JPS6372685A - ピロキシカムの合成中間体の製法 - Google Patents

ピロキシカムの合成中間体の製法

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JPS6372685A
JPS6372685A JP62231985A JP23198587A JPS6372685A JP S6372685 A JPS6372685 A JP S6372685A JP 62231985 A JP62231985 A JP 62231985A JP 23198587 A JP23198587 A JP 23198587A JP S6372685 A JPS6372685 A JP S6372685A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症剤ピロキシカムの新規製法及びピロキ
シカムに変換出来る特定の中間体に関する。
効力ある抗炎症剤、ピロキシカムは、Ｌｏｍｂａｒｄｉ
ｎ。
により米国特許３，５９１，５８４に、最初に報告され
た。そこに記載されたピロキシカムの合成法の１つは、
３−カルボキシル酸エステルと２−アミノビリジンを反
応せしめろものである。更に詳細には、このエステルは
、（Ｃ，−Ｃａ　）アルキルエステル、又はフェニル（
Ｃａ　−Ｃｓ　）アルキルエステルとして記述されてい
る。記載された特定のエステルはメチルエステル、すな
わち式：％式％ 更に最近の米国特許出願、番号１９１，７１６゜（１９
８０年９月２９日提出）において、メチルエステルの代
りに対応する２−メトキシエチルエステルを、２−アミ
ノピリジンとの反応に用いる事が出来この方法ρ・いく
つかの利点を有する事を記述している。
文献に記載されたピロキシカムの他の製法としては、３
．４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン１．１−ジオキサイドと２−ピリジ
ルイソシアネートの反応（Ｌｏｍｂａ−ｒｄｉｎｏ＊米
国特許３，８９１，６３７）；４−ヒドロキシ−２−メ
チル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アニリドと２−アミノピリジンとのアミド転位（Ｌｏｍ
ｂａｒｄｉｎｏ、米国’［ｆ３．８９１，６３７）； ＣＨ。
の環化（Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ、米国特許３，８５３，
８６２）　：４（Ｃ＋−Ｃｓ）−アルコキシ−メチル−
２Ｈ−１，２−ヘンジチアジン−３−カルボキシルｃＲ
１，１−ジオキサイドと２−アミノピリジンとの縮合反
応の後、エノールエーテル環の加水分解（Ｌｏｍｂａ−
ｒｄｉｎｏ、米国特許、３，８９２，７４０）；４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボキシル酸を酸クロライドにしだ後２−アミ
ノピリジンとの縮合（Ｈａｍｍｅ　ｎｏ米国特許４．１
０へ３４７）；４−ヒドロキシ−Ｎ−２−ピリジル−２
１１−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミドの
メチル化（カナダ特許１，０６９，８９４）がある。
の化合物（式中Ｒ０は炭素数１〜４のアルコキシまたは
２−メトキシエトキシである）を−肖量の金属水素化物
と、極性反応不活性溶媒中、約り５℃〜約５０℃で反応
が実りな的に完了するまで反応せしめることを特徴とす
る式： の化合物（式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルコキ／又は
２−メトキシエトキシでル）す、Ｘはクロル、ブロムま
たはヨウドである）の製法に関する。
本方法で、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルホスホラミ
ド、及び１−メチル−２−ピロリドンから選んだ反応不
活性溶媒を用いると良好である。
本方法の他の良好な態様は、水素化カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カルシウムから選んだ金属水素化物の
使用である。
特に良好な態様は、Ｘがクロルの出発物質を用い、不活
性溶媒がジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキサ
イドで、金属水素化物が水素化ナトリウムであって、Ｒ
９がメトキシ又は２−メトキシエトキシの場合である。
特に良好な態様は、Ｘがクロルの出発物質を用い反応不
活性溶媒がジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキ
サイド、金属水素化物が水素化ナトリウムでありＲ，が
メトキシ又は２−メトキシエトキシの場合である。
本方法による化合物は、前述の文献で述べられている如
（、ピロキシカム製造の有益な中間体である。
本方法は、目的生成物を高収率で得る事か出来４−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン環のメチル化の
必要がないため有利である。
（式中、Ｘはクロル、ブロム又はヨウド；Ｒ，は炭素数
１〜４のアルコキシ又はメトキシエトキシ）の上述の製
法における新規出発物質も本発明の範囲内である。
一連の好適化合物はＸがクロル、Ｒ１かメトキシ、又は
２−メトキシエトキシのものである。
当業者は、特許請求の範囲に記載の方法によって製した
化合物はケト−エノール型互変異性体が存在する事を容
易に認める事が出来よう。すなわち下図の如くである。
当業者は、これらの異性体が等価である事をｑ解出来よ
う。本発明は、便宜上その一方を記載するが、両互変異
性体を意味している。
抗炎症剤ピロキシカムの製造に有益な中間体を製する本
発明の方法を詳述する。
（式中、Ｘ、　Ｒ，は上述の定義のとおりである）本方
法は、適当とする１、２−ペンゾイソスルホナゾールと
半量の金属水素化物と極性反応不活性溶媒中で反応せし
めることを特徴としている。多くの金属水素化物を用い
る事が出来るが、市販で入手出来るか又は容易に合成出
来る為アルカリ金属水素化物及びアルカリ土類全域水素
化物が良好である。特に良好なものは水素化ナトリウム
、水素化カリウム、水素化カルシウムである。
本方法は反応不活性溶媒中で行う。このような溶媒又は
、その混合液は反応が促進する程度に反応を可溶化する
必要があり、試薬及び生成物と、はとんど反応しないも
のでなければならない。このような溶媒は又、誘電率（
ｃｌが２３５の極比の高いものである必要がある。これ
らはジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン及
びヘキサメチルホスホラミドの如き良好な溶媒である。
試薬の合併については、反応不活性溶媒に溶かした１、
２−ペンゾイソスルホナゾールの浴液に、適当な金属水
素化物を加えるか、反応不活性溶媒に溶かした１、２−
ペンゾイノスルホナゾールの溶液を、反応不活性溶媒中
の金属水素化物の懸濁液中に加える事が出来る。
両者を混合後、約２５°Ｃ〜約５０℃に加熱する。
この範囲より低いか又は高い反応温度でも生成物が得ら
れろが、生成物の収率及び１〜度に有害な影響を及ぼし
、有利でよい。良好な反応温度で、反応は約１時間３０
分から３時間で完了する。
反応終了後、冷５％塩酸で反応を中止し生成物を濾過又
はメチレンクロライドの如き水に不溶の溶媒により抽出
する。抽出溶媒の除去後、残渣の生成物又は濾過して得
た生成物を常法により精製出来ろし、精製せずにピロキ
シカムの製造に用いる事が出来る。
Ｘがクロルの化合物を用い、反応不活性溶媒がジメチル
ホルムアミド及びジメチルスルホキサイドで、金属水素
化物が水素化ナトリウムであるものが本発明の方法の良
好な態様である。
本発明の方法によってＲ２がメトキシ及び２−メトキシ
エトキシである生成物を製造することが特に好ましい。
本発明の方法における出発物質は、−当歌のＮ−メチル
サッカリンを一当量の適当なハロアセテートと二当量の
水素化ナトリウムの和き金属水素化物の存在下、テトラ
ヒドロフランの如き反応不活性溶媒中で反応せしめ、以
下の如く、容易に装造できる。
■ 実際には、テトラヒドロフランに溶かしたＮ−メチルサ
ッカリンの溶液を二当量の水素化ナトリウムと、約４０
℃で加熱して反応せしめる。これに、必要とするアルキ
ル又は２−メトキシエチルハロアセテートを約１時間で
加える。この後反応混合物を、数時間４０−５０℃に加
熱する。反応終了後、混合物を５％冷温酸中に注ぎ入れ
、ν過後乾燥又は、メチレンクロライドの如き水に不溶
の溶媒で抽出し、アルキル又は２−メトキシエチル２−
（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１
，２−ベンゾイソスルホナシ−ルー３−イル）−２−ハ
ロアセテートを得る。もし必要なＧ−、生成物を常法に
より特製する。
本発明の方法において中間体としてイず益な２−（２−
ノナルー３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，２−
ベンゾインスルホナシ−ルー３−イル）−２−ハロアセ
テートエステルは本発明の範囲内にある。
Ｘがクロルである式■の化合物が良好である。
特に良好なものは、メチル２−（２−メチル−３−ヒド
ロキシ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソスルホ
ナシ−ルー３−イル）−２−クロロアセテート及び２−
メトキシエチル２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２
，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソスルホナシ−ルー
３−イル）−２−クロロアセテートである。
以下に示す実施例は、本発明を更に例示する目的で示し
たにすぎない。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は６０
ＭＨｚで重りｏｏホルム（ＣＤＣ１３）重ジメチルスル
ホキサイド（ＤＭＳＯｄｏ　）、重水（Ｄ！０）の溶液
で測定。シグナルピークの位置はテトラメチルシラン又
はナトリウム２．２−ジメチル−２−シラペンタン−５
−スルホネートかう低磁場ｐｐｍで表わす。ピークの形
は次の略号を用いる。
Ｓ、シングレット：ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット
；ｑ、クアルテット；ｍ、マルチプレット。
実施例１ ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，
１−ジオキサイド（１：　Ｉｔ、＝−ＯＣＩＩ、ＣＩ、
０ＣＲ１）Ａ、　　２−メトキシエチル２−（２−メチ
ル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベン
ゾイソスルホナシ−ルー３−イル）−２−クロロアセテ
ートバーナーで乾燥したフラスコ中に１１．６９（０，
２４モル）の５０％水巣化す）１１ウム油性懸濁液を窒
素ガス下で入れる。次にペンタンで洗浄し、デカントし
て鉱油を除く。これに５０ｍ／の乾燥テトラヒドロフラ
ンを加える。出来た懸濁液に、テトラヒドロフラン３９
ｉ／に溶かした２　０．９　（０，１モル）のＮ−メチ
ルサッカリンの溶液を加え４０゛Ｃに加熱する。反応混
合物中に１時間以上かけて２−メトキシエチルクロロア
セテ−）（１５，４＆、０．１モル）を滴下する。滴下
後、混合物を２時間４０−５０℃に保つ。次に、冷却し
良（攪拌した５％塩酸中にゆっくり入れて反応ン中止し
、出来た沈澱をメチレンクロライドで抽出する（４×１
００１１Ｌ／）。抽出液を合併し、硫酸マグネシウムで
乾燥し真空下濃縮すると、粗生成物が黄色油状物として
得られる。３７．６９゜ 粗生成物をメチレンクロライド−ヘキサンで結晶化し、
Ｓ１７５ｇ（６５％）の生成物を得る。
ｍ、　ｐ、　１２５．５−１２６．５℃。試料を更にメ
チレンクロライ・ドーヘキサンで再結晶して精製する。
ｍ、ｐ、１３３−１３５．５℃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）では、７．６−＆
２（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｓ、ＩＨ）、４．０（ｍ。
２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）、２
．７　（ｓ、　　３Ｈ）　ｐｐｍに吸収を示す。
元素分析：　Ｃｐｓ　Ｈ＋ｓ　０６ＳＮＣ１とｌ、テ計
算値：　Ｃ，４４，６；Ｈ，４，６；　Ｎ、　　４．０
８、　２−メトキシエチル　４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレ
ペンタンで洗浄した２８０■（Ｓ、　Ｓ　ミリモル）の
５０％水素化ナトリウムＲ濁液に、１０ｍ１のジメチル
スルホキサイドを室温で加える。この懸濁液に１．７５
ｇ（５ミリモル）の２−メトキシエチル２−（２−メチ
ル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベン
ゾイソスルホナシ−ルー３−イル）−２−クロロアセテ
ートを加える。反応混合物は３２°Ｃに上昇し、これを
１．５時間攪拌する。次に１５０１Ｒｉの冷却５％塩酸
中に加え入れる。沈澱を濾過し乾燥して１．２９ｇ（８
２，４％）を得る。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）では、＆０（ｍ、
４Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ）、３．７　（ｍ、　２Ｈχ
３．３４（ｓ、３Ｈ）、１９　（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍに吸
収を示す。
生成物は実施例１及び米国特許出願番号１９１．７１６
（１９８０年９月２９日提出）に記載のものと同一であ
る。
実施例２ Ａ、実施例ＩＡの方法に従い、Ｎ−メチルサッカリン、
２−メトキシエチルプロモー及びヨウドアセテートを用
い、２−メトキシエチル２−（２−メチル−３−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソスルホナ
シ−ルー３−イル）−２−ブロモアセテート及び２−メ
トキシエチル２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソスルホナシ−ルー３
−イ／Ｉ／）−２−ヨウドアセテートをそれぞれ製する
。
Ｂ、実施例ＩＢの方法を用い以下に示す２−メトキシエ
チル２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２３−ジヒド
ロ−１，２−ベンゾイソスルホナシ−ルー３−イル）−
２−ノ・ロアセテート、金属水素化物、溶媒、温度を用
いて２−メトキシエチル−４−ヒドロキシ−２−メチル
−２Ｈ−１，２−ペンゾチアジ／−３−カルボキシレー
ト　１，１−ジオキサイドを製する。
Ｘ　　金属水素化物　　温度℃　　　溶　媒ＣＩ　　　
　　ＫＨ２５ＤＭＦＩ ＣＩ　　　　　ＣａＩ（２４５ＤＭＦ ＣＩ　　　　　ＮａＨ３５ＤＭＡＣ２ ＣＩ　　　　　ＮａＨ５０１−Ｍ−２−Ｐ３ＣＩ　　　
　　ＫＨ５０Ｊ（ＭＰＡ’ ＣＩ　　　　　ＫＨ４０ＤＭｐ Ｉ３　ｒ　　　　　Ｎａ１−１　　　　３５　　　　Ｄ
ＭＡＣＢｒ　　　　　ＮａＨ３５ＤＭＡＣ Ｂｒ　　　　　ＫＨ２５ＤＭＦ Ｂｒ　　　　　ＣａｌＩ２　　　５０　　　　ＤＭＡＣ
Ｂｒ　　　　　ＣａＨ２５０ＤＭＳＯ Ｂｒ　　　　　ＫＨ３０ＨＭＰＡ ’ＤＭＦ＝＝ジメチルホルムアミド ２ＤＭＡＣ＝ジメチルアセトアミド ３１−Ｍ−２−Ｐ＝１−メチル−２−ピロリドン’ＨＭ
Ｐｋ＝ヘキサメチルホスホラミド５ＤＭＳＯ＝ジメチル
スルホキサイド 実施例３ メチル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，１−ジオキ
Ａ、メチル　２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソスルホナシ−ルー３
−イル）−２−クロロアセテート ペンタンで鉱油を除いた９、２．ｌＯ，１９モル）の５
０％水素化ナトリウム懸濁液に、窒素ガス下２Ｑｒｎｌ
の乾燥テトラヒドロフランを加える。これに、５０ｍ／
のテトラヒドロフランに溶かした１５．９９（ｏ、ｏｓ
モル）のＮ−メチルサッカリンの溶液を加える。出来た
スラリーを４０℃に加熱する。
２０１＋１／の乾燥テトラヒドロフランに溶かしたメチ
ルクロロアセテート（７ｍ／、０．０８モル）の溶液を
、４０〜４５℃の反応温度に保ちながら１時間以上かけ
て加えろ。滴下後、反応混合物を３５〜４２℃で４時間
攪拌する。次に７００ｒｎ１１！０５％塩酸で反応を中
止し、メチレンクロライドで抽出する（７ｘｔｏｏｙ）
。合併した抽出物を５％塩酸飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。真空下溶媒留し２１９の生成
物を油状物として得、これを放置して固形化する。
この一部をインプロパツールで粉砕すると白色固形物が
得られる。ｍ、ｐ、１２２−１２５℃ＮＭＲスペクトル
（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ）によれば、＆１〜７．６　（ｍ、
　５Ｈ）、５．０５（ｓ、ＩＨ）、３．４５（ｓ、３Ｈ
）、１７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍに吸収を示す。
元素分析：　ＣＩＩＨ１□０５ＮＳＣＩとして計算値：
　Ｃ，４３，２：Ｈ，３９：Ｎ、　　４．６実測値：Ｃ
，４＆１　：Ｈ，４，０：Ｎ、　　４．６Ｂ、メチル　
４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルホキシレー）　　１．１−ジオキサイ
ド ペンタンで洗浄し鉱油を除いた６３ＩＲ９（０，００１
３モル）の水素化ナトリウムを乾燥ジメチルスルホキサ
イド８ｍｌと混合し、８！Ｌｌのジメチルスルホキサイ
ドに溶かした４００〜（０，００１３モル）のメチル２
−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−シヒ）”１
１２−１．２−ベンズイソスルホナシ−ルー３−イル）
−２−クロロアセテートの溶液を加える。反応混合物を
１時間１５分、３５℃に加熱した後、８０−の冷却した
５％塩酸で反応を中止する。沈澱を濾過し乾燥して２８
０１１１ｇ（８０％）の目的生成物を得ろ。ｍ、ｐ、１
６２〜１６３℃。
Ａ、実施例３人の方法に従い、Ｎ−メチルサッカリン及
び適当なへロアセテートを用いて、以下に示ｆ１．２−
ペンゾイソスルホナゾールを製する。
Ｃ１−０ＣＨ２ＣＨ１ Ｃ１−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３ Ｃ１−ＯＣＨ（ＣＨ３）２ Ｃ１−０（ＣＨ２）　３ＣＨ３ Ｃ１−ＱＣ（ＣＨ３）　２ Ｃ１−０ＣＨ２ＣＩＩ（ＣＨ３）２ Ｂ　ｒ　　　　　　　−ＯＣＩ（３ Ｂ　ｒ　　　　　　−ＯＣＨ２ＣＨ３ Ｂ「　　　　　−〇（ＣＨ２）２ＣＨ３Ｂｒ　　　　　
−０（ＣＨ２）３ＣＩ−１３Ｂｒ　　　　　−〇ＣＩ（
２Ｃ■ｌ（ＣＨ３）２Ｉ　　　　　　　−０ＣＨ３ ■　　　　　　−０ＣＨ２Ｃ［Ｉ３ Ｉ　　　　　　　−０ＣＲ（ＣＨ３）　２Ｉ　　　　　
　　−０（ＣＨ２）３ＣＨ３Ｉ　　　　　　　−０ＣＨ
２ＣＨ（ＣＨ３）　２Ｉ　　　　　　　−ＱＣ（ＣＨ３
）　３Ｂ、￥施例３Ｂの方法に従い、以下に示す１．２
−ペンゾインスルホナゾール、金属水素化物、反応温度
、溶媒を用い対応するアルキル４−ヒドロキシ−２−メ
チル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
レート　１，１−ジオキサイドを製する０ ＣＩ−ＯＣＨ３ＫＨ２５ＤＭＦｌ Ｃｌ−ＯＣＨ２ＣＨ３ＮａＨ３０ＤＭＡＣ２Ｃ１−０（
ＣＨ２）２ＣＨ３ＮａＨ３５ＤＭＦＣｌ−ＯＣＨ（ＣＨ
３）２ＣａｌＩ２５０　ＤＭＡＣＣ１−０（ＣＨ２）３
ＣＨ３ＮａＨ４５ＤＭＡＣＣ１−ＱＣ（０Ｍ３）３　　
　　ＫＨ３０ＨＭＰＡ４Ｃ１−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）
２ＫＨ２５１−Ｍ−２−Ｐ５Ｂｒ　　−０ＣＨ３ＮａＨ
３５ＤＭＦ Ｂｒ　　−０ＣＨ２ＣＨ３ＫＨ３５ＤＭＦＢｒ　　−０
（ＣＨ２）３ＣＨ３’　　　ＫＨ２５ＤＭＡＣＢｒ−０
（Ｃ）Ｉ２）２Ｃ）ｉ３ＣａＨ２４５ＤＭＳＯＢｒ−Ｏ
ＣＨ２ＣＨ（Ｃｆ１３）２ＮａＨ５０１−Ｍ−２−ＰＩ
　　−０ＣＨ１ＫＨ４０ＤＭＦ Ｉ　　−０ＣＨ２ＣＨ３ＮａＨ４０ＨＭＰＡＩ　　−０
ＣＨ（ＣＩＩ３）　　　　　Ｋｌ（３５ＤＭＳＯＩ　　
−０（ＣＨ２）３ＣＨ３ＣａＨ２５０ＤＭＳＯＩ　　　
０ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　　ＮａＨ３０ＤＭＡＣｌ　　
−ＱＣ（ＣＨ３）３　　　　ＫＨ２５ＤＭＦ”ＤＭＦ＝
ジメチルホルムアミド ２ＤＭＡＣ＝ジメチルアセトアミド ３ＤＭＳＯ＝ジメトルスルホキサイド ’ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホラミド５１−Ｍ−２−
Ｐ：１−メチル−２−ピロリドン製造例 ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−３７カルボキサ２−メトキ
シエチル４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−べ／ジチアジ
ン−３−カルボキシレート１．１−ジオキサイド（２８
ｇ、０．０８９モル）、２−アミノピリジン（９，２６
ｇ、０．０９８モル）を５００ゴのキシレンと、滴下ロ
ート及び還流冷却−留去可変器を付けた１リツトルフラ
スコ中で混合する。
攪拌した反応混合物を加熱還流しキシレンを約１００ｎ
／／時間の割合で留去し、新たにキシレンを加えて容器
中の容量な一定に保つ。６時間後、１３４℃に一定して
いた反応温度が１４２′″Ｃに上昇し還流速度はゆっく
りとなる。反応混合物を水浴中で冷却し、沈澱した固形
物を濾過して取り、ヘキサンモ洗浄し、真空下４５℃で
乾燥しピロキシカムな得る（　２８．５９．９６％、ｍ
、ｐ、１６７−１７４℃）。
上述ピロキシカム（２５１）を、再結晶のため１９０Ｅ
／のジメチルアセトアミドに７０−７５℃で溶かし、１
．２６．９の活性炭で７５−８０℃にて処理する。これ
を珪藻土で濾過し５５ＪＬ／の温ジメチルアセトアミド
で洗浄する。１７３ｍ１のアセトン及び１７３１／の水
の混合物を５〜ｌＯ℃に冷却し、活性炭処理したＦ？［
ｉを１０−１５分かけてゆっくり加え、冷却する。出来
た結晶を５分間θ〜５℃で顆粒化する。再結晶したピロ
キシカムを濾過して取り、１５４Ｅ／の冷メタノールで
洗浄する。
収ｉ：　１８．７５ｐ、　　７５％；ｉｒ（ヌジ冒−ル
）標準ピロキシカムで同定。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはクロル、ブロム、ヨウドより選んだもので
    あり、Ｒ＿１は炭素数１〜４のアルコキシおよび２−メ
    トキシエトキシより選んだものである）の化合物を一当
    量の金属水素化物と、極性反応不活性溶媒中、約２５°
    〜約５０℃にて、反応が実質的に完了するまで反応せし
    めることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は、炭素数１〜４のアルコキシおよび２
    −メトキシ−エトキシより選んだものである。）の化合
    物の製造方法。 ２、極性反応不活性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジ
    メチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサ
    メチルホスホラミド及び１−メチル−２−ピロリドンか
    ら成る群より選んだものである特許請求の範囲第１項の
    方法。 ３、反応不活性溶媒がジメチルスルホキサイドおよびジ
    メチルホルムアミドから成る群より選んだものであり、
    金属水素化物が水素化ナトリウムである特許請求の範囲
    第２項の方法。
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