JPS6150974A - 酸素化グルタル酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は酸素化グルタル酸誘導体、とくに式（−■）
で示きれる２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−
（ヒドロキシまたはオキソ）グルタル酸（Ｉ）およびそ
の誘導体： に関する。

化合物（Ｉ）はペニシリン、セファロスポリンのアミド
側鎖またはアリールグリシン系ペニシリンおよびセファ
ロスポリンのアミン修飾剤の合成原料として＼榎へた抗
生物質の合成原料と＼天川い得る。

前記化合物（Ｉ）の誘導体は、アミン保護体、ヒドロキ
シ誘導体とカルボキシ誘導体を含む。

ここに、アミノ保護体゛におけるアミノ保護基としては
、低級アルカノイル（ホルミル、アセチル、インブチリ
ルなど）、ハロ低級アルカノイル（クロロアセチル、ブ
ロモアセチルなど）、アルキル炭酸アシル（メトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキ
シカルボニル、ヨードエトキシカルボニルなど）、アラ
ルキル炭酸アシル（ベンジルオキシカルボニル、ジメチ
ルベンジルオキシカルボニル、ニトロペンジル才キシカ
ルボニルなど）、その他のアシル基やトリアリールメチ
ル（トリフェニルメチルなど）、エナミン形成基、トリ
アルキルシリル、その他のベータラクタム化学などで用
いられているアミン保護基を例示することができる。

ヒドロキン誘導体における誘導基としては、アミン保護
基について示したようなアシル基、アルカンまたはアリ
ールスルホニル（メタンスルホニル、エタンスルホニル
、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、ブロモベ
ンゼンスルホニルなト）、ホスホリノ呟ハロスルフィニ
ルの他、該ヒドロキシ基がハロゲンと置換したものなど
を例示できる。

カルボキン誘導体は両カルボキシ基について同一または
相異なり、無機塩、有機塩基の塩およびエステル類など
である。ここにエステル形成基としては、低級アルキル
エステル；ハロゲン、アルコキシ、スルホニルなどで置
換きれた低級アルキルエステル：ベンジルエステル；低
級アルキル、アルコキシ、ニトロ、フェニルなどで置換
きれたベンジルエステル；その他のベータラクタム化学
で用いられているものを例示できる。

この発明によればこの化合物（５）から誘導体される２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）グルタコン酸誘導体
（６）は、ペニシリン、セファロスポリンのアミン修飾
基として、強力な抗菌作用や、吸収、代謝、排泄能の向
上に利用することができる。　本発明の目的とする３−
酸素化グルタル酸誘導体（Ｉ）−（５）は次の反応式に
よって合成される。

（５）＝（Ｉ） （ハロゲン、Ｈａｌはハロゲン原子、 とは二価金属原子、 Ｒはエステル形成基、 Ｒ１は水素またはアミン保護基、 Ｒ２は水素またはヒドロキシ活性化基 をそれぞれ示す） 以下に各工程を順次説明する。

第１工程（錯化合物形成） アセトンジカルボン酸ジエステル（υに水溶性の半当量
のアルカリ土類金属、たとえば、マグネシウム、カルシ
ウム、亜鉛、銅などの塩を作用させると（２：１）錯化
合物（２）が生成する。この反応は有機塩基によって促
進される。水が共存すると二水和物が晶出するが、これ
はベンゼン中、共沸脱水すれば定量的に無水錯体を与え
る。この反応は芳香族炭化水素、ハロ炭化水素、エーテ
ル、エステル、ニトリル系工業用溶媒や水などの不活性
溶媒中で進行する。生成物は溶媒の量や極性を調節すれ
ば容易に好収率で晶出するので濾取、洗浄など常法によ
り単離できる０反応温度は特に制限はなく、時間は３０
分〜２０時間である。

第二工程（ハロアセチル化） 錯化合物■と塩化ハロアセデルを反応させると１−（ハ
ロアセチル）アセトンジカルボン酸エステル０）を得る
。この反応も芳香族炭化水素、ハロ炭化水素、エーテノ
呟エステル、ニトリルなどの系列に属する不活性溶媒中
でも進行する。反応は−３０°Ｃ〜５０°Ｃ１好ましく
は室温付蓮でも十分進行し、半時間〜１０時間で完了す
る。塩化ハロアセチルは１〜５当量、好ましくは１〜１
．５当量で十分である。この反応は、塩基によって促進
される。

第二工程（チアゾール閉環） ハロアセチルアセトンジカルボン酸エステル０）をチオ
尿素１〜５当量と反応させれば、１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）アセトンジカルボン酸エステル（４）を
得る。この反応は、水または親水性有機溶媒中で容易に
進行する。この反応は、ハロゲン化水素補足剤により、
促進きれる。反応は室温でも１〜１０時間で完結する。

第四工程（還元） １−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセトンジカルボ
ン酸エステル（４）を還元剤と反応きせると２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒドロキシグルタル酸
エステル（Ｓ）を得る。ここに還元剤としては、化合物
（４）のケトン基のみを選択的に還元するもの、例えば
水素化はう素アルカリ金属やジボランなどが好ましい、
この反応は、化合物（４）と還元剤を溶解しうる極性有
機溶媒中、−３００Ｃ〜６０℃で５〜１００分間反応き
せるのが好ましい。

第五工程（アミン基の保護とヒドロキシ基の活性化） ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒドロキシ
グルタル酸エステル（５）にアミノ保護基としてアシル
基を導入する際にアシル化剤の量が過剰のときは３位ヒ
ドロキシ基も同時にアシル化されて脱離基として活性化
される。この場合には、常法に従い、導入すべきアシル
基を有する酸の反応性誘導体、たとえば酸ハライド、無
水−物、活性アミド、活性エステルなど２当量以上を酸
捕足剤、脱水剤などの存在下、要すれは無水の工業用溶
媒中で反応きせる。このようなアシル基としてはｔ−ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミ
ル、アセチル、ハロアセチル、ヘンソイルなどがある。

メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスル
ホニルなどはアミノ保護基には不適当であるがヒドロキ
シ基の活性化に適している。

また、トリフェニルメチル基、エナミノ基などを常法に
より導入するときは、アミノ基の導入のみが変化して、
アミノ保護体を得る。

３位ヒドロキシ基が活性化きれていない場合には、さら
に前記のようなアシル化剤を常法により作用させて、ヒ
ドロキシ基を活性化できる。

第六工程（二重結合の導入による利用）２−（２−（ア
ミノまたは保護アミン）−４−チアゾリル）−３−ヒド
ロキシグルタル酸エステル（５）に脱水剤を常法により
作用する方法、３位ヒドロキシの活性化された化合物（
５）に塩基を作用す　。

る方法、加熱による脱離反応などの方法を適用すれば目
的とする２−（２−（アミンまたは保護アミノ）−４−
チアゾリル）グルタコン酸エステル（６）を得る。ここ
に脱水剤としては酸無水物、アルミナなど、塩基として
は第三級塩基、ＤＢＵなど、加熱としては５０〜１２０
℃程度を、それぞれ常法により適用できる。

前記各工程は、要すれば生成物の単離、精製を省略して
、次の工程に付すこともできる。

前記各合成工程は通常−７０〜１００℃、とくに−２０
〜５０℃の温度で１０分間〜１０時間かけて反応させる
ことが多い、これらは溶媒中、要゛すれば無水条件下に
実施する。その他の常法は、いずれも適用できる。

反応用溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、
オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、など）、ハ
ロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化戻素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロ
ベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル
イソブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエチル
ケトン、シクロヘキサノンなど）、エステル（酢酸エチ
ル、酢酸イソブテノ１安息香酸メチルなど）、ニトロ炭
化水素にトロメタン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル
（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホ
ルムアミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド
など）、スルホキシド（ジメチルスルホキシドなど）、
カルボン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩
基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピ
ッリン、フリジン、キノリンナト）、アルコール（メタ
ノール、エタノール、プロパツール、ヘキサノール、オ
クタノニルベンジルアルコールなど）、水、その他の系
列に属する工業用溶媒またはその混合物を例示できる６
反応によっては過剰の試薬を溶媒とすることもできる。

目的とする生成物は反応液から未反応原料、副生成物、
溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、ａ縮、沈殿、濾
過、乾燥などの常法により除去したのち、吸着、溶離、
蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィーなど、常用の後
処理法を組合わせて処理すれば単離することができる。

以下に実施例を示して本発明の詳細な説明する。

生成物の物理定数は、表にまとめて実施例末尾に記載し
た６表中、ＩＲは、ａｍ−’値を、ＮＭＲはＳ値を、Ｊ
値は結合定数をＨｚ値で示す。

実施例中、量を表わす部は原料１重量部に対する重量を
、モル当量数は原料１モルに対するモル数を示す。

実施例中の後処理には、通常は反応液に、必要に応じて
水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加え、分液したの
ち、有機層を水洗、乾燥、減圧製綿して得られる残留物
を、必要ならシリカゲル・クロマトグラフィーでｉａし
たのち、結晶化、沈殿、濾過などで採取する方法などを
組合わせて用いる。生成物（６）の物理定数の測定値は
別途合成品の値と一致する。

使用した略号は、以下の通りである。

ＢＯＣ−第三級ブトキシカルボニル。

Ｃｂｚ−ベンジルオキシカルボニル Ｅｔ諺エチル。

Ｍｅ　＝メチル。

Ｐｈ　−フェニル。

ＴＨＦ繻テトラヒドロフラン。

実施例１ アセトンジカルボン酸ジメチルエステルをベンゼン５部
にとかし、塩化マグネシウム１／２当量とトリエチルア
ミン１当量を加え、ディーン・スターク脱水還流装置で
脱水しながら一夜還流する。

反応液を濃縮し、エーテルを加え、析出する固体を濾去
する。濾液を濃縮すればアセトンジカルボン酸ジメチル
エステル・マグネシウム錯体を得る。収率；９２％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１．）　６　：３．　１７（ｓ．　４Ｈ
）、　３．　６０（ｓ．　６Ｈ）、　３．　６５（ｓ。

６Ｈ）、　４．　７８（ｓ，　２Ｈ）。

実施例２ アセトンジカルボン酸ジメチルエステルネシウム錯体を
テトラヒドロフラン８。９部にとかし、水冷下クロロア
セチルクロリド２当量を加え、室温で３．５時間かきま
ぜる．反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出する．抽
出液を水洗、乾燥、濃縮して得る残渣をシリカゲル・ク
ロマトグラフィーで精製すれば１−クロロアセチルアセ
トンレカルボン酸ジメチルエステルを得る。収率：２９
％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１．）＆　：３．　７２（ｓ．　３Ｈ）
、　３．　７８（ｓ，　５Ｈ）、　４．　６３（ｓ，２
Ｈ）、　１７．　５３（ｓ．　ＬＭ）。

ＩＲ（ＣＨＣ１＋）Ｌ／　’１７３８．１７１０ｃｍ−
’。

実施例３ １−クロロアセチルアセトンジカルボンチルエステルを
エタノール８部５と力）シ、チオ深索１．５当量を加え
、室温で３．５時間力蔦きませ′る．反応液を水冷炭酸
水素ナトリウム水中（こ注ぎ、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水Ｙ先、乾燥、濃縮すれば１−（２−アミノ−
４−チアゾ１ノル）アセトンジカルボン酸ジメチルエス
テルる．収率，６７、７％，　ｍｐ．１　１　６〜１　
６　７°Ｃ。

ＮＭＲ（ＣＤ＋ＳＯＣＤｓ　）δ：３．　６２（ｓ．　
３Ｈ）、　３．　６４（ｓ，　２Ｈ）、　３．　６７（
ｓ，　３Ｈ）、　６．　５２．　６．　６４（２ｘｓ．
　ＬＨ）、　７．　０５．　７．　７２（２ｘｓ，　２
１）。

１５、　６０（ｂｒｓ．　ＬＨ＞。

ＩＲ　（ＣＨＣｌｓ　）　Ｖ　’　３２ｇ０．　１７０
８，　１６８０，　１６００．　１５５０ｃｍ−　’　
。

１−（２−アミノチアゾリル）アセトンジカルボン酸ジ
メチルエステルをジクロロメタン１０部とメタノール１
０部の混液にとかし、水冷下に水素化ホウ素ナトリウム
０．５５当量を少しつつ加え、１０分間かきまぜ、酢酸
３当量を加え、きらに１０分間かきまぜる。反応液を５
％次酸水素ナトリウム水に注入し、酢酸エチルとメチル
エチルケトンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮す
れば２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒドロ
キシペンタン−１，５−ジ酸ジメチルエステルを得る。

収率：９５．７％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：２．５０（ｄ、　Ｊ：６．
５Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．６６（ｓ、　３８）。

３、７１（ｓ、　３Ｈ）、　３．７８（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
、　ＬＨ）、　４．６３（ｂｒｓ、　ＬＨ）。

４、６７（ｄｔ、Ｊ、＝５）１ｚ、Ｊ、＝６．５Ｈｚ、
　ＬＨ）、　５．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）。

６、’１３（ｓ、　１１）。

ＩＲ（ＣＨＣＩｓ　）　Ｖ　：３４７０．３３８０．１
７３０．１６００ｃｍ−’。

Ｘ　＝　Ｈ，Ｃｂｚ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒドロキシ
ペンクン−１，５−ジ酸ジメチルエステルをアセトニト
リル８部にとかし、水冷下にピリジン８当量とペンジル
コロホーメート２．２当ｉを加える。室温で１時間かき
まぜたのち、更にヘンシルクロロホーメート１当量を力
ａえて２時間かきまぜる０反応液を酢酸エチルと水でう
すめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃
縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
すれば２−（２−カーポベンゾキシアミノー４−チアゾ
リル）−３−ヒドロキシブタン−１゜４ジ酸ジメチルエ
ステル（Ｘ−Ｈ，収率：６６％）と２−（２−カーポー
ベンゾキシアミノ−４−チアゾリル）−３−ベンジルオ
キシカルボニルオキシペンタン−１，５−ジ酸ジメチル
エステル（Ｘ＝　Ｃｂｚ　、収率：１１％）を得る。

（Ｘ−Ｈ） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　）δ：　２．４３．２．４４（
２ｘｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ。

２Ｈ）、　３．５０（ｓ、　３Ｈ）、　３．６４（ｓ、
　３Ｈ）、　４．　Ｏ８，４，１１（２Ｘｄ、　Ｊ＝５
Ｈｚ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．４０（ｂｒｓ
、ＩＨ）、４．６５（ｍ、ＬＨ）。

５、２７（ｓ、　１）１）、　６．８５（ｓ、　ＬＨ）
、　７．３９（ｓ、　５Ｈ）、　１０．１２（ｓ。

ＩＨ〉。

工Ｒ（ＣＨＣＩ、）ν３４００．１７２０．１５４０ｃ
ｍ−’。

（Ｘ−Ｃｂｚ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　Ｅ　：２．６５．２．６６（２
ｘｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、、Ｃ３Ｈｚ。

２Ｈ）、　３．５４（ｓ、　３Ｈ）、　３．６０（ｓ、
　３Ｈ）、　４．４２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ。

１１）、　５．１０（ｓ、’２Ｈ）、　５．２６（ｓ、
　２Ｈ）、　５．６５（ｍ、　１８）、　６．９３（ｓ
、　ＩＨ）、７．３３（ｓ、５）１）、７．３７（ｓ’
、５Ｈ）、１０．１５（ｂｒｓ、ＬＨ）。

ＩＲ（Ｃ）ＩＣ１，）Ｌ／　：　３４００．１７３５．
１５４０．　ｃｍ−’。

実施例６ ２−（２−カーボベンゾキシアミノー４−チアゾリル）
−３−ヒドロキシペンテン−１，５−ジ酸ジメチルエス
テルをジクロロメタン１３．４部にとかし、−３０℃に
冷却し、トリエチルアミン１．２当量と塩化メタンスル
ホニル１．２当量を加えて２０分間かきまぜる。これに
トリエチルアミン１．２当量を追加し、５０分間かきま
ぜ、０℃で４５分間と室温で４５分間かきまぜξらにト
リエチルアミン０．６当量をカロえて１時間かきまぜる
０反応液を酢酸エチルと水でうすめ、水洗、乾燥、濃縮
すれば２−（２−ペンジルオキン力ルポニルアミノ−４
−チアゾリル）−２−ペンテン−１，５−ジ酸ジメチル
エステルを得る。収率：９６．６％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）’３．３８，３．４５＜２ｘｄ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝６．５Ｈｚ。

２Ｈ）、３．６３．３．６７（２ｘｓ、　３）１）、　
３．７０．３．８０（２ｘｓ、　３Ｈ）。

５、２３．５．２６（２ｘｓ、　２Ｈ）、　７．０５（
ｓ、　ＬＨ）。

ＩＲ（Ｃ）ＩＣＩ、）し：３３９０，１７２０．１５４
０ｃｍ−’。

実施例７ アセトンジカルボン酸ジメチルエステルと塩化マグネシ
ウム１当量を水８．６部にとかし、アンモニア水を加え
てＰＩ（９とする。混合物を１時間かきまぜ、析出した
結晶を濾取、水洗し、メタノールから再結晶すればアセ
トンカシカルボン酸ジメチルエステルのマグネシウム錯
体・二水和物を得る。収率：５２．７％、　ｍｐ、　７
８〜８１℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＞　８　＝３．１５（ｓ、　４Ｈ）
、　３．４３（ｓ、　４Ｈ）、　３．５７（ｓ。

６Ｈ）、　３．６３（ｓ、６Ｈ）、　４．７７（Ｓ、　
２Ｈ）。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）Ｌ／　：３４４０，３１６０，１７
２０．１６３２ｃｍ−’。

実施例８ アセトンジカルボン酸ジメチルエステルをベンゼン５部
にとかし、塩化マグネシウム０．５３当量とトリエチル
アミン１．０５当量を加え、ディー・スターク脱水還流
装置下に５時間還流、攪拌する０反応液を濃縮乾固し、
テトラヒドロフラン１０部にとかし、水冷下塩化トリク
ロロアセチル１．５当量を滴下する。混合物を室温で２
００分間かきまぜたのち、塩化トリクロロアセチル０．
２当量を加えて１時間かきまぜる。これに水冷下金塩酸
２部を加え、５分間かきまぜたのち、氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮する。残
渣をエタノール９部にとかし、チオ尿素１．６当量を加
えて３０分間かきまぜたのち、−夜装置する０反応液を
氷冷戻酸水素ナトリウム水でうすめ、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、エーテルでうすめ
れば１−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセトンジカ
ルボン酸ジメチルエステルが晶出する。収率：５２．５
％、　ｍｐ、１１２〜ｌ　１５°Ｃ０実施例９ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒドロキシ
ベンクン−１，４−ジ酸ジメチルエステルを９８％ギ酸
１２部にとかし、水冷下、無水酢酸１１部を加えて、室
温で３０分間、６０″Ｃで３５分間かきまぜる０反応液
を濃縮し、残渣をシリカゲルりロマトグラフイーで分離
すると２−（２−ホルムアミド−４−デアゾリル）−３
−ホルミルオキシベンクン−１，５−ジ酸ジメチルエス
テルの異性体Ａ（収率：４８％）と異性体Ｂ（収率：３
２％）を得る。

（異性体Ａ） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　）Ｅ　　：２．７８＜ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）。

３、７４（ｓ、　３Ｈ）、　４．３８（ｄ、　Ｊ＝６Ｈ
ｚ、　ＩＨ）、　５．９７（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ。

１）１　＞、　７．２９（ｓ、　ＬＨ）、　７．９６（
ｓ、　ＬＨ）、　９．６６（ｓ、　２Ｈ）。

ＩＲ（Ｃ）（Ｃ１ｓ　）　Ｖ　’　３３７０，３１５０
，１７３０．１７０２．１５３０ｃｍ−’　−（異性体
Ｂ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１＋　）　Ｓ　：２．７９（ｄ、　Ｊ：
６Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．６８（ｓ、　３８）。

３、７３（ｓ、　３）１）、　４．３３（ｄ、　Ｊ＝７
Ｈｚ、　ＬＨ）、　５．９２（ｄｔ、　Ｊ、　＝７Ｈｚ
。

Ｊ　、＝６Ｈｚ、ＩＨ）、７．０１（ｓ、ＬＨ＞、７．
９６（ｓ、ＬＨ＞、８．７３（ｓ、ＩＨ）。

１０、９０（ｂｒｓ、　ＩＨ）− ＩＲ（ＣＨＣｌ、　）ν：　３３８０．３１６０．１７
４０．１７２０．１６８５ｃｍ−’。

２−（２−アミ７−４−チアゾリル）−３−ヒドロキシ
ペンタン−１，５−ジ酸ジメチルエステルを９８％ギ酸
１２部にとかし、水冷下、無水酢酸１１部を加え、室温
で５分間、６０℃で３５分間加熱する０反応液を濃縮し
、残渣をベンゼン１０部とテトラヒドロフラン２０部に
とかす、これにＤＢＵｌ　、　１５当量を加え、２０分
間かきまぜる０反応液を希塩酸でうすめ、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮する。残渣をシリ
カゲル・クロマトグラフィーで精製すれば２−（２−ホ
ルムアミド−４−チアゾリル）−２−ペンテン−１，５
−ジ酸ジメチルエステルのシス異性体（収率：２４．８
％）とトランス異性体（収率：４１．４％）を得る。

（シス異性体） ＮＭＲ（ＣＤ、０Ｄ−ＣＤＣ１，）　ｌ；　：３．５７
（ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．７３（ｓ、
　３Ｈ）、　３．８７（ｓ、　３８）、　７．０８（ｔ
、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．１０（ｓ。

ｔＨ）、　ｓ、　５０（ｓ、　ＬＨ）−ＩＲ（ＣＨＣＩ
ｓ）Ｌ／　’３３９０．３Ｌ５０，１７１５，１７００
．１５３５ｃｍ−’。

（トランス異性体） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＞　８　’　３．３５（ｄ、　Ｊ＝
７．５Ｈｚ、　２Ｈ）、３．６７　（ｓ、３Ｈ）。

３．７９（ｓ、３）１）、７．０４（ｓ、ＬＨ）、７．
２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１１（）。

８、５０（ｓ、　１８）、　１１．７５（ｂｒｓ、　Ｌ
Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）　ν：　３３８０．３１４０．１
７２２．１７０５．１６９５゜１５２５ｃｍ−’ｅ 実施例１１ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒドロキシ
ペンタン−１，５−ジ酸ジメチルエステルをジクロロメ
タン１３部にとかし、水冷下、トリエチルアミン１．０
５当量と塩化トリチル１．０５当量を加え、室温で２．
５時間かきまぜたのち、トリエチルアミン０．１５当量
と塩化トリチル０，１５当量を追加し、６時間かきまぜ
る０反応液をジクロロメタンでうすめ、水洗、乾燥、濃
縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離
すれば２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
３−ヒドロキシペンクン−１，５−ジ酸ジメチルエステ
ルの異性体Ａ（収率：　６８．１％）と異性体Ｂ（収率
、１２．８％）を得る。

（異性体Ａ） ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）Ｓ　　：　２．２５．２．２９
（２ｘｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝７．５）１ｚ。

２Ｈ）、　３．６０（２ｘｓ、　６１）、　３．７０（
ｄ、　Ｊ＝５）！ｚ、　ＬＨ）、　４．３０（ｂｒｓ。

ＬＨ＞、　４．５５（ｍ、　１８）、　６．１４（ｓ、
　１１）、　６．６３（ｓ、　ＬＨ）、　７．２６（ｓ
。

１５Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）ν：　３３８０．３３００．１７２
５．１５９０．１５００ｃｍ−’　。

（異性体Ｂ） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）＆　：２．３Ｌ　２．３３（２ｘ
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）。

３、６５（２ｘｓ、　６Ｈ）、　３．７１（ｄ、　Ｊ＝
５Ｈｚ、　ＬＨ）、　４．４９（ｍ、　１１）。

６、２１（ｓ、　ＩＨ）、　６．５１（ｓ、　１１）、
　７．２８（ｓ、　ＬＳＩ）。

ＩＲ（ＣＨＣｌｓ　）　Ｖ　：　３３８０．３３２０．
１７２５．１６９０．１４９５ｃｍ−’。

２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−３−ヒ
ドロキシペンタンジ酸ジメチルエステルの異性体Ａをジ
クロロメタン１３部にとかし、トリエチルアミン１．２
当量と塩化メタンスルホニル１．２当量を一３０°Ｃで
滴下し、同温で２５分間と水冷下１時間かきまぜる。混
合物にトリエ、、チルアミン１．６当量と塩化メタンス
ルホニル０．１当量を追カロし、２時間かきまぜる１反
応液を一２０″Ｃに一夜放置し、希塩酸でうすめ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮する。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すれば、２
−（２−トリプルアミノ−４−チアゾリル）−２−ペン
テン−１，５−ジ酸ジメチルエステルのシス−トランス
異性体（３：２）混合物を得る。収率８６，１％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　８　：３．４３（ｄ、　Ｊ：
６．５Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．６２．３．６４＜　２ｘ
ｓ、　３Ｂ＞、　３．７０．３．７５（２ｘｑ、　３Ｈ
）、　６．４４．６．６３（２ｘｓ。

ＬＨ）、　６．５４．６．７０（２ｘｓ、　ＬＨ＞、　
７．０１　（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　１）１）。

７．２５（ｓ、１５８ン。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）ｌ／　：３３８０．１７２０．１７
０３．１５００ｃｍ−’。

実施例１３ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−ヒドロキシ
ペンクン−１，５−ジ酸ジメチルエステルジクロロメタ
ン１３部にとかし、−２０°Ｃでトリエチルアミン２，
５当量と塩化クロロアセチル２．５当量を３５分間に滴
下し、１時間かきませる。これにトリエチルアミン０．
２当量と塩化クロロアセチル０．２当量を追加し、３５
分間かきまぜたのち、木片を加えて１０分間かきまぜる
。

反応液を希塩酸でうすめ、有機層を炭酸水素ナトリウム
水と水で洗い、乾燥、濃縮する。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製すれば２−（２−クロロアセト
アミド−４−チアゾリル）−３−クロロアセトキシベン
クン−１，５−ジ酸ジメチルニスフル（ｘ−ｃｌ　　ｃ
ｏ、収率：　８２　、９％）と２−（２−クロロアセト
アミド−４−チアゾリル）−３−ヒドロキシペンタン−
１，５−ジ酸ジメチルエステル（Ｘ＝Ｈ，収率：１，４
％）を得る。

（Ｘ＝Ｈ） ＮＭＲ＜ＣＤＣｌ　、　）δ：２．４９（ｄ、　Ｊ＝６
Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．５７（ｓ、　３Ｈ）。

３、７０（ｓ、　３Ｈ）、　４．００（ｄ、　Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　ＩＨ）、　４．２８（ｓ、　２Ｈ）、　４．５０
（ｂｒｓ、ＩＨ）、４．８０（ｄｔ、Ｊ＋＝６Ｈｚ、Ｊ
、＝５Ｈｚ、ＬＨ＞、６．９３（ｓ。

ＬＨ）、　１０．２５（ｂｒｓ、　ＬＨ）。

ＩＲ（ｃＨｃｌｌ　）　し　ニ３３６０．１７３０．１
７１０．１６００．１５３５ｃｍ−’　。

（Ｘ−Ｃ会０） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）８：２．８０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
　２Ｈ）、　３．６７（ｓ、　３Ｈ）。

３、７３（ｓ、　３Ｈ）、　３．９６（ｓ、　２Ｈ）、
　４．３０（ｓ、　２Ｈ）、　４．３１　（ｄ、　Ｊ＝
６）１ｚ、　ＬＨ）、　５．８７（ｄｔ、Ｊ、Ｊ＊＝６
Ｈｚ、　ＬＨ）、　７．０１（ｓ、　ＬＨ）。

９、９５（ｂｒｓ、　ＬＨ）。

ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）１／　　’３３６０．　　１７３０
，１６８５．１５３５ｃｍ−’。

実施例１４ ２−（２−クロａアセトアミド−４〜チアゾリル）−３
−クロロアセトキシペンクン−１，５−シ酸ジメチルエ
ステルをテトラヒドロフラン９部にとし、ＤＢＵｌ、１
２当量を滴下し、室温で４０分間かきまぜる。反応液を
希塩酸でうすめ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製すれば２−（２−クロロアセトアミド−４
−チアゾリル）−２−ペンテン−１，５−ジ酸、ジメチ
ルエステルを得る。収率ニア３．７％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１＋　＞　８　：３．５０．３．５７（
２ｘｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）。

３、６ｇ、　３．７３（２ｘｓ、　３Ｈ）、　３．７９
．３．８５（２ｘｓ、　３Ｈ，）　４．２５（ｓ。

２Ｈ）、　７．１５．７．２Ｈ２ｘｓ、　ＬＨ＞、　１
０．１０（ｂｒｓ、　ＩＨ）。

ＩＲ（ＣＨＣＩｓ　）　Ｖ　’　３４７０．１７２５．
１７１５．１６８０．１５３５ｃｍ−’　。

特許出願人　　塩野義製薬株式会社 代　理　人　　弁理士　岩崎　光り ：、τ乃 手続ネ市正書（自発） 昭和６０年７月６日 １、事件の表示 昭和５９年特ｎＤＡ第１７１７５０号 ２、発明の名称 酸素化グルタル酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地住所　大
阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野義製薬株
式会社　特許部 （を話　０６−４５８−５８６１） ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第３頁第１５行目の１無機塩、を１無機塩
基、と訂正する。

（２）同第４頁の式（り、式（３）および式（６）を次
の通りに訂正する。

（３）同第８頁第１１行目の１アミン基の導入」を１ア
ミノ基」と訂正する。

（４）同第１１頁第８行目から第１０行目までを削除す
る。

（５）同第１２頁実施例１の反応式中の生成物の構造式
および同第１３頁実施例２の反応式中の原料化合物の構
造式を以下の通りに訂正する。

（６）同第１４頁実施例３の反応式に記載した原料化（
７）同第１４頁第１０行目（反応式は１行と数えて）の
１１６〜ｂ 、と訂正する。

（８）同第１５頁第１行目の１アミン、と′チアゾール
、の間にｒ　−４−、を挿入する。

（９）同第１５頁第１４行目のｒ５．５７」を１５．７
５Ｊと訂正する。

ｑ■同第１６頁第１１行目の１ブタン」を１ペンタン、
と訂正する。

（１１）同第１７頁下から第５行目の１ヒドロキソペン
テンヨを「ヒドロキシペンタン、と訂正する。

（１２）同第１９頁下から第５行目左端の′−・」を「
−ン・」と訂正する。

（１３）同第１９頁下から第３行目および同第１９頁下
から第１行目の１塩化トリクロロ」を１塩化クロロ」と
訂正する。

＜１４）同第２４行目下から第１行目の１ヒドロキシベ
ンクン」と１ジ酸、の間に’−１、５−、を挿入する。

以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）で示される２−（２−アミノ−４−チ
   アゾリル）−３−（ヒドロキシまたはオキソ）グルタル
   酸（ I ）およびその誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ＝０を示す）