JPS6092275A - 置換４‐アルキル‐２（１ｈ）キナゾリノン‐１‐アルカン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−アルキル−２　Ｉ　ＩＥ）キナゾリノン−
１−アルカン酸銹導体の製造法に関する。

１９８２年９月３０日付けの関連米国特許願第４　３　
０、　５　５　２号には、ジヒドロキシ−２［ＩＨ）キ
ナゾリノン−ｌ−アルカン酸の製造法が記述されている
。これに記述されている合成法１において主要な段階の
１つは適当な塩基の存在下におけるミカエル受容体例え
ばアクリル酸メチルとの反応で対応するＮ，−ゾロピオ
ン酸メチルエステルを得ろという置換キナゾリノンのＮ
，−アルキル化を含む。この方法は一般に適用しうるけ
れど、８一置換Ｎ１　−アルキル化キナゾリノンの合成
に対して十分適当でない。

本発明によれば、８位に置換基を有する置換４−アルキ
ル−２＋ＩＨ）キナゾリノンの合成法が記述される。し
かし゛ながら、８位以外の位置に置換基を有する化合物
も本新規な方法で製造できる。

新規な合成法で製造される化合物の多くは、新規化合物
であり、それ自体本発明の一部として包含される。

本新規な方法によって合成できる置換４−アルキルー２
−＋ＩＪ７）キナゾリノンは次の構造式〔式中、ｎは２
〜６の整数であり；Ｒ１ｔｒｉ炭素数１〜４個の低級ア
ルキル′であり；Ｒ２は水素及び炭素数１〜４個の低級
アルキルでおり；そしてＹ及びＺはヒドロキシル炭素数
１〜４個の低級アルコキシである〕を有し、そのキナゾ
リノンの製薬学的に許容しうる酸付加塩、例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩も包含される。

置換２（１７７）キナゾリノンは文献に報告されている
〔Ｂｕｄｅａｉｎｓｋｙら、Ｃｏｉｌ．　Ｃｚｅｃｈ．
　Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｗｎ　、、３　７、２７７１１９７２）：ベル
ギー国特許第７６５９４７号＋１１）］。しかしながら
報告されている置換キナゾリノンは、いずれもがｕｎ・
がアルカン酸残基で置換されておらず或いはぺ／ゼン環
にヒドロキシル基を有する。米国特許第３，　９　２　
６，　９　９　３号は、２−アミノベンズフェノ？から
のＩ−アルキル−４−フエニルー２一ｌ〇一 （ＩＨ）キナゾリノンの製造法を記述するが、Ｎ１位を
位置選択的ＶＣアルキル化する方法はこの特許に示され
ていない。

本発明の新規な２　Ｉ　１．／７）キナゾリノンは腎臓
の血管拡張剤である。それは腎臓の血流に対する血管の
抵抗を減じ、従って心臓血管剤と（−て有用である。

本置換キナゾリノンは次の反応式に従って曾成できろニ 一回。

〔式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ，、Ｒ，及びｎＦｉ上述の通すであ
り；Ｍはクロル、ブロム、ヨード、トシル又はメシルで
あり、またＸはクロル又はブロムである〕。

上記反応式から知ることができるように、先ず適当に置
換された２−アミノアセトフェノンｆｉ１を位置選択的
にＮ−アルキル化して２級アミン（２）を得る。反応は
出発物質（１）を、塩基例えばナトリウム、ナトリウム
ヒドリド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナト
リウム又は有機塩基例えばトリエチルアミン又はピリジ
ンの存在下に、アルキル化剤としてのω−ハロアルカン
酸ニスデルで処理することによって行なわれる。反応は
好ましくはＡ　１１　ｉのハロアルカン酸エステル及び
塩基を用い、１００〜１５５℃の温度で無溶媒下に行な
われろ。他に反応を酢酸ナトリウム及び酢酸のような溶
媒混合物中で行なってもよい。使用ｔ−うろ他のｉ媒ｕ
）ルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド又はジメチ
ルホルムアミドである。β−ブロムプロピオン酸エチル
の他に、酢酸、酪酸、吉草酸及びカプロン酸のクロル、
ブロム、ヨード、トシル及びメシル低級アルキルエステ
ルが使用できる。Ｎ−アルキル化は相聞移動剤又はクラ
ウンエーテル及びアクリル酸誘導体の助けを借りても行
なうことができる。

次いで２級アニリノ化合物（２）を、不活性な溶媒の有
無下に過剰のオキザリルハライド、好ましくけオキザリ
ルクロライドで処理する。溶媒を用い　１３− る場合、溶媒例えばベンゼン及び塩化メチレンが使用で
きる。反応Ｉ′ｉθ〜５０℃の温度で行なうことができ
る。反応は好ましくは室温で行なわれる。

生成物として得られたオキザリルハライド（３）をナト
リウムアジドの溶液に添加してキナゾリノン（４）を製
造する。ナトリウムアジドとの反応は好ましくは一５°
Ｃ〜室温の温度で行なわれろ。好適な温度範囲は一５〜
０℃である。使用しつる溶媒はアセトン及び水性アセト
ンを含む。いくつかの場合、キナゾリノン（４）ハ合成
のこの段階で沈殿する。生成した沈殿を集め、同業者に
は公知の方法で精製する。

ＹＥｔＵ／又はＺがアルコキシの場合　Ａｒ、置換とし
て得、次いで遊離酸（５）を適当な脱アルキル化剤で脱
アルキル基することによって段階的に行な　１４− うことかで＠る。例えばＹ及び／又はＺがメトキシであ
る場合、キナゾリノンｆＦｉｌをＨＢγ／酢酸又は水性
臭化水素中で還流させることによって行ないうる。しか
１−ながら、キナゾリノン（４）の完全な加水分解は、
これをＨＢτ／酢酸又はヨウ化水素と共に還流させて遊
離の酸を酸塩として得ることによって達成できろ。酸塩
は同業者Ｖｃは公知の中和法によって遊離のキナゾリノ
ンに転化できろ。

置換４−アルキル−２＋ＩＨ）キナゾリノンの製造にお
いて出発物質として使用される置換アセトフエノンは同
業者には公知の方法で製造されろ。

本発明の化合物を活性成分として、製薬学的担体と良く
混合１−て含有する製薬学的組成物は、通常の↓薬学的
調合法に従って製造できる。担体は投与、例えば静脈内
、経口又は非経口投与に対して望ましい調合剤の形態に
依存１．て広い種類の形態をとりうる３１組成物を経口
投与形で製造する場合、普通の製薬学的媒体のいずれか
、例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保
存剤、着色剤などが経口液体調合剤例えば懸濁液剤、エ
リキサ−剤及び液剤に使用され、或いは担体例えば殿粉
、砂糖、希釈剤、粒状化剤、滑剤、経口剤、崩壊剤など
が経口固体調合剤例えば粉剤、カプセル剤及び錠剤に使
用される。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易なた
めに、最も有利な経口投与単位形であ゛る。この場合明
らかなことであるが、固体の製薬学的担体が使用される
。所望により、錠剤は標準法で糖衣に又は腸溶性に（−
でもよい。

非経口に対する担体は、普通無菌水を含むが、例えば溶
解性を助けるため或いは保存の目的のために、他の成分
も包含させうる。適当な液体担体、懸濁剤などを用いて
注射用懸濁液剤も調合（−うる。

製薬学的組成物は一般に、投薬単位例えば錠剤、カプセ
ル剤、粉剤、注射、茶さじなどにつき、活性成分を約３
０〜約２ｏｏｍｙ／に９で含有するであろう。

次の実施例は、本発明を更に詳細に記述するが、例示で
あって本発明を制限することを意味しない。

実施例　１ ２’−ＩＮ−２−カルベトキシエチルアミノ）−犬きい
撹拌棒、還流凝縮器及び窒素導入管を備えた２５０ｍ６
のフラスコ中において、トリエチルアミン１１９．４Ｆ
、１９２ミリモル）を２′−アミノ−ａ／　、　４／−
ジメトキシアセトフェノン（２５２，１２８ミリモル）
及び３−ブロムゾロピオン酸エチルｆ１３９ｆ、７７０
ミリモル）の混合物に添加した。生成した淡色の固体を
１３５℃で５時間攪拌した。次いで生成した褐色の均一
な油を１０℃まで冷却し、２　’ｌｙ　ＮａＢＣＯｓ　
２００　ｍ／！を添加した９１次いでこの溶液をＣＨＣ
ｌ、　＋　３　Ｘ　１００ｍＡ’）−１７＝ で抽出し、有機層をＨ，０（１００ｎ／）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ３で乾燥した。濾過に続いて、ＣｌＩＣｌ３及び
プロムグロビオネートの殆んど減圧下に除去した。油状
残渣をｌＯ×７５ｃｒｎの５ｉｌｉｃＡＲｃｃ−７カラ
ム＋　８００　ｆ、ヘキサンで充填）に供し、５〜２０
優酢酸エチル／ヘキサンで流出させ、ｌｔずつ画分を集
めた。画分７〜９を蒸発させることにより、精製された
２’−（＃−２−カルベトキシエチルアミン）　＋　３
／、　４／−ジメトキシアセトフェノンを黄色油として
得た＋５．８６Ｆ、１５’ｌ）：ＵＶＩＥｔＯＨ，ｎｍ
）：２４４（６２９１１０）２８４　（６１１４８０）
　；ＭＳ　Ｉｆロープ）、２９５（Ｍ　）。

実施例　２ ６′−アセチル−Ｎ−β−カルベトキシエチル−２′２
’−ＩＮ−：２−カルベトキシエチルアミノ）−１８− ａ／、４／−ジメトキシアセトフェノン（５，８ｆｔ　
％１９．６６ミリモル）をＣＥ２Ｃ１２［１１炉／！、
ＭｇＳＯ４で乾燥）、そして冷（５℃）オキサ”リルク
ロライド（１４，５ｆ、１１４はリモル）に乃つくり添
加した。この溶液を室温で１時間攪拌させ、次いで溶媒
を過剰の（ｃｏｃｔ）、を３０℃以下及び減圧下に除去
した。粗６′−アセチルーＮ−β−カルベトキシエチル
−２′、３′−ジメトキシオキザニロイルクロライドの
赤色の油状残渣を更に精製しないで次の工程で用いた。

実施例　３ ７．８−ジメトキシ−４−メチル−２−＋１７７）６−
アセチル−Ｎ−β−カルベトキシエチル−２１，３／−
ジメトキシオキザニロイルクロライド１４２、２５　ミ
リモル）をアセトンに溶解し、急いで５℃で攪拌してい
る水性ＮａＮ３溶液（２，７５Ｆ、４２２５ミリモル）
に添加した。添加に次いで溶液を室温で３時間攪拌した
。溶媒約７０４を４０℃以下、真空下に蒸発させること
によって除去した。残渣をＣＥＣＩＢ　ｌ　３Ｘ　ｌ　
７５ｍ１）で抽出し、食塩水（１００ｍｇ）で洗浄した
。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ＋）Ｌ、Ｆ遇し、減圧下
に蒸発させた。残渣をエーテル／ヘキサンでそしゃ＜１
．．７．８−ジメトキシ−４−メチ７Ｉ／−２（ＩＨ）
キナゾリノン−１−プロピオン酸エチルエステルを融点
１２８〜１３０℃の黄色の固体＋４．５６Ｆ、７３％）
として得た。

実施例　４ ７．８−ジヒドロキシ−４−メチル−２（ＩＨ）７．８
−ジメトキシ−４−メチ）Ｌ／−２（ＩＩＩ）キナゾリ
ノン−１−プロピオン酸エチルエステル（２ｔ、６．２
５ミリモル）をＩＩＢｒ（２２ｍｌ、４８噛）及びＡｃ
０Ｉｌ　（２０ｎＩ７！、氷酢酸）に溶解し、２日間還
流させた。冷却時に分離した黄色の結晶固体を濾過によ
り分離ｔ／、アセトンで洗浄し、精製された融点２３６
〜２３８℃の７．８−ジヒドロキシ−４−メチル−２（
ＬＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酸臭化水素酸塩・
土水和物＋　１．２７ｔ、５９優）を得た。

実施例　５ ７．８−ジヒドロキシ−４−メチル−２＋ＩＨ）ＢＢｒ
塩（１，３２２，３，７３ミリモル）をＨ２Ｏ中におい
テＮａＨＣＯ８（０，３９２？、４，６６ミリモル）で
処理することによって遊離の塩基を得、乾燥して、精製
された融点２１８〜２２０’Ｃの７゜８−ジヒドロキシ
−４−メチル−２（１１１）キナゾリノン−１−プロピ
オン酸・土水オロ物＋　０．８４２．８５憾）を製造し
た。

２１一 実施例　６ ２’−ＩＮ−２−カルベトキシエチルアミノ）−３′２
′−アミノ−３／、Ｓ／−ジメトキシアセトフェノン＋
５７Ｆ、０．２９モル）、酢酸ナトリウム＋　２７．４
９．　０．３３モル）及び３−ブロムプロピオン酸エチ
ル＋２７７ｍ／、２．３モル）を酢酸＋　３５６ｍ）に
添加し、還流下に５時間攪拌した。

この溶液を水中へ注ぎ、Ｎａ０Ｈ（Ｈ２Ｏ＜　Ｉ　Ｌ中
１２０ｆ）及びに、ＣＯ３７：中和した。？ｊＬをＣＨ
，Ｃ１゜２×２及び６×１１で抽出した。抽出物を一緒
にし、乾燥（ＭｇＳ０４）　し、クロマトグラフィー用
の珪酸１５ｉｌｉｃＡＲ，ｃｃ−７）　２．３Ｋｇを含
む３“のカラムに添加した。最初の６ｔの流出物はブロ
ムエステルを含有し、これを捨てた。すべての溶液を添
加した後、ＣＥ、Ｃ１，中７．５係酢酸エチルで流出を
続け、両分をＸｔずつ集めた。両分４〜１９２２− は置換アミノアセトフェノン（全型４ｉ５７．２ｆ。

収率６６．３　％　）を暗赤色の液体と（−で含有した
。

ＪＲ（無溶媒）シ：３．０３．５，７６．６．０８．６
．１８：２９５ｔＡｆ　）。

実施例　７ ６″−アセチル−Ｎ−β−カルベトキシエチル−ＣＨ２
Ｃ１２（３５ｍ／）中２’−ＩＮ−β−カルヘトキシエ
チルアミン）、　−ａ／、　５／−ジメトキシアセトフ
ェノン（５，３０ｆ、１６．９５ミリモル）を冷（５〜
１０℃）オキザリルクロライド＋　１２．４８９　）に
ゐつくり（４５分間）添加し、混合物を室温で１時間攪
拌した。溶媒と過剰のＩＣ０ＣＩ）２を真空下に３０℃
で除去し、表題のオキザニロイルクロライドを赤色の油
（６，４ｆ）と１−で得た。これを更に精製しないで次
の工程にそのまま使用した。

実施例　８ ６．８−ジメトキシ−４−メチル−２＋　１７７）キア
セトン（３６ｍ）中６′−アセチルーＮ−β−カルベト
キシエチル−２′、４′−ジメトキシオキザニロイルク
ロライドＩ　６．４　ｆ　）を１５℃まで冷却し、Ｈ，
Ｏ（７，５ｍ１）中ＮａＮ、ｌ　２．３　ｆ、３５ミリ
モル）の攪拌溶液に１０℃で添加した。混合物を室温ま
で暖め、更に３．５時間攪拌した。溶媒のほとんどを真
空下に３０℃で除去し、残渣をＣｌＩＣｌ３＋３Ｘ１７
５ｍ／）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ，）（、、炉遇し、溶媒を真空下に蒸発させた
。粗生成物を、ｃｎｃｔ、及び次いで２幅メタノール／
ＣＨＣＬ３を流出剤とするシリカグルのカラム（３０Ｘ
　５ｃｍ、８ｉ１ｉｃ　ＡＲｃｃ−１）のクロマトグラ
フィーに直ぐに供し、生成物（３，６ｆ、６６ｔｌ））
を油ＣＭＳ　：　３２０　（Ｊ／＋）　’１１　トして
得た。これを次のようにすぐにＩＮＭＣＩと反応させて
遊離の酸に転化した。

実施例　９ ６．８−ジメトキシ−４−メチル−２（ｌＨ）キ粗６．
８−ジメトキシー４−メチル−２１１Ｅ）キナゾリノン
−１−プロピオン酸エチルエステルＩ　３．６　ｆ、１
１．、２５ばリモル）をＩＡ’　ＨＣＩ　＋４４ｍｅ　
）に溶解し、室温で２日間攪拌した。溶媒を真空下にｆ
６０〜７０℃）蒸発させ、残渣をアセトンでそしゃ＜Ｉ
、、６．８−ジメトキシ−４−メチル−２＋ｌＢ）キナ
ゾリノン−１−ゾロピオン酸モノ塩酸塩を黄色の結晶固
体（２−７０９，３９１ｇ）として得た。融点２１３℃
０ 実施例　１０ ６．８−ジメトキシ−４−メチル−２ｆｘＨ）キ上記モ
ノ塩酸塩は水で処理した時溶解して遊離２５− の塩基を融点２４３〜２４５℃の固体として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　５．８０．６，１９．６．３’ｌ：
ＮＭＲ（ＴＦＡ）：ＴＦＡ中塩酸塩酸塩れと同一。

実施例１ｌ１ ６．８−ジヒドロキシ−４−メチル−２−［ＩＪ７）キ
ナゾリノン−１−プロピオン酸モノヨウ化水素塩 ６．８−ジメトキシ−４−メチル−２１１７／）キナゾ
リノン−１−プロピオン酸＋　１．７５　Ｆ、５．３２
ミリモル）をヨウ化水素酸１４８ｅｌ）、３０−）に溶
解し、全部で９時間還流させた。この溶液を７５〜８０
℃（高真空）で蒸発させて赤色がかった半固体を得た。

これをアセトン：酢酸エチル＋５：９５．１５ｍＺ）で
そしゃく１−１次いで溶媒を傾斜した。固体を、毎回注
意深く傾斜しながらエーテル（１０Ｘ３０ｍ／ｌで傾斜
し、次いで濾過し、エーテル＋３Ｘ３０−）で洗浄し、
精製さ２６− れた６、８−ジヒドロキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キ
ナゾリノン−１−プロピオン酸モノヨウ化水素酸塩を融
点２４０〜２４６℃の橙色の固体（８６０〜、４０係）
として得た。

実施例　１２ ６．８−ジヒドロキシ−４−メチル−２ｆ１＃）６．８
−ジヒドロキシ−４−メチル−２１１７７）キナゾリノ
ン−１−プロピオンｅ　（５８１ｔｎｙ、１、４５　Ｓ
　ＩＪモル）のヨウ化水素酸塩を、室温で水性ＮａＨＣ
Ｏ３溶液＋　１２２〜．１．４５　ｉリモル）に添加し
、２０分間攪拌［−た１、沈殿した遊離の塩基を濾過１
〜、氷冷水（３Ｘ　２．５　ｍｌ）で注意深く洗浄し、
精製された６、８−ジヒドロキシ−４−メチル−２Ｆ　
１７／）キナゾリノンーエ＝プロピオン酸を融点２５５
〜２５７℃の黄色の固体（３１゜りＳ　８１係）として
得た。

実施例　１３ ２’ｌ＃−２−カルベトキシエチルアミノ）−３７２５
０−のフラスコ中において、トリエチルアミン＋　１９
．４　ｆ、１９３ミリモル）を、２′−アミノ−３，６
−ジメトキシアセトフェノン（２，５Ｗ。

１２８ミリモル）及び３−ブロムプロピオン酸エチル［
１３９Ｆ、７７０ミ！Ｊモル）の混合物に添加した。こ
のように生成した淡黄色の固体錯体を１３５℃で２時間
大きく重い攪拌棒で攪拌１〜だ。

この期間中、錯体は均一な褐色の油になった。この油を
１０℃まで冷却し、２４１ＶａＨＣＯ３２００ｍを反応
混合物に添加１〜だ。次いで溶液をＣＨＣ’１３ｆ３Ｘ
１００ＨＣｌで抽出し、有機層をＮ２０（１００−）で
洗浄し’、ＭｒｌＳＯ，で乾燥した。濾過後、ＣＨＣｌ
、及びブロムプロピオネートのほとんどを減圧下に除去
１−た。油状残渣を１０×６０Ｃｒｎの５ｉｌｉｃ　Ａ
Ｒｃ　ｃ　−７カラム＋　ｓ　ｏｏ　ｙ　）　ｖｃがけ
、５−２０４酢酸エチル／ヘキサンで流出させ、ｌｔず
つ画分を集めた。画分５及び６を蒸発させ、精製された
２’−ＩＮ−２−カルベトキシエチルアミノ）　−３／
、　６／−ジメトキシアセトフェノン＋　９．９７　ｆ
、２６係）を得た。ｌ　Ｒｆ熱溶媒）μ；３３．５．７
８．５．８．６．２５゜ 実施例　１４ ２−アセタル−８−カルベトキシエチル−３’＋６’２
’−ＩＮ−２−カルベトキシエチル−３／、６／−ジメ
トキシアセトフェノンｆ６．０ｆ）１０．２７ｍ、２０
．３ミリモル）をｃｌ１２Ｃ１２（ａ　５ｔｎｔ　）に
溶解し、冷（５°Ｃ）オキザリルクロライド（１５２，
１１８ばリモル）に（２）つくり添加１〜た３、この溶
液を室温で１時間攪拌１．／、次いで溶媒と過剰の（Ｃ
ＯＣＩ）２を３０℃以下において減圧下に除去］また。

粗２′−２９− アセチル−Ｎ−β−カルベトキシエチル−ａ／、６／−
ジメトキシオキザニロイルクロライドの赤色の油状残渣
を更に精製しないで次の工程で使用１〜た。

実施例　１５ ５．８−ジメトキシ−４−メチル−２１１７７）６′−
アセチル−β−カルベトキシエチル−２′。

６′−ジメトキシオキザニロイルクロライド（７，８４
ｆ、２０．３ミリモル）をアセトンｆ３０ｍ（りに溶解
し、冷却（０〜５°Ｃ）し、次いで１５℃に冷却し且つ
攪拌している水性Ｎ　ａ　Ｎ３溶液＋２．６６Ｆ１５　
ｍＭ、４１　ミＩＪモル）に迅速に添加した。このをＣ
ＢＣＩ、ｆ　３Ｘ　１７５ｄ）で抽出した。有機層を食
塩水＋　１００ｄ）で洗浄し、乾燥ＩＮ（１５０，）し
、涙過し、減圧下に蒸発させた。粗生成物を、３０− ４幅メタノール／ＣＨＣｌ、を流出液と土石４×３０ｍ
の、ＣＨＣｌ３で充填した５ｉｌｉｃ　ＡＲｃ　ｃ　−
７カラム＋３０Ｏｆ’）のクロマトグラフィーに供し、
５００ｒｎ７！ずつ画分を集めた。両分６〜９を蒸発さ
せることにより、精製された５、８−ジメトキシ−４−
メチル−２ｆｌＢ）キナゾリノン−１−プロピオン酸エ
チルエステルを融点９６〜９７°Ｃの黄色の固体＋　２
．６１　Ｆ、３８爆）として得た。。

実施例　１６ ５．８−ジヒドロキシ−４−メチル−２１１７７）６．
８−ジメトキシ−４−メチル−２ｆＬＨ）キナゾリノン
−１−プロピオン酸エチルエステルの代りに５．８−ジ
メトキシ−４−メチル−２ＣＩＨ）キナゾリノン−１−
プロピオン酸エチルエステルを用い、これを６，８−ジ
ヒドロキシ−４−メチル−２ｆｌＨ）キナゾリノン−■
−プロピオン酸の製造に記述したようにＩｆ　ｆで処理
することにより、５，８−ジヒドロキシ−４−メチル−
２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酸を得た。

実施例　１７ ６’ｌ＃−２−カルベトキシエチルアミン）−２′Ａ、
エーテル＋　８５０ｒｎ１．ｊ中２１．３’／−ジメト
キシ−６′−二トロ安息香酸Ｉ　２２．７　ｆ、０１モ
ル）のスラリーをメチルリチウムのヘキサン溶液（ｎ−
ヘキサン中１．６Ｍ溶液４４５ｍ／）で処理した。

この混合物を２日間還流させ、次いで冷却Ｉ〜た１゜冷
水（２５０ｎ／）をゆつくり添加した１、溶媒を有機層
から除去して明るい褐色がかった残渣を得た。

インプロパツールからの結晶化により、融点６４〜６６
℃の２７．ａ／−ジメトキシ−６′−ニトロアセトフェ
ノン（収率４２鴫）を得た１、次いで２．３−ジメトキ
シ−６−ニトロアセトフェノンを、ｐａγγの装置中に
おいてメタノールの存在下に１０’６ｐｄ／Ｃで接触水
素化することにより融点５７〜５８℃の６′−アばノー
２１．ａ／−ジメトキシアセトフェノン（収率９５係）
を得た１、８．６′−アミノ−２／、ａ／−ジメトキシ
アセトフ：ｒ−／７　Ｔ　２．５　ｆ、１２．８ミリモ
ル）及び３−ブロムプロピオン酸エチル（１３，９３ｇ
″、９．８６ｍ１゜７６、９３　ミリモル）°の攪拌混
合物に、トリエチルアミン＋　３．８０　ｆ、５．３６
ｍｅ、３８．４６ミリモル）をＮ２下室温において一度
に添加した。直ぐに反応混合物は固化した。次いで固体
反応混合物を周期的に攪拌１−ながら、Ｎ２下に３時間
１３５〜１４５℃（浴温）まで加熱し、均一で柔い半固
体物質と【−た。冷却後混合物をｌ　Ｏ４Ｎａｉ７ＣＯ
，（５０ｎ／りで処理し、Ｃ１１２Ｃ１２１３Ｘ　６０
ｍ１ｌ）で抽出した。

有機層をｌＩ２０で洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ＜）Ｉ、
、溶媒を真空下に除去１〜で、暗褐色の油状残渣ｆ　５
．３　Ｆ　）＝３３− を得た。これを、ヘキサンで充填しだ５ｉｌｉｃＡＩ？
ｃｃ−’Ｉのカジム＋３５（１’、５７　Ｘ　５　ａｎ
　）のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルの割合を
増加させつつヘキサンで流出させ、ｌｔずつ画分を集め
た。１５係酢酸エチル／ヘキサンで流出する画分６は、
溶媒を真空下に除去した時、精製されだ６’ｉ＃−２−
カルベトキシエチルアミン）−２′、３′−ジメトキシ
アセトフェノン＋　０．４５２　ｒ、１２Ｌ）を明黄色
の油として生成１〜だ。ＪＲ（無溶媒）、μ：２．９７
．５．７５．６．ＩＯ０実施例　１８ ２′−アセチＡ／　−Ａ’−β−カルベトキシエチル−
３′、４′−ジメトキシオキザニロイルクロライド６−
アセチル−Ｎ−β−カルベトキシエチル−２′、３′−
ジメトキシオキザニロイルクロライドに対［〜で記述し
た方法において、２’−ＩＮ−２−カルベトキシエチル
アミノ）−ａ／、　４／−ジメトキシ３４− アセトフェノンの代りに６’−＋Ａｌ−２−カルベトキ
シエチルアばノ）　−２７、３１−ジメトキシアセトフ
ェノンを用いることにより、２′−アセチル−Ｎ−β−
カルベトキシエチル−３′、４′−ジメトキシオキザニ
ロイルクロライドを得た。３ 実施例　１９ ５．６−シメトキシー４−メチル−２ｉ１Ｂ）キ７．８
−ジメトキシ−４−メチル−２（ｌＨ）キナゾリノン−
１−プロピオン酸エチルエステルの製造に対して記述し
た方法において、６−アセｆ　／ｌ／　−Ｎ−β−カル
ベトキシエチル−３／　、　４／−シメトキシオキザニ
ロイルクロライドの代りに２′−アセチル−Ｎ−β−カ
ルベトキシエチル−３′、４′−ジメトキシオキザニロ
イルクロライドを用いることにより、５．６−シメトキ
シー４−メチル−２＋　ＬＨ）キナゾリノン−１−プロ
ピオン酸メチルエステルを得た。これを酢酸エチルから
再結晶した。融点１１８〜１１９℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ａ
：５．７３、６．０８゜ 実施例　２０ ２’−（＃−２−カルベトキシエチルアミン）−４′２
′−アミノ−４’、５’−ジメトキシアセトフェノン＋
２．ＦＭ’、１２．８ミリモル）及び３−２０ムプロビ
オン酸エチル＋　１７．４３ｍ／、９６．２ミリモル）
の攪拌混合物に、トリエチルアミン＋　３．８８　Ｆ、
５、３４　ｍＡ、３８．４４ミリモル）をＮ、下室源に
おいて一度に添加した。直ぐに反応混合物は固化した。

これを窒素下に１４０〜１５０Ｔ、（浴温）まで４時間
加熱した。この期間中に反応混合物は部分的に赤褐色の
粘稠なスラリーに液化した。室温まで冷却した後、これ
を５４　ＮａＨＣＯ，溶液（５０ｍｅ　）で処理し、次
いでＣＨ，Ｃｌ、　（３Ｘ　６０ｍ／）で抽出した。こ
の併せた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥Ｉ　ＮＱ２
Ｓｏ４）　Ｌ、真空下に蒸発させてＣ１ｌ、Ｃ１゜（低
Ｘ中）及び過剰の３−ブロムプロピオネート（高真空、
５０〜６０℃）で除去【−た。得られた暗色の油状残渣
を、ヘキサンで充填【、た５ｉｌｉｃＡＲｃｃ−７１３
０Ｏｆ、５５．５Ｘ６ｏｎ）のカラムのクロマトグラフ
ィーに供した。試料をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｄｌでカラム
に適用し、ヘキサン及び次いで漸増割合の酢酸エチル／
ヘキサンで流出させ、１２ずつ画分を集めた。画分１０
及び１１は、蒸発により乾固した時、２’−ＩＮ−２−
カルベトキシエチルアミノ）　−４／、　Ｓ／−ジメト
キシアセトフェノンを融点７３〜７５℃のロウ状結晶固
体Ｉ　１．３３　ｆ、３５．２％）として得た。

実施例　２１ ６−アセチル−Ｎ−β−カルヘトキシエチル−３′３７
− ６′−アセチル−Ｎ−β−カルベトキシエチル−２７，
３／−ジメトキシオキザニロイルクロライドの製造にお
ける２’−ＩＮ−２−カルベトキシエチルアミン）　＋
　３／　、　４／−ジメトキシアセトフェノンの代りに
２’−１＃−２−カルベトキシエチルアミン）、、、　
４／　、　Ｓ／−ジメトキシアセトフェノンを用いるこ
とにより、６′−アセチル−ＮＴβ−カルベトキシｘチ
ル−３’、　４’−シメトキシオキザ二口イルクロライ
ドを得た。

実施例　２２ ６．７−シメトキシー４−メチル−２（１１１）キ７．
８−ジメトキシ−４−メチル−２＋１／／）キナゾリノ
ン−１−プロピオン酸エチルエステルノ製造に対して記
述した方法において、６’−７セチルーＮ−β−カルベ
トキシエチル−２１，３／−ジメトキシオキザニロイル
クロライドの代りに６′−３８− アセチル−Ｎ−β−カルベトキシエチル−ａ／、　４／
−ジメトキシオキザニロイルクロライドを用いることに
より、６．７−シメトキシー４−メチル−２＋１＃）キ
ナゾリノン−１−プロピオン酸エチル：ｒ−スｆ　／’
を得た。ノＲＩＫＨｒ　）　ｔｔ　：　５．８０．６、
ｏ６、ＭＳ（プローブ）：　３２０　（Ｍ”）。

実施例　２３ ２’−１＃−３−カルベトキシプロピルアミン）−トリ
エチルアミン＋　３３．９ミリモル）中２１−アミノ−
４／、Ｓ／−ジメトキシアセトフェノン＋　３１．８ｒ
Ｘ　１６３ミリモル）に４−ブロム酪酸エチル＋１９０
．７ｆ、９７８ミリモル）を添加し、反応混合物を１１
０℃に１時間加熱した。室温まで冷却後２憾ＮａＥＣ０
，ｌ　ＯＯ−を添加し、反応混合物を１６時間攪拌した
。黄色の固体が生成し、これをＣＥＣＩ、＋　２５０ｍ
Ｊ）に溶解した。水性相をＣＨＣｌ３（４Ｘ　２００ｍ
１）で抽出し、有機抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、沖過し、溶媒を真空下に除去して半固体残渣を得
た。この残渣を５ｉｌｉｃ　ＡＲｃ　ｃ　−７のクロマ
トグラフィーに供し、適当な画分を集めた。これは放置
時にエーテルから結晶化し、表題の化合物を６２チの収
率で与えた。融点７４〜７６℃。

実施例　２４ ２’−ＩＮ−４−カルベトキシブチルアミノ）−４′実
施例２３において４−ブロム酪酸エチルの代りに５−ブ
ロムペンタン酸エチルを用いることにより表題の化合物
を得た。

実施例　２５ ６．７−シメトキシー４−メチル−２＋　ＩＨ）キＣＭ
、Ｃｌ、　＋　３５０ｔｘ／）中２’−ＩＮ−３−力ｊ
ｌｚ＆キシプロピルアミノ）　−、ｓ／　Ｊ　ｓ／−ジ
メトキシアセトフェノン＋　２７．０　ｇ！、８７ミリ
モル）の溶液に、オキザリルクロライドを攪拌しながら
のつくりした流れで添加（−た。この反応混合物を室温
で３０分間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をア
セトンｌ　ｌ　５０ｔｄ）で処理した。反応混合物を攪
拌（−ながら、Ｈ，Ｏ（６０ｍＡ）中ナトリウムアジド
（１６，９６Ｆ、２６°ミリモル）の溶液を１６時間に
亘ってゆっくり添加した。溶媒を真空下に除去して残渣
を得、これを５ｉｌｉｃ　ＡＲｃ　ｃ　−７カラムでの
クロマトグラフィーに供し、表題の化合物を収率１９％
で得た。融点１３７〜１３９°ｃ。

実施例　２６ ６．７−シメトキシー４−メチ／Ｉ／−２１１Ｈ）キ２
’−（＃−４−カルベトキシブチルアミン）−４／　、
　Ｓ／−ジメトキシアセトフェノンを実施例２５４１− における如くオキザリルクロライド及び次いでナトリウ
ムアジドで処理することにエリ、表題の化合物を得た。

実施例　２７ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２［１７７）６．
７−シメトキシー４−メチル−２１１Ｈ）キナゾリノン
−１−酪酸エチルエステルを過剰の４０％水性１１Ｂｒ
と共に２４時間還流させることにより、表題の化合物を
収率８０憾で得た。融点２８８〜２９９℃。

実施例　２８ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）６．７
−シメトキシー４−メチル−２＋　１Ｈ）キナゾリノン
−１−ペンタン酸エチルエステルを実施例２７における
如く４０幅水性ＨＢデで２４４２− 時間加水分解することにより、表題の化合物を得た。

本置換キナゾリノンの腎臓の血管拡張活性を次の一般的
な方法で決定しだ： 方法 モングレル犬（成犬ンに麻酔をかけ、腎臓の動脈血流を
電磁気的に測定するために外科的準備を腎臓の血管の抵
抗（Ｒｒｔ　Ｒ）を、平均の動脈血圧（ＭＡＢＰ）／腎
臓の動脈血圧ＩＲＨＦ）の比として計算］また。試験薬
剤を画壇（普通３倍）注入速度で注入することによって
累積投与一応答データを得た。この時各投与薬量を５分
間の間注入した。投薬前の対照からの最大変化幅を各因
子に対して定量化した。腎臓の血管抵抗の減少は腎臓の
血管拡張を示す。本発明のいくつかの代表的な化合物の
活性を下に表示する。。

第１頁の続き 優先権主張　［相］１９８拝７月２日［相］米国（Ｕ　
Ｓ）■６２７１３９＠発明者シーモア・ディ・レビ　ア
メリカ合衆国ニン　イック・ビーチャ ０発　明　者　アルフオンソ・ジエ　アメリカ合衆国ペ
イ・トビア　フォックスクロフ ＠発明者　デニス・エム・マルバ　アメリカ合衆国ペイ
　ドルロード１ ニージヤーシイ州０８９０２ノースランズウープレイス
４５１ ンシルベニア州１８９０１ドイルズタウン・トドライブ
４３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、ｎＦｉ２〜６の整数であり；Ｒ７は低級アルキ
   ルであり；Ｒ２Ｆｉ水素及び低級アルキルであり；そし
   てＹ及びＺＨヒドロキシ及び低級アルコキシであり；但
   しＹ及びＺは５．６及び６．７位において同時にヒドロ
   キシではない〕 の化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２．７．８−ジメトキシ−４−メチル−２（１Ｈ）−キ
   ナゾリノン−１−プロピオン酸エチル；７．８−ジヒド
   ロキシ−４−メチル−２＋１／／）キナゾリノン−１−
   プロピオン酸の臭化水素酸塩及び７．８−ジヒドロキシ
   −４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオ
   ン酸から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３．６．８−ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キナ
   ゾリノン−１−プロピオン酸エチル；６．８−ジメトキ
   シ−４−メチル−２ｉ１Ｈ）キナゾリノン−１−プロピ
   オン酸の塩酸塩：６，８−ジメトキシ−４−メチ／Ｉ／
   −２（１，Ｚ／）キナゾリノン−１−プロピオン酸：　
   ６　、８−ジヒドロキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キナ
   ゾリノン−１−プロピオン酸のモノヨウ化水素酸塩；及
   び６，８−ジヒドロキシ−４−メチル−２（ＩＨＪキナ
   ゾリノン−１−プロピオン酸から選択される特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４．５．８−ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キナ
   ゾリノン−１−ゾロピオン酸エチル７Ａヒ５．８−ジヒ
   ドロキシ−２１１Ｈ）キナゾリノン−１−プロピオン酸
   から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 の化合物を式 ％式％ のアルキル化剤と反応させて、式 Ｒ１ の化合物を製造し、生成する第２級アニリノ化合物をオ
   キザリルハライドと反応させて式の化合物を製造し、そ
   して生成するオキザミルハライドをナトリウムアジドと
   反応させて式上記各式中、、ｎＪｔ’１２〜６の整数で
   あり；Ｒ１は低級アルキルであり；Ｒ２け低級アルキル
   でｓ、ｂ：ｙ及びＺは低級アルコキシであり；ＸＦｉク
   ロル又はプロムナあり；そしてＭｊｄハロ、トシル又に
   メシルである、の特許請求の範囲第１項記載の化合物の
   製造方法。 ６、　アルキル化剤がβ−グロムプロビオン酸エチルで
   ある特許請求の範囲第６項記載の方法。 ７、　オキザリルハライドがオキザリルクロライドであ
   る特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、式 のオキザミルハライドをナトリウムアジドと反応させて
   式 上記式中Ｙ及びＺＦｉ低級アルコキシであり；１？１　
   及びＲ２１−を低級アルキルであり；ｎは　５− ２〜６の整数であり；そしてＸはクロル又はブロムであ
   る、 のキナゾリノンを製造し、そしてこのキナゾリノンを酸
   と反応させて遊離の酸を酸塩として得るとの特許請求の
   範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ９、酸が塩酸である特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、式 のオキザミルハライドをナトリウムアジドと反応６一 させて式 上記各式中、ｎは２〜６の整数であり；Ｙ及びＺは低級
   アルコキシであり；Ｒ１及びＲ７け低級アルキルであり
   ；そしてＸがクロル及びブロムである、 のキナゾリノンを製造し、そしてこのキナゾリノンを酸
   と共に還流して遊離の酸を酸塩と１−で得ろことを特徴
   とする特 許 ｔ　１．　酸がヨウ化水素酸である特許請求の範囲第１
   ０項記載の方法。 １　２、式 〔式中、ＲＩ　％　Ｒｔ　及びＲ３は同一の又は異なる
   低級アルキルである〕　。 の化合物。 １３、Ｒ，、Ｒ，及びＲ８がメチルである特許請求の範
   囲第１２項記載の化合物。