CN116283764A - 硝羟喹啉前药及其制备方法和用途 - Google Patents

硝羟喹啉前药及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及硝羟喹啉前药及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及通式(I)化合物，其制备方法，包含其的组合物，及其在制备治疗感染性疾病或癌症的药物中的用途。通式(I)化合物相对于硝羟喹啉有更好的水溶性、血药浓度、暴露量或半衰期等药代动力学参数。通式(I)化合物可以减少给药次数，同时具有在尿路领域以外的其他领域中应用的可能性。通式(I)中各个基团的定义如说明书中所述。

Description

硝羟喹啉前药及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种通式(I)化合物，其制备方法，包含其的组合物，及其在制备治疗感染性疾病或癌症的药物中的用途。
背景技术
甲硫氨酸氨肽酶(MetAP2)在蛋白合成过程中，可以去掉N-端的甲硫氨酸，从而使蛋白合成继续进行，保持正常的功能。抑制MetAP2，则使蛋白N-端甲硫氨酸固定化，丧失了正常功能，在新生血管当中，甲硫氨酸氨肽酶的功能显得重要，抑制新生血管，就可以抑制肿瘤生长，抑制免疫系统的细胞供养。该抑制剂具有抗肿瘤、抗炎、抑制新生血管等活性，在治疗胃癌，膀胱癌等方面，MetAP2有较好应用前景。
硝羟喹啉，英文全称为Nitroxoline，化学名为5-硝基-8-羟基喹啉，是一种通过十几万个化合物的高通量筛选(HTS)获得的MetAP2抑制剂，该化合物对于MetAP2的抑制活性IC50达到55nM，硝羟喹啉同时也是一种用于临床的抗菌药物，治疗尿路感染。
硝羟喹啉作为一种有几十年应用历史的老药，安全性得到证实。然而，其同样存在缺点，一是半衰期短，在大鼠的T1/2约为0.5～1小时，属于快速吸收和代谢的药物，生物利用度约为30～40％，每天需要3～4次服药，带来极大不便；二是溶解度不高(0.03～0.3mg/mL)，给药剂量较大，约为750mg/天。
WO2020/063824A1公开了一种通式(I)的硝羟喹啉前药
Figure BDA0003424556820000011
其中：/>
Figure BDA0003424556820000012
表示单键或双键，以单键为主。相对于硝羟喹啉，上述具有通式(I)的硝羟喹啉前药虽然在一定程度上能够降低给药量，但给药频次相对仍较高。
US4472404A公开了具有抗细菌和抗真菌活性的新型8-喹啉基氨基甲酸酯。这些化合物对革兰氏阴性菌显示出显著的活性，使其可用于治疗尿路感染。
GB1382571A公开了一种通式(I)的5-硝基喹啉
Figure BDA0003424556820000013
其用作杀真菌剂和/或杀细菌剂。
发明内容
由于硝羟喹啉的代谢特点为水溶性低、半衰期短，使其在抗菌和抗癌应用中，一般处方要求每天服用三次或四次，增加了给药麻烦，降低了病人依从性。
本发明通过对化合物结构的筛选和优化，发现具有本发明的特定结构的硝羟喹啉前药相对于硝羟喹啉在水溶性、血药浓度、暴露量或生物半衰期几方面都表现出优异效果。并且相对于现有技术的其他硝羟喹啉前药化合物，暴露量也具有明显的提升，具有显著的缓释潜力。本发明的化合物可以减少给药次数，进而降低毒副作用，提高药效，同时拓展了在尿路领域以外的其他领域中应用的可能性。
本发明提供了一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003424556820000021
其中：
R1和R2与其连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、卤素、氧代基、氰基、氨基、硝基、烯基、炔基、-C(＝O)O-R8、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者
R1选自氢原子、烯基、炔基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，且R2为-亚烷基-C(＝O)-NR9R10或-取代亚烷基-C(＝O)-NR9R10，所述取代亚烷基为亚烷基被选自烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、卤素、氧代基、氰基、氨基、硝基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代形成的基团；或者
R1选自乙基、丙基、异丙基和C5-6烷基，且R2选自乙基、丙基、异丙基和C5-6烷基；或者
R1为乙基，且R2为甲基；或者
R1为氢原子，且R2选自乙基、正丙基、C5-6烷基、烷氧基、羟烷基、C3-5环烷基、杂环基和杂芳基，其中所述C3-5环烷基、杂环基和杂芳基各自任选进一步被选自烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、卤素、氧代基、氰基、氨基、硝基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、烯基、炔基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R8选自氢原子、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且
R9和R10各自独立地选自氢原子、烯基、炔基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
在一些优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003424556820000031
其中，R1和R2通式(I)中所定义。
在一些优选的实施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐中，R1和R2与其连接的N原子一起形成3-8元杂环基，所述3-8元杂环基任选进一步被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、卤素、氧代基、氰基、氨基、硝基、-C(＝O)O-R8、C3-8环烷基和3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；且
R8选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟C1-6烷基和C3-8环烷基。
在一些优选的实施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐中，R1和R2与其连接的N原子一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选进一步被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、卤素、氧代基、-C(＝O)O-R9、C4-6环烷基和4-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；且
R8选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和羟C1-6烷基。
在一些优选的实施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐中，R1和R2与其连接的N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶或吗啉基，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶或吗啉基各自任选进一步被选自F原子、Cl原子、Br原子、-C(＝O)O-R9和哌啶基中的一个或多个取代基所取代；且
R9选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
在一些优选的实施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐中，R1选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟C1-6烷基，且R2为-C1-6亚烷基-C(＝O)-NR9R10或-C1-6取代亚烷基-C(＝O)-NR9R10，所述C1-6取代亚烷基为C1-6亚烷基被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、卤素、氧代基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个取代基所取代形成的基团；且
R9和R10各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟C1-6烷基和C3-8环烷基。
在一些优选的实施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐中，R1选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基和羟C1-6烷基，且R2为-C1-6亚烷基-C(＝O)-NR9R10；且
R9和R10各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟C1-6烷基。
在一些优选的实施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐中，R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，且R2为-CH2-C(＝O)-NR9R10；且
R9和R10各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
在一些优选的实施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐中，R1选自乙基、丙基和异丙基，且R2选自乙基、丙基和异丙基；或者
R1为氢原子，且R2为乙基。
本发明典型的通式(I)化合物包括但不限于以下表1所示化合物。
表1本发明的典型化合物
Figure BDA0003424556820000041
Figure BDA0003424556820000051
Figure BDA0003424556820000061
Figure BDA0003424556820000071
本发明还提供一种用于制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0003424556820000081
通式(IA)化合物与通式(IB)化合物在溶剂中，在碱的存在下发生反应，得到通式(I)所示的化合物；
R1至R7如通式(I)中所定义；
特别地，
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺和吡啶；
所述溶剂选自丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和叔丁醇甲醚；
或者
Figure BDA0003424556820000082
通式(IA)化合物与通式(IC)化合物在溶剂中，在碱和三光气的存在下发生反应，得到通式(I)所示的化合物；
R1至R7如通式(I)中所定义；
特别地，
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺和吡啶；
所述溶剂选自丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和叔丁醇甲醚。
本发明还提供一种药物组合物，其含有根据权利要求1-10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，或含有其的药物组合物在制备治疗感染性疾病或癌症的药物中的用途，其中，所述感染性疾病优选全身性感染、生殖系统感染或泌尿系统感染，更优选泌尿系统感染；所述癌症优选膀胱癌或前列腺癌，更优选为膀胱癌。
术语定义
对于本文中没有进行定义的术语，其具有本领域技术人员通常理解的含义。对于本文中进行定义的术语，其具有说明书中设定的含义。
术语“取代”或“取代基”是指一个或多个氢原子被指定的基团所代替。当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必须出现的，并且该描述包括所述事件或状况发生的情况，以及所述事件或状况不发生的情况。
当任何变量(例如R)在化合物的结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被2个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。
术语“烷基”指的是具有1-20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个)碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基，优选为C1-10烷基，更优选为C1-6烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、正己基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-3-乙基己基、正癸基和3,3-二乙基己基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
术语“烯基”指的是具有2-6个(例如2、3、4、5和6个)碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链的一价烃基，其中碳碳双键可位于烯基内的任何位置，优选为C2-5烯基。烯基的例子包括但不限于-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH3和-CH2-C(CH3)＝CH2。
术语“炔基”指的是具有2-6个(例如2、3、4、5和6个)碳原子和至少一个碳碳三键的直链或支链的一价烃基，其中碳碳三键可以位于炔基内的任何位置，优选为C2-5炔基。炔基的例子包括但不限于-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-CH3、-CH2-CH2-C≡CH、-CH(CH3)C≡CH和-CH2-C≡C-CH3。
术语“环烷基”包括两类，一类是常规环烷基，另一类是杂结构环烷基。
常规环烷基指的是具有3-20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个)碳原子的脂肪族的饱和或部分不饱和的一价环烃基，优选为C3-12常规环烷基，更优选为C3-10常规环烷基，进一步优选为C3-8常规环烷基，最优选为C3-6或C3-5常规环烷基。常规环烷基任选包含一个或多个双键或三键。
常规环烷基可以是单环烷基，单环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基。常规环烷基还可以是多环烷基(例如二环烷基和三环烷基)，多环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指的是5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)螺环烷基，优选为6-14元螺环烷基，更优选为7-10元螺环烷基。螺环烷基可为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的例子包括但不限于：
Figure BDA0003424556820000101
术语“稠环烷基”指的是5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)稠环烷基，优选为6-14元稠环烷基，更优选为7-10元稠环烷基。稠环烷基可为双环、三环、四环或五环以上稠环烷基，优选为双环或三环稠环烷基，更优选为5元/5元或5元/6元稠环烷基。稠环烷基的例子包括但不限于：
Figure BDA0003424556820000102
术语“桥环烷基”指的是5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)桥环烷基，优选为6-14元桥环烷基，更优选为7-10元桥环烷基。桥环烷基可为双环、三环、四环或五环以上桥环烷基，优选为双环、三环或四环桥环烷基，更优选为双环或三环桥环烷基。桥环烷基的例子包括但不限于：
Figure BDA0003424556820000103
术语“杂结构环烷基”包括与选自常规芳基、常规杂芳基和常规杂环基中的任意一个稠合的单环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基，且连接位点位于相应常规环烷基上(指的是单环烷基、螺环烷基、稠环烷基或桥环烷基上)。杂结构环烷基的例子包括但不限于：
Figure BDA0003424556820000111
术语“杂环基”包括两类，一类是常规杂环基，另一类是杂结构杂环基。
常规杂环基指的是具有3-20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个)环原子的脂肪族的饱和或部分不饱和的一价环烃基，且一个或多个环原子被选自氮、氧、S、S(O)和S(O)2中的一个或多个要素取代，且取代后不形成-O-O-、-O-S-或-S-S-；优选为C3-12常规杂环基，其中1-4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选为C3-8常规杂环基，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；最优选为C5-7常规杂环基，其中1-2或1-3个是杂原子。
常规杂环基可为单环杂环基，单环杂环基的例子包括但不限于环氧乙烷基、氧杂环丁基、氧杂环丁基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基，优选1,2,5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。常规杂环基还可为多环杂环基，多环杂环基包括螺环杂环基、稠环杂环基和桥环杂环基。
术语“螺杂环基”指5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)螺杂环基，优选为6-14元螺杂环基，更优选为7-10元螺杂环基。螺杂环基可为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基或双螺杂环基，更优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的例子包括但不限于：
Figure BDA0003424556820000112
术语“稠杂环基”指5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)稠杂环基，优选为6-14元稠杂环基，更优选为7-10元稠杂环基。稠杂环基可为双环、三环、四环或五环以上稠杂环基，优选为双环或三环稠杂环基，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的例子包括但不限于：
Figure BDA0003424556820000113
Figure BDA0003424556820000121
术语“桥杂环基”指5-14元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13和14元)桥杂环基，优选为6-14元桥杂环基，更优选为7-10元桥杂环基。桥杂环基可为双环、三环、四环或五环以上桥杂环基，优选为双环、三环或四环桥杂环基，更优选为双环或三环桥杂环基。桥杂环基的例子包括但不限于：
Figure BDA0003424556820000122
术语“杂结构杂环基”包括与选自常规芳基、常规杂芳基和常规环烷基中的任意一个稠合的单环杂环基、螺环杂环基、稠环杂环基和桥环杂环基，且连接位点位于相应常规杂环基上(指的是单环杂环基、螺环杂环基、稠环杂环基或桥环杂环基上)。杂结构杂环基的例子包括但不限于：
Figure BDA0003424556820000123
术语“芳基”包括两类，一类是常规芳基，另一类是杂结构芳基。
常规芳基指的是6-14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)芳香烃基，优选为C6-10常规芳基，更优选为苯基、萘基、菲基或蒽基。
术语“杂结构芳基”包括与选自常规杂芳基、常规杂环基和常规环烷基中任意一个稠合的常规芳基，且连接位点位于常规芳基上。杂结构芳基的例子包括但不限于：
Figure BDA0003424556820000124
术语“杂芳基”包括两类，一类是常规杂芳基，另一类是杂结构杂芳基。
常规杂芳基指的是将5-14元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13和14元)芳香烃基中的1-4个(例如1、2、3和4个)碳原子替换为杂原子，其中杂原子选自氧、硫和氮。优选地，环原子的个数为5-10，其中，含1-3个(例如1、2和3个)杂原子。更优选地，环原子的个数为5或6，其中，含1-2个杂原子。常规杂芳基的例子包括但不限于咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑和吡嗪基，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基，更优选为吡唑基或噻唑基。
术语“杂结构杂芳基”包括与选自常规芳基、常规环烷基和常规杂环基中的任意一个稠合的常规杂芳基，且连接位点位于常规杂芳基上。杂结构杂芳基的例子包括但不限于：
Figure BDA0003424556820000131
术语“烷氧基”包括-O-烷基和-O-环烷基，其中，“烷基”和“环烷基”如上所定义。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基和环己基氧基。
术语“卤代烷基”指的是被一个或多个卤素取代的烷基，其中，烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中，烷氧基如上所定义。
术语“羟基”指的是-OH。
术语“卤素”指的是-F、-Cl、-Br或-I。
术语“氨基”指的是-NH2。
术语“氰基”指的是-CN。
术语“硝基”指的是-NO2。
术语“氧代基”指的是＝O。
术语“羧基”指的是-C(＝O)OH。
术语“巯基”指的是-SH。
术语“酯基”指的是-C(＝O)O-烷基或-C(＝O)O-环烷基，其中，烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指-C(＝O)R，其中R选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
符号
Figure BDA0003424556820000132
指的是连接位点。
术语“药学上可接受的”指的是其用于制备药物组合物，所述药物组合物一般是安全的，无毒的，在生物学方面满足需要并且所述药物组合物可以被接受并作为哺乳动物(例如人)的药物。
术语“药学上可接受的盐”应该被理解为指代下列盐，其是药学上可接受的盐并且其具备预期的母体化合物(指的是通式所示的化合物)的药理活性。这种盐包括：
(1)与无机酸形成的酸加成盐，或与有机酸形成的酸加成盐；其中，所述无机酸可为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种；所述有机酸可为甲酸、草酸、丁二酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸和三氟乙酸中的一种或多种；和
(2)母体化合物中存在的酸质子被金属离子，例如，碱金属离子(例如，Na+、K+或Li+)、碱土金属离子(如Ca2+或Mg2+)或铝离子代替；或者，与有机碱或无机碱配位时形成的盐；其中，所述有机碱可为吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类有机碱中的一种或多种，优选为吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺和氨丁三醇中的一种或多种；所述无机碱可为氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种。
术语“同位素衍生物”指的是与本文所述的母体化合物的不同之处仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有通式所示的结构，仅用“氘”或“氚”代替氢，和/或，用18F代替氟，和/或，用11C、13C或14C代替碳，而其余部分不改变。上述同位素衍生物，可用作生物学测定中的分析工具或探针，或者可用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者可用作药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代化合物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。因此，所述的同位素衍生物优选为氘代化合物。
术语“溶剂化物”表示本文所述的母体化合物与适宜的溶剂形成的物质。所述溶剂优选为水或有机溶剂。
术语“前药”指的是包含生物反应官能团的本文所述的母体化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从衍生物上裂解或以其他方式发生反应以提供本文的母体化合物。通常，前药无活性，或者至少比母体化合物本身活性低，使得直到将本文的母体化合物从生物反应官能团上脱离出来后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供本文的母体化合物。例如，前药可包含可生物水解的基团；可生物水解的基团的例子包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。
术语“药物组合物”表示含有选自药物化合物(指的是本文所述的通式所示的化合物、其药学上可接受盐、其互变异构体、其立体异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其晶型、其溶剂化物、其前药、其代谢产物和含其的外消旋体中的一种或多种)，以及药学上可接受的辅料组成的混合物。
术语“药学上可接受的辅料”是用于将本文中的药物化合物递送给受试者的药学上可接受的辅料。根据给药方法的不同，所述药物组合物可含有0.1重量％-99重量％的药物化合物。
本发明的药物组合物可以是各种常规剂型，例如片剂，水混悬液，油混悬液，可分散粉末，可分散颗粒，乳剂，硬胶囊、软胶囊，无菌注射水溶液，无菌注射水包油微乳，或栓剂。上述各剂型均可通过常规的制备方法制得。
术语“受试者”是指哺乳动物，包括例如骆驼、驴、斑马、牛、猪、马、山羊、绵羊、猫、狗、大鼠、兔、豚鼠、小鼠、灵长动物。在一些具体的实施方案中，受试者为人。在一些具体的实施方案中，受试者为易感于、疑似患有、已经患癌症或细菌感染的人。
术语“治疗”指的是消除疾病，阻止疾病进展，减缓疾病进展，减少与疾病相关的一种或多种症状的持续时间，至少一个与疾病相关的可测量参数的改善或逆转，或者增加患有疾病的受试者的存活率。
术语“有效量”是指药物活性成分(指的是药物化合物)在受试者中引发期望效果的量。在具体的实施方案中，本领域技术人员可以基于对多种因素的考虑(例如经由临床试验)来确定有效量的选择，所述因素包括待治疗的疾病、所涉及的症状、施用途径、疾病的严重程度、患者的体重、患者的免疫状态和本领域技术人员已知的其他因素。有效量，可以从来源于动物模型测试系统的剂量-应答曲线而得到，并允许根据医生的判断和每位患者的情况来决定。其中，动物和人的用药量的相互关系描述于Freireich等人1966，CancerChemother Rep 50：219，且人体表面积可以近似地由患者的身高和体重确定。本发明的药物化合物的有效量可为0.5mg/kg至500mg/kg，优选为1mg/kg至200mg/kg，更优选为10mg/kg至100mg/kg。
本文中，同一药物活性成分(指的是单一的药物化合物)或不同药物活性成分(指的是两个以上的药物化合物)可一次性施用，或者可分成许多更小的剂量，以一定时间间隔施用。应理解治疗的确切剂量、持续时间、间隔时间是所治疾病的函数，并且可使用动物或临床试验数据推断而确定。所述施用可包括单次施用，或者间隔适当时间间隔的两次或更多次施用。其中，相邻两次的施用可间隔30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、一天半、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。
本文中提及的各药物活性成分(各药物化合物)可作为唯一的活性化合物使用，也可以与其他活性化合物(指的是本文所述的药物化合物之外的化合物)联合施用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。联合施用包括将各活性化合物同时或先后使用。
术语“联合施用”是指为了达到治疗目的，而将两种或两种以上活性化合物同时或先后提供给受试者的方法。当涉及“联合施用”时，每次施用之间的时间间隔，足以实现施用的各活性化合物之间的协同作用。
当将术语“约”应用于诸如重量、体积、pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
具体实施方式
通过阅读下列实施例，本领域技术人员将会更好地理解本发明。这些实施例仅用于解释本发明，并非限制着本发明的范围。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析、制备薄层板色谱、制备高效液相色谱或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
纯度分析方法如下：采用Kinetex EVO C18(50×4.6mm，5μm，
Figure BDA0003424556820000161
)色谱柱，乙腈-水为流动相进行梯度洗脱，流速为1.5mL/min，检测波长为220nm。
MS的测定用LC(Agilent 1260Infinity II)/MS(G6125B单四级杆)质谱仪(生产商：安捷伦)(Photodiode Array Detector)。
化合物的结构通过氢谱确定，设备型号为WNMR-I-400MHz。
制备液相色谱法使用Agilent 1260Infinity II高效液相色谱仪(生产商：安捷伦)。色谱柱为Daisogel C18 10μm 100A(30mm×250mm)，流动相：乙腈/水。
薄层色谱法(TLC)使用青岛海洋化工GF254硅胶板，反应监测用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.20mm-0.25mm，分离纯化用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.5mm。
硅胶柱层析色谱法使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得等公司。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积氮气气球。
反应溶剂，有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、叔丁醇甲醚。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
如无特殊说明，不同溶剂的混合比例均为体积比例。
实施例1：5-硝基喹啉-8-基二乙基氨基甲酸酯(1)的制备
方法1
Figure BDA0003424556820000171
将5-硝基-8-羟基喹啉(300mg,1.57mmol)溶解在无水吡啶(3mL)中，添加二乙氨基甲酰氯(320mg,2.36mmol)，混合物用微波加热到110℃，反应2h。冰水淬灭，混合物用乙酸乙酯萃取2次，有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩，残物用快速柱层析色谱(硅胶，含0～40％乙酸乙酯的石油醚)纯化，得到化合物1(333.8mg,74％)浅黄色固体。
方法2
Figure BDA0003424556820000172
于0℃，将吡啶(790mg,10mmol)缓慢加入到三光气(296.75mg,1mmol)的二氯甲烷(DCM，6mL)溶液中。室温搅拌20分钟后，加入二乙胺盐酸盐(117mg,1.07mmol)。反应液搅拌1小时后，减压去除溶剂，依次加入吡啶(1mL)、5-硝基-8-羟基喹啉(190mg,1mmol)，反应液在110℃搅拌3小时。加水淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用1M盐酸、1M碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：5％正己烷/95％乙酸乙酯)纯化，得到化合物1(120mg，产率48％)，为微黄色固体。
LCMS ESI m/z[M+H]+：290。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.08(dd,J＝8.9,1.4Hz,1H),8.99(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),3.70–3.57(m,2H),3.51–3.36(m,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例2：5-硝基喹啉-8-基二异丙基氨基甲酸酯(2)的制备
Figure BDA0003424556820000181
按实施例1的方法，将实施例1中的二乙氨基甲酰氯用等摩尔比的二异丙胺基甲酰氯替换，得到化合物2，554mg，产率65.5％，为微黄色固体。
LCMS ESI m/z[M+H]+：318.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(dd,J＝8.9,1.4Hz,1H),8.97(dd,J＝4.0,1.4Hz,1H),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),4.37–3.90(m,2H),1.45(d,J＝5.9Hz,6H),1.36(d,J＝5.9Hz,6H)。
实施例3：5-硝基喹啉-8-基二丙基氨基甲酸酯(3)的制备
Figure BDA0003424556820000182
控制内温0℃，向三光气(593.6mg,2.0mmol)在5mL DCM的溶液中滴加吡啶(1.58g,20mmol)，滴完后室温搅拌29分钟，滴入二丙基胺(243mg,1.4mmol)室温反应2h，减压蒸去溶剂,残留物中加入吡啶(3mL)及5-硝基-8-羟基喹啉(380mg,2mmol)，110℃搅拌并用微波反应器反应2h。冷却至室温，用NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取2次，有机相盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残留物过快速液相色谱(硅胶，含0～40％乙酸乙酯的石油醚)得到化合物3(154mg,产率24.2％)，淡黄色固体。
LCMS ESI m/z[M+H]+：318。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(dd,J＝8.9,1.3Hz,1H),9.00–8.96(m,1H),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),3.56–3.50(m,2H),3.38–3.32(m,2H),1.85(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),1.71(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.00(dt,J＝14.6,7.4Hz,6H)。
实施例4：5-硝基喹啉-8-基3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(4)的制备
步骤1：3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003424556820000191
在0℃时，向3-氧代氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯(5.0g,29.2mmol)在DCE(60mL)的溶液中加入哌啶(3.73g,43.6mmol)的DCE(5mL)溶液。室温搅拌反应混合物30min，加入NaBH3CN(3.67g,58.5mmol)和AcOH(0.1mL)。室温下搅拌反应混合物过夜。对反应进行过滤。滤液加乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液处理，分离有机层，用乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机层用，盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤、浓缩，用快速色谱法(硅胶柱：PE中含0～70％乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到3.5g 3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯(收率50％)为黄色油状物。
步骤2：1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶的制备
Figure BDA0003424556820000192
在3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯(3.5g,14.6mmol)在DCM(400mL)的溶液中加入HCl(10mL,4M的二氧六环溶液)。所得混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空中去除，得到1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶(3.2g)为白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3：3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰氯的制备
Figure BDA0003424556820000193
在0℃下，将吡啶(5mL)滴入三光气(8.1g,27.2mmol)在DCM(10mL)的溶液中，然后分批加入1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶(3.2g,18.1mmol)。所得混合物保温搅拌30分钟然后升至室温并搅拌2h，减压除去溶剂3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰氯，为淡黄色油，无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤4：化合物4的制备
Figure BDA0003424556820000201
将3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰氯(3.67g,18.1mmol)和5-硝基-8-羟基喹啉(5.2g,27.2mmol)的混合物在无水吡啶(8mL)中加热到110℃，加热4h。减压除去溶剂，用快速色谱(硅胶，DCM中含0～8％甲醇)对残留物进行纯化，得到粗产物2.8g。用反相快速色谱进一步纯化(C18柱：(H2O+0.1％NH3)∶MeCN＝95∶5～30∶70)，得到1.58g化合物4(收率24.5％)，黄色固体。
LCMS ESI m/z[M+H]+：357。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14–9.06(m,1H),8.93(d,J＝8.8Hz,1H),8.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,4.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.24(d,J＝62.0Hz,2H),3.95(d,J＝65.9Hz,2H),3.26–3.18(m,1H),2.31(s,4H),1.54(s,4H),1.44(d,J＝3.9Hz,2H)。
实施例5：2-异丙基1-(5-硝基喹啉-8-基)(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸酯(5)的制备
Figure BDA0003424556820000202
0℃下向三光气(468mg,1.58mmol,1.00eq)在DCM(5.00mL)的溶液中加入吡啶(1.25g,15.8mmol,1.27mL,10.0eq)，升温到20℃保温0.5小时，然后加入S-脯氨酸异丙酯(298mg,1.89mmol,1.20eq)，20℃保温1小时,减压除去溶剂后加入5-硝基8-羟基喹啉(300mg,1.58mmol,1.00eq)在吡啶(3.00mL)的溶液中，用微波加热到110℃保持2小时。LC-MS显示反应完成。减压浓缩后，加水(20.0mL)，用DCM(20.0mL×3)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱纯化(SiO2,石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶0至3∶1；TLC板,石油醚与乙酸乙酯的体积比为1∶1,Rf＝0.43)，得化合物5(408mg,1.09mmol,产率69.27％)，黄色膏状物。
LCMS ESI m/z[M+H]+：374.1。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ9.09-9.07(m,1H),9.04-9.01(m,1H),8.46-8.43(m,1H),7.68-7.58(m,2H),5.14-5.06(m,1H),4.82-4.46(m,1H),3.99-3.66(m,2H),2.43-2.05(m,4H),1.29-1.21(m,6H)。
实施例6：5-硝基喹啉-8-基(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯(6)的制备
Figure BDA0003424556820000211
向5-硝基-8-羟基喹啉(硝羟喹啉，40.0g,210.54mmol)溶于吡啶(300mL)组成的溶液中加入(2-(二甲胺基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰氯(43.9g,245.8mmol)，110℃保温反应过夜，LCMS检测反应液直到5-硝基-8-羟基喹啉消失，减压蒸去吡啶，残留物过快速液相色谱(硅胶，含0～40％乙酸乙酯的石油醚)得到58g粗产品，进一步用石油醚打浆纯化，得到52.5g化合物6，产率75.3％，为淡黄色固体。
LCMS ESI m/z[M+H]+：333.1。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.10-9.05(m,1H),8.93(d,J＝8.8Hz,1H),8.52(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.75-7.61(m,1H),4.46-4.22(m,2H),3.20-2.97(m,3H),2.94(d,J＝6.4Hz,3H),2.88(d,J＝15.2Hz,3H)。
实施例7：5-硝基喹啉-8-基(2-(二乙氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯(7)的制备
Figure BDA0003424556820000212
采用与实施例6类似的方法，将实施例6中的(2-(二甲胺基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰氯替换为等摩尔比的(2-(二乙胺基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰氯，制备化合物7(754mg,产率：65.2％)，为淡黄色固体。
LCMS ESI m/z[M+H]+：361。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.09-9.06(m,1H),8.93(d,J＝8.8Hz,1H),8.52(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.77-7.61(m,1H),4.47-4.18(m,2H),3.32-3.24(m,4H),3.22-2.95(m,3H),1.11(t,J＝6.8Hz,3H),1.07-0.98(m,3H)。
实施例8：5-硝基喹啉-8-基乙基(甲基)氨基甲酸酯(8)的制备
Figure BDA0003424556820000221
根据实施例3的相同步骤，采用等摩尔比相应的胺制备了化合物8(342mg,产率：64.7％)，为淡黄色固体。
LCMS ESI m/z[M+H]+：276。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(d,J＝8.8Hz,1H),9.00(dd,J＝4.0,1.2Hz,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.9,4.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),3.67(q,J＝6.8Hz，1H)，3.47(q,J＝6.8Hz，1H),3.26(s,1.5H),3.06(s,1.5H),1.39(t,J＝6.8Hz,1.5H)，1.27(t,J＝6.8Hz,1.5H)。
实施例9：5-硝基喹啉-8-基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(9)的制备
Figure BDA0003424556820000222
根据实施例3的相同步骤，采用等摩尔比相应的胺制备了化合物9(541mg,产率：53.2％)，为淡黄色固体。
LCMS ESI m/z[M+H]+：274。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(dd,J＝15.7,6.4Hz,2H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,4.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),4.46(s,2H),4.21(s,2H),2.46–2.38(m,2H)。
实施例10：5-硝基喹啉-8-基3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羧酸酯(10)的制备
Figure BDA0003424556820000231
根据实施例3的相同步骤，采用等摩尔比相应的胺制备了化合物10(413mg,产率：62.3％)，为淡黄色固体。
LCMS ESI m/z[M+H]+：310。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(dd,J＝15.7,6.4Hz,2H),8.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,4.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),4.44(s,2H),4.19(s,2H)。
实施例11：5-硝基喹啉-8-基乙基氨基甲酸酯(11)的制备
Figure BDA0003424556820000232
向5-硝基-8-羟基喹啉(1.00g,5.26mmol,1.00eq)、TEA(53.2mg,526μmol,73.2μL,0.100eq)在DCM(10.0mL)的溶液中加入异氰酸乙酯(755mg,10.6mmol,840μL,2.02eq)，40℃保温1小时。LC-MS显示反应完成，反应液用水(30.0mL)稀释，用DCM(20.0mL×3)萃取，有机相合并后用水(30.0mL)、盐水(30.0mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析纯化(SiO2,PE:EtOAc＝1:0至3:1TLC板监测,PE:EtOAc＝1:1,Rf＝0.43)，得到化合物11(300mg,1.13mmol,产率21.6％,纯度98.7％)，黄色固体。
LCMS ESI m/z[M+H]+：261.9。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(dd,J1＝4.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),8.93(dd,J1＝8.8Hz,J2＝1.6Hz,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(t,J＝5.6Hz,1H),7.86(dd,J1＝8.8Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),3.18-3.12(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例12：5-硝基喹啉-8-基吡咯烷-1-羧酸酯(12)的制备
根据实施例3的相同步骤，采用等摩尔比相应的胺中制备了化合物12，753mg,产率：77.3％，为淡黄色固体。
Figure BDA0003424556820000241
LCMS ESI m/z[M+H]+：288。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14–8.98(m,2H),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.69–7.58(m,2H),3.80(t,J＝6.6Hz,2H),3.56(t,J＝6.6Hz,2H),2.10–1.96(m,4H)。
实施例13：5-硝基喹啉-8-基吗啉-4-羧酸酯(13)的制备
Figure BDA0003424556820000242
根据实施例3的相同步骤，采用等摩尔比相应的胺中制备了化合物13，834mg,产率：57.8％，为淡黄色固体。
LCMS ESI m/z[M+H]+：304。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(dd,J＝28.3,6.1Hz,2H),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.69–7.57(m,2H),3.86(d,J＝21.5Hz,6H),3.64(s,2H)。
实施例14：5-硝基喹啉-8-基(2-(乙氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸酯(14)的制备
Figure BDA0003424556820000243
采用与实施例6类似的方法，用等摩尔比的(2-(乙胺基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰氯替换(2-(二甲胺基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰氯，制备化合物14，455mg,产率：78.5％，为淡黄色固体。
LCMS ESI m/z[M+H]+：333.1。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.15-7.92(m,1H),7.87(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.81-7.63(m,1H),4.16-3.93(m,2H),3.24-2.96(m,5H),1.04(m,3H)。
测试例1：本发明化合物的PK数据的暴露量(AUC)：
雌性大鼠200-250g，每个化合物3-6只，随机分组。待测化合用5％二甲亚砜、10％HS15和85％的生理盐水，配成3-4mg/ml浓度。给与30mg/kg的化合物量，分别在给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24h尾静脉采血。按标准的血药浓度检测方法检测。
测试方法参考文献：杨毅等，大鼠血浆中奥莫替尼浓度的检测及其药动学特征，《中国临床药学杂志》，2018年第27卷第005期，321-324。测试结果如表2所示。
表2本发明化合物的大鼠PK数据
Figure BDA0003424556820000251
/>
现有化合物1为
Figure BDA0003424556820000252
依据WO2020/063824A1实施例78合成。
结论：
前药的最重要的指标是提高暴露量，从而在实现相同AUC的情况(可以认为硝羟喹啉药物的药效和暴露量相关)，可以减少给药量，进而实现降低毒副作用，提高药效。
从以上AUC数据可以看出，本发明的化合物，如化合物1、化合物8、化合物9、化合物12、化合物13能提高原型药物(硝羟喹啉)在动物体内的暴露量。说明本发明的化合物相较于硝羟喹啉预计可以降低给药量，实现降低毒副作用、提高临床药效。
测试例2：本发明化合物的犬PK特性
实验方法：同实施例7，动物为比格犬。测试结果如表3所示。
表3本发明化合物的犬PK特性
化合物 Cmax T1/2 AUC Frel
硝羟喹啉 3487 0.659 2113 100％
化合物1 11407 0.644 4742 244％*
注：其中Frel代表相对于硝羟喹啉的生物利用度。
通过以上数据可以看出，本发明的化合物1的AUC相较于硝羟喹啉具有显著的提升，说明本发明的化合物具有一定的缓释潜力，可以减少给药次数，进而实现降低毒副作用，提高药效。
测试例3：本发明化合物的体外抗肿瘤活性
实验方法：在96孔板中接种膀胱癌J82细胞悬液，每孔100μL，含相应膀胱癌细胞2000个，平板最后一列加入不含细胞的培养基作为空白对照；将平板放入CO2培养箱(37℃，5％CO2)中过夜培养。第二天按照预先设计好的加药方式分别在每孔加入100，33，11，3.7，1.23，0.41，0.137和0.046μM的化合物储备溶液10μL(化合物用DMSO溶解，并用含2％DMSO的培养液稀释至目标浓度)，最后两列加入10uL含2％DMSO的培养液，放入CO2培养箱(37℃，5％CO2)继续培养72h后观察细胞生长情况。取出平板，每孔加入50μL CTG检测试剂室温孵育10分钟后用酶标仪读取数据。使用XLfit软件计算出化合物对细胞活性IC50。测试结果如表4所示。
表4本发明化合物的体外抗肿瘤活性
Figure BDA0003424556820000261
Figure BDA0003424556820000271
结论：
从本发明化合物对膀胱癌细胞J82的抑制实验结果可知，本发明的化合物具有一定的细胞抑制作用，具有抗癌作用。

Claims (13)

1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003424556810000011
其中：
R1和R2与其连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、卤素、氧代基、氰基、氨基、硝基、烯基、炔基、-C(＝O)O-R8、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者
R1选自氢原子、烯基、炔基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，且R2为-亚烷基-C(＝O)-NR9R10或-取代亚烷基-C(＝O)-NR9R10，所述取代亚烷基为亚烷基被选自烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、卤素、氧代基、氰基、氨基、硝基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代形成的基团；或者
R1选自乙基、丙基、异丙基和C5-6烷基，且R2选自乙基、丙基、异丙基和C5-6烷基；或者
R1为乙基，且R2为甲基；或者
R1为氢原子，且R2选自乙基、正丙基、C5-6烷基、烷氧基、羟烷基、C3-5环烷基、杂环基和杂芳基，其中所述C3-5环烷基、杂环基和杂芳基各自任选进一步被选自烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、卤素、氧代基、氰基、氨基、硝基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、烯基、炔基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R8选自氢原子、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且
R9和R10各自独立地选自氢原子、烯基、炔基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003424556810000021
其中，R1和R2如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与其连接的N原子一起形成3-8元杂环基，所述3-8元杂环基任选进一步被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、卤素、氧代基、氰基、氨基、硝基、-C(＝O)O-R8、C3-8环烷基和3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；且
R8选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟C1-6烷基和C3-8环烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与其连接的N原子一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选进一步被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、卤素、氧代基、-C(＝O)O-R9、C4-6环烷基和4-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；且
R8选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和羟C1-6烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与其连接的N原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶或吗啉基，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶或吗啉基各自任选进一步被选自F原子、Cl原子、Br原子、-C(＝O)O-R9和哌啶基中的一个或多个取代基所取代；且
R9选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
6.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟C1-6烷基，且R2为-C1-6亚烷基-C(＝O)-NR9R10或-C1-6取代亚烷基-C(＝O)-NR9R10，所述C1-6取代亚烷基为C1-6亚烷基被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、卤素、氧代基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个取代基所取代形成的基团；且
R9和R10各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟C1-6烷基和C3-8环烷基。
7.根据权利要求1、2和6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基和羟C1-6烷基，且R2为-C1-6亚烷基-C(＝O)-NR9R10；且
R9和R10各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羟C1-6烷基。
8.根据权利要求1、2、6和7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，且R2为-CH2-C(＝O)-NR9R10；且
R9和R10各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
9.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中R1选自乙基、丙基和异丙基，且R2选自乙基、丙基和异丙基；或者
R1为氢原子，且R2为乙基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003424556810000041
11.一种用于制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0003424556810000042
通式(IA)化合物与通式(IB)化合物在溶剂中，在碱的存在下发生反应，得到通式(I)所示的化合物；
R1至R7如权利要求1中所定义；
特别地，
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺和吡啶；
所述溶剂选自丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和叔丁醇甲醚；
或者
Figure FDA0003424556810000051
通式(IA)化合物与通式(IC)化合物在溶剂中，在碱和三光气的存在下发生反应，得到通式(I)所示的化合物；
R1至R7如权利要求1中所定义；
特别地，
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺和吡啶；
所述溶剂选自丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和叔丁醇甲醚。
12.一种药物组合物，其含有根据权利要求1-10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备治疗感染性疾病或癌症的药物中的用途，其中，所述感染性疾病优选全身性感染、生殖系统感染或泌尿系统感染，更优选泌尿系统感染；所述癌症优选膀胱癌或前列腺癌，更优选为膀胱癌。
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