CN117545476A - 用于治疗头颈癌的egfr抑制剂 - Google Patents
用于治疗头颈癌的egfr抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117545476A CN117545476A CN202280042824.8A CN202280042824A CN117545476A CN 117545476 A CN117545476 A CN 117545476A CN 202280042824 A CN202280042824 A CN 202280042824A CN 117545476 A CN117545476 A CN 117545476A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- head
- patient
- use according
- nrc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 76
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 76
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 71
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims abstract description 100
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 100
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims abstract description 86
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 83
- WBKHQQZRHCECKK-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 WBKHQQZRHCECKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 44
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 29
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 25
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 25
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 21
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 15
- HHXJUNYMDONXMO-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 HHXJUNYMDONXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 11
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 10
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 9
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 5
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- -1 cetuximab Chemical compound 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 206010023129 Jaundice cholestatic Diseases 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005267 Obstructive Jaundice Diseases 0.000 description 2
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000006335 response to radiation Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003937 Paranasal Sinus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000004959 laryngeal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000010762 nasal cavity neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 208000025437 neoplasm of hypopharynx Diseases 0.000 description 1
- 208000018066 neoplasm of oropharynx Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000023983 oral cavity neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000025444 tumor of salivary gland Diseases 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及用化合物(3‑乙炔基‑苯基)‑[7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙氧基)‑喹唑啉‑4‑基]‑胺(NRC‑2694)或其可药用盐治疗复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌(优选复发性头颈鳞状细胞癌)。本发明还涉及用化合物(3‑乙炔基‑苯基)‑[7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙氧基)‑喹唑啉‑4‑基]‑胺(NRC‑2694)或其可药用盐治疗头颈癌,其中治疗头颈癌包括减小与头颈癌相关的一种或多种肿瘤的大小。
Description
发明领域
本发明涉及头颈癌的治疗。
发明背景
在最近几年中,实体瘤的治疗取得了重大进展,然而,许多形式的癌症仍然无法治愈,并且对标准治疗具有抗性,头颈癌是非常顽固性的癌症,并且治疗选择有限,特别顽固性的癌症是复发性头颈鳞状细胞癌。这种癌症具有高死亡率、高发病率(特别是通过降低说话和吞咽的能力),并且没有成功的治疗。
由于大量原因,头颈癌和复发性和/或转移性的头颈鳞状细胞癌(特别地,其中所述复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌是复发性头颈鳞状细胞癌)很难治疗。该癌症是浸润性的和多灶性的,这可能妨碍有效的切除。头颈癌和复发性和/或转移性的头颈鳞状细胞癌(特别地,其中所述复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌是复发性头颈鳞状细胞癌)也可能对标准疗法具有抗性。
(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)是一种表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。NRC-2694的结构显示如下:
已经发现NRC-2694在某些癌症类型中有效(WO 2009/090661 A1和WO 2011/021212 A1)。还已经发现NRC-2694对移植到无胸腺雌性小鼠中的头颈癌细胞系的生长引起低至中等抑制(Parkinson等人,Antiviral Research 74(2007)43-50)。
NRC-2694可以作为NRC-2694二盐酸盐(称为NRC-2694-A)施用。
针对不同癌症的特定治疗剂的功效是不可预测的。已经发现针对一些癌症具有活性的激酶抑制剂针对其它癌症类型是无活性的。仍然需要鉴定有效治疗头颈癌的活性剂,特别是能够引起肿瘤消退和减小肿瘤大小的药剂。在头颈癌中,肿瘤大小的减小是特别重要的,因为其可能使患者更容易说话和吞咽。因此,仍然需要鉴定一种有效治疗复发性头颈鳞状细胞癌的活性剂。
发明简述
已经发现NRC-2694是一种头颈癌和头颈鳞状细胞癌的有效治疗剂。NRC-2694能够减小与头颈癌相关的肿瘤的大小,并改善患者的预后。这是头颈癌治疗的重要进展。NRC-2694还能够抑制肿瘤生长和/或减小与头颈鳞状细胞癌相关的肿瘤的大小,并改善患者的预后。这是头颈鳞状细胞癌治疗的重要进展,头颈鳞状细胞癌是一种死亡率高且几乎没有有效治疗选择的癌症。
因此,本发明提供了用于治疗患者的复发性和/或转移性头颈部鳞状细胞癌(R/MHNSCC)的化合物,其中所述化合物是(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)或其可药用盐。优选地,所述复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌是复发性头颈鳞状细胞癌。
因此,本发明还提供用于治疗患者的头颈癌的化合物,其中:所述化合物是(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)或其可药用盐;并且治疗头颈癌包括减小与头颈癌相关的一种或多种肿瘤的大小。
附图简述
图1显示了无进展存活期的Kaplan-Meier估计。
图2显示继续II期(单一疗法)的患者的功效结果。
表简述
表1提供如实施例1中所讨论的患有复发性头颈鳞状细胞癌的五名患者的肿瘤评估的概述。
表2提供实施例2的研究中的患者人口统计学。
表3提供用于实施例2的研究的无进展存活期(PFS)数据。
表4提供用于实施例2的研究的客观响应率(ORR)数据。
发明详述
NRC-2694具有系统名称(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺。NRC-2694也可称为N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基)-4-喹唑啉胺。NRC-2694及其盐可以通过标准合成技术制备。NRC-2694的合成描述在WO2011/021212A1中。
所述化合物是NRC-2694或其可药用盐。该药学上可接受的盐通常是可药用酸加成盐。通常,所述化合物是NRC-2694的盐酸盐,例如,所述化合物可以是NRC-2694的单盐酸盐(NRC-2694-B)或NRC-2694的二盐酸盐(NRC-2694-A)。优选地,所述化合物是NRC-2694二盐酸盐(NRC-2694-A)。
所治疗的癌症是头颈癌。所述头颈癌可以是头颈癌瘤、头颈淋巴瘤、头颈腺癌或头颈肉瘤。通常,所述癌症是头颈癌瘤。
所治疗的癌症可以是例如头颈鳞状细胞癌。其它形式的头颈部癌症包括头颈淋巴瘤、头颈腺癌和头颈肉瘤。
所治疗的癌症可以是复发性和/或转移性癌症,并且特别是复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌。因此,头颈鳞状细胞癌可以是在患者的头颈鳞状细胞癌的先前情况治疗后具有复发性和/或转移性的头颈鳞状细胞癌。优选地,所治疗的癌症可以是复发性癌症,并且特别是复发性头颈鳞状细胞癌。因而,头颈鳞状细胞癌可以是在患者的头颈鳞状细胞癌的先前情况治疗后复发的头颈鳞状细胞癌。通常,复发性肿瘤或病变在完成治疗以去除、破坏或减小早期肿瘤或病变的大小之后十年内发展。例如,在开始用化合物治疗复发性头颈鳞状细胞癌之前,患者可能先前在十年内、五年内或两年内患有头颈部鳞状细胞癌。
所述复发性头颈鳞状细胞癌可以是在头颈鳞状细胞癌的先前治疗后复发的头颈鳞状细胞癌。例如,患者可能先前已经用EGFR抑制剂(例如,厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗或凡德他尼,优选西妥昔单抗)、用免疫疗法(例如,派姆单抗或纳武单抗)、用不限肿瘤类型(tumour-agnostic)疗法(例如拉罗替尼)或用化学疗法(例如,5-氟尿嘧啶、吉西他滨、顺铂、卡铂、紫杉醇或多西他赛)治疗过头颈部鳞状细胞癌。
例如,患者可能先前已经用西妥昔单抗、派姆单抗或纳武单抗治疗过头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌)。患者可能先前已经用放射疗法或手术治疗过头颈癌或头颈鳞状细胞癌,患者可能先前已经用化学疗法治疗过,例如用紫杉醇联合顺铂或卡铂的化学疗法。
患有头颈癌(例如复发性头颈鳞状细胞癌)的患者通常在头颈中患有一种或多种肿瘤(病变或癌)。患者可以患有选自喉肿瘤、下咽肿瘤、鼻腔肿瘤、鼻旁窦肿瘤、鼻咽肿瘤、口腔肿瘤、口咽肿瘤和唾液腺肿瘤的一种或多种肿瘤,患者可以患有喉癌、下咽癌、鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、口腔癌、口咽癌或唾液腺癌。
头颈癌可以是转移性癌,例如,头颈癌可以是转移性复发性头颈鳞状细胞癌。头颈癌可能已经转移到淋巴结、肺、脑、肝或骨骼或人体的任何其它器官。
头颈癌可以处于任何阶段。头颈癌可以是I期、II期、III期或IV期癌症,例如,头颈癌可以是III期或IV期癌症。
复发性头颈鳞状细胞癌可以是转移性复发性头颈鳞状细胞癌。所述复发性头颈鳞状细胞癌可能已经转移到淋巴结、肺、脑、肝或骨骼或人体的任何其它器官。
复发性头颈鳞状细胞癌可以处于任何阶段。复发性头颈鳞状细胞癌可以是I期、II期、III期或IV期癌症,例如,复发性头颈鳞状细胞癌可以是III期或IV期癌症。
治疗头颈癌可以包括减小与头颈癌相关的一种或多种肿瘤的大小。因此,治疗可以引起头颈癌中的肿瘤消退。治疗头颈癌可以包括减少患者头颈中存在的肿瘤或病变的数量。治疗头颈癌可以进一步包括减轻、改善或预防头颈癌的症状的加重。治疗头颈癌可以进一步包括减少头颈癌的进展。治疗头颈癌可以进一步包括预防头颈癌的转移。治疗头颈癌可以包括减小与头颈癌转移相关的肿瘤的大小。
治疗复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌可以包括减轻、改善或预防复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌的症状的加重。治疗复发性头颈鳞状细胞癌可以包括减轻、改善或预防复发性头颈鳞状细胞癌的症状的加重。典型地,治疗复发性头颈鳞状细胞癌包括减少复发性头颈鳞状细胞癌的进展。治疗复发性头颈鳞状细胞癌可以包括预防或抑制与复发性头颈鳞状细胞癌相关的肿瘤的生长或减小与复发性头颈鳞状细胞癌相关的肿瘤的大小。治疗复发性头颈鳞状细胞癌可以包括预防复发性头颈鳞状细胞癌的转移。优选地,治疗复发性头颈鳞状细胞癌包括减小与复发性头颈鳞状细胞癌相关的肿瘤的大小。因此,治疗可引起复发性头颈鳞状细胞癌的肿瘤消退。治疗复发性头颈鳞状细胞癌可以包括减少患者头颈中存在的肿瘤或病变的数量。治疗复发性头颈鳞状细胞癌可以包括减小与复发性头颈鳞状细胞癌转移相关的肿瘤的大小。
当治疗减小与头颈癌或复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌相关的肿瘤的尺寸(其中,优选地,复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌是复发性头颈鳞状细胞癌)时,肿瘤的尺寸通常从基线减小至少10%。基线可以是在首次开始用化合物治疗时或之前肿瘤的大小。例如,基线可以是在首次开始治疗之前(例如,在首次开始治疗之前两周内),通过CT、MRI或PET扫描测量的肿瘤的大小。肿瘤的大小通常是根据RECIST标准的1.1版测量的(例如,如Eisenhauer等人,European Journal of Cancer 45(2009)228-247中所述)。因此,肿瘤的大小可以减小至少10mm。
根据RECIST标准的1.1版,对化合物治疗的反应可以是完全反应、部分反应或稳定的疾病,优选地,反应是部分反应或完全反应。完全反应可以包括所有靶病变的消失。部分反应可以包括靶病变直径总和减小至少30%。
治疗可以实现至少45天、至少60天、至少120天或至少180天的无进展存活。
肿瘤大小的减小可以是相对于基线减小大于20%、大于30%或大于50%。肿瘤大小的减小可以在治疗30天之后、治疗45天之后或治疗60天之后观察到。
所述化合物可以有效治疗其它治疗没有成功的患者的头颈癌。因此头颈癌可以是对放射疗法和/或化学疗法有抗性的头颈癌。例如,患者可能先前已经接受放射疗法或化学疗法以治疗头颈癌,并且对放射疗法或化学疗法的反应可能是没有反应或稳定的疾病。
已经发现所述化合物可以有效治疗其它治疗未成功的患者的复发性头颈鳞状细胞癌。因此,复发性头颈鳞状细胞癌可能是对放射疗法和/或化学疗法有抗性的复发性头颈鳞状细胞癌。例如,患者可能先前已经接受放射疗法或化学疗法以治疗复发性头颈鳞状细胞癌,并且对放射疗法或化学疗法的反应可能是没有反应或稳定的疾病。
头颈癌可能对厄洛替尼和/或吉非替尼治疗有抗性。复发性头颈鳞状细胞癌可能对厄洛替尼和/或吉非替尼治疗有抗性。
所述治疗可以降低多药耐药性,例如在化疗期间。例如,所述治疗可以降低对顺铂、卡铂或紫杉醇的耐药性。
在用所述化合物治疗之前,患者可以接受至少一个癌症疗法线。在用所述化合物治疗之前,患者可以接受至少两个癌症疗法线。所述癌症疗法线可以选自用非NRC-2694的EGFR抑制剂(例如,厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗或凡德他尼,优选西妥昔单抗)治疗、用免疫疗法(例如,派姆单抗或纳武单抗)治疗、用不限肿瘤类型(tumour-agnostic)疗法(例如拉罗替尼)治疗和用化学疗法(例如,吉西他滨、5-氟尿嘧啶、顺铂、卡铂、紫杉醇或多西他赛)治疗。
患者可能已被诊断为头颈癌超过六个月、超过一年、超过两年或超过三年。患者可能已被诊断为复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌超过一个月、超过六个月、超过一年、超过两年或超过三年。特别地,患者可能已被诊断为复发性头颈鳞状细胞癌超过一个月、超过六个月、超过一年、超过两年或超过三年。
患者通常是人类患者,患者可以是男性或女性,患者的年龄通常为至少18岁,例如30-70岁或40-60岁。
化合物可以以各种剂型施用。化合物可以口服施用,例如作为片剂、胶囊、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或作为颗粒剂施用。或者,化合物可以以肠胃外施用,例如皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经皮或通过输注施用。所述化合物也可以作为栓剂施用。
所述化合物通常口服施用。所述化合物优选地以片剂形式施用。
所述化合物通常用可药用载体或稀释剂一起配制用于施用。例如,固体口服形式可以含有与活性化合物一起的稀释剂,例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉;润滑剂,例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇;粘合剂;例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂,例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠;泡腾混合物;染料;甜味剂;润湿剂,比如卵磷脂、聚山梨酯、月桂基硫酸盐;以及,通常在药物制剂中使用的无毒且药理学非活性物质。这样的药物制剂可以以已知的方式制备,例如通过混合、制粒、压片、糖衣或薄膜包衣方法。
用于口服施用的液体分散体可以是糖浆、乳液或悬浮液。糖浆可以含有作为载体的例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇。
悬浮液和乳液可以含有作为载体的例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的悬浮液或溶液可以含有与活性化合物一起的可药用载体,例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇),以及如果需要,适量的盐酸利多卡因。
用于注射或输注的溶液可以含有作为载体的例如无菌水,或者优选它们可以是无菌、水性、等渗盐水溶液的形式。
所述化合物可以根据治疗头颈癌或复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌(其中,优选地,所述复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌是复发性头颈鳞状细胞癌)的需要多次施用于患者。所述化合物可以每周施用一次或两次,或每天施用一次、两次、三次或四次。通常,所述化合物每天一次或两次施用于患者。优选地,所述化合物每天一次施用于患者。
将治疗有效量的所述化合物施用于患者。根据待治疗患者的年龄和体重、复发性头颈鳞状细胞癌的严重程度以及给药频率和途径,典型的剂量为1mg/天至1000mg/天。通常,所述化合物以50mg/天至500mg/天的剂量施用于人类患者。优选地,所述化合物以100mg/天至400mg/天的剂量施用于患者。例如,日剂量可以是75mg/天至125mg/天、125mg/天至175mg/天、175mg/天至225mg/天、225mg/天至275mg/天、275mg/天至325mg/天、325mg/天至375mg/天、375mg/天至425mg/天或425mg/天至475mg/天。日剂量可以是约100mg/天、约125mg/天、约150mg/天、约175mg/天、约200mg/天、约225mg/天、约250mg/天、约275mg/天、约300mg/天、约325mg/天、约350mg/天、约375mg/天、约400mg/天、约425mg/天、约450mg/天、约475mg/天或约500mg/天。所述化合物可以在禁食或进食条件下施用于人类患者。所述化合物可以在考虑或不考虑食物的情况下施用于人类患者。
所述化合物可以以200mg/天至400mg/天的剂量施用于患者。所述化合物可以以250mg/天至350mg/天的剂量施用于患者。优选地,所述化合物以275mg/天至325mg/天的剂量施用于患者。例如,每天可以施用约300mg的化合物。所述化合物可以以每天一次或多次剂量施用。通常,所述化合物以275mg至325mg的量作为每天一次单剂量施用于患者。所述化合物可以每天一次施用,持续至少5天,例如每天一次施用,持续1个月至6个月。
所述化合物可以作为单一疗法施用。或者,所述化合物可以作为组合疗法的一部分施用,例如与放射疗法、免疫疗法(例如,派姆单抗或纳武单抗)、用不限肿瘤类型疗法(例如拉罗替尼)、化学疗法(例如,5-氟尿嘧啶、吉西他滨、顺铂、卡铂、紫杉醇或多西他赛)或其组合一起施用。所述化合物可以作为与化学疗法的组合疗法的一部分施用,例如作为与5-氟尿嘧啶、吉西他滨、顺铂、卡铂、紫杉醇和多西他赛中的一种或多种的组合疗法的一部分施用。所述化学疗法可以包括施用顺铂、卡铂和紫杉醇中的一种或多种。所述化合物可以例如与(a)顺铂和紫杉醇或(b)卡铂和紫杉醇组合施用。
组合疗法可以包括同时或分开施用两种治疗。例如,患者可以在施用化合物时进行化疗。化疗可以例如与化合物治疗分开施用,例如每2周至5周一次。
因此,本发明提供了与化学疗法组合的用于本文定义的治疗的化合物。所述化合物可以例如与(a)顺铂和紫杉醇或(b)卡铂和紫杉醇组合用于本文定义的治疗。本发明还提供与所述化合物组合用于本文定义的治疗的化学疗法。还提供包含(i)所述化合物和(ii)顺铂和紫杉醇或卡铂和紫杉醇的产品,其用于同时、顺序或分别治疗本文定义的疾病,当施用所述化合物时,患者可以接受采用(a)顺铂和紫杉醇或(b)卡铂和紫杉醇的化学疗法。
顺铂或卡铂可以以25mg/m2至175mg/m2的总体表面积,例如75mg/m2至125mg/m2的总体表面积的剂量施用。紫杉醇可以以100mg/m2至250mg/m2的总体表面积,例如150mg/m2至200mg/m2的总体表面积的剂量施用。
本发明还提供一种用于治疗患者的头颈癌的方法,所述方法包括向所述患者施用化合物,所述化合物是(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)或其可药用盐,其中治疗所述头颈癌包括减小与所述头颈癌相关的一种或多种肿瘤的大小。本发明还提供化合物在制备用于治疗患者的头颈癌的药物中的用途,所述化合物是(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)或其可药用盐,并且其中治疗头颈癌包括减小与头颈癌相关的一种或多种肿瘤的大小。所述癌症、患者、化合物和治疗可以为如本文对于根据本发明的用途的化合物所定义的。
本发明还提供一种用于治疗患者的复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌的方法,所述方法包括向所述患者施用化合物,所述化合物是(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)或其可药用盐。特别地,本发明还提供一种用于治疗患者的复发性头颈鳞状细胞癌的方法,所述方法包括向所述患者施用化合物,所述化合物是(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)或其可药用盐。本发明还提供化合物在制备用于治疗患者的复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌的药物中的用途,所述化合物是(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)或其可药用盐。特别地,本发明还提供化合物在制备用于治疗患者的复发性头颈鳞状细胞癌的药物中的用途,所述化合物是(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)或其可药用盐。所述癌症、患者、化合物和治疗可以为如本文对于根据本发明的用途的化合物所定义的。
通过以下实施例更详细地描述本发明,其不旨在限制权利要求的范围。
实施例
实施例1
概述
进行I期临床研究以评估NRC-2694-A(NRC-2694二盐酸盐)在患有复发性头颈鳞状细胞癌的患者中的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。
目的
主要:确定每天一次口服给予的NRC-2694-A的最大耐受剂量(MTD)和剂量限制性毒性(DLT)。
次要:评估NRC-2694-A的单剂量和多剂量药代动力学和抗肿瘤活性。
研究人群
不存在标准选择的确诊为晚期实体恶性肿瘤的患者。
合格标准
纳入标准如下。
·患者≥18岁,预期寿命≥8周。
·ECOG表现得分小于或等于2。
·足够的骨髓储备(WBC至少3,000/mm3,嗜中性粒细胞计数≥2000/mm3,血小板计数≥1,00,000mm3,血红蛋白水平8.0g/dL),肾功能(正常血清肌酐),肝功能[总胆红素水平≤2倍正常上限(UNL)和血清转氨酶水平≤2.5倍UNL/≤5倍(对于肝转移和/或阻塞性黄疸))。受试者必须具有HIV、HBsAg和妊娠(对于女性受试者)测试阴性。
·在14天内未接受化学疗法(对于亚硝基脲或丝裂霉素C为6周)和在3周内未接受放射疗法,并且在给药前2周内未经历手术的患者。
·患者愿意在治疗期间和治疗后2个月内实施节育措施。排除标准如下。
·患有目前疗法不能充分控制的主要疾病的患者,所述主要疾病包括活动性心脏、肝脏、内分泌、肾脏或精神疾病。
·患有脑转移或原发性CNS恶性肿瘤的患者。
·用于癌症的同时疗法(放射疗法、化学疗法等)。
·怀孕或哺乳的患者。
·包括实验室异常存在的任何病症,如果受试者参与研究,其将使他/她处于不可接受的风险,并且其可能模糊(obscure)毒性或改变的药物代谢的评估。
·胃肠功能受损,其可显著改变研究药物的吸收以及改变胃pH的药物的使用;(如果在研究药物施用之前或之后4小时服用,则允许温和的抗酸剂)
研究设计
进行一项开放标签、前瞻性、非随机、多中心的剂量递增研究。该研究选择的起始剂量为100mg/天,最大接受剂量为500mg/天,将合格的受试者收养在医院的一个单元中12天,超过该时间,对耐受该药物的患者进行门诊(非卧床)治疗。
结果评价
安全性:在施用研究药物之前7天内进行评估,随后在第12、18、24、30、45、60、75和90天进行评估。然而,为了评估DLT和MTD,考虑前30天的安全性数据。
药代动力学评价:使用已证实的LC-MS/MS方法进行血浆中NRC-2694的估计。基于血浆浓度数据,计算单剂量(在第1天)以及稳态(在第12天)的非隔室药代动力学变量,即曲线下面积(AUC)、峰血浆浓度(Cmax)、达到峰血浆浓度的时间(Tmax)和消除速率常数、分布体积、半衰期和清除率。将给药前、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12和24小时的血液样品收集在K2 EDTA预填充的真空采血管中。
肿瘤评估:根据RECIST标准(版本1.1)评估可评估肿瘤的大小从基线的变化。
结果
将五名复发性头颈鳞状细胞癌患者的肿瘤评估的总结显示在表1中。
表1
4名患有复发性头颈鳞状细胞癌的患者完成了120天的试验。在一名患者中观察到根据RECIST标准的肿瘤大小减小的部分反应(肿瘤消退)。其余患者显示稳定的疾病。
药代动力学数据显示对于第1天和第12天浓度,浓度从100mg/天至500mg/天的剂量依赖性增加。
结论
每日一次施用NRC-2694-A显示可耐受的安全性。用NRC-2694-A观察到相对于药代动力学的剂量比例关系。NRC-2694-A的MTD为400mg/天。在患有复发性头颈鳞状细胞癌的患者中,NRC-2694-A证实良好的客观反应,并且引起肿瘤大小减小或肿瘤大小停滞。
实施例2
进行II期临床研究以评估NRC-2694-A在复发性头颈鳞状细胞癌患者中的功效和安全性。
背景信息
头颈癌开始于头颈区域内(例如,口腔、鼻子和喉咙内)的潮湿粘膜表面的鳞状细胞。据估计,每年发生约66,470例新的口腔癌、咽癌或喉癌,其占美国新癌症病例的约3.5%。估计15,050例头颈(H&N)癌死亡可能在同一时期发生。鳞状细胞癌或变体是这些肿瘤中超过90%的组织病理学类型。
NRC-2694-A是具有IUPAC名称为N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐的有机小分子。其是一种口服施用的酪氨酸激酶抑制剂,属于EGFR抑制剂的喹唑啉类。扩增的EGFR信号传导经常在人肿瘤中发现,并且可以由各种机制引起。由于扩增的EGFR信号传导在癌发生中起重要作用,因此抑制该过程是开发用于治疗这类恶性肿瘤的新化学实体的合理方法。
研究目的:
主要目的:主要目的是评估NRC-2694-A与铂加紫杉醇方案组合相比于单独的铂加紫杉醇方案在复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌(R/MHNSCC)患者的无进展存活期(PFS)方面的功效。
次要目的:次要目的是(a)比较用NRC-2694-A组合铂加紫杉醇方案与单独的铂加紫杉醇方案治疗的R/M HNSCC患者的客观响应率,和(b)比较两种方案的安全性和耐受性。
方法学
该研究是NRC-2694-A在患有组织学/细胞学证实的具有放射学进展(复发性和/或转移性)的HNSCC的患者中的开放标签、前瞻性、随机、活性对照、多中心II期研究。
具有复发性和/或转移性疾病的18-65岁、预期寿命≥3个月、计划使用顺铂/卡铂加紫杉醇方案的患者符合本研究。符合所有纳入和排除标准的患者随机接受化学疗法+NRC-2694-A(研究药物组)或单独化学疗法(对照组)。
·组-I(研究药物组):NRC-2694-A+顺铂/卡铂和紫杉醇
·组-II(对照组):顺铂/卡铂和紫杉醇
在研究期间,每天早晨一次施用300mg NRC-2694-A,与或不与240ml水一起进食。顺铂的剂量为100mg/m2体表面积,在1小时内静脉输注。或者,卡铂的剂量是基于相当于5mg/ml/分钟的目标曲线下面积(AUC),在1小时内输注。铂化合物的选择是根据研究者的判断,并且取决于在先前治疗期间接受的铂的类型,避免重复。紫杉醇以175mg/m2体表面积的剂量给予,在3小时内输注。
·单一疗法:在对照组或研究药物组中完成6个化疗周期之后,患者每天一次接受300mg NRC-2694-A,作为单一疗法。
合格标准
纳入标准:
1.在18岁至65岁之间、预期寿命≥3个月、患有复发性和/
或转移性疾病、计划用顺铂/卡铂加紫杉醇方案的患者。这也是在姑息性环境中。
2.ECOG(东部肿瘤协作组)性能状态≤2。
3.经组织学证实的头颈鳞状细胞癌。原发部位包括口腔、口咽、鼻咽、下咽、喉和鼻窦。
4.足够的骨髓储备(WBC(白细胞)至少3,000/mm3,嗜中性粒细胞计数≥2000/mm3,血小板计数≥1,00,000/mm3,血红蛋白水平8.0g/dL),肾功能(正常血清肌酐),肝功能[总胆红素水平≤2倍正常上限(UNL)和血清转氨酶水平≤2.5倍UNL/≤5倍(对于肝转移和/或阻塞性黄疸))。
5.在30天内未接受化学疗法(对于亚硝基脲或丝裂霉素C为6周)和在3周内未接受放射疗法,并且在给药前2周内未经历手术的患者。
6.根据修订的RECIST标准(1.1版)的可测量病变。
7.如果局部复发在放射区域内并且在治疗完成之后至少6个月发生,则接受初次放射疗法的患者是合格的。如果复发在放射区域外,则患者在治疗完成之后至少3个月是合格的。
8.愿意在治疗期间和治疗后2个月内实施节育措施。
9.对HIV、HBsAg、HCV和妊娠(对于女性受试者)测试为阴性的患者。
排除标准∶
1.患有目前疗法不能充分控制的主要疾病的患者,所述主要疾病包括活动性心脏、肝脏、内分泌、肾脏或精神疾病。
2.患有脑转移或原发性CNS(中枢神经系统)恶性肿瘤的患者。只有当患者有症状时,才进行脑转移的放射学评估。
3.先前的EGFR靶向疗法、先前的用于复发性或转移性疾病的研究药剂、其他同时研究药剂、其他同时抗癌治疗。
评价标准
功效评价:
·在治疗开始后,在基线和每6周持续时间结束时(在下一个周期开始之前)通过CT或MRI评估肿瘤反应,直到疾病进展。
·无进展存活期被认为是从随机化日期到进展日期或到死亡日期的时间,以先发生者为准。
·根据RECIST版本1.1标准2评估疾病进展。
·客观反应率被认为是每组中对治疗实现完全或部分反应的患者的百分比。
ο完全响应(CR):所有靶病变消失。
ο部分反应(PR):靶病变的直径总和减少至少30%。
安全性评价:
监测整个研究期间的不良事件。通过NCI CTCAE 5.0版(2017年11月27日)对不良事件进行分级。
结果
该研究共招募了90名患者。在这些患者中,45名患者在第I组(NRC-2694-A+化学疗法)中,45名患者在第II组(仅化学疗法)中。在第I组的45名患者中,40名患者是男性,5名患者是女性,中位年龄为50岁(31-66岁)。在组-II中的45名患者中,41名患者为男性,4名患者为女性,中位年龄为51岁(30-64岁)。组-I患者在给药前的平均身高和体重分别为164.0cm(±7.36)和51.0kg(±9.32)。组-II患者在给药前的平均身高和体重分别为167.0cm(±7.69)和53.2kg(±9.7)。患者人口统计学的详细内容列于表2中。招募ECOG性能状态小于或等于2并且满足合格标准的患者。在招募的90名患者中,考虑67名完成至少2个化疗周期或一次放射学评估的患者进行反应评估。在这67名患者中,34名患者在组I中,33名患者在组II中。
表2:患者人口统计学
/>
功效评估:无进展存活期(PFS)
发现组I患者的中值无进展存活期(PFS)为4.38个月,并且组II患者的中值无进展存活期(PFS)为1.38个月(PFS的风险比,0.436;95%CI,0.264-0.722;p<0.0007)。将NRC-2694-A包含在紫杉醇和铂化疗方案与PFS持续时间的显著增加相关(表3)。根据治疗组的无进展存活期的Kaplan-Meier估计显示在图1中。
表3:无进展存活期(PFS)
功效评估:客观反应率(ORR)
将NRC-2694-A纳入化疗方案中显著增加了组I患者与组II患者相比的ORR。在组I中5名患者中观察到完全反应,与组II中2名患者相比较。与组II中5名患者相比,在组I中12名患者中观察到部分反应。在组1中观察到ORR为50%,而在组II中为21%,p-值为0.016(表4)。
表4:客观反应率(ORR)
功效评价:患者从仅化学疗法组转移到NRC-2694-A加化学疗法组
研究方案允许在两个周期的化学疗法之后在组II(仅化学疗法组)中疾病进展的患者除了化学疗法之外,还接受NRC-2694-A。在两个周期后在组II中进展的七名这样的患者随后接受NRC-2694-A和化学疗法。在这些患者中,两名患者达到完全反应,而另外两名患者具有稳定的疾病,一名患者具有疾病进展。这表明对化学疗法无反应并因此具有进展的疾病的患者在包含NRC-2694-A之后表现出完全反应。
功效评估:患者继续进入II期(单一疗法)
另外,11名完成I期治疗[组I(9名患者)和组II(2名患者)]的患者继续进入II期(单一疗法)。在组I的9名患者中,2名患者具有完全反应,4名患者具有部分反应,2名患者具有稳定的疾病,1名患者在单一疗法开始时具有进展的疾病。
在II期期间,2名患者维持完全反应。在I期具有部分反应的4名患者中,1名患者继续具有部分反应,而2名患者具有稳定的疾病,并且1名患者具有进展的疾病。在I期具有稳定的疾病的2名患者继续具有稳定的疾病。然而,1名在I期具有进展的疾病的患者继续具有进展的疾病。
值得注意的是,来自组II的2名早期具有部分反应和稳定的疾病的患者在II期中实现完全反应。这表明NRC-2694-A不仅在与化学疗法组合给予时,而且在作为单一疗法给予时具有治疗益处。
将进入II期的患者的结果概括在图2中。
讨论和结论
复发性头颈鳞状细胞癌的随机II期试验显示,在紫杉醇和顺铂/卡铂化学疗法中加入NRC-2694-A可显著提高无进展存活期。癌症治疗中对顺铂的耐药性是通过EGFR酪氨酸激酶受体的过度表达来确定的,并且在用新辅助顺铂治疗的不良预后患者中,通过抗凋亡蛋白上调来抑制细胞死亡。化学疗法期间的多药耐药性(MDR)现象是化学疗法药物临床疗效有限的原因之一。重要的是,超过90%的头颈癌中出现表皮生长因子受体(EGFR)或其任何相关途径的过度表达。EGFR蛋白表达增加或EGFR基因拷贝数扩增与预后不良、放射抗性、局部区域治疗失败和远端转移率增加有关。EGFR过表达的原因之一可能是由于放射疗法,其是头颈癌的标准治疗线,并且这种过表达进一步导致疾病复发。
在R/M HNSCC,KEYNOTE-048中派姆单抗的III期临床试验证实,在CPS>20群体中,派姆单抗和基于铂的化学疗法的组合的ORR为36%,相比而言,单独的派姆单抗的ORR为26%(Burtness等人,The Lancet,2019;394(10212):1915-1928)。此外,在没有靶向疗法下,单独的基于铂的化学疗法显示仅19.5%的反应。在同一研究中,当与基于铂的化学疗法组合时,西妥昔单抗显示35.6%的ORR(Vermorken等人,New England Journal ofMedicine,2008;359(11):1116-27)。
相反,NRC-2694-A在PFS和ORR方面表现出更好的功效。在化学疗法中加入NRC-2694-A与中位无进展存活期显著增加3个月有关。该研究证实PFS有统计学上显著的改善。此外,与单独的化疗相比,NRC-2694-A与基于铂的化学疗法组合显著增加ORR,并且具有有利的安全性。在化学疗法完成之后,接受NRC-2694-A作为单一疗法的患者也表现出客观反应。这一发现是重要的,因为否则如果未治疗,这些患者将具有疾病进展。因此,化学疗法后继续NRC-2694-A将使没有其他治疗选择的患者的疾病保持在控制之下。
用NRC-2694-A观察到的反应率优于批准的单克隆抗体,即西妥昔单抗和派姆单抗。重要的是,所有目前批准的R/M HNSCC治疗选择都是可注射产品,其需要在医院组织中监督的药物施用。此外,迄今为止还没有批准用于R/M HNSCC的口服活性治疗选择。NRC-2694-A是用于治疗R/M HNSCC的口服活性酪氨酸激酶抑制剂。
总之,NRC-2694-A与基于铂的化疗组合不仅改善了无进展存活期和客观反应,而且当作为单一疗法给予时也对患有复发性头颈鳞状细胞癌的患者有益。显然,NRC-2694-A可以是头颈癌的复发性和/或转移性环境中的重要治疗选择。
Claims (32)
1.用于治疗患者的复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌的用途的化合物,其中所述化合物是(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)或其可药用盐。
2.根据权利要求1的用途的化合物,其中所述复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌是复发性头颈鳞状细胞癌。
3.根据权利要求2的用途的化合物,其中所述复发性头颈鳞状细胞癌是转移性复发性头颈鳞状细胞癌。
4.根据权利要求1至3中任一项的用途的化合物,其中治疗复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌包括减小与所述复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌相关的肿瘤的大小。
5.根据权利要求4的用途的化合物,其中,所述肿瘤的大小从基线减小至少10%,
任选地,其中所述肿瘤的大小是如根据RECIST标准1.1版测量的。
6.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述复发性和/或转移性头颈鳞状细胞癌对放射疗法和/或化学疗法具有抗性。
7.一种用于治疗患者的头颈癌的用途的化合物,其中:
所述化合物是(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)或其可药用盐;并且
治疗头颈癌包括减小与头颈癌相关的一种或多种肿瘤的大小。
8.根据权利要求7的用途的化合物,其中所述头颈癌是复发性头颈癌。
9.根据权利要求7或权利要求8的用途的化合物,其中所述头颈癌是转移性的。
10.根据权利要求7至9中任一项的用途的化合物,其中所述头颈癌是头颈鳞状细胞癌。
11.根据权利要求7至10中任一项的用途的化合物,其中,所述肿瘤的大小从基线减小至少10%,
任选地,其中所述肿瘤的大小是根据RECIST标准1.1版测量的。
12.根据权利要求7至11中任一项的用途的化合物,其中所述头颈癌对放射疗法和/或化学疗法具有抗性。
13.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述患者在用所述化合物治疗之前已接受至少一个癌症疗法线。
14.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述患者在用所述化合物治疗之前已接受至少两个癌症疗法线。
15.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述患者是人类患者。
16.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述患者是男性或女性。
17.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述患者是男性。
18.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述患者的年龄为18至90岁。
19.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述患者的年龄为30至70岁。
20.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述化合物是NRC-2694二盐酸盐(NRC-2694-A)或NRC-2694单盐酸盐(NRC-2694-B)。
21.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述化合物是NRC-2694二盐酸盐(NRC-2694-A)。
22.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述化合物被口服施用于所述患者。
23.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述化合物以片剂或胶囊的形式施用于所述患者。
24.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述化合物以每天一次或两次施用于所述患者。
25.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述化合物以每天一次施用于所述患者。
26.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述化合物以50mg/天至500mg/天的剂量施用于所述患者。
27.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述化合物以100mg/天至400mg/天的剂量施用于所述患者。
28.根据前述权利要求中任一项的用途的化合物,其中所述化合物用于与(a)顺铂和紫杉醇或(b)卡铂和紫杉醇组合使用。
29.一种用于治疗患者的复发性头颈鳞状细胞癌的方法,所述方法包括向所述患者施用化合物,所述化合物是(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)或其可药用盐。
30.化合物在制备用于治疗患者的复发性头颈鳞状细胞癌的药物中的用途,所述化合物是(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)或其可药用盐。
31.一种用于治疗患者的头颈癌的方法,所述方法包括向所述患者施用化合物,所述化合物是(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)或其可药用盐,
其中治疗所述头颈癌包括减小与所述头颈癌相关的一种或多种肿瘤的大小。
32.化合物在制备用于治疗患者的头颈癌的药物中的用途,所述化合物是(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(NRC-2694)或其可药用盐,
其中治疗所述头颈癌包括减小与所述头颈癌相关的一种或多种肿瘤的大小。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2108300.1 | 2021-06-10 | ||
GB2108302.7 | 2021-06-10 | ||
GBGB2108302.7A GB202108302D0 (en) | 2021-06-10 | 2021-06-10 | New treatment |
PCT/GB2022/051450 WO2022258977A1 (en) | 2021-06-10 | 2022-06-09 | Egfr inhibitor for the treatment of head and neck cancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117545476A true CN117545476A (zh) | 2024-02-09 |
Family
ID=76954593
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280042824.8A Pending CN117545476A (zh) | 2021-06-10 | 2022-06-09 | 用于治疗头颈癌的egfr抑制剂 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN117545476A (zh) |
GB (1) | GB202108302D0 (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009090661A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Natco Pharma Limited | 6.7-dialkoxy ouinazoline derivatives useful for treatment of cancer related disorders |
US20110028473A1 (en) * | 2009-07-14 | 2011-02-03 | Natco Pharma Ltd. | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
WO2019223716A1 (zh) * | 2018-05-23 | 2019-11-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Cdk4/6抑制剂与egfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途 |
-
2021
- 2021-06-10 GB GBGB2108302.7A patent/GB202108302D0/en not_active Ceased
-
2022
- 2022-06-09 CN CN202280042824.8A patent/CN117545476A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009090661A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Natco Pharma Limited | 6.7-dialkoxy ouinazoline derivatives useful for treatment of cancer related disorders |
CN101918374A (zh) * | 2008-01-18 | 2010-12-15 | 纳特科制药有限公司 | 用于治疗癌症相关病症的6.7-二烷氧基喹唑啉衍生物 |
US20110028473A1 (en) * | 2009-07-14 | 2011-02-03 | Natco Pharma Ltd. | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
WO2019223716A1 (zh) * | 2018-05-23 | 2019-11-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Cdk4/6抑制剂与egfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
LEONARDO MURATORI ET AL: "Target therapies in recurrent or metastatic head and neck cancer: state of the art and novel perspectives. A systematic review", 《CRITICAL REVIEWS IN ONCOLOGY / HEMATOLOGY》, 3 May 2019 (2019-05-03), pages 41 - 52 * |
T. PARKINSON ET AL.: "An inhibitor of the epidermal growth factor receptor function does not affect the ability of human papillomavirus 11 to form warts in the xenografted immunodeficient mouse model", 《ANTIVIRAL RESEARCH》, 13 March 2007 (2007-03-13), pages 43 - 50, XP005918811, DOI: 10.1016/j.antiviral.2006.12.004 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB202108302D0 (en) | 2021-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103533961B (zh) | 以表皮生长因子受体为靶向的治疗癌症的组合方法 | |
US11666574B2 (en) | Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds | |
WO2010081817A1 (en) | Method for treating colorectal cancer | |
WO2015015013A1 (en) | Combinations of a btk inhibitor and fluorouracil for treating cancers | |
EP3811946A1 (en) | Use of cdk4/6 inhibitor in combination with egfr inhibitor in the preparation of medicament for treating tumor diseases | |
CN111184863B (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂、cdk4/6抑制剂、serd联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 | |
CN113840608B (zh) | Cdk4/6抑制剂与vegfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 | |
CN117545476A (zh) | 用于治疗头颈癌的egfr抑制剂 | |
US20230038138A1 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
WO2024121861A1 (en) | Egfr inhibitor for the treatment of head and neck cancer | |
JP2024520826A (ja) | 頭頸部癌の治療のためのegfr阻害剤 | |
WO2021185234A1 (zh) | 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的联用药物组合物及其用途 | |
JP7450037B2 (ja) | 脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための組み合わせ医薬品 | |
EP3919058A1 (en) | Use of composition containing cdk4/6 inhibitor in combination with anastrozole in preparation of medicament for treating tumor diseases | |
WO2024022282A1 (zh) | 吡啶胺化合物在特定ros1基因融合的非小细胞肺癌中的应用 | |
JP2005255643A (ja) | 抗腫瘍効果増強方法および抗腫瘍効果増強剤 | |
TW202308641A (zh) | 用於治療癌症之方法及包含cdk抑制劑之給藥方案 | |
US20210000815A1 (en) | Pharmacokinetic enhancement of ezh2 inhibitors through combination therapies | |
WO2023111810A1 (en) | Combination therapies and uses for treating cancer | |
WO2021219137A1 (zh) | 用于治疗met基因异常疾病的氨基吡啶衍生物 | |
US20240122881A1 (en) | Combination for use in treating cancers | |
WO2024046405A1 (zh) | 一种egfr激酶抑制剂的用途 | |
CN115551501A (zh) | 一种lsd1抑制剂的用途 | |
CN116265030A (zh) | 包含酪氨酸激酶抑制剂德立替尼的药物组合 | |
CN111821304A (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂联合长春碱类药物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |