JP2006028192A - リスペリドンの調製 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 形態A、形態B及び形態Eと命名したリスペリドンの新規形態に関する。それらの調製の為の方法も又開示している。又リスペリドンを調製する為の方法にも関連する。リスペリドンの新たなる形態を含有する医薬組成物及びそれらを利用する方法も又開示している。
【選択図】図1
Description
本出願は、仮出願整理番号第60/225,361号(2000年8月14日提出);及び仮出願整理番号第60/243,263号(2000年10月25日提出)の恩恵を請求する。これらの出願は共に本明細書に参考文献として組み込まれている。
本発明はリスペリドン(risperidone)の新規の多型相に関連する。本発明は又リスペリドンの多型相を作製する為の方法にも関連する。
RISPERDAL(登録商標)(リスペリドン)は新たな化学分類ベンゾイソオキサゾール誘導体に属する抗精神病剤である。化学的な名称は、3−[2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンである。
本発明の方法の目的は、純粋なリスペリドンを調製する為の一層有効且つ迅速な方法を供することである。我々は現在、化合物I及びIIからのリスペリドンの合成を、DMFを使用せずとも改善されそしてより高い約75%の収率を得て、アセトニトリル及びイソプロパノール中でできうることを発見した。
リスペリドンの合成
本発明は以下の2つの中間体、6−フルオロ−3−(4−ピペリジニル)−1,2−ベンゾイソキサゾール(I)及び3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(II)から、アセトニトリル、イソプロパノール、イソブタノール又はメチルエチルケトンを溶媒として用いて、リスペリドンを調製する為の新たなる方法を供する。その方法は、溶媒としてのDMFを利用する必要性を省いている。本発明の方法によって、リスペリドンは、3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物II又は「塩素誘導体」);6−フルオロ−3−(4−ピペリジニル)−1,2−ベンゾイソキサゾール(化合物I又は「ピペリジン誘導体」);炭酸ナトリウム;及びヨウ化カリウム(66mg)を、溶媒のイソプロパノール、アセトニトリル、メチルエチルケトン又はイソブタノールを含むフラスコ中へ添加することによって調製されている。化合物I及び化合物IIは約1:1の比で存在しているのが好ましい。次いで反応混合物を当業界で公知の方法によって、例えば、約60℃−約85℃に熱されている油浴に置き、そして反応を約9時間−一晩、リスペリドンの形成を完了する十分な時間に渡る還流をするように行う。反応混合物を約60℃−約67℃に加熱するのが好ましい。反応を、溶媒がイソプロパノールである時には、約9時間に渡り加熱するのが好ましい。反応混合物を、溶媒がメチルエチルケトン又はイソブタノールである時には、一晩加熱するのが好ましい。反応を、溶媒がアセトニトリルである時には、約17時間に渡り加熱している。反応の終了により、混合物を、当業界で公知の方法により冷却しリスペリドンの沈澱を誘導する。
本発明は又、リスペリドン形態Aと命名したリスペリドンの新規結晶形態及びリスペリドン形態Aを調製する為の方法にも関連する。リスペリドン形態Aは、14.2±0.2、及び21.3±0.2度2θでの特有の強い粉末X線回折のピーク並びに10.6±0.2、11.4±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2、19.9±0.2、22.5±0.2、23.3±0.2、27.6±0.2、25.4±0.2及び29.0±0.2度2θでの中強度のピークに特徴がある。
本発明は又、リスペリドン形態Bと命名したリスペリドンの新規結晶形態に関連する。リスペリドン形態Bは、14.2±0.2、及び21.7±0.2度2θでの特有の強い粉末X線回折のピーク並びに10.8±0.2、11.9±0.2、12.6±0.2、17.5±0.2、18.3±0.2、19.9±0.2、21.0±0.2、21.3±0.2度2θでの中強度のピークに特徴があり、そしてリスペリドン形態Aとは十分に異なっている。リスペリドン形態Bのリスペリドン形態Aとの混合物中での存在は、主に21.7±0.2、17.5±0.2、18.4±0.2での最も強いピークの出現によって、そして11.9±0.2、12.6±0.2度2θで現れる他のピークによっても検出されている。
本発明は又、リスペリドン形態Eと命名したリスペリドンの新規結晶形態にも関連する。リスペリドン形態Eは、16.5±0.2、21.7±0.2度2θでの典型的な強いX線のピーク及び、12.6±0.2、15.6±0.2、17.0±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、21.3±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2、27.0±0.2度2θでの中程度のX線のピークに特徴がある。
本発明は更に以下の例において説明されるだろう。しかし、本発明はそれによる限定として解されるべきではない。
粉末X線回折(PXRD)パターンを得る為の条件:粉末X線回折パターンを、Philips 粉末X線回折装置、Phillips発電器TW1830;角度計PW3020;MPDコントロールPW3710;対陽極を有するX線管;単色計比例係数管;発散スリット1度、受入スリット0.2mm、散乱スリット1度;40KV、30mA;及び走査速度段階0.05度−2度/分を用いての当業界で周知の方法により得た。
リスペリドンの合成
イソプロパノール(20mL)、3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物II)(「塩素誘導体」)(2.63g、10mmol、1当量)、6−フルオロ−3−(4−ピペリジニル)−1,2−ベンゾイソキサゾール(化合物I)(「ピペリジン誘導体」)(2.17g、10mmol、1当量)、炭酸ナトリウム(3.18g、30mmol、3当量)、及びヨウ化カリウム(66mg)を100mLの丸底フラスコに加え、そして電磁撹拌棒で撹拌した。フラスコを80℃にある油浴に置きそして9時間に渡り還流した。次いでフラスコを氷浴中で冷却しそして内容物をろ過した。フィルターケーキを少量のイソプロパノールで膜において洗浄した。次いでフィルターケーキを20mlの水中で3回スラリー状にしそしてろ過した。生じたスラリーを乾燥し、3gの物質を73%の収率において得た。スラリーを、37mlの沸騰したイソプロパノール中に溶かして再結晶化、熱いままろ過しそして冷まし、そしてろ過し99.7%の純度の及び全収率60%を有する物質を得た。
リスペリドンの合成
20mLのイソプロパノールの代わりにメチルエチルケトン(MEK)を用いた以外は、実施例1と同じ材料と方法であった。フラスコを79−83℃で一晩油浴に置き、冷却し、ろ過しそしてアセトン及び水で洗浄し、そして2.19g、53%の収率を得た。
リスペリドンの合成
20mLのイソプロパノールの代わりに20mLのアセトニトリルを用いた以外は実施例1と同じ材料と方法であった。フラスコを79−83℃で一晩油浴に入れ、次いでフリーザー中に2時間に渡り置き、ろ過し、そしてフィルターケーキを、ろ過物が無色になる迄アセトンで洗浄した。次いでフィルターケーキを25mlの水中で3回スラリー状にし、そしてろ過して粗製のリスペリドンを3.03g、74%の収率で得た。粗製のリスペリドンを、35mlのイソプロパノールから再結晶化し、ろ過し、加熱し、冷却しそして乾燥し、リスペリドンを2.47g、全収率60%、HPLCによる純度99.8%で得た。
リスペリドンの合成
20mLのイソプロパノールの代わりに20mLのアセトニトリルを用いた以外は実施例1と同じ材料と方法であった。フラスコを79−83℃で一晩油浴に入れ、次いでフリーザー中に2時間に渡り置き、ろ過し、そしてフィルターケーキを、ろ過物が無色になる迄アセトンで洗浄した。次いでフィルターケーキを25mlの水中で3回スラリー状にし、そしてろ過して粗製のリスペリドンを3.03g、74%の収率で得た。粗製のリスペリドンを75mlのアセトンから再結晶化し、ろ過し、加熱し、冷却しそして乾燥し、リスペリドンを2.25g、全収率60%、HPLCによる純度99.8%で得た。
リスペリドンの合成
20mlのイソブタノールを20mlのイソプロパノールの代わりに用い、しかる後に油浴中78℃で一晩撹拌した以外は実施例1におけるのと同じ物質と方法であった。リスペリドンを63%の収率において単離した。
リスペリドン形態Bの調製
リスペリドン(5.3g)をクロロホルム(30mL)中に溶かした。シクロヘキサン(280mL)を溶液にゆっくりと、濁った分散が形成される迄添加した。懸濁をろ過した。PXRDで分析したろ過物はリスペリドン形態Bを含んでいた。更に、PXRD分析により確められた、リスペリドン形態Aが生産される減圧下80℃で一晩加熱した。
リスペリドン形態Bの調製
リスペリドン(5.0g)を30mLのクロロホルム中に溶かした。ヘキサン(250mL)を溶液に濁った分散が形成される迄添加した。懸濁をろ過した。PXRDで分析した単離したろ過物はリスペリドン形態Bを含んでいた。更に、PXRD分析により確められた、リスペリドン形態Aが生産される減圧下80℃で一晩加熱した。
リスペリドン形態Bの調製
リスペリドン(5.3g)を40mlのエタノール中に溶かした。水(100mL)を溶液に濁った分散が形成される迄添加した。生じた懸濁をろ過した。ろ過物をPXRDで分析した。リスペリドン形態Bを含んでいた。更に、PXRD分析により確められた、リスペリドン形態Aが生産される減圧下、80℃で一晩加熱した。
リスペリドン形態Bの調製
リスペリドン(5.0g)をメタノール(45ml)中に溶かした。水(70mL)を溶液に濁った分散が形成される迄添加した。懸濁をろ過した。PXRDで分析したろ過物はリスペリドン形態Bを含んだ。更に、PXRD分析により確められた、リスペリドン形態Aが生産される減圧下、80℃で一晩加熱した。
水中でのリスペリドン形態Bの調製
リスペリドン(6g)を室温で60mLの0.5NのHCl中に溶かしそして水(40mL)を添加した。溶液を沸騰水浴中で加熱し、そして電磁撹拌棒で撹拌した。濃縮した水性の炭酸ナトリウムを、沈澱を促す為に少量ずつpH約8に達する迄添加した。沈澱が形成された。室温迄冷ました後、混合物を氷浴中で冷却し、そしてろ過し、82%の収率でリスペリドン形態A及びリスペリドン形態Bの混合物を得た。
有機溶媒中での再結晶化によるリスペリドン形態Aの調製
リスペリドン(6g)を、沸騰水浴(約95℃)中で加熱することによって少量ずつ添加し、そして最少量の溶媒中に溶かした。適切な溶媒及び対応する適切な体積を下記の表1中に列挙した。95℃より低い沸点を持つ溶媒をそれらの沸点まで加熱した。溶液を、室温まで冷ましリスペリドン形態Aの沈澱を促した。次いで混合物を氷浴中で更に冷却し、そしてその後ろ過した。沈澱物をPXRDによって分析した。そしてリスペリドン形態Aであることが分かった。
リスペリドン形態Aの調製
リスペリドン(5.6g)を50mLのジクロロメタン中に溶かした。シクロヘキサン(170mL)を溶液に濁った分散が形成される迄添加した。生じた懸濁をろ過した。PXRDで分析した単離したろ過物は、リスペリドン形態A及び少量のリスペリドン形態Bを含んでいた。
リスペリドン形態Aの調製
リスペリドン(5.1g)を30mLのジクロロメタン中に溶かした。n−ヘキサン(150mL)を溶液に沈澱を促す為に濁った分散が形成される迄添加した。生じた懸濁をろ過した。PXRDで分析したろ過物は、リスペリドン形態A及び少量のリスペリドン形態Bを含んでいた。
リスペリドン形態Eの調製
リスペリドン(5g)を60mLのイソプロパノール中に溶かした。水(950mL)を溶液に沈澱を促す為に濁った分散が形成される迄添加した。懸濁をろ過した。PXRDで分析したろ過物は、リスペリドン形態Eを含んでいた。
Claims (42)
- 2つの粉末X線回折のピークを特徴とするリスペリドン形態Aであって、その1つのピークが14.2±0.2度2θにおけるピークであり、そしてもう1つのピークは21.3±0.2度2θにおけるピークであるリスペリドン形態A。
- 10.6±0.2、11.4±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2、19.9±0.2、22.5±0.2、23.3±0.2、25.4±0.2、27.6±0.2、29.0±0.2度2θでの粉末X線回折のピークを更に特徴とする、請求項1に記載のリスペリドン形態A。
- 図1に描かれた粉末X線回折パターンを特徴とする、リスペリドン多型相。
- 2つの粉末X線回折のピークを特徴とするリスペリドン形態Bであって、その1つのピークが13.8度2θ〜14.2度2θ未満の範囲内に収まり、そして他のピークは、21.5度2θ超〜最大で21.9度2θの範囲内に収まる、リスペリドン形態B。
- 10.8±0.2、11.9±0.2、12.6±0.2、14.0±0.2、17.5±0.2、18.3±0.2、19.9±0.2、21.0±0.2、21.7±0.2度2θでの粉末X線回折のピークを更に特徴とする、請求項4に記載のリスペリドン形態B。
- 図2に描かれた粉末X線回折パターンを特徴とする、リスペリドン多型相。
- 16.5±0.2、21.7±0.2度2θでの粉末X線回折のピークを特徴とする、リスペリドン形態E。
- 16.5±0.2、12.6±0.2、21.7±0.2、15.6±0.2、17.0±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、21.3±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2、27.0±0.2度2θでの粉末X線回折のピークを特徴とする、請求項7に記載のリスペリドン形態E。
- 図3に描かれた粉末X線回折パターンを特徴とする、リスペリドン多型相。
- リスペリドン形態Bを調製する為の方法であって、
(a)リスペリドンを、1−4個の炭素原子を有する水溶性のアルコール中に、リスペリ ドン:アルコールを約1:7.5−約1:9の比で溶かし;
(b)水を添加して沈殿を促し;そして
(c)リスペリドン形態Bを単離する
段階を含んで成る方法。 - リスペリドン形態Bを調製する為の方法であって、
(a)リスペリドンを、クロロホルム中に溶かし;
(b)シクロヘキサン又はヘキサンを添加して沈殿を促し;そして
(c)リスペリドン形態Bを単離する
段階を含んで成る方法。 - リスペリドン形態Bを調製する為の方法であって、
(a)リスペリドンを、HClの水性の溶液中に溶かし;
(b)水性のNa2CO3を添加して沈殿を促し;そして
(c)リスペリドン形態Bを単離する
段階を含んで成る方法。 - リスペリドン形態Aを調製する為の方法であって、
(a)リスペリドンを、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ベンゼ ン、エチルメチルケトン、n−ブタノール、メタノール、イソプロパノール、無水 エタノール、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシド、イソブタノール 、及び酢酸エチルからなる群から選択した有機溶媒中に溶かし;
(b)前記溶媒を加熱して還流し;
(c)前記溶媒を冷却して沈殿を促し;そして
(d)リスペリドン形態Aを単離する
段階を含んで成る方法。 - リスペリドン形態Aを調製する為の方法であって、
(a)リスペリドンを、ジクロロメタン中に溶かし;
(b)シクロヘキサン又はヘキサンを添加して沈殿を促し;そして
(c)リスペリドン形態Aを単離する
段階を含んで成る方法。 - リスペリドン形態Eを調製する為の方法であって、
(a)リスペリドンを、イソプロパノール中にリスペリドン:イソプロパノールを約1: 12の比で溶かし;
(b)水を添加して沈殿を促し;そして
(c)リスペリドン形態Eを単離する
段階を含んで成る方法。 - リスペリドン形態Aを調製する為の方法であって、
(a)リスペリドン形態Bを、約25℃−約80℃の温度でリスペリドン形態Aの形成を 誘導するのに十分な時間に渡り加熱し;そして
(b)リスペリドン形態Aを単離する
段階を含んで成る方法。 - 前記加熱を減圧下又は大気圧下で行う請求項16に記載の方法。
- 前記温度が約80℃である、請求項16に記載の方法。
- 前記時間が約16−約20時間である、請求項16に記載の方法。
- リスペリドン形態Bを医薬的に許容できる担体及び/又は医薬的に許容できる賦形剤と共に含んで成る医薬製剤。
- 前記リスペリドン形態Bが、14.0±0.2及び21.7±0.2度2θにおける粉末X線回折ピークを特徴とする、請求項20に記載の医薬製剤。
- 前記リスペリドン形態Bが更に、10.8±0.2、11.9±0.2、12.6±0.2、12.6±0.2、14.0±0.2、17.5±0.2、18.3±0.2、19.9±0.2、21.0±0.2、及び21.7±0.2度2θにおける粉末X線回折ピークを特徴としている、請求項21に記載の医薬製剤。
- リスペリドン形態Bを医薬的に許容できる担体及び/又は医薬的に許容できる賦形剤と共に含んで成る医薬製剤であって、当該リスペリドン形態Bは、図2に描かれた粉末X線回折パターンを特徴としている医薬製剤。
- 前記医薬製剤が、経口投与又は静脈投与に適している投与形態である、請求項20、21、22又は23のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記投与形態が、錠剤、被覆したピル、糖衣錠、小袋、硬化カプセル、ゼラチンカプセル、舌下錠、シロップ及び懸濁からなる群から選択されている、請求項24に記載の医薬製剤。
- 患者の精神病を治療するための方法であって、当該患者に対して、請求項20、21、22又は23のいずれか1項に記載の医薬製剤を投与することを含んで成る方法。
- 前記医薬製剤中リスペリドン形態Bを約4〜約16mg/日で毎日投与している、請求項16に記載の方法。
- 前記医薬製剤中リスペリドン形態Bを約4〜約8mg/日で毎日投与している、請求項26に記載の方法。
- 本質的にリスペリドン形態Bからなる活性成分並びに医薬的に許容できる担体及び医薬的に許容できる賦形剤からなる群から選択された成分を1種類以上含んで成る医薬投与製剤。
- 前記投与製剤が、錠剤、被覆したピル、糖衣錠、小袋、硬化カプセル、ゼラチンカプセル、舌下錠、シロップ及び懸濁からなる群から選択されている形態である、請求項29に記載の医薬投与製剤。
- 患者の精神病を治療するための方法であって、当該患者に対して、請求項29又は30に記載の医薬投与製剤を投与することを含んで成り、前記医薬製剤中リスペリドン形態Bを約4〜約16mg/日の投与量で毎日投与している方法。
- リスペリドン形態Aを医薬的に許容できる担体及び/又は医薬的に許容できる賦形剤と共に含んで成る医薬組成物であって、当該リスペリドン形態Aが、14.0±0.2及び21.3±0.2度2θにおける粉末X線回折ピークを特徴としている医薬製剤。
- 前記リスペリドン形態Aが更に、10.6±0.2、11.4±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2、19.9±0.2、22.5±0.2、23.3±0.2、25.4±0.2、27.6±0.2及び29.0±0.2度2θにおけるX線回折ピークを特徴としている、請求項32に記載の医薬製剤。
- リスペリドン形態Aを医薬的に許容できる担体及び/又は医薬的に許容できる賦形剤と共に含んで成る医薬製剤であって、当該リスペリドン形態Aは、図1に描かれた粉末X線回折パターンを特徴としている医薬製剤。
- 前記医薬製剤が、経口投与又は静脈投与に適している投与形態である、請求項32、33又は34のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記投与形態が、錠剤、被覆したピル、糖衣錠、小袋、硬化カプセル、ゼラチンカプセル、舌下錠、シロップ及び懸濁からなる群から選択されている、請求項35に記載の医薬製剤。
- 患者の精神病を治療するための方法であって、当該患者に対して、請求項32、33又は34のいずれか1項に記載の医薬製剤を投与することを含んで成る方法。
- 前記医薬製剤中リスペリドン形態Aを約4〜約16mg/日で毎日投与している、請求項27に記載の方法。
- 前記医薬製剤中リスペリドン形態Aを約4〜約8mg/日で毎日投与している、請求項38に記載の方法。
- 本質的に14.0±0.2及び21.3±0.2度2θにおける粉末X線回折ピークを特徴とするリスペリドン形態Aからなる活性成分並びに医薬的に許容できる担体及び医薬的に許容できる賦形剤からなる群から選択された成分を1種類以上含んで成る医薬投与製剤。
- 前記医薬投与製剤が、錠剤、被覆したピル、糖衣錠、小袋、硬化カプセル、ゼラチンカプセル、舌下錠、シロップ及び懸濁からなる群から選択されている形態である、請求項40に記載の医薬投与製剤。
- 患者の精神病を治療するための方法であって、当該患者に対して、請求項40に記載の医薬投与製剤を投与することを含んで成り、前記医薬製剤中リスペリドン形態Aを約4〜約16mg/日の投与量で毎日投与している方法。
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