KR20030022389A - 리스페리돈의 제조 - Google Patents
리스페리돈의 제조 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20030022389A KR20030022389A KR10-2003-7002036A KR20037002036A KR20030022389A KR 20030022389 A KR20030022389 A KR 20030022389A KR 20037002036 A KR20037002036 A KR 20037002036A KR 20030022389 A KR20030022389 A KR 20030022389A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- risperidone
- type
- isopropanol
- solvent
- alcohol
- Prior art date
Links
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 240
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 title claims abstract description 238
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 58
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 34
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical class ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025490 Slit homolog 1 protein Human genes 0.000 description 2
- 101710123186 Slit homolog 1 protein Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVUSPMDXCFVJOP-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CN2CCCCC2=C1)CCCl Chemical compound CC1=C(CN2CCCCC2=C1)CCCl BVUSPMDXCFVJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C=CN=C21 NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 1
- -1 sachets Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 A형, B형 및 E형으로 명명되는 리스페리돈의 신규한 형태에 관한 것이다. 본 발명에는 이들의 제조 방법도 개시된다. 또한 본 발명은 리스페리돈의 제조 방법에 관한 것이다. 신규한 형태의 리스페리돈을 함유하는 약학 조성물과 이를 사용하는 방법도 개시되어 있다.
Description
RISPERDAL(등록상표)(리스페리돈)은 신규한 화학물 부류인 벤즈이속사졸 유도체에 속하는 항정신병제이다. 화학 명칭은 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이다.
참고로 인용한 미국 특허 제4,804,663호는 리스페리돈의 합성에 대해 개시한다. 리스페리돈은, 촉매량의 요오드화칼륨(KI)과 염기성 조건(Na2CO3또는 K2CO3) 하에 디메틸포름아미드(DMF) 중 2가지 중간체, 즉 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(화합물 I) 및 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화합물 II)을 축합 반응시켜 제조할 수 있다. 미정제 리스페리돈 생성물(III)은 DMF 및 이소프로판올의 혼합물로부터 46%의 총 수율로 결정화된다.
다형성은 단일 화합물의 각종의 결정질 형태가 생기는 것으로서, 이는 일부 화합물 및 착체의 특성이 된다. 따라서, 다형체는 동일한 분자식을 갖는 별개의 고체이며, 각각의 다형체는 특징적인 물성을 갖을 수 있다. 따라서, 단일 화합물은 각종 다형태를 발생시킬 수 있으며, 각각의 형태는 상이하고 특징적인 물성, 예컨대 상이한 용해도 프로필, 상이한 융점 온도 및/또는 상이한 x-선 회절 피크를 나타낸다. 각 다형체의 용해도가 다양할 수 있으므로, 예측가능한 용해도 프로필을 갖는 약학제를 제공하기 위해서는 약학적 다형체의 존재를 확인하는 것이 필수이다. 모든 다형태를 비롯하여 약물의 모든 고체 상태 형태를 조사하고, 각 다형태의 안정성, 용해성 및 유동성을 결정하는 것이 바람직하다. 화합물의 다형태는 X-선 회절 분광분석법과 적외선 분광법과 같은 기타 방법으로 실험실에서 구별할 수 있다. 다형체와 다형체의 약학적 용도에 관한 일반적인 검토에 대해서는 문헌[G. M.Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); and J. K. Haleblian, J Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), 이들 문헌은 참고로 인용됨] 참조.
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 2000년 8월 14일에 출원한 가명세서 출원 번호 60/225,361호 및 2000년 10월 25일에 출원한 가명세서 출원 번호 60/243,263호의 우선권 주장을 소급 적용한다. 이들 양 출원은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 리스페리돈의 신규한 다형태에 관한 것이다. 또한 본 발명은 리스페리돈의 다형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 리스페리돈 A형의 특징적인 x-선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 2는 리스페리돈 B형의 특징적인 x-선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 3은 리스페리돈 E형의 특징적인 x-선 분말 회절 스펙트럼이다.
발명의 상세한 설명
리스페리돈의 합성
본 발명은, 아세토니트릴, 이소프로판올, 이소부탄올 또는 메틸 에틸 케톤을 용매로서 사용하여 2 가지 중간체, 즉 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(I)과 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(II)으로부터 리스페리돈을 제조하는 신규한 방법을 제공하며, 이 방법에서는 용매로서 DMF를 사용할 필요가 없다. 본 발명의 방법에 따르면, 용매인 이소프로판올, 아세토니트릴, 메틸 에틸 케톤 또는 이소-부탄올을 함유하는 플라스크 내로 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 II 또는 "염소 유도체"); 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(화합물 I 또는 "피페리딘 유도체"); 탄산나트륨; 및 요오드화칼륨(66 ㎎)을 첨가하여 리스페리돈을 제조한다. 바람직하게는, 화합물 I 및 화합물 II는 약 1:1의 비로 존재한다. 그 다음 약 60℃∼약 85℃로 가열된 오일조 내에 플라스크를 두는 것과같은 당업계에 공지된 방법으로 반응 혼합물을 가열하고, 약 9 시간 내지 밤새 리스페리돈의 형성을 완료하기에 충분한 시간 동안 반응을 환류시킨다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 약 60∼약 67℃로 가열한다. 용매가 이소프로판올인 경우에는 약 9 시간 동안 반응 혼합물을 가열하는 것이 바람직하다. 용매가 메틸 에틸 케톤이거나 이소부탄올인 경우에는 반응 혼합물을 밤새 가열시키는 것이 좋다. 용매가 아세토니트릴이면 약 17 시간 동안 반응 혼합물을 가열시키는 것이 바람직하다. 반응이 완결되면, 리스페리돈의 침전을 유도하는 당업계에 공지된 방법으로 혼합물을 냉각시킨다.
결과적으로 얻은 침전된 리스페리돈을 여과하고, 이소프로판올, 아세톤 또는 아세톤과 물의 혼합물 소량으로 필터내의 필터 케이크를 세척한다. 그 다음 필터 케이크를 슬러리화하고, 여과한 다음, 통상의 방법으로 쉽게 건조하면 약 63∼74%의 수율로 미정제 리스페리돈이 얻어진다. 본 발명의 방법에는 미정제 리스페리돈으로부터 DMF를 제거하는 곤란한 단계가 필요없다.
또한, 본 발명은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, sec-부탄올 및 t-부탄올 등의 알코올; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, sec-부탄올 및 t-부탄올 등의 임의의 조합을 포함하는 알코올 혼합물; 알코올이 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, sec-부탄올 및 t-부탄올 중의 1 이상인 알코올과 물의 혼합물로부터 미정제 리스페리돈을 재결정화하는 신규한 방에 관한 것이다. 본 발명의 재결정화 방법에서는 제거하기 곤란하고 잠재적으로 유해한 용매인 DMF의 사용을 피할 수 있다. 용매는 이소프로판올이 바람직하다. 본발명의 방법에 따르면, 고온 용매 중에 미정제 리스페리돈을 용해시켜 미정제 리스페리돈을 재결정화시킨다. 바람직하게는 용매를 가열 환류시킨다. 미정제 리스페리돈 및 용매는 바람직하게는 약 10∼약 15의 비, 더욱 바람직하게는 약 11∼13의 비, 가장 바람직하게는 약 11.5∼약 12.5의 비로 존재한다. 용매는 이소프로판올인 것이 좋다. 이어서, 고온 혼합물을 고온으로 여과시킨 후에 냉각시키면 정제된 리스페리돈이 침전된다. 통상의 방법으로 혼합물을 여과시키면 순도가 약 99.7∼약 99.8%인 고순도의 리스페리돈이 얻어진다. 본 발명의 리스페리돈의 합성 및 재결정화 방법의 총 수율은 약 60∼약 63%이다.
또한, 본 발명은 아세톤 등의 케톤인 용매로부터 미정제 리스페리돈을 재결정화하는 신규한 방법을 제공한다. 본 발명의 재결정화 방법에서는 제거하기 곤란하고 잠재적으로 유해한 용매인 DMF를 사용할 필요가 없다. 용매는 아세톤인 것이 바람직하다. 본 발명의 이 방법에 따르면, 고온 케톤 중에 미정제 리스페리돈을 용해시켜 미정제 리스페리돈을 재결정화시킨다. 바람직하게는 케톤을 가열 환류시킨다. 미정제 리스페리돈 및 용매는 바람직하게는 약 25∼약 40의 비, 더욱 바람직하게는 약 28∼약 32의 비로 존재한다. 용매는 아세톤인 것이 좋다. 고온 혼합물을 고온으로 여과시킨 후에 냉각시키면 정제된 리스페리돈이 침전된다. 통상의 방법으로 혼합물을 여과시키면 순도가 약 99.7∼약 99.8%인 고순도의 리스페리돈이 얻어진다. 본 발명의 리스페리돈의 합성 및 재결정화 방법의 총 수율은 약 60∼약 63%이다.
리스페리돈 A형
본 발명은 A형으로 명명되는 신규한 리스페리돈 결정질 형태와 리스페리돈 A형의 제조 방법에 관한 것이다. 리스페리돈 A형은 14.2±0.2, 및 21.3±0.2°2θ에서의 고유의 강한 분말 x선 회절 피크와, 10.6±0.2, 11.4±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2, 19.9±0.2, 22.5±0.2, 23.3±0.2, 27.6±0.2, 25.4±0.2, 및 29.0±0.2°2θ에서의 중간 강도의 피크를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면은 리스페리돈 A형의 제조 방법이다. 리스페리돈 A형의 제조 방법에서, DMF, 테트라히드로푸란(THF), 아세톤, 벤젠, 에틸 메틸 케톤, n-부탄올, 메탄올, 이소프로판올, 무수 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸 설폭시드(DMSO), 이소부탄올 또는 에틸 아세테이트 등의 유기 용매의 환류 온도에서 리스페리돈으로부터 리스페리돈 A형을 재결정화시킨다. 본 발명의 이 방법에 따르면, 혼합물을 가열하여 리스페리돈의 용해를 촉진함으로써 리스페리돈을 소량의 유기 용매에 첨가한다. 리스페리돈이 완전히 용해되면 용액을 실온으로 냉각시켜 리스페리돈 A형의 침전을 유도한다. 용액의 온도가 실온이 되면, 얼음조에서 추가로 냉각시킨 다음 여과하여 리스페리돈 A형을 분리하다. 본 발명의 방법에 필요한 용매의 적절한 부피는 하기 실시예 11 및 표 1에 제시되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 디클로로메탄 중에 리스페리돈을 용해시키고 시클로헥산 또는 헥산을 첨가하여 침전을 유도함으로써 리스페리돈 A형, 또는 리스페리돈 A형과 기타 리스페리돈 형태(예, 리스페리돈 B형)의 혼합물을 제조하는 방법이다. 본 발명의 방법에 따르면, 약 1∼약 9의 비율로 리스페리돈을 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 그 다음 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 헥산 또는 시클로헥산을첨가한다. 그 다음 리스페리돈 A형을 여과시켜 분리한다.
본 발명의 또 다른 측면은 리스페리돈 B형을 가열하여 리스페리돈 A형을 제조하는 방법이다. 본 발명의 이 방법에 따르면, 실온 이상의 온도, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서, 감압 하에 또는 대기압에서, 수분 내지 수 시간 동안, 바람직하게는 16∼20 시간 동안 리스페리돈 B형, 또는 리스페리돈 A형과 B형의 혼합물을 가열하여 리스페리돈 A형을 제조한다. 리스페리돈 A형을 제조하는 본 발명의 방법의 일 구체예는 감압 또는 대기압 하에 80℃에서 밤새 리스페리돈 B형, 또는 리스페리돈 B형과 리스페리돈 A형의 혼합물을 가열한 다음, 생성된 리스페리돈 A형 결정을 분리하는 것이다. 리스페리돈 B형을 가열하여 리스페리돈 A형을 제조하는 별법은 시차 주사 열량계에서 5∼20℃/분의 속도로 리스페리돈 B형을 가열하여 리스페리돈 A형을 얻는 것을 포함한다.
리스페리돈 B형
본 발명은 또한 리스페리돈 B형으로 명명되는 리스페리돈의 신규 결정질 형태에 관한 것이다. 리스페리돈 B형은 14.0±0.2 및 21.7±0.2°2θ에서의 고유의 강한 분말 x선 회절 피크와 10.8±0.2, 11.9±0.2, 12.6±0.2, 17.5±0.2, 18.3±0.2, 19.9±0.2, 21.0±0.2, 21.3±0.2°2θ에서의 중간 피크를 특징으로 하며, 리스페리돈 A형과는 명확히 구별된다. 리스페리돈 A형과의 혼합물로서 리스페리돈 B형이 존재하는 것은 21.7±0.2, 17.5±0.2, 18.4±0.2에서 주로 나타나는 가장 강한 피크와 11.9±0.2, 12.6±0.2°2θ에서 나타나는 기타의 피크로 확인된다.
리스페리돈 B형의 DSC 열분석도(thermogram)는 164℃에서의 약간의 흡열반응으로 검측되는 리스페리돈 A형으로의 고체-고체 전이와 171℃에서의 리스페리돈 A형의 약간의 발열반응과 용융성 흡열반응을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면은 C1-4알코올 중에 리스페리돈을 용해시키고, 물을 첨가하여 리스페리돈 B형의 침전을 촉진하여 리스페리돈 B형을 제조하는 방법이다. 리스페리돈:알코올의 비는 약 1:7.5∼약 1:9인 것이 바람직하다. 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것이 좋다.
본 발명의 추가의 측면은 순수한 리스페리돈 B형 또는 리스페리돈 A형과 같은 다른 형태의 리스페리돈과의 혼합물을 제조하는 방법으로서, 고온의 HCl 수용액 중에 리스페리돈을 용해시킨 다음 수성 Na2CO3를 첨가하여 리스페리돈 B형의 침전을 유도하는 것을 포함한다. 본 발명의 이 방법에 따르면, 리스페리돈은 약 1:6의 비율로 0.5 N HCl에 첨가한다. 물은 사용된 HCl 부피와 동량 내지 약 2/3의 양으로 첨가된다. 용액을 가열하여 리스페리돈을 용해시킨다. pH가 약 8이 될 때까지 탄산나트륨을 첨가하여 침전을 촉진한다. 용액을 냉각시키고 리스페리돈 B형을 여과시켜 분리한다.
본 발명의 또 다른 측면은 순수한 리스페리돈 B형 또는 리스페리돈 A형과 같은 다른 형태의 리스페리돈과의 혼합물을 제조하는 방법으로서, 이 방법에서는 리스페리돈을 클로로포름에 용해시키고 시클로헥산 또는 헥산을 첨가하여 침전을 촉진한다. 본 발명의 이 방법에 따르면, 리스페리돈을 약 1:6의 비로 클로로포름 중에 용해시킨 다음 혼탁한 분산액이 얻어지기 충분한 양으로 헥산 또는 시클로헥산을 첨가한다. 그 다음 리스페리돈 B형을 여과하여 분리한다.
리스페리돈 E형
본 발명은 리스페리돈 E형으로 명명되는 리스페리돈의 신규 결정질 형태에 관한 것이다. 리스페리돈 E형은 16.5±0.2, 21.7±0.2°2θ에서의 전형적인 강한 x선 피크와 12.6±0.2, 15.6±0.2, 17.0±0.2, 18.4±0.2, 19.1±0.2, 21.3±0.2, 24.0±0.2, 24.9±0.2, 27.0±0.2°2θ에서의 중간 x-선 피크를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 특징은 리스페리돈 E형의 제조 방법이다. 본 발명의 이 방법에 따르면, 리스페리돈을 약 1:12의 비로 이소프로판올 중에 용해시킨다. 혼탁한 분산액이 생길 때까지 물을 첨가하여 리스페리돈 E형의 침전을 촉진한다. 분산액을 여과시켜 리스페리돈 E형을 분리한다.
본 발명에 따라서, 이들 리스페리돈의 신규한 형태는 정신병 질환의 징후 관리에 특히 유용한 약학 조성물로서 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 당업자에게 공지된 약학적 허용 담체 및/또는 부형제와 리스페리돈의 신규 형태 중 하나를 포함한다.
바람직하게는, 이들 조성물은 경구 또는 정맥내 투여되는 약제로서 제조된다. 경구 투여용으로 적절한 형태는 정제, 압축 또는 코팅 환제, 당의정, 낭(sachet), 경질 캡슐, 젤라틴 캡슐, 설하정, 시럽 및 현탁액 등이 있다. 당업자는 투여량이 증상, 환자의 연령 등에 따라 변하고, 일반적으로 본 발명의 리스페리돈의 다형태는 1일 약 4∼약 16 ㎎, 바람직하게는 1일 약 4∼약 8 ㎎의 용량으로 투여됨을 알 것이다.
발명의 개요
본 발명의 방법의 목적은 순수한 리스페리돈을 제조하는 더욱 효율적이고 신속한 방법을 제공하는 것이다. 본 발명자들은 DMF를 사용하지 않고 아세토니트릴 및 이소프로판올 중에서 화학식 I 및 II의 화합물로부터 리스페리돈을 합성하면 약 75%의 개선된 고수율로 리스페리돈을 얻을 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 아세토니트릴 중 2가지 중간체, 즉 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(화합물 I) 및 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온(화합물 II)으로부터 리스페리돈을 제조하는 방법을 제공한다.
인체에 유해하고 제거하기가 매우 곤란한 용매인 DMF를 사용할 필요없이 이소프로판올, 부탄올, 에탄올 또는 메탄올 등의 알코올, 또는 아세톤 또는 에틸 메틸 케톤 등의 케톤으로부터 미정제 리스페리돈을 고수율로 효과적으로 결정화시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다.
리스페리돈 다형체는 문헌[Summary Basis of Approval (SBA) of New Drug Application 20-272 and 20-588]에 언급되어 있지만, SBA는 x-선 회절과 같은 인지된 결정 구조 확인 방법으로 이들 다형체를 확인하지는 않았다.
또한 본 발명은 리스페리돈 A형, B형 및 E형으로 명명되는 리스페리돈의 형태를 제공한다.
본 발명은 아세토니트릴, 이소프로판올, 메틸 에틸 케톤 및 이소부탄올로 구성된 군에서 선택된 용매 중에서 화합물 I과 화합물 II를 반응시켜 미정제 리스페리돈(III)을 형성하는 것을 포함하는 리스페리돈 제조 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 구체예에서, 미정제 리스페리돈은 알코올, 알코올 혼합물, 물과 알코올의 혼합물, 케톤(예, 아세톤)으로부터 재결정화시킨다. 또 다른 구체예에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올 및 t-부탄올로 구성된 군에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, 알코올은 이소프로판올이다. 또 다른 구체예에서, 알코올은 아세토니트릴이다. 또 다른 구체예에서, 알코올은 이소프로판올이다. 또 다른 구체예에서 알코올은 이소부탄올이다. 또 다른 구체예에서, 케톤은 아세톤이다. 또 다른 구체예에서, 아세톤은 메틸 에틸 케톤이다.
또한 본 발명은 14.2±0.2, 21.3±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 리스페리돈 A형을 제공한다. 또, 본 발명은 10.6±0.2, 11.4±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2, 19.9±0.2, 22.5±0.2, 23.3±0.2, 25.4±0.2, 27.6±0.2, 29.0±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 추가의 특징으로 하는 리스페리돈 A형을 제공한다.
또한, 본 발명은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 리스페리돈 다형체를 제공한다.
또, 본 발명은 14.0±0.2 및 21.7±0.2°2θ에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 리스페리돈 B형을 제공한다.
또한, 본 발명은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 리스페리돈 다형체를 제공한다.
또, 본 발명은 10.8±0.2, 11.9±0.2, 12.6±0.2, 14.0±0.2, 17.5±0.2, 18.3±0.2, 19.9±0.2, 21.0±0.2, 21.7±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 추가의 특징으로 하는 리스페리돈 B형을 제공한다.
또, 본 발명은 16.5±0.2, 21.7±0.2°2θ에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 리스페리돈 E형을 제공한다.
또한, 본 발명은 16.5±0.2, 12.6±0.2, 21.7±0.2, 15.6±0.2, 17.0±0.2, 18.4±0.2, 19.1±0.2, 21.3±0.2, 24.0±0.2, 24.9±0.2, 27.0±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 추가의 특징으로 하는 리스페리돈 E형을 제공한다.
또한, 본 발명은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 리스페리돈 다형체를 제공한다.
본 발명은 실질적으로 수용성인 C1-4알코올 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계[이 때 리스페리돈:알코올 비는 약 1:7.5 내지 약 1:9임]; 물을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및 리스페리돈 B형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 B형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 클로로포름 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계, 시클로헥산또는 헥산을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및 리스페리돈 B형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 B형의 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 HCl 수용액 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계, Na2CO3수용액을 첨가하는 단계; 및 리스페리돈 B형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 B형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세톤, 벤젠, 에틸 메틸 케톤, n-부탄올, 메탄올, 이소프로판올, 무수 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸 설폭시드, 이소부탄올 및 에틸 아세테이트, 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 유기 용매 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계; 용매를 가열 환류시키는 단계; 용매를 냉각하여 침전을 촉진하는 단계; 및 리스페리돈 A형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 A형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 디클로로메탄 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계; 시클로헥산 또는 헥산을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및 리스페리돈 A형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 A형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 리스페리돈 A형의 형성을 유도하기에 충분한 시간 동안 약 25℃∼약 80℃의 온도에서 리스페리돈 B형을 가열하는 단계; 및 리스페리돈 A형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 A형의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 가열은 감압 또는 대기압 하에서 실시한다. 또 다른 구체예에서, 온도는 약 80℃이다. 또 다른 구체예에서, 가열 시간은 약 16∼약 20 시간이다.
또한, 본 발명은 이소프로판올에 리스페리돈을 용해시키는 단계[리스페리돈:이소프로판올의 비는 약 1:12임]; 물을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및 리스페리돈 E형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 E형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명될 것이다. 그러나, 본 발명이 이에 의해 한정되는 것으로 이해해서는 안된다.
방법
분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 얻는 조건: 분말 X-선 회절 패턴은, 필립스 X-선 분말 회절기인 Phillips Generator TW1830; Goniometer PW3020 ; MPD Control PW3710; Cu 표적 애노드를 구비한 X-선 튜브; 단색기 비율 계수기; 발산 슬릿 1°, 수용 슬릿 0.2 mm, 산란 슬릿 1°; 40KV, 30mA; 및 주사 속도 단계 0.05∼2°/분을 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 얻었다.
시차 주사 열량계 열분석도는 DSC Mettler 821 스타e를 이용하여 당업계에 공지된 방법으로 얻었다. 샘플 중량은 약 3∼5 ㎎이었다. 주사 온도 범위는 10℃/분의 속도로 하여 30∼250℃였다. 40 ㎖/분의 유속으로 질소 가스로 샘플을 퍼징하였다. 3개의 작은 구멍이 있는 뚜껑을 구비한 표준 40 ㎕ 알루미늄 도가니를 사용하였다.
실시예 1
리스페리돈의 합성
이소프로판올(20 ㎖), 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화합물 II)("염소 유도체")(2.63 g, 10 mmol, 1 당량), 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(화합물 I)("피페리딘유도체")(2.17 g, 10 mmol, 1 당량), 탄산나트륨(3.18 g, 30 mmol, 3 당량) 및 요오드화칼륨(66 mg)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 자기 교반 막대로 교반하였다. 플라스크를 80℃에서 오일조 내에 두고 9 시간 동안 환류시켰다. 그 다음 플라스크를 얼음조에서 냉각시키고 내용물을 여과하였다. 소량의 이소프로판올로 필터 내의 필터 케이크를 세척하였다. 그 다음 필터 케이크를 20 ㎖의 물 중에서 3회 슬러리화하고 여과하였다. 생성된 슬러리를 건조하여 73% 수율로 물질 3 g을 얻었다. 비등하는 이소프로판올 37 ㎖ 중에 슬러리를 용해시키고, 고온 상태에서 여과하고 냉각시켜 결정화시키고, 이를 여과하여 순도가 99.7%이고 총 수율이 60%인 물질을 얻었다.
실시예 2
리스페리돈의 합성
이소프로판올 20 ㎖ 대신에 메틸 에틸 케톤(MEK)(15 ㎖)을 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 동일한 재료 및 방법을 이용하였다. 플라스크를 79∼83℃에서 밤새 오일조 내에 두고, 냉각시키고, 여과한 다음, 아세톤 및 물로 세척하여 2.19 g(53% 수율)을 얻었다.
실시예 3
리스페리돈의 합성
이소프로판올 20 ㎖ 대신에 아세토니트릴 20 ㎖를 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 동일한 재료 및 방법을 이용하였다. 플라스크를 17 시간 동안 79∼83℃의 오일조 내에 두고, 2 시간 동안 냉각기에 두고, 여과시킨 다음, 여과물의 색상이없어질 때까지 아세톤으로 필터 케이크를 세척하였다. 그 다음 필터 케이크를 25 ㎖의 물 중에서 3회 슬러리화하고 여과하고 건조하여 미정제 리스페리돈 3.03 g(74% 수율)을 얻었다. 이소프로판올 35 ㎖로부터 미정제 리스페리돈을 재결정화하고, 고온에서 여과하고, 냉각시키고, 여과하고, 건조하여 리스페리돈 2.47 g(총 수율 60%, HPLC에 의해 확인된 순도 99.8%)을 얻었다.
실시예 4
리스페리돈의 합성
이소프로판올 20 ㎖ 대신에 아세토니트릴 20 ㎖를 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 동일한 재료 및 방법을 이용하였다. 플라스크를 17 시간 동안 79∼83℃의 오일조 내에 두고, 2 시간 동안 냉각기에 두고, 여과시킨 다음, 여과물의 색상이 없어질 때까지 아세톤으로 필터 케이크를 세척하였다. 필터 케이크를 물 25 ㎖ 중에서 3회 슬러리화시키고, 여과하고, 건조하여 미정제 리스페리돈 3.03 g(수율 74%)을 얻었다. 미정제 리스페리돈을 아세톤 75 ㎖로부터 재결정화시키고, 고온에서 여과하고, 냉각시키고, 여과하고, 건조하여 리스페리돈 2.25 g(총 수율 60%, HPLC에 의해 확인된 순도 99.9%)을 얻었다.
실시예 5
리스페리돈의 합성
이소프로판올 20 ㎖ 대신에 이소부탄올 20 ㎖를 사용하고 78℃의 오일조에서 밤새 교반한 것 외에는 실시예 1에서와 동일한 재료 및 방법을 이용하였다. 63% 수율로 리스페리돈을 분리하였다.
실시예 6
리스페리돈 B형의 제조
리스페리돈(5.3 g)을 클로로포름(30 ㎖)에 용해시켰다. 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 시클로헥산(280 ㎖)을 용액에 서서히 첨가하였다. 현탁액을 여과하였다. PXRD로 분석한 결과 여과물은 리스페리돈 B형을 함유하였다. 감압 하에 80℃에서 밤새 더 가열하면 리스페리돈 A형이 생성되며, 이는 PXRD 분석으로 확인하였다.
실시예 7
리스페리돈 B형의 제조
리스페리돈(5.0 g)을 클로로포름 30 ㎖에 용해시켰다. 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 헥산(250 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 현탁액을 여과하였다. PXRD로 분석한 결과 분리된 여과물은 리스페리돈 B형을 함유하였다. 감압 하에 80℃에서 밤새 여과물을 더 가열하면 리스페리돈 A형이 생성되며, 이는 PXRD 분석으로 확인하였다.
실시예 8
리스페리돈 B형의 제조
리스페리돈(5.3 g)을 에탄올 40 ㎖ 중에 용해시켰다. 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 물(100 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. PXRD로 분석한 결과 분리된 여과물은 리스페리돈 B형을 함유하였다. 감압 하에 80℃에서 밤새 여과물을 더 가열하면 리스페리돈 A형이 생성되며, 이는 PXRD 분석으로 확인하였다.
실시예 9
리스페리돈 B형의 제조
리스페리돈(5.0 g)을 메탄올(45 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 물(70 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 현탁액을 여과하였다. PXRD로 분석한 결과 분리된 여과물은 리스페리돈 B형을 함유하였다. 감압 하에 80℃에서 밤새 여과물을 더 가열하면 리스페리돈 A형이 생성되며, 이는 PXRD 분석으로 확인하였다.
실시예 10
수중 리스페리돈 B형의 제조
리스페리돈(6 g)을 실온에서 0.5 N HCl 60 ㎖ 중에 용해시키고 물(40 ㎖)을 첨가하였다. 비등수조에서 용액을 가열하고 자기 교반 막대로 교반하였다. pH가 대략 8이 될 때까지 진한 수성 탄산나트륨을 용액에 분할 첨가하여 침전을 촉진하였다. 침전물이 형성되었다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 얼음조에서 냉각하고 여과시켜 82% 수율로 리스페리돈 A형 및 리스페리돈 B형의 혼합물을 얻었다.
실시예 11
유기 용매 중에서의 결정화에 의한 리스페리돈 A형의 제조
리스페리돈(6 g)을 분할 첨가하고 비등수조(약 95℃)에서 가열하여 소량의 용매 중에 용해시켰다. 적절한 용매와 해당 적절한 부피는 하기 표 1에 제시되어 있다. 비등점이 95℃ 미만인 용매를 비등점까지 가열하였다. 용매를 실온으로 냉각시켜 리스페리돈 A형의 침전을 촉진하였다. 혼합물을 얼음조에서 추가로 냉각시킨 다음 여과하였다. PXRD로 침전물을 분석하여 리스페리돈 A형임을 확인하였다.
리스페리돈 A형의 제조리스페리돈 6 g당 사용된 용매의 부피 | |
DMF | 40 ㎖ |
이소부탄올 | 35 ㎖ |
THF | 40 ㎖ |
아세톤 | 200 ㎖ |
벤젠 | 26 ㎖ |
메틸 에틸 케톤 | 70 ㎖ |
무수 에탄올 | 35 ㎖ |
n-부탄올 | 45 ㎖ |
메탄올 | 40 ㎖ |
톨루엔 | 45 ㎖ |
아세토니트릴 | 100 ㎖ |
DMSO | 100 ㎖ |
에틸 아세테이트 | 150 ㎖ |
이소프로판올 | 100 ㎖ |
실시예 12
리스페리돈 A형의 제조
리스페리돈(5.6 g)을 디클로로메탄 50 ㎖ 중에 용해시켰다. 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 시클로헥산(170 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. PXRD로 분석한 결과 분리된 여과물은 리스페리돈 A형과 소량의 리스페리돈 B형을 함유하였다.
실시예 13
리스페리돈 A형의 제조
리스페리돈(5.1 g)을 디클로로메탄 30 ㎖ 중에 용해시켰다. 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 n-헥산(150 ㎖)을 용액에 첨가하여 침전을 촉진하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. PXRD로 분석한 결과 여과물은 리스페리돈 A형과 소량의 리스페리돈 B형을 함유하였다.
실시예 14
리스페리돈 E형의 제조
리스페리돈(5 g)을 이소프로판올 60 ㎖ 중에 용해시켰다. 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 물(950 ㎖)을 용액에 첨가하여 침전을 촉진하였다. 현탁액을 여과하였다. PXRD로 분석한 결과 여과물은 리스페리돈 E형을 함유하였다.
본 발명의 특정한 바람직한 구체예들을 본 명세서에 개시하였지만, 본 발명이 속하는 분야의 숙련자들에게는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 개시된 구체예들의 변화예 및 변형예가 만들어질 수 있음이 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위와 적용가능한 법의 규정에 의해 요구되는 범위로만 한정되는 것이다.
Claims (29)
- 아세토니트릴, 이소프로판올, 메틸 에틸 케톤 및 이소부탄올로 구성된 군에서 선택된 용매 중에서 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III으로 표시되는 미정제 리스페리돈을 형성하는 단계를 포함하는 리스페리돈의 제조 방법.화학식 I화학식 II화학식 III
- 제1항에 있어서, 알코올, 알코올의 혼합물 또는 물과 알코올의 혼합물로부터 미정제 리스페리돈을 재결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 알코올이 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, sec-부탄올 및 t-부탄올로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 알코올이 이소프로판올인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 용매가 아세토니트릴인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 용매가 이소프로판올인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 용매가 메틸 에틸 케톤인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 용매가 이소부탄올인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 케톤으로부터 미정제 리스페리돈을 재결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 케톤이 아세톤인 것인 방법.
- 14.2±0.2, 21.3±0.2°2θ에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 리스페리돈 A형.
- 제11항에 있어서, 10.6±0.2, 11.4±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2, 19.9±0.2, 22.5±0.2, 23.3±0.2, 25.4±0.2, 27.6±0.2, 29.0±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 추가의 특징으로 하는 것인 리스페리돈 A형.
- 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 리스페리돈 다형체.
- 14.0±0.2 및 21.7±0.2°2θ에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 리스페리돈 B형.
- 제14항에 있어서, 10.8±0.2, 11.9±0.2, 12.6±0.2, 14.0±0.2, 17.5±0.2, 18.3±0.2, 19.9±0.2, 21.0±0.2, 21.7±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 추가의 특징으로 하는 것인 리스페리돈 B형.
- 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 리스페리돈 다형체.
- 16.5±0.2, 21.7±0.2°2θ에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 리스페리돈 E형.
- 제17항에 있어서, 16.5±0.2, 12.6±0.2, 21.7±0.2, 15.6±0.2, 17.0±0.2, 18.4±0.2, 19.1±0.2, 21.3±0.2, 24.0±0.2, 24.9±0.2, 27.0±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 추가의 특징으로 하는 것인 리스페리돈 E형.
- 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 리스페리돈 다형체.
- (a) 리스페리돈:알코올의 비를 약 1:7.5∼약 1:9로 하여 수용성의 C1-4알코올 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계;(b) 물을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및(c) 리스페리돈 B형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 B형의 제조 방법.
- (a) 리스페리돈을 클로로포름 중에 용해시키는 단계;(b) 시클로헥산 또는 헥산을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및(c) 리스페리돈 B형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 B형의 제조 방법.
- (a) 리스페리돈을 HCl 수용액에 용해시키는 단계;(b) 수성 Na2CO3를 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및(c) 리스페리돈 B형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 B형의 제조 방법.
- (a) 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세톤, 벤젠, 에틸 메틸 케톤, n-부탄올, 메탄올, 이소프로판올, 무수 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸 설폭시드, 이소부탄올 및 에틸 아세테이트로 구성된 군에서 선택된 유기 용매 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계;(b) 용매를 가열 환류시키는 단계;(c) 용매를 냉각시켜 침전을 촉진하는 단계; 및(d) 리스페리돈 A형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 A형의 제조 방법.
- (a) 리스페리돈을 디클로로메탄 중에 용해시키는 단계;(b) 시클로헥산 또는 헥산을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및(c) 리스페리돈 A형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 A형의 제조 방법.
- (a) 리스페리돈:이소프로판올의 비를 약 1:12로 하여 이소프로판올 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계;(b) 물을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및(c) 리스페리돈 E형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 E형의 제조 방법.
- (a) 리스페리돈 A형의 형성을 유도하기에 충분한 시간 동안 약 25∼약 80℃의 온도에서 리스페리돈 B형을 가열하는 단계; 및(b) 리스페리돈 A형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 A형의 제조 방법.
- 제26항에 있어서, 가열 단계가 감압하에 또는 대기압에서 실시되는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, 온도가 약 80℃인 것인 방법.
- 제26항에 있어서, 시간이 약 16∼약 20 시간인 것인 방법.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22536100P | 2000-08-14 | 2000-08-14 | |
US60/225,361 | 2000-08-14 | ||
US24326300P | 2000-10-25 | 2000-10-25 | |
US60/243,263 | 2000-10-25 | ||
PCT/US2001/025387 WO2002014286A1 (en) | 2000-08-14 | 2001-08-14 | Preparation of risperidone |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020087005461A Division KR20080028513A (ko) | 2000-08-14 | 2001-08-14 | 리스페리돈의 제조 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20030022389A true KR20030022389A (ko) | 2003-03-15 |
KR100818875B1 KR100818875B1 (ko) | 2008-04-01 |
Family
ID=26919535
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020087005461A KR20080028513A (ko) | 2000-08-14 | 2001-08-14 | 리스페리돈의 제조 |
KR1020037002036A KR100818875B1 (ko) | 2000-08-14 | 2001-08-14 | 리스페리돈의 제조 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020087005461A KR20080028513A (ko) | 2000-08-14 | 2001-08-14 | 리스페리돈의 제조 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6750341B2 (ko) |
EP (2) | EP1317434A4 (ko) |
JP (3) | JP3751942B2 (ko) |
KR (2) | KR20080028513A (ko) |
AT (1) | ATE401313T1 (ko) |
AU (1) | AU2001284880A1 (ko) |
CA (1) | CA2419314C (ko) |
CZ (1) | CZ2003668A3 (ko) |
DE (1) | DE60134899D1 (ko) |
ES (1) | ES2310410T3 (ko) |
HR (1) | HRP20030154B1 (ko) |
HU (1) | HUP0302874A2 (ko) |
IL (2) | IL154417A0 (ko) |
IS (1) | IS6713A (ko) |
MX (1) | MXPA03001337A (ko) |
NZ (1) | NZ524554A (ko) |
PL (1) | PL365608A1 (ko) |
PT (1) | PT1783118E (ko) |
SK (1) | SK2982003A3 (ko) |
WO (1) | WO2002014286A1 (ko) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7666445B2 (en) * | 2000-10-20 | 2010-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use |
BR0306204A (pt) * | 2002-08-30 | 2004-09-08 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Processo melhorado para a preparação de risperidona |
KR20040034996A (ko) * | 2002-10-18 | 2004-04-29 | 한미약품 주식회사 | 리스페리돈의 개선된 제조방법 |
CN100390146C (zh) | 2002-11-13 | 2008-05-28 | 斯索恩有限公司 | 制备利培酮的方法和用于该方法的中间体 |
US20040180935A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Dr. Reddy's Laboratories Limited Dr. Reddy's Laboratories Inc. | Crystalline form Z of rabeprazole sodium and process for preparation thereof |
AU2003245028A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of risperidone |
DK1673370T3 (da) | 2003-10-16 | 2009-12-07 | Symed Labs Ltd | Krystallingsk form af linezolid |
EP1711124A4 (en) * | 2004-01-12 | 2011-06-01 | Univ Pennsylvania | LONG-TERM RELEASE PREPARATIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
US8329203B2 (en) * | 2004-01-12 | 2012-12-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
US8221778B2 (en) * | 2005-01-12 | 2012-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
ES2294494T3 (es) * | 2004-04-19 | 2008-04-01 | Symed Labs Limited | Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados. |
HUP0401379A3 (en) * | 2004-07-08 | 2006-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of risperidon |
JP2008512471A (ja) * | 2004-09-08 | 2008-04-24 | ダーマトレンズ,インコーポレイティド | 疎水性生体活性物質の経皮送達 |
HUP0402163A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of risperidone |
US20090075974A1 (en) * | 2005-04-27 | 2009-03-19 | Umn Pharma Inc. | Agent for prophylaxis and treatment of pancreatitis |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
WO2007093870A2 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of risperidone |
US7820816B2 (en) * | 2006-08-23 | 2010-10-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of CMHTP and intermediates thereof |
BRPI0811319A2 (pt) | 2007-05-25 | 2015-02-10 | Tolmar Therapeutics Inc | Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento |
BRPI1007173A2 (pt) | 2009-01-20 | 2016-02-23 | Los Angeles Biomed Res Inst | composição farmacêutica compreendendo ácido sórbico e benzóico e seus derivados que melhora a atividade de um neurofármaco, e seu uso, formulação farmacêutica e método de mitigação de um ou mais sintomas de um distúrbio neuropsiquiátrico |
CN102786521B (zh) * | 2011-05-18 | 2016-01-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 利培酮晶iii型物质及制备方法与在药品和保健品中应用 |
CN105367570B (zh) * | 2015-12-08 | 2017-10-10 | 天津市亨必达化学合成物有限公司 | 一种利培酮晶i型物质的制备方法 |
US11008277B2 (en) | 2016-06-13 | 2021-05-18 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Co-crystals of sodium benzoate and uses thereof |
RU2022101542A (ru) | 2016-06-13 | 2022-02-03 | Сайньюрекс Интернэшнл (Тайвань) Корп. | Сокристаллы бензоата лития и их применения |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4804663A (en) | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
US5158952A (en) * | 1988-11-07 | 1992-10-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use |
ES2050069B1 (es) | 1992-07-10 | 1994-12-16 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona. |
ES2074966B1 (es) | 1994-02-11 | 1996-06-16 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il)piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a)pirimidin-4-ona. |
AU723563B2 (en) * | 1996-01-26 | 2000-08-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Use of a combination of delavirdine and one or more protease inhibitors in HIV-1 infected patients |
TW487572B (en) * | 1996-05-20 | 2002-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
IT1294931B1 (it) * | 1997-09-22 | 1999-04-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della 2-amminotetralina procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono, attive nella |
ATE264329T1 (de) | 2000-05-05 | 2004-04-15 | Rpg Life Sciences Ltd | Verfahren zur herstellung von antipsychotischem 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1- |
US20020115672A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-08-22 | Barnaba Krochmal | Preparation of risperidone |
US20020193386A1 (en) | 2002-03-28 | 2002-12-19 | Inigo Pfeiffer | Polymorphic form of 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-alpha]pyrimidin-4-one and formulations thereof |
-
2001
- 2001-08-14 SK SK2982003A patent/SK2982003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 AU AU2001284880A patent/AU2001284880A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-14 KR KR1020087005461A patent/KR20080028513A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 HU HU0302874A patent/HUP0302874A2/hu unknown
- 2001-08-14 WO PCT/US2001/025387 patent/WO2002014286A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 PL PL01365608A patent/PL365608A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 CZ CZ2003668A patent/CZ2003668A3/cs unknown
- 2001-08-14 EP EP01963971A patent/EP1317434A4/en not_active Withdrawn
- 2001-08-14 JP JP2002519429A patent/JP3751942B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 EP EP08011131A patent/EP1982980A1/en not_active Withdrawn
- 2001-08-14 DE DE60134899T patent/DE60134899D1/de not_active Revoked
- 2001-08-14 MX MXPA03001337A patent/MXPA03001337A/es active IP Right Grant
- 2001-08-14 US US09/929,808 patent/US6750341B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 KR KR1020037002036A patent/KR100818875B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 AT AT07001138T patent/ATE401313T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 ES ES07001138T patent/ES2310410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-14 PT PT07001138T patent/PT1783118E/pt unknown
- 2001-08-14 NZ NZ524554A patent/NZ524554A/en unknown
- 2001-08-14 CA CA002419314A patent/CA2419314C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 IL IL15441701A patent/IL154417A0/xx unknown
-
2003
- 2003-02-11 IS IS6713A patent/IS6713A/is unknown
- 2003-02-12 IL IL154417A patent/IL154417A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-04 HR HR20030154A patent/HRP20030154B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 US US10/669,272 patent/US7256195B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-08-25 JP JP2005244095A patent/JP2006028192A/ja not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-11-14 JP JP2007296023A patent/JP2008056699A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL154417A (en) | 2008-11-03 |
EP1982980A1 (en) | 2008-10-22 |
IL154417A0 (en) | 2003-09-17 |
EP1317434A1 (en) | 2003-06-11 |
HRP20030154B1 (en) | 2009-03-31 |
MXPA03001337A (es) | 2005-06-30 |
US7256195B2 (en) | 2007-08-14 |
WO2002014286A9 (en) | 2003-03-27 |
JP2004506622A (ja) | 2004-03-04 |
ES2310410T3 (es) | 2009-01-01 |
KR100818875B1 (ko) | 2008-04-01 |
CA2419314A1 (en) | 2002-02-21 |
PT1783118E (pt) | 2008-08-19 |
JP2008056699A (ja) | 2008-03-13 |
CA2419314C (en) | 2006-07-11 |
US6750341B2 (en) | 2004-06-15 |
JP3751942B2 (ja) | 2006-03-08 |
CZ2003668A3 (en) | 2004-04-14 |
PL365608A1 (en) | 2005-01-10 |
EP1317434A4 (en) | 2005-06-22 |
ATE401313T1 (de) | 2008-08-15 |
KR20080028513A (ko) | 2008-03-31 |
US20040229905A1 (en) | 2004-11-18 |
NZ524554A (en) | 2005-07-29 |
DE60134899D1 (de) | 2008-08-28 |
US20020115673A1 (en) | 2002-08-22 |
IS6713A (is) | 2003-02-11 |
HUP0302874A2 (hu) | 2003-12-29 |
HRP20030154A2 (en) | 2005-04-30 |
AU2001284880A1 (en) | 2002-02-25 |
SK2982003A3 (en) | 2004-10-05 |
JP2006028192A (ja) | 2006-02-02 |
WO2002014286A1 (en) | 2002-02-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100818875B1 (ko) | 리스페리돈의 제조 | |
US3700673A (en) | 3-4-dihydrobenzo(b) (1,7)naphthyridin-1(2h)-ones | |
US20020115672A1 (en) | Preparation of risperidone | |
JP2702519B2 (ja) | 多形結晶形態の転換法 | |
KR100233209B1 (ko) | 메타노안트라센 화합물 | |
EP1783118B1 (en) | Preparation of risperidone | |
CA2535728C (en) | Preparation of risperidone | |
ZA200301200B (en) | Preparation of risperidone. | |
CA2549398A1 (en) | Preparation of risperidone | |
US20040097528A1 (en) | Crystalline solid famciclovir forms I, II, III and preparation thereof | |
AU687414B2 (en) | Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists | |
KR20230069126A (ko) | 트리아진 화합물의 염, 그 결정형 및 제조 방법 | |
WO1994011363A1 (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof | |
JPH06509800A (ja) | 新規な3−(置換テトラゾリル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン類、それらの塩、それらを含有する医薬組成物およびそれらの製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20110322 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |