Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dwutlenkowych pochodnych 4-hydroksy-2- metylo-2H-1,2-benzotiazyny.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 591 584 po raz pierwszy opisano 1-1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3 o nazwie handlowej piroxicanN bedacy silnie dzialajacym srodkiem przeciwzapalnym. Jeden z ujawnionych w tym opisie sposbów syntezy tego zwiazku polega na reakcji estru kwasu 3-karboksylowego z 2- aminopirydyna. Jako ester stosuje sie ester C1-C12 alkilowy lub fenylo-Ci-C3 ealkilowy, a zwla¬ szcza ester metylowy o wzorze 1, który znany jest równiez z publikacji Lombardino i wspólpracowników, J. Med. Chem. 14, 1971, str. 1171-1175.Wiadomo, ze w rekacji z 2-aminopirydyna zamiast estru metylowego mozna stosowac odpo¬ wiadajacy ester 2-metoksyetylowy, co przynosi pewne korzysci.Inne sposoby syntezy piroxicamu, ujawnione w literaturze, polegaja na reakcji 1-1-dwutlenku 3,4-dihydro-2-metylo- 4-keto-2H-l,2-benzotiazyny z izocyjanianem 2-pirydylu (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3591 564), transamidowaniu amidu kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2- benzotiazynokarboksylowego-3 2-aminopirydyna (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 891 637), cyklizacji zwiazku o wzorze 2 (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 853 862), sprzeganiu 1-1,1-dwutlenku kwasu 4-(Ci-C3) alkoksy-2-metylo-2H-l,2- benzotiazyno-karboksyiowego-3 z 2-aminopirydyna, a nastepnie hydrolizie enolowego wiazania eterowego (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 892740), sprzeganiu kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2- benzotiazynokarbo- ksylowego-3, poprzez chlorek kwasowy, z 2-aminopirydyna (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 100 347) i metylowaniu 4-hydroksy-N-2-pirydylo-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3 (kana¬ dyjski opis patentowy nr 1 069 894).Obecnie stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe alkoksy- lowa o 1-4 atomach wegla lub grupe 2-metoksyetoksylowa mozna wytwarzac w odmienny sposób.Zwiazki o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe alkoksylowa lub metoksyetoksylowa wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku sa uzytecznymi zwiazkami posrednimi do wytwarzania piroxi- camu w powyzej wymienionych publikacjach.2 135 663 Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe 2-metoksyetoksylowa, wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie reakcji z jednym równowaznikiem wodorku metalu w7 polarnym, obojetnym rozpuszczalniku,w tempera¬ turze od okolo 25°C do okolo 50°C, az do czasu zasadniczo calkowitego zakonczenia reakcji.Jako obojetny rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie dwumetyloformamid, dwumetyloaceta- mid. dwumetylosulfotlenek, szesciometyloamid kwau fosforowego lub l-metylo-2-pirolidon, naj¬ korzystniej dwumetylosulfotlenek.Jako wodorek metalu korzystnie stosuje sie wodorek sodu.Korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 25°C do okolo 35°C.Szczególnie korzystnie stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w którym X oznacza atom chloru, a Ri ma wyzej podane znaczenie.Sposób ten ma te zalete, ze umozliwia otrzymanie zadanych produktów z wysoka wydajnos¬ cia, a struktura otrzymanych zwiazków stosowanych nastepnie w syntezie piroxicamu eliminuje koniecznosc metylowania ukladu pierscienia 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyny podczas wytwarza¬ nia docelowego leku.Zwiazki o wzorze 4, w którym X i Ri maja wyzej podane znaczenie, sa nowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga wystepowac w tautomeryczne postaci katonowej albo enolowej, co ilustruja wzory 5i 6. Obie tepostaci sa równowazne. Zakresem wynalazku objete sa obie postaci tautomeryczne, chociaz dla wygody opisuje sie tylkojedna z nich.Sposób wedlug wynalazku, pozwalajacy otrzymac zwiazki posrednie uzyteczne w syntezie piroxicamu bedacego srodkiem przeciwzapalnym polega na reakcji zwiazku o wzorze 4, w którym X i Ri maja wyzej podane znaczenie, z wodorkiem sodu, w wyniku której otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3.W sposobie tym 1 mol odpowiedniego 1,2-benzoizosulfonazolu poddaje sie reakcji z równo¬ waznikiem wodorku sodu w srodowisku dwumetylosulfotlenku.Proces prowadzi sie w dwumetylosulfotlenku, rozpuszczalniku, który rozpuszcza reagenty w takim stopniu, ze ulatwia przebieg reakcji, lecz nie reaguje z substratami ani z produktami, jest przy tym wysoko polarnym rozpuszczalnikiem.Odnosnie sposobu laczenia reagentów, to wodorek sodu mozna dodawac do wymaganego 1,2-benzoizosulfonazolu w obojetnym rozpuszczalniku, albo 1,2-benzoizosulfonazol w obojetnym rozpuszczalniku mozna dodawac do zawiesiny wodorku metalu w obojetnym rozpuszczalniku.Po polaczeniu reagentów mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury reakcji wynosza¬ cej od okolo 25°C do okolo 35°C. Nizsza lub wyzsza temperatura reakcji pozwolilaby otrzymac produkt, lecz mialaby szkodliwy wplyw na wydajnosc i czystosc produktu, nie przynoszac wyraz¬ nych korzysci. W korzystnej temperaturze reakcja przebiega do konca w ciagu pól godziny do trzech godzin.Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna szybko chlodzi sie wlewajac do zimnego 5% roztworu kwasu chlorowodorowego, a produkt odsacza sie lub ekstrahuje nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, takim jak chlorek metylenu. Produkt otrzymany po usunieciu rozpu¬ szczalnika stosowanego do ekstrakcji albo otrzymany przez odsaczenie mozna oczyszczac znanymi sposobami badz mozna stosowac do wytwarzania piroxicamu bez dalszego oczyszczania.Sposród zwiazków wytivarzanyctt;^^ mftiE3^^^$2£2^0^ fcM&ystne sa produkty o wzorze 3, w których Ri oznacza grupe metoksylowa lub 2-metoksyetoksylowa.Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazto mozna latwo otrzymac przez reakcje 1 mola N-metylosacharyny (zwiazek o wzorze 7) z jednyni molem odpowiedniego chlorooc- tanu w obecnosci dwóch równowazników wodorku metalu, takiego jak wodorek sodowy, w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, tj. reakcje zwiazku o wzorze 7 ze zwiaz¬ kiem o wzorze XCH2C(= 0)-Ri, w którym X i Ri maja wyzej podane znaczenie, w wyniku otrzymuje sie zwiazek o wzorze 4.W praktyce roztwór N-metylosacharyny w tetrahydrofuranie traktuje sie dwoma równowaz¬ nikami wodorku sodowego i otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do okolo 40°C. Wyma¬ gany chlorowcooctan alkilu lub 2-metoksyetylu dodaje sie w ciagu okolo 1 godziny, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu kilku godzin, w temperaturze 40-50°C. Po zakonczeniu135 663 3 reakcji mieszanine dodaje sie do zimnego 5% roztworu kwasu chlorowodorowego i 2-(2-metylo-3- hydroksy-2,3-dihydro-l,2-benzoizosulfonazolilo-3)- 2-chlorowcooctan alkilu lub 2-metoksyetylu albo odsacza sie i suszy albo ekstrahuje sie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, takim jak chlorek metylenu. W razie potrzeby, produkt mozna oczyszczac znanymi sposobami.Produkty sposobu wedlug wynalazku sa uzytecznymi pólproduktami do wytwarzania piroxicamu.Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady.Widma magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) okreslano przy czestotliwosci 60 MHz dla roztworóww deuterochloroformie (CDC13), perdeutero dwumetylosulfotlenku (DMSO-ds) lub tlenku deuteru (D2O), o ile nie zaznaczono inaczej, a sygnaly absorpcji wyrazono w czesciach na milion (ppm), stosujac jako wzorzec tetrometylosilan lub 2,2-dwumetylo-2-silapentano-5- sulfonian sodowy. Stosowano nastepujace skróty dla oznaczenia sygnalów: s — singlet, d — dublet, t — triplet, d — kwartet, m — multiplet.W przykladzie IA i IIA przedstawiono postepowanie prowadzace do wytworzenia wyjscio¬ wych zwiazków o wzorze 4.Przyklad I. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3, 2- metoksyetylu (zwiazek o wzorze 3, w którym Ri = -OCH2CH20CH3) A. 2-(2-metylo-3-hydroksy-2,3-dehydro-1,2- benzoizosulfonazoilo-3)-2-chlorooctan (zwiazek o wzorze 4, w którym X = Cl, Ri = OCH2CH2OCH3).W osuszonej plomieniem kolbie, w atmosferze azotu, umieszcza sie ll,6g (0,24 mola) 50% olejowej zawiesiny wodorku sodowego. Olej mineralny usuwa sie przemywajac pentanem i dokan- tujac, po czym dodaje sie 50 ml suchego tetrahydroi uranu. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 20 g (0,lmola) N-metylosacharyny w 30 ml tego samego rozpuszczalnika i mieszanine ogrzewa sie do temperatury 40°C. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie w ciagu 1 godziny 15,4g (0,1 mola) chlorooctanu 2-metoksyetylu, po czym utrzymuje sieja w temperaturze 40-50°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna powoli wlewa sie do zimnego 5% roztworu kwasu chlorowodoro¬ wego w trakcie energicznego mieszania, a wytracony osad ekstrahuje sie (4X 100 ml) chlorkiem metylenu. Ekstrakty laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod próznia, otrzymujac 37,6g surowego, zadanego produktu w postaci oleju.Surowy produkt krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, otrzymujac 22,75 (65% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 125,5-126,5°C. Próbke dalej oczyszcza sie przez rekrystalizacje z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, otrzymujac substancje o temperaturze 133-135,5°C, które wykazuje nastepujace sygnaly w widmie magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego NMR (CMS 0-d6): 7,6-7,2 (m, 5H), 5,1 (s, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,1 (s, 3H)i2,7(m,3H)ppm.Analiza elementarna dla O13H16C6SHCI Obliczono: C 44,6 H 4,6 N 4,0 Znaleziono: C 44,3 H 4,7 N 4,0 B. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 2-metoksyetylu.Do 280 mg (5,8 mmoli) zawiesiny wodorku sodowego, która zostala przemyta pentanem, dodaje sie 10ml dwumetylosulfotlenku w temperaturze pokojowej. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 1,75g (5 mmoli) 2-(2-metylo-3-hydroksy- 2,3-dihydro-l,2- benzoizosulfonazolilo-3)-2- chlorooctanu, przy czym temperatura mieszaniny wzrasta do 32°C. Miszanine miesza sie wciagu 1,5 godziny i dodaje do zimnego 5% roztworu kwasu chlorowodorowego. Wytracony osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 1,29 g (82,4% wydajnosci teoretycznej) produktu, który wykazuje nastepujace sygnaly w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego NMR (DNSC-ds): 5,0 (m, 4H), 4,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,34 (s, 3H) i 2,90 (S, 3H)ppm.Przykladu. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazynokarboksylanu-3 metylu (zwiazek o wzorze 3, w którymRi = OCH3).A. 2-(2-Metylo-3-hydroksy-2,3-dihydro-1,2-benzoizosulfonazolilo-3)-2-chlorooctan metylu (zwiazek o wzorze 4, w którym Ri = OCH3).Do 9,2 g (0,19 mola) 50% olejowej zawiesiny wodorku sodowego który zostal przemyty pentanem w celu usuniecia oleju, w atmosferze azotu dodaje sie 20 ml suchego tetrahydrofuranu.Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 15,9 g( 10,08 mola) N-metylosacharyny w 50 ml tego samego4 135 663 rozpuszczalnika i ogrzewa zawiesine do temperatury 40°C. Nastepnie dodaje sie w ciagu 1 godziny 7ml (0,08 mola) chlorooctanu metylu w 20 ml suchego tetrahydroluranu, utrzymujac temperature reakcji 40-45°C, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 35-42°C w ciagu 4 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 700 ml 5% roztworu kwasu chlorowodorowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu (7X100 ml). Polaczone ekstrakty przemywa sie 5% roztworem kwasu chlorowodorowego i suszy nad siarczanem magnezu. Po usunieciu rozpuszczalnika pod próznia otrzymuje sie 21 g produktu w postaci ciezkiego oleju, który zestala sie podczas stania.Porcje tego produktu rozciera sie z izopropanolem, uzyskujac biala substancje stala o tempe¬ raturze topnienia 122-125°C, która wykazuje nastepujace sygnaly w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego NMR (DMS 0-d6): 8,1-7,6 (m, 5H), 5,05 (s, 1H), 3,45 (s, 3H) i 2,7 (s, 3H) ppm.Analiza elementarna dla C11H12O5NSCL: Obliczono: C 43,2 H 3,9 N 4,6 Znaleziono: C 43,2 H 4,0 N 4,6.B. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 metylu.Do 63 mg (0,0013 mola) wodorku sodowego, przemytego pentanem w celu usuniecia oleju, w 8 ml suchego dwumetylosulfotlenku dodaje sie 400 mg (0,0013 mola)2-(2-metylo-3-hydroksy-2,3- dihydro-l,2-benzoizosulfonazolilo-3)-2-chlorooctanu metylu w 8ml dwumetylosulfotlenku, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 35°C w ciagu 1 godziny i 15 minut.Nastepnie wlewa sieja do 80 ml zimnego 5% roztworu kwasu chlorowodorowego. Wytracony osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 280 mg (80% wydajnosci teoretycznej) zadanego produktu o temperaturze topnienia 162-163°C. Produkt ten nie daje sie odróznic od produktu opisanego w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 591 584.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dwutlenkowych pochodnych 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotia- zyny o ogólnym wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe 2-metoksyetoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z jednym równowa¬ znikiem wodorku metalu w polarnym, obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze od okolo 25°C do okolo 50°C, az do zasadniczo calkowitego zakonczenia reakcji. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako polarny, obojetny rozpuszczalnik stosuje sie dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, szesciometyloamid kwasu fosforowego lub l-metylo-2-pirolidon. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie dwumetylosulfotlenek lub dwumetyloformamid, a jako wodorek metalu stosuje sie wodorek sodowy.135663 OHO a COj(C—Cjlalkil S0aNCH2C0NH CH$ wzór 2 CO-R, X O wz6r 3 wzór 5 wzór 7 O, O JlVcri PL PL PL PL PL PL PL PL PL