JP2552905B2 - Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 - Google Patents
Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）
アセチル］ピペラジン誘導体、その製造法および老人性
痴呆症薬に関する。
アセチル］ピペラジン誘導体、その製造法および老人性
痴呆症薬に関する。
従来の技術 従来この種の老人性痴呆症の治療に有用な化合物とし
ては、特開昭58−174360、61−106570などに記載された
化合物があげられる。しかしながら、現実に実用に供せ
られたものはきわめて少ない。
ては、特開昭58−174360、61−106570などに記載された
化合物があげられる。しかしながら、現実に実用に供せ
られたものはきわめて少ない。
発明の開示 本発明者らは、下記一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは−SO2R1または−CONHR2を表わし、R1はア
ルキル、フエニルアルケニル、アミノ、ジメチルアミ
ノ、置換基を有してもよいアリールまたはＮ、Ｓもしく
はＯのヘテロ原子を含む五員もしくは六員の複素環基;R
2はアミノ、アルキルアミノ、アルキルまたは置換基を
有してもよいアリールをそれぞれ表わす。） で示される化合物が、すぐれた老人性痴呆症薬としての
作用を示すことが見出し、本発明を完成した。
ルキル、フエニルアルケニル、アミノ、ジメチルアミ
ノ、置換基を有してもよいアリールまたはＮ、Ｓもしく
はＯのヘテロ原子を含む五員もしくは六員の複素環基;R
2はアミノ、アルキルアミノ、アルキルまたは置換基を
有してもよいアリールをそれぞれ表わす。） で示される化合物が、すぐれた老人性痴呆症薬としての
作用を示すことが見出し、本発明を完成した。
上記定義中で用いた用語について以下に説明する。
アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどが
挙げられる。
イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどが
挙げられる。
フエニルアルケニルとしては、スチリル、フエニルプ
ロペニル、フエニルブテニル、フエニルペンテニルなど
が挙げられる。
ロペニル、フエニルブテニル、フエニルペンテニルなど
が挙げられる。
アリールとしては、フエニル、α−ナフチル、β−ナ
フチルなどが挙げられる。
フチルなどが挙げられる。
複素環としては、チエニル、フリル、ピリジン、ピリ
ミジニルなどが挙げられる。
ミジニルなどが挙げられる。
アリール上に存在してもよい置換基としては、上記の
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アセチルアミノ、ニ
トロなどが挙げられる。
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アセチルアミノ、ニ
トロなどが挙げられる。
ハロゲンとしては塩素、フツ素、臭素、ヨウ素などが
例示される。アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、
プロポキシなどが例示される。
例示される。アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、
プロポキシなどが例示される。
本発明化合物（Ｉ）は次に示す製法により主に製造さ
れ得る。
れ得る。
（式中、Ｘはハロゲンを表わし、R1、R2およびHalは前
記と同意義を有する。ただし、Ｂ法ではR2はアルキルま
たは置換してもよいアリールを表わすものとする。
記と同意義を有する。ただし、Ｂ法ではR2はアルキルま
たは置換してもよいアリールを表わすものとする。
Ａ法 化合物（II）にスルホニルハライド（III）を適当な
溶媒中で反応させて、化合物（I a）を得る。
溶媒中で反応させて、化合物（I a）を得る。
溶媒としては、反応試剤を溶解するあらゆる不活性有
機溶媒が用いられ、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族系溶媒、メタノール、エタノール、イソ
プロパノールなどのアルカノール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジエチレングリコール、ジエチルエー
テル、ジブチルエーテルなどのエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
機溶媒が用いられ、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族系溶媒、メタノール、エタノール、イソ
プロパノールなどのアルカノール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジエチレングリコール、ジエチルエー
テル、ジブチルエーテルなどのエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
またトリエチルアミンのような第三級アミンを水素酸
の受容体として添加することにより、この反応を早める
ことができる。
の受容体として添加することにより、この反応を早める
ことができる。
反応温度としては、−20〜100℃、より好ましくは−
５〜30℃が用いられる。
５〜30℃が用いられる。
Ｂ法 化合物（II）にイソシアン酸エステル（IV）を適当な
溶媒中で反応させて、目的化合物（I b）を得る。
溶媒中で反応させて、目的化合物（I b）を得る。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンゼン、
クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などが挙げ
られる。
クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などが挙げ
られる。
反応温度としては、−10℃〜100℃、より好ましくは
室温（１〜30℃）付近が用いられる。
室温（１〜30℃）付近が用いられる。
Ｃ法 （１）化合物（II）にハロゲノギ酸フェニル（Ｖ）を適
当な溶媒中で反応させて、化合物（VI）を得る。
当な溶媒中で反応させて、化合物（VI）を得る。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンゼン、
クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、脱酸剤と
してトリエチルアミンなどの塩基が使用される。
クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、脱酸剤と
してトリエチルアミンなどの塩基が使用される。
反応温度としては、−10〜100℃、より好ましくは、
室温付近が用いられる。
室温付近が用いられる。
（２）（１）で得られた化合物（VI）にアミン（VII）
を反応させ、目的化合物（I b）を得る。
を反応させ、目的化合物（I b）を得る。
反応温度としては、50〜150℃、より好ましくは、100
℃付近の温度を用いるのがよい。
℃付近の温度を用いるのがよい。
以上のＡ法〜Ｃ法以外にも、目的化合物（Ｉ）の合成
法として下記のような方法が挙げられる。
法として下記のような方法が挙げられる。
（式中、R1は前記と同意義を有し、R3は炭素数１〜３個
のアルキルを表わす。） ［式中、R1は前記と同意義を有し、Halはハロゲン、Ｍ
は金属原子（例えば、ナトリウム、カリウムなど）をそ
れぞれ表わす。］ （式中、R1は前記と同意義を有し、R4はヒドロキシまた
はハロゲンを示す。） 原料物質（II）は、例えば下記の工程式で示されるよ
うに製造される。
のアルキルを表わす。） ［式中、R1は前記と同意義を有し、Halはハロゲン、Ｍ
は金属原子（例えば、ナトリウム、カリウムなど）をそ
れぞれ表わす。］ （式中、R1は前記と同意義を有し、R4はヒドロキシまた
はハロゲンを示す。） 原料物質（II）は、例えば下記の工程式で示されるよ
うに製造される。
（式中、R3は前記と同意義を有する。） 酸付加塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸
などの無機酸や、酢酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸
の塩が挙げられる。
などの無機酸や、酢酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸
の塩が挙げられる。
本発明目的化合物（Ｉ）はヒトまたは動物に経口また
は非経口的に投与し得る。例えば、化合物（Ｉ）は錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的
に、また注射剤、坐剤などとして非経口的に投与され
る。これらの製剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
安定剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、分散剤、溶解補助剤、
防腐剤などの添加剤を用いて周知の方法に従つて製造さ
れる。賦形剤としては、乳糖、シヨ糖、でんぷん、セル
ロース、ソルビツトなど；結合剤としては、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど；滑沢剤とし
ては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカゲル
などがそれぞれ例示される。本発明目的化合物（Ｉ）を
老人性痴呆症の治療に使用する場合、１日約0.01〜20mg
/kgを１回または数回に分けて経口的または非経口的に
投与すればよい。
は非経口的に投与し得る。例えば、化合物（Ｉ）は錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的
に、また注射剤、坐剤などとして非経口的に投与され
る。これらの製剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
安定剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、分散剤、溶解補助剤、
防腐剤などの添加剤を用いて周知の方法に従つて製造さ
れる。賦形剤としては、乳糖、シヨ糖、でんぷん、セル
ロース、ソルビツトなど；結合剤としては、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど；滑沢剤とし
ては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカゲル
などがそれぞれ例示される。本発明目的化合物（Ｉ）を
老人性痴呆症の治療に使用する場合、１日約0.01〜20mg
/kgを１回または数回に分けて経口的または非経口的に
投与すればよい。
以下に実施例、参考例および製剤例を示して本発明実
施の態様を示す。
施の態様を示す。
但し、実施例、参考例および表中で使用する略号は次
の意味を有するものとする。
の意味を有するものとする。
Me:メチル;Et:エチル;i−Pr:i−プロピル;n−Bu:n−ブ
チル;NaHCO3:炭酸水素ナトリウム;CHCl3:クロロホルム;
HCl:塩酸;Ac:アセチル;MeOH:メタノール;CH2Cl2:ジクロ
ロメタン;EtOH:エタノール;Et2O:ジエチルエーテル;Et3
N:トリエチルアミン 実施例１ １−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］
−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピペラジン ［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペ
ラジン（II）1.030g（4.88mmol）をCH2Cl215mlに溶解
し、氷冷下撹拌しながら、４−メトキシベンゼンスルホ
ニルクロライド1.108g（5.36mmol）とEt3N0.748ml（5.3
6mmol）を加え、室温で５時間45分撹拌した。反応液にC
H2Cl2を加えた後、希HCl、水、NaHCO3水溶液、水の順で
洗浄し、乾燥させた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル:91g）に付して
CHCl3−MeOH（30:1〜9:1v/v）で溶出した。溶出した画
分より得られた結晶1.63gをMeOHで再結晶し、目的化合
物1.339g（収率:72.0％）をプリズム晶として得た。
チル;NaHCO3:炭酸水素ナトリウム;CHCl3:クロロホルム;
HCl:塩酸;Ac:アセチル;MeOH:メタノール;CH2Cl2:ジクロ
ロメタン;EtOH:エタノール;Et2O:ジエチルエーテル;Et3
N:トリエチルアミン 実施例１ １−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］
−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピペラジン ［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペ
ラジン（II）1.030g（4.88mmol）をCH2Cl215mlに溶解
し、氷冷下撹拌しながら、４−メトキシベンゼンスルホ
ニルクロライド1.108g（5.36mmol）とEt3N0.748ml（5.3
6mmol）を加え、室温で５時間45分撹拌した。反応液にC
H2Cl2を加えた後、希HCl、水、NaHCO3水溶液、水の順で
洗浄し、乾燥させた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル:91g）に付して
CHCl3−MeOH（30:1〜9:1v/v）で溶出した。溶出した画
分より得られた結晶1.63gをMeOHで再結晶し、目的化合
物1.339g（収率:72.0％）をプリズム晶として得た。
元素分析:C17H23N3O5Sとして 計算値（％）:C,53.53;H,6.08;N,11.02;S,8.41 実測値（％）:C,53.30;H,6.06;N,10.97;S,8.29 IR（Nujol）:3082,1687,1668,1598,1578,1498,1458,144
8,1408cm-1 NMR（CDCl3−CD3OD＝4:1v/v）： δ,1.9−2.2（m,2H）,2.41（t,J＝7Hz,2H）,3.03（br,4
H）,3.45（t,J＝7Hz,2H）,3.61（br,4H）,3.89（s,3
H）,4.04（s,2H）,7.05（d,J＝10Hz,2H）,7.71（d,J＝1
0Hz,2H）． 実施例２〜17 （式中、R1は前記と同意義を有する。） 実施例１と同様にして、表１に示す反応条件で反応を
行い、目的化合物（Ｉ）を得た。その物性は表２に記載
した。
8,1408cm-1 NMR（CDCl3−CD3OD＝4:1v/v）： δ,1.9−2.2（m,2H）,2.41（t,J＝7Hz,2H）,3.03（br,4
H）,3.45（t,J＝7Hz,2H）,3.61（br,4H）,3.89（s,3
H）,4.04（s,2H）,7.05（d,J＝10Hz,2H）,7.71（d,J＝1
0Hz,2H）． 実施例２〜17 （式中、R1は前記と同意義を有する。） 実施例１と同様にして、表１に示す反応条件で反応を
行い、目的化合物（Ｉ）を得た。その物性は表２に記載
した。
実施例18 １−メチルカルバモイル−４−［（２−オキソ−ピロ
リジン−１−イル）アセチル］ピペラジン（I b−１） （２−オキソピロリジン−１−イル）アセチルピペラ
ジン700mg（3.31mmol）をCH2Cl210.5mlに溶解し、氷冷
下にメチルイソシアネート0.215ml（3.64mmol）を加
え、室温にもどして１時間撹拌した。CH2Cl2を留去した
後、析出した結晶をEt2Oで洗浄し、濾取した。EtOH−Et
2Oより再結晶し、目的物質（I b−１）856mg（収率:96.
3％）を無色プリズム晶として得た。
リジン−１−イル）アセチル］ピペラジン（I b−１） （２−オキソピロリジン−１−イル）アセチルピペラ
ジン700mg（3.31mmol）をCH2Cl210.5mlに溶解し、氷冷
下にメチルイソシアネート0.215ml（3.64mmol）を加
え、室温にもどして１時間撹拌した。CH2Cl2を留去した
後、析出した結晶をEt2Oで洗浄し、濾取した。EtOH−Et
2Oより再結晶し、目的物質（I b−１）856mg（収率:96.
3％）を無色プリズム晶として得た。
融点:203.0−205.0（℃） 元素分析（C12H20N4O3として） 計算値（％）:C,53.72;H,7.51;N,20.88 実測値（％）:C,53.77;H,7.53;N,20.69 IR（Nujol）:3347,1681,1658,1620,1552,1492,1469,145
4,1411,1398（cm-1） NMR（CDCl3−CD3OD＝4:1v/v）： δ,2.14（q,J＝7Hz,2H）;2.46（t,J＝7Hz,2H）;2.77
（s,3H）;3.37−3.60（m,10H）;4.13（s,2H） 実施例19〜22 （式中、R2は前記と同意義を有する。） 実施例18と同様にして、表３に示す反応条件で反応を
行い、目的化合物（I b）を得た。その物性は表４に記
載した。
4,1411,1398（cm-1） NMR（CDCl3−CD3OD＝4:1v/v）： δ,2.14（q,J＝7Hz,2H）;2.46（t,J＝7Hz,2H）;2.77
（s,3H）;3.37−3.60（m,10H）;4.13（s,2H） 実施例19〜22 （式中、R2は前記と同意義を有する。） 実施例18と同様にして、表３に示す反応条件で反応を
行い、目的化合物（I b）を得た。その物性は表４に記
載した。
実施例23 １−［（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチ
ル］−４−ヒドラジノカルボニルピペラジン（I b−
６） （１）［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］
ピペラジン5.026g（23.790mmol）をCH2Cl290mlに溶解、
氷冷撹拌下にクロロギ酸フェニルエステル3.283ml（26.
169mmol）およびEt3N3.982ml（28.549mmol）を加えた。
10分後に室温とし１時間撹拌した。反応液を希HCl、NaH
CO3水、水の順に洗浄し、乾燥後溶媒を留去した。残渣
をEt2Oで洗浄後、CH2Cl−Et2Oより再結晶し融点185.0℃
−186.0℃のプリズム晶として目的物質7.710g（97.8
％）を得た。
ル］−４−ヒドラジノカルボニルピペラジン（I b−
６） （１）［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］
ピペラジン5.026g（23.790mmol）をCH2Cl290mlに溶解、
氷冷撹拌下にクロロギ酸フェニルエステル3.283ml（26.
169mmol）およびEt3N3.982ml（28.549mmol）を加えた。
10分後に室温とし１時間撹拌した。反応液を希HCl、NaH
CO3水、水の順に洗浄し、乾燥後溶媒を留去した。残渣
をEt2Oで洗浄後、CH2Cl−Et2Oより再結晶し融点185.0℃
−186.0℃のプリズム晶として目的物質7.710g（97.8
％）を得た。
元素分析（C17H21N3O4として） 計算値（％）:C,61.62;H,6.39;N,12.68 実測値（％）:C,61.56;H,6.40;N,12.65 IR（Nujol）:1722,1679,1661,1592,1494,1460,1443,141
9cm-1 IR（CHCl3）:1719,1682,1664,1594,1495,1461,1421cm-1 NMR（CDCl3）： δ,2.12（quintet,J＝7Hz,2H）,2.43（t,J＝7Hz,2H）,
3.30〜3.85（m,10H）,4.12（s,2H）,7.00〜7.50（m,5
H） （２）１−フエノキシカルボニル−４−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）アセチルピペラジン3.380g（10.200
mmol）にヒドラジン・ヒドラート（100％）10mlを加
え、90℃で30分間撹拌した。減圧下で溶液を濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル:273.9g）に付し、CHCl3−MeOH−濃アンモニア水（3
2:6:1v/v/v）溶液で溶出して標題化合物（I b−６）1.3
02g（収率:46.8％）をプリズム晶として得た。
9cm-1 IR（CHCl3）:1719,1682,1664,1594,1495,1461,1421cm-1 NMR（CDCl3）： δ,2.12（quintet,J＝7Hz,2H）,2.43（t,J＝7Hz,2H）,
3.30〜3.85（m,10H）,4.12（s,2H）,7.00〜7.50（m,5
H） （２）１−フエノキシカルボニル−４−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）アセチルピペラジン3.380g（10.200
mmol）にヒドラジン・ヒドラート（100％）10mlを加
え、90℃で30分間撹拌した。減圧下で溶液を濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル:273.9g）に付し、CHCl3−MeOH−濃アンモニア水（3
2:6:1v/v/v）溶液で溶出して標題化合物（I b−６）1.3
02g（収率:46.8％）をプリズム晶として得た。
m.p.:164.0〜165.0℃（ｉ−プロピルアルコール） 元素分析 C11H19N5O3・1/5H2Oとして 計算値（％）:C,48.41;H,7.17;N,25.66 実測値（％）:C,48.35;H,7.12;N,25.88 IR（Nujol）:3200,1683,1648,1510,1500,1454,1412cm-1 NMR（CDCl3−CD3OD＝10:1v/v）： δ,2.09（quintet,2H）,2.44（t,2H,J＝7Hz）,3.20−3.
80（m,10H）,4.11（s,2H） 参考例 （２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチルピペラジ
ン メチム２−オキソ−１−ピロリジンアセテート18.133
g（115mmol）にピペラジン19.778g（230mmol）を加え、
100℃で２時間20分加熱した。過剰のピペラジンを減圧
下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、CHCl3−MeOH−濃アンモニア水（32:4:0.5〜3
2:6:1v/v/v）の混合液で溶出した。溶出した画分を減圧
下で濃縮し、目的物16.856g（収率:69.1％）を結晶とし
て得た。
80（m,10H）,4.11（s,2H） 参考例 （２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチルピペラジ
ン メチム２−オキソ−１−ピロリジンアセテート18.133
g（115mmol）にピペラジン19.778g（230mmol）を加え、
100℃で２時間20分加熱した。過剰のピペラジンを減圧
下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、CHCl3−MeOH−濃アンモニア水（32:4:0.5〜3
2:6:1v/v/v）の混合液で溶出した。溶出した画分を減圧
下で濃縮し、目的物16.856g（収率:69.1％）を結晶とし
て得た。
m.p.:116.0〜117.0℃（ｉ−プロパノール−Et2O） 元素分析 C10H17N3O2として 計算値（％）:C,56.85;H,8.11;N,19.89 実測値（％）:C,56.74;H,8.08;N,19.75 IR（Nujol）:3295,1676,1642,1488,1463,1451,1436,140
8cm-1 NMR（CDCl3）： δ,1.87（br.s,1H CD3OD添加で消失）,1.95〜2.25（m,2
H）,2.43（t,J＝7Hz,2H）,3.84（t,J＝6Hz,4H）,3.4〜
3.6（m,6H）,4.10（s,2H） 実験例 ECS誘発健忘症状の予防効果 試験装置として、床が通電出来るようになつているグ
リツドからなり、内壁が黒色に塗つてあるアクリル樹脂
製の箱（30×30×30cm）において、その一隅に白色木製
のプレート（10×10×1cm）を置いたものを使用した。
8cm-1 NMR（CDCl3）： δ,1.87（br.s,1H CD3OD添加で消失）,1.95〜2.25（m,2
H）,2.43（t,J＝7Hz,2H）,3.84（t,J＝6Hz,4H）,3.4〜
3.6（m,6H）,4.10（s,2H） 実験例 ECS誘発健忘症状の予防効果 試験装置として、床が通電出来るようになつているグ
リツドからなり、内壁が黒色に塗つてあるアクリル樹脂
製の箱（30×30×30cm）において、その一隅に白色木製
のプレート（10×10×1cm）を置いたものを使用した。
一群10匹としたSD系雄性マウス（４−５週令）を３群
に分け、第一の群は対照群として溶媒を、第２、３の群
には被検薬５および50mg/kgをそれぞれ経口投与し、60
分後にプレート上に置き、グリツド床上に降りた時に3m
Aの電流を5sec間与えた。さらに５〜10分後、両眼に30m
A、1msec、100Hzの矩形波を0.2sec間通電して電撃痙攣
を誘発させ、直ちにホームケージに戻した。24時間後、
再びマウスを試験装置内のプレート上に置き、床に降り
るまでの潜時を測定した。健忘症状を呈しているマウス
は、直ちに床上に降りるので、抗健忘効果は、その潜時
の延長として観察することが出来る。表５には、化合物
処理群の潜時（中央値）を、溶媒対照群の潜時（中央
値）を100とした時のパーセント変化率で表現した。溶
媒対照群と薬物処置群間の比較はMann−WhitneyのＵ検
定で行なつた。
に分け、第一の群は対照群として溶媒を、第２、３の群
には被検薬５および50mg/kgをそれぞれ経口投与し、60
分後にプレート上に置き、グリツド床上に降りた時に3m
Aの電流を5sec間与えた。さらに５〜10分後、両眼に30m
A、1msec、100Hzの矩形波を0.2sec間通電して電撃痙攣
を誘発させ、直ちにホームケージに戻した。24時間後、
再びマウスを試験装置内のプレート上に置き、床に降り
るまでの潜時を測定した。健忘症状を呈しているマウス
は、直ちに床上に降りるので、抗健忘効果は、その潜時
の延長として観察することが出来る。表５には、化合物
処理群の潜時（中央値）を、溶媒対照群の潜時（中央
値）を100とした時のパーセント変化率で表現した。溶
媒対照群と薬物処置群間の比較はMann−WhitneyのＵ検
定で行なつた。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式： （式中、Ｒは−SO2R1または−CONHR2、R1はアルキル、
フエニルアルケニル、アミノ、ジメチルアミノ、置換基
を有してもよいアリールまたはＮ、ＳもしくはＯのヘテ
ロ原子を含む五員もしくは六員の複素環基:R2はアミ
ノ、アルキルアミノ、アルキルまたは置換基を有しても
よいアリールをそれぞれ表わす。）で示される化合物ま
たはその酸付加塩。 - 【請求項２】請求項１に記載の化合物またはその酸付加
塩を含有する老人性痴呆症薬。 - 【請求項３】式（II）で示される化合物に一般式（II
I）で示されるスルホニルハライドを反応させることを
特徴とする請求項１に記載の化合物の製造法。 （式中、R1はアルキル、フエニルアルケニル、アミノ、
ジメチルアミノ、置換基を有してもよいアリールまたは
Ｎ、ＳもしくはＯのヘテロ原子を含む五員もしくは六員
の複素環基;Halはハロゲンをそれぞれ表わす。） - 【請求項４】式（II）で示される化合物に一般式（IV）
で示されるイソシアン酸エステルを反応させることを特
徴とする請求項１に記載の化合物の製造法。 （式中、R2はアルキルまたは置換基を有してもよいアリ
ールを表わす。） - 【請求項５】式（II）で示される化合物にハロゲノギ酸
フェニルエステル（Ｖ）を反応させて化合物（VI）を導
き、これにアミン（VII）を反応させることを特徴とす
る請求項１に記載の化合物の製造法。 Ｘ−COO−Ph（Ｖ） R2NH2（VII） （式中、Phはフェニル、Ｘはハロゲン、R2はアミノ、ア
ルキルアミノ、アルキルまたは置換基を有してもよいア
リールをそれぞれ表わす。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63177755A JP2552905B2 (ja) | 1987-07-15 | 1988-07-15 | Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17806487 | 1987-07-15 | ||
| JP62-178064 | 1987-07-15 | ||
| JP63177755A JP2552905B2 (ja) | 1987-07-15 | 1988-07-15 | Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01104041A JPH01104041A (ja) | 1989-04-21 |
| JP2552905B2 true JP2552905B2 (ja) | 1996-11-13 |
Family
ID=26498185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63177755A Expired - Fee Related JP2552905B2 (ja) | 1987-07-15 | 1988-07-15 | Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2552905B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2679872B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1997-11-19 | 明治製菓株式会社 | Ｎ−置換ピペラジン誘導体を含む脳機能障害改善剤 |
| WO1990013539A1 (en) * | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | New n-substituted piperazine derivatives and drug for improving functional disorder of brain |
-
1988
- 1988-07-15 JP JP63177755A patent/JP2552905B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01104041A (ja) | 1989-04-21 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |