CN108602815B - 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物、其晶型、其中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了一种吡啶并[1,2‑a]嘧啶酮类似物的晶型及其制备方法和中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡啶并[1，2-a]嘧啶酮类似物的晶型及其制备方法和中间体。
背景技术
PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞的增殖、活化、放大信号。
PI3K激酶(磷脂酰肌醇3-激酶，phosphatidylinositol-3-kinase，PI3Ks)属于脂质激酶家族，能够磷酸化磷脂酰肌醇的肌醇环3’-OH端，其为一种由调节亚单位p85或p101和催化亚单位p110组成的脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(phosphatidylinositol 3，4，5-trisphosphate，PIP3)而激活下游的Akt等从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。因此，抑制磷酸酯酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞的增殖与活化。
肿瘤抑制基因PTEN(phosphatase and tension homolog deleted onchromosome ten)使PIP3去磷酸化生成PIP2，从而实现PI3K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。PI3K基因突变和扩增在癌症中频繁发生以及PTEN在癌症中缺失等都提示PI3K与肿瘤发生的密切关系。
发明内容
本发明提供了化合物1的制备方法，
其包含如下步骤：
其中，
X选自Cl或Br；
碱C选自吡啶、2，6-二甲基吡啶、Et3N、4-DMAP、LiOH、Cs2CO3或K2CO3；
溶剂c选自吡啶、二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、DMF或THF；
化合物7与化合物8的摩尔比为1∶1～3；
化合物7与碱C的摩尔比为1∶1～3。
本发明的一些方案中，上述化合物7与化合物8的摩尔比为1∶1.2～1.6。
本发明的一些方案中，上述化合物1的制备包括如下步骤，
其中，
碱A选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾或氢氧化钠；
溶剂a选自DMF、DMSO或NMP。
其中，2-二甲氨基氯乙烷或2-二甲氨基溴乙烷可以其盐的形式应用，例如2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐或2-二甲氨基溴乙烷盐酸盐。
本发明的一些方案中，上述化合物5与2-二甲氨基氯乙烷(或其盐酸盐)或者2-二甲氨基溴乙烷(或其盐酸盐)的摩尔比为1∶1～2。
本发明的一些方案中，上述化合物5与2-二甲氨基氯乙烷(或其盐酸盐)或者2-二甲氨基溴乙烷(或其盐酸盐)的摩尔比为1∶1.1～1.3。
本发明的一些方案中，上述化合物1的制备包括如下步骤，
其中，
碱B选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钡、磷酸钾、碳酸铯、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、醋酸钾或醋酸钠；
溶剂b选自1，4-二氧六环、DMSO、THF、1，4-二氧六环/水或THF/水；
所述溶剂b中，1，4-二氧六环或THF与水的体积比为3～6∶1，优选为5∶1；
催化剂选自Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4。
本发明的一些方案中，上述溶剂b中，1，4-二氧六环或THF与水的体积比为5∶1。
本发明的一些方案中，上述化合物1的制备包括如下步骤，
上述反应式中，由化合物5与2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐反应生成化合物6的反应中，优选在碱A和溶剂a的存在下进行，其中，碱A选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾或氢氧化钠；溶剂a选自DMF、DMSO或NMP。本发明的一些方案中，上述化合物5与2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1∶1～2。本发明的一些方案中，上述化合物5与2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1∶1.1～1.3。
上述反应式中，由化合物6与2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺反应生成化合物7的反应中，优选在碱B、溶剂b和催化剂的存在下进行，其中，碱B选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钡、磷酸钾、碳酸铯、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、醋酸钾或醋酸钠；溶剂b选自1，4-二氧六环、DMSO、THF、1，4-二氧六环/水或THF/水，所述溶剂b中，1，4-二氧六环或THF与水的体积比为3～6∶1，优选为5∶1；催化剂选自Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4。
上述反应式中，由化合物7与2-氯-4-氟苯磺酰氯反应生成化合物1的反应中，优选在碱C和溶剂c的存在下进行，其中，碱C选自吡啶、2，6-二甲基吡啶、Et3N、4-DMAP、LiOH、Cs2CO3和K2CO3；溶剂c选自吡啶、二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、DMF和THF；化合物7与2-氯-4-氟苯磺酰氯的摩尔比为1∶1～3；化合物7与碱C的摩尔比为1∶1～3。本发明的一些方案中，上述化合物7与2-氯-4-氟苯磺酰氯的摩尔比为1∶1.2～1.6。
本发明还提供了作为制备化合物1中间体的下式化合物：
本发明提供了化合物1的晶型IX，其特征在于，在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝7.947°、10.073°、14.531°、19.187°、21.237°、24.055°、25.497°的衍射峰；典型地具有2θ＝7.947°、10.073°、11.970°、13.468°、14.531°、15.911°、19.187°、21.237°、24.055°、25.497°的衍射峰；更典型地具有2θ＝7.947°、10.073°、11.970°、13.468°、14.531°、15.911°、19.187°、19.561°、21.237°、23.446°、24.055°、25.497°、27.074°的衍射峰。
本发明提供了化合物1的晶型IX，其XRPD图谱如图25所示。
本发明的一些方案中，上述化合物1的晶型IX，其XRPD图谱解析数据如表1所示：
表1化合物1的晶型IX的XRPD图谱解析数据
本发明的一些方案中，上述化合物1的晶型IX的DSC图谱如图26所示。
本发明的一些方案中，上述化合物1的晶型IX的TGA图谱如图27所示。
上述化合物1的晶型IX可以是以非溶剂合物结晶的形式存在，也可以是以溶剂合物结晶的形式存在，此处的溶剂合物是指有机溶剂和/或水与相应化合物形成的溶剂合物。
本发明提供所述晶型IX的晶型组合物。在本申请的部分实施方式中，所述晶型IX占晶型组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
本发明提供所述晶型IX的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述晶型IX、或者所述晶型IX的晶型组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
本发明提供了下式所示化合物2，
本发明提供了化合物2的晶型I，其特征在于，在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝10.154°、12.285°、14.511°、16.328°、24.311°、26.188°的衍射峰；典型地具有2θ＝7.270°、10.154°、12.285°、13.206°、14.511°、16.328°、24.311°、26.188°、27.724°的衍射峰；更典型地具有2θ＝7.270°、10.154°、12.285°、13.206°、14.511°、16.328°、19.008°、20.702°、21.259°、24.311°、26.188°、27.724°的衍射峰。
本发明提供了化合物2的晶型I，其XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型I，其XRPD图谱解析数据如表2所示。
表2化合物2的晶型I的XRPD图谱解析数据
| 编号 | 2θ角 | 相对强度％ | 编号 | 2θ角 | 相对强度％ |
| 1 | 7.270 | 18.4 | 19 | 23.567 | 12.7 |
| 2 | 10.154 | 80.7 | 20 | 24.311 | 32.1 |
| 3 | 11.745 | 1.5 | 21 | 24.903 | 14.3 |
| 4 | 12.285 | 39.9 | 22 | 25.318 | 6.8 |
| 5 | 13.206 | 31.7 | 23 | 26.188 | 55.8 |
| 6 | 14.511 | 100.0 | 24 | 27.724 | 31.3 |
| 7 | 15.119 | 8.1 | 25 | 28.809 | 12.4 |
| 8 | 15.771 | 4.6 | 26 | 29.225 | 3.7 |
| 9 | 16.328 | 40.2 | 27 | 30.288 | 14.2 |
| 10 | 16.861 | 2.7 | 28 | 30.584 | 7.4 |
| 11 | 17.568 | 10.7 | 29 | 31.196 | 5.5 |
| 12 | 18.653 | 9.9 | 30 | 31.531 | 20.5 |
| 13 | 19.008 | 18.0 | 31 | 31.767 | 20.5 |
| 14 | 19.919 | 7.5 | 32 | 32.735 | 23.6 |
| 15 | 20.702 | 14.1 | 33 | 33.860 | 1.8 |
| 16 | 21.259 | 14.0 | 34 | 35.356 | 9.4 |
| 17 | 21.712 | 5.4 | 35 | 36.585 | 1.4 |
| 18 | 23.169 | 86.9 | 36 | 38.236 | 6.7 |
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型I的DSC图谱如图2所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型I的TGA图谱如图3所示。
上述化合物2的晶型I可以是以非溶剂合物结晶的形式存在，也可以是以溶剂合物结晶的形式存在，此处的溶剂合物是指有机溶剂和/或水与相应化合物形成的溶剂合物。
本发明提供所述晶型I的晶型组合物。在本申请的部分实施方式中，所述晶型I占晶型组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
本发明提供所述晶型I的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述晶型I、或者所述晶型I的晶型组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
本发明提供了化合物2的晶型II，其特征在于，在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝6.524°、7.782°、13.895°、15.495°、17.487°、19.322°的衍射峰；典型地具有2θ＝6.524°、7.782°、11.628°、13.895°、15.495°、17.487°、19.322°、20.962°、23.269°的衍射峰；更典型地具有2θ＝6.524°、7.782°、11.628°、13.895°、15.495°、17.487°、19.322°、20.962°、23.269°、24.257°、26.009°、31.533°的衍射峰。
本发明提供了化合物2的晶型II，其XRPD图谱如图4所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型II，其XRPD图谱解析数据如表3所示。
表3化合物2的晶型II的XRPD图谱解析数据
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型II的DSC图谱如图5所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型II的TGA图谱如图6所示。
上述化合物2的晶型II可以是以非溶剂合物结晶的形式存在，也可以是以溶剂合物结晶的形式存在，此处的溶剂合物是指有机溶剂和/或水与相应化合物形成的溶剂合物。
本发明提供所述晶型II的晶型组合物。在本申请的部分实施方式中，所述晶型II占晶型组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
本发明提供所述晶型II的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述晶型II、或者所述晶型II的晶型组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
本发明提供了化合物2的晶型III，其特征在于，在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝6.979°、9.939°、14.392°、16.107°、20.982°、25.990°的衍射峰；典型地具有2θ＝6.187°、6.979°、9.939°、11.910°、14.392°、16.107°、20.982°、22.755°、25.990°的衍射峰；更典型地具有2θ＝6.187°、6.979°、9.939°、11.910°、13.148°、14.392°、16.107°、20.982°、22.755°、23.975°、25.990°、29.006°的衍射峰。
本发明提供了化合物2的晶型III，其XRPD图谱如图7所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型III，其XRPD图谱解析数据如表4所示。
表4化合物2的晶型III的XRPD图谱解析数据
| 编号 | 2θ角 | 相对强度％ | 编号 | 2θ角 | 相对强度％ |
| 1 | 6.187 | 29.0 | 15 | 22.755 | 25.0 |
| 2 | 6.979 | 46.3 | 16 | 23.436 | 6.8 |
| 3 | 9.939 | 80.4 | 17 | 23.975 | 10.9 |
| 4 | 10.425 | 19.8 | 18 | 24.811 | 8.7 |
| 5 | 11.910 | 38.0 | 19 | 25.990 | 86.1 |
| 6 | 12.206 | 29.4 | 20 | 27.224 | 2.9 |
| 7 | 13.148 | 12.2 | 21 | 29.006 | 25.6 |
| 8 | 14.392 | 100.0 | 22 | 29.522 | 15.5 |
| 9 | 16.107 | 66.4 | 23 | 30.979 | 5.3 |
| 10 | 17.531 | 9.5 | 24 | 31.373 | 8.5 |
| 11 | 18.648 | 16.3 | 25 | 31.966 | 9.7 |
| 12 | 20.665 | 3.7 | 26 | 32.556 | 29.3 |
| 13 | 20.982 | 37.9 | 27 | 35.061 | 11.2 |
| 14 | 21.772 | 4.4 | 28 | 35.527 | 5.6 |
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型III的DSC图谱如图8所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型III的TGA图谱如图9所示。
上述化合物2的晶型III可以是以非溶剂合物结晶的形式存在，也可以是以溶剂合物结晶的形式存在，此处的溶剂合物是指有机溶剂和/或水与相应化合物形成的溶剂合物。
本发明提供所述晶型III的晶型组合物。在本申请的部分实施方式中，所述晶型III占晶型组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
本发明提供所述晶型III的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述晶型III、或者所述晶型III的晶型组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
本发明提供了化合物2的晶型IV，其特征在于，在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝6.388°、7.278°、11.076°、15.454°、21.256°的衍射峰；典型地具有2θ＝6.388°、7.278°、11.076°、12.102°、15.454°、16.091°、18.912°、21.256°的衍射峰；更典型地具有2θ＝6.388°、7.278°、11.076°、12.102°、15.103°、15.454°、16.091°、18.912°、21.256°、21.846°的衍射峰。
本发明提供了化合物2的晶型IV，其XRPD图谱如图10所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型IV，其XRPD图谱解析数据如表5所示。
表5化合物2的晶型IV的XRPD图谱解析数据
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型IV的DSC图谱如图11所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型IV的TGA图谱如图12所示。
上述化合物2的晶型IV可以是以非溶剂合物结晶的形式存在，也可以是以溶剂合物结晶的形式存在，此处的溶剂合物是指有机溶剂和/或水与相应化合物形成的溶剂合物。
本发明提供所述晶型IV的晶型组合物。在本申请的部分实施方式中，所述晶型IV占晶型组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
本发明提供所述晶型IV的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述晶型IV、或者所述晶型IV的晶型组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
本发明提供了化合物2的晶型V，其特征在于，在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝7.116°、14.137°、15.911°、22.223°、24.610°的衍射峰；典型地具有2θ＝7.116°、14.137°、15.911°、21.691°、22.223°、24.213°、24.610°、28.987°的衍射峰。
本发明提供了化合物2的晶型V，其XRPD图谱如图13所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型V，其XRPD图谱解析数据如表6所示。
表6化合物2的晶型V的XRPD图谱解析数据
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型V的DSC图谱如图14所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型V的TGA图谱如图15所示。
上述化合物2的晶型V可以是以非溶剂合物结晶的形式存在，也可以是以溶剂合物结晶的形式存在，此处的溶剂合物是指有机溶剂和/或水与相应化合物形成的溶剂合物。
本发明提供所述晶型V的晶型组合物。在本申请的部分实施方式中，所述晶型V占晶型组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
本发明提供所述晶型V的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述晶型V、或者所述晶型V的晶型组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
本发明提供了化合物2的晶型VI，其特征在于，在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝5.775°、11.770°、14.415°、15.753°、22.518°、26.623°的衍射峰；典型地具有2θ＝5.775°、11.770°、14.415°、15.753°、17.132°、20.939°、22.518°、26.623°的衍射峰；更典型地具有2θ＝5.775°、11.770°、14.415°、15.753°、17.132°、20.939°、22.518°、23.745°、26.623°、31.295°的衍射峰。
本发明提供了化合物2的晶型VI，其XRPD图谱如图16所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型VI，其XRPD图谱解析数据如表7所示。
表7化合物2的晶型VI的XRPD图谱解析数据
| 编号 | 2θ角 | 相对强度％ | 编号 | 2θ角 | 相对强度％ |
| 1 | 5.775 | 100.0 | 13 | 22.518 | 63.9 |
| 2 | 7.795 | 5.6 | 14 | 23.745 | 24.4 |
| 3 | 11.770 | 58.9 | 15 | 25.969 | 14.2 |
| 4 | 12.869 | 3.8 | 16 | 26.623 | 40.8 |
| 5 | 13.841 | 2.5 | 17 | 27.136 | 9.2 |
| 6 | 14.415 | 43.6 | 18 | 27.703 | 9.2 |
| 7 | 15.753 | 79.9 | 19 | 28.116 | 9.1 |
| 8 | 16.724 | 9.3 | 20 | 29.538 | 20.2 |
| 9 | 17.132 | 29.7 | 21 | 31.295 | 61.4 |
| 10 | 17.825 | 5.1 | 22 | 31.882 | 18.2 |
| 11 | 20.070 | 10.3 | 23 | 34.211 | 19.1 |
| 12 | 20.939 | 31.9 | 24 | 34.705 | 18.9 |
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型VI的DSC图谱如图17所示。
本发明的一些方案中，上述化合物2的晶型VI的TGA图谱如图18所示。
上述化合物2的晶型VI可以是以非溶剂合物结晶的形式存在，也可以是以溶剂合物结晶的形式存在，此处的溶剂合物是指有机溶剂和/或水与相应化合物形成的溶剂合物。
本发明提供所述晶型VI的晶型组合物。在本申请的部分实施方式中，所述晶型VI占晶型组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
本发明提供所述晶型VI的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述晶型VI、或者所述晶型VI的晶型组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
本发明提供了下式所示化合物3，
本发明提供了化合物3的晶型VII，其特征在于，在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝6.325°、12.677°、15.813°、21.395°、22.519°、27.133°的衍射峰；典型地具有2θ＝6.325°、12.677°、13.251°、15.813°、18.954°、21.395°、22.519°、25.161°、27.133°的衍射峰；更典型地具有2θ＝6.325°、12.677°、13.251°、15.813°、16.565°、18.954°、21.395°、22.519°、24.117°、25.161°、26.405°、27.133°的衍射峰。
本发明提供了化合物3的晶型VII，其XRPD图谱如图19所示。
本发明的一些方案中，上述化合物3的晶型VII，其XRPD图谱解析数据如表8所示。
表8化合物3的晶型VII的XRPD图谱解析数据
本发明的一些方案中，上述化合物3的晶型VII的DSC图谱如图20所示。
本发明的一些方案中，上述化合物3的晶型VII的TGA图谱如图21所示。
化合物3的晶型VII可以是以非溶剂合物结晶的形式存在，也可以是以溶剂合物结晶的形式存在，此处的溶剂合物是指有机溶剂和/或水与相应化合物形成的溶剂合物。
本发明提供所述晶型VII的晶型组合物。在本申请的部分实施方式中，所述晶型VII占晶型组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
本发明提供所述晶型VII的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述晶型VII、或者所述晶型VII的晶型组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
本发明提供了下式所示化合物4，
本发明提供了化合物4的晶型VIII，其特征在于，在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝5.889°、11.002°、12.518°、14.906°、17.825°、22.814°、25.555°的衍射峰；典型地具有2θ＝5.889°、7.173°、11.002°、11.396°、12.518°、12.895°、14.906°、17.825°、22.814°、25.555°的衍射峰；更典型地具有2θ＝5.889°、7.173°、11.002°、11.396°、12.518°、12.895°、14.906°、16.169°、17.825°、19.875°、21.574°、22.814°、25.555°、27.254°的衍射峰。
本发明的一些方案中，上述化合物4的晶型VIII，其XRPD图谱如图22所示。
本发明的一些方案中，上述化合物4的晶型VIII，其XRPD图谱解析数据如表9所示。
表9化合物4的晶型VIII的XRPD图谱解析数据
| 编号 | 2θ角 | 相对强度％ | 编号 | 2θ角 | 相对强度％ |
| 1 | 5.889 | 47.4 | 13 | 21.061 | 11.1 |
| 2 | 7.173 | 10.4 | 14 | 21.574 | 35.3 |
| 3 | 11.002 | 42.2 | 15 | 21.829 | 35.6 |
| 4 | 11.396 | 32.6 | 16 | 22.814 | 47.5 |
| 5 | 12.518 | 77.6 | 17 | 23.598 | 2.1 |
| 6 | 12.895 | 62.0 | 18 | 25.555 | 59.3 |
| 7 | 14.906 | 79.7 | 19 | 26.522 | 10.0 |
| 8 | 15.563 | 8.8 | 20 | 27.254 | 32.3 |
| 9 | 16.169 | 44.0 | 21 | 28.717 | 28.4 |
| 10 | 17.825 | 100.0 | 22 | 29.712 | 3.9 |
| 11 | 18.456 | 48.5 | 23 | 30.702 | 15.5 |
| 12 | 19.875 | 26.1 | 24 | 31.871 | 7.7 |
本发明的一些方案中，上述化合物4的晶型VIII的DSC图谱如图23所示。
本发明的一些方案中，上述化合物4的晶型VIII的TGA图谱如图24所示。
化合物4的晶型VIII可以是以非溶剂合物结晶的形式存在，也可以是以溶剂合物结晶的形式存在，此处的溶剂合物是指有机溶剂和/或水与相应化合物形成的溶剂合物。
本发明提供所述晶型VIII的晶型组合物。在本申请的部分实施方式中，所述晶型VIII占晶型组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。
本发明提供所述晶型VIII的药物组合物，该药物组合物中包括治疗有效量的所述晶型VIII、或者所述晶型VIII的晶型组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
本发明的目的还在于提供化合物1、化合物2、化合物3、化合物4或其药物组合物在制备治疗与PI3K受体有关疾病的药物中的应用。
本发明的另一个目的在于提供本发明的晶型I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和IX、上述晶型组合物和上述药物组合物在制备治疗与PI3K激酶有关疾病的药物中的应用。
在本发明的一些方案中，所述PI3K激酶有关疾病选自癌症，如结肠癌、胃癌等。
本发明的目的在于提供一种治疗与PI3K激酶有关疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量化合物1、化合物2、化合物3、化合物4或其药物组合物给予有需要的患者。
本发明的再一目的在于提供一种治疗与PI3K激酶有关疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明的晶型I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和IX、上述晶型组合物和上述药物组合物给予有需要的患者。
在本发明的一些方案中，所述PI3K激酶有关疾病选自癌症，如结肠癌、胃癌等。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下，不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本发明中的氨基)选择合适的保护基。对于经过训练的从业者来说，Greene and Wuts的(ProtectiveGroups In Organic Synthesis，Wiley and Sons，1991)是这方面的权威。本发明引用的所有参考文献整体上并入本发明。
下面会通过实施例具体描述本发明，但这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。质子核磁共振数据记录在Bruker Avance III 400(400MHz)分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示。质谱是在安捷伦1200系列加6110(&1956A)上测定。LC/MS或Shimadzu MS包含一个DAD：SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass2020检测器。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。
需要说明的是，在X-射线衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在晶体学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.5°，优选约为±0.3°，更优选约为±0.2°。因此，在确定每种晶型结构时，应该将此误差考虑在内，在误差内的2θ值也属于本发明的范围。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
需要说明的是，在制备药物晶型时，药物分子与溶剂分子在接触的过程中，外部条件与内部因素造成溶剂分子与化合物分子形成共晶而残留在固体物质中的情况很难避免，从而形成溶剂合物，具体包括化学计量类溶剂合物和非化学计量类溶剂合物。所述的溶剂合物均包括在本发明的范围内。
本发明制备得到的化合物2(盐酸盐)中氯离子的化学计量可以通过离子色谱测定。所用仪器为883 Basic IC plus 1；色谱柱选用Metrosep A Supp 5-150/4.0；流速0.700mL/min；运行时间10min。
本发明采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；EA代表乙酸乙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；THF代表四氢呋喃；MeOH代表甲醇；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；Et3N代表三乙胺；4-DMAP代表4-二甲氨基吡啶；LiOH代表氢氧化锂；Cs2CO3代表碳酸铯；K2CO3代表碳酸钾；PPh3代表三苯基膦；Pd(PPh3)4代表四三苯基膦钯；Pd(dppf)Cl2代表1，1′-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)方法：
仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪
测试条件：详细的XRPD参数如下：
X-ray发生器：Cu，kα，
管电压：40kV，管电流：40mA.
散射狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
反散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg
步长：0.02deg
速率：0.1S
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)方法
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试条件：取样品(0.5～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，方法为：室温～300℃，升温速率为10℃/min。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)方法
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
测试条件：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，方法为：室温～300℃，升温速率为10℃/min。
技术效果
本发明提供的化合物2、化合物3、化合物4、化合物1的晶型IX、化合物2的晶型I、化合物2的晶型II、化合物2的晶型III、化合物2的晶型IV、化合物2的晶型V、化合物2的晶型VI、化合物3的晶型VII、化合物4的晶型VIII性质稳定、溶解度好、引湿性好，具有良好的成药前景。
本发明给出的合成化合物1及其中间体的工艺，原料价格便宜易得，同时还克服了所用试剂毒害大、反应条件苛刻、分离纯化困难以及不易工业化等缺点。
附图说明
图1为化合物2的晶型I的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2为化合物2的晶型I的DSC谱图。
图3为化合物2的晶型I的TGA谱图。
图4为化合物2的晶型II的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图5为化合物2的晶型II的DSC谱图。
图6为化合物2的晶型II的TGA谱图。
图7为化合物2的晶型III的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图8为化合物2的晶型III的DSC谱图。
图9为化合物2的晶型III的TGA谱图。
图10为化合物2的晶型IV的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图11为化合物2的晶型IV的DSC谱图。
图12为化合物2的晶型IV的TGA谱图。
图13为化合物2的晶型V的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图14为化合物2的晶型V的DSC谱图。
图15为化合物2的晶型V的TGA谱图。
图16为化合物2的晶型VI的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图17为化合物2的晶型VI的DSC谱图。
图18为化合物2的晶型VI的TGA谱图。
图19为化合物3的晶型VII的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图20为化合物3的晶型VII的DSC谱图。
图21为化合物3的晶型VII的TGA谱图。
图22为化合物4的晶型VIII的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图23为化合物4的晶型VIII的DSC谱图。
图24为化合物4的晶型VIII的TGA谱图。
图25为化合物1的晶型IX的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图26为化合物1的晶型IX的DSC谱图。
图27为化合物1的晶型IX的TGA谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施例并不构成对本发明的内容的限制。
参考例1化合物5的制备
制备甲基2-(苄氧基)乙酸酯(2)
将二氯甲烷(960毫升)加入到3.0升三口圆底烧瓶中，加入甲醇(197.6克，247毫升)，加入吡啶(304.78毫升，311摩尔)，将混合物用冰水浴降温至0℃，氮气保护下，将2-苄氧基酰氯(300克，1.54摩尔)滴加到圆底烧瓶中，控制温度在0-10℃，滴加。滴加完后撤掉冰水浴，反应液在20℃下搅拌1.5小时。取样检测，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示反应完全。将水(1.5升)加入到圆底烧瓶中，搅拌10分钟，分层，收集有机层；有机层用1.0摩尔/升的稀盐酸(900毫升×2)洗涤，分层，收集有机层；有机层用20％碳酸钠溶液(600毫升)洗涤，分层，收集有机层，有机层用无水硫酸钠(150克)干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到无色油状产品(284克，1.53摩尔，收率：97％，纯度：99％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.37-7.32(m，5H)，4.63(s，2H)，4.11(s，2H)，3.76(s，3H)；LCMS(ESI)m/z：202.8(M+23)。
制备甲基2-(苄氧基)-3-(二甲氨基)丙烯酸酯(3)
将甲基2-(苄氧基)乙酸酯(506克，2.72摩尔)加入到3升圆底烧瓶中，加入叔丁氧基二(二甲氨基)甲烷(569克，3.26摩尔)，控制反应温度在90-100℃反应14小时。取样检测，TLC(PE/EA＝5/1)显示反应完全。反应液冷却到60℃，反应液用油泵浓缩，得到黄色油状产品(699克，粗品)，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.44-7.2(m，2H)，7.37-7.28(m，3H)，6.87(s，1H)，4.72(s，2H)，3.73(s，3H)，2.98(s，6H)。
制备3-(苄氧基)-7-溴-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(4)
将甲基2-(苄氧基)-3-(二甲氨基)丙烯酸酯(318克，1.35摩尔)加入到5升圆底烧瓶中，加入醋酸(3升)，加入2-氨基-5-溴吡啶(246克，1.35摩尔)。控制反应液温度在120-130℃，搅拌反应14小时。取样检测，LCMS显示基本反应完全。反应液冷却到60℃，反应液浓缩，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯(750毫升)，搅拌10min，过滤，向滤饼中加入乙酸乙酯(500毫升)，搅拌10min后过滤，滤饼用乙酸乙酯(150毫升)淋洗，滤饼旋干得到黄色固体状化合物(319克，纯度：95％，收率：67.79％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)d＝9.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.56(dd，J＝2.0，9.6Hz，1H)，7.46-7.42(m，3H)，7.37-7.33(m，3H)，5.30(s，2H)；LCMS(ESI)m/z：332.6(同位素M+1)。
制备7-溴-3-羟基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(5)
将三氟醋酸(1.2升)加入到3升圆底烧瓶中，加入3-(苄氧基)-7-溴-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(313克，897.9毫摩尔)，控制反应液温度在80-90℃，搅拌反应2小时。取样检测，LCMS显示基本反应完全。反应液冷却到60℃，浓缩，蒸去溶剂。加入乙酸乙酯(1.2升)，搅拌60分钟后过滤，向滤饼中加入乙酸乙酯(400毫升)搅拌60分钟，过滤，滤饼40℃减压干燥70小时，得到黄色固体状化合物(191克，含量95.6％，纯度100％，收率84.59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝9.92(br，1H)，8.90(s，1H)，8.07(s，1H)，7.73(dd，J＝2.0，9.6Hz，1H)，7.53(d，J＝9.6Hz，1H)；MS m/z：240.9(M+1)，242.8(同位素M+1)。
实施例1化合物1的制备
制备7-溴-3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(6)
将7-溴-3-羟基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(300克，1.2摩尔)、N，N-二甲基甲酰胺(3升)加入圆底烧瓶中，调节反应釜温度至95-100℃，将碳酸钾(497.4克，3.6摩尔)加入反应瓶中，搅拌30分钟，然后，将2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐分如下三批进行投料反应：将2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(70.6克，0.49摩尔)加入反应瓶中，搅拌30分钟，将2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(70.6克，0.49摩尔)加入反应瓶中，搅拌30分钟，将2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(70.6克，0.49摩尔)加入反应瓶中，搅拌2-2.5小时。
HPLC监测反应完成后，调节反应釜温度至15±5℃。将反应液加入到水(15升)中，用二氯甲烷(4.5升×4)萃取。合并有机相，有机相35±5℃下减压浓缩至恒重。向浓缩所得物中加入正庚烷(1.8升)，在15±5℃下搅拌15-16小时。过滤，滤饼在35±5℃下减压旋蒸，得到绿色固体状产品(280克，收率：74.09％，纯度：98.22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d＝2.35(s，6H)，2.78(t，J＝5.6Hz，2H)，4.25(t，J＝6.0Hz，2H)，7.45(d，J＝9.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.6Hz，2Hz，1H)，8.13(s，1H)，9.09(d，J＝2.0Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z：312(同位素M+1)。
制备7-(5-氨基-6-甲氧基嘧啶-3-基)-3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(7)
将7-溴-3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(275克，0.87摩尔)、2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-3-胺(249克，0.96摩尔)、1，4-二氧六环(2.75升)、水(550毫升)和碳酸钾(362克，2.62摩尔)依次加入反应瓶中，鼓泡30-60分钟，将Pd(dppf)Cl2(19.2克，26毫摩尔)加入反应瓶中，用氮气置换5次，调节反应瓶温度至95±5℃，并在此温度下搅拌2-2.5小时。HPLC监测反应结束后，调节反应釜温度至15±5℃。将反应液加到正庚烷(6.6升)中，温度调整至15±5℃，在此温度下搅拌2-2.5小时。过滤，滤饼在45±5℃下减压旋干。向所得物中加入二氯甲烷/甲醇(V/V＝8/1，2.75升)，15±5℃下搅拌30-60分钟，过滤，滤饼中加入二氯甲烷/甲醇(V/V＝8/1，1.375升)，15±5℃下搅拌30-60分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷/甲醇(V/V＝8/1，1.375升)淋洗。合并两次滤液，滤液45±5℃下减压浓缩。向浓缩残留物中加入二氯甲烷/甲醇(V/V＝2/1，4.125升)，搅拌溶解。加入硫氰尿酸(13.93克)，活性炭(27.5克)，15±5℃下搅拌15-16小时。用硅藻土(137.5克)过滤，滤饼用二氯甲烷/甲醇(V/V＝2/1，1.375升×2)淋洗。滤液45±5℃下减压浓缩。向浓缩残留物中加入甲醇(1.1升)，15±5℃下搅拌2-3小时，过滤，滤饼用甲醇(137.5毫升)淋洗，滤饼在45±5℃下减压旋蒸，得到黄色固体状产品(270克，纯度：97.98％，收率：84.24％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d＝8.92(d，J＝1.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.04(dd，J＝9.6Hz，2Hz，1H)，7.80(d，J＝2Hz，1H)，7.67(d，J＝9.6Hz，1H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.19(t，J＝6.0Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.66(t，J＝6.0Hz，2H)，2.25(s，6H)；LCMS(ESI)m/z：356(M+1)。
制备化合物1
将7-(5-氨基-6-甲氧基嘧啶-3-基)-3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(265克，0.72摩尔)和吡啶(2.65升)加入反应瓶中，降温至5±5℃，向反应瓶中滴加2-氯-4-氟苯磺酰氯(252克，1.08摩尔)的吡啶(504毫升)溶液，滴加完毕，调节反应液温度至30-35℃，在此温度下搅拌2-3小时。HPLC监测反应结束后，反应液在45±5℃下，减压浓缩至化合物7的2.5-3倍重量。向浓缩所得物中加入二氯甲烷(3.7升)，在25±5℃下搅拌30分钟后在45±5℃下减压浓缩至化合物7的2.5-3倍重量。向浓缩所得物中加入二氯甲烷(3.7升)，在25±5℃下，打浆2-3小时。过滤，收集滤饼，滤饼在45±5℃下旋蒸至化合物7的1.3-1.7倍重量。向旋蒸所得物中加入二氯甲烷(1.85升)，在25±5℃下，打浆2-3小时。过滤，收集滤饼，滤饼在45±5℃下旋蒸至化合物7的1.2-1.4倍重量，在45℃下真空干燥3-4小时至化合物7的1.2-1.3倍重量。向所得粗品加入乙腈(2.12升)，在55±5℃下打浆15-16小时。将打浆液冷却至25±5℃，过滤，收集滤饼，滤饼在45±5℃下旋蒸至化合物7的1.1-1.2倍重量。向旋蒸所得物加入乙腈(1.9升)，在55±5℃下打浆15-16小时。打浆液冷却至25±5℃，过滤，滤饼在45±5℃下旋蒸至化合物7的1.0-1.1倍重量。向旋蒸所得物中加入甲醇(5.3升)，加入活性炭(53g)，在75±5℃下，搅拌2-3小时。用硅藻土(132g)过滤，收集滤饼，滤饼中加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝4/1，7.95升)，在25±5℃下搅拌30-60分钟。过滤，合并两次滤液，在45±5℃下浓缩至化合物7的1.01-1.03倍重量。向浓缩所得物加入水(4.24升)和乙醇(1.06升)，25±5℃下搅拌5-10分钟，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(1.3升)，并搅拌2-3小时。过滤，滤饼在45±5℃下旋蒸至化合物7的1.1-1.3倍重量。向旋蒸所得物中加入乙醇(1.59升)，在75±5℃下打浆15-16小时。将打浆液冷却至25±5℃，过滤，收集滤饼，滤饼在45±5℃下旋干至化合物7的0.89-0.92倍重量。向旋蒸所得物中加入乙醇(1.59升)，在75±5℃下，打浆15-16小时。将打浆液冷却至25±5℃，过滤，收集滤饼，滤饼在45±5℃下旋蒸至化合物7的0.87-0.9倍重量。向旋蒸所得物中加入水(2.35升)，在45±5℃下搅拌61±1小时。将混合液冷却至25±5℃，过滤。收集滤饼，滤饼中加入水(2.35升)，在25±5℃下，搅拌2-3小时，过滤。收集滤饼，滤饼在60℃下真空干燥15-16小时后过60目筛，得到淡黄色固体状产品(190g，纯度：98.33％，产率47.36％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6-d)d＝2.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.27(t，J＝5.2Hz，2H)，7.32(td，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95-8.05(m，2H)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.85(s，1H)；LCMS(ESI)m/z：548(M+1)。
实施例2化合物1的晶型IX的制备
将7-(5-氨基-6-甲氧基嘧啶-3-基)-3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(2.5g，6.75mmol，1.0eq)溶于吡啶(25mL)中，0℃下滴加2-氯-4-氟苯磺酰氯(2.01g，8.78mmol，1.3eq)，10-20℃下搅拌16小时。反应完毕，将溶剂旋干得到粗品。粗品过柱(DCM/MeOH：10/1-4/1)纯化。得到黄色固体状产品(2.4g，纯度98.31％，收率：63.79％)。将上述黄色固体(1.3g，2.37mmol)用制备HPLC(中性)分离。将制备HPLC(中性)分离回来的液体用DCM(500mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠(100g)干燥后过滤，滤液旋干，得到白色固体状产品，为化合物1晶型IX(970mg，1.75mmol，纯度99％，收率73.94％)。
实施例3化合物2的晶型I的制备
向装有搅拌的1.0L三口圆底烧瓶R1中加入7-(5-氨基-6-甲氧基嘧啶-3-基)-3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(29.0g，81.60mmol，1.0eq)和吡啶(290mL)。将R1置于冰浴中冷却至0-5℃。向R1中滴加2-氯-4-氟苯磺酰氯(24.30g，106.08mmol，1.3eq)的吡啶(60mL)溶液，约30分钟滴加完毕，反应自然升温至20℃，并搅拌反应16小时。反应完毕，反应液减压浓缩除去吡啶，得红色固体状粗品80g。取上述粗品64g置于1.0L圆底烧瓶R2中，向R2中加入二氯甲烷(350mL)，将R2在15℃搅拌2小时，过滤，收集滤饼，滤饼干燥得淡红色固体。固体中加入乙腈(430mL)，将混合物于85℃回流16小时，混合物冷却至15℃，并过滤，滤饼干燥得淡红色固体(33.4g，产率77％，纯度99.4％)。取上述固体30g置于1L圆底烧瓶R3中，向R3中加入甲醇(600mL)、活性炭(6g，20％)。混合物置于70℃油浴，搅拌12小时。混合物趁热用硅藻土(15g)过滤。收集滤液并旋干，得到黄色固体产品(22.6g，纯度97.47％)。上述固体中加入乙腈(150mL)，混合物置于85℃油浴搅拌12小时，冷却至20℃，过滤，收集滤饼，滤饼干燥，得到白色固体状目标产物化合物2的晶型I(21g，收率44.3％，纯度100％)。经离子色谱测定，化合物2中氯离子含量与化合物1的摩尔比为1∶1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6-d)d＝2.91(s，6H)，3.53(t，2H)，3.71(s，3H)，4.52(t，2H)，7.38(m，1H)，7.77(m，2H)，7.97(m，2H)，8.16(m，1H)，8.45(m，2H)，8.98(s，1H)。
实施例4化合物2的晶型II的制备
取大约50mg的化合物2的晶型I加入0.4mL丙酮形成悬浊液。悬浊液样品置于恒温均匀仪上(40℃)振摇2天(避光)。残留的固体物离心分离，并在40℃真空干燥箱中干燥过夜，得到化合物2的晶型II。
实施例5化合物2的晶型III的制备
晶型III的制备过程同晶型II，仅把溶剂丙酮改为异丙醇，得到化合物2的晶型III。
实施例6化合物2的晶型IV的制备
晶型IV的制备过程同晶型II，仅把溶剂丙酮改为乙酸乙酯，得到化合物2的晶型IV。
实施例7化合物2的晶型V的制备
化合物2的晶型I(2.0g，3.42mmol)置于500mL单口瓶R1，搅拌条件下加入DCM/MeOH(2/1，200mL)将固体溶清。溶液40℃减压除去溶剂，得黄色固体2.0g，取1g固体置于50mL单口瓶，并加入乙醇(6mL)，混合物置于80℃油浴搅拌12小时，停止加热。搅拌条件下降温至20℃，过滤，滤饼干燥，得到化合物2的晶型V。
实施例7化合物2的晶型VI的制备
向装有机械搅拌的2.0L三口圆底烧瓶R1中加入7-(5-氨基-6-甲氧基嘧啶-3-基)-3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(70.0g，222.90mmol，1.0eq，纯度99.4％)和吡啶(700mL)，将R1置于冰浴中冷却至0-5℃。向R1中滴加2-氯-4-氟苯磺酰氯(70.81g，293.67mmol，1.5eq，纯度95％)的吡啶(140mL)溶液，约30分钟滴加完毕。R1置于30℃油浴，搅拌反应2小时。反应完毕，反应液减压浓缩除去溶剂吡啶得红色固体粗品(200g)。残余物中加入二氯甲烷(1.0L)，并在20℃搅拌3小时。过滤，收集滤饼。滤饼中加入乙腈(1.2L)，反应液在85℃回流12小时，反应液冷却至20℃，过滤并收集滤饼，滤饼干燥得固体(92g)。滤饼加甲醇(2L)、活性炭(14g)，回流搅拌3小时，用硅藻土(40g)趁热过滤，并用500mL淋洗，滤液40℃减压旋干(83g)。固体中加乙腈(800mL)，混合物在85℃回流过夜，混合液冷却至20℃，过滤，滤饼干燥得77g白色固体。取72g白色固体，用甲醇溶清并旋干，得到化合物2的晶型VI。
实施例8化合物3的晶型VII的制备
将化合物1(997.34mg，1.82mmol，1.00eq)置于5mL玻璃瓶中，向瓶中加入乙醇/水(7.5mL/2.5mL)，溶液在室温(15℃)下搅拌0.1小时，有大量固体未溶。向混合液中加入马来酸(211.25mg，1.82mmol，1.00eq)，溶液在室温(15℃)下搅拌18小时，固体全部溶解，成黄色溶液。将此溶液在40℃下减压旋至2mL，加入EA(20mL)，搅拌0.5小时，过滤，滤饼40℃减压旋干，得到化合物3晶型的VII。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 2.94(s，6H)3.51-3.56(m，2H)3.71(s，3H)4.36-4.59(m，2H)6.03(s，2H)7.18-7.48(m，1H)7.65-7.90(m，2H)7.92-8.09(m，2H)8.17(dd，J＝9.29，1.76Hz，1H)8.35-8.55(m，2H)8.99(s，1H)。
实施例9化合物4的晶型VIII
将化合物1(997.34mg，1.82mmol，1.00eq)置于5mL玻璃瓶中，向瓶中加入乙醇/水(7.5mL/2.5mL)，溶液在室温(15℃)下搅拌0.5小时，有大量固体未溶。向混合液中加入柠檬酸(382.45mg，1.82mmol，1.00eq)，溶液在室温(15℃)下搅拌18小时，反应瓶中为乳白色泥浆。将此混合液在40℃下减压旋至2mL，加入EA(20mL)，搅拌0.5小时，过滤，滤饼40℃减压旋干，得到化合物4的晶型VIII。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 2.56-2.68(m，4H)2.76(s，6H)3.31(m，2H)3.72(s，3H)4.37-4.40(m，2H)7.35-7.37(m，1H)7.71-7.78(m，2H)7.91-7.95(m，1H)7.95-8.09(m，1H)8.11-8.13(m，1H)8.36-8.37(m，2H)8.96(d，J＝1.6，1H)
试验例1 化合物1的晶型IX在不同溶剂中的稳定性试验
取适量的化合物1的晶型IX多份，分别加入0.3-0.4mL的下表中的单一或混合溶剂，40℃条件下搅拌。搅拌2天后，离心样品。收集所有样品中的固体，XRPD检测其晶型状态。结果见表10。
表10游离碱晶型IX在不同溶剂中的稳定性实验
试验例2 化合物1的晶型IX在高温、高湿及强光照条件下的固体稳定性试验
称取化合物1的晶型IX样品约10mg，置于玻璃样品瓶的底部，摊成薄薄一层。60℃及室温/92.5％RH条件下放置的样品用铝箔纸封瓶口，并在铝箔纸上扎些小孔，保证样品能与环境空气充分接触；强光照(5Klx)条件下放置的样品用螺纹瓶盖密封。另取15mg晶型IX样品，按上述方法放样，用于检测样品晶型。不同条件下放置的样品于第5天、第10天取样检测，检测结果与第0天的初始检测结果进行比较，试验结果见下表11所示：
表11化合物1晶型的IX的固体稳定性试验
实验结论：本发明晶型稳定性好，易于成药。
试验例3 体外酶活性测试
ADP-Glo实验方法一
化合物稀释：
3倍梯度稀释待测化合物，共10个浓度点(10000nM到0.5nM)。
实验方法：
转移50nL本发明的待测化合物至反应板(PerkinElmer#6007299)中，加入3μL酶/底物混合物(0.33nM PI3Kalpha，Millipore#14-602-K/166.5μM PIP2)，孵育20min后加入2μL ATP溶液(100μM)起始反应，室温反应2小时后，加入5μL ADP-Glo试剂终止激酶反应，室温孵育60分钟完全消化剩余未反应ATP，加入10μL激酶检测试剂，室温孵育40分钟后，在Envision上读取荧光。PIP2、ATP、ADP-Glo试剂及激酶检测试剂均来自ADP-Glo激酶检测试剂盒(Promega#V1792)。
数据分析：
采用标准4参数拟合法计算IC50(Model 205，XL-fit，iDBS)。
本发明的待测化合物对mTOR激酶活性分别通过以下测试方法进行测试。
反应缓冲液：20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，2mM MnCl2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT，2％DMSO。
反应用酶：在昆虫细胞中表达的N-末端带GST标记的人源重组mTOR片段(氨基酸1360-2549，分子量＝163.9kDa)
反应用底物：在细菌中表达的N-末端带His标记的人源重组全长4EBP1(分子量＝13.6kDa)
反应条件：3μM 4EBP1和10μM ATP
反应步骤：
1.在新鲜制备的反应缓冲液中加入反应底物和其它反应因子。
2.将激酶加入底物反应液中，轻柔地混合。
3.利用Acoustic技术(Echo550；nanoliter rang)将溶解在100％DMSO的化合物转移入激酶反应液中，在室温下孵育20分钟。
4.在反应体系中加入合适浓度的32P-ATP。
5.室温中孵育两个小时。
6.利用P81 filter-binding方法检测激酶活性。
实验结果见表12。
表12体外酶活性测试结果一
| 化合物 | PI3K(p110α)酶活性IC<sub>50</sub> | mTOR酶活性IC<sub>50</sub> |
| 化合物1 | A | D |
注：A≤1nM；200nM＜D。
结论：化合物1对PI3K(p110α)的抑制作用显著，但对mTOR的抑制作用较弱。
ADP-Glo实验方法二
实验步骤
1)使用Labcyte公司的Echo稀释并转移50nL化合物至检测板，以1000转/分钟的速度离心10秒。
2)配制激酶/脂质底物混合溶液和激酶反应缓冲溶液/脂质底物混合溶液，在检测板的3-24列加入激酶/脂质底物混合溶液，3μL每孔，在第1-2列加入激酶反应缓冲溶液/脂质底物混合溶液，3μL每孔，以1000转/分钟的速度离心10秒。
3)配制ATP溶液，在检测板加入ATP溶液，2μL每孔，以1000转/分钟的速度离心10秒，振板机2档位置振荡混匀1分钟，以1000转/分钟的速度离心10秒，将检测板在23℃孵育120分钟。
4)配制
试剂，在检测板加入
试剂，5μL每孔，以1000转/分钟的速度离心10秒，振板机2档位置振荡混匀1分钟，以1000转/分钟的速度离心10秒，将检测板在23℃孵育60分钟。
5)配制激酶检测试剂，在检测板加入激酶检测试剂，10μL每孔，以1000转/分钟的速度离心10秒，振板机2档位置振荡混匀1分钟，以1000转/分钟的速度离心10秒，将检测板在23℃孵育30分钟，在多标记检测仪Envision上读板。
数据分析
IC50结果由IDBS公司的XLfit5(205公式)进行分析。
采用化合物BKM-120作为阳性对照药物，采用上述相同的实验过程进行了实验和分析。
实验结果
化合物1对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ活性抑制的IC50值分别为0.6±0.2nM、9.9±2.7nM、0.5±0.1nM和7.0±0.9nM(n＝2)。与之相比，阳性对照药物BKM120(PI3K抑制剂Buparlisib)对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ活性抑制的IC50值分别为24.7±4.7nM、241.6±50.6nM、68.8±25.0nM、111.9±15.2nM。
结论：化合物1对PI3K的四种亚型均展现了很高的抑制活性。
试验例4 体外细胞活性测试
实验步骤和方法：
1.将MCF-7细胞以每孔2.5×104个的密度接种进96孔板中(使用的培养液需为含10％FBS的完整培养液)。
2.第二天将孔中的培养液抽走，将某一个浓度(初步筛选)或一系列浓度(IC50测试)的本发明的待测化合物溶解在不含血清的培养液中，加入96孔板培养细胞2小时。
3.把胰岛素溶解在不含血清的培养液中，加入细胞培养30分钟，胰岛素终浓度为10微克/毫升。
4.等待反应时，按如下方法准备裂解液：
a)增强液(Enhancer Solution)需要提前从冰箱里取出融化。
b)将增强液用5X的裂解缓冲液(Lysis Buffer)稀释10倍，制备成浓缩裂解液。
c)将浓缩裂解液用双蒸水稀释5倍，制成裂解液。
5.将孔内的培养液吸净，并用PBS迅速润洗一次。
6.每个孔加入150μL新鲜制备的裂解液，然后室温震荡10分钟。
7.确认所有细胞都已脱落后，将裂解液同细胞碎片一起转移到1.5毫升管内。
8.涡旋几次，使裂解液和细胞完全混合，然后将混合液在4℃用12000g离心10分钟。
9.计算出需要的ELISA-one微板条的数目。把多出的微板条从框架上取下，放回储存袋中密封好。使用微板条之前，先用200μL双蒸水润洗一下每个孔，以除去上面的防腐剂。
10.往每个孔中加入50μL的抗体混合液。(抗体混合液是通过将媒介抗体试剂和酶标抗体试剂等比例混合而成，注意制备抗体混合液时不要涡旋)
11.向ELISA-One微板的每个孔中加入25μL细胞裂解产物。用粘性封口膜盖住微板，室温下在微板震荡仪上孵育1小时。
12.每个孔用150μL 1X清洗缓冲液洗3次。最后一次洗完后，将孔内的清洗缓冲液抽净。如果需要，可让1X清洗缓冲液在微板中停留最长30分钟，以留出时间准备底物混合液。
13.底物混合液应随用随配。向每个孔内加入100μL底物混合液，然后用锡箔纸封住微板，室温下在微板震荡仪上孵育10分钟。
14.向每个孔内加入10μL终止液，然后在微板震荡仪上稍微(5-10秒)混匀一下。
15.装配好相应的ELISA-One滤镜组，读出荧光信号强度。
实验结果见表13。
表13体外细胞活性测试结果
| 化合物 | 细胞活性IC<sub>50</sub> |
| 化合物1 | A |
注：A≤50nM。
试验例5 体内药效实验部分
研究受试药物在人源结肠癌CO-04-0032动物模型以及胃癌ST-02-0013动物模型是否具有体内药效。有关实验中对动物饲养，饲料成分，实验观察，实验指标，实验终止以及数据分析的描述如下：
动物饲养：动物到达后在实验环境饲养3-7天后方能开始实验。动物在SPF级动物房以IVC(独立送风系统)笼具饲养(每笼5只)。所有笼具、垫料及饮水在使用前均需灭菌，灭菌消毒记录见附件。所有实验人员在动物房操作时应穿着防护服和乳胶手套。每笼动物信息卡应注明笼内动物数目，性别，品系，接收日期，给药方案，实验编号，组别以及实验开始日期。笼具、饲料及饮水每周更换两次。饲养环境及光照情况如下：
温度：20～26℃
湿度：40～70％
光照周期：12小时光照，12小时无光照
饲料成分：饲料符合实验动物食物鉴定标准。污染物最高含量在可控范围内并由生产厂家负责例检。饮水采用高压灭菌的饮用水。
动物分组：给药前称重动物，测量瘤体积。根据瘤体积随机分组(随机区组设计)。
观察：本实验方案的拟定及任何修改将在上海药明康德实验动物伦理委员会(IACUC)进行评估核准后方可实行。实验动物的使用及福利将遵照国际实验动物评估和认可委员会(AAALAC)的规则执行。每天监测动物的健康状况及死亡情况，例行检查包括观察肿瘤生长和药物治疗对动物日常行为表现的影响如行为活动，摄食摄水量，体重变化(每周测量两次体重)，外观体征或其它不正常情况。基于各组动物数量记录组内动物死亡数和副作用，相关记录见附件。
实验指标：实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效(TGI)用T-C(天)和T/C(％)评价。T-C(天)反映肿瘤生长延迟指标，T表示用药组肿瘤达到预先设定体积(如1,000mm3)所用的平均天数，C表示对照组肿瘤达到相同体积所用的平均天数。T/C(％)的百分比值反映肿瘤生长抑制率，T和C分别表示给药组和对照组在某一天的瘤重(瘤体积)。
肿瘤生长抑制率用下列公式计算：TGI(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100，其中Ti为某一天某给药组的平均肿瘤体积，T0为此给药组在开始给药时的平均肿瘤体积；Vi为某一天(与Ti同一天)溶媒对照组的平均肿瘤体积，V0为溶媒对照组在给开始药时的平均肿瘤体积。在实验结束后将检测肿瘤重量，并计算T/C百分比，T和C分别表示给药组和溶媒对照组的瘤重。
实验终止：若动物健康状况持续恶化或瘤体积超过2,000mm3，或有严重疾病，或疼痛，须处以安乐死。
有以下情况者，通知兽医并处以安乐死：
明显消瘦，体重降低大于20％；
不能自由取食和饮水；
对照组瘤体积平均值达到2,000mm3，实验终止。
动物出现以下临床表现且持续恶化：
○立毛
○弓背
○耳、鼻、眼或足色发白
○呼吸仓促
○抽搐
○连续腹泻
○脱水
○行动迟缓
○发声
数据分析：三组或多组间比较用one-way ANOVA。如果F值有显著性差异，应在ANOVA分析之后再进行多重比较。用SPSS 17.0进行所有数据分析。p＜0.05认为有显著性差异。
受试药对人源结肠癌CO-04-0032皮下异种移植肿瘤模型的体内药效学研究：
实验设计：
人源移植肿瘤模型建立：人源结肠癌CO-04-0032模型最初来源于临床外科手术中切除的肿瘤样本，标本的采集使用严格遵守国家、医院以及公司有关伦理的法律法规，包括病人的知情同意。模型建立流程严格按照公司内部SOP。传代命名规则为肿瘤样本接种于裸鼠后为P0代，继续传代为P1代，以此类推，复苏的标本命名为FP。本次实验中使用的肿瘤组织是FP4代。
动物：BALB/c裸小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-20克。由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。
肿瘤接种：将体积约30mm3CO-04-0032肿瘤块皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约100-200mm3时开始分组给药。
实验结果：给予本发明的化合物1(包括其晶型IX)，15-30天以来，肿瘤体积几乎未增大，同时相对于阳性对照药物BKM120，本发明的化合物1(包括其晶型IX)对于结肠癌具有更为优异的抗肿瘤活性。
受试药对人胃癌ST-02-0013皮下异种移植小鼠模型的体内药效学研究
实验设计：
人源移植肿瘤模型建立：ST-02-0013的PDX模型最初来源于外科手术割除的临床样本，植入裸鼠体内定义为P0代。下一代植入P0代肿瘤被定义为P1代，以及之后在小鼠体内的持续代代移植，可依此类推。FP2代肿瘤复苏得到FP3代肿瘤。FP3代肿瘤传代得到FP4代肿瘤。FP4代肿瘤组织将用于该研究。
动物：BALB/c裸小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-22克。由上海灵畅生物科技有限公司提供。
肿瘤接种：将体积约30mm3ST-02-0013 FP4代肿瘤组织皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约150-200mm3时开始分组给药。
实验结果：给予本发明的化合物1(包括其晶型IX)，15-30天以来，肿瘤体积几乎未增大，同时相对于阳性对照药物BKM120，本发明的化合物1(包括其晶型IX)对于胃癌具有更为优异的抗肿瘤活性。
Claims (75)
1.如下式所示的化合物1的晶型Ⅸ，
其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝7.947°、10.073°、14.531°、19.187°、21.237°、24.055°、25.497°的衍射峰。
2.如权利要求1所述的晶型Ⅸ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝7.947°、10.073°、11.970°、13.468°、14.531°、15.911°、19.187°、21.237°、24.055°、25.497°的衍射峰。
3.如权利要求1所述的晶型Ⅸ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝7.947°、10.073°、11.970°、13.468°、14.531°、15.911°、19.187°、19.561°、21.237°、23.446°、24.055°、25.497°、27.074°的衍射峰。
4.如权利要求1所述的晶型Ⅸ，其特征在于，其XRPD图谱解析数据如下：
5.如权利要求1所述的晶型Ⅸ，其特征在于，其XRPD图谱如图25所示。
6.如权利要求1所述的晶型Ⅸ，其特征在于，其DSC图谱如图26所示。
7.如权利要求1所述的晶型Ⅸ，其特征在于，其TGA图谱如图27所示。
8.下式所示的化合物2
9.如权利要求8所述的化合物2的晶型Ⅰ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝10.154°、12.285°、14.511°、16.328°、24.311°、26.188°的衍射峰。
10.如权利要求9所述的晶型Ⅰ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝7.270°、10.154°、12.285°、13.206°、14.511°、16.328°、24.311°、26.188°、27.724°的衍射峰。
11.如权利要求9所述的晶型Ⅰ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝7.270°、10.154°、12.285°、13.206°、14.511°、16.328°、19.008°、20.702°、21.259°、24.311°、26.188°、27.724°的衍射峰。
12.如权利要求9所述的晶型Ⅰ，其特征在于，具有如下的XRPD图谱解析数据：
。
13.如权利要求9所述的晶型Ⅰ，其特征在于，其XRPD图谱如图1所示。
14.如权利要求9所述的晶型Ⅰ，其特征在于，其DSC图谱如图2所示。
15.如权利要求9所述的晶型Ⅰ，其特征在于，其TGA图谱如图3所示。
16.如权利要求8所述的化合物2的晶型Ⅱ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝6.524°、7.782°、13.895°、15.495°、17.487°、19.322°的衍射峰。
17.如权利要求16所述的晶型Ⅱ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝6.524°、7.782°、11.628°、13.895°、15.495°、17.487°、19.322°、20.962°、23.269°的衍射峰。
18.如权利要求16所述的晶型Ⅱ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝6.524°、7.782°、11.628°、13.895°、15.495°、17.487°、19.322°、20.962°、23.269°、24.257°、26.009°、31.533°的衍射峰。
19.如权利要求16所述的晶型Ⅱ，其特征在于，具有如下的XRPD图谱解析数据：
。
20.如权利要求16所述的晶型Ⅱ，其特征在于，其XRPD图谱如图4所示。
21.如权利要求16所述的晶型Ⅱ，其特征在于，其DSC图谱如图5所示。
22.如权利要求16所述的晶型Ⅱ，其特征在于，其TGA图谱如图6所示。
23.如权利要求8所述的化合物2的晶型Ⅲ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝6.979°、9.939°、14.392°、16.107°、20.982°、25.990°的衍射峰。
24.如权利要求23所述的晶型Ⅲ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝6.187°、6.979°、9.939°、11.910°、14.392°、16.107°、20.982°、22.755°、25.990°的衍射峰。
25.如权利要求23所述的晶型Ⅲ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝6.187°、6.979°、9.939°、11.910°、13.148°、14.392°、16.107°、20.982°、22.755°、23.975°、25.990°、29.006°的衍射峰。
26.如权利要求23所述的晶型Ⅲ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝6.187°、6.979°、9.939°、11.910°、13.148°、14.392°、16.107°、20.982°、22.755°、23.975°、25.990°、29.006°的衍射峰。
27.如权利要求23所述的晶型Ⅲ，其特征在于，具有如下的XRPD图谱解析数据：
28.如权利要求23所述的晶型Ⅲ，其特征在于，其XRPD图谱如图7所示。
29.如权利要求23所述的晶型Ⅲ，其特征在于，其DSC图谱如图8所示。
30.如权利要求23所述的晶型Ⅲ，其特征在于，其TGA图谱如图9所示。
31.如权利要求8所述的化合物2的晶型Ⅳ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝6.388°、7.278°、11.076°、15.454°、21.256°的衍射峰。
32.如权利要求31所述的晶型Ⅳ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝6.388°、7.278°、11.076°、12.102°、15.454°、16.091°、18.912°、21.256°的衍射峰。
33.如权利要求31所述的晶型Ⅳ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝6.388°、7.278°、11.076°、12.102°、15.103°、15.454°、16.091°、18.912°、21.256°、21.846°的衍射峰。
34.如权利要求31所述的晶型Ⅳ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有如下的XRPD图谱解析数据：
35.如权利要求31所述的晶型Ⅳ，其特征在于，其XRPD图谱如图10所示。
36.如权利要求31所述的晶型Ⅳ，其特征在于，其DSC图谱如图11所示。
37.如权利要求31所述的晶型Ⅳ，其特征在于，其TGA图谱如图12所示。
38.如权利要求8所述的化合物2的晶型Ⅴ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝7.116°、14.137°、15.911°、22.223°、24.610°的衍射峰。
39.如权利要求38所述的晶型Ⅴ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝7.116°、14.137°、15.911°、21.691°、22.223°、24.213°、24.610°、28.987°的衍射峰。
40.如权利要求38所述的晶型Ⅴ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有如下的XRPD图谱解析数据：
41.如权利要求38所述的晶型Ⅴ，其特征在于，其XRPD图谱如图13所示。
42.如权利要求38所述的晶型Ⅴ，其特征在于，其DSC图谱如图14所示。
43.如权利要求38所述的晶型Ⅴ，其特征在于，其TGA图谱如图15所示。
44.如权利要求8所述的化合物2的晶型Ⅵ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝5.775°、11.770°、14.415°、15.753°、22.518°、26.623°的衍射峰。
45.如权利要求44所述的晶型Ⅵ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝5.775°、11.770°、14.415°、15.753°、17.132°、20.939°、22.518°、26.623°的衍射峰。
46.如权利要求44所述的晶型Ⅵ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝5.775°、11.770°、14.415°、15.753°、17.132°、20.939°、22.518°、23.745°、26.623°、31.295°的衍射峰。
47.如权利要求44所述的晶型Ⅵ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有如下的XRPD图谱解析数据：
48.如权利要求44所述的晶型Ⅵ，其特征在于，其XRPD图谱如图16所示。
49.如权利要求44所述的晶型Ⅵ，其特征在于，其DSC图谱如图17所示。
50.如权利要求44所述的晶型Ⅵ，其特征在于，其TGA图谱如图18所示。
51.下式所示化合物3，
52.如权利要求51所述的化合物3的晶型Ⅶ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝6.325°、12.677°、15.813°、21.395°、22.519°、27.133°的衍射峰。
53.如权利要求52所述的晶型Ⅶ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝6.325°、12.677°、13.251°、15.813°、18.954°、21.395°、22.519°、25.161°、27.133°的衍射峰。
54.如权利要求52所述的晶型Ⅶ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝6.325°、12.677°、13.251°、15.813°、16.565°、18.954°、21.395°、22.519°、24.117°、25.161°、26.405°、27.133°的衍射峰。
55.如权利要求52所述的晶型Ⅶ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有如下的XRPD图谱解析数据：
56.如权利要求52所述的晶型Ⅶ，其特征在于，其XRPD图谱如图19所示。
57.如权利要求52所述的晶型Ⅶ，其特征在于，其DSC图谱如图20所示。
58.如权利要求52所述的晶型Ⅶ，其特征在于，其TGA图谱如图21所示。
59.下式所示化合物4，
60.如权利要求59所述的化合物4的晶型Ⅷ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝5.889°、11.002°、12.518°、14.906°、17.825°、22.814°、25.555°的衍射峰。
61.如权利要求59所述的晶型Ⅷ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝5.889°、7.173°、11.002°、11.396°、12.518°、12.895°、14.906°、17.825°、22.814°、25.555°的衍射峰。
62.如权利要求59所述的晶型Ⅷ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝5.889°、7.173°、11.002°、11.396°、12.518°、12.895°、14.906°、16.169°、17.825°、19.875°、21.574°、22.814°、25.555°、27.254°的衍射峰。
63.如权利要求59所述的晶型Ⅷ，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有如下的XRPD图谱解析数据：
。
64.如权利要求59所述的晶型Ⅷ，其特征在于，其XRPD图谱如图22所示。
65.如权利要求59所述的晶型Ⅷ，其特征在于，其DSC图谱如图23所示。
66.如权利要求59所述的晶型Ⅷ，其特征在于，其TGA图谱如图24所示。
67.权利要求1-7、9-50、52-58、60-66任一项所述的晶型在制备治疗与PI3K激酶有关疾病的药物中的应用。
68.如权利要求67所述的应用，其特征在于，所述PI3K激酶有关疾病选自癌症。
69.如下式所示的化合物1的制备方法，
其包含如下步骤：
其中，
X选自Cl；
碱C选自吡啶、2,6-二甲基吡啶、Et3N、4-DMAP、LiOH、Cs2CO3或K2CO3；
溶剂c选自吡啶、二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、DMF或THF；
化合物7与化合物8的摩尔比为1:1～3；
化合物7与碱C的摩尔比为1:1～3。
70.如权利要求69所述的制备方法，其特征在于，所述化合物7与化合物8的摩尔比为1:1.2～1.6。
71.根据权利要求69所述的制备方法，其包括如下步骤，
其中，
碱A选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾或氢氧化钠；
溶剂a选自DMF、DMSO或NMP；
碱B选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钡、磷酸钾、碳酸铯、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、醋酸钾或醋酸钠；
溶剂b选自1,4-二氧六环、DMSO、THF、1,4-二氧六环/水或THF/水；
所述溶剂b中，1,4-二氧六环或THF与水的体积比为3～6:1；
催化剂选自Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4。
72.如权利要求71的制备方法，其特征在于，所述溶剂b中，1,4-二氧六环或THF与水的体积比为5:1。
73.如权利要求71的制备方法，其特征在于，所述化合物5与2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1～2。
74.如权利要求71的制备方法，其特征在于，所述化合物5与2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1.1～1.3。
75.作为制备化合物1中间体的下式化合物：
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