WO2023169488A1 - 包括吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物和EGFR抑制剂的药物组合 - Google Patents

包括吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物和EGFR抑制剂的药物组合 Download PDF

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WO2023169488A1
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small cell
cell lung
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PCT/CN2023/080377
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桂在智
符兆坚
王训强
于鼎
张楚茹
吴江鹏
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正大天晴药业集团股份有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • This application belongs to the field of medicinal chemistry and relates to pharmaceutical combinations including pyrido[1,2-a]pyrimidinone compounds and EGFR inhibitors and their use in treating non-small cell lung cancer, as well as pyrido[1,2-a]pyrimidinone compounds Use of Compounds in the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer.
  • the PI3K pathway is the most commonly mutated place in human cancer cells, which can lead to cell proliferation, activation, and signal amplification.
  • PI3K kinase (phosphatidylinositol-3-kinase, PI3Ks) belongs to the lipid kinase family and can phosphorylate the 3'-OH end of the inositol ring of phosphatidylinositol. It is a regulatory subunit.
  • a lipid kinase composed of p85 or p101 and the catalytic subunit p110, which catalyzes the phosphorylation of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) to phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate.
  • PIP3 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, PIP3 activates downstream Akt, etc., which plays a key role in cell proliferation, survival and metabolism. Therefore, inhibiting phosphoinositide 3-kinase can affect the PI3K pathway, thereby inhibiting the proliferation and activation of cancer cells.
  • the tumor suppressor gene PTEN (phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten) dephosphorylates PIP3 to generate PIP2, thereby achieving negative regulation of the PI3K/Akt signaling pathway, inhibiting cell proliferation and promoting apoptosis.
  • PTEN phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten
  • WO2015192760 discloses a series of compounds as PI3K inhibitors, and specifically discloses compounds of formula I with the following structure:
  • Epidermal growth factor receptor is a transmembrane receptor that plays an important role in normal biological processes, including cell proliferation and migration. Somatic mutations in exons 18-21 of the EGFR gene were found in non-small cell lung cancer (NSCLC), leading to independent activation of the ligand of EGFR tyrosine kinase (TK) and the occurrence of cancer. . Studies (PI3K-AKT-mTOR pathway alterations in advanced NSCLC patients after progression on EGFR-TKI and clinical response to EGFR-TKI plus everolimus combination therapy.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • TK tyrosine kinase
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  • the drug combination is used to treat non-small cell lung cancer in a patient.
  • the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt or osimertinib or its pharmaceutically acceptable salt may be the same or different in terms of dosage regimen, dosage, administration mode, etc.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof are each in the form of a pharmaceutical composition.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof are each in the form of a pharmaceutical composition, which can be simultaneously, sequentially or Intermittent dosing.
  • each of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a single dose or multiple doses.
  • the pharmaceutical combination contains a pharmaceutical composition with a single dose of 1-50 mg of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof; preferably, a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the single dose of the pharmaceutical composition is 1 mg, 5 mg or 20 mg; further preferably, the single dose of the pharmaceutical composition of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt is 5 mg.
  • the pharmaceutical combination contains a single dose of 40-80 mg of osimertinib or a pharmaceutical composition thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof; preferably, osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the single dose of the pharmaceutical composition of the salt is 40 mg or 80 mg.
  • the pharmaceutical combination is packaged in the same pharmaceutical kit, which further includes a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof Instructions for combined use in the treatment of patients with non-small cell lung cancer.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a drug thereof are packaged separately in respective pharmaceutical kits, and the pharmaceutical kit further includes a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of patients in combination.
  • the present application provides a kit, which includes the pharmaceutical combination of the present application, and instructions for the combined use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof to treat non-small cell lung cancer. .
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  • the present application provides a pharmaceutical combination for treating non-small cell lung cancer, which includes a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • This application provides the use of the above-mentioned drug combination in preparing a drug for treating non-small cell lung cancer in patients.
  • This application provides the use of the above pharmaceutical combination in treating non-small cell lung cancer in a patient.
  • the present application provides a method for treating non-small cell lung cancer in a patient, which method includes administering to the patient an effective amount of the drug combination described in the present application.
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  • the present application provides a medicament for treating non-small cell lung cancer comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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  • the present application provides a pharmaceutical composition for treating non-small cell lung cancer, which includes a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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  • the present application provides a method of treating non-small cell lung cancer in a patient, the method comprising administering to the patient an effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a single dose of the pharmaceutical composition of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes 1-50 mg of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on the compound of formula I); Preferably, the single dose includes 1 mg, 5 mg or 20 mg.
  • the pharmaceutical composition of the compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be in any suitable dosage form, including but not limited to tablets, lozenges, pills, capsules (such as hard capsules, soft capsules, etc.) capsules, enteric-coated capsules, microcapsules), elixirs, granules, syrups, injections (intramuscular, intravenous, intraperitoneal), emulsions, suspensions, solutions, dispersions and for oral or parenteral administration
  • suitable dosage form including but not limited to tablets, lozenges, pills, capsules (such as hard capsules, soft capsules, etc.) capsules, enteric-coated capsules, microcapsules), elixirs, granules, syrups, injections (intramuscular, intravenous, intraperitoneal), emulsions, suspensions, solutions, dispersions and for oral or parenteral administration
  • the dosage form of a sustained-release preparation are preferred.
  • the pharmaceutical composition of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof further includes a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient.
  • the pharmaceutical composition of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof further comprises microcrystalline cellulose, mannitol, croscarmellose sodium, hypromellose and stearin One or more magnesium acids.
  • the pharmaceutical composition of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, microcrystalline cellulose, mannitol, croscarmellose Tablets of sodium cellulose, hypromellose and magnesium stearate.
  • the osimertinib or its pharmaceutically acceptable salt is osimertinib mesylate, and osimertinib mesylate is as follows:
  • Osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in any of the commercially available forms, including, but not limited to, the trade names or osimertinib or its pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutical composition of osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be in any suitable dosage form, including but not limited to tablets, lozenges, pills, capsules (such as hard Capsules, soft capsules, enteric-coated capsules, microcapsules), elixirs, granules, syrups, injections (intramuscular, intravenous, intraperitoneal), emulsions, suspensions, solutions, dispersions and preparations for oral or parenteral use Sustained-release formulations for oral administration.
  • suitable dosage form including but not limited to tablets, lozenges, pills, capsules (such as hard Capsules, soft capsules, enteric-coated capsules, microcapsules), elixirs, granules, syrups, injections (intramuscular, intravenous, intraperitoneal), emulsions, suspensions, solutions, dispersions and preparations for oral or parenteral use Sustained-release formulations for oral administration.
  • the pharmaceutical composition of osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be in any suitable dosage form, including but not limited to tablets, capsules (such as hard capsules, soft capsules, Enteric-coated capsules, microcapsules), pills, granules, injections (intramuscular, intravenous, intraperitoneal), solutions and dosage forms similar to sustained-release preparations for oral or non-oral administration; tablets are preferred.
  • suitable dosage form including but not limited to tablets, capsules (such as hard capsules, soft capsules, Enteric-coated capsules, microcapsules), pills, granules, injections (intramuscular, intravenous, intraperitoneal), solutions and dosage forms similar to sustained-release preparations for oral or non-oral administration; tablets are preferred.
  • the pharmaceutical composition of osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may contain pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • the pharmaceutical composition of osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a tablet with a single dose of 40 mg or 80 mg (based on osimertinib).
  • the non-small cell lung cancer patient is an advanced non-small cell lung cancer patient. In some aspects of the present application, the non-small cell lung cancer patient is a metastatic non-small cell lung cancer patient.
  • the non-small cell lung cancer includes squamous cell carcinoma, large cell carcinoma and adenocarcinoma.
  • the non-small cell lung cancer includes stage IIIB non-small cell lung cancer, stage IIIC non-small cell lung cancer and stage IV non-small cell lung cancer.
  • the non-small cell lung cancer patient is a non-small cell lung cancer patient who has failed previous treatment.
  • the prior treatment includes surgical treatment, radiotherapy and drug treatment.
  • the drug treatment includes chemotherapy, targeted therapy and immunotherapy.
  • the drugs used for chemotherapy include but are not limited to cisplatin, carboplatin, nedaplatin, vinorelbine, cyclophosphamide, ifosfamide, paclitaxel, albumin-paclitaxel, and docetaxel , pemetrexed, gemcitabine, etoposide, or a combination of any two or more of the above.
  • the drugs used in the targeted therapy include but are not limited to Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib, Icotinib , Afatinib, Dacomitinib, Osimertinib, Sunitinib, Canertinib, Ivitinib (AC0010), CO -1686, BI1482694/HM61713, WZ4002, DZD9008, Anlotinib, Almonertinib, Alectinib, Crizotinib, Ceritinib, Weginib, Lorlatinib, Entrectinib, Repotrectinib, Dabrafenib, Trametinib, Larro Larotrectinib, Selpercatinib, Pralsetinib, taletrectinib, Amivantamab, Mobocertinib, Sotorasib, Adagrasib, Furmonertinib, JMT101, BPI7711
  • the drugs used for immunotherapy include but are not limited to Durvalumab, Bevacizumab, Pembrolizumab, Atezolizumab Atezolizumab, Nivolumab, Ipilimumab, Trastuzumab, Sugemalimab, Toripalimab ), Tremelimumab, Encoda, LAG3, QL1706, or a combination of any two or more of the above.
  • the drugs used for drug treatment include but are not limited to cisplatin, carboplatin, nedaplatin, vinorelbine, cyclophosphamide, ifosfamide, paclitaxel, albumin-paclitaxel, docetaxel Cemetrexed, pemetrexed, gemcitabine, etoposide, erlotinib, gefitinib, lapatinib, icotinib, afatinib Afatinib), Dacomitinib, Osimertinib, Sunitinib, Canertinib, Ivitinib (AC0010), CO-1686, BI1482694/HM61713, WZ4002, DZD9008, Anlotinib, Almonertinib, Alectinib, Crizotinib, Ceritinib , Brigatinib, Lorlatinib, Entrectinib, Repotrectin
  • the non-small cell lung cancer patient is a non-small cell lung cancer patient who has failed EGFR-TKI treatment.
  • the non-small cell lung cancer patient is an advanced non-small cell lung cancer patient who has failed EGFR-TKI treatment.
  • the non-small cell lung cancer patients are patients with non-small cell lung cancer who have failed previous standard treatments (disease progression or toxicity intolerance), or who are clinically unsuitable/unable to accept/reject standard treatments. .
  • the non-small cell lung cancer patient has an EGFR sensitive mutation.
  • the non-small cell lung cancer patient has a PI3K signaling pathway gene abnormality.
  • the non-small cell lung cancer patient has an EGFR sensitive mutation and has a PI3K signaling pathway gene abnormality.
  • the non-small cell lung cancer patient does not have a PI3K signaling pathway gene abnormality.
  • the non-small cell lung cancer patient has an EGFR sensitive mutation and does not have a PI3K signaling pathway gene abnormality.
  • the EGFR-TKI treatment failure includes drug resistance after previous treatment with first-generation, second-generation and/or third-generation EGFR-TKI.
  • the EGFR-TKI treatment failure includes previous resistance to first- and/or second-generation EGFR-TKI treatment without T790M mutation.
  • the failure of EGFR-TKI treatment includes drug resistance after previous third-generation EGFR-TKI treatment. In some schemes of this application, the failure of EGFR-TKI treatment includes drug resistance after previous third-generation EGFR-TKI treatment and having T790M mutation.
  • the EGFR-TKI treatment failure includes disease progression (as defined by RECIST 1.1 criteria) after continuing to receive EGFR-TKI treatment for at least 1 month.
  • the EGFR-TKI treatment includes first-generation, second-generation and/or third-generation EGFR-TKI treatment.
  • the EGFR-TKI treatment failure further includes no other systemic treatment between stopping EGFR-TKI treatment and starting a new treatment method.
  • the "new treatment method” includes the use of a medicine comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method of treating non-small cell lung cancer in a patient by combining, or with a pharmaceutical composition containing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the failure of EGFR-TKI treatment further includes receiving other systemic treatments before or after receiving EGFR-TKI treatment, and generally it is allowed to receive no more than second-line systemic treatment.
  • the failure of EGFR-TKI treatment further includes being allowed to receive no more than first-line systemic anti-tumor therapy.
  • the EGFR-TKI treatment failure includes:
  • the EGFR-TKI treatment failure includes:
  • the EGFR-TKI treatment failure includes:
  • the non-small cell lung cancer patients include:
  • the non-small cell lung cancer patients include:
  • the non-small cell lung cancer patients include:
  • the non-small cell lung cancer patients include:
  • the non-small cell lung cancer patients include:
  • the non-small cell lung cancer patients include:
  • the non-small cell lung cancer patients include:
  • the non-small cell lung cancer patients include:
  • the non-small cell lung cancer patients include:
  • the non-small cell lung cancer patient has not received any systemic treatment for locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer in the past.
  • the non-small cell lung cancer patients include:
  • the first-generation EGFR-TKI treatment includes but is not limited to treatment with Erlotinib, Gefitinib, Icotinib or combinations thereof;
  • the second generation EGFR-TKI treatment includes but is not limited to afatinib (Afatinib), dacomitinib (Dacomitinib) or a combination thereof;
  • the third-generation EGFR-TKI treatment includes but is not limited to treatment with Osimertinib (Osimertinib).
  • the PI3K signaling pathway gene abnormalities include but are not limited to PIK3CA mutations, PTEN deletions, etc.
  • the PIK3CA mutations include one or more of the following amino acid mutations: Q60K, R88Q, E110K, K111N, R263Q, R277W, R278W, K331E, K333N, N345K, G353D, S405F, E418K, E453K, P539R , E542K/Q/V/G, Q546E/H/K/L/P/R, E545A/D/G/K/Q/V, F909L, Y1021C/H/H, T1025A/S, M1043I/V, H1047R /L/Y, G1049R/S, E1093K, C1258R, E1624K, E1633K, E1634G, Q1636K
  • the non-small cell lung cancer patient is a non-small cell lung cancer patient with EGFR mutation.
  • the non-small cell lung cancer patient is an advanced non-small cell lung cancer patient with EGFR mutation.
  • the EGFR mutations include sensitive mutations and acquired resistance mutations.
  • the EGFR mutation includes a mutation in exon 18, 19, 20 or 21.
  • the types of EGFR mutations include: point mutations, deletion mutations, insertion mutations, in-frame repeat mutations, or compound mutations of the above mutation types, etc.
  • the mutations in exon 18 of EGFR include point mutations, deletion/insertion mutations, etc.
  • the exon 18 mutation of EGFR includes one or more of the following mutations: V689M, P691S, L692P/F, N700D, A702S, L703F, E711K, E709K/A/G/V/H , DelE709_T710insA/G/D, G719A/C/D/S/V, S720P/I, V726M, Y727H, etc.
  • the exon 19 mutation of EGFR includes one or more of the following mutations: deletion mutation (Del19), in-frame insertion mutation, G729R, V742A, E746G/V, L747P/S, A750V, G753S, K757R, D761Y; wherein, the deletion mutations include large deletion mutations, deletion combined point mutations, deletion combined insertion mutations, etc., and the in-frame insertion mutations include I745insKIPV AI, L747-S752insP, etc.
  • the exon 20 mutation of EGFR includes one or more of the following mutations: A763_A764insFQEA, A763_Y764insFQQA, Val769_Asp770insASV, Asp770_Asn771insSVD, A763V, V765A, S768I/R, P772R, V774A/M, R776H /L /G, S784F, T790M, C797S/G, L798F/H, K806E, Q812R, L814P, etc.
  • the exon 21 mutation of EGFR includes one or more of the following mutations: N826S/Y, F829G, R831H, V834I, G836S, D837N, L838P, N842S, V843I, T847I, V851I, T854A , G857E, L858R/M, A859T, K860E, L861Q/R, L862V, G863D/S, G874S, etc.
  • the EGFR mutation includes a compound mutation of any two or more different mutations mentioned above.
  • a treatment cycle for treating non-small cell lung cancer in patients with the drug combination described in the present application is 2-6 weeks.
  • a treatment cycle for treating the patient's non-small cell lung cancer is 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, or a range formed by any of the above values.
  • a treatment cycle for treating the patient's non-small cell lung cancer is 4-5 weeks.
  • a treatment cycle for treating non-small cell lung cancer in patients with the pharmaceutical composition described in the present application is 2-6 weeks. In some embodiments of the present application, a treatment cycle for treating the patient's non-small cell lung cancer with the pharmaceutical composition is 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks or a range formed by any of the above values. In some embodiments of the present application, a treatment cycle of using the pharmaceutical composition to treat the patient's non-small cell lung cancer is 4-5 weeks.
  • a treatment cycle for treating non-small cell lung cancer in patients with the drug combination described in this application is 15-45 days. In some embodiments of the present application, a treatment cycle for treating the patient's non-small cell lung cancer with the drug combination is 20-40 days. In some embodiments of the present application, a treatment cycle of the patient's non-small cell lung cancer treated with the drug combination is 30 days.
  • a treatment cycle for treating the patient's non-small cell lung cancer with the pharmaceutical composition described in the present application is 15-45 days. In some embodiments of the present application, a treatment cycle of using the pharmaceutical composition to treat the patient's non-small cell lung cancer is 20-40 days. In some embodiments of the present application, a treatment cycle of using the pharmaceutical composition to treat the patient's non-small cell lung cancer is 30 days.
  • the drug combination can be implemented for 1, 2, 3, 4 or more treatment cycles.
  • the dosage regimen of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical combination is 1-3 times a day, or every two days. Dosage once daily; preferably once daily. In some embodiments of the present application, in treating patients with non-small cell lung cancer, the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered 1, 2 or 3 times a day, or every two days. Take the medicine once; preferably once daily.
  • the dosage regimen of osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical combination is 1-3 times a day, or Administration is once every two days; preferably once daily.
  • the dosing regimen of osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 1, 2, or 3 times daily, or every two days. Dosing once; preferably once daily.
  • the dosage regimen of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt in the pharmaceutical combination is once a day, once every 30 days.
  • a treatment cycle; the dosage regimen of osimertinib or its pharmaceutically acceptable salt is once daily, and every 30 days constitutes a treatment cycle.
  • the daily dose of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical combination is selected from 1-100 mg.
  • the daily dosage of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg , 11mg, 12mg, 13mg, 14mg, 15mg, 16mg, 17mg, 18mg, 19mg, 20mg, 21mg, 22mg, 23mg, 24mg, 25mg, 26mg, 27mg, 28mg, 29mg, 30mg, 31mg, 32mg, 33mg, 34mg, 35mg , 36mg, 37mg, 38mg, 39mg, 40mg, 41mg, 42mg, 43mg, 44mg, 45mg
  • each dose of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical combination is selected from 1-100 mg.
  • each dose of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg , 11mg, 12mg, 13mg, 14mg, 15mg, 16mg, 17mg, 18mg, 19mg, 20mg, 21mg, 22mg, 23mg, 24mg, 25mg, 26mg, 27mg, 28mg, 29mg, 30mg, 31mg, 32mg, 33mg, 34mg, 35mg , 36mg, 37mg, 38mg, 39mg, 40mg, 41mg, 42mg, 43mg, 44mg, 45mg, 46
  • the daily dose of osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical combination is selected from 40-200 mg, 40-120 mg, or 40-80mg.
  • the pharmaceutical combination includes a weight ratio of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof to osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a single treatment cycle of (0.01- 0.5):1, preferably (0.05-0.5):1, more preferably (0.1-0.4):1, further preferably (0.125-0.2):1.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered simultaneously, sequentially or at intervals.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof are each administered in the form of their pharmaceutical compositions.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof are each administered in the form of a pharmaceutical composition, and may be administered simultaneously. , sequential or interval administration.
  • the dosage regimen for treating non-small cell lung cancer in patients includes: the daily dose of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt is 10-30 mg, and the daily dose of osimertinib or its pharmaceutically acceptable salt is 10-30 mg.
  • the daily dosage of the acceptable salt is 40-120 mg, the administration period is 2-6 weeks, and the daily administration frequency is 1-3 times.
  • the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered simultaneously, sequentially or at intervals.
  • the administration mode of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical combination is oral administration.
  • the above dosage regimen is applicable to the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt, osimertinib or its pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, pharmaceutical cartridge, or the use or method described herein for treating non-small cell lung cancer in a patient.
  • the components in the pharmaceutical combination of the present application can be administered independently, or part or all of them together, by various suitable routes, including but not limited to: oral, parenteral, intraperitoneal , intravenous, intraarterial, transdermal, sublingual, intramuscular, rectal, transbuccal, intranasal, by inhalation, vaginal, intraocular, by topical administration, subcutaneous, intrafatal, intraarticular, or intrathecally.
  • the components of the pharmaceutical combination may be administered independently, or part or all of them may be administered orally or injected together.
  • the components in the pharmaceutical combination of the present application may be suitable dosage forms independently, or part or all of them together, including but not limited to tablets, lozenges, pills, capsules (such as hard capsules, soft capsules, enteric capsules, etc.) capsules, microcapsules), elixirs, granules, syrups, injections (intramuscular, intravenous, intraperitoneal), emulsions, suspensions, solutions, dispersions and sustained-release formulations for oral or parenteral administration
  • suitable dosage forms independently, or part or all of them together, including but not limited to tablets, lozenges, pills, capsules (such as hard capsules, soft capsules, enteric capsules, etc.) capsules, microcapsules), elixirs, granules, syrups, injections (intramuscular, intravenous, intraperitoneal), emulsions, suspensions, solutions, dispersions and sustained-release formulations for oral or parenteral administration
  • the dosage form of the preparation including but
  • the components in the pharmaceutical combination of the present application may be each independently, or some or all of them may together contain pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • Pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients include diluents, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, etc.
  • the drug combination of the present application has good anti-tumor activity, especially anti-non-small cell lung cancer activity.
  • the drug combination of this application has good safety.
  • the term “combination” refers to a fixed combination in the form of a dosage unit, or a non-fixed combination (or kit) for joint administration, wherein the compound of formula I and the other active ingredient of the combination may be administered simultaneously, separately or at a certain time Administer separately at intervals.
  • the term "fixed combination” means that the active ingredients, such as a compound of formula I, and another active ingredient of the combination are administered simultaneously to a patient in a single entity or dose.
  • non-fixed combination or “kit of kit” means that the active ingredients, such as a compound of formula I, and another active ingredient in the combination are each administered to a patient simultaneously or sequentially (without specific time limits) as separate entities.
  • combination use/administration and the like are intended to encompass the administration of selected therapeutic agents (ie, active ingredients) to a single patient, and are intended to include treatment regimens in which the therapeutic agents are not necessarily administered by the same route of administration or simultaneously.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue without multiple toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salts includes salts of alkali ions and free acids or salts of acid ions and free bases.
  • the amount of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof e.g., administration amount, dose, content in a pharmaceutical composition, its free base Formal calculation.
  • an active compound in a pharmaceutical combination of the present application may form an acid addition salt if it has, for example, at least one basic center. If desired, the corresponding acid addition salts with additionally present basic centers can also be formed. Compounds having at least one acidic group (eg COOH) can also form salts with bases. If the compound contains, for example, both carboxyl and amino groups, corresponding internal salts can also be formed.
  • patient refers to mammals such as humans, dogs, cattle, horses, pigs, sheep, goats, cats, mice, rabbits, rats and transgenic non-human animals. In some embodiments, the patient is human.
  • composition refers to a mixture of one or more active compounds of the present application or a pharmaceutical combination thereof or a salt thereof and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the purpose of pharmaceutical compositions is to facilitate administration to patients of the active compounds of the present application or pharmaceutical combinations thereof.
  • treatment generally refers to obtaining a desired pharmacological and/or physiological effect. The effect is based on partially or completely stabilizing or curing the disease and/or Side effects due to the disease can be therapeutic.
  • treatment encompasses any treatment of a patient's disease that: (a) inhibits the symptoms of the disease, i.e., prevents their progression; or (b) alleviates the symptoms of the disease, i.e., causes regression of the disease or symptoms.
  • treatment failure refers to disease progression or toxicity intolerance following treatment.
  • an effective amount means (i) treating a particular disease, condition, or disorder, (ii) reducing, ameliorating, or eliminating one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder, or (iii) delaying the onset of symptoms described herein.
  • An amount of active compound of the present application is sufficient to cause the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder.
  • the amount of an active compound of the present application that constitutes a "therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by one skilled in the art. based on their own knowledge and this disclosure.
  • single dose refers to the smallest packaging unit containing a certain amount of medicine, for example, each tablet of medicine is a single dose; a box of medicine has seven capsules, each capsule is a single dose; or each bottle of injection is a single dose.
  • first-line therapy refers to the first treatment of the disease. It is usually part of a standard set of treatments, such as chemotherapy and radiation. First-line therapy, when used alone, is generally accepted as the best treatment. If it doesn't cure the disease or causes serious side effects, other treatments may be added or used.
  • second-line therapy refers to treatments given when the initial treatment (first-line treatment) has failed or stopped working.
  • third-line treatment or multi-line treatment can be deduced in the same way.
  • standard therapy refers to an approach that is accepted by medical experts as an appropriate treatment for a specific type of disease and is widely used by medical professionals.
  • CSCO Chinese Society of Clinical Oncology
  • systemic therapy refers to the standard treatment regimen recommended in the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) or Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) guidelines.
  • systemic antineoplastic therapy refers to systemic therapy used to treat tumors.
  • stage IIIB Stage IIIB
  • stage IIIC Stage IV of non-small cell lung cancer are as in the 8th edition of lung cancer staging implemented on January 1, 2017 (see Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) Non-small cell lung cancer diagnosis and treatment guidelines 2020).
  • Example 1 Tablets of a compound of formula I
  • step 3 Transfer the premixed materials in step 1) to the wet granulation pot and add the binder obtained in step 2) to start granulation.
  • the prepared soft wet material is granulated, dried, and then added to the total mixture of magnesium stearate.
  • the resulting tablets are coated.
  • the compound of formula I is prepared according to the method disclosed in WO2015192760.
  • Drugs Tablets of compound of formula I, 2.5mg, 5mg specifications; Osimertinib mesylate tablets: 40mg or 80mg specifications.
  • Dosing method Compound of formula I, administered orally, once a day, 7.5 mg, 10 mg or 15 mg each time, 30 consecutive days as a cycle; Osimertinib mesylate, administered orally, once a day , 80mg each time, taking the medicine continuously for 30 days as a cycle.
  • Dose escalation The compound of formula I is designed with two incremental doses of 10 mg and 15 mg. In clinical trials, the range of incremental doses can be adjusted as appropriate based on actual conditions such as safety and tolerability.
  • Cohort 1 To evaluate the efficacy, safety and quality of life of the compound of formula I combined with osimertinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer subjects with PI3K signaling pathway gene abnormalities who have failed EGFR inhibitor treatment.
  • Cohort 2 To evaluate the efficacy, safety and quality of life of the compound of formula I combined with osimertinib in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer who have failed EGFR inhibitor treatment but do not have PI3K signaling pathway gene abnormalities.
  • Cohort 3 To evaluate the efficacy, safety and quality of life of the compound of formula I combined with osimertinib in the treatment of subjects with previously untreated advanced non-small cell lung cancer.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • iib Disease progression occurs after continuous EGFR-TKI treatment for at least 1 month (as defined by RECIST 1.1 criteria); and EGFR-TKI treatment is discontinued and a new treatment method is started (for example, according to the treatment method of this application, using the present invention
  • the pharmaceutical combination comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof) without other systemic treatments.
  • iib Disease progression occurs after continuous EGFR-TKI treatment for at least 1 month (as defined by RECIST 1.1 criteria); and EGFR-TKI treatment is discontinued and a new treatment method is started (for example, according to the treatment method of this application, using the present invention
  • the pharmaceutical combination comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof) without other systemic treatments.
  • iib Disease progression occurs after continuous EGFR-TKI treatment for at least 1 month (as defined by RECIST 1.1 criteria); and EGFR-TKI treatment is discontinued and a new treatment method is started (for example, according to the treatment method of this application, using the present invention
  • the pharmaceutical combination comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof) without other systemic treatments.
  • test report can reflect the subject’s genetic status when enrolled in this trial.
  • ANC neutrophil count
  • Total blood bilirubin ⁇ 1.5 times ULN (Gilbert syndrome subjects, ⁇ 3 ⁇ ULN);
  • ⁇ ALT and AST ⁇ 2.5 times ULN (if there is liver metastasis, AST and ALT can be relaxed to the corresponding 5 times ULN);
  • ⁇ Coagulation function tests must meet the following standards: prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), and international normalized ratio (INR) are all less than or equal to 1.5 times the upper limit of normal (ULN) (no anticoagulation has been received) treat);
  • PT prothrombin time
  • APTT activated partial thromboplastin time
  • INR international normalized ratio
  • LVEF left ventricular ejection fraction
  • the main efficacy evaluation index objective response rate (ORR), that is, the number of CR+PR cases/total number of cases, including complete response (CR) and partial response (PR) cases.
  • ORR objective response rate
  • SD stable disease
  • PFS progression-free survival
  • DCR disease control rate
  • OS overall survival
  • DOR duration of response
  • the time point of subject's tumor assessment will not change due to the adjustment of the dosage regimen.
  • the efficacy will be assessed every 2 cycles until the subject develops disease progression confirmed by tumor imaging. This assessment will not be due to Subjects delayed or interrupted treatment resulting in changes in assessment frequency.
  • Subjects whose disease is under control (CR+PR+SD) and whose adverse reactions are tolerable can continue to take the drug until clinical benefit is lost, toxicity is intolerable, the efficacy is evaluated as disease progression (PD), and the researcher deems it unsuitable to continue.
  • PD disease progression
  • the prior medication status of some patients includes but is not limited to: carboplatin, cisplatin, nedaplatin, vinorelbine, gefitinib, ametinib, fumetinib, afatinib, anlotinib, of osimertinib, icotinib, erlotinib, pemetrexed, docetaxel, bevacizumab, toripalimab, LAG3, JMT101, QL1706, BPI7711, or D0316 Any one or combination of drugs.

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Abstract

本申请属于医药化学领域，涉及包括吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物和EGFR抑制剂的药物组合。具体而言，其药物组合包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐，以及该药物组合、或式(I)化合物或其药学上可接受的盐单独使用在治疗非小细胞肺癌中的用途。

Description

包括吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物和EGFR抑制剂的药物组合
相关申请的交叉引用
本申请要求于2022年03月09日向中国国家知识产权局提交的第202210224023.5号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请属于医药化学领域，涉及包括吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物和EGFR抑制剂的药物组合及其治疗非小细胞肺癌的用途，以及吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物治疗非小细胞肺癌的用途。
背景技术
PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞的增殖、活化、放大信号。
PI3K激酶(磷脂酰肌醇3-激酶，phosphatidylinositol-3-kinase，PI3Ks)属于脂质激酶家族，能够磷酸化磷脂酰肌醇的肌醇环3’-OH端，其为一种由调节亚单位p85或p101和催化亚单位p110组成的脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PIP3)而激活下游的Akt等从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。因此，抑制磷酸酯酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞的增殖与活化。
肿瘤抑制基因PTEN(phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten)使PIP3去磷酸化生成PIP2，从而实现PI3K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。PI3K基因突变和扩增在癌症中频繁发生以及PTEN在癌症中缺失等都提示PI3K与肿瘤发生的密切关系。
WO2015192760公开了一系列作为PI3K抑制剂的化合物，还具体公开了如下结构的式I化合物：
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜受体，在正常的生物过程中起着重要作用，包括细胞增殖和迁移。在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中发现了EGFR基因外显子18-21的体细胞突变，导致EGFR酪氨酸激酶(TK)的配体独立激活而导致癌症的发生。有研究(PI3K-AKT-mTOR pathway alterations in advanced NSCLC patients after progression on EGFR-TKI and clinical response to EGFR-TKI plus everolimus combination therapy.Transl Lung Cancer Res,2020,9:1258-1267)表明，在非小细胞肺癌表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的耐药研究中，PI3K-AKT-mTOR通路激活在EGFR-TKI耐药事件中发挥重要作用；PI3K通路激活的EGFR突变，会导致受试者出现更短的无进展生存期(PFS)和更差的总生存期(OS)。因此，PI3K抑制剂联合EGFR-TKI可能成为治疗非小细胞肺癌的潜在药物组合。
发明概述
本申请提供一种药物组合，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐，
本申请提供一种用于治疗非小细胞肺癌的药物组合，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐。
本申请提供一种药盒，其包括本申请的药物组合，以及式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐联合使用治疗非小细胞肺癌的说明。
本申请提供一种用于治疗非小细胞肺癌的药盒，其包括本申请的药物组合，以及式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐联合使用的说明。
本申请提供上述药物组合在制备治疗患者的非小细胞肺癌的药物中的用途。
本申请提供上述药物组合在治疗患者的非小细胞肺癌中的用途。
本申请提供一种治疗患者的非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者给予有效量的本申请所述的药物组合。
另一方面，本申请提供用于治疗患者的非小细胞肺癌的式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的用于治疗非小细胞肺癌的药物。
另一方面，本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗患者的非小细胞肺癌的药物中的用途。
另一方面，本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗患者的非小细胞肺癌中的用途。
另一方面，本申请提供用于治疗非小细胞肺癌的药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请提供一种用于治疗非小细胞肺癌的药盒，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物或药物组合物，以及使用说明。
另一方面，本申请提供一种治疗患者的非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者给予式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请提供一种治疗患者的非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
以下将对本申请的示例性的实施方式进行描述，但是本领域技术人员将理解的是本申请的保护范围并不限于此，而是可基于本申请的精神和构思进行各种修饰、修改或改变，这些修饰、修改或改变后的内容仍然落在本申请的范围内。
本申请提供一种药物组合，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐，
在本申请的一些方案中，所述药物组合用于治疗患者的非小细胞肺癌。
式I化合物或其药学上可接受的盐或者奥希替尼或其药学上可接受的盐在给药方案、剂量、给药方式等方面可相同或不同。
在本申请的一些方案中，所述药物组合中，式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物形式。
在本申请的一些方案中，所述药物组合中，式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物形式，可同时、顺序或间隔给药。
在本申请的一些方案中，所述药物组合中，式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐各自为单剂量或多剂量。
在本申请的一些方案中，所述药物组合含有单剂量为1-50mg的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；优选地，式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量为1mg、5mg或20mg；进一步优选地，式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量为5mg。
在本申请的一些方案中，所述药物组合含有单剂量为40-80mg的奥希替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物；优选地，奥希替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量为40mg或80mg。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合包装于同一药盒中，所述药盒还包括式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐联合使用治疗患者的非小细胞肺癌的说明。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中，式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药 学上可接受的盐分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐联合使用治疗患者的非小细胞肺癌的说明。
本申请提供一种药盒，其包括本申请的药物组合，以及式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐联合使用治疗非小细胞肺癌的说明。
本申请提供一种用于治疗非小细胞肺癌的药盒，其包括本申请的药物组合，以及式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐联合使用的说明。
本申请提供一种用于治疗非小细胞肺癌的药物组合，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐。
本申请提供上述药物组合在制备治疗患者的非小细胞肺癌的药物中的用途。
本申请提供上述药物组合在治疗患者的非小细胞肺癌中的用途。
本申请提供一种治疗患者的非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者给予有效量的本申请所述的药物组合。
另一方面，本申请提供用于治疗患者的非小细胞肺癌的式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的用于治疗非小细胞肺癌的药物。
另一方面，本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗患者的非小细胞肺癌的药物中的用途。
另一方面，本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗患者的非小细胞肺癌中的用途。
另一方面，本申请提供用于治疗非小细胞肺癌的药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请提供一种用于治疗非小细胞肺癌的药盒，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物或药物组合物，以及使用说明。
另一方面，本申请提供一种治疗患者的非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物
本申请所述的式I化合物如下所示：其公开于WO2015192760。
在本申请的一些方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量包括1-50mg的式I化合物或其药学上可接受的盐(以式I化合物计)；优选地，所述单剂量包括1mg、5mg或20mg。
在本申请的一些方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可为任何适合的剂型，包括但不限于片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型；优选为片剂。
在本申请的一些方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物进一步包括有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在本申请的一些方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁中的一种或多种。
在本申请的一些方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物选自包括式I化合物或其药学上可接受的盐、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁的片剂。
奥希替尼或其药学上可接受的盐或其药物组合物
在本申请的一些方案中，所述奥希替尼或其药学上可接受的盐为甲磺酸奥希替尼，甲磺酸奥希替尼如下所示：
可采用任一市售形式的奥希替尼或其药学上可接受的盐以进行施用，包括但不限于商品名为或的奥希替尼或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些方案中，所述奥希替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物可为任何适合的剂型，包括但不限于片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
在本申请的一些方案中，所述奥希替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物可为任何适合的剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、丸剂、颗粒剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、溶液和同于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型；优选为片剂。
在本申请的一些方案中，所述奥希替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物可含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在本申请的一些方案中，所述奥希替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物是单剂量为40mg或80mg(按奥希替尼计)的片剂。
非小细胞肺癌
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者是晚期非小细胞肺癌患者。在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者是转移性非小细胞肺癌患者。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌包括鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌包括ⅢB期非小细胞肺癌、ⅢC期非小细胞肺癌以及Ⅳ期非小细胞肺癌。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者是既往接受过在先治疗失败的非小细胞肺癌患者。
在本申请的一些方案中，所述在先治疗包括手术治疗、放疗和药物治疗。
在本申请的一些方案中，所述药物治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。
在本申请的一些方案中，所述化疗所用药物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、长春瑞滨、环磷酰胺、异环磷酰胺、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨、依托泊苷、或上述任意两种或更多种药物的组合。
在本申请的一些方案中，所述靶向治疗所用药物包括但不限于厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、埃克替尼(Icotinib)、阿法替尼(Afatinib)、达克替尼(Dacomitinib)、奥希替尼(Osimertinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、坎奈替尼(Canertinib)、艾维替尼(AC0010)、CO-1686、BI1482694/HM61713、WZ4002、DZD9008、安罗替尼(Anlotinib)、阿美替尼(Almonertinib)、阿来替尼(Alectinib)、克唑替尼(Crizotinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、布加替尼(Brigatinib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、洛普替尼(Repotrectinib)、达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、塞尔帕替尼(Selpercatinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、taletrectinib、Amivantamab、Mobocertinib、Sotorasib、Adagrasib、伏美替尼(Furmonertinib)、JMT101、BPI7711、D0316、或上述任意两种或更多种药物的组合。
在本申请的一些方案中，所述免疫治疗所用药物包括但不限于度伐利尤单抗(Durvalumab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、阿替利珠单抗(Atezolizumab)、纳武利尤单抗(Nivolumab)、伊匹木单抗(Ipilimumab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、舒格利单抗(Sugemalimab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、曲美木单抗(Tremelimumab)、安可达、LAG3、QL1706、或上述任意两种或更多种药物的组合。
在本申请的一些方案中，所述药物治疗所用药物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、长春瑞滨、环磷酰胺、异环磷酰胺、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨、依托泊苷、厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、埃克替尼(Icotinib)、阿法替尼(Afatinib)、达克替尼(Dacomitinib)、奥希替尼(Osimertinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、坎奈替尼(Canertinib)、艾维替尼(AC0010)、 CO-1686、BI1482694/HM61713、WZ4002、DZD9008、安罗替尼(Anlotinib)、阿美替尼(Almonertinib)、阿来替尼(Alectinib)、克唑替尼(Crizotinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、布加替尼(Brigatinib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、洛普替尼(Repotrectinib)、达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、塞尔帕替尼(Selpercatinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、taletrectinib、Amivantamab、Mobocertinib、Sotorasib、Adagrasib、伏美替尼(Furmonertinib)、JMT101、BPI7711、D0316、度伐利尤单抗(Durvalumab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、阿替利珠单抗(Atezolizumab)、纳武利尤单抗(Nivolumab)、伊匹木单抗(Ipilimumab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、舒格利单抗(Sugemalimab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、曲美木单抗(Tremelimumab)、安可达、LAG3、QL1706、或上述任意两种或更多种药物的组合。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者是经EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者是经EGFR-TKI治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者是既往标准治疗失败(疾病进展或毒性不耐受)，或者临床上不适合接受/无法接受/拒绝接受标准治疗的非小细胞肺癌患者。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者存在EGFR敏感突变。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者具有PI3K信号通路基因异常。在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者存在EGFR敏感突变，并且具有PI3K信号通路基因异常。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者不具有PI3K信号通路基因异常。在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者存在EGFR敏感突变，并且不具有PI3K信号通路基因异常。
在本申请的一些方案中，所述EGFR-TKI治疗失败包括既往接受过第一代、第二代和/或第三代EGFR-TKI治疗后耐药。
在本申请的一些方案中，所述EGFR-TKI治疗失败包括既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变。
在本申请的一些方案中，所述EGFR-TKI治疗失败包括既往接受过第三代EGFR-TKI治疗之后耐药。在本申请的一些方案中，所述EGFR-TKI治疗失败包括既往接受过第三代EGFR-TKI治疗之后耐药，并且具有T790M突变。
在本申请的一些方案中，所述EGFR-TKI治疗失败包括持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后出现疾病进展(根据RECIST 1.1标准的定义)。其中，所述EGFR-TKI治疗包括第一代、第二代和/或第三代EGFR-TKI治疗。
在本申请的一些方案中，所述EGFR-TKI治疗失败进一步包括停用EGFR-TKI治疗及开始新的治疗方法之间无其他系统性治疗。
在本申请的一些方案中，所述“新的治疗方法”包括使用本发明所述的包含式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐的药物组合、或者包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物对患者的非小细胞肺癌进行治疗的方法。
在本申请的一些方案中，所述EGFR-TKI治疗失败进一步包括无论是接受EGFR-TKI治疗前或后接受过其它系统性治疗，总体允许接受不超过二线的系统性治疗。
在本申请的一些方案中，所述EGFR-TKI治疗失败进一步包括允许接受不超过一线的系统性抗肿瘤治疗。
在本申请的一些方案中，所述EGFR-TKI治疗失败包括：
1)既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变；或既往接受过第三代EGFR-TKI治疗耐药，任选具有T790M突变；和/或
2)持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后出现疾病进展(根据RECIST 1.1标准的定义)；和/或
3)任选地，停用EGFR-TKI治疗及开始新的治疗方法之间无其他系统性治疗。
在本申请的一些方案中，所述EGFR-TKI治疗失败包括：
1)既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变；或既往接受过第三代EGFR-TKI治疗耐药，任选具有T790M突变；和/或
2)持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后出现疾病进展(根据RECIST 1.1标准的定义)；和/或
3)任选地，无论是接受EGFR-TKI治疗前或后接受过其它系统性治疗，总体允许接受不超过二线的系统性治疗。
在本申请的一些方案中，所述EGFR-TKI治疗失败包括：
1)既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变；或既往接受过第三代EGFR-TKI治疗耐药，任选具有T790M突变；和/或
2)允许接受不超过一线的系统性抗肿瘤治疗。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者包括：
a)既往标准治疗失败(疾病进展或毒性不耐受)，或者临床上不适合接受/无法接受/拒绝接受标准治疗；和/或
b)存在EGFR敏感突变；和/或
c)经EGFR-TKI治疗失败，包括：
1)既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变；或既往接受过第三代EGFR-TKI治疗耐药，任选具有T790M突变；和/或
2)持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后出现疾病进展(根据RECIST 1.1标准的定义)；和/或
3)任选地，停用EGFR-TKI治疗及开始新的治疗方法之间无其他系统性治疗。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者包括：
a)既往标准治疗失败(疾病进展或毒性不耐受)，或者临床上不适合接受/无法接受/拒绝接受标准治疗；和/或
b)存在EGFR敏感突变；和/或
c)经EGFR-TKI治疗失败，包括：
1)既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变；或既往接受过第三代EGFR-TKI治疗耐药，任选具有T790M突变；和/或
2)持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后出现疾病进展(根据RECIST 1.1标准的定义)；和/或
3)任选地，无论是接受EGFR-TKI治疗前或后接受过其它系统性治疗，总体允许接受不超过二线的系统性治疗。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者包括：
a)既往标准治疗失败(疾病进展或毒性不耐受)，或者临床上不适合接受/无法接受/拒绝接受标准治疗；和/或
b)存在EGFR敏感突变；和/或
c)经EGFR-TKI治疗失败，包括：
1)既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变；或既往接受过第三代EGFR-TKI治疗耐药，任选具有T790M突变；和/或
2)允许接受不超过一线的系统性抗肿瘤治疗。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者包括：
a)既往标准治疗失败(疾病进展或毒性不耐受)，或者临床上不适合接受/无法接受/拒绝接受标准治疗；和/或
b)存在EGFR敏感突变，并具有PI3K信号通路基因异常；和/或
c)经EGFR-TKI治疗失败，包括：
1)既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变；或既往接受过第三代EGFR-TKI治疗耐药，任选具有T790M突变；和/或
2)持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后出现疾病进展(根据RECIST 1.1标准的定义)；和/或
3)任选地，停用EGFR-TKI治疗及开始新的治疗方法之间无其他系统性治疗。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者包括：
a)既往标准治疗失败(疾病进展或毒性不耐受)，或者临床上不适合接受/无法接受/拒绝接受标准治疗；和/或
b)存在EGFR敏感突变，并具有PI3K信号通路基因异常；和/或
c)经EGFR-TKI治疗失败，包括：
1)既往接受过第一代或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变；或既往接受过第三 代EGFR-TKI治疗耐药，任选具有T790M突变；和/或
2)持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后出现疾病进展(根据RECIST 1.1标准的定义)；和/或
3)任选地，无论是接受EGFR-TKI治疗前或后接受过其它系统性治疗，总体允许接受不超过二线的系统性治疗。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者包括：
a)既往标准治疗失败(疾病进展或毒性不耐受)，或者临床上不适合接受/无法接受/拒绝接受标准治疗；和/或
b)存在EGFR敏感突变，并具有PI3K信号通路基因异常；和/或
c)经EGFR-TKI治疗失败，包括：
1)既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变；或既往接受过第三代EGFR-TKI治疗耐药，任选具有T790M突变；和/或
2)允许接受不超过一线的系统性抗肿瘤治疗。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者包括：
a)既往标准治疗失败(疾病进展或毒性不耐受)，或者临床上不适合接受/无法接受/拒绝接受标准治疗；和/或
b)存在EGFR敏感突变，并且不具有PI3K信号通路基因异常；和/或
c)经EGFR-TKI治疗失败，包括：
1)既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变；或既往接受过第三代EGFR-TKI治疗耐药，任选具有T790M突变；和/或
2)持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后出现疾病进展(根据RECIST 1.1标准的定义)；和/或
3)任选地，停用EGFR-TKI治疗及开始新的治疗方法之间无其他系统性治疗。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者包括：
a)既往标准治疗失败(疾病进展或毒性不耐受)，或者临床上不适合接受/无法接受/拒绝接受标准治疗；和/或
b)存在EGFR敏感突变，并且不具有PI3K信号通路基因异常；和/或
c)经EGFR-TKI治疗失败，包括：
1)既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变；或既往接受过第三代EGFR-TKI治疗耐药，任选具有T790M突变；和/或
2)持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后出现疾病进展(根据RECIST 1.1标准的定义)；和/或
3)任选地，无论是接受EGFR-TKI治疗前或后接受过其它系统性治疗，总体允许接受不超过二线的系统性治疗。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者包括：
a)既往标准治疗失败(疾病进展或毒性不耐受)，或者临床上不适合接受/无法接受/拒绝接受标准治疗；和/或
b)存在EGFR敏感突变，并且不具有PI3K信号通路基因异常；和/或
c)经EGFR-TKI治疗失败，包括：
1)既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变；或既往接受过第三代EGFR-TKI治疗耐药，任选具有T790M突变；和/或
2)允许接受不超过一线的系统性抗肿瘤治疗。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者既往未接受过任何针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌系统性治疗。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者包括：
a)既往未接受过任何针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌系统性治疗；和/或
b)存在EGFR敏感突变。
在本申请的一些方案中，所述第一代EGFR-TKI治疗包括但不限于厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃克替尼(Icotinib)或其组合的治疗；所述第二代EGFR-TKI治疗包括但不限于阿法替尼 (Afatinib)、达克替尼(Dacomitinib)或其组合的治疗；所述第三代EGFR-TKI治疗包括但不限于奥希替尼(Osimertinib)的治疗。
在本申请的一些方案中，所述PI3K信号通路基因异常包括但不限于PIK3CA突变、PTEN缺失等。在本申请的一些方案中，所述PIK3CA突变包括一个或多个以下氨基酸突变：Q60K、R88Q、E110K、K111N、R263Q、R277W、R278W、K331E、K333N、N345K、G353D、S405F、E418K、E453K、P539R、E542K/Q/V/G、Q546E/H/K/L/P/R、E545A/D/G/K/Q/V、F909L、Y1021C/H/H、T1025A/S、M1043I/V、H1047R/L/Y、G1049R/S、E1093K、C1258R、E1624K、E1633K、E1634G、Q1636K、H3140K、H3140R、H3140L、H3139Y、C420R、H1047Q、或I143V。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者是具有EGFR突变的非小细胞肺癌患者。
在本申请的一些方案中，所述非小细胞肺癌患者是具有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者。
在本申请的一些方案中，所述EGFR突变包括敏感突变和获得性耐药突变。
在本申请的一些方案中，所述EGFR突变包括18、19、20或21号外显子的突变。
在本申请的一些方案中，所述EGFR突变的类型包括：点突变、缺失突变、插入突变、框内重复突变、或上述突变类型的复合突变等。
在本申请的一些方案中，所述EGFR的18号外显子突变包括点突变、缺失/插入突变等。在本申请的一些方案中，所述EGFR的18号外显子突变包括一个或多个以下突变：V689M、P691S、L692P/F、N700D、A702S、L703F、E711K、E709K/A/G/V/H、DelE709_T710insA/G/D、G719A/C/D/S/V、S720P/I、V726M、Y727H等。
在本申请的一些方案中，所述EGFR的19号外显子突变包括一个或多个以下突变：缺失突变(Del19)、框内插入突变、G729R、V742A、E746G/V、L747P/S、A750V、G753S、K757R、D761Y；其中，所述缺失突变包括大的缺失突变、缺失合并点突变、缺失合并插入突变等，所述框内插入突变包括I745insKIPV AI、L747-S752insP等。
在本申请的一些方案中，所述EGFR的20号外显子突变包括一个或多个以下突变：A763_A764insFQEA、A763_Y764insFQQA、Val769_Asp770insASV、Asp770_Asn771insSVD、A763V、V765A、S768I/R、P772R、V774A/M、R776H/L/G、S784F、T790M、C797S/G、L798F/H、K806E、Q812R、L814P等。
在本申请的一些方案中，所述EGFR的21号外显子突变包括一个或多个以下突变：N826S/Y、F829G、R831H、V834I、G836S、D837N、L838P、N842S、V843I、T847I、V851I、T854A、G857E、L858R/M、A859T、K860E、L861Q/R、L862V、G863D/S、G874S等。
在本申请的一些方案中，所述EGFR突变包含上述任意两种及以上不同突变的复合突变。
给药方案
在本申请的一些方案中，用本申请所述的药物组合治疗患者的非小细胞肺癌的一个治疗周期是2-6周。在本申请的一些方案中，治疗患者的非小细胞肺癌的一个治疗周期是2周、3周、4周、5周、6周或上述任意值形成的范围。在本申请的一些方案中，治疗患者的非小细胞肺癌的一个治疗周期是4-5周。
在本申请的一些方案中，用本申请所述的所述药物组合物治疗患者的非小细胞肺癌的一个治疗周期是2-6周。在本申请的一些方案中，用所述药物组合物治疗患者的非小细胞肺癌的一个治疗周期是2周、3周、4周、5周、6周或上述任意值形成的范围。在本申请的一些方案中，用所述药物组合物治疗患者的非小细胞肺癌的一个治疗周期是4-5周。
在本申请的一些方案中，用本申请所述的药物组合治疗患者的非小细胞肺癌的一个治疗周期为15-45天。在本申请的一些方案中，用所述药物组合治疗患者的非小细胞肺癌的一个治疗周期为20-40天。在本申请的一些方案中，用所述药物组合治疗患者的非小细胞肺癌的一个治疗周期为30天。
在本申请的一些方案中，用本申请所述的药物组合物治疗患者的非小细胞肺癌的一个治疗周期为15-45天。在本申请的一些方案中，用所述药物组合物治疗患者的非小细胞肺癌的一个治疗周期为20-40天。在本申请的一些方案中，用所述药物组合物治疗患者的非小细胞肺癌的一个治疗周期为30天。
在本申请的一些方案中，所述药物组合可实施1个、2个、3个、4个或更多个治疗周期。
在本申请的一些方案中，在治疗患者的非小细胞肺癌中，所述药物组合中式I化合物或其药学上可接受的盐的给药方案是每日给药1-3次，或每两日给药1次；优选每日给药1次。在本申请的一些方案中，在治疗患者的非小细胞肺癌中，式I化合物或其药学上可接受的盐的给药方案是每日给药1、2或3次，或每两日给药1次；优选每日给药1次。
在本申请的一些方案中，在治疗患者的非小细胞肺癌中，所述药物组合中奥希替尼或其药学上可接受的盐的给药方案是每日给药1-3次，或每两日给药1次；优选每日给药1次。在本申请的一些方案中，在治疗患者的非小细胞肺癌中，奥希替尼或其药学上可接受的盐的给药方案是每日给药1、2或3次，或每两日给药1次；优选每日给药1次。
在本申请的一些方案中，在治疗患者的非小细胞肺癌中，所述药物组合中式I化合物或其药学上可接受的盐的给药方案是每日给药1次，每30天为1个治疗周期；奥希替尼或其药学上可接受的盐的给药方案是每日给药1次，每30天为1个治疗周期。
在本申请的一些方案中，在治疗患者的非小细胞肺癌中，所述药物组合中式I化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量选自1-100mg。在本申请的一些方案中，所述药物组合中，式I化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、或上述任意值形成的范围。在本申请的一些方案中，所述药物组合中，式I化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量选自5-50mg、10-50mg、10-30mg、10-20mg、10-15mg或7.5-15mg。
在本申请的一些方案中，在治疗患者的非小细胞肺癌中，所述药物组合中式I化合物或其药学上可接受的盐的每次剂量选自1-100mg。在本申请的一些方案中，所述药物组合中，式I化合物或其药学上可接受的盐的每次剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、或上述任意值形成的范围。在本申请的一些方案中，所述药物组合中，式I化合物或其药学上可接受的盐的每次剂量选自5-50mg、10-50mg、10-30mg、10-20mg、10-15mg或7.5-15mg。
在本申请的一些方案中，在治疗患者的非小细胞肺癌中，所述药物组合中奥希替尼或其药学上可接受的盐的每日剂量选自40-200mg、40-120mg、或40-80mg。
在本申请的一些方案中，所述药物组合包括在单个治疗周期内，式I化合物或其药学上可接受的盐与奥希替尼或其药学上可接受的盐的重量比为(0.01-0.5):1，优选(0.05-0.5):1，更优选(0.1-0.4):1，进一步优选(0.125-0.2):1。
在本申请的一些方案中，治疗患者的非小细胞肺癌中，式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐可同时、顺序或间隔给药。
在本申请的一些方案中，所述药物组合中，式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐各自以其药物组合物形式给药。
在本申请的一些方案中，所述药物组合中，式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐各自以其药物组合物形式给药，可同时、顺序或间隔给药。
在本申请的一些方案中，所述治疗患者的非小细胞肺癌的给药方案包括：式I化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量是10-30mg，奥希替尼或其药学上可接受的盐的每日剂量是40-120mg，给药周期是2-6周，每日给药次数是1-3次，式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐可同时、顺序或间隔给药。
在本申请的一些方案中，所述药物组合中的式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐的给药方式均为口服给药。
如本申请所用，上述给药方案适用于本申请所述的式I化合物或其药物学上可接受的盐、奥希替尼或其药学上可接受的盐、药物组合、药物组合物、药盒，或本申请所述的治疗患者的非小细胞肺癌的用途或方法。
施用方式
下述内容并非限制本申请药物组合的施用方式。
除非另有说明，本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用，所述途径包括但不限于：口服、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内或鞘内。在本申请的一些方案中，药物组合中的组分可以各自独立地、或其中的部分或全部共同口服施用或注射施用。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。药学上可接受的载体和/或赋形剂包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂等。
技术效果
本申请的药物组合具有良好的抗肿瘤活性，尤其是抗非小细胞肺癌的活性。本申请的药物组合具有良好的安全性。
另外，本申请证实式I化合物或其药学上可接受的盐能够有效治疗非小细胞肺癌。本申请的I化合物或其药学上可接受的盐具有良好的安全性。
进一步地，本申请的式I化合物或其药学上可接受的盐或者本申请的药物组合将有助于：
(1)提供在所治疗患者中的更高的客观缓解率(包含完全缓解和部分缓解)；
(2)提供在患者中具有良好耐受的治疗，不良反应和/或并发症更少；
(3)提供在所治疗患者中的更长的生存期(例如无进展生存期或总生存期)；
(4)提供在所治疗患者之中的更好的疾病控制率；和/或
(5)提供更长时间的缓解持续时间(DOR)。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“组合”指一个剂量单位形式中的固定组合、或非固定组合(或成套药盒)以用于联合施用，其中式I化合物和组合中的另一活性成分可同时单独施用或在一定时间间隔内分开施用。术语“固定组合”指所述活性成分如式I化合物和组合中的另一活性成分以单一实体或剂量同时施用于患者。术语“非固定组合”或“成套药盒”指所述活性成分如式I化合物和组合中的另一活性成分分别作为单独实体同时或顺序(无特定时间限制)施用于患者。
术语“联合使用/施用”等意在涵盖向单个患者施用选定治疗剂(即活性成分)，且意在包括所述治疗剂不必定通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”，包括碱根离子与游离酸形成的盐或酸根离子与游离碱形成的盐。
如本申请所用，式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐的量，例如给药量、剂量、药物组合物中的含量，以其游离碱形式计算。
如本申请所用，本申请药物组合中的活性化合物如果具有例如至少一个碱性中心，则其可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的化合物还可以与碱形成盐。如果化合物例如既包含羧基又包含氨基，则还可以形成相应的内盐。
术语“患者”是哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在部分实施方案中，所述患者是人。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性化合物或其药物组合或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对患者给予本申请的活性化合物或其药物组合。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或 由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
术语“治疗失败”是指经治疗之后疾病进展或毒性不耐受。
术语“有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请活性化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请活性化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“单剂量”是指含有一定量药品的最小包装单位，例如每片药物为单剂量；一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单剂量；或者每瓶注射液为单剂量。
在癌症背景下，术语“一线治疗”(first-line therapy)指针对疾病的第一次治疗。它通常是一组标准治疗方法的一部分，例如化学治疗和放射治疗。一线疗法单独使用时，是公认的最佳疗法。如果它不能治愈疾病或引起严重的副作用，则可以添加或使用其他治疗方法。
在癌症背景下，术语“二线治疗”(second-line therapy)指当初始治疗(一线治疗)无效或停止发挥作用时所给予的治疗。三线治疗或多线治疗的意思可以此类推。
在癌症背景下，术语“标准治疗”(standard therapy)指被医学专家接受为特定类型疾病的适当治疗方法，并且被医疗专业人员广泛使用。例如，在中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2020中列举的：顺铂+依托泊苷(足叶乙苷)化疗、顺铂/卡铂+紫杉醇化疗、吉非替尼治疗、厄洛替尼治疗等。
在癌症背景下，术语“系统性治疗”(systemic therapy)指美国国家综合癌症网络(NCCN)或中国临床肿瘤学会(CSCO)指南中推荐的标准治疗方案。
在癌症背景下，术语“系统性抗肿瘤治疗”指用于治疗肿瘤的系统性治疗。
在本文中，除非另有说明，否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表达，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。
在本文中，除非另有说明，否则非小细胞肺癌的“IIIB期”、“IIIC期”、“IV期”如2017年1月1日起执行的第8版肺癌分期(参见中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2020)所述。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物(例如中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2020)在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
具体实施方式
通过具体的实施例更详细地说明本发明。为说明目的提供以下实施例，它们不应以任何方式限制本发明。
实施例中所述式I化合物如下所示：其制备方法公开于WO2015192760。
实施例1：式I化合物的片剂
表1式I化合物的片剂的处方组成

制备方法：
1)将式I化合物、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠依次过粉碎整粒机，过筛后收集物料，然后进行预混，得到预混物料。
2)将羟丙甲纤维素配置为水溶液作为粘合剂。
3)将步骤1)中的预混物料转至湿法制粒锅中加入步骤2)获得的粘合剂开始制粒。
4)制备得到的软湿材整粒，干燥，加入硬脂酸镁总混。
5)压片。
任选地，对所得片剂进行包衣。
其中，式I化合物根据WO2015192760中公开的方法进行制备。
实施例2关于非小细胞肺癌的临床试验
2.1试验药物和给药方案
药物：式I化合物的片剂，2.5mg、5mg规格；甲磺酸奥希替尼片剂：40mg或80mg规格。
给药方法：式I化合物，口服给药，每日1次，每次7.5mg、10mg或15mg，连续服药30天为一个周期；甲磺酸奥希替尼，口服给药，每日1次，每次80mg，连续服药30天为一个周期。
剂量递增：式I化合物设计了10mg和15mg共2个递增剂量，在临床试验中，可以根据安全性、耐受性等实际情况，酌情调整递增剂量的范围。
研究队列：
队列1：评价式I化合物联合奥希替尼，治疗经EGFR抑制剂治疗失败伴PI3K信号通路基因异常的晚期非小细胞肺癌受试者的有效性、安全性和生活质量。
队列2：评价式I化合物联合奥希替尼，治疗经EGFR抑制剂治疗失败，但不伴有PI3K信号通路基因异常的晚期非小细胞肺癌受试者的有效性、安全性和生活质量。
队列3：评价式I化合物联合奥希替尼，治疗初治的晚期非小细胞肺癌受试者的有效性、安全性和生活质量。
2.2入组标准
1)年龄18-75周岁，性别不限；
2)ECOG评分[0-1]分，预计生存期≥12周；
3)经组织学或细胞学确诊为非小细胞肺癌(NSCLC)、并且为IIIB-IV期的受试者；
4)剂量递增阶段入组要求如下：
a)既往标准治疗失败(疾病进展或毒性不耐受)，或者临床上不适合接受/无法接受/拒绝接受标准治疗；
b)存在EGFR敏感突变(检测报告可反映受试者入组本试验时的基因状态)；
c)符合EGFR-TKI治疗失败(获得性耐药)标准的要求：
i)既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变的受试者；或既往接受过三代EGFR-TKI治疗耐药之后的受试者；
iia)允许接受不超过一线的系统性抗肿瘤治疗；或者
iib)持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后出现疾病进展(根据RECIST 1.1标准的定义)；且停用EGFR-TKI治疗及开始新的治疗方法(例如根据本申请的治疗方法，使用本发明所述的包含式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐的药物组合、或者包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)之间无其他系统性治疗。
5)剂量扩展阶段队列1入组要求如下：
a)既往标准治疗失败(疾病进展或毒性不耐受)，或者临床上不适合接受/无法接受/拒绝接受标准治疗；
b)存在EGFR敏感突变，既往报告证实同时伴有PI3K信号通路基因异常(包括如PIK3CA突变、PTEN缺失等引起的PI3K信号通路基因异常)，且报告可反映受试者入组本试验时的基因状态；
c)符合EGFR-TKI治疗失败(获得性耐药)标准的要求：
i)既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变的受试者；或既往接受过三代EGFR-TKI治疗耐药之后的受试者；
iia)允许接受不超过一线的系统性抗肿瘤治疗；或者
iib)持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后出现疾病进展(根据RECIST 1.1标准的定义)；且停用EGFR-TKI治疗及开始新的治疗方法(例如根据本申请的治疗方法，使用本发明所述的包含式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐的药物组合、或者包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)之间无其他系统性治疗。
6)剂量扩展阶段队列2入组要求如下：
a)既往标准治疗失败(疾病进展或毒性不耐受)，或者临床上不适合接受/无法接受/拒绝接受标准治疗；
b)存在EGFR敏感突变，既往报告证实不伴有PI3K信号通路基因异常，且报告可反映受试者入组本试验时的基因状态；
c)符合下列关于EGFR-TKI治疗失败(获得性耐药)标准的定义：
i)既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变的受试者；或既往接受过三代EGFR-TKI治疗耐药之后的受试者；
iia)允许接受不超过一线的系统性抗肿瘤治疗；或者
iib)持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后出现疾病进展(根据RECIST 1.1标准的定义)；且停用EGFR-TKI治疗及开始新的治疗方法(例如根据本申请的治疗方法，使用本发明所述的包含式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐的药物组合、或者包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)之间无其他系统性治疗。
7)剂量扩展阶段队列3入组要求如下：
a)既往未接受过任何针对局部晚期或转移性NSCLC系统性治疗；
b)存在EGFR敏感突变，检测报告可反映受试者入组本试验时的基因状态。
8)筛选时，按照RECIST v.1.1标准，至少有一处可测量的靶病灶；
9)筛选期的检查应满足以下条件：
●中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109/L；
●血小板计数(PLT)≥75×109/L；
●血红蛋白≥90g/L；
●总血胆红素≤1.5倍ULN(Gilbert综合症受试者，≤3×ULN)；
●血清肌酐(Cr)≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥60mL/min；
●ALT、AST≤2.5倍ULN(若有肝转移，AST、ALT可以放宽至相应5倍ULN)；
●凝血功能检查需符合以下标准：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)均小于等于1.5倍正常值上限(ULN)(未接受过抗凝治疗)；
●多普勒超声：左室射血分数(LVEF)≥50％；
10)受试者自愿参加本项研究，并签署知情同意书。
2.3评价方法及指标
采用RECIST 1.1标准进行疗效评估。
主要疗效评价指标：客观缓解率(ORR)，即CR+PR例数/总例数，包含完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的病例。
主要安全性评价指标：剂量限制性毒性(DLT)。
次要疗效评价指标：疾病稳定(SD)、无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)、缓解持续时间(DOR)。
受试者肿瘤评估时间点不因给药方案调整而改变，按首次用药日期开始计，每2个周期进行一次疗效评估，直至受试者发生肿瘤影像学证实的疾病进展，该评估不会因为受试者延迟或中断治疗而改变评估频率。疾病控制(CR+PR+SD)且不良反应可以耐受的受试者，可持续用药，至失去临床获益、毒性不可耐受、疗效评价为疾病进展(PD)、研究者认为不适合继续用药时研究结束。
2.4试验结果
部分患者的在先用药情况包括但不限于：卡铂、顺铂、奈达铂、长春瑞滨、吉非替尼、阿美替尼、伏美替尼、阿法替尼、安罗替尼、奥希替尼、埃克替尼、厄洛替尼、培美曲塞、多西他赛、贝伐珠单抗、特瑞普利单抗、LAG3、JMT101、QL1706、BPI7711、或D0316中的任意一种或多种药物的组合。
截至目前，对入组的33例非小细胞肺癌患者进行疗效评价，客观缓解率(ORR)为27.3％(9/33)；剂量递增阶段，对入组的7例非小细胞肺癌患者进行疗效评价，客观缓解率(ORR)达42.9％(3/7)。结果显示，式I化合物和奥希替尼的药物组合对非小细胞肺癌患者具有良好的治疗效果，同时，式I化合物和奥希替尼的药物组合在治疗使用时，具有良好的安全性。

Claims (17)

  1. 一种药物组合，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐，
  2. 根据权利要求1所述的药物组合，其中式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物形式；任选地，同时、顺序或间隔给药。
  3. 根据权利要求1或2所述的药物组合，其中式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐各自为单剂量或多剂量。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的药物组合，其中所述药物组合含有单剂量为1-50mg的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及单剂量为40-80mg的奥希替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的药物组合，其中所述药物组合包装于同一药盒中，所述药盒还包括式I化合物或其药学上可接受的盐和奥希替尼或其药学上可接受的盐联合使用治疗患者的非小细胞肺癌的说明。
  6. 用于治疗患者的非小细胞肺癌的式I化合物或其药学上可接受的盐。
  7. 用于治疗患者的非小细胞肺癌的包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
  8. 根据权利要求1-5任一项所述的药物组合、或权利要求6所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗患者的非小细胞肺癌的药物中的用途。
  9. 根据权利要求8所述的用途，其中所述非小细胞肺癌患者是晚期非小细胞肺癌患者或转移性非小细胞肺癌患者。
  10. 根据权利要求8或9所述的用途，其中所述非小细胞肺癌患者是既往接受过在先治疗失败的非小细胞肺癌患者；
    任选地，所述在先治疗包括手术治疗、放疗和药物治疗；
    任选地，所述药物治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗；
    任选地，所述药物治疗所用药物包括顺铂、卡铂、奈达铂、长春瑞滨、环磷酰胺、异环磷酰胺、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨、依托泊苷、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、舒尼替尼、坎奈替尼、艾维替尼、CO-1686、BI1482694/HM61713、WZ4002、DZD9008、安罗替尼、阿美替尼、阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼、恩曲替尼、洛普替尼、达拉非尼、曲美替尼、拉罗替尼、塞尔帕替尼、普拉替尼、taletrectinib、Amivantamab、Mobocertinib、Sotorasib、Adagrasib、伏美替尼、JMT101、BPI7711、D0316、度伐利尤单抗、贝伐珠单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗、曲妥珠单抗、舒格利单抗、特瑞普利单抗、曲美木单抗、安可达、LAG3、QL1706、或上述任意两种或更多种药物的组合。
  11. 根据权利要求8-10任一项所述的用途，其中所述非小细胞肺癌患者是经EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者；或者，所述非小细胞肺癌患者是经EGFR-TKI治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者；
    任选地，所述EGFR-TKI治疗失败包括：
    既往接受过第一代和/或第二代EGFR-TKI治疗耐药之后，没有T790M突变；或既往接受过第三代EGFR-TKI治疗之后耐药，任选具有T790M突变；和/或
    持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后出现疾病进展；和/或
    停用EGFR-TKI及开始新的治疗方法之间无其他系统性治疗；和/或
    任选地，无论是接受EGFR-TKI治疗前或后接受过其它系统性治疗，总体允许接受不超过二线的系统性治疗；和/或
    允许接受不超过一线的系统性抗肿瘤治疗。
  12. 根据权利要求8-11任一项所述的用途，其中所述非小细胞肺癌患者具有PI3K信号通路基因异常；或者，所述非小细胞肺癌患者存在EGFR敏感突变，并且具有PI3K信号通路基因异常。
  13. 根据权利要求8-12任一项所述的用途，其中所述非小细胞肺癌患者不具有PI3K信号通路基因异常；或者，所述非小细胞肺癌患者存在EGFR敏感突变，并且不具有PI3K信号通路基因异常。
  14. 根据权利要求8-13任一项所述的用途，其中所述非小细胞肺癌患者是EGFR突变的非小细胞肺癌患者；
    或者，所述非小细胞肺癌患者是EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者；
    任选地，所述EGFR突变包括敏感突变和获得性耐药突变；
    任选地，所述EGFR突变包括18、19、20或21号外显子的突变；
    任选地，所述EGFR突变的类型包括：点突变、缺失突变、插入突变、框内重复突变、或上述突变类型的复合突变；
    任选地，所述EGFR的18号外显子突变包括一个或多个以下突变：V689M、P691S、L692P/F、N700D、A702S、L703F、E711K、E709K/A/G/V/H、DelE709_T710insA/G/D、G719A/C/D/S/V、S720P/I、V726M、Y727H；
    任选地，所述EGFR的19号外显子突变包括一个或多个以下突变：缺失突变(Del19)、框内插入突变、G729R、V742A、E746G/V、L747P/S、A750V、G753S、K757R、D761Y；
    任选地，所述EGFR的20号外显子突变包括一个或多个以下突变：A763_A764insFQEA、A763_Y764insFQQA、Val769_Asp770insASV、Asp770_Asn771insSVD、A763V、V765A、S768I/R、P772R、V774A/M、R776H/L/G、S784F、T790M、C797S/G、L798F/H、K806E、Q812R、L814P；
    任选地，所述EGFR的21号外显子突变包括一个或多个以下突变：N826S/Y、F829G、R831H、V834I、G836S、D837N、L838P、N842S、V843I、T847I、V851I、T854A、G857E、L858R/M、A859T、K860E、L861Q/R、L862V、G863D/S、G874S。
  15. 根据权利要求8-14任一项所述的用途，其中，所述药物组合的一个治疗周期为15-45天；或者，所述药物组合的一个治疗周期为20-40天；或者，所述药物组合的一个治疗周期为30天。
  16. 根据权利要求8-15任一项所述的用途，其中所述药物组合中，式I化合物或其药学上可接受的盐的给药方案是每日给药1-3次，或每两日给药1次；
    奥希替尼或其药学上可接受的盐的给药方案是每日给药1-3次，或每两日给药1次。
  17. 根据权利要求8-16任一项所述的用途，其中式I化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量选自1-100mg；或者，式I化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量选自5-50mg、10-50mg、10-30mg、10-20mg、10-15mg或7.5-15mg；
    奥希替尼或其药学上可接受的盐的每日剂量选自40-200mg、40-120mg、或40-80mg。
PCT/CN2023/080377 2022-03-09 2023-03-09 包括吡啶并[1,2-a]嘧啶酮化合物和EGFR抑制剂的药物组合 WO2023169488A1 (zh)

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