60 °C cez noc pôsobilo Nchlórsukcinimidom (300 mg, 2,24 mmol, 1,1 ekviv.). Reakčná zmes sa zahustila a purifikovala mžikovou chromatografiou na
silikagéli (CH2Cl2/MeOH ·. 99/1 až 90/10 ) a následnou
rekryštalizáciou v toluéne za vzniku 76 mg (13% výťažok)
titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky,
t.t. = 226 ’C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,20 (br s, 1H, NH), 6,96 (br s, 1H, NH),
6,92 (m, 1H) , 6,87 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H), 1, 72-1,61 (m, 7H) ,
1,62 (m, 2H), 1,26 (m, 1H).
Príklad 28
8' -Chlór-6'-fenylspiro [cykloheptán-1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Xi = CH, X2 = C-f enyl, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cykloheptyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Na roztok z príkladu 5 (150 mg, 0,49 mmol) v dimetyl f ormamide (2 ml) sa pri 60 °C cez noc pôsobilo Nchlórsukcinimidom (75 mg, 0,56 mmol, 1,1 ekviv,). Reakčná zmes sa zahustila a nasledovne purifikovala mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10), čím sa získalo 158 mg (95% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme žltkastej pevnej látky, t.t. = 201 °C.
rH NMR [(CDC13] δ 7,51-7,41 (m, 6H) , 7,36 (m, 2H) , 5,90 (br s, 1H, NH) , 2,75-2,01 (m, 4H) , 1,77-1,43 (m, 8H) .
125
Príklad 29
8'-Chlór-6'-metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (1 Ή)-ón
Xj = CH, X = NH, X2 = C-CH3, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl,
Z = 0, Y = NH
Na roztok z príkladu 14 (350 mg, 1,51 mmol) v di-
metylformamide ( 7 ml) sa pri 60 °C cez noc pôsobilo N-
chlórsukcinimidom (305 mg, 2,3 mmol, 1,5 ekviv.). Reakčná zmes sa zahustila a purifikovala mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 90/10). Výsledná pevná látka sa triturovala metanolom, čim sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (28% výťažok), t.t. = 266 °C.
:H NMR [(CD3)2SO) δ 8,23 (br s, 1H, NH), 7,11 (m, 2H), 7,03 (br s, IH, NH) , 2,23 (s, 3H) , 1,77-1,61 (m, 7H) , 1,51 (m, 2H) , 1,25 (m, IH).
Príklad 30
8' -Chlór-6' -(3-pyridyl)spiro[cyklohexán-1-4'- (3' , 4' -dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón
Xi = CH, X2 = C-(3-pyridyl), X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH
Do suspenzie z príkladu 25 (0,5 g, 1,4 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa postupne pridala kyselina 3pyridylbórová (0,22 g, 1,7 mmol, 1,2 ekviv.) a 2M vodný roztok uhličitanu draselného (1,5 ml). Zmes sa odvzdušnila 30minútovým prebublávaním dusíkom a pridalo sa tetrakistrifenylfosfínpaládium (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekviv.). Po celonočnom ohrievaní na 90 °C, sa zmes zahustila za zníženého tlaku, triturovala s vodou a prefiltrovala. Výsledná pevná
126 látka sa triturovala s etylacetátom, prefiltrovala a purifikovala mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/EtOAc: 80/20 až 50/50), čím sa získalo 140 mg (30% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 246 ’C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,93 (br s, IH, NH), 8,55 (m, 2H), 8,10 (m, IH) , 7,71 (d, J = 1,5 Hz, IH) , 7,65 (d, J = 1,5 Hz, IH) , 7,45 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, IH) , 7,19 (br s, IH, NH) , 1,91-1,77 (m, 6H) , 1,63 (m, IH) , 1,54 (m, 2H) , 1,32 (m, IH) .
Príklad 31
8'-Chlór-6'-(4-pyridyl)spiro[cyklohexán-1-4' -(3',4'-dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón
Xi = CH, X2 = C-(4-pyridyl), X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenzie z príkladu 25 (0,5 g, 1,4 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa postupne pridala kyselina 4pyridylbórová (0,22 g, 1,7 mmol, 1,2 ekviv.) a 2M vodný roztok uhličitanu draselného (1,5 ml). Zmes sa odvzdušnila 30minútovým prebublávanim dusíkom a pridalo sa tetrakistrifenylfosfínpaládium (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekviv.). Po celonočnom ohrievaní na 90 ’C, sa zmes zahustila za zníženého tlaku, prepláchla vodou a etylacetátom a potom purifikovala mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/EtOAc: 80/20 až
CH2Cl2/MeOH: 97/3) , čím sa získalo 40 mg (10 % výťažok)
titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, 1.1. = 320-
321 ’C.
XH NMR [ (CD3) 2S0] δ 8,64 (br s, IH, NH), 8 ,59 (d, J = 6,0 Hz,
2H) , 7,80-7,72 (m, 4H) , 7,22 (br s, IH, NH) , 1, 99-1,77 (m,
6H), 1,65 (m, IH), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, IH).
127
Príklad 32
6'-(4 -Karboxyfenyl)-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4' - (3' ,4' _dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón
Xi = CH, X2 = C-(4-karboxyfenyl), X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do suspenzie z príkladu 25 (1 g, 2,8 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa postupne pridala kyselina 4karboxyfenylbórová (0,55 g, 3,35 mmol, 1,2 ekviv.) a 2M vodný roztok uhličitanu draselného (3 ml). Zmes sa odvzdušnila 30minútovým prebublávaním dusíkom a pridalo sa tetrakistrifenylfosfínpaládium (120 mg, 0,1 mmol,
0,04 ekviv.). Po 4hodinovom ohreve na 90 °C sa zmes zahustila za zníženého tlaku, vybrala v etylacetáte a prepláchla vodou. Vodná vrstva sa okyslila na pH 2 a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa zahustila za zníženého tlaku na tretinu svojho objemu a prefiltrovala. Výsledná pevná látka sa purifikovala mžikovou chromatografiou na silikagéli
(CH2Cl2/MeOH: 97/3 až 95/5), čím sa získalo 250 mg (40%
výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky,
t.t. = 309 ’C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 12,95 (br s, 1H, OH) , , 8,58 (br s, 1H, NH),
7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (d,
J = 1,5 Hz, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,20 (br s, 1H, NH), 1,93-1,78
(m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
128
Príklad 33
6'-(3-Karboxyfenyl)-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3',4' -dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón
Xi = CH, X2 = C-(3-karboxyfenyl), X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do suspenzie z príkladu 25 (1 g, 2,8 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa postupne pridala kyselina 3-karboxyfenylbórová (0,55 g, 3,35 mmol, 1,2 ekviv.) a 2M vodný roztok uhličitanu draselného (3 ml). Zmes sa odvzdušnila 30minútovým prebublávaním dusíkom a pridalo sa tetrakistrifenylfosfínpaládium (120 mg, 0,1 mmol, 0,04 ekviv.). Po celonočnom ohreve pod spätným chladičom, sa zmes zahustila za zníženého tlaku, vybrala v dichlórmetáne a prepláchla vodou. Vodná vrstva sa okyslila na pH 1 a pref iltrovala, čím sa získalo 330 mg (58% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 300 °C.
ľH NMR [(CD3)2SO] δ 13,10 (br s, 1H, OH), 8,54 (br s, 1H, NH) ,
8,14 (s, 1H) , 7,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,5 Hz,
1H) , 7,59-7, 55 (m, 2H) , 7,17 (br S, 1H, NH) , 1, 89-1,78 (m,
6H) , 1,64 (m, , 1H) , 1,55 (m, 2H), 1, 32 (m, 1H).
Príklad 34
8'-Chlór-6'-(1H-indol-5-yl)spiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro) chinazolín]-2' (l'H)-ón
Xi = CH, X2 = C-indol-5-yl, X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl,
X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenzie z príkladu 25 (0,5 g, 1,4 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa postupne pridala kyselina 5-indo
129 lylbórová (0,26 g, 1,6 mmol, 1,2 ekviv.) a 2M vodný roztok uhličitanu draselného (1,5 ml). Zmes sa odvzdušnila 30minútovým prebublávaním dusíkom a pridalo sa tetrakistrifenylfosfínpaládium (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekviv.). Po celonočnom ohrievaní na 80 °C sa zmes zahustila za zníženého tlaku, vybrala v etylacetáte a trikrát prepláchla vodou. Zvyšok sa potom purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/EtOAc: 80/20), čím sa získalo 210 mg (44% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 257 ’C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 11,12 (br s, 1H, NH) , 8,40 (br s, 1H, NH) , 7,83 (s, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,397,36 (m, 2H) , 7,11 (s, 1H) , 6,47 (br s, 1H, NH) , 1,89-1,78 (m, 6H) , 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 1H) .
Príklad 35
8' -Chlór-6' -(2-pyridyl)spiro[cyklohexán-1-4' -(3',4' -dihydro) chinazolín]—2' (l'H)-ón
X3 = CH, X2 = C-(2-pyridyl) , X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X=NH, Z = O, Y = NH
Do roztoku z príkladu 25 (0,5 g, 1,3 mmol) v tetrahydrofuránu (5 ml) sa pridal 0,5 M roztok 2-pyridylzinokbromidu v tetrahydrofuráne (60 μΐ, 30 mmol, 23 ekviv.). Zmes sa odvzdušnila 30minútovým prebublávaním dusíkom a pridalo sa tetrakis(trifenylfosfín)paládium (60 mg, 0,05 mmol,
0,04 ekviv.) . Po 4hodinovom varu pod spätným chladičom, sa pridalo ďalšie tetrakis(trifenylfosfin)-paládium (100 mg) a toluén (5 ml). Po celonočnom ohrievaní na 90 °C sa zmes nariedila dichlórmetánom a trikrát prepláchla vodou. Organická vrstva sa zahustila za zníženého tlaku a
130 purifikovala mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/EtOAc: 90/10), čím sa získalo 50 mg (2% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky, t.t. = 251 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,64 (br s, 1H, NH) , 7,45 (dd, J = 5,0,
1,0 Hz, 1H) , 8,04-8,01 (m, 3H) , 7,85 (td, J = 7,5, 2,0 Hz,
1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,21 (br s, 1H, NH) , 1,89-1,83 (m, 6H) ,
1,66 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Príklad 36
8' - Chlór-6' -(3-dimetylamínoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' - dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón
Xi = CH, X2 = C-(3-dimetylamínoprop-1-ynyl), X3 = CH, X4 = CCl, A = cyklohexyl, X=NH,Z=O, Y=NH
Do suspenzie z príkladu 25 (0,5 g, 1,4 mmol) v pyrrolidíne (10 ml) sa postupne pridal l-dimetylamíno-2-propyn (0,170 ml, 1,6 mmol, 1,2 ekviv.), toluén (10 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium (80 mg, 0,07 mmol, 0,05 ekviv). Po celonočnom ohrievaní na 45 °C sa zmes prefiltrovala, nariedila etylacetátom a dvakrát prepláchla IM roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa alkalizovala na pH 9 a dvakrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené extrakty sa sušili nad bezvodným síranom sodným, zahustili za zníženého tlaku, čím sa získalo 60 mg (13% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme žltkastej pevnej látky, t.t. = 208 ’C.
ľH NMR [(CD3)2SO] δ 8,63 (br s, 1H, NH) , 7,37 (d, J = 1,5 Hz,
1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,19 (br s, 1H, NH) , 3,43 (s, 2H) , 2,24 (s, 6H) , 1,81-1,72 (m, 6H) , 1,62 (m, 1H) , 1,50 (m, 2H) , 1,27 (m, 1H) .
131
Príklad 37
8'-Chlór-6'-(3-metylamínoprop-1-ynyl)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Xi = CH, X2 = C-(3-metylamínoprop-1-ynyl), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do roztoku z príkladu 25 (0,2 g, 0,5 mmol) ) v dimetyl f ormamide (3 ml) sa postupne pridal N-metylpropargylamin (0,1 ml, 1 mmol, 2 ekviv.) a trietylamín (1 ml, 7 mmol, 14 ekviv.). Zmes sa odvzdušnila 30minútovým prebublávanim dusíkom a potom sa pridalo tetrakis(trifenylfosfin)paládium (20 mg, 0,025 mmol, 0,05 ekviv.) a jodid meďný (20 mg, 0,1 mmol, 0,02 ekviv.). Po celonočnom ohrievaní na 80 °C sa zmes nariedila dichlórmetánom a trikrát prepláchla vodou. Organická vrstva sa sušila nad bezvodným síranom sodným, prefiltrovala, zahustila za zníženého tlaku a purifikovala mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 98/2 až CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 96/3/1) , čím sa získalo 40 mg (25% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky, t.t. - 188 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,62 (br s, 1H, NH), 7,33 (s, 1H), 7,32 (s, 1H) , 7,19 (br s, 1H, NH) , 3,50 (br s, 2H) , 2,35 (br s, 3H) , 1,76-1,73 (m, 6H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,26 (m, 1H).
Príklad 38
8'-Chlór-6'- [4-(4-metyl-piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón
Xi = CH, X2 = C-(4-(4-metyl-piperazín-l-karbonyl)fenyl),
X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
132
Do suspenzie z príkladu 32 (100 mg, 0,27 mmol) v toluéne (3 ml) sa pridal tionylchlorid (0,03 ml, 0,4 mmol,
1,5 ekviv.). Výsledná zmes sa 2H ohrievala pod spätným chladičom, potom sa dvakrát zahustila za zníženého tlaku a vybrala v toluéne. Do výslednej pevnej látky v toluéne (2 ml) sa pridal trietylamín (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 ekviv.) a 1metylpiperazin (0,04 ml, 0,32 mmol, 1,2 ekviv.). Po celonočnom miešaní sa zmes nariedila dichlormetánom a dvakrát prepláchla vodou. Organická vrstva sa zahustila za zníženého tlaku a purifikovala mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 97/3), čím sa získalo 20 mg (16% výťažok)
titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky,
t. t. = 277 ’C.
4H NMR [(CD3)2SO] δ 8,55 (br s, 1H, NH), 7,80 (d, J = 8,0 Hz,
2H) , 7,67 (s, 1H) , 7,61 (s, . 1H) , 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ,
7,18 (br s, 1H, NH), 3,60 (br m, 4H), 3,08 (br m, 4H), 2,67 (br S, 3H) , 1,91-1,72 (m, 6H) , 1,65 (m, 1H) , 1,54 (m, 2H) ,
1,31 (m, 1H).
Príklad 39
8' -Chlór-6'-[4-(3-N-dimetylamínopropylkarboxamid)fenyl]-spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín] -2' (ľ H)-ón
Xi = CH, X2 = C-[4-(3-N-dimetylaminopropylkarboxamid)fen-yl],
X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do suspenzie z príkladu 32 (122 mg, 0,33 mmol) v toluéne (3 ml) sa pridal tionylchlorid (0,04 ml, 0,5 mmol,
1,5 ekviv.) . Výsledná zmes sa cez noc ohrievala pod spätným chladičom a potom zahustila za zníženého tlaku. Do výslednej pevnej látky v toluéne (2 ml) sa pridal trietylamín (0,1 ml,
133
0,54 mmol, 1,6 ekviv.) a 3-dimetylamínopropylamín (0,037 ml, 0,26 mmol, 0,8 ekviv.) . Po 4 h miešania sa zmes nariedila dichlórmetánom a dvakrát prepláchla vodou a IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa alkalizovala na pH 9 a dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Zlúčené organické extrakty sa zahustili za zníženého tlaku, čím sa získalo 40 mg (34% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 232 ’C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,59-8,55 (m, 2H) , 7,90 (d, J = 8,5 Hz,
2H) , 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,63 (s, 1H), 7,18 (br s, 1H, NH), 3,29 (m, 2H) 2,26 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,14 (s, 6H) , 1,92-1,77 (m, 6H) , 1,67 (m,
3H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Príklad 40
8'-Chlór-6'-[4-(2-N-dimetylamíno-etylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón
Xi = CH, X2 = C-[4-(2-N-dimetylamínoetylkarboxamid)-fenyl],
X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH (3
Do ml) suspenzie z príkladu 32 (150 pridal tionylchlorid Výsledná zmes sa 3 sa mg, 0,4 mmol) v toluéne (0,03 ml, 0,41 mmol, chladičom výslednej (0,14 ml, potom sa pevnej látky v mmol, 2
0,8 (0,04 ml,
0,32 zahustila toluéne (3 ohrievala pod spätným za zníženého tlaku. Do ml) sa pridal trietylamín ekviv.) a 2-dimetyl-amínoetylamín mmol, 0,8 ekviv.) . Po celonočnom miešaní sa zmes zahustila, nariedila dichlórmetánom a dvakrát prepláchla vodou a IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa alkalizovala na pH 9 a dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Zlúčené organické extrakty sa zahustili za
134 zníženého tlaku, čím sa získalo 100 mg (56% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 234 °c.
’H NMR [(CD3)2SOJ δ 8,54 (br s, 1H, NH) , 8,44 (t, J = 5,5 Hz,
1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,18 (br s, 1H, NH) , 3,37 (q, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,45 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,22 (s, 6H), 1,90-1,74 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Príklad 41
8'-Chlór-6'-[3-(3-N-dimetylamínopropylkarboxamid)fenyl]spiro[-cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Xi = CH,
X3 = CH,
X2 = C-[3-(3-N-dimetylamínopropylkarboxamid)fen-yl], X4 = C—Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z
O, Y = NH
Do suspenzie z príkladu 33 sa pridal tionylchlorid Výsledná zmes sa 2 h ohrievala (100 (0,1 mg, 0,27 mmol) v toluéne ml, 1,3 mmol, 5 ekviv.).
pod spätným chladičom a potom
Do výslednej ml) sa pridal trietylamín
3-dimetylamínopropylamín
Po 3hodinovom miešaní zahustila za zníženého tlaku.
toluéne (10 ekviv.) a nariedila dichlórmetánom vodným roztokom kyseliny prepláchla etylacetátom, extrahovala dichlórmetánom.
(0,1 (0,03 pevnej látky v ml, ml, sa zmes
0,21 mmol, zahustila, a dvakrát prepláchla vodou a IN chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa alkalizovala na pH 9
Zlúčené organické zahustili za zníženého tlaku, čím sa získalo a dvakrát extrakty sa mg (30% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 208 ’C.
135
xh : NMR [ (CD3) 2SO] δ 8,60 (m, 1H), 8,54 (br s, 1H, NH), 8,03 (br
s , 1H, NH) , 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,0 Hz,
1H) , 7 ,69 (d, J = 1, 5 Hz, 1H) , 7,60 (s, 1H), 7,52 (t,
J = 7,5 Hz, 1H) , 7,17 (br s, 1H, NH) , 3,29 (m, 2H) , 2,27 (t,
J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,85-1,78 (m, 6H) , 1,67 (m,
3H) , i, 55 (m , 2H), 1,30 (m, 1H) .
Príklad 42
8' -Chlór-6'-[3-(4-metylpiperazín-l-karbonyl)-fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-ón
XL = CH, X2 = C-[3-(4-metylpiperazín-l-karbonyl)fenyl], X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do suspenzie z príkladu 33 (100 mg, 0,27 mmol) v toluéne (5 ml) sa pridal tionylchlorid (0,03 ml, 0,4 mmol,
1,5 ekviv.) . Výsledná zmes sa 3 h ohrievala pod spätným chladičom a potom dvakrát zahustila za zníženého tlaku a vybrala v toluéne. Do výslednej pevnej látky v toluéne (5 ml) sa pridal trietylamín (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 ekviv.) a 1metylpiperazin (0,024 ml, 0,21 mmol, 0,8 ekviv.). Po celonočnom miešaní sa zmes nariedila dichlórmetánom a dvakrát prepláchla vodou. Organická vrstva sa zahustila za zníženého tlaku, vybrala v etylacetáte a prepláchla IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa prepláchla etylacetátom, alkalizovala na pH 9 a dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Zlúčené organické extrakty sa zahustili za
zníženého tlaku, čím sa získalo 60 mg (61 % výťažok) titulnej
zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 207 ’C.
3H NMR [ (CD3) 2S0] δ 8,52 (br s, 1H, NH), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1
H), 7,67 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,58 (d,
J = 1,5 Hz, 1H) , 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,32 (d,
136
J = 7,5 Hz, 1 H), 7,16 (br s, 1H, NH), 3,64 (br m, 4H), 2,32 (br m, 4H) , 2,20 (S, 3H) , 1,89-1,77 (m, 6H) , 1,64 (m, 1 H), 1,53 (m, 2H), 1,32 (m, 1 H).
Príklad 43
8'-Chlór-6'-[3-(2-N-dimetylamíno-etylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón
Xi = CH, X2 = C-[3 -(2-N-dimetylamínoetylkarboxamid)-fenyl],
X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenzie z príkladu 33 (100 mg, 0,27 mmol) v toluéne (10 ml) sa pridal tionylchlorid (0,1 ml, 1,3 mmol, 5 ekviv.). Výsledná zmes sa 2 h ohrievala pod spätným chladičom a potom zahustila za zníženého tlaku. Do výslednej pevnej látky v toluéne (10 ml) sa pridal trietylamín (0,1 ml,
0,54 mmol, ekviv.) a 2-dimetylamínoetylamín (0,024 ml,
0,21 mmol,
0,8 ekviv.).
Po 3hodinovom miešaní sa zmes zahustila, nariedila dichlormetánom a dvakrát prepláchla vodou a IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa prepláchla etylacetátom, alkalizovala na pH 9 a dvakrát extrahovala dichlormetánom. Zlúčené organické extrakty sa zahustili za zníženého tlaku, čím sa získalo 40 mg (40% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 225 °C.
ľH NMR [(CD3)2SO] δ 8,55 (br s, 1H, NH) , 8,51 (t, J = 5,5 Hz,
1H) , 8,05 (b, s, 1H, NH) , 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,79(d,
J = 8,0 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,59(d,
J = 2,0 Hz, 1H) , 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,18 (br s,1H,
NH) , 3,39 (q, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,19 (s, 6H), 1,89-1,78 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H),1,31 (m, 1H).
137
Príklad 44
8'-Chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín] -2'(1'H)-tión
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH,
Z = S, Y = NH
a) Príprava 2',8'-dichlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolínu] (medziprodukt 1)
Roztok z príkladu 7 (51 mg, 2 mmol) v oxychloride fosforečnom (10 ml) obsahujúci Na2CO3 (32 mg, 3 mmol) sa 5 h ohrieval na 95 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa oxychlorid fosforečný odstránil za zníženého tlaku. Surový produkt sa použil bez purifikácie v následnom kroku.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,31 (br s, IH, NH) , 7,28 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, IH), 1,89-1,61 (m, 7H) , 1,51-1,48 (m, 2H) , 1,28-1,24 (m, IH) .
b) Príprava titulnej zlúčeniny z príkladu 44
Roztok 2',8'-dichlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolínu] (2 mmol) a tiomočoviny (88 mg, 10,4 mmol) sa cez noc ohrieval pod spätným chladičom, ochladil na teplotu miestnosti a zahustil. Tento materiál sa rozpustil v EtOAc a postupne prepláchol nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a nasýteným vodným roztokom NaCl. Organické extrakty sa sušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili. Surový materiál sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/EtOAc:95/5) za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (288 mg, 54%), t.t. = 209-211 °C.
138
XH NMR [ (CD3) 2SO] δ 9,15 (br s, 1H, NH), 8,69 (br s, 1H, NH)
7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (t
J = 7,9 Hz, 1H) , 1,85-1,51 (m, 9H) , 1,26 (m, 1H).
Príklad 45
8'-Chlór-2'-kyanoimínospiro[cyklohexán-1-4'-(3' , 4' -dihydro) chinazolin]
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z1 = NH-CN, Y = N
2' ,8' -Dichlórspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín] (2 mmol) a kyanamid (3 g) sa cez noc ohrievali na 60 °C. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a pridala sa voda. Vodný roztok sa extrahoval CH2C12. Organické extrakty sa prepláchli nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili. Surový materiál sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/EtOAc: 90/10) za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (260 mg, 23%), t.t. = 193-195 °C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 9,45 (br s, 1H, NH) , 8,05 (br s, 1H, NH) , 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J =7,8 Hz, 1H), 1,81-1,57 (m, 9H), 1,28 (m, 1H).
Príklad 46
8'-Chlór-2' -metoxyimínospiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro) chinazolin]
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z1 = N-O-CH3, Y = NH
139
Roztok 2',8'-Dichlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro) chinazolínu] (2 mmol) v EtOH (10 ml) sa pridal do roztoku metoxylamínu hydrochloridu (1 mg, 11,9 mmol) a trietylamínu (1,67 ml, 11,9 mmol) v EtOH (3 ml) a cez noc varil pod spätným chladičom, hneď potom sa ochladil na teplotu miestnosti a zahustil. Tento materiál sa rozpustil v EtOAc a postupne prepláchol nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a nasýteným vodným roztokom NaCl. Organické extrakty sa sušili nad MgS04, prefiltrovali a zahustili. Surový materiál sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/EtOAc: 80/20 až cyklohexán/EtOAc/MeOH: 80/20/1) za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (120 mg, 22%), t.t. = 113-115 °C.
ÚH NMR [(CD3)2SO] δ 8,17 (br s, 0,4H, NH) , 7,64 (br s, 0,6H, NH) , 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H),
7,25 (d, J = 7,5 Hz, 0,4H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 0,4H), 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 0,6H), 6,87 (t, J = 7,5 Hz, 0,4H), 6,17 (br s, 0,6H, NH) , 5,77 (br s, 0,4H, NH) , 1,70 (m, 7H) , 1,48 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
Príklad 47
8' -Chlór-2' -dimetylamínospiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolín]
Xľ = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z1 = N(CH3)2, Y = N
Roztok 2',8'-dichlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'dihydro)chinazolínu] (2 mmol) a dimetylamínu (2M v etanole) (3 ml, 6 mmol) sa cez noc ohrieval na 140 °C v uzavrenej skúmavke, ochladil na teplotu miestnosti a zahustil. Tento materiál sa rozpustil v CH2C12 a postupne prepláchol nasýteným
140 vodným roztokom NaHCO3 a nasýteným vodným roztokom NaCl . Organické extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili. Surový materiál sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/EtOAc/NH3 (28% vo vode) : 70/30/1) za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (95 mg, 17%), t.t. = 173 “C až 175 ’C.
‘H NMR [(CD3)2SO] δ 7,14 (d, J =7,8 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,84 (br s, 1H, NH) , 3,0 (s, 6H) , 1,73-1,53-(m, 9H) , 1,29-1,17 (m, 1H) .
Príklad 48
8' -Chlór-ľ-metylspiro [cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH,
Z = O, Y = N-CH3
Do miešaného roztoku z príkladu 7 (150 mg, 0,59 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa pod N2 pridal hydrid sodný (50% v tuku, 35,4 mg, 0,73 mmol) . Zmes sa miešala dokial neprestal vývoj vodíka a pridal sa metyljodid (40 pl, 0,65 mmol). Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa materiál rozpustil v CH2C12, prepláchol nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušil nad Na2SO4, prefiltroval a zahustil. Surový materiál sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/EtOAc
90/10) za vzniku titulnej látky (55 mg, 43%), 1.1. = zlúčeniny vo forme bielej pevnej 163 °C až 165 ’C.
XH NMR [ (CD3)2SO] δ 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7, 31 (d,
J = 7,8 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,94 (br s, 1H,
NH), 3,37 (s, 3H) , 1,80-1,62 (m, 7H) , 1,53 (m, 2H) , 1,19(m,
1H) .
141
Príklad 49
8'-Chlór-ľ-(etoxykarbonylmetyl)spiro[cyklohexán-1-4'- (3' ,4'dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-ón
X3 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH,
Z = O, Y = N—(etoxykarbonylmetyl)
Do miešaného produktu dimetylformamide (10 ml) sa tuku, 96 vodíka a miešala mg, 2 mmol). Zmes pridal sa etylbrómacetát (0,77 ml, cez noc pri 80 ’C.
zníženého tlaku sa materiál z príkladu 7 (500 mg, 2 mmol) v pod N2 pridal hydrid sodný (50% v sa miešala dokiaľ neprestal vývoj mmol). Zmes sa nasýteným vodným roztokom
Po odstránení rozpúšťadla za rozpustil v CH2C12, prepláchol NaCl, vysušil nad Na2SO4, prefiltroval a zahustil. Surový materiál sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/EtOAc/toluén: 70/30/100) za vzniku titulnej
zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (50 mg, 7%) ,
1.1. = 140 °C až 142 ’C.
A NMR [(CD3)2SOJ δ 7,35 (d, J = 8 ,0 Hz, 1H), 7,32 (d,
J = 8,0 Hz, 1H) , 7,23 (br s, 1H, NH) , 7,07 (t, J = 8,0 Hz,
1H) , 4,71 (s, 2H) , 4,09 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,95 -1,92 (m,
2H), 1,78-1 ,62 (m, 5H), 1,54-1,51 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 1,15
(t, J = 7,5 Hz, 3H).
Príklad 50
8'-Chlór-3'-metylspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Xi = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl,
X = N-CH3, Z = 0, Y = NH
142
Príprava 8'-Chlór-ľ-(4-metoxybenzyl) spiro[cyklohexán-1-47(3 7 , 4 7 -dihydro)chinazolín]-27 (17H)-ónu (medziprodukt 2)
Roztok z príkladu 7 (5 g, 13,9 mmol), uhličitan cesný (7,8 g, 23,9 mmol) a 4-metoxybenzylchloríd (2,9 ml, 21,93 mmol) v dimetylformamide (250 ml) sa miešali 3 dni pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustila. Zvyšok sa rozpustil v CH2C12, prepláchol nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušil nad Na2SO4, prefiltroval a zahustil. Pridal sa AcOEt a zrazenina sa odfiltrovala za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (6,33 g, 86%).
ľH NMR [ (CD3) 2S0] δ 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7 , 06 (m, 3H) , 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,25
(S, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 1,67-1,47 (m, 5H) , 1,40-1,27(m, 4H) ,
1,13(m, 1H) .
Príprava 87-chlór-37-metyl-17-(4-metoxybenzyl)spiro[cyklohexán-1-47 -(3 7,4'-dihydro)chinazolín]-27 (l7H)-ónu (medziprodukt 3)
Do miešaného roztoku 8'-chlór-17-(4-metoxybenzyl)spiro[cyklohexán-1-47-(3',4'-dihydro) chinazolín] -2' (17H)-ónu (260 mg, 0,7 mmol) v dimetylformamide (15 ml) sa pod dusíkom pridal hydrid sodný (50% v tuku, 4 8 mg, 1 mmol) . Zmes sa miešala dokial neprestal vývoj vodíka a pridal sa metyljodid (60 μΐ, 0,96 mmol). Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa materiál rozpustil v CH2C12, prepláchol nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušil nad Na2SO4, prefiltroval a zahustil. Surový materiál sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/EtOAc/28% vodný roztok NH3: 90/10/1) za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (190 mg, 70%) .
143 ΧΗ NMR [(CD3)2SO] δ 7,45 (d, J = 7,9 Hz , 1H) , 7,40 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (t,J = 7,9 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) , 2,85 (s, 3H) , 1,66-1,35 (m, 1OH) .
Príprava produktu z príkladu 50
Do roztoku 8'-Chlór-3'-metyl-ľ-(4-metoxybenzyl)spiro[cyklohexán-1-4' - (3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (1'H)-ónu (180 mg, 047 mmol) v CH2C12 (4 ml) ochladeného na
-10 °C sa po kvapkách pridala kyselina trifluóroctová (4 ml). Zmes sa miešala 1 h pri -1 °C a 20 min pri teplote miestnosti. Zmes naliala do nasýteného vodného roztoku NaHCO3 a extrahovala CH2C12. Organické extrakty sa prepláchli nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili. Surový materiál sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/EtOAc/NH3 (28% vo vode): 90/10/1 až 70/30/1) za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (21 mg, 17%) , t.t. = 135 ’C až 137 ’C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,80 (br s, 1H, NH) , 7,46 (d, J = 7,7 Hz,
1H) , 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 2,96 (s, 3H), 1,96 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 1,56-1,39 (m, 4H).
Príklad 51
8'-Chlór-6'-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón
144
Xi = CH, Χ2 = C-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazín-l-karbonyl)fenyl], x3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0,
Y = NH
Do suspenzie z príkladu 32 (185 mg, 0,5 mmol) v toluéne (10 ml) sa pridal tionylchlorid (0,19 ml, 1,9 mmol, 5 ekviv.). Výsledná zmes sa ohrievala 2 h pod spätným chladičom a potom sa zahustila za zníženého tlaku. Do výslednej pevnej látky v toluéne (4 ml) sa pridal trietylamín (0,15 ml, 1 mmol, 2 ekviv.) a 2-(1-piperazi-nyl)pyrimidín (100 mg, 0,6 mmol, 1,2 ekviv.) . Po 1 h ohrievaní na 80 °C sa zmes nariedila dichlórmetánom a prepláchla vodou. Organická vrstva sa zahustila za zníženého tlaku a výsledná pevná látka sa purifikovala mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 97/3) , čím sa získalo titulnej zlúčeniny vo forme bie t.t. = 271 ’C.
Y NMR [(CD3)2SO] δ 8,30 (br s, IH, NH) ,
2H) , 7,55 (d, J = 8,0 Hz,
7,27 (d, J = 8,5
J = 4,5 Hz, IH), (m, IH), 1,30 (m,
Hz, 2H),
3,57-3,27
2H), 1,07 (m, IH) .
(m, 8H) , 1,
2H) , 7,44 (s
6,94 (br s
210 mg (81% výťažok)
:le j pevnej látky,
8,15 (d, J = 4,5 Hz,
!, IH) , 7,39 (s, IH) ,
, IH, NH) , δ,43 (t,
69-1,54 (m, 6H), 1,41
Príklad 52
8' - Chlór-6' -[4-(4-(2-morfolin-4-yletyl)piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[-cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin] 2' (l'H)-ón
Xi = CH, x2 = C-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-etyl)-piperazin-1-karbonyl)fenyl], X3 - CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
145
Do suspenzie z príkladu 32 (150 mg, 0,4 mmol) v toluéne (2 ml) sa pridal tionylchlorid
Výsledná zmes sa ohrievala 2 h zahustila za zníženého tlaku.
(0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.).
toluéne ekviv.)
0,3 mmol,
0,8 pod spätným chladičom a potom Do výslednej pevnej sa pridal trietylamín (0,11 ml, 1-[2-(morfolin-4-yl)etyl]-piperazin ekviv.). Po 2hodinovom miešaní látky v
0,8 mmol, sa zmes nariedila dichlórmetánom, roztokom hydroxidu sodného, síranom sodným,
IM vodným sušila nad bezvodným výsledná pevná látka sa triturovala s čim sa získalo 106 mg (50% výťažok) forme bielej pevnej látky, t.t. - 264 prepláchla vodou a
Organická vrstva sa za zníženého tlaku a zahustila etylacetátom/metanolom, titulnej ’C.
zlúčeniny vo
7,75 (m,
2H), 7,65 (s,
IH) , 7,60 (s, IH) ,
7,43 (m, 2H), 7,17 (hr s,
IH, NH), 3,53 (m, 12H), 1,84-1,78 (m, 6H) ,
1,63 (m, IH),
Príklad 53
8' -Chlór-6' -[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoetyl)piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[-cyklohexán-1-4'-(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Xi = CH, X2 = C-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoetyl)-piperazín-1karbonyl) fenyl] , X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenzie z príkladu 32 (150 mg, 0,4 mmol) v toluéne (2 ml) sa pridal tionylchlorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.). Výsledná zmes sa ohrievala 3 h pod spätným chladičom a potom sa zahustila za zníženého tlaku. Do výslednej pevnej látky v toluéne (2 ml) sa pridal trietylamín (0,11 ml, 0,8 mmol,
146 ekviv.) a 4-[2 -(piperazín-1-yl)acetyl]morfolín (130 mg,
0,6 mmol,
1,5 ekviv.).
Po celonočnom miešaní sa zmes nariedila dichlórmetánom, prepláchla vodou a prepláchla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného.
Organická vrstva sa sušila nad bezvodným síranom sodným, zahustila za zníženého tlaku a výsledná pevná látka sa triturovala s etylacetátom/ metanolom, čím sa získalo 0,1 g (45% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 239 ’C.
ľH NMR [(CD3)2SOJ δ 8,53 (br s, 1H, NH) , 7,74 (d, J = 8,0 Hz,
2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ,
7,17 (br s, 1H, NH), 3,58-3,22 (m, 14H), 2,50 (m, 4H), 1,881,79 (m, 6H) , 1,64 (m, 1H) , 1,55 (m, 2H) , 1,30 (m, 1H) .
Príklad 54
8' -Chlór-6' - [4- (4- (2-hydroxyetoxy) etyl)piperazín-l-karbonyl) fenyl]spiro [cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Xi = CH, X2 = C-[4-(4-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazín-l-karbonyl) fenyl] , X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenzie z príkladu 32 (150 mg, 0,4 mmol) v toluéne (2 ml) sa pridal tionylchlorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.). Výsledná zmes sa ohrievala 3 h pod spätným chladičom a potom zahustila za zníženého tlaku. Do výslednej pevnej látky v toluéne (2 ml) sa pridal trietylamín (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.) a 1-hydroxyetyletoxypiperazín (77 mg, 0,4 mmol, 1,1 ekviv.). Po 2 h miešaní sa zmes nariedila dichlórmetánom a prepláchla vodou a IM vodným roztokom hydroxidu sodného. Organická vrstva sa sušila nad bezvodným síranom sodným,
147 zahustila za zníženého tlaku, čím sa získalo 0,06 g (29% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 100 °C.
ľH NMR [(CD3)2SO] δ 8,53 (br s, IH, NH) , 7,75 (d, J = 8,0 Hz,
2H) , 7,65 (s, IH) , 7,60 (s, IH) , 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ,
7,17 (br s, IH, NH) , 4,58 (br s, IH) , 3,59-3,39 (m, 10H) , 2,45 (m, 6H) , 1,88-1,77 (m, 6H) , 1,64 (m, IH) , 1,54 (m, 2H) , (m, IH).
Príklad 55
9' -Chlórspiro[cyklohexán-1-5'-(5',10'-dihydro)]imidazo- [2,1b]chinazolín
Všeobecný vzorec I, Xx = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X-Z = NCH = CHNH, Y = NH
Príprava 8'-chlór-2'-(2,2-dimetoxy-etylamíno)spiro[cyklohexán-1-4' - (3' , 4' -dihydro) chinazolínu] (medziprodukt 4)
Roztok z príkladu 7 (1,34 mmol, 0,5 g) v oxychloride fosforečnom (7 ml) obsahujúci Na2CO3 (21 mg, 2 mmol) sa 4 h ohrieval na 95 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa oxychlorid fosforečný odstránil za zníženého tlaku. Zvyšok sa vybral v EtOH (10 ml), pridal sa amínoacetaldehyd dimetylacetal (1 ml, 8,04 mmol) a výsledná zmes sa varila cez noc pod spätným chladičom. Pridal sa CH2C12 a nasýtený vodný roztok NaHCO3. Došlo k separácii vrstiev, vodná vrstva sa trikrát extrahovala CH2C12. Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli solankou, vysušili nad Na2SO4 a zahustili. Surový materiál sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/EtOAc/MeOH: 80/20/5), čím sa získalo
0,43 g (96%) medziproduktu 4.
148
ľH NMR [(CD3)2SO] 5 7,12 (d, J = 7,5 Hz, IH) , 7, 04 (d,
J = 7,5 Hz, IH) , 6,70 (t, J = 7,5 Hz, IH) , 6,46 (br s, IH) ,
6,08 (br s, IH), 4,48 (t, J = 5,3 Hz, IH), 3,41 (t,
J = 5,3 Hz, 2H) , 3,32 (m, 6H) , 1,72-1,56 (m, 9H) , 1,22 (m,
IH) .
Príprava produktu z príkladu 55
Roztok medziproduktu 4 (0,436 g, 1,29 mmol) v zmesi izopropylalkoholu (10 ml) a 3M vodného roztoku HCI (4 ml) sa varil cez noc pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti, zahustila za zníženého tlaku a vybrala v CH2C12 a vodnom nasýtenom roztoku NaHCO3. Došlo k separácii vrstiev, vodná vrstva sa trikrát extrahovala CH2C12. Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli solankou, vysušili nad Na2SO4 a zahustili. Surový materiál sa rekryštalizoval v EtOAc za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (0,07 g, 23%) (čistota = 95,4%) t.t. = 197 °C až 199 °C.
A NMR [(CD3)2SO] δ 9,58 (br s, IH) , 7,52 (m, IH) , 7,34 (d, J = 7,7 Hz, IH) , 7,23 (d, J = 1,5 Hz, IH) , 6,92 (t, J = 7,7 Hz, IH), 6,71 (d, J = 1,5 Hz, IH), 2,03 (m, 4H), 1,37-1,45 (m, 6H) .
Príklad 56
9' -Chlórspiro[cyklohexán-1-5'-(5',10'-dihydro)] [1,2,4]triazolo[3,4-b]chinazolín
Všeobecný vzorec I, X2 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C—Cl,
A = cyklohexyl, X-Z: NCH=NN, Y = NH
149
Príprava 8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4'-dihydro)chinazolin-2'-yl]hydrazínu
Roztok z príkladu 7 (1,8 mmol, 0,45 g) v oxychloride fosforečnom (9 ml) obsahujúci Na2CO3 (0,28 g, 2,7 mmol) sa 4 h ohrieval na 95 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa oxychlorid fosforečný odstránil za zníženého tlaku. Zvyšok sa vybral v EtOH (10 ml), pridal sa hydrazín (35% hmotn. roztok vo vode, 2 ml) a výsledná zmes sa varila cez noc pod spätným chladičom. Pridal sa CH2C12 a nasýtený vodný roztok NaHCO3. Došlo na separáciu vrstiev, vodná vrstva sa trikrát extrahovala CH2C12. Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli solankou, vysušili nad Na2SO4 a zahustili. Surový materiál (0,43 g, 91%) sa použil bez ďalšej purifikácie v nasledujúcom kroku. Έ NMR [(CD3)2SO] δ7,12 (d, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 6,75 (t, 1H) , 1,83-1,60 (m, 7H) , 1,47 (m, 2H) , 1,25 (m, 1H) .
Príprava titulnej zlúčeniny z príkladu 56
Roztok 8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro)chinazolín-2'-yl]hydrazínu (0,58 g, 2,19 mmol), trietylortoformiátu (1,82 ml, 10,95 mmol) a H2SO4 (0,05 ml) v butanole (20 ml) sa varil 24 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti, zahustila za zníženého tlaku a vybrala v zmesi CH2C12 a vodného nasýteného roztoku NaHCO3. Došlo k separácii vrstiev, vodná vrstva sa trikrát extrahovala CH2C12. Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli solankou, vysušili nad Na2SO4 a zahustili. Surový materiál sa rekryštalizoval v EtOAc za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (0,13 g, 21%) . (čistota = 96,6%) t.t. = 237 °C až 239 ’C.
:H NMR [(CD3)2SO] δ 9,99 (br s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 7,55 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H) , 6,97
150 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 2,07 (m, 4H) , 1,72 (m, 5H) , 1,53 (m,
1H) .
Príklad 57
9'-Chlórspiro[cyklohexán-1-5'-(4',5'-dihydro)] [1,2,4]triazolo[4,3a]chinazolín
Všeobecný vzorec I, Xx = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Y-Z: NCH=NN
Do roztoku 8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolín-2' -yl] hydrazínu (0,35 g, 1,32 mmol) a trietylortoformiátu (1,2 ml, 7,22 mmol) v CHC13 (16 ml) sa pridala H2SO4 (0,04 ml). Zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti, zahustila za zníženého tlaku a vybrala v zmesi CH2C12 a vodného nasýteného roztoku NaHCO3. Došlo na separáciu vrstiev, vodná vrstva sa trikrát extrahovala CH2C12. Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli solankou, vysušili nad Na2SO4 a zahustili. Zvyšok sa vybral v butanole (10 ml) a varil cez noc pod spätným chladičom. Po skončení sa rozpúšťadlo odparilo za zníženého tlaku, čím sa získala zmes 9' chlórspiro[cyklohexán-1-5'-(4',5'-dihydro)][1,2,4]triazolo[4,3-]chinazolínu a 9'-chlórspiro[cyklo-hexán1-5'-(5',10'-dihydro)][1,2,4]triazolo[3,4-b]-chinazolínu v pomere 88/12. Kryštalizácia v CH2C12 dala titulnú zlúčeninu vo forme bieleho prášku (0,045 g, 43%), (čistota = 97,2%), t.t. = 285 °C až 287 °C.
‘H NMR [(CD3)2SO] Ô 9,14 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,46 (s, 1H) , 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 1,85-1,64 (m, 7H) , 1,50 (m, 2H) , 1,23 (m, 1H).
151
Príklad 58
Spiro[cyklohexán-1-9'-(8',9'-dihydro)pyrazolo[4' ,3'-f]chinazolin]-7' (6H)-ón
Všeobecný vzorec I: X1-X2 = C~CH:NNH—C, X3 = CH, X4 = CH,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa protokolu A za použitia (N-(1H-indazol-5-yl)močoviny (1 g, 5,67 mmol), kyseliny polyfosforečnej (20 g) a cyklohexanónu (0,9 ml, 1,5 ekviv.). Surový produkt sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/01 až 97/3) a následnou rekryštalizáciou v toluéne za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (14 mg, 1% výťažok) (čistota 98,8%) .
NMR f(CD3)2SO] δ 12,97 (br s, 1H, NH) , 8,98 (br s, 1H, NH) , 8,16 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,70 (br s, 1H, NH) , 2,33-2,20 (m, 2H) , 1,89-1,78 (m,
4H), 1,68-1,41 (m, 4H).
Príklad 59
8'-Chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xi = C-OCH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Príprava (2-chlór-5-metoxyfenyl)močoviny (medziprodukt 5)
Roztok 2-chlór-5-metoxyanilínu (5 g, 25,76 mmol) a kyanátu draselného (5,22 g, 64,41 mmol) v zmesi kyseliny octovej (125 ml) a vody (12,5 ml) sa miešal cez noc pri
152 teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa vybral v zmesi CH2C12 a vodného nasýteného roztoku NaHCľCh. Došlo na separáciu vrstiev, vodná vrstva sa trikrát extrahovala CH2C12. Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli solankou, vysušili nad Na2SO4 a zahustili. Surový materiál sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/EtOAc/MeOH: 80/20/2), čím sa získalo 2,06 g (40%) medziproduktu 5.
Y NMR [(CD3)2SO] δ 7,97 (br s, 1H, NH) , 7,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,54 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,4-(br s, 2H), 3,71 (s, 3H).
Príprava titulnej zlúčeniny z príkladu 59
Titulná zlúčenina z príkladu 59 sa pripravila podlá protokolu A za použitia medziproduktu 5 (1 g, 4,98 mmol), kyseliny polyfosforečnej (15 g) a cyklohexanónu (0,88 ml, 7,47 mmol). Po skončení sa pridal lad, zrazenina sa prefiltrovala a prepláchla studenou vodou. Zvyšok sa rekryštalizoval v etanole za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho prášku (0,6 g, 78% výťažok) (čistota 99,54%) 1.1. = 228,5 °C až 230,5 °C.
Y NMR [(CD3)2SOJ δ 7,93 (br s, 1H, NH) , 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,00 (br s, 1H, NH) , 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H), 2,45-2,38 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 3H),
1,46 (m, 2H) , 1,23-1,13 (m, 1H) .
153
Príklad 60
5',8' - Difluórspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I : Xx = C-F, X2 = CH, X3 = CH, ) (4 = C-F, A - cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Príprava 2,5-difluórfenylmočoviny (medziprodukt 6)
Do roztoku 2,5-difluórfenylizokyanátu (1 g, 6,45 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pri 0 °C pridal 28% vodný roztok amoniaku (30 ml) . Zmes sa miešala Íha súčasne sa nechala ohriať na teplotu miestnosti, potom sa zahustila za zníženého tlaku, vybrala vo vode a prefiltrovala. Pevná látka sa dvakrát prepláchla vodou a éterom, potom sa sušila pri 65 °C
za zníženého tlaku, čím sa získalo 740 mg (67%)
medziproduktu 6.
LH NMR [ (CD3) 2SO] δ 8,53 (br s, 1H, NH), 8,02 (m, 1H), 7,21 (m,
1H), 6,72 (m, 1H), 6,29 (br s, 2H, NH2) .
Príprava titulnej zlúčeniny z príkladu 60
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa protokolu A za použitia medziproduktu 6 (740 mg, 4,3 mmol), kyseliny polyfosforečnej (20 g) a cyklohexanónu (0,70 ml, 6,75 mmol). Surový produkt sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 100/0 až 95/5) a následnou rekryštalizáciou v toluéne za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (28 mg, 3% výťažok) (čistota 99%) t. t . = 194 °C až 195 °C.
154 XH NMR [(CD3)2SO] δ 9,26 (br s, 1H, NH), 7,13 (m, 1H), 7,05 (br S, 1H, NH) , 6,71 (m, 1H) , 2,01 (m, 2H) , 1,86-1,75 (m, 4H) , 1,64 (m, 1H) , 1,49 (m, 2H) , 1,18 (m, 1H) .
Príklad 61
8'-Chlór-5'-metylspiro [cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro) chinazolín]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xx = C-CH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Príprava (2-chlór-5-metylfenyl)močoviny (medziprodukt 7)
Roztok 2-chlór-5-metylanilínu (10 g, 70,6 mmol) a kyanátu draselného (14,3 g, 176 mmol) v zmesi kyseliny octovej (340 ml) a vody (34 ml) sa 4 h miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa vybral v zmesi CH2C12 a vodného nasýteného roztoku NaHCO3. Zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla dichlórmetánom a vysušila za vákua, čím sa získalo 12,6 g (97%) medziproduktu 7.
*H NMR [(CD3)2SO] δ 8,05 (s, 1H, NH) , 7,96 (s, 1H) , 7,23 (d,
1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,37 (br s, 2H) , 2,24 (s, 3H) .
Príprava titulnej zlúčeniny z príkladu 61
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu A za použitia medziproduktu 7 (12,6 g, 68,2 mmol), kyseliny polyfosforečnej (150 g) a cyklohexanónu (8,5 ml, 81,9 mmol). Po skončení sa zmes naliala do ladu a vody a miešala 45 min. Zrazenina sa prefiltrovala a prepláchla studenou vodou a dietyléterom a vysušila za vákua, čím sa získalo 3,1 g titulného produktu. Zvyšok (lOOmg) sa rekryštalizoval v
155 etanol za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bieleho prášku (0,06 g, 17% výťažok) (čistota pomocou HPLC: 99,9%) .
XH NMR [ (CD3) 2SO] δ 8,02 (br s, 1H, NH) , 7,20 (d, J = 8,04 Hz,
1H), 6,89 (br s, , 1H, NH), 6,57 (d, J = 8,03 Hz, 1H) , 2,47 (s,
3H), 2,02-2,18 (m, 2H), 1,70-1 ,90 (m, 4H), 1,62 -i, 70 (m, 1H) ,
1,1,48-1,60 (m, 2H), 1,20-1,35 (m, 1H) .
Príklad 62
8'-Chlór-6'-(morfolin-4-yl)metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: X3 = CH, X2 = C-CH2-morfolinyl, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu E. Do miešaného roztoku z príkladu 7 (1 g, 4 mmol) v ľadovej kyseline octovej (15 ml) sa postupne pridal trioxán (0,55 g, 6 mmol, 1,5 ekviv.) a 48% vodný roztok kyseliny brómovodíkovej (5 ml) . Zmes sa cez noc ohrievala na 95 °C a naliala na ľad. Zrazenina sa prefiltrovala, dvakrát prepláchla vodou a potom éterom, čím sa získalo 1,39 g 8'chlór-6'-brómmetylspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2' (1H) -ónu vo forme bielej pevnej látky. Na surový brómmetylový derivát (150 mg, 0,43 mmol) sa cez noc pôsobilo morfolínom (0,100 ml, 1,1 mmol, 2,6 ekviv.) v DMF (3 ml). Zmes sa zahustila za zníženého tlaku, vybrala v etylacetáte, extrahovala IN vodným roztokom HC1. Vodná vrstva sa dvakrát prepláchla etylacetátom, alkalizovala na pH 9 a trikrát extrahovala etylacetátom. Kombinované organické vrstvy sa trikrát prepláchli vodou a solankou a zahustili za zníženého tlaku. Surový materiál sa purifikoval rekryštalizáciou v toluéne, čím sa získala titulná zlúčenina
156 (102 mg, 68%) (čistota 97%) vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 223 °C.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,33 (br s, 1H, NH), 7,21 (s, 1H), 7,18 (s, 1H) , 7,08 (br s, 1H, NH) , 3,56 (m, 4H) , 3,39 (s, 2H) , 2,32 (m, 4H), 1,84-1,49 (m, 9H), 1,25 (m, 1H).
Príklad 63
8'-Chlór-5' -hydroxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xx = C-OH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu L. Do miešaného roztoku z príkladu 59 (0,83 g, 2,95 mmol) v CH2C12 (100 ml) sa pri 0 °C pridal bromid boritý (IN v CH2C12,
21,8 ml, 21,8 mmol) . Zmes sa 48 h miešala pri teplote miestnosti, naliala do nasýteného vodného roztoku NaHC03 a extrahovala CH2C12. Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli solankou, vysušili nad Na2SO4/ prefiltrovali a zahustili. Surový materiál sa purifikoval vyzrážaním v Et2O za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (0,25 g, 32%), (čistota 97,6%), t.t. = 252 °C až 254 °C.
XH NMR [ (CD3) 2SO] δ 9,90 (br s, 1H) , 7,75 (br s, 1H) , 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,97 (br s, 1H, NH) , 6,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 2,58-2,54 (m, 2H) , 1,83-1,72 (m, 2H) , 1,62-1,53 (m, 3H) ,
1,46 (m, 2H), 1,24-1,07 (m, 1H).
157
Príklad 64
8'-Chlór-5'-hydroxy-6'-jódspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2' (l'H)-ón
Xi = C-OH, X2 = C-I, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl,
X = NH, Z = 0, Y = NH
Do miešanej suspenzie z príkladu kyseline trifluóroctovej (150 ml) sa častiach počas 10 41,2 mmol). Reakčná min zmes (10 g, 37,5 pri 0 °C až pridal N-jódsukcinimid sa miešala pri 0 °C až zmes vody (700 ml) a ladu Výsledná hnedá pevná látka sa prefiltrovala a mmol) °C (9,47 °C 2 po g,
h.
Zmes sa naliala na prepláchla vodou (250 ml) a nasledovne heptánom (4krát, 4 0 ml) . Pevná látka sa preťahovala na filtračnom lôžku 2 h a potom sa suspendovala v zmesi dichlórmetánu (30 ml) a metanolu (5 ml). Tmavoružová zrazenina sa prefiltrovala a prepláchla
dichlórmetánom (3krát, 20 ml), čím sa získala titulná
zlúčenina (12,2 g, 31,0 mmol, 83%)
lH NMR [ (CD3) 2SO] δ 9,10 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,81 (s, 1H) ,
7,18 (s, 1H) , 2,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H) , 1,75 (m, 3H), 1,60
(m, 2H), 1,28 (m, 1H).
Príklad 65
8'-Chlór-6' -jod-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: X3 = C—0CH3, X2 = C—I, X3 = CH, X4 = C—Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do miešanej suspenzie z príkladu 64 (16,27 g, 41,4 mmol) v DMF (325 ml) sa pridal DBU (7,5 ml, 50,1 mmol) a nasledovne
158 metvljodid (6,8 ml, 109 mmol) pri 20 °C až 25 ’C. Reakčná zmes sa miešala 3 h. Zmes sa naliala do vody (1625 ml) a výsledná pevná látka sa prefiltrovala a prepláchla vodou (500 ml) a nasledovne heptánom (2krát, 150 ml) . Pevná látka sa 10 min miešala v etylacetáte obsahujúcom 10% metanol
(100 ml) Zrazenina sa prefiltrovala a prepláchla EtOAc
(25 ml), TBME (10 ml) a sušila za vákua pri 50 ’C., čím sa
získala titulná zlúčenina vo forme béžovej pevnej látky
(14,4 g, 35,5 mmol, 86%).
3H NMR [CDC13] δ 7,67 (s, . 1H) , 7,18 (s, 1H) , 5,68 (s , 1H) ,
3,83 (s, 3H) , 2,23 (td, J = 13 ,6, 4,5, 2H) , 1,90 (m , 2H) ,
1,70 (m, 3H), 1,51 (m, 2H: 1, 1,25 (m, 1H) .
Príklad 66
8'-Chlór-6'-kyano-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Χχ = C—OCH3, X2 = C—CN, X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do miešaného roztoku z príkladu 65 (3 g, 7,38 mmol) v
NMP (60 ml) pri 18 °C až 20 °C sa pridal kyanid meďný (555 mg, 6,2 mmol). Zmes sa ohrievala 4 dni na 150 °C, naliala na ľad/vodu (300 ml) a surový produkt sa odfiltroval. Surový produkt sa rozpustil v EtOAc (500 ml) a prepláchol 33% vodným roztokom NH3 (2krát, 200 ml). Organická vrstva sa ďalej prepláchla solankou (2krát, 100 ml) a vodou (2krát, 100 ml) a vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila za vákua pri 40 ’C, čím sa získal surový produkt (1,2 g, 3,92 mmol). Surový produkt (650 mg, 2,12 mmol) sa purifikoval preparatívnym HPLC, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bledožltej pevnej látky (97 mg, 3,27 mmol, 4%) (čistota 96%).
159
Y NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 1,29-1,43 (m, 1H) , 1,50-1,70 (m,
2H) , 1,73-1,95 (m, 5H) , 2,25 (ddd, J = 4,5,13,5 & 13,5 Hz, 2H) , 4,17 (s, 3H) , 5,62-5,68 (br s, 1 h 7,25-7,29 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H).
Príklad 67
8' -Chlór-5' -[2-(4-morfolíno)etoxy]spiro[cyklohexán-1-4' -(3',4' -dihydro)chinazolín]-2' (1'H)-ón
Všeobecný vzorec I: X3 = C-OCH2CH2-(4-morfolinyl) , X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu L. Do miešaného roztoku z príkladu 63 (1 g, 3,93 mmol) v DMF (30 ml) sa pod dusíkom pri 18 °C až 20 °C. Pridala sa 60% disperzia hydridu sodného (0,16 g, 3,93 mmol). Zmes sa miešala 15 min, hneď potom sa pridal 4-(2-chlóretyl)morfolín (0,59 g, 3,93 mmol). Zmes sa potom 1,5 h ohrievala na 100 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes pridala do vody (300 ml). Výsledná pevná látka sa prefiltrovala a prepláchla vodou (50 ml) . Surová pevná látka sa sušila za vákua pri 45 °C a následná purifikácia stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý 60 g, elučné činidlo 5% metanol v dichlórmetáne) poskytla po vysušení za vákua pri 50 °C titulnú zlúčeninu (0,48 g, 1,23 mmol, 32%) vo forme krémovej pevnej látky (čistota 96,9%).
:H NMR ( (360 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,04 (s,
1H) , 6, 50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,10 (t,
J = 5,5 Hz, 2H) , 3,73 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,84 (t,
J = 5,5 Hz, 2H) , 2,68 (td, J = 13,5, 4,5 Hz, 2H), 2,56 (t,
J = 4,5 Hz, 4H) , 1,74 (m, 5H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
160
Príklad 68
8' -Chlór-5'-[2-dimetylamínoetoxy]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: ΧΣ = C-OCH2CH2N (CH3) 2, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-C, A = cyklohexyl, X=NH, Z=0, Y = NH
Do miešaného roztoku z príkladu 63 (6 g, 22,5 mmol) v
DMF (20 ml) sa pri 18 °C až 20 °C pridal roztok uhličitanu draselného (2M, 9,42 ml, 18,84 mmol) a nasledovne 2-dimetylamínoetylchloridu hydrochloridu (2M, 37,7 ml, 75,4 mmol).
Zmes sa 18 h ohrievala na 100 °C a potom nechala ochladiť na 18 °C až 20 ’C. Reakčná zmes sa pridala do vody (1,5 1) a extrahovala EtOAc (2krát, 1 1) . Zlúčená organická vrstva sa spätne prepláchla vodou (11) a separovala. Zlúčené organické frakcie sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za vákua pri 40 ’C, čím sa získal surový materiál (4,7 g,
13,9 mmol). Surový produkt sa purifikoval TBME prepláknutim (60 ml) a spracovaním na aktívnom uhlí (5 g) v DCM (200 ml) a stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý; elučný gradient 100% EtOAc až 50% v DCM ku EtOAc: DCM :MeOH; 2:10:1) za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bledožltej pevnej látky (2,34 g, 6,93 mmol, 31%) (čistota 99%) 3H NMR (360 MHz, ds-DMSO) δ 1,21-1,33 (m, 1H) , 1,40-1,55 (m,
2H) , 1,60-1,72 (m, 5H) , 2,29 (s, 6H) , 2,57 (ddd, J = 4,5,
13,5, 13,5 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,48-5,54 (br s, 1H) , 6,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,92-6,97 (br s, 1H, 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H;
161
Príklad 69
8'-Chlór-5'-(2-amínoetoxy)-spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4' -dihydro)chinazolin]- 2' (l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xľ = C-OCH2CH2NH2, X2 = CH, X3 = CH, X4 = CCl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Príprava 8'-chlór-5'- (2-metánsulfonyletoxy)spiro-[cyklohexán1-4'- (3', 4'-dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ónu (medziprodukt 8)
Do miešaného roztoku z príkladu 78 (5 g, 1,61 mmol) a trietylamínu (1,95 g, 1,93 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa pri 0 °C až 5 °C pridal roztok metánsulfonylchloridu (2,21 g, 1,93 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) . Reakčná zmes sa 5 h miešala pri 20 až 25 ’C. Zmes sa prepláchla vodou (2krát, 100 ml) a organická fáza sa vysušila nad bezvodným síranom horečnatým. Filtrácia a zahustení za vákua pri 40 ’C poskytli medziprodukt 8 vo forme nie celkom bielej pevnej látky (5,4 g, 1,3 9 mmol, 86%) .
ľH NMR [CDC13] δ 7,13 (d, J = 9,1 Hz, l'H, 6,99 (s, 1H, 6,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 5,60 (s, 1H) , 4,53 (m, 2H) , 4,20 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,47 (td, J = 13,6, 4,5 Hz, 2H), 1,59-1,78 (m, 5H), 1,48 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
Príprava titulnej zlúčeniny z príkladu 69
Medziprodukt 8 (1,0 g, 2,57 mmol) sa miešal 21 h s roztokom amoniaku v etanole (40 ml) pri 70 °C v uzavrenej natlakovanej nádobe. Etanol sa odstránil odparovaním za vákua pri 40 ’C, čím sa získal béžovo zafarbený pevný zvyšok (0,81 g). Pridal sa 2N roztok kyseliny chlorovodíkovej (40 ml) (nebolo pozorované žiadne rozpúšťanie), a na kyselinovú vodnú suspenziu sa pôsobilo 2N roztokom hydroxidu
162 sodného až do dosiahnutia pH 12. Vodná zmes sa dvakrát extrahovala etylacetátom obsahujúcim 10% metanol (45 ml a 80 ml) . Zlúčený etylacetát sa raz prepláchol vodou (50 ml) , vysušil nad bezvodným síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil za vákua pri 40 °C do nízkého objemu (10 ml) . Nie celkom biela pevná látka sa odfiltrovala a prepláchla etylacetátom (5 ml). Surový amín sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý 20 g, elučná sústava 20% metanol v dichlormetáne), čím sa po vysušení za vákua pri 50 °C získala titulná zlúčenina vo forme nie celkom bielej pevnej látky (0,30 g, 0,97 mmol, 38%) (čistota 98,7%).
3Η NMR [(CD3)2SOj δ 7,80 (br s, IH) , 7,10 (d, J = 8,8 Hz, IH) , 6,90 (s, IH) , 6,48 (d, J = 8,8 Hz, IH) , 3,78 (t, J = 5,6, 2H) , 2,78 (t, J = 5,6, 2H) , 2,40 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H), 1,25 až 1,51 (m, 7H), 1,01 (m, IH) .
Príklad 70
8' -Chlór-5'-[2-(metylamino)etoxy]spiro[cyklohexán-1-4'-(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xx = C-OCH2CH2NHCH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Medziprodukt 8 (0,4 g, 1,03 mmol) sa miešal 7 h pri
700 °C s roztokom metylamínu v etanol (27 ml) . Etanol sa odstránil odparovaním za vákua pri 40 °C a zvyšok sa rozdelil medzi vodu (25 ml) a etylacetát (50 ml) , pridaním 2M roztoku hydroxidu sodného (2 ml) sa zaistila pH 12. Etylacetát sa raz prepláchol vodou (15 ml), vysušil nad bezvodným síranom horečnatým a zahustil za vákua pri 40 °C, čím sa získal ružový pevný zvyšok. Surový amín sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý 20 g, elučná sústava 4%
163 trietylamín a 16% metanol v etylacetáte), čím sa po sušení za vákua pri 50 °C získala titulná zlúčenina (0,23 g, 0,71 mmol, 69%) vo forme nie celkom bielej pevnej látky (čistota 99%)
XH NMR (d6 DMSO) δ 1,21 (m, IH), 1,54 I (m, 2H) , 1,68 (m, 3H) ,
1,85 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H), 2,58 (m, 2H) , 2,95 (t,
J = 5,7 Hz, 2H) , 4, 08 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 6,70 (d,
J = 8,9 Hz, , IH) , 7,12 (s, IH) , 7,31 (d, J = 8,9 Hz, IH), 8,02
(s, IH).
Príklad 71
8'-Chlór-5' -[2-(2-amínoetoxy)etoxy]spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xx = C-OCH2CH2OCH2CH2NH2, X2 = CH, X3 = CH,
X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do miešaného roztoku z príkladu 63 (1,07 g, 4,0 mmol) v
DMF (20 ml) sa pri teplote miestnosti pridal uhličitan draselný (1,22 g, 8,8 mmol) a 2-[2-(2-chlóretoxy)etyl]-lHizoindol-1,3(2H)-dión (1,22 g, 4,8 mmol). Zmes sa ohrievala 8 h na 100 °C. Pridal sa ďalší uhličitan draselný (1,22 g) a
2-[2-(2-chlóretoxy)etyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-dion (1,22 g) a miešaná zmes sa ohrievala ďalších 9 h na 100 °C. Po ochladení na 18 °C až 20 °C sa reakčná zmes pridala do vody (200 ml) .
Výsledná pevná látka sa prefiltrovala a prepláchla vodou (50 ml). Pevná látka sa purifikovala stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý 50 g, elučná sústava 5% metanol v dichlórmetáne), čím sa získal ftalimidový medziprodukt (1,0 g, 2,06 mmol, 52%) vo forme ružovej sklenej pevnej látky. Do miešanej suspenzie ftalimidového medziproduktu (0,9 g, 1,86 mmol) v etanole (23 ml) sa pridal hydrazín hydrát (0,28 ml, 5,64 mmol) . Zmes sa ohrievala 4 h
164 na 60 °C. Pridal sa 2M roztok kyseliny chlorovodíkovej (36 ml) a reakčná zmes sa ohrievala 1,25 h pod spätným chladičom. Ochladenie na 18 °C až 20 °C poskytlo pevnú látku, ktorá sa izolovala filtráciou a prepláchla vodou (10 ml). Hodnota pH filtrátu sa nastavila na 14 pridaním 2M roztoku hydroxidu sodného (2 ml), vyzrážal sa surový amín, ktorý sa' prefiltroval a prepláchol vodou (10 ml) a TBME (10 ml) . Amín sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý 20 g, elučná sústava 4% trietylamín a 16% metanol v etylacetáte) , čím sa po sušení za vákua pri 50 °C získala titulná zlúčenina (0,43 g, 1,21 mmol, 65%) vo forme bielej pevnej látky (čistota 98%) 1H NMR (360 MHz, d6 DMSO) δ 1,40 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 1,75 (m, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 2,77 (m, 2H) , 2,87 (t, J = 5,9 Hz,
2H) , 3,65 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 4,29 (m, 2H) ,
6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 7,22 (s, 1H) , 7,44 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 8,13 (s,1H).
Príklad 72
8' -Chlór-5' -[3-dimetylamínopropoxy]spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Χχ = C=OCH2CH2CH2N (CH3) 2, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do miešaného roztoku z príkladu 63 (l,5g, 5,63mmol) v
DMF (20 ml) pri 18 °C až 20 °C sa pridal roztok uhličitanu draselného (2M, 9,42 ml, 18,84 mmol) a nasledovne 3-dimetylaminopropylchlorid hydrochlorid (1,02 g, 6,45 mmol). Zmes sa 18 h ohriala na 100 °C. Potom sa pridala do vody (400 ml) a extrahovala EtOAc (2krát,400 ml). Zlúčená organická vrstva sa späť prepláchla vodou (300 ml) a separovala. Po vysušení nad
165
MgSO4 a zahustení za vákua pri 40 °C sa získal surový materiál (1,27 g, 3,61 mmol). Surový produkt sa purifikoval pomocou aktívneho uhlia (1 g) v DCM (120 ml) a stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý; elučný gradient 100% EtOAc až 50% v DCM až EtOAc:DCM:MeOH; 2:10:1), čím sa získal požadovaný produkt vo forme nie celkom bielej pevnej látky (305 mg, 0,87 mmol, 15%) (čistota 99%)
Y NMR (360 MHz, ds-DMSO) δ 1,40-1,53 (m, 1H) , 1,65-1,78 (m,
2H) , 1,85-2,0 (m, 5H), 2,2 (m, J = 7,3, 6,3 Hz, 2H), 2,45 (s,
6H) , 2,67 (t, J : = 7,3 Hz, 2H) , 2,7 (ddd, J = 4,6, 13,6 &
13,6 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,71-5,75 (br s, 1H) ,
6,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H, 7,16-7,20 (br s, 1H, 7,35 (d,
J = 9,1 Hz, 1H).
Príklad 73
8'-Chlór-5'-etoxykarbonylmetoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: X4 = C-OCH2CO2CH2CH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu L. Do miešaného roztoku z príkladu 63 (0,5 g, 1,96 mmol) v DMF (10 ml) sa pri 18 °C až 20 °C pridal uhličitan draselný (0,6 g, 4,31 mmol) a etylbrómacetát (0,36 g, 2,16 mmol). Zmes sa ohrievala 1,5 h na 100 °C, ochladila na teplotu miestnosti a potom pridala do vody (100 ml) . Výsledná pevná látka sa prefiltrovala a prepláchla vodou (50 ml) a heptánom (20 ml). Vysušenie za vákua pri 50 °C poskytlo titulnú zlúčeninu (0,6 g, 1,7 mmol, 87%) vo forme nie celkom bielej pevnej látky.
166
ľH NMR (360 MHz, CDC13) δ 7,2 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,03 (s,
1H) , 6,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H, 5,60 (s, 1H, 4,64 (s, 2H) , 4,30
(q, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,70 (td, J = 13,2, 4,1 Hz, 2H) , 1,80
(m, 4H), 1,55 (m, 3H), 1,45 (m, 1H, 1,35 (t , J = 7,3 Hz, 3H) .
Príklad 74
5'-Karboxymetoxy-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'- {3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xx = C-OCH2CO2H, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Roztok hydroxidu draselného (0,32 g, 5,65 mmol) vo vode (1,1 ml) sa pridal do miešanej suspenzie surového produktu z príkladu 73 (0,4 g, 1,13 mmol) v THF (30 ml) pri teplote miestnosti. Zmes sa miešala 24 h a hneď potom sa THF odstránil odparovaním za vákua pri 400 °C. Do zvyšku sa pridala voda (20 ml) a zmes sa raz prepláchla etylacetátom (10 ml). Vodný roztok sa okyslil na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, čím sa získala nie celkom biela pevná látka. Pevná látka sa prefiltrovala a prepláchla vodou (10 ml) a heptánom (5 ml) . Pevná látka sa purifikovala stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý 10 g, elučná sústava 10% kyselina octová v etylacetáte) , čím sa po sušení za vákua pri 50 °C získala titulná zlúčenina (0,15 g, 0,46 mmol, 41%) vo forme nie celkom bielej pevnej látky (čistota 98,9%) t.t. = 284 °C až 286 °C.
:H NMR [(CD3)2SO] 8 13,05 (br s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,99 (br s, 1H, NH) , 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 4,69 (S, 2H) , 2,61 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 1,55 (m, 3H) , 1,45 (m, 2H) , 1,30 (m, 1H) .
167
Príklad 75
5'-Karboxypropoxy-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3',4' -dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-ón všeobecný vzorec I : X- = C-OCH2CH2CH2CO2H, X2 = CH, X3 = CH,
X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do miešaného roztoku produktu z príkladu 63 (1,07 g, mmol) v DMF (20 ml) sa pri 18 °C až 20 °C pridal uhličitan draselný (1,22 g, 8,8 mmol) a etyl 4-bróm-butyrát (0,82 g, 4,2 mmol). Zmes sa ohrievala 2 h na 100 °C, ochladila na teplotu miestnosti a pridala do vody (200 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom (2krát, 200 ml). Zlúčené extrakty sa prepláchli vodou (100 ml), vysušili nad bezvodným síranom horečnatým a odparovali za vákua pri 50 °C, čím sa získal pevný zvyšok. Triturácia zvyšku s heptánom (10 ml) poskytla po sušení za vákua pri 50 °C etylesterový medziprodukt (1,27 g, 3,33 mmol, 84%) vo forme ružovej pevnej látky.
XH NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,11 (t+m, 4H) , 1,38 (m, 2H) , 1,58
(m, 5H) , 2, 01 (m, 2H) , 2,38 (m, 4H) , 3,87 (t, J = 5,7 Hz,
2H) , , 4, ,01 (q, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,46 (s, 1H, 6,32 (d,
J = 8,1 Hz, 1H, 6,87 (s, 1H, 7 , 02 (d, J = 8,1 Hz, 1H
Do miešanej suspenzie etylesteru (0,9 g, 2,36 mmol) v dioxáne (6 ml) sa pri 18 °C až 20 °C pridal 6N roztok kyseliny chlorovodíkovej (10 ml). Zmes sa miešala pod spätným chladičom 2,5 h. Po ochladení na 18 až 20 °C sa pevná látka prefiltrovala a prepláchla vodou (50 ml) a TBME (5 ml). Pevná látka sa triturovala s TBME (30 ml) za vzniku titulnej zlúčeniny (0,64 g, 1,79 mmol, 76%) vo forme nie celkom bielej pevnej látky po sušení za vákua pri 50 °C (čistota 98%).
L NMR (360 MHz, ds DMSO) Ô 1,03 (m, 1H) , 1,34 (m, 2H) , 1,47 (m, 3H) , 1,68 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 2,30 (m, 4H) , 3,87 (t,
168
J = 6,3 Hz, 2H) , 6,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 12,05 (br s, 1H) .
Príklad 76
8'-Chlór-5' -(3-sulfopropoxy)spiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xi = C-OCH2CH2CH2SO3H, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu L. Do miešaného roztoku z príkladu 63 (1 g, 3,93 mmol) v DMF (20 ml) sa pri 18 °C až 20 °C pridal uhličitan draselný (1,19 g, 8,65 mmol) a nasledovne 3-brómpropansulfonát sodný (0,97 g, 4,32 mmol) . Zmes sa 6 h ohrievala na 100 °C, ochladila na teplotu miestnosti a potom pridala do vody (300 ml) . Výsledný roztok sa okyslil na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná zmes sa prepláchla etylacetátom (200 ml) a pri 70 °C odparila za vákua do sucha. Na zvyšok sa pôsobilo TBME (200 ml) a malé množstvo bielej pevnej látky sa odfiltrovalo a zlikvidovalo. Oddekantovaním TBME z filtrátu sa izoloval bledožltý nerozpustný olej. Zostávajúci DMF sa z oleja odstránil ďalším odparovaním za vákua pri 70 °C. Výsledná guma sa triturovala s acetonitrilom (10 ml) , čím sa po sušení za vákua pri 50 °C získala titulná zlúčenina (0,11 g, 0,28 mmol, 7%) vo forme bielej pevnej látky, (čistota = 99,7%) XH NMR (360 MHz, (CD3)2SO) δ 8,27 (br s, 1H, 7,95 (s, 1H, 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ,
4,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (m,
2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (br m, 2H), 1,60 (br m, 3H), 1,38 (br d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,22 (m, 1H).
169
Príklad 77
8' - Chlór-5' -[2-(tetrahydropyran-2-yloxy) etoxy] -spiro[cyklohexán-1-4' - (3 ',4'-dihydro)chinazolin] -2' (ľ H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xx = C-OCH2CH2O- (tetrahydropyran-2-yl) , X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu L. Do miešaného roztoku z príkladu 63 (0,5 g, 1,96 mmol) v DMF (10 ml) sa pri 18 °C až 20 °C pridal uhličitan draselný (0,6 g, 4,31 mmol) a nasledovne 2-(2-brómetoxy)tetrahydro-2H-pyrán (0,45 g, 2,16 mmol). Zmes sa 3,2 h ohrievala na 100 °C, ochladila na teplotu miestnosti a potom pridala do vody (100 ml). Výsledná pevná látka sa prefiltrovala a prepláchla vodou (50 ml) a nasledovne heptánom (20 ml). Vysušenie za vákua pri 50 °C poskytlo titulnú zlúčeninu (0,69 g, 1,75 mmol, 90%) vo forme nie celkom bielej pevnej látky.
1H NMR (360 MHz, (CD3) 2SO) δ 7,94 (s, IH, 7,21 (d, J = 8,9 Hz,
IH, 6,99 (s, IH, 6,59 (d, J = 8,9 Hz, IH, 4,68 (m, IH) , 4,08
(m, 2H) , 3,92 (m, IH, 3,70 (m, 2H), 3,41 (m, IH) , 2,56 (td,
J = 13,6, 4,1 Hz, 2H) , 1,33-1,84 (m, 13H) , 1,19 (m, IH) .
Príklad 78
8' -Chlór-5'-(2-hydroxyetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xx = C—OCH2CH2OH, X2 = CH, X3 = CH,
X4 = C—Cl, A = cyklohexyl, X - NH, Z - O, Y = NH
Produkt z príkladu 77 (0,69 g, 1,75 mmol) sa miešal v zmesi THF (20 ml) a vody (4 ml) . Pridala sa koncentrovaná
170 kyselina chlorovodíková (0,4 ml) a zmes sa 24 h miešala pri teplote miestnosti potom sa 2 h varila pod spätným chladičom. THF sa odstránil odparovaním za vákua pri 40 °C a zvyšok sa rozdelil medzi vodu (25 ml) a etylacetát (40 ml) . Vodná fáza sa separovala a extrahovala etylacetátom (20 ml). Zlúčené extrakty sa prepláchli vodou (20 ml) , vysušili nad MgSO4 a zahustenie za vákua pri 40 ’C poskytlo po sušení za vákua pri 50 °C titulnú zlúčeninu (0,32 g, 1,03 mmol, 59%) vo forme krémovej pevnej látky (čistota = 95,7%) 1.1. = 176 °C až 178 °C.
NMR [(CD3)2SO] δ' 7,89 (br s, 1H), 7,23 ( d, J = 9,0 Hz, 1H) ,
6,98 (br s, 1H, NH), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 4,81 (t,
J = 5 Hz, 2H) , 4,00 (t, , J = 5 Hz, 2H) , 3,76 (q, J = 5 Hz,
2H) , 2,58 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,53 (m, 3H) , 1,45 (m, 2H) ,
1,30 (m, 1H.
Príklad 79
8' -Chlór-5' - (5-etoxykarbonylfuran-2-ylmetoxy) -spiro[cyklohexán-1-4'-(-3',4'-dihydro)chinazolín] -2' (l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xx = C-OCH2- (5-etoxykarbonyl-furan-2-yl), X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu L. Do miešaného roztoku produktu z príkladu 63 (0,5 g, 1,87 mmol) a jodidu sodného (0,14 g, 1,87 mmol) v DMF (10 ml) pri sa 18 °C až 20 °C pridal uhličitan draselný (0,258 g, 0,95 mmol) a etylester kyseliny 5-chlórmetylfuran-2-karboxylovej (0,29 ml, 1,87 mmol). Zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Po skončení sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku a pridala sa zmes vody a. EtOAc. Vrstvy sa
171 separovali, vodná vrstva sa trikrát extrahovala EtOAc. Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli solankou, vysušili nad. Na2SO4, prefiltrovali a zahustili. Pevná látka sa purifikovala stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý 10 g, elučná sústava CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 98/2), čim sa po sušení za vákua pri 50 °C získala titulná zlúčenina (0,75 g, 96%) vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR [(CD3)2SO) δ 7,98 (br s, 1 H, NH) , 7,30-7,28 (m, 2H) ,
7,01 (br s, 1H, NH) , 6,80-6,76 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,28 (q.
J = 7,0 Hz, 2H), 2, 43-2,4 (m, 2H), , 1,75-1,72 (m, 2H) , 1 ,56-
1,53 (m, 3H) , 1,40 (m, 2H) , 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,97
(m, 1H).
Príklad 80
8'-Chlór-5'-(5-karboxy-furan-2-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-14' - ( - 3' , 4' - dihydro) chinazolín] - 2' (1Ή) -ón
Všeobecný vzorec I: Χχ = C—OCH2-(5-karboxyfuran-2-yl) ,
X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O,
Y = NH
Roztok monohydrátu hydroxidu litného (0,85 g, 20 mmol) vo vode (1,35 ml), EtOH (11 ml) a MeOH (67 ml) sa pri teplote miestnosti pridal do miešanej suspenzie surového produktu z
príkladu 79 (0,6 g, 1,43 mmol) v CH2C12 (17 ml). Zmes sa
miešala 48 h a hneď potom sa rozpúšťadla odstránili
odparovaním za vákua pri 40 °C. Do zvyšku sa pridala voda a
zmes sa okyslila koncentrovaným vodným roztokom HC1 a extrahovala CH2C12. Kombinované organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili. Pevná látka sa purifikovala stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý 5 g, elučná sústava CH2Cl2/MeOH.· 70/30), čím sa po sušení za vákua
172 pri 50 °C získala titulná zlúčenina (0,05 g, 9%) vo forme bielej pevnej látky (čistota 98%) .
3H NMR [ (CD3) 2SO] δ 13,10 (s, 1H, 7,96 (br s, 1 H, NH), 7,29
(d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,12 (br s, 1H, NH), 6,99 (s, 1H), 6,79
(d, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,70 (br s , 1H), 5 ,15 (S, 2H) , 2,43-
2,40 (m, 2H), 1, 70 (m, 2H), 1,55- 1,52 (m, 3H) , 1,40 (m, 2H) ,
0,98-1,00 (m, 1H).
Príklad 81
8'-Chlór-5'-kyanometoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3',4'-dihydro) chinazolín]-2' (l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xx = C-OCH2CN, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu L. Do miešaného roztoku produktu z príkladu 63 (2 g, 7,85 mmol) v
DMF (30 ml) sa pri 18 ’C až 20 °C pridal uhličitan draselný (2,39 g, 17,3 mmol) a nasledovne brómacetonitril (1,04 g, 8,64 mmol). Zmes sa 2 h ohrievala na 100 °C, ochladila na 18 °C až 20 °C a pridala do vody (300 ml) . Výsledná pevná látka sa prefiltrovala a prepláchla vodou (60 ml). Sušenie za vákua pri 50 °C poskytlo surovú titulnú zlúčeninu (2,35 g). Surový produkt sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý 70 g elučná sústava 10% metanol v dichlórmetáne) , čím sa po sušení za vákua pri 50 °C získala titulná zlúčenina
(1,72 g, 5,6 mmol, 72%) vo forme béžovej pevnej látky.
(čistota = 97%) t.t. = 193 °C až 195 0 C.
Y NMR [(CD3)2SO] δ 8,12 (br S, 1H) , 7 ,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,07 (br S, 1H, NH) , 6,75 (d, . J = 9, 0 Hz, 1H, 5,24 (s, 2H) ,
2,34 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 1 ,63 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,20
(m, 1H).
173
Príklad 82
8' - Chlór-5'-(IH-tetrazol-5-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'- (3' ,4'-dihydro)chinazolín]- 2' (ľ H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xx = C—OCH2-(lH-tetrazol-5-yl) , X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Produkt z príkladu 81 (0,05 g, 0,16 mmol), trimetylcínazid (0,05 ml, 0,179 mmol) a toluén (2 ml) sa zmiešali a 15 h varili pod spätným chladičom pod dusíkom. Pridal sa 10M roztok NaOH (0,02 ml, 0,2 mmol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Horná vrstva sa odstránila, do zvyšku sa pridal hexán, výsledná zmes sa 30 min miešala a hexán sa odstránil. Táto operácia sa trikrát zopakovala a pridal sa EtOAc, zrazenina sa prefiltrovala a prepláchla EtOAc. Zvyšok sa vybral v CH2C12 a 1 M roztoku HCI (1 ml, 1 mmol) a zahustil za zníženého tlaku. Zrazenina sa
postupne prepláchla vodou a MeOH, čím sa získala titulná
zlúčenina (0,04 g, 71%) vo forme bieleho prášku
(čistota = 98,1%) t.t. = 287 °C až 289 °C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,02 (br s, IH), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, IH),
7,01 (br s, IH), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, IH, 5,47 (s, 2H), 2,35
(m, 2H) , 1,73 (m, 2H), 1,50 (m, 3H) , 1,36 (m, 2H) , 0,88 (m,
IH) .
Príklad 83
8' - Chlór-5' -(5-hydroxy[1,2,4]oxadiazol-3-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1—4'-(3',4'-dihydro)chinazolín] -2' (ľ H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xx = COCH2-(5-hydroxy-[1,2,4] oxadiazol-3 -yl) , X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
174
Príprava 8'-chlór-5'-(N-hydroxykarbamimidoylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(1'H)-ónu (medziprodukt 9)
Do zmesi produktu z príkladu 81 hydroxylamínu hydrochloridu (0,186 g, (7 ml) sa pridal hydroxid sodný (0,6 g, 1,96 mmol) a
2,94 mmol) v etanole (0,114 g, 2,85 mmol) rozpustený v minime vody. Reakčná zmes sa za miešania 24 h ohrievala pod spätným chladičom. Po ochladení sa rozpúšťadlo zahustilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa vybral v CH2CI2, zrazenina sa prefiltrovala, prepláchla CH2C12 a vysušila za vákua pri 45 ’C, čím sa získal medziprodukt 9 v kvantitatívnom výťažku.
ľH NMR [(CD3)2SO] δ 9,34 (br s, 1H, OH), 7,94 (br s, 1H, NH) , 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 6,98 (br s, 1H, NH) , 6,70 (d,
J = 9,0 Hz, 1H, 5,61 (s, 2H), 4,40 (br s, 2H, NH2) , 2,58-2,54 (m, 2H) , 1,83-1,72 (m, 2H) , 1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H) ,
1,24-1,07 (m, 1H).
Príprava titulnej zlúčeniny z príkladu 83
Do zmesi medziproduktu 9 (0,3 g, 0,885 mmol) a etylchlórformiáte (0,13 ml, 1,3 mmol) v bezvodnom CHC13 (4 ml) sa pridal trietylamín (0,22 ml, 1,6 mmol). Reakčná zmes sa 5 h miešala pri teplote miestnosti. Po skončení sa zrazenina prefiltrovala, čím sa získal (etoxykarbonyl)oxyamínový medziprodukt (0,275 mg, 76%), ktorý sa bez čistenia použil priamo v nasledujúcom kroku.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 7,98 (br s, 1H, NH) , 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,98 (br s, 1H, NH) , 6,78 (br s, 2H, NH2) , 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 4,48 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 2,58175
2,54 (m, 2H) , 1,83-1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m,
2H), 1,28-1,20 (m, 1H, l,23(t, J = 7,7 Hz, 3H).
Zmes [(etoxykarbonyl)oxy]aminového medziproduktu (0,275 g, 0,67 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (0,4 ml, 2,67 mmol) v CH3CN (4 ml) sa za miešania varila 24 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku a vybrala v zmesi CH2C12 a IM vodného roztoku HC1. Došlo k separácii vrstiev a vodná vrstva sa trikrát extrahovala CH2C12. Kombinované organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4, pref iltrovali a zahustili, čím sa po sušení za vákua pri 50 °C získala titulná zlúčenina (0,17 g, 70%) vo forme bielej pevnej látky.
1 H NMR Í(CD3)2SO] δ 12,86 (br s, 1H, 8,04 (br s, 1H, 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,03 (br s, 1H, 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 5,07 (s, 2H), 2,42-2,36 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,59-1,56 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,11 (m, 1H).
Príklad 84
8'-Chlór-6' -jod-5'-[2-dimetylamínoetoxy]spiro[cyklo-hexán-14'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: X3 = C-OCH2CH2N(CH3) 2, X2 = C-l, X3 = CH , X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podía protokolu L. Do miešaného roztoku z príkladu 68 (1,5 g, 4,44 mmol) v kyseline trifluóroctovej (15 ml) sa postupne pridal N-jódsukcinimid (1,1 g, 4,89 mmol, 1,1 ekviv.) a kyselina sírová (4 ml). Výsledný roztok sa miešal 4 h a potom sa pridal etylacetát a voda. Organická vrstva sa separovala. Vodná vrstva sa dvakrát prepláchla etylom, alkalizovala na pH 9 30% vodným roztokom hydroxidu sodného a potom trikrát extrahovala etylacetátom.
176
Zlúčené organické extrakty sa prepláchli vodou, solankou a zahustili za zníženého tlaku, čím sa získalo 1,95 g (95%) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (čistota 99%) .
1H NMR (CDC13) δ 7,71 (s, 1H) , 7,06 (br s, 1H) , 5,43 (br s, 1H) , 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H) , 2,34 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,80-1,71 (m, 3H) , 1,591,50 (m, 2H) , 1,33 (m, 1H) .
Príklad 85
6'-(4-Karboxyfenyl)-8'-chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xľ = C-OCH3, X2 = C-(4-karboxyfenyl), X3 = CH , X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X=NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa protokolu G. Do miešaného roztoku z príkladu 65 (7 g, 17,2 mmol) v DMF (84 ml) sa pod dusíkom pri 18 °C až 20 °C pridal roztok kyseliny 4-karboxyfenylbórovej (343 mg, 20,64 mmol) a uhličitan draselný (2M, 34 ml, 68 mmol) . Po odvzdušnení zmesi dvojhodinovým prebublávaním dusíkom, sa pridalo tetrakis(trifenylfosfin)paládium (1,33 g, 1,147 mmol). Roztok sa 18 h ohrieval na 100 °C, hneď potom sa pridal do vody (11) a EtOAc (1 1). Požadovaný produkt sa vyzrážal a zbieral filtráciou, čim sa získal surový produkt (3,5 g, 51%) . Vodný filtrát sa separoval a okyslil na pH 1 koncentrovanou HC1 (20 ml). Biela pevná látka sa zbierala filtráciou (2,7 g, 39%) . Surové produkty sa zlúčili a purifikovali stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý 80 g; elučný gradient 20% DCM v EtOAc až 50% DCM v MeOH), čím sa získala titulná zlúčenina
177 (1,77 g, 4,41 mmol, 18%) vo forme nie celkom bielej pevnej látky (čistota = 99,4%) t.t. = 309 °C až 311 ’C.
NMR [(CD3)2SO] δ 8,27 (s, 1H, 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 3,18 (s, 3H) , 2,25 (m, 2H) , 1,80 (m, 4H) , 1,61 (m, 1H) , 1,48 (m, 2H) ,
1,19 (m, 1H).
Príklad 86
6' -(3-Karboxyfenyl)-8'-chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: X3 = C-OCH3, X2 = C-(3-karboxyfenyl), X3 = CH , X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu G. Do miešaného roztoku z príkladu 65 (1,75 g, 4,30 mmol) v DMF (30 ml) sa pod dusíkom pri 18 °C až 20 °C pridal roztok kyseliny 3-karboxyfenylbórovej (0,86 g, 5,18 mmol) a uhličitan draselný (2M, 8,5 ml, 17 mmol). Zmes sa odvzdušnila 2 h prebublávaním dusíkom pridalo sa a tetrakis (trif enylf osf ín) paládium (331 mg, 0,286 mmol). Roztok sa 24 h ohrieval na 100 °C a nechal ochladiť na 18 ’C až 20 ’C. Reakčná zmes sa pridala do vody (200 ml) a EtOAc (300 ml) . Požadovaný produkt sa vyzrážal a zbieral filtráciou, vysušil za vákua pri 40 °C, čim sa získala titulná zlúčenina (567 mg, 1,42 mmol, 33%) vo forme bledohnedej pevnej látky (čistota = 96%)
XH NMR ( (CD3) 2S0) δ 13,06 (br s, 1H), 8,30 (br s, 1H, 8,04 (s,
1H) , 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,58
(t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,01 (br s, 1H, 3,21 (s,
3H) , 2,30 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 4H) , 1,67-1,64 (m, 1H) ,
1,53-1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 1H).
178
Príklad 87
8' -Chlór-6' -[2-(4-metyl-piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xx = CH, X2 = C-(2-(4-metyl-piperazín-l-karbonyl)fenyl), X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Príprava (2-brómfenyl)- (4-metylpiperazin-l-yl)metanónu (medziprodukt 10)
Do roztoku 2-brómbenzoylchloridu (2 g, 9 mmol) v toluéne (30 ml) sa pridal N-metylpiperazín (2 ml, 18 mmol, 2 ekviv.). Výsledná zmes sa miešala cez noc. Zrazenina sa prefiltrovala a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Zvyšok sa vybral v
dichlórmetáne a prepláchol vodou. Organická vrstva sa (77%
zahustila za zníženého výťažok) medziproduktu 10. tlaku, čím sa získali 2 g
:H NMR [CDC13] δ 7,60 (m, IH) , 7,35 (m, IH) , 7,20 (m, 2H) ,
3,90-3,80 (m, 2H), 3,40-3, 20 (m, 2H) , 2,60-2,40 (m, 3H) , 2,30
(s, 3H), 2,30-2,25 (m, IH)
Príprava titulnej zlúčeniny z príkladu 87
Do suspenzie z príkladu 25 (200 mg, 0,5 mmol) v dimetylformamide (6 ml) sa postupne pridal octan sodný (130 mg, 1,6 mmol, 3 ekviv.) a bis (pinakolato) dibór (152 mg, 0,6 mmol). Zmes sa odvzdušnila preplachovaním dusíkom a pridalo sa tetrakis(trifenylfosfin)paládium (30 mg, 0,026 mmol, 0,05 ekviv.) . Výsledná zmes sa cez noc ohrievala
179 na 45 °C a 2 h po 90 °C a zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa vybral v dichlórmetáne a raz prepláchol vodou. Organická vrstva sa sušila nad bezvodným síranom sodným, zahustila za zníženého tlaku a purifíkovala mžikovou chromatografiou na silikagéli (heptán/etylacetát: 80/20), výsledná pevná látka sa hydrolizovala kyselinou chlorovodíkovou (IN) v metanole a zahustila za zníženého tlaku, čim sa získalo 400 mg (66% výťažok) kyseliny borovej . Do suspenzie surovej kyseliny borovej (40 mg, 0,14 mmol) v dimetylformamide (2 ml) sa postupne pridal medziprodukt 10 (46 mg, 0,16 mmol,
1,2equiv.) a 2M vodný roztok uhličitanu draselného (0,2 ml,
0,4 mmol,
Zmes sa odvzdušnila preplachovaním dusíkom pridalo sa tetrakis(trifenylfosfín)paládium (8 mg, 0,007 mmol, 0,05 ekviv.) . Po 3 h ohrievaní na 90 °C sa zmes zahustila za zníženého tlaku, vybrala v etylacetáte a prepláchla vodou. Organická vrstva sa trikrát prepláchla HC1 (IN). Vodná vrstva sa alkalizovala pH 9 a trikrát extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa zahustila za zníženého tlaku, výsledná pevná látka sa kryštalizovala v toluéne/metanole, čím sa získalo 10 mg (16% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 250 °C.
*H NMR [ ( cd3)2so] δ 8,58 (br s, 1H, NH) , 7,50-7,49 (m, 2H) ,
7,43 (m, 1H), 7,33- 7,28 (m, 3H) , 7,18(brs, 1H, NH) , 3,70 (m,
1H), 3,20 (m, 1H), 2,95 (m, 1H) , 2,78 (m, 1H), 2,38 (m, 1H) ,
2,10 (m, 1H), 1,98 (s, 3H) , 1,86 -1,75 (m, 6H), 1,62 -1,48 (m,
4H), 1,24-1,16 (m, 2H).
Príklad 88
8'-Chlór-6'- [2-metyl-4-(4-metyl-piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón
180
Všeobecný vzorec I : X4 = CH, X2 = C-(2-metyl-4-(4-metyl-piperazín-l-karbonyl)fenyl), X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X=NH, Z = O, Y = NH
Príprava (4-bróm-3-metylfenyl)-(4-metylpiperazin-l-yl)-metanónu (medziprodukt 11)
Do roztoku 4-bróm-3-metylbenzoylchloridu (0,5 g, 2 mmol) v toluéne (6 ml) sa pridal N-metylpiperazín (0,5 ml, 4 mmol, 2 ekviv.). Výsledná zmes sa miešala cez noc, zrazenina sa prefiltrovala a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Zvyšok sa vybral v etylacetáte a prepláchol vodou. Organická vrstva sa sušila nad bezvodným síranom sodným, zahustila za zníženého tlaku, čim sa získalo 0,2 g (34% výťažok) medziproduktu.
Príprava titulnej zlúčeniny z príkladu 88
Do suspenzie z príkladu 25 (1 g, 2,5 mmol) v dimetylformamide (25 ml) sa postupne pridal octan sodný (650 mg, 8 mmol, 3 ekviv.) a bis(pinakolato)dibór (760 mg, 3 mmol, 1,2 ekviv.). Zmes sa odvzdušnila preplachovaním dusíkom a pridalo sa tetrakis(trifenylfosfín)paládium (150 mg, 0,13 mmol, 0,05 ekviv.) . Výsledná zmes sa ohrievala cez noc na 45 °C, potom sa pridal ďalší bis (pinakolato)dibór (635 mg, 2,5 mmol, 1 ekviv.) a tetrakis(trifenylfosfin)-paládium (100 mg, 0,087 mmol, 0,035 ekviv.). Zmes sa ohriala cez noc na 90 °C a zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa vybral v etylacetáte a raz prepláchol vodou. Organická vrstva sa zahustila za zníženého tlaku a výsledná pevná látka sa prepláchla etylacetátom, čím sa získalo 0,7 g (78% výťažok) borátu. Do suspenzie borátu (200 mg, 0,5 mmol) v dimetylformamide (3 ml) sa postupne pridal medziprodukt 11
181 (200 mg, 0,7 mmol, 1,4 ekviv.) a octan sodný (12 3 mg, 1,5 mmol, 3 ekviv.). Zmes sa odvzdušnila prebublávaním dusíkom a pridalo sa tetrakis(trifenyl-fosfin)paládium (29 mg, 0,025 mmol, 0,05 ekviv.). Po celonočnom ohrievaní na 90 °C sa zmes zahustila za zníženého tlaku, vybrala v dichlórmetáne a prepláchla vodou. Organická vrstva sa zahustila za zníženého tlaku a purifikovala mžikovou chromatografiou na silikagéli (dichlórmetan/metanol: 97/3 až 95/5) a výsledná pevná látka sa kryštalizovala v toluéne/metanole, čím sa získalo 10 mg (6% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 184 °C.
3H NM F l Í(CD3)2SO] δ 8,50 (br s, 1H, NH) , 7,30-7,23 (m, 5H) ,
7, 15 (br s, 1H, NH) , 3,60-3,37 (m, 4H) , 2,33-2,27 (m, 7H) ,
2, 20 (s, 3H), 1, 78 (m, 6H) , 1,62 (m, . 1H) , , 1,5 (m, 2H) , 1,24
(m, 1H) .
Príklad 89
8'-Chlór-6'-[4-(piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklo-hexán1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón
Všeobecný vzorec I: X3 = CH, X2 = C-(4 -(piperazín-1-karbonyl)fenyl), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O,
Y = NH
Do suspenzie z príkladu 32 (400 mg, 1,08 mmol) v toluéne (4 ml) sa pridal tionylchlorid (0,2 ml, 2,16 mmol, 2 ekviv.). Výsledná zmes sa ohrievala 3 h pod spätným chladičom, potom sa zahustila za zníženého tlaku a vybrala v THF (8 ml) . Do 0,135M roztoku acylchloridu v THF (4 ml, 0,54 mmol) sa pridal trietylamín (0,1 ml, 0,15 mmol, 3 ekviv.) a piperazín (70 mg, 0,81 mmol, 1,5 ekviv.) . Po 2 dňoch miešania sa zmes zahustila, vybrala v dichlórmetáne, prepláchla vodou a
182 extrahovala IN vodným roztokom HC1. Vodná vrstva sa dvakrát prepláchla dichlórmetánom, alkalizovala na pH 9 a trikrát extrahovala dichlórmetánom. Zlúčené organické extrakty sa zahustili za zníženého tlaku a purifikovali mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 až 95/5), čím sa získalo 181 mg (75% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 8,54 (br s, 1H, NH) , 7,78 (d, J = 8,5 Hz,
2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ,
7,17 (br s, 1H, NH), 3,57 (br m, 4H), 2,96 (br m, 4H), 1,881,77 (m, 6H), 1,64 (m, 1H, 1,54 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
Príklad 90
8'-Chlór-6'-[4-karbamoylfenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xx = CH, X2 = C-(4-karbamoylfenyl),
X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenzie z príkladu 32 (1 g, 2,7 mmol) v toluéne (10 ml) sa pridal tionylchlorid (0,4 ml, 5,4 mmol, 2equiv.) . Výsledná zmes sa ohrievala cez noc pod spätným chladičom. Zrazenina sa izolovala filtráciou, prepláchla toluénom a sušila za zníženého tlaku, čím sa získalo 0,9 g (90% výťažok) acylchloridu. Do suspenzie acylchloridu (100 mg, 0,25 mmol) v toluéne (2
0,5M roztok amoniaku dioxáne zahustila mmol, 2 ekviv.)
Zmes sa miešala cez noc za zníženého tlaku. Zvyšok sa vybral dichlórmetáne a prepláchol vodou. Organická vrstva sa zahustila za zníženého tlaku a výsledná pevná látka sa purifikovala mžikovou chromatografiou na silikagéli (dichlórmetan/metanol: 97/3), čím sa získalo 10 mg (66%
183 výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, 1.1. = 327 ’C.
Y NMR [(CD3)2SO] δ 8,55 (br s, 1H, NH) , 8,02 (br s, 1H, NH) , 7,95-7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,80-7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,69 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,36 (br S, 1H, NH) , 7,17 (brs, 1H, NH), 1,92-1,77 (m, 6H) , 1,66-1,63 (m, 1H) , 1,55-1,53 (m, 2H) , 1,32-1,23 (m, 1H) .
Príklad 91
8' -Chlór~6'' - [4- ((l-metylpiperidin-4-yl) -piperazín-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: X2 = CH, X2 = C-(4-((l-metylpiperidin-4-yl)piperazin-l-karbonyl)fenyl), X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do suspenzie z príkladu 32 (150 mg, 0,4 mmol) v toluéne (2 ml) sa pridal tionylchlorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.). Výsledná zmes sa ohrievala 3 h pod spätným chladičom a potom zahustila za zníženého tlaku. Výsledná pevná látka sa pridala do roztoku 1-(N-metyl-piperidin-4-yl)piperazínu (100 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekviv.) a trietyl-amínu (0,1 ml, 0,8 mmol, ekviv.) nariedila v toluéne (2 ml) . Po celonočnom miešaní sa zmes dichlórmetánom a prepláchla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa zahustila za zníženého tlaku. Výsledná pevná látka sa prepláchla etylacetátom/metanolom kryštalizovala etylacetáte/metanolu, čím sa získalo 70 mg (33% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, 1.1. = 181 °C.
184
1H NMR [ (CD3) 2SO] δ 8,53 (br s, 1H, NH) , 7,75 (d, J = 8 Hz,
2H), 7,65 (s , 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17
(br s, 1H, NH) , 3,59-3,31 (br m, 7H), 2,78-2,75 (m, 2H),
2,16-2,12 (m, , 4H) , 1,88-1,29 (m, 17H) .
Príklad 92
8'-Chlór-5'-metoxy-6'- [4-(4-metylpiperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: X3 = C-OCH3, X2 - C-(4-(4-metylpiperazin1-karbonyl)fenyl), X3 = CH, X4 = C—Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Do miešaného roztoku z príkladu 85 (1 g, 2,55 mmol) v DCM (15 ml) sa pri 18 °C až 20 °C pridal roztok tionylchloridu (0,6 g, 5 mmol) a DMF (0,8 ml). Zmes sa miešala 2 h pri 18 ’C až 20 ’C. Výsledná zmes sa zahustila za vákua pri 55 ’C. Toluén (10 ml) sa pridal do medziproduktu a zahustil za vákua pri 55 ’C. (Tento postup sa zopakoval, aby sa zaistilo odstránenie všetkého tionylchloridu.) Surový medziprodukt sa rozpustil v toluéne (1 ml) a pridal sa Nmetylpiperazín (0,5 g, 5 mmol) . Reakčná zmes sa miešala 15 h pri 18 °C až 20 ’C a zahustila za vákua pri 55 °C. Surový produkt sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý 35 g; 60% EtOAc v MeOH) , čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bledohnedej pevnej látky (170 mg, 0,35 mmol, 14%) (čistota 95%).
lH NMR [(CD3)2SO] δ 1,25 (m, 1H) , 1,54 (m, 2H) , 1,68 (m, 1H) ,
1,83 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,32 (m, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,363,40 (br s, 2H), 3,56-3,70 (br s, 2H), 7,05-7,09 (br s, 1H,
185
7,36 (s, 1H, 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,58 (d, J = 8,3 Hz,
2H), 8,36-8,40 (br s, 1H).
Príklad 93
8-Chlór-5-metoxyspiro[4H-benzo[d] [1,3]oxazin-2-ylamin-4-4' (tetrahydropyran-4'-yl)]
Všeobecný vzorec III, X3 = C-OCH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = tetrahydropyran-4-yl, X=O, Z1 = NH2, Y = N
Príprava N-(2-chlór-5-metoxyfenyl)-2,2-dimetylpropion-amidu (medziprodukt 12)
Do roztoku 2-chlór-5-metoxyanilínu hydrochloridu
41,1 mmol) a trietylamínu (200 ml) sa pod dusíkom pivaloylchlorid (5,57 ml, miešala pri teplote miestnosti cez noc. nasýteného vodného (12,6 ml, 90,42 mmol) po kvapkách pridal
Reakčná
45,22 mmol).
roztoku NaHCO3 a pri (8 g,
CH2C12 °C zmes sa
Zmes sa naliala do extrahovala CH2CI2·
Organické extrakty sa prepláchli nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili. Surový materiál sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/EtOAc: 98/2], čím sa získal meziprodukt 12 vo forme ružového oleja (7,54 g, 76%).
NMR [CDC13] δ 8,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 8,0 (br s, 1H) ,
7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,57 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H) ,
3,79 (s, 3H), 1,33 (s, 9H) .
Príprava N-[6-chlór-2-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)-3-metoxyfenyl]- 2,2-dimetylpropiónamidu (medziprodukt 13)
186
Do miešaného roztoku medziproduktu 12 (1 g, 4,13 mmol) v
THF (25 ml) sa pod dusíkom pri -20 °C po kvapkách pridalo nbutyllitium (2,5M v hexáne, 4,13 ml, 10,34 mmol). Reakčná zmes sa 4 h miešala pri -10 °C a po kvapkách sa pri -10 °C pridalo n-butyllitium (2,5M v hexáne, 4,13 ml, 10,34 mmol). Zmes sa miešala ďalších 7 h a po kvapkách sa pri 0 °C pridal tetrahydropyran-4-ón. Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, naliala do vody a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa prepláchli nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili. Surový materiál sa purifikoval vyzrážaním v EtOAc, čím sa získal medziprodukt 13 vo forme bieleho prášku (0,25 g, 18%).
7H NMR [CDC13] δ 8,08 (br s, 1H, NH) , 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 3,95 (t, J = 11,5 Hz, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,79 (m, 2H) , 3,35 (m, 1H, OH), 2,86 (m, 1H,
2,33 (m, 1H, 1,84 (m, 2H) , 1,33 (s, 9H) .
Príprava 6-chlór-2- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-metoxyfenylamínu (medziprodukt 14)
Roztok medziproduktu 13 (0,365 g, 1,06 mmol) a hydroxidu draselného (0,24 g, 4,27 mmol) v glykole (0,5 ml) sa miešal cez noc pri 100 ’C. Reakčná zmes sa naliala do vody a trikrát extrahovala CH2C12. Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli solankou, vysušili nad Na2S04 a zahustili. Surový produkt sa purifikoval mžikovou stĺpcovou chromatografiou (elučná
sústava: cyklohexán/EtOAc: 90/10), čim sa získala titulná
zlúčenina (0,187 g, 73%) vo forme bielej pevnej látky.
XH NMR [CDClj] δ 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 6,24 (d, J = 9,0 Hz,
1H, 5,71 (m, 1H) , 4,29 (m, 2H) , 4,20 (m , 2H) , 3,92 (m, 2H) ,
3,73 (s, 3H), 2,29 (m, 2H).
187
Príprava [6 - chlór-2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-metoxyfenyl]močoviny (medziprodukt 15)
Roztok medziproduktu 14 (0,187 g, 0,78 mmol) a kyanátu draselného (0,15 g, 1,95 mmol) v zmesi kyseliny octovej (5 ml) a vody (0,5 ml) sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa vybral v zmesi CH2C12 a vodného nasýteného roztoku NaHC03. Došlo k separácii vrstiev, vodná vrstva sa trikrát extrahovala CH2C12. Zlúčené organické vrstvy sa prepláchli solankou, vysušili nad Na2S04 a zahustili, čím sa získalo 0,15 g (68%) surového medziproduktu 15.
NMR [(CD3)2SO] δ 7,51 (br s, 1H, 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H,
6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 5,75 (br s, 2H) , 5,49 (m, 1H, 4,12 (m, 2H), 3,74 (m, 5H), 2,16 (m, 2H).
Príprava 8-chlór-5-metoxyspiro[4H-benzo[d] [1,3]oxazín-2-ylamin-4- 4'-(3'-jodtetrahydropyran-4'-ylu)] (medziprodukt 16)
Do miešaného roztoku surový medziprodukt 15 (0,128 g,
0,45 mmol) v CH2C12 (5 ml) sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridal roztok jódu (0,23 g, 0,9 mmol) a jodidu sodného (0,2 g, 1,35 mmol) vo vodnom roztoku NaHCO3 (10%) (3 ml) . Po ďalších 3 h sa na reakčnú zmes pôsobilo malým množstvom Na2S2O3. Došlo na separáciu vrstiev a vodná vrstva sa trikrát extrahovala CH2C12. Kombinované organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili. Surový materiál sa vyzrážal v Et2O a po sušení za vákua pri 50 °C poskytol medziprodukt 16 (0,1 g, 56%) vo forme bielej pevnej látky.
188 XH NMR [(CD3)2SO] δ 7,26 (d, J = 8,8 Hz, IH) , 7,17 (br s, 2H) , 6,59 (d, J = 8,8 Hz, IH, 4,47 (m, IH, 4,25 (dd, J = 10,3, 2,0 Hz, IH, 3,97 (m, IH, 3,82-3,79 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,70-3,62 (m, IH), 1,81 (d, J = 14,6 Hz, IH).
Príprava titulnej zlúčeniny z príkladu 93
Do zmesi medziproduktu 16 (100 mg, 0,24 mmol) a AIBN (0,02 g, 0,12 mmol) v toluéne (4 ml) sa pod argónom pridal tributylcínhydrid (0,08 ml, 0,29 mmol). Reakčná zmes sa 10 h ohrievala na 80 °C. Po skončení sa zmes zahustila za zníženého tlaku, zvyšok sa vybral v CH3CN a trikrát prepláchol hexánom. Surový produkt sa purifikoval mžikovou stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: CH2Cl2/MeOH: 95/5) , čím sa získala titulná zlúčenina (31 mg, 46%) vo forme bielej pevnej látky.
NMR [CDC13] Ô 7,22 (d, J = 9,0 Hz, IH) , 6,48 (d,
J = 9,0 Hz, IH), 5,29 (br s, 2H), 3,88-3,85 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,81-2,73 (m, 2H) , 1,81 (d, J = 14 Hz, 2H) .
Príklad 94
8'-Trifluórmetylspiro [cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: Xx = CH, X2 = CH ; X3 = CH , X4 = C-CF3,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = 0, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu A za použitia 2-trifluórmetylfenylmočoviny (500 mg, 2,45 mmol), kyseliny polyfosforečnej (3 g) a cyklohexanónu (0,3 ml, 2,89 mmol). Surový produkt sa purifikoval mžikovou chromatografiou na silikagéli (hexáne/EtOAc: 100/0 až 50/50) a nasledovne chromatografiou s reverznou fázou na C18 kolóne
189 (voda/acetonitril: 90/10 až 0/100), čim sa získala titulná zlúčenina (13 mg, 2% výťažok).
XH NMR [CDC13] δ 7,46 (m, 2H) , 7,07 (m, 1H, 7,01 (br s, 1H, NH) , 5,60 (br s, 1H, NH) , 2,00 (m, 2H) , 1,83-1,57 (m, 7H) , 1,30 (m, 1H).
Príklad 95
8'-Chlór-6'-kyanometylspiro[cyklohexán-1-47-(3 7 , 4' - dihydro) chinazolín]-2'(l'H)-ón
Všeobecný vzorec I: X3 = CH , X2 = C-CH2CN, X3 = CH ,
X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Titulná zlúčenina sa pripravila podlá protokolu E. Do miešaného roztoku z príkladu 7 (1 g, 4 mmol) v ľadovej
kyseline octovej (15 ml) sa postupne pridal trioxán (0,55 g,
6 mmol, 1,5 ekviv.) a 48% vodný roztok kyseliny brómo-
vodíkovej (5 ml). Zmes sa cez noc ohrievala na 95 °C a
naliala na ľad. Zrazenina sa prefiltrovala, dvakrát prepláchla vodou a potom éterom, čím sa získalo 1,39 g 8'chlór-67-brómmetylspiro[cyklohexán-1-47-(37,47-dihydro) chinazolín] -2' (l7 H) -ónu vo forme bielej pevnej látky. Na surový brómmetylový derivát (256 mg, 74 mmol) sa pôsobilo kyanidom sodným (40 mg, 82 mmol, 1,1 ekviv.) v DMF (10 ml) a produkt sa ohrieval 2 h na 60 ’C. Zmes sa zahustila za zníženého tlaku, vybrala vo vode, dvakrát extrahovala CH2C12, vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. Surový materiál sa purifikoval dvakrát mžikovou chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH: 99/1 a nasledovne cyklohexán/EtOAc: 60/40 + 2% NH4OH) , čím sa získala titulná zlúčenina (60 mg , 28%) (čistota 95%) vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 239 °C.
190 ΤΗ NMR [ (CD3) 2S0] δ 8,50 (brs, 1H, NH) , 7,30-7,29 (d, 2H) , 7,15 (br s, 1H, NH) . 3,94 (s, 2H) , 1,81-1,68 (m, 7H) , 1,54-1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Príklad 96
8' -Chlór-5'- (3-dimetylamíno-2-hydroxypropoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón
Xi = C-OCH2CH(OH)CH2N(CH3)2, X2 = CH , X3 = CH , X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X=NH, Z = 0, Y=NH
Príprava 8'-chlór-5'-(oxiran-2-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ónu (medziprodukt 17)
Do miešaného roztoku z príkladu 63 (5 g, 18,75 mmol) v
DMF (80 ml) sa pri 18 °C až 20 °C pridal bezvodný uhličitan draselný (6,5 g, 46,9 mmol) a nasledovne naraz epibrómhydrín (2,83 g, 20,6 mmol) . Zmes sa ohriala na 80 ’C, pri tejto teplote sa udržiavala 2 h a nasledovne sa ohrievala 2 h na 90 ’C. Surová zmes sa naliala do vody (800 ml) a extrahovala EtOAc (2krát, 1 1). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodným MgSO4, prefiltrovala a zahustila za vákua pri 40 ’C, čím sa získal surový produkt (3,4 g, 57% výťažok). Surový produkt sa podrobil stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý 100 g, elučná sústava 30% až 50% EtOAc v heptánu) , čím sa po sušení za vákua pri 45 °C získal medziprodukt 17 (2,7 g, 45% výťažok) vo forme bielej pevnej látky (čistota 98,9%).
XH NMR [CDC13] δ 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 6,76-6,79 (br s, 1H,
6,24 (d, J = 8,8 Hz, LH, 5,30- 5,35 (br s, 1H, 4,09 (dd,
J = 2,8, 10,9 Hz, 1H, 3,67 (dd, J = 6,3, 10,9 Hz, 1H), 3,16
(m, 1H) , 2,73 (dd, J = 4,3, 4,8 Hz, 1H) , 2,53 (dd, J = 2,5,
191
4,8 Hz, 1H), 2,28-2,38 (m, 2H), 1,45-1,61 (m, 5H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,04-1,15 (m, 1H).
Príprava titulnej zlúčeniny príkladu 96
Do miešaného roztoku dimetylamín v EtOH (17 ml, 5,6M, 95,2 mmol) sa pri 18 °C až 20 °C naraz pridal medziprodukt 17 (730 mg, 2,26 mmol) . Zmes sa ohrievala 2,6 h na 40 ’C. Pevná látka sa prefiltrovala, prepláchla EtOH (40 ml) a sušila za vákua pri 40 °C, čím sa získal požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky (515 mg, 1,40 mmol, 62%)(čistota 99%).
XH NMR í(CD3)2SO] δ 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,90-6,94 (br s, 1H) , 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 5,44-5,50 (br s, 1H, 3,99 (m,
1H, 3,91 (m, 2H) , 3,50-3,54 (br s, 1H) , 2,52 (m, 3H) , 2,33 (dd, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H), 2,27, (s, 6H), 1,59-1,76 (m, 5H), 1,38-1,52 (m, 2H), 1,18-1,30 (m, 1H.
Príklad 97
8' -Chlór-5'-(3-metylamíno-2-hydroxypropoxy)spiro[cyklo-hexánl-4'-(3',-4' -dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón
X1 = C-OCH2CH(OH) ch2nhch3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do miešaného roztoku metylaminu v EtOH (12 ml, 8M, mmol) sa pri 18 °C až 20 °C naraz pridal medziprodukt 17 (500 mg, 1,55 mmol) . Zmes sa 2 h ohrievala na 40 ’C. Pridala sa ďalšia časť metylaminu v EtOH (10 ml, 8M, 80 mmol) a reakčná zmes sa ohrievala na ďalších 20 Min 40 ’C. Zmes sa zahustila za vákua pri 40 c a pridal sa TBME (30 ml) . Vytvorená biela pevná látka (390 mg, 1,1 mmol) sa prefiltrovala, čím sa získal surový produkt (390 mg, 1,1 mmol). Tento materiál sa rozpustil v DCM (20 ml) a 10 min
192 ohrieval na 35 °C za prítomnosti aktívneho uhlia (2 g). Suspenzia sa prefiltrovala cez filtračnú vložku celit, prepláchla DCM (20 ml) a zahustila za vákua pri 40 °C, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (200 mg, 36% výťažok) (čistota 97,3%).
XH NMR [(CD3)2SO] δ 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,00-7,06 (br s,
1H) , 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 5, 55-5,59 (br s, 1H) , , 4 ,04 (m,
2H) , 4,13 (m, 1H, 2,90 (dd, J = 3,8, 12,0 Hz, 1H) , 2, 80 (dd,
J = 8,4, 12,0 Hz, 1H) , 2,60 (m, 2H), 2,54 (s, 3H) , 2, 05-2,25
(br s, 2H), 1 ,70- 1,88 (m, 5H) , 1,48-1,63 (m, 2H) , 1, 25-1,38
(m, 1H).
Príklad 98
8'-Chlór-5'- [2-(etoxykarbonylmetylamino)etoxy]spiro[cyklohexán-1-4-'-(3',4'-dihydro)chinazolín] -2' (l'H)-ón
Xx = C-OCH2CH2NHCH2COOCH2CH3, X2 = CH , X3 = CH , X4 = C-Cl, A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do miešanej suspenzie medziproduktu 8 (2,0 g, 5,14 mmol) v acetonitrile (28 ml) sa pridal roztok etylglycinátu (3,72 g, 3,6 mmol) v acetonitrile (12 ml). Zmes sa miešala pod spätným chladičom 24 h. Zahustenie za vákua pri 40 °C poskytlo oranžový olej (5 g) , ktorý sa podrobil stĺpcovej chromatografi i (oxid kremičitý 110 g, elučná sústava 50% až 100% EtOAc v heptánu a nasledovne 90% EtOAc v DCM), čím sa po sušení za vákua pri 45 °C získala titulná zlúčenina (450 mg, 22% výťažok) vo forme bielej pevnej látky.
XH NMR [(CD3)2SO] δ 7,94-7,98 (br s, 1H, 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (t, (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,41 2,45-2,55 (m, 2H), 2,12
1H), 7,01-7,05 (br s, J = 7,1 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 5,6 Hz, 2H), (s, 2H), 2,95 (br s, 1H),
193
1,70-1,85 (m, 2H) , 1,52-1,63 (m, 3H) , 1,40-1,49 (m, 2H) ,
1,21-1,25 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Hz, 3H).
Príklad 99
8' -Chlór-5' -[2-(karboxymetylamino)etoxy] -spiro[cyklo-hexán-14' -(3' , 4' - dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón hydrochlorid
Xi = C-OCH2CH2NHCH2COOH, X2 = CH , X3 = CH, X4 = C-Cl,
A = cyklohexyl, X = NH, Z = O, Y = NH
Do miešaného roztoku z príkladu 98 (600 mg, 1,52 mmol) v
1,4-dioxáne (8 ml) sa pri 18 °C až 20 ’C pridal roztok HC1 (6N, 10,5 ml) . Reakčná zmes sa 2 h ohrievala na 90 °C. Potom sa naliala do vody (100 ml) a prepláchla DCM (200 ml) . Vodná vrstva sa zahustila a pri 60 °C vysušila za vákua, čím sa získala titulná zlúčenina (614 mg, 99,9% výťažok) vo forme bielej pevnej látky (čistota 95,9%).
ľH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,56 (d,
J = 9,1 Hz, 1H) , 4,17 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H) , 3,39
(t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,24-2,34 (m, 2H) , 1,40-1,60 (m, 7H) ,
1,15-1,26 (m, 1H).
Biologické výsledky
In vitro Inhibícia fosfodiesterázy 7 a ďalších fosfodiesteráz
Kapacita zlúčenín podlá vynálezu inhibit cyklickej nukleotidovéj fosfodiesterázy sa hodnotila na základe merania ich IC50 (koncentrácia nutná na inhibíciu enzymatickej aktivity o 50%).
194
PDE3A3, PDE4D3, PDE7A1 sa klonovali a exprimovali v hmyzích bunkách Sf21 za použitia bakulovírusového expresného systému a ako zdroj enzýmov sa použil priamo supernatant bunkovej kultúry. Zdrojom PDE1 a PDE5 boli ľudské bunkové línie (respektíve TPH1 ľudské monocyty a kavkazský MCF7 ľudský prsníkový adenokarcinóm).
Tieto sa získali čiastočnou purifikáciou na aniónomeničovej kolóne (Mono Q) metódou odvodenou z metódy podľa Lavan B. E., Lakey T., Houslay M. D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38 (22), 4123-4136.
Meranie enzymatickej aktivity na rôzne typy PDE sa nasledovne uskutočňovalo metódou odvodenou z metódy podľa W.
J. Thompson et al. 1979, Advances v Cyclic Nucleotide Research, Vol, 10: 69-92, ed. G. Brooker et al. Raven Press, NY.
Ako substrát pre PDE1 a PDE5 sa použil cGMP a ako substrát pre PDE 3, PDE 4 a PDE 7 sa použil cAMP. Koncentrácia substrátu bola 0,2 μΜ v prípade PDE 1, PDE 3 a PDE 5, 0,25 pM v prípade PDE 4 a 50 nM v prípade PDE 7.
Enzymatická reakcia sa zastavila po 1 h v prípade PDE 1, PDE 3 a PDE 5 a po 10 min v prípade PDE 4 a PDE 7.
Stanovenie IC50, sa u zlúčenín podľa vynálezu uskutočňovalo pri 8 až 11 koncentráciách v rozmedzí od 0,02 nM do 100 nM v prípade PDE 4 a PDE 7 a aspoň pri 6 koncentráciách v rozmedzí od 0,1 pM do 3 0 pM v prípade PDE 1, PDE 3 a PDE 5.
Hodnota IC50 (pM) sa určovala pre niektoré zlúčeniny podľa vynálezu, pričom hodnota IC50 väčšiny zlúčenín z príkladov 1 až 99 ležala v rozmedzí od 0,008 pM do 18 pM.
195
Aktivita niektorých najaktívnejších zlúčenín je zhrnutá v nasledujúcej tabuľke:
Príklad číslo IC50 PDE7 (μΜ)
15 0,014
26 0,016
34 0,012
38 0,018
41 0,02
51 0,008
52 0,015
53 0,013
54 0,013
Tieto výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú PDE7 pri veľmi nízkej koncentrácii, pričom niektoré hodnoty IC50 sú nižšie ako 100 nM. Výsledky testov uskutočňovaných na ostatných PDE (1, 3, 4 a 5) vykazovali hodnoty IC50 často vyššie ako 1 μΜ alebo dokonca vyššie ako 10 μΜ.
Tieto výsledky demonštrujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sú silnými a selektívnymi PDE7 inhibítormi.

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny majúce všeobecný vzorec I, II alebo III r í (O (ll) (Hl) kde
    a) Xi, X2, X3 a X4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
    N, za predpokladu, že nie viac ako dve skupiny Xx, X2, X3 a X4 súčasne reprezentujú atóm dusíka alebo
    C—R1, kde R1 sa zvolí z:
    Ql, alebo nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami Q2; skupiny X5—R5, kde
    X5 sa zvolí z:
    jednoduchej väzby, nižšej alkylénovej skupiny, nižšej alkenylenovej skupiny alebo nižšej alkynylénovej skupiny, prípadne prerušenej 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, pričom atómy uhlíka týchto skupín sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z SR6, OR6, NR6R7, =0, =S alebo
    197
    =N-RS, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny, a R5 sa zvolí z arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, alebo bicyklickej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované jednou alebo niekolkými skupinami zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3;
    kde Ql, Q2, Q3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02, SO3H, P(=0) (0H)2 OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C (=0) —NH—S02—CH3,
    NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 alebo NR3-Q-R2, kde Q sa zvoli z C(=NR), C(=0), C(=S) alebo S02, R sa zvolí z atómu vodíka, CN, SO2NH2 alebo nižšej alkylovej skupiny a
    R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
    atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0), Q4-arylovej skupiny, Q4-heteroarylovej skupiny, Q4-cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, alebo Q4-cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, kde Q4 sa zvolí z (CH2)n, nižšej alkylovej skupiny prerušenej jedným heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N, nižšej alkenylovej skupiny alebo
    198 nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované nižšou alkyl, OR' alebo NR'R, kde sú R' a R rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
    n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 alebo 4;
    tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C( = O)R6, NRSR7, NR6C(=O)R7, C(=O)NR6R7 alebo SO2NR6R7, kde sú Rs a R7 rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z OR, COOR alebo NRR8, kde R a R8 znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, a
    R6 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S, S(=0), SO2 alebo N a ktorý môže byť substituovaný (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3, a Q5 znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R alebo COOR', kde sú R' a R rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
    H alebo
    199 nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
    R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N; alebo pokiaľ Xi i X2 reprezentujú C-R1, potom môžu 2 substltuenty R1 spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť 5členný heterocyklický kruh obsahujúci atóm dusíka a prípadne druhý heteroatóm zvolený z 0, S alebo N;
    b) X znamená O, S alebo NR9, kde R9 sa zvolí z atómu vodíka, CN, OH, NH2, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované cykloalkylovou skupinou pripadne prerušenou 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovou skupinou prípadne prerušenou 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S (=0), S02 alebo N, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, OR10, COOR10 alebo NR10R11, kde R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny,-
    c) Y sa zvolí z O, S alebo N—R12, kde sa R12 zvolí z:
    atómu vodíka, CN, OH, NH2, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované cykloalkylovou skupinou prípadne prerušenou 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z o, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovou skupinou prípadne prerušenou 1 alebo 2 heteroatómami
    200 zvolenými z 0, S, S(=0) , S02 alebo N, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, R10, COOR10 alebo NR10R11, kde sú R10 a R11 rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
    d) Z sa zvolí z CH—N02, 0, S alebo NR13, kde R13 sa zvolí z:
    atómu vodíka, CN, OH, NH2, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekolkými heteroatómami zvolenými z O, S, S(=O), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekolkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S0z alebo N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14, alebo nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanéj alebo substituovanej jednou alebo niekolkými skupinami, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a ktoré sa zvolia z OR14, COOR14 alebo NR14R15 ;
    R14 a R15 sú nezávisle zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny alebo R14 a R1S môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo pokial Y znamená N-R12 a Z znamená N—R13, potom môžu R12 a R13 spoločne tvoriť -CH=N- skupinu alebo -C=C- skupinu, pokial X znamená N-R9 a Z znamená N-R13, potom môžu R9 a R13 spoločne tvoriť -CH=N— skupinu alebo -C=C- skupinu;
    e) Z1 sa zvolí z H, CH3 alebo NR1SR17, kde R16 a R17 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
    atómu vodíka, CN, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny pripadne
    201 alebo niekoľkými
    S, S(=0), S02 alebo alebo
    R14 a
    R14 prerušenej jedným zvolenými z 0, C(=0)NR14R15, OR14, nižšej alkylovej tuovanej jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z OR14
    R15 skupiny nesubstituovanej alebo substi, COOR14 alebo NR14R15, sú zvolené z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny
    R15 ktorý kruh, sú a/alebo R1S a R17 môžu spoločne s atómom dusíka, na naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický obsahovať jeden
    N a ktorý môže ktorý môže zvolené z 0, S alebo alebo dva heteroatómy substituovaný nižšou byť alkylovou skupinou;
    f) A znamená cyklus zvolený r
    » kde
    A1, A2,
    A3,
    A5 a A6 sú z 0, S, atómu rovnaké alebo rôzne a zvolia sa alebo N—R18, kde sa R18 zvolí z:
    skupiny, heteroarylovej (=0), SO, vodíka, skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej
    C,
    S02 arylovej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou prípadne prerušenou jedným alebo niekoľkými heteroatómami
    202 zvolenými z 0, S, S(=0),
    S02 alebo N, cykloalkenylovou skupinou prípadne prerušenou jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, CN, NR19R20, C (=0) NR19R2°,
    OR19, C(=0)R19 alebo C(=O)OR19, kde sú R19 a R20 rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
    * reprezentuje atóm uhlíka, ktorý sídli medzi cyklom A a hlavným cyklom obsahujúcim X a/alebo Y;
    každý atóm uhlíka z cyklu A je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR21, NR21R22, COOR21 alebo CONR21R22, nižšej halogénalkylove j skupiny, CN, F, =0, SO2NR19R20, OR19,
    SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 alebo NR19R20, kde sú R19 a R20 rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR21, NR21R22, COOR21 alebo CONR21R22, sú, kde R21 a R22 rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny, a
    R19 a R20 a/alebo R21 a R22 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
  2. 2 atómy cyklu A, ktoré spolu nesusedia, môžu byť spojené pomocou reťazca obsahujúceho 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý môže byť prerušený 1 heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N;
    za predpokladu, že nie viac ako dve skupiny A1, A2, A3, A4, A5 a A6 súčasne reprezentujú heteroatóm;
    ich tautomérnych foriem, ich racemických foriem alebo ich izomérov a ich farmaceutický prijateľných derivátov;
    pričom
    203 nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkylénová skupina označuje skupinu s priamym a vetveným reťazcom majúcu 1 až 6 atómov uhlíka,· nižšia alkenylová skupina alebo nižšia alkenylenová skupina označuje uhľovodíkový radikál s priamym alebo vetveným reťazcom majúci 2 až 6 atómov uhlíka a aspoň jednu dvojnú väzbu;
    nižšia alkynylová skupina alebo nižšia alkynylenová skupina označuje uhľovodíkový radikál s priamym alebo vetveným reťazcom majúci 2 až 6 atómov uhlíka a aspoň jednu trojnú väzbu;
    nižšia halogénalkylová skupina zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, ako je definovaná vyššie, substituovanú jedným alebo niekoľkými halogénmi;
    arylová skupina označuje aromatický karbocyklus obsahujúci 6 a 10 atómov uhlíka;
    heteroarylová skupina označuje aromatický cyklus, ktorý má 5 až 10 kruhových atómov, pričom 1 až 4 z nich sú nezávisle zvolené z množiny pozostávajúcej z O, S, a N;
    heterocyklický kruh zahŕňa vyššie definovaný heteroarylový kruh a cykloalkylový kruh alebo cykloalkenylový kruh prerušený 1, 2 alebo 3 heteroatómami zvolenými z O, S, S(=O), S02 alebo N;
    bicyklická skupina označuje dva cykly, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a ktoré sú zvolené z arylového kruhu, heterocyklického kruhu, cykloalkylového kruhu alebo cyklo-alkenylového kruhu, pričom tieto kruhy sú kondenzované tak, že tvoria uvedenú bicyklickú skupinu.
    204
    2. Zlúčenina všeobecného vzorca II alebo III podľa nároku 1, kde
    a) Xi, X2 a X3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú C-R1, kde sa R1 zvoli z:
    atómu vodíka, atómu halogénu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej atómom halogénu, CN, SO3H, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NRsR7 alebo C(=O)NR®R7, kde R® a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
    R6 a R7 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh ;
    nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 atómu halogénu, CN, alebo 3 skupinami zvolenými z OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 alebo
    C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
    R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh ,· skupiny X5-R5, kde
    X5 sa zvolí z nižšej alkylénovej skupiny alebo jednoduchej väzby, a
    R5 sa zvolí z fenylovej skupiny, pyridylovej skupiny alebo indolylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej
    205 alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3, kde Q3 sa zvolí z:
    atómu halogénu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4,
    SO2NR3R4 alebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
    atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z atómu halogénu, OR6, COOR6 alebo NR6R7, kde
    R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
    R6 a R7 a/alebo R3 a R4môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N, a ktorý môže byť substituovaný
    4členným až 8členným heterocyklickým kruhom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
    H alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR alebo
    206
    COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
    R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až
    8členný heterocyklický kruh, obsahovať jeden alebo dva ktorý môže heteroatómy zvolené z 0, S alebo N;
    b) X4 znamená C-R1, kde sa R1 zvoli z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3 alebo SO2NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
    c) X znamená NH;
    d) Y znamená NH;
    e) Z1 sa zvolí z NR1SR17, kde sú R16 a R17 rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
    atómu vodíka, CN, C(=0)R14, (C=0) NR14R15, OR14 nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z OR14 alebo NR14R15,
    R14 a R15 sú zvolené z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny a
    R14 a R15 a/alebo R1S a R17 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S alebo N, a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou;
    f) A znamená cyklus zvolený z:
    207 kde
    A1, A2, A3, A4 a A5 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z·, atómu uhlíka nesubstituovaného alebo substituovaného 1 alebo 2 identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, OH alebo F, alebo atóm kyslíka;
    * reprezentuje atóm uhlíka, ktorý je medzi cyklom A a hlavným cyklom obsahujúcim X a/alebo Y;
    2 atómy cyklu A, ktoré spolu nesusedia, môžu byť naviazané cez reťazec s 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    za predpokladu, že:
    maximálne jedna skupina A1, A2, A3, A4 a A5 súčasne reprezentuje atóm kyslíka.
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde X1( X2, X3, X4, X,
    Y, Z a A majú rovnaký význam ako v nároku 1.
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 3, kde
    a) Xi, X2 a X3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú C-R1, kde R1 sa zvolí z:
    atómu vodíka, atómu halogénu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej atómom halogénu, CN, 0Rs, COOR6, NRSR7, SO2NR6R7 alebo C(=O)NR6R7, kde
    R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
    208
    R6 a R7 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
    nižšej skupiny tieto alkylovej skupiny, alebo nižšej alkynylovej sú skupiny substituované 1, 2 halogénu, C(=O)NR3R4, alebo atómu
    SO3H, alebo
    CN, kde R2, rôzne a zvolia nižšej alkenylovej skupiny, pričom nesubstituované alebo
    3 skupinami zvolenými z OR2,
    R3 a
    COOR2, NR3R4, SO2NR3R4
    R4 sú rovnaké alebo sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny
    R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
    skupiny X5-R5, kde
    X5 sa zvolí z nižšej alkylénovej skupiny alebo jednoduchej väzby, a
    R5 sa zvolí z fenylovej skupiny, pyridylovej skupiny alebo indolylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami zvolenými z
    Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3, kde sa Q3 zvoli z :
    atómu halogénu, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, OC(=0)R2, C( = O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4,
    SO2NR3R4 alebo C(=O)NR3R4, kde R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
    atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanéj alebo substituovanej jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z atómu halogénu, OR6, COOR6 alebo NRSR7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a
    209 zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a
    R5 a R7 a/alebo R3 a R4môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný
    4členným až 8členným heterocyklickým kruhom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
    H alebo nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
    R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N;
    b) X4 znamená C-R1, kde sa R1 zvoli z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3 alebo SO2NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
    210
    c) X znamená NH;
    d) Y znamená NH;
    e) Z sa zvolí z 0, S alebo NR13, kde R13 znamená atóm vodíka alebo CN;
    f) A znamená cyklus zvolený z:
    kde
    A1, A2, A3, A4 a As sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z: atómu uhlíka nesubstituovaného alebo substituovaného 1 alebo 2 identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, OH alebo F, alebo atómu kyslíka;
    * reprezentuje atóm uhlíka, ktorý je medzi cyklom A a hlavným cyklom obsahujúcim X a/alebo Y;
    2 atómy cyklu A, ktoré soolu nesusedia, môžu byť naviazané cez reťazec s 2, za predpokladu, že:
    maximálne jedna skupina reprezentuje atóm kyslíka.
    3 alebo 4 atómami uhlíka;
    A1, A2, A3, A4 a A5 súčasne
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca I, podlá nároku 1, kde Xlz X2, X3 a X4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú C—R1, kde sa R1 zvolí z:
    Q1 alebo nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom
    211 tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami Q2;
    skupiny X5-R5, kde
    X5 sa zvoli z:
    jednoduchej väzby, nižšej alkylénovej skupiny, prípadne prerušenej 1 heteroatómom zvoleným z 0, S a N
    R5 sa zvolí z arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z O, S, S(=O), SO2 alebo N, alebo bicyklickej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3;, kde Ql, Q2, Q3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, N02, SO3H,
    OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=0)—NH—S02—
    CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 alebo NR3-Q-R2, kde Q sa zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) alebo S02, R sa zvolí z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
    atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0), Q4-arylovej skupiny, Q4-heteroarylovej skupiny, Q4cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami
    212 zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N alebo Q4-cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S (=0), S02 alebo N, kde
    Q4 sa zvolí z (CH2)n, nižšej alkylovej skupiny prerušenej jedným heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované nižšou alkylovou skupinou, OR' alebo NR'R, kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
    n znamená celé číslo zvolené z 0, 1,
    2, 3 alebo 4;
    tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, CN, CH3, so3h, SO2CH3, CF3, C(=O)NH-SO2CH3, OR6, COOR6, C(=0)R6, NR6R7, C(=0)NRsR7 alebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z OR, COOR alebo NRRS, kde R a R8 znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, a
    R6 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až Ôčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z
    213
    0, S, S(=0), s O2 alebo N a ktorý môže byť substituovaný (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3, a Q5 : znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh,
    ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo
    - nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR' , NR'R, C(=0)NR'R
    alebo COOR' , kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
    H alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
    R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až Sčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 5, kde Xlz X2, X3 a X4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú C-R1, kde sa R1 zvolí z:
    Q1 alebo nižšej alkylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituovanej alebo substituovanej 1, 2 alebo 3 atómami fluóru, OR3, COOR3 alebo NR3R4, kde R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
    214
    R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tiež tvoriť Sčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0 alebo N;
    skupiny X5—R5, kde X5 znamená jednoduchú väzbu a R5 sa zvolí z arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny alebo bicyklickej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 skupinami zvolenými z Q3, kde Ql a Q3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, nižšej alkylovej s kup iny,
    OR2, C(=O)OR2, NR3R4, C(=O)NR3R4 alebo SO2NR3R4, kde R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
    atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, Q4-heteroarylovej skupiny, kde Q4 sa zvolí z nižšej alkylovej skupiny prerušenej jedným heteroatómom zvoleným z O, S alebo N a (CH2)n, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 alebo 3; tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, CN, SO3H, C(=O) —NH—
    -SO2-CH3, OR5, COOR5 alebo NR6R7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z OR, COOR alebo NRR8, kde R a R3 znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, a
    R6 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 6členný heterocyklický kruh, ktorý môže
    215 obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0 alebo N a ktorý môže byť substituovaný 6členným heterocyklickým kruhom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0 alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alebo nižšou alkylovou substituovanou OR', alebo COOR', kde R' a rôzne a zvolia sa z
    H, alebo nižšej alkylovej substituovanej OR alkylovou skupinou, skupinou pripadne
    NR'R, C(=O)NR'R
    R sú rovnaké alebo skupiny prípadne alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
    R' a R spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, môžu tvoriť 6členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0 alebo N.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 5, kde Xj. znamená C-R1, kde sa R1 zvolí z atómu vodíka, atómu halogénu, OR2, COR2, COOR2, C0NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, Q4-arylovej skupiny, Q4-heteroarylovej skupiny, Q4-cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, alebo N, alebo Q4-cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, alebo N, kde
    216
    Q4 sa zvolí z (CH2)n, nižšej alkylovej skupiny prerušenej jedným heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny;
    n znamená celé čislo zvolené z 0, 1, 2 alebo 3; tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované nižšou alkylovou skupinou, CN, OR6, S03H, C(=O)-NH-SO2-CH3, CONR6R7, COOR6, COR6 alebo
    NR6R7, kde a R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej NH2, COOH, OH; R6 a R7 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný (CH2)n-Q5, kde n znamená celé čislo zvolené z
    0, 1, 2 a 3, a Q5 znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo
    COR' alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R alebo COOR' , kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
    nižšej alkylovej skupiny pripadne substituovanej CN, SO3H, OR3, NR3R4, COOR3 alebo CONR3R4, kde R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OH, COOH alebo NH2
    217 skupiny X5—R5, kde X5 znamená nižšiu alkylénovú skupinu prípadne prerušenú heteroatómom zvoleným z 0 a N a R5 sa zvolí z arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S alebo N a cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S alebo N, pričom tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované OR3 alebo COOR3, kde R3 sa zvolí z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny;
    R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 6členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0 alebo N a ktorý môže byť substituovaný (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3, a Q5 znamená 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo
    C(=0)—R' alebo nižšou alkylovou skupinou pripadne substituovanou OR', NR'R, C(=0)NR'R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny.
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 5, kde Xr znamená C—R1, kde sa R1 zvolí z atómu vodíka, atómu halogénu alebo OR2, kde sa R2 zvolí z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej CN, C (=0)-NH-S02—CH3, 0Rs, SO3H, COOR6 alebo NRSR7;
    218
    Q4-oxadiazolovej skupiny, Q4-tetrazolovej skupiny, Q4-morfolinovej skupiny, Q4-furánovej skupiny, Q4-izoxazolovej skupiny, kde sa Q4 zvoli z nižšej alkylovej skupiny prerušenej jedným heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N a (CH2)n, kde n znamená celé číslo zvolené z 1 a 2 ,·
    pričom tieto skupiny sú nesubstituovaná alebo substituované CH3, OR6 alebo COOR5, kde R5 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a
    zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny
    pripadne substituovanej NH2 alebo COOH.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5, 7 a 8, kde X2 znamená C—R1, kde R1 znamená X5-Rs,
    kde X5 znamená jednoduchú väzbu, R5 znamená fenylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, pripadne substituované nižšou alkylovou skupinou a substituované C(=O)NR3R4, kde R3 a R4 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S, S(=0), S02 alebo N a ktorý môže byť substituovaný 4členným až 8členným heterocyklickým kruhom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkylovou skupinou prípadne substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R
    219 alebo COOR' , kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z
    H alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
    R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N.
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 9, kde jeden z Xlz X2; X3 a X4 znamená C—R1, kde R1 znamená atóm vodíka, zatiaľ čo ostatné sú identické alebo rozdielne a znamenajú C-R1, kde R1 je iný ako atóm vodíka.
  11. 11. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 10, kde X3 znamená C—R1, kde R1 znamená atóm vodíka.
  12. 12. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 10, kde X3 znamená C-R1, kde sa R1 zvolí z atómu vodíka alebo atómu halogénu alebo
    X5—R5, kde R5 znamená jednoduchú väzbu a R5 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo tromi skupinami, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a ktoré sa zvolia z atómu halogénu, CN, CF3, SO2Me, OR2, COOR2, NR2R3, SO2NR2R3 a CONR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny.
    220
  13. 13. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 12, kde X3 znamená C-R1, kde sa R1 zvolí z atómu vodíka alebo atómu halogénu.
  14. 14. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 13, kde X4 znamená C-R1, kde sa R1 zvoli z atómu vodíka, atómu halogénu, CF3, O-nižšej alkylovej skupiny, COOR2 alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR2, COOR2 alebo SO2NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny.
  15. 15. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 14, kde X znamená NH.
  16. 16. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 15, kde Y znamená NH.
  17. 17. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 16, kde Z znamená 0 alebo N—CN.
  18. 18. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17, kde Z znamená 0.
  19. 19. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 18, kde sa A zvolí z cyklohexylovej skupiny alebo cykloheptylovej skupiny, prípadne prerušenej C(=0)
    221 alebo O, a nesubstituovanéj alebo substituovanej CH3, OH alebo OCH3.
  20. 20. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 19, kde sa A zvoli z nesubst ituovane j cyklohexylovej skupiny alebo cykloheptylovej skupiny.
  21. 21. Zlúčenina všeobecného vzorca I, II alebo III podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20, kde, pokiaľ X2 znamená C—R1 a R1 znamená X5-R5, potom X5 neznamená jednoduchú väzbu.
  22. 22. Zlúčenina zvolená z množiny pozostávajúcej z nasledujúcich zlúčenín:
    spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    6'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(l'H)-ón, spiro[cykloheptán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
    7'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin]2'(l'H)-ón,
    6' -fenylspiro[cykloheptán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolin]2'(l'H)-ón,
    8’-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin]2'(l'H)-ón,
    8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolin]2'(l'H)-ón,
    7'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolin]2'(l'H)-ón,
    5'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3' , 4' - dihydro)chinazolin]2'(l'H)-ón,
    8'-metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolin]2'(l'H)-ón,
    222
    6'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolin]2' (l'H) -ón,
    8'-brómspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolin]2' (l'H)-ón,
    8'-fluórspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolin]2'(l'H)-ón,
    6'-metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolin]2'(l'H)-ón,
    5',8'-dichlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-ón,
    6',7'-dichlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-ón,
    5',6'-dichlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-ón,
    6'-fenylspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-ón,
    8'-jódspiro[cyklohexán-1-4-(3',4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8'-brómspiro[cyklobutan-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8'-brómspiro[cykloheptán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8'-bróm-4-metylspiro[cyklohexán-1-4' -(3 ' , 4' -dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-ón,
    8'-brómspiro[bicyklo[3,2,1]oktan-2-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazolin]-^' (l'H)-ón,
    6',8'-dichlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-jódspiro[cyklohexán-1-4' -(3',4'-dihydro)chinazolin]—2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-fenylspiro[cykloheptán-1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    223
    8'-chlór-6'-fenylspiro [cyklohexán-1-4'-(3' ,4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-metylspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-(3-pyridyl)spiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro) chinazolin]-2'(1Ή)-ón,
    8'-chlór-6'-(4-pyridyl)spiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' - dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6' -(lH-indol-5-yl)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]- 2' (1'H)-ón,
    8'-chlór-6'-(2-pyridyl)spiro[cyklohexán-1-4'-(34'-dihydro) chinazolin] - 2 ' (l'H)-ón,
    8'-chlór-6' -(3-dimetylaminoprop-1-ynyl)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-(3-metylaminoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-[4-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón, 8'-chlór-6'-[4-(3-N-dimetylaminopropylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-[4-(2-N-dimetylaminoetylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-[3-(3-N-dimetylaminopropylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-[3-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    224
    8'-chlór-6' -[3-(2-N-dimetylamínoetylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (ľ H) -ón,
    8' -chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(l'H)-tión,
    8'-chlór-2'-kyanoimínospiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro) chinazolin,
    8' - chlór-2' -metoxyimínospiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin,
    8'-chlór-2'-dimetylamínospiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro) chinazolin],
    8'-chlór-ľ-metylspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-ľ-(etoxykarbonylmetyl)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
    8'-chlór-3' -metylspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8' -chlór-6' - [4- (4-pyrimidin-2-yľpiperazin-ľkarbonyl) fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin]2' (l'H)-ón,
    8' -chlór-6' -[4-(4-(2-morfolin-4-yletyl)piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazo-lin] 2' (l'H)-ón,
    8' -chlór-6' -[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoetyl)piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro [-cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8' - chlór-6' - [4- (4- (2-hydroxyetoxy) etyl) piperazín-ľkarbonyl)fenyl] spiro[-cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] 2' (l'H)-ón,
    9'-chlórspiro[cyklohexán-1-5'-(5',10'-dihydro)]imidazo-[2,Ιό] chinazolin,
    9'-chlórspiro[cyklohexán-1-5'-(5',10'-dihydro) ] [1,2,4]triazolo[3,4-b]chinazolin,
    225
    9'- chlórspiro[cyklohexán-1-5'-(4',5'-dihydro) ] [1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin, spiro[cyklohexán-1 -9' - (8' , 9'-dihydro)pyrazolo[4' , 3 ' - f] chinazolin] -7' (6'H)-ón,
    8' -chlór-5' -metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    5',8'-difluórspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (ľH) -ón,
    8'-chlór-5' -metylspiro [cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8' - chlór-6' -(morfolin-4-yl)metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' - dihydro)chinazolin]-2' (1'H)-ón,
    8'-Chlór-5' -hydroxyspiro [cyklohexán-1-4'-(3' ,4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-5'-hydroxy-6'-jódspiro[cyklohexán-1-4' -(34' -dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-j od-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3', 4' -dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8'-chlór-6' -kyano-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-5' -[2-(4-morfolino)etoxy]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
    8' -chlór-5'-[2-dimetylaminoetoxy]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-5'-(2-aminoetoxy)spiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8'-chlór-5'-[2-(metylamino)etoxy]-spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8' -chlór-5' -[2-(2-aminoetoxy)etoxy]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8'-chlór-5'-[3-dimetylaminopropoxy]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-5' -etoxykarbonylmetoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    226
    5'-karboxymetoxy-8'-chlór-spiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    5'-karboxypropoxy-8'-chlór-spiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro) chinazolin]- 2' (1'H)-ón,
    8'-chlór-5' -(3-sulfopropoxy)-spiro[cyklohexán-1-4' -(3',4' - dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8'-chlór-5' - [2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-etoxy] -spiro[cyklohexán-e-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8' -chlór-5' -(2-hydroxyetoxy)-spiro[cyklohexán-1-4' - (3',4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8' - chlór-5' -(5-etoxykarbonyl-furan-2-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-ón,
    8' -chlór-5' -(5-karboxyfuran-2-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4' -(-3' ,4' -dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
    8'-chlór-5' -kyanometoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-5'-(lH-tetrazol-5-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4' -(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
    8' - chlór-5' -(5-hydroxy- [1,2,4]oxadiazol-3-ylmetoxy)-spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-ón,
    8' -chlór-6' -jod-5'-[2-dimetylamino-etoxy]spiro[cyklo-hexán-14'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-ón,
    6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    6' -(3-karboxyfenyl)-8'-chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-ón,
    8' -chlór-6' -[2-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8' -chlór-6' -[2-metyl-4-(4-metylpiperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-[4-(piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklo-hexán1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (1'H)-ón,
    227
    8' -chlór-6' -[4-karbamoylfenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-[4-((1-metyl-piperidin-4-yl)-piperazín-1 -karbonyl)fenyl]spiro [cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-5'-metoxy-6'- [4- (4-metyl-piperazín-l-karbonyl)fenyl] spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8-chlór-5-metoxyspiro [4H-benzo[d] [1,3]oxazín-2-ylamín-4-4'(tetrahydropyran-4'-yl)],
    8' -trifluórmetylspiro [cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8' -chlór-6' -kyanometylspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8'-chlór-5'-(3-dimetylamíno-2-hydroxypropoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-ón,
    8' -chlór-5' - (3-metylamíno-2-hydroxypropoxy) spiro [cyklo-hexán1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8' -chlór-5' -[2-(etoxykarbonylmetylamíno)etoxy]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (ľ H)-ón,
    8' -chlór-5' - [2- (karboxymetylamíno) etoxy] spiro [cyklo-hexán-14' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón hydro-chlorid,
    8' -chlór-5' -(2-metánsulfonylamíno-2-oxoetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (ľ H)-ón,
    8'-chlór-5'-(2-[ (5-metylizoxazol-3-ylmetyl)amino]etoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón.
  23. 23. Zlúčenina zvolená z množiny pozostávajúcej z nasledujúcich zlúčenín:
    8'-brómspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    5' ,8' -dichlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin] -2' (ľH) -ón,
    228
    8' -brómspiro[cykloheptán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
    8' -chlór-6' -metoxyspiro [cyklohexán-1-4' - (3' , 4' -dihydro) chinazolín] -2' (l'H)-ón,
    8' -chlór-6' -fenylspiro [cyklohexán-1-4'-(3',4' -dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
    8' -chlór-6' -(3-pyridyl)spiro [cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro) chinazolín]-2' (l'H)-ón,
    8'-chlór-6' -(4-pyridyl)spiro [cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro) chinazolín]-2'(l'H)-ón,
    6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3 ' ,4' -dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
    6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-(lH-indol-5yl)spiro [cyklohexán-1-4' -(3' , 4' - dihydro) chinazolín]-2' (l'H)-ón,
    8' -chlór-6' -(2-pyridyl)spiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro) chinazolín]-2'(l'H)-ón,
    8' -chlór-6' -(3-dimetylamínoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(1'H)-ón,
    8' -chlór-6' -(3-metylamínoprop-l-ynyl)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4' - dihydro)chinazolín]-2' (l'H)-ón,
    8' -chlór-6' -[4-(4-metyl-piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (ľ H)-ón,
    8' -chlór-6' -[4-(3-N-dimetylamínopropylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolín] -2' (ľH)-ón,
    8' -chlór-6' -[4-(2-N-dimetylamínoetylkarboxamid)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolín]-2' (1'H)-ón,
    8' -chlór-6' -[3-(3-N-dimetylaminopropylkarboxamid) fenyl] spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín] -2' (l'H)-ón,
    229
    8'-chlór-6'- [3-(4-metylpiperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín] -2' (ľ H)-ón,
    8'-chlór-6'-[3-(2-N-dimetylamíno-etylkarboxamid)fenyl] spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín] -2' (l'H) -ón,
    8'-chlór-6'-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[-cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'- [4- (4- (2-morfolin-4-yletyl)piperazín-1-karbonyl)fenyl]spiro[-cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazo-lin]2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoetyl)piperazin-1-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-[4-(4-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazín-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro)chinazolín]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-5'-metylspiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-5'-hydroxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-kyano-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4'- (3',4' dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8'-chlór-5'-[2-(4-morfolíno)etoxy] spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    5'-karboxymetoxy-8'-chlórspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2' (l'H)-ón,
    5'-karboxypropoxy-8'-chlór-spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin] -2' (l'H)-ón,
    8'-chlór-5'-(3-sulfopropoxy)spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
    230
    8'-chlór-5' -(2-hydroxyetoxy)spiro[cyklohexán-1-4' -(3' ,4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8' -chlór-5' -(5-etoxykarbonyl-furan-2-ylmetoxy)-spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
    8'-chlór-5'-(5-karboxyfuran-2-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8' -chlór-5' -kyanometoxyspiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro) chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8'-chlór-5'-(lH-tetrazol-5-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8'-chlór-5' -(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmetoxy)spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-ón,
    6'-(4-karboxyfenyl)-8'-chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
    6'-(3-karboxyfenyl)-8'-chlór-5'-metoxyspiro[cyklohexán-1-4' -(3' , 4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-[2-metyl-4-(4-metylpiperazin-l-karbonyl)fenyl] spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-[4-(piperazin-1-karbonyl)fenyl] spiro[cyklo-hexán1-4'-(3' ,4' - dihydro)chinazolin]-2' (ľ H)-ón,
    8' -chlór-6' -[4-karbamoylfenyl]spiro[cyklohexán-1-4'- (3',4' -dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón,
    8'-chlór-6'-[4-((l-metylpiperidin-4-yl) piperazin-l-karbonyl)fenyl]spiro[cyklohexán-1-4'-(3' ,4' -dihydro)chinazolin] -2'(l'H)-ón a
    8' -chlór-5' - [2- (karboxymetylamino) etoxy] -spiro [cyklo-hexán-14' -(3' ,4' -dihydro)chinazolin]-2' (l'H)-ón hydro-chlorid,
    8' -chlór-5' -(2-metánsulfonylamino-2-oxoetoxy)-spiro[cyklohexán-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] -2' (l'H)-ón,
    8'-chlór-5'-(2-[(5-metylizoaxazol-3-ylmetyl)-amino]etoxy)spiro[cyklohexán-1'-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(l'H)-ón.
    231
  24. 24. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 23 na použitie ako liečivo.
  25. 25. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 23 v kombinácii s vhodným nosičom.
  26. 26. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo
    III kde
    a) Xlz X2, X3 a X4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
    N, za predpokladu, že nie viac ako dve skupiny Xlz X2, X3 a X4 súčasne reprezentujú atóm dusíka, alebo
    C—R1, kde R1 sa zvolí z:
    Ql, alebo nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami Q2; skupiny X5—R5, kde
    X5 sa zvolí z:
    jednoduchej väzby,
    232
    nižšej alkylénovej skupiny, nižšej alkenylenovej skupiny alebo nižšej alkynylenovej skupiny; prípadne prerušenej 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, , pričom atómy uhlíka týchto skupín sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekolkými identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z SR6, OR6, NR6R7, =0, =S alebo =N—R6, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny a R5 sa zvolí z arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1, 2, alebo 3 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, alebo bicyklickej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekolkými skupinami zvolenými z Q3, heteroarylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej Q3;
    kde Ql, Q2, Q3 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka, atómu halogénu, CN, NO2, SO3H, P(=0)(OH)2 OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C (=0) —NH—S02—CH3,
    NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 alebo NR3-Q-R2, kde sa Q zvolí z C(=NR), C(=0), C(=S) alebo S02/ R sa zvolí z atómu vodíka, CN, SO2NH2 alebo nižšej alkylovej skupiny a
    R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
    - atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0), Q4-arylovej skupiny, Q4-heteroarylovej skupiny,
    233
    Q4-cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N alebo Q4-cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej C(=0) alebo 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0) , S02 alebo N, kde
    Q4 sa zvolí z (CH2)n, nižšej alkylovej skupiny prerušenej jedným heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované nižšou alkylovou skupinou, OR' alebo NR'R”, kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
    n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 alebo 4;
    tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, CN, CH3, S03H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3z OR6, COOR6, C(=0)R6, NR6R7, NR6C(=O)R7, C(=O)NRSR7 alebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z OR, COOR alebo NRR8, kde R a R8 znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, a
    R6 a R7 a/alebo R3 a R4 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S, S(=O), SO2, alebo N a ktorý môže byť substituovaný (CH2)n-Q5, kde n znamená celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3, a Q5 znamená 4členný až 8členný
    234 heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z O, S alebo N a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo nižšou alkylovou skupinou pripadne substituovanou OR', NR'R, C(=O)NR'R alebo COOR', kde R' a R sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z H alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR alebo COOR, kde R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
    R' a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N; alebo pokial Xi i X2 reprezentujú C-R1, potom môžu 2 substituenty R1 spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť 5členný heterocyklický kruh obsahujúci atóm dusíka a prípadne druhý heteroatóm zvolený z 0, S alebo N;
    b) X znamená 0 alebo
    NR9, kde sa R9 zvolí z atómu vodíka, CN,
    OH, NH2, skupiny, nižšej alkenylovej pričom alebo substituované nižšej alkylovej alebo nižšej alkynylovej skupiny, sú nesubstituované skupinou zvolenými skupinou zvolenými heteroarylovou skupinou, OR a R11 prípadne z O, S, prípadne z 0, S, prerušenou S (=0) , S02
    1 alebo alebo N,
    1 alebo skupiny tieto skupiny cykloalkylovou heteroatómami cykloalkenylovou
    2 heteroatómami prerušenou
    S(=0), S02 alebo N, arylovou skupinou, 10, COOR10 alebo NR^R11, kde R10 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
    c) Y sa zvolí z 0, S alebo N—R12, kde R12 sa zvolí z:
    atómu vodíka, CN, OH, NH2,
    235 nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny alebo nižšej alkynylovej skupiny, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované skupinou zvolenými skupinou zvolenými heteroarylovou skupinou, OR' a R11 sú rovnaké alebo prípadne z 0, S, prípadne z O, S, prerušenou
    S(=0), so2 prerušenou
    S(=0), so2 rôzne
    1 alebo alebo N,
    1 alebo alebo nižšej alkylovej cykloalkylovou
    2 heteroatómami cykloalkenylovou
    2 heteroatómami alebo N, arylovou skupinou, COOR10 alebo NR10!?11, kde R10 a zvolia sa z atómu vodíka skupiny;
    d) Z sa zvolí z CH—N02, O, S alebo NR13, kde R13 sa zvolí z: atómu vodíka, CN, OH, NH2, arylové skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekolkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekolkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N,
    C(=0)R14, C(=O)NR14R15, OR14 alebo nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanej alebo substituovanej jednou alebo niekolkými skupinami, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a ktoré sa zvolia z OR14, COOR10 alebo NR14R15;
    R14 a R15 sú nezávisle zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny, alebo R14 a R15 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy zvolené z 0, S alebo N, a ktorý môže byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou, alebo pokiaľ Y znamená N-R12 a Z znamená N-R13, potom môžu spoločne tvoriť -CH=N- skupinu alebo -C=C— skupinu, pokiaľ X znamená N-R9 a Z znamená N-R13, potom môžu R9 a R13 spoločne tvoriť -CH=N- skupinu alebo -C=C- skupinu;
    236
    e) Z1 sa zvoli z H, CH3 alebo NR16R17, kde R16 a R17 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z:
    atómu vodíka, CN, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, cykloalkenylovej skupiny prípadne alebo niekoľkými heteroatómami S(=0), S02 alebo N, C(=0)R14,
    S(=0), so2 prerušenej zvolenými C(=O)NR14R15 alebo N,
    S, alebo
    R14 j edným z 0, OR14, nižšej alkylovej tuovanéj j ednou OR14, COOR14
    R15 alebo substiR14 skupiny nesubstituovanej alebo niekoľkými skupinami zvolenými z alebo NR14R15, sú zvolené z atómu vodíka a nižšej alkylovej skupiny a/alebo R1S a R17 môžu spoločne s atómom dusíka, na naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický ktorý môže obsahovať jeden
    N, a ktorý môže
    R15 ktorý kruh, zvolené z O, S alebo sú alebo dva heteroatómy byť substituovaný nižšou alkylovou skupinou;
    cyklus zvolený kde
    ♦ r » * * λ > alebo • / A1, A2 , A3, A4, A5 a A6 sú rovnaké alebo rôzne a zvolia sa z 0, S, C, C(=0), SO, S02 alebo N—R18, kde sa R13 zvolí Z :
    atómu vodíka, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými
    237 heteroatómami zvolenými z O, S, S(=0), SO2 alebo N, cykloalkenylovej skupiny prípadne prerušenej jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, nižšej alkylovej skupiny nesubstituovanéj alebo substituovanej arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou pripadne prerušenou jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, cykloalkenylovou skupinou prípadne prerušenou jedným alebo niekoľkými heteroatómami zvolenými z 0, S, S(=0), S02 alebo N, CN, NR19R20, C (=0) NR19R20, OR19, C(=O)R19 alebo C(=0)OR19, kde sú R19 a R20 rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny;
    *reprezentuje atóm uhlíka, ktorý je medzi cyklom A a hlavným cyklom obsahujúcim X a/alebo Y;
    každý atóm uhlíka z cyklu A je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 identickými alebo rôznymi skupinami zvolenými z nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR21, NR21R22, COOR21 alebo CONR21R22, z nižšej halogénalkylovwj skupiny, CN, F, =0, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19,
    C(=O)NR19R2° alebo NR19R20, kde R19 a R20 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny prípadne substituovanej OR21, NR21R22, COOR21 alebo CONR21R22, kde R21 a R22 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny, a
    R19 a R20 a/alebo R21 a R22 môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť 4členný až 8členný heterocyklický kruh;
    238
    2 atómy cyklu A., kcoré spolu nesusedia, môžu byť spojené pomocou reťazca obsahujúceho 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, ktorý môže byť prerušený 1 heteroatómom zvoleným z 0, S alebo N;
    za predpokladu, že:
    nie viac ako dve skupiny A1, A2, A3, A4, As a As súčasne reprezentujú heteroatóm;
    pričom nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkylénová skupina označuje skupinu s priamym a vetveným reťazcom majúcu 1 až 6 atómov uhlíka;
    nižšia alkenylová skupina alebo nižšia alkenylenová skupina označuje uhlovodíkový radikál s priamym alebo vetveným reťazcom majúci 2 až 6 atómov uhlíka a aspoň jednu dvojnú vä zbu;
    nižšia alkynylová skupina alebo nižšia alkynylenová skupina označuje uhlovodíkový radikál s priamym alebo vetveným reťazcom majúci 2 až 6 atómov uhlíka a aspoň jednu trojnú väzbu;
    nižšia halogénalkylová skupina zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, ako je definovaná vyššie, substituovanú jedným alebo niekoľkými halogénmi;
    arylová skupina označuje aromatický karbocyklus obsahujúci 6 až 10 atómov uhlíka;
    heteroarylová skupina označuje aromatický cyklus, ktorý má 5 až 10 kruhových atómov, pričom 1 až 4 z nich sú nezávisle zvolené z množiny pozostávajúcej z 0, S, a N;
    heterocyklický kruh zahŕňa vyššie definovaný heteroarylový kruh a cykloalkylový kruh alebo cykloalkenylový kruh
    239 prerušený 1, 2 alebo 3 heteroatómami zvolenými z O, S, S(=0), S02 alebo N;
    alebo ich tautomérnych foriem, ich racemických foriem alebo ich izomérov a ich farmaceutický prijateľných derivátov na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečbu porúch, u ktorých je relevantná terapia PDE7 inhibitorom.
  27. 27. Použitie podľa nároku 26, kde je zlúčeninou zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom majú Xx, X2, X3, X4, X, Y, Z a A rovnaký význam ako v nároku 25.
  28. 28. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 23 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečbu porúch, u ktorých je relevantná terapia PDE7 inhibitorom.
  29. 29. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 26 až 28, kde sa uvedená porucha zvolí z ochorení dávaných do súvislosti s T-bunkami, autoimunitných ochorení, osteoartritídy, roztrúsenej sklerózy, osteoporózy, chronického obštruktívneho pulmonálneho ochorenia, astmy, rakoviny, syndrómu získanej imunodeficiencie, alergie alebo zápalového ochorenia čriev.
  30. 30. Spôsob prevencie alebo liečby porúch, pri ktorých prichádza do úvahy terapia PDE7 inhibitorom, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 23 cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuj e.
    240
  31. 31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že sa uvedená porucha zvolí z ochorení dávaných do súvislosti s Tbunkami, autoimunitných ochorení, osteoartritídy, roztrúsenej sklerózy, osteoporózy, chronického obštruktívneho pulmonálneho ochorenia, astmy, rakoviny, syndrómu získanej imunodeficiencie, alergie alebo zápalového ochorenia čriev.
  32. 32. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Y znamená N—R12, X znamená N—R9 a Z znamená O, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uvedenie substituovanej močoviny všeobecného vzorca
    R«
    kde sú Xlz X2, X3, X4, R9 a R12 definované v nároku 1, do reakcie s cyklickým ketónom všeobecného vzorca Θ ií 0 t kde je A definovaný v nároku 1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I a izoláciu uvedenej zlúčeniny
    všeobecného vzorca I.
  33. 33. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde X3, X2, X3, X4, A a R9 majú významy definované v nároku 1, zahŕňa
    241 (1) uvedenie zlúčeniny 2a vS yll (2aj kde Xx, X2, X3, X4 majú významy definované v nároku 1 a Y znamená 0, S alebo NH, do reakcie so skupinou P-LG, kde P znamená ochrannú skupinu a LG znamená odstupujúcu skupinu, za vzniku zlúčeniny 2b (2) uvedenie zlúčeniny 2b do reakcie s R—Li, kde R znamená nižšiu alkylovú skupinu, a potom s ketónom všeobecného vzorca kde A má význam definovaný v nároku 1, za vzniku zlúčenín 2c
    242 (3} odstránenie ochrannej skupiny P buď za redukčných podmienok, kyslých podmienok alebo zásaditých podmienok za vzniku zlúčeniny 2d (2d) (4) uvedenie má R9 význam zlúčeniny 2d do reakcie definovaný v nároku 1, za vzniku zlúčeniny 2e so skupinou O=C=N-R9, kde zlúčeniny 2e do reakcie (5)uvedenie uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca s kyselinou za vzniku
    I; a (6) izoláiu uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca I.
SK1156-2003A 2001-03-21 2002-03-18 Nové spirotricyklické deriváty a ich použitie ako inhibítorov fosfodiesterázy-7 SK11562003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2001/003355 WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2001-03-21 New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
PCT/EP2002/003594 WO2002074754A1 (en) 2001-03-21 2002-03-18 New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11562003A3 true SK11562003A3 (sk) 2005-01-03

Family

ID=8164349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1156-2003A SK11562003A3 (sk) 2001-03-21 2002-03-18 Nové spirotricyklické deriváty a ich použitie ako inhibítorov fosfodiesterázy-7

Country Status (47)

Country Link
US (3) US20020198198A1 (sk)
EP (2) EP1373224B1 (sk)
JP (1) JP4086663B2 (sk)
KR (1) KR100617435B1 (sk)
CN (1) CN100447136C (sk)
AP (1) AP1699A (sk)
AR (1) AR033617A1 (sk)
AT (1) ATE367381T1 (sk)
AU (1) AU2002304800B2 (sk)
BG (1) BG108181A (sk)
BR (1) BR0208192A (sk)
CA (1) CA2441313C (sk)
CU (1) CU23218A3 (sk)
CY (1) CY1106829T1 (sk)
CZ (1) CZ20032451A3 (sk)
DE (1) DE60221233T2 (sk)
DK (1) DK1373224T3 (sk)
EA (1) EA006815B1 (sk)
EC (1) ECSP034750A (sk)
EE (1) EE200300459A (sk)
ES (1) ES2288552T3 (sk)
GE (1) GEP20053631B (sk)
GT (1) GT200200053A (sk)
HK (1) HK1061854A1 (sk)
HR (1) HRP20030740A2 (sk)
HU (1) HUP0303637A3 (sk)
IL (2) IL157659A0 (sk)
IS (1) IS2529B (sk)
MA (1) MA27001A1 (sk)
MX (1) MXPA03008485A (sk)
MY (1) MY142045A (sk)
NO (1) NO326086B1 (sk)
NZ (1) NZ527847A (sk)
OA (1) OA12454A (sk)
PA (1) PA8541601A1 (sk)
PE (1) PE20021010A1 (sk)
PL (1) PL367058A1 (sk)
PT (1) PT1373224E (sk)
RS (1) RS50429B (sk)
SI (1) SI1373224T1 (sk)
SK (1) SK11562003A3 (sk)
SV (1) SV2003000925A (sk)
TN (1) TNSN03076A1 (sk)
TW (1) TWI267509B (sk)
UA (1) UA74243C2 (sk)
WO (2) WO2002076953A1 (sk)
ZA (1) ZA200306601B (sk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1400244A1 (en) * 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
GB0230195D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Biofocus Plc Compound Libraries
US7723349B2 (en) 2003-04-24 2010-05-25 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
JP2007501822A (ja) * 2003-08-12 2007-02-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー コルチコトロピン放出性因子（ｃｒｆ）アンタゴニストとしてのスピロ置換テトラヒドロキナゾリン
DK1775298T3 (da) 2004-07-01 2013-05-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Thienopyrazolderivat med PDE7-inhibitorisk aktivitet
CA2599662A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
GB0504209D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Pfizer Ltd New use of PDE7 inhibitors
KR100680497B1 (ko) * 2005-07-25 2007-02-08 엘지전자 주식회사 근거리통신 시스템에서 단말기가 액세스 포인트에 접속하는방법
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
EA200801145A1 (ru) 2005-12-02 2008-10-30 Пфайзер Лимитед Спироциклические производные хиназолина в качестве ингибиторов pde7
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7998971B2 (en) * 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
AU2008230710B2 (en) * 2007-03-27 2014-04-10 Omeros Corporation The use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
WO2008142550A2 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Pfizer Limited Spirocyclic derivatives
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN103547267A (zh) 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
KR20180095565A (ko) * 2015-12-16 2018-08-27 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 피리도[1,2-a]피리미돈 유사체, 이의 결정형, 이의 중간체 및 이의 제조방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN107382976A (zh) * 2017-07-04 2017-11-24 孙秀芹 一种治疗盆腔炎的化合物及制备方法和应用
MX2020000295A (es) * 2017-07-12 2020-07-22 Dart Neuroscience Llc Compuestos de benzoxazol y benzofurano sustituidos como inhibidores de pde7.
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5815979A (ja) 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
US4764512A (en) 1986-08-27 1988-08-16 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GR1000821B (el) * 1988-11-22 1993-01-25 Tanabe Seiyaku Co Μεθοδος παραγωγης παραγωγων κιναζολινονης.
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
SK282166B6 (sk) 1992-12-11 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5602143A (en) * 1994-12-08 1997-02-11 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of guanylate cyclase inhibitors
EE9800116A (et) * 1995-10-17 1998-10-15 Astra Pharmaceuticals Limited Farmatseutiliselt aktiivsed kinasoliini ühendid
CN1205008A (zh) * 1996-08-30 1999-01-13 协和发酵工业株式会社 咪唑并喹唑啉衍生物
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
WO2000066560A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6358948B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
JP2002543155A (ja) 1999-05-04 2002-12-17 ワイス 抗プロゲスチン及びプロゲスチンを含有する避妊組成物
WO2001045707A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1801106A3 (en) 2007-07-04
ATE367381T1 (de) 2007-08-15
CA2441313C (en) 2009-03-31
US20040214843A1 (en) 2004-10-28
PA8541601A1 (es) 2003-05-14
CU23218A3 (es) 2007-07-20
IS6934A (is) 2003-08-29
TWI267509B (en) 2006-12-01
CN1498212A (zh) 2004-05-19
NO326086B1 (no) 2008-09-15
CA2441313A1 (en) 2002-09-26
US7214676B2 (en) 2007-05-08
PL367058A1 (en) 2005-02-21
CN100447136C (zh) 2008-12-31
PT1373224E (pt) 2007-09-25
RS50429B (sr) 2009-12-31
MXPA03008485A (es) 2003-12-08
CY1106829T1 (el) 2012-05-23
HUP0303637A3 (en) 2004-07-28
AU2002304800B2 (en) 2007-08-30
GEP20053631B (en) 2005-10-10
ES2288552T3 (es) 2008-01-16
GT200200053A (es) 2003-02-12
EP1373224A1 (en) 2004-01-02
KR20030086315A (ko) 2003-11-07
EP1801106A2 (en) 2007-06-27
EE200300459A (et) 2004-02-16
NO20034187L (no) 2003-10-15
HUP0303637A2 (hu) 2004-03-01
IS2529B (is) 2009-07-15
HK1061854A1 (en) 2004-10-08
IL157659A0 (en) 2004-03-28
UA74243C2 (uk) 2005-11-15
BG108181A (en) 2004-09-30
BR0208192A (pt) 2004-03-02
EA200300906A1 (ru) 2004-02-26
ZA200306601B (en) 2004-08-25
WO2002076953A1 (en) 2002-10-03
SV2003000925A (es) 2003-05-20
US20020198198A1 (en) 2002-12-26
NZ527847A (en) 2005-06-24
AR033617A1 (es) 2003-12-26
JP4086663B2 (ja) 2008-05-14
AP1699A (en) 2006-12-26
EA006815B1 (ru) 2006-04-28
NO20034187D0 (no) 2003-09-19
US20070049558A1 (en) 2007-03-01
KR100617435B1 (ko) 2006-08-31
OA12454A (en) 2004-09-30
YU74003A (sh) 2006-05-25
DK1373224T3 (da) 2007-10-15
PE20021010A1 (es) 2003-02-01
WO2002074754A1 (en) 2002-09-26
TNSN03076A1 (en) 2005-12-23
SI1373224T1 (sl) 2007-10-31
IL157659A (en) 2008-08-07
CZ20032451A3 (cs) 2004-09-15
AP2003002857A0 (en) 2003-09-30
JP2004529123A (ja) 2004-09-24
HRP20030740A2 (en) 2005-06-30
MA27001A1 (fr) 2004-12-20
DE60221233D1 (de) 2007-08-30
EP1373224B1 (en) 2007-07-18
ECSP034750A (es) 2003-10-28
DE60221233T2 (de) 2008-04-03
MY142045A (en) 2010-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11562003A3 (sk) Nové spirotricyklické deriváty a ich použitie ako inhibítorov fosfodiesterázy-7
AU2002304800A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US7429598B2 (en) Spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
CN101198610B (zh) 制备4-[[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺的盐的方法及在其中制备的新型稳定形式
CA2701150C (fr) Derives de quinazolinedione, leur preparation et leurs applications therapeutiques
SK160598A3 (en) Quinoline carboxamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
KR20180088318A (ko) 다중 표적 키나아제 저해제로서 융합피리미딘 유도체
JP4772034B2 (ja) 抗ウイルス性４−アミノカルボニルアミノ−置換イミダゾール化合物
AU2007240176A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
CN116283764A (zh) 硝羟喹啉前药及其制备方法和用途
NZ732796A (en) Benzazepine dicarboxamide compounds
TW200536834A (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application