CN116685588A - 吡啶并吡咯类化合物的晶型、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
一种吡啶并吡咯类化合物的晶型、制备方法及其应用。
Description
本发明主张如下优先权：
CN202011563187.8，2020年12月25日。
本发明涉及了一种吡啶并吡咯类化合物的晶型、以及晶型的制备方法及应用。
肿瘤的发生往往伴随着细胞的过度活化和持续性增殖，而CDK(细胞周期依赖性激酶)在细胞内外信号的调节下对细胞周期和转录过程发挥着重要的调控作用。在癌细胞中，CDK-cyclin(周期素)的活性往往是失调的，可能的原因包含：信号传导通路的过度激活、cyclin的过度表达、CDK的异常扩增、内源性抑制因子的失活或缺失，这些启发着人们通过不断寻找新型的CDK抑制剂来发展肿瘤治疗技术。
CDK9是CDK家族成员之一，主要参与转录调控过程，由CDK9和cyclin(T1、T2a、T2b、K)组成的异源二聚体参与组成正性转录延长因子(p-TEFb)，其中约有80％的CDK9与cyclinT1结合。P-TEFb通过使RNA聚合酶II的羧基端结构域磷酸化，主要是Ser-2磷酸化，调节转录延长。CDK9的抑制和转录阻遏导致快速消耗短寿命的mRNA转录物和相关蛋白(包括Myc和Mcl-1)，从而导致高度依赖这些抗凋亡蛋白的癌细胞死亡。因此靶向CDK9代表一种高度依赖这些抗凋亡蛋白的肿瘤类型的治疗策略。
目前，已经有CDK9小分子抑制剂进入临床研究阶段用于癌症的治疗，即拜耳的BAY1251152和阿斯利康的AZD4573。这些专利包括WO2012160034，WO2014076091，WO2009047359，WO2011110612，US2016376287。
虽然在开发用于癌症和其他疾病治疗的CDK9抑制剂的道路上已经做了很多努力，但是到目前为止还没有针对该靶点的药物上市。在开展临床研究的这些药物中，BAY1251152的临床上最主要的3/4级和剂量限制性不良副作用为嗜中性白血球减少症，而AZD4573的激酶选择性和代谢不好，限制其发挥更好的药效。因此仍然迫切需要开发新颖的、更加安全有效的、能够治疗多种癌症(包括白血病和淋巴癌)的CDK9抑制剂。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.22±0.20°、17.16±0.20°和22.34±0.20°；
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.22±0.20°、15.24±0.20°、15.80±0.20°、17.16±0.20°、20.70±0.20°、22.34±0.20°、24.46±0.20°和31.74±0.20°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.22±0.20°、8.76±0.20°、15.24±0.20°、15.80±0.20°、17.16±0.20°、19.66±0.20°、20.70±0.20°、22.34±0.20°、24.46±0.20°、25.84±0.20°、29.76±0.20°和31.74±0.20°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.22±0.20°，17.16±0.20°，和/或22.34±0.20°，和/或8.76±0.20°，和/或9.84±0.20°，和/或12.24±0.20°，和/或15.24±0.20°，和/或15.80±0.20°，和/或16.22±0.20°，和/或17.52±0.20°，和/或18.40±0.20°，和/或19.26±0.20°，和/或19.66±0.20°，和/或20.70±0.20°，和/或21.46±0.20°，和/或23.64±0.20°，和/或24.46±0.20°，和/或25.84±0.20°，和/或27.10±0.20°，和/或27.62±0.20°，和/或28.02±0.20°，和/或29.26±0.20°，和/或29.76±0.20°，和/或30.88±0.20°，和/或31.74±0.20°，和/或33.38±0.20°，和/或37.10±0.20°，和/或37.68±0.20°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.22°、8.76°、9.84°、12.24°、15.24°、15.80°、16.22°、17.16°、17.52°、18.40°、19.26°、19.66°、20.70°、21.46°、22.34°、23.64°、24.46°、25.84°、27.10°、27.62°、28.02°、29.26°、29.76°、30.88°、31.74°、33.38°、37.10°和37.68°。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其XRPD图谱基本如图1所示。
本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示。
表1式(I)化合物A晶型的XRPD解析数据
本发明的一些方案中，上述A晶型，其差示扫描量热曲线在77.71±3℃和236.85±3℃分别有一个吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述A晶型，其DSC图谱如图2所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线(TGA)在200±3℃时失重达3.420％。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明还提供了式(Ⅰ)化合物的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：19.72±0.20°、21.52±0.20°和23.20±0.20°；
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.74±0.20°、16.22±0.20°、19.72±0.20°、20.58±0.20°、21.52±0.20°、22.30±0.20°、23.20±0.20°和28.04±0.20°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.92±0.20°、10.74±0.20°、16.22±0.20°、17.66±0.20°、19.72±0.20°、20.58±0.20°、21.52±0.20°、22.30±0.20°、23.20±0.20°、23.88±0.20°、26.54±0.20°、27.48±0.20°和28.04±0.20°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：19.72±0.20°，21.52±0.20°，和/或23.20±0.20°，和/或7.92±0.20°，和/或10.74±0.20°，和/或11.42±0.20°，和/或13.52±0.20°，和/或13.76±0.20°，和/或15.86±0.20°，和/或16.22±0.20°，和/或16.52±0.20°，和/或17.66±0.20°，和/或17.90±0.20°，和/或18.22±0.20°，和/或18.92±0.20°，和/或20.58±0.20°，和/或22.30±0.20°，和/或23.88±0.20°，和/或25.32±0.20°，和/或26.12±0.20°，和/或26.54±0.20°，和/或27.14±0.20°，和/或27.48±0.20°，和/或27.72±0.20°，和/或28.04±0.20°，和/或28.52±0.20°，和/或28.96±0.20°，和/或29.20±0.20°，和/或29.74±0.20°，和/或30.24±0.20°，和/或30.58±0.20°，和/或31.56±0.20°，和/或32.54±0.20°，和/或32.82±0.20°，和/或33.38±0.20°，和/或34.36±0.20°，和/或34.75±0.20°，和/或35.44±0.20°，和/或36.00±0.20°，和/或36.56±0.20°，和/或37.08±0.20°，和/或37.96±0.20°，和/或38.74±0.20°，和/或39.50±0.20°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.92°、10.74°、11.42°、13.52°、13.76°、15.86°、16.22°、16.52°、17.66°、17.90°、18.22°、18.92°、19.72°、20.58°、21.52°、22.30°、23.20°、23.88°、25.32°、26.12°、26.54°、27.14°、27.48°、27.72°、28.04°、28.52°、28.96°、29.20°、29.74°、30.24°、30.58°、31.56°、32.54°、32.82°、33.38°、34.36°、34.75°、35.44°、36.00°、36.56°、37.08°、37.96°、38.74°和39.50°。
本发明的一些方案中，上述B晶型，其XRPD图谱基本如图4所示。
本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示。
表2式(I)化合物B晶型的XRPD解析数据
本发明的一些方案中，上述B晶型，其差示扫描量热曲线在257.81±3℃有一个吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述B晶型，其DSC图谱如图5所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的热重分析曲线在200±3℃时失重达0.326％。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的TGA图谱如图6所示。
本发明还提供了A晶型的制备方法，包含如下步骤：
1)式(I)化合物加入到无水甲醇中回流；
2)式(I)化合物完全溶解，趁热过滤；
3)滤液在回流状态下滴加蒸馏水，析出白色固体，自然降温至室温，室温搅拌；
4)混合物过滤，滤饼减压烘干。
本发明的一些方案中，上述回流温度为65℃-80℃，优选为65℃。
本发明的一些方案中，上述搅拌时间为10-12小时，优选为12小时。
本发明还提供了B晶型的制备方法，包含如下步骤：
1)式(I)化合物的A晶型在乙醇中搅拌，过滤、滤饼减压烘干；
其中，
搅拌温度为20℃；
搅拌时间为20-21小时。
本发明还提供了上述A晶型和上述的B晶型在制备CDK9抑制剂药物中的应用。
技术效果
本申请式(Ⅰ)化合物具有良好的体内给药药效且其晶型稳定、受光热湿度影响小、溶解性好，成药前景广阔。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；ACN代表乙腈；THF代表四氢呋喃；H
2O代表水；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；NIS代表N-碘代丁二酰亚胺；DMAC代表二甲基乙酰胺；Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2代表[1,1'‐双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷加合物。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。仪器参数
本发明X射线粉末衍射(XRPD)仪器信息和方法
XRPD测试使用丹东浩元公司的DX-2700BH型X射线衍射仪。测试参数如表3所示。
表3：XRPD测试参数
本发明差示扫描量热(DSC)仪器信息及方法
DSC图谱在TA 2500差示扫描量热仪上采集，测试参数如表4所示。
表4：DSC测试参数
| 参数 | METTLER TOLEDO DSC1 |
| 样品盘 | 高压坩埚 |
| 温度范围 | 40～350℃ |
| 扫描速率(℃/分钟) | 10 |
| 保护气体 | 氮气 |
本发明热重分析(TGA)仪器信息与方法
TGA在TA 5500热重分析仪上采集，测试参数如表5所示。
表5：TGA测试参数
| 参数 | TA TGA5500 |
| 样品盘 | 铝盘，开盖 |
| 温度范围 | 40～500℃ |
| 扫描速率(℃/分钟) | 10 |
| 保护气体 | 氮气 |
图1：A晶型的XRPD图谱；
图2：A晶型的DSC图谱；
图3：A晶型的TGA图谱；
图4：B晶型的XRPD图谱；
图5：B晶型的DSC图谱；
图6：B晶型的TGA图谱。
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(I)化合物的制备
第1步：
在0℃下，向化合物1(900克，5.20摩尔，1当量)的DMF(3.60升)溶液中分批加入NCS(729.37 克，5.46摩尔，1.05当量)，混合物在15℃搅拌反应12小时。LCMS和HPLC监测原料化合物1反应完全；一边搅拌，一边将反应液缓慢倒入w％＝10％的氢氧化钠水溶液(4.0升)中，乙酸乙酯(2.0升*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(2.0升*2)洗涤，分液，有机相浓缩得到残余物。残余物用二氯甲烷(3.0升)打浆2小时。过滤，滤饼烘干得到化合物2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.05(s,1H),6.79(s,1H),4.57(br s,2H)。LCMS(ESI)m/z:208.9(M+1)。
第2步：
向化合物2(1870克，9.01摩尔，1当量)的醋酸(5.0升)溶液中加入NIS(2.23千克，9.92摩尔，1.1当量)，混合物氮气置换三次后加热至80℃反应4.0小时。LCMS和HPLC监测原料反应完全；反应液冷却至15℃，一边搅拌一边将反应液缓慢倒入水(2.5升)中，大量固体析出，过滤，滤饼水(1升)洗，抽干得到粗品。粗品用乙醇(2.0升)打浆。混合物过滤，滤饼烘干得到化合物3。LCMS(ESI)m/z:334.8(M+1)。
第3步：
向化合物3(2700克，7.48摩尔)的甲苯(16.2升)中加入化合物4(1.88千克，8.98摩尔，1.20当量)、二氯二三苯基膦钯(262.51克，374毫摩尔，0.05当量)、碘化亚铜(142.46克，747.99毫摩尔，0.1当量)、三乙胺(2.27千克，22.44摩尔，3.12升，3当量)；混合物氮气置换三次，加热至110℃反应5小时。混合物冷却至15℃，大量固体析出。混合物过滤，滤饼减压干燥得到粗品；粗品用水(20L)洗涤一次后过滤，滤饼抽干。滤饼用甲苯(12升)重结晶得到化合物5。LCMS(ESI)m/z:416.1(M+1)。
第4步：
向5.0升三口烧瓶中加入DMAC(3.15升)，搅拌下加入化合物5(630克，1.50摩尔，1.0当量)，搅拌得到悬浊液，分批加入叔丁醇钾(252.98克，2.25摩尔，1.50当量)，加毕，15℃搅拌反应16小时得到澄清溶液。一边搅拌，一边将反应液缓慢加入到水(18.9升)中，析出大量固体，搅拌半小时后过滤，滤饼抽干，滤饼用水(12.6升)打浆2小时。过滤，滤饼烘干得到化合物6。
第5步：
向30升反应釜中加入二氧六环(6.0升)和水(600毫升)，开启搅拌，加入化合物6(600克，1.45摩尔，1当量)、化合物7(361.20克，1.74摩尔，1.20当量)、碳酸铯(942.92克，2.89摩尔，2.0当量)，混合物氮气置换三次，加入Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2(29.55克，36.17毫摩尔)，氮气置换三次，升温至105～110℃反应16小时。反应液降温至15℃。反应液分为两批处理，每批约4.0升。一边搅拌，一边将一半反应液缓慢加入到水(15升)中，大量固体析出，过滤，滤饼用乙醇(3.0L×2)洗涤。合并两次的滤饼，用二氯甲烷：甲醇＝5:1(15L)溶解，过滤，滤液加入巯基硅胶(w％＝40％,220克)室温搅拌16小时，垫硅藻土过滤，同样的方法共除钯三次。滤液旋干，残余物用乙醇(3.0升)打浆，过滤，滤饼烘干得到化合物8。LCMS(ESI)m/z:416.2(M+1)。
第6步：
向5.0升三口烧瓶中加入乙酸乙酯(2.35升)，开启搅拌，加入化合物8(470克，1.08摩尔)，固体不能完全溶解得到白色悬浊液，用恒压滴液漏斗滴加盐酸/乙酸乙酯(4摩尔/升，2.35升)，加毕，室温搅拌反应16小时，反应过滤得到式(I)化合物的盐酸盐。式(I)化合物的盐酸盐用乙酸乙酯(2.0升)淋洗后抽干。滤饼用1.50L水溶解，丢弃有机相，水相转入5.0升三口瓶中，搅拌下，滴加1摩尔/升氢氧化钠水溶液至PH～11，大量白色固体析出，过滤，得到式(I)化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.76(s,1H),8.29(s,1H),8.15(s,1H),7.95(s,1H),6.30(s,1H),3.97(s,3H),3.02(d,J＝12.0Hz,2H),2.78(ddd,J＝11.6,7.6,3.4Hz,2H),2.58(dd,J＝12.0,10.0Hz,2H),1.93(d,J＝12.2Hz,2H),1.58(qd,J＝12.2,3.8Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:316.2(M+1)。
实施例2：式(I)化合物A晶型的制备
向30升高低温夹套反应釜中加入无水甲醇(9.0L)，开启搅拌，加入式(I)化合物(300克，0.92摩尔)，开启加热，外温80℃，内温约65℃，甲醇开始回流，保温65℃，固体完全溶解得到澄清溶液，反应液趁热过滤，滤液转入反应釜，回流下开始滴加蒸馏水(9.0L)，加毕，大量白色固体析出，自然降温至室温，室温搅拌12小时。混合物过滤，滤饼转入烘箱，减压烘干得到式(I)化合物的A晶型，XRPD检测结果如图1，TGA和DSC检测结果分别如图2和图3所示。
实施例3：式(I)化合物B晶型的制备
20℃条件下，式(I)化合物的A晶型(50克，0.158摩尔)在250mL的乙醇中搅拌21小时，混合物过滤，滤饼转入烘箱，减压烘干得到得到式(I)化合物的B晶型，XRPD检测结果如图4，TGA和DSC检测结果分别如图5和图6所示。
实施例4：式(I)化合物A晶型的稳定性实验
实验目的：
对式(I)化合物A晶型进行影响因素(高温、高湿及光照)和加速条件下(40℃/75％RH及30℃/65％RH)稳定性的考察，评估A晶型的固体稳定性。
实验方法：
1)称取式(I)化合物A晶型约1.5g置于干燥洁净的玻璃瓶中，称2份，分别标记为S1-条件-时间和S2-条件-时间，再称取约20mg置于干燥洁净的玻璃瓶中，标记为S3-条件-时间，摊成薄薄一层，作为供试样品，放置于影响因素试验条件下(40℃，60℃，25℃/75％RH，25℃/92.5％RH，光照，光照对照)和加速条件下(40℃/75％RH和30℃/65％RH)，其样品为完全暴露放样。40℃，60℃，25℃/75％RH，25℃/92.5％RH在5天、10天、30天取样；光照对照在5天、10天取样分析；加速条件在1个月、2个月、3个月取样分析，分析方法如表6所示。
表6
2)在考察时间点，将相应的供试样品取出，用瓶盖盖好，0天的样品从冰箱中取出，待样品恢复至室温后进行分析。标记为S1-条件-时间的供试品用于含量和有关物质检测；标记为S2-条件-时间的供试品用作备样，标记为S3-条件-时间的供试品用于XRPD检测。
实验结果：
A晶型固体稳定性实验结果如表7所示
表7晶型固体稳定性实验结果
*光照(总照度可见光＝5000±500lux，紫外90μw/cm
2，敞口)；**与可见光+紫外同时。
实验结论：式(I)化合物A晶型具有良好的稳定性。
生物测试
实验例一：体外CDK9/CyclinT1酶活性测试
实验材料：
CDK9/CyclinT1激酶购自Carna，ADP-Glo检测试剂盒购自Promega，PKDTide底物及激酶反应缓冲液购自Signalchem。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
使用试剂盒里的激酶缓冲液稀释酶，底物，三磷酸腺苷和抑制剂。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从50μM稀释至0.65nM，DMSO浓度为5％，设置双复孔实验。向微孔板中加入1μL抑制剂各浓度梯度，2μL CDK9/CyclinT1酶(4ng)，2μL底物和ATP的混合物(100μM三磷酸腺苷，0.2μg/μL底物)，此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.13nM。反应体系置于25℃反应120分钟。反应结束后，每孔加入5μL ADP-Glo试剂，25℃继续反应40分钟，结束反应后每孔加入10μL的激酶检测试剂，25℃反应30分钟后采用多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC
50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。表8提供了本发明的化合物对CDK9/CyclinT1酶学抑制活性。
实验结论：
式(I)化合物对CDK9激酶具有良好的活性，和参照化合物BAY1251152和AZD4573活性类似。
实验例二：体外CDK1/CyclinB1酶活性测试
实验材料：
CDK1/CyclinB1激酶检测试剂盒购自Promega。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
使用试剂盒里的激酶缓冲液稀释酶，底物，三磷酸腺苷和抑制剂。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从50μM稀释至0.65nM，DMSO浓度为5％，设置双复孔实验。向微孔板中加入1μL抑制剂各浓度梯度，2μL CDK1/CyclinB1酶(12.5ng)，2μL底物和ATP的混合物(25μM三磷酸腺苷，0.2μg/μL底物)，此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.13nM。反应体系置于25℃反应120分钟。反应结束后，每孔加入5μL ADP-Glo试剂，25℃继续反应40分钟，结束反应后每孔加入10μL的激酶检测试剂，25℃反应30分钟后采用多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC
50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。表6提供了本发明的化合物对CDK1/CyclinB1酶学抑制活性。
实验结论：
式(I)化合物对CDK1激酶的抑制活性不强，所以，本发明化合物表现出对CDK1的选择性好于BAY1251152和AZD4573，实验结果如表8所示。
实验例三：体外CDK2/CyclinE1酶活性测试
实验材料：
CDK2/CyclinE1激酶检测试剂盒购自Promega。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
使用试剂盒里的激酶缓冲液稀释酶，底物，三磷酸腺苷和抑制剂。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从50μM稀释至0.65nM，DMSO浓度为5％，设置双复孔实验。向微孔板中加入1μL抑制剂各浓度梯度，2μL CDK2/CyclinE1酶(2ng)，2μL底物和ATP的混合物(150μM三磷酸腺苷，0.1μg/μL底物)，此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.13nM。反应体系置于25℃反应60分钟。反应结束后，每孔加入5μL ADP-Glo试剂，25℃继续反应40分钟，结束反应后每孔加入10μL的激酶检测试剂，25℃反应30分钟后采用多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC
50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。表8提供了本发明的化合物对CDK2/CyclinE1酶学抑制活性。
实验结论：
式(I)化合物对CDK2激酶的抑制活性不强，所以，本发明化合物表现出对CDK2的选择性好于BAY1251152和AZD4573，实验结果如表8所示。
实验例四：体外细胞活性测试
实验材料：
IMDM培养基，胎牛血清，盘尼西林/链霉素抗生素购自Promega(Madison,WI)。MV-4-11细胞系购自中国科学院细胞库。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
将MV-4-11细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含6000个MV-4-11细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从2mM稀释至26nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。化合物终浓度为10μM至0.13nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养3天。
向细胞板中加入每孔25μL的Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Nivo多标记分析仪读数。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC
50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"模式得出)。表8提供了本发明的化合物对MV-4-11细胞增殖的抑制活性。
实验结论：
式(I)化合物对MV4-11具有良好的细胞抗增殖活性。实验结果如表8所示：
表8激酶及细胞活性结果
实验例五：体内药效研究
在皮下植入MV4-11急性髓系白血病患者来源的基于人源肿瘤细胞系的异种移植(CDX)BALB/c裸小鼠上进行体内药效实验。
实验操作：
BALB/c裸鼠，雌性，6-8周，体重约18-22克，将小鼠保持在一个特殊的无病原体的环境中，且在单个通风笼中(3只小鼠每笼)。所有的笼子，铺垫和水在使用前进行消毒。所有的动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食。共有36只购于上海灵畅生物科技有限公司(Shanghai Lingchang biological science and technology Co.,LTD.)的小鼠用于研究。每只小鼠在右胁腹皮下植入肿瘤细胞(10×10
6在0.2毫升磷酸盐缓冲液中)，用于肿瘤的生长。当平均肿瘤体积达到约121立方毫米时开始给药。将试验化合物每周注射给药，给药剂量为10毫克/公斤。肿瘤体积每周2次用二维卡尺测量，体积以立方毫米计量，通过以下公式计算：V＝0.5a×b
2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。抗肿瘤药效是通过用化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过动物的平均肿瘤增加体积来确定。
实验结论：
在MV4-11急性髓系白血病CDX体内药效模型中，式(I)化合物展现良好的药效和安全性。体内药效结果如表9所示：
表9体内药效结果
Claims (23)
- 式(Ⅰ)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.22±0.20°、17.16±0.20°和22.34±0.20°；
- 根据权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.22±0.20°、15.24±0.20°、15.80±0.20°、17.16±0.20°、20.70±0.20°、22.34±0.20°、24.46±0.20°和31.74±0.20°。
- 根据权利要求2所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.22±0.20°、8.76±0.20°、15.24±0.20°、15.80±0.20°、17.16±0.20°、19.66±0.20°、20.70±0.20°、22.34±0.20°、24.46±0.20°、25.84±0.20°、29.76±0.20°和31.74±0.20°。
- 根据权利要求3所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.22°、8.76°、9.84°、12.24°、15.24°、15.80°、16.22°、17.16°、17.52°、18.40°、19.26°、19.66°、20.70°、21.46°、22.34°、23.64°、24.46°、25.84°、27.10°、27.62°、28.02°、29.26°、29.76°、30.88°、31.74°、33.38°、37.10°和37.68°。
- 根据权利要求4所述的A晶型，其XRPD图谱基本如图1所示。
- 根据权利要求1～5所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在77.71±3℃和236.85±3℃分别有一个吸热峰的起始点。
- 根据权利要求6所述的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
- 根据权利要求1～5所述的A晶型，其热重分析曲线在200±3℃时失重达3.420％。
- 根据权利要求8所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
- 式(Ⅰ)化合物的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：19.72±0.20°、21.52±0.20°和23.20±0.20°；
- 根据权利要求10所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.74±0.20°、16.22±0.20°、19.72±0.20°、20.58±0.20°、21.52±0.20°、22.30±0.20°、23.20±0.20°和28.04±0.20°。
- 根据权利要求11所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.92±0.20°、10.74±0.20°、16.22±0.20°、17.66±0.20°、19.72±0.20°、20.58±0.20°、21.52±0.20°、22.30±0.20°、23.20±0.20°、23.88±0.20°、26.54±0.20°、27.48±0.20°和28.04±0.20°。
- 根据权利要求12所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.92°、10.74°、11.42°、13.52°、13.76°、15.86°、16.22°、16.52°、17.66°、17.90°、18.22°、18.92°、19.72°、20.58°、21.52°、22.30°、23.20°、23.88°、25.32°、26.12°、26.54°、27.14°、27.48°、27.72°、28.04°、28.52°、28.96°、29.20°、29.74°、30.24°、30.58°、31.56°、32.54°、32.82°、33.38°、34.36°、34.75°、35.44°、36.00°、36.56°、37.08°、37.96°、38.74°和39.50°。
- 根据权利要求13所述的B晶型，其XRPD图谱基本如图4所示。
- 根据权利要求10～14所述的B晶型，其差示扫描量热曲线在257.81±3℃有一个吸热峰的起始点。
- 根据权利要求15所述的B晶型，其DSC图谱如图5所示。
- 根据权利要求10～14所述的B晶型，其热重分析曲线在200±3℃时失重达0.326％。
- 根据权利要求17所述的B晶型，其TGA图谱如图6所示。
- 根据权利要求1-9任意一项所述的式(Ⅰ)化合物A晶型的制备方法，包含如下步骤：1)式(I)化合物加入到无水甲醇中回流；2)式(I)化合物完全溶解，趁热过滤；3)滤液在回流状态下滴加蒸馏水，析出白色固体，自然降温至室温，室温搅拌；4)混合物过滤，滤饼减压烘干。
- 根据权利要求19所述的制备方法，其中，所述回流温度为65℃-80℃，优选为65℃。
- 根据权利要求19所述的制备方法，其中，搅拌时间为10-12小时，优选为12小时。
- 根据权利要求10-17任意一项所述的式(Ⅰ)化合物B晶型的制备方法，包含如下步骤：1)权利要求1-9任意一项所述的式(Ⅰ)化合物A晶型在乙醇中搅拌，过滤、滤饼减压烘干。
- 权利要求1～9任意一项所述的A晶型或权利要求10～18任意一项所述的B晶型在制备CDK9抑制剂药物中的应用。
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