JPH0358351B2

JPH0358351B2 -

Info

Publication number: JPH0358351B2
Application number: JP10234985A
Authority: JP
Inventors: Hideo Nakao; Koichi Fujimoto; Sadao Ishihara; Shinichi Kanbara; Isamu Igarashi
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1985-05-14
Filing date: 1985-05-14
Publication date: 1991-09-05
Also published as: JPS60260584A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式〔式中、R₁は置換されていてもよいフエニル基
または低級アルキル基、R₂は低級アルキル基、
R₃は水素原子または式−CH₂R₅（式中、R₅は水素
原子、炭素数２乃至４個の低級脂肪族アシルオキ
シ基を示す。）を、COOR₄はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基を示す。〕で表わされる
セフアロスポリン誘導体およびそれらの製造法に
関する。現在、いつくかのセフアロスポリンはペニシリ
ンと共に優れた抗菌剤として広く感染症の治療や
予防に用いられているが、更に抗菌活性の強いも
の、抗菌スペクトルの広いもの、或は経口投与可
能なものなどを見出す目的で研究が盛んに行われ
ている。その結果、下記（）式で表わされる化
合物の中で、例えばCefotaxime（R₂がメチル基、 R₃がアセトキシメチル基、R₄が水素またはナト
リウム）、Cefmenoxime（R₂がメチル基、R₃が
（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチ
ル基、R₄が水素またはナトリウム）、
Ceftizoxime（R₂がメチル基、R₃が水素原子、R₄
が水素またはナトリウム）と呼ばれる化合物はい
づれも抗菌活性が強く、抗菌スペクトルも広いこ
とが見出されたために現在臨床試験が行なわれて
いる。さらに、R₂は低級アルキル基、R₃は低級アル
コキシメチル基であり、COOR₄が生理的条件下
で脱離されるエステルを表わす新規化合物が、抗
菌活性が強い経口剤として有用であることが本願
発明者らによつて見出されている（特願昭55−
136449号）。一方これらの製法に関しても既にいくつかの方
法が知られている。例えば、テトラヘドロン、34
巻、2233頁乃至2243頁（1978年）、ザ・ジヤーナ
ル・オブ・アンチバイオチツクス34巻、171頁乃
至192頁（1981年）、特開昭52−102293号、同53−
34795号、同54−98795号等に記載されている。こ
れらの方法を大別すると、前記式の７位の側鎖
である２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アルコキシイミノアセチル部分を別途合成し
ておいて７−アミノセフアロスポリンに結合させ
る方法と、α−ハロケトンとチオ尿素との反応を
利用して最終段階でアミノチアゾール部分を形成
させる方法になる。この場合重要なことは工業的
に製造可能なことと、７位側鎖のアルコキシイミ
ノ部分の抗菌活性の面で不必要な異性体であるア
ンチ型化合物の副生を抑えることである。本発明者らの研究によると、上記方法における
前者の方法はアンチ異性体の生成率が多く、後者
の方法は文献（ザ・ジヤーナル・オブ・アンチバ
イオチツクス、34巻、189頁乃至190頁）によれば
極めて収率が悪い。このような状況のため本発明
者らは前記式（）を有する化合物の工業的な製
法の研究を行ない、高収率で前記式（）が得る
ための重要な中間体として、式（）の化合物を
見い出し、本発明を完成した。すなわち、式（）〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わさ
れる新規な４−スルホニルオキシ−３−オキソ−
２−アルコキシイミノ酪酸（シン異性体）または
その反応性誘導体と式（）〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わさ
れる７−アミノセフアロスポリン誘導体とを反応
させると高収率で新規な化合物（）が得られる
ことを見い出した。さらに、この化合物（）に
チオ尿素を反応させると高収率で目的とするシン
型の化合物（）が製造されることを見出した。すなわち、本発明は、 (1) ４−アリール（またはアルキル）スルホニル
オキシ−３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪
酸（） (2) ７−（４−アリール（またはアルキル）スル
ホニルオキシ−３−オキソ−２−アルコキシイ
ミノブチリルアミノ）セフアロスポリン誘導体
（） (3) 化合物（）の反応性誘導体と７−アミノセ
フアロスポリン誘導体（）とを反応させるこ
とを特徴とする式（）で表わされる化合物の
製造法に関するものである。式（）、（）においてR₁はメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基のような炭素
数１乃至６の低級アルキル基またはフエニル基を
示し、フエニル基は置換基を有していてもよい。
すなわちメチル、エチル基のような低級アルキル
基、メトキシ、エトキシ基のような低級アルコキ
シ基、塩素、臭素のようなハロゲン原子で置換さ
れていてもよく、置換基の数は１〜５で、複数の
場合は同一種類でなくてもよい。通常R₁として
好適なものはフエニル、パラメチルフエニル、メ
チル、エチル基等である。式（）、（）におい
てR₂はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル基のような炭素数１〜６の低級アルキ
ル基を示すが、特にメチルまたはエチル基が好適
である。R₃は水素原子、水酸基、または置換さ
れていてもよいメチル基（式−CH₂R₅）を示し、
置換基R₅としてはアセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシなどの炭素数２〜４の低級脂肪族カルボ
ン酸アシルオキシ基等があげられる。COOR₄で
表わされるエステル化されていてもよいカルボキ
シル基とは、カルボキシル基またはそのナトリウ
ム、カリウム、ジシクロヘキシルアミノ塩等のア
ルカリ、アルカリ土類金属などの無機塩若しくは
有機塩、さらにはエステル化されたカルボキシル
基を意味する。このようなエステルとしては、た
とえばメチル、エチル、第３級ブチル、ベンジ
ル、フエナシル、トリメチルシリル、ベンズヒド
リル、フエニル若しくはメトキシメチルエステル
のような製造における保護基を形成するエステル
あるいはフタリジル、アルカノイルオキシメチル
（たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイル
オキシメチル基等）または低級アルコキシカルボ
ニルオキシメチル若しくはエチル（たとえば１−
エトキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−プロ
ポキシカルボニルオキシエチル、第３級ブチルオ
キシカルボニルオキシメチル等）のような生理的
条件下で脱離されるエステルなどが用いられる。つぎに本発明の反応について説明する。化合物
（）は新規な物質であり、例えばR₁が４−メチ
ルフエニル基、R₂がメチル基で示される化合物
（ａ）は以下のルートで合成した。化合物（）と（）を反応させて（）を得
る反応において、（）は遊離のままあるいはそ
の反応性誘導体として使用されるが、遊離のまま
使用する場合には適当な縮合剤を用いる。縮合剤
としてはＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドのようなジ置換カルボジイミド類、Ｎ，
N′−カルボニルジイミダゾールのようなアゾラ
イド化合物、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エト
キシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化
燐、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、ジメチ
ルホルムアミドとオキシ塩化燐から調整されるビ
ルスマイヤー試薬などがあげられる。式（）を
有する化合物の反応性誘導体としては酸ハライ
ド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活
性アミド、酸アジド等が用いられる。混合酸無水
物としては炭酸モノメチルエステル、炭酸モノイ
ソブチルエステルなどの炭酸モノエステルとの混
合酸無水物やピバリン酸やトリクロル酢酸などの
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルカン酸
との混合酸無水物などが使用され、活性エステル
としては、たとえばｐ−ニトロフエニルエステ
ル、ペンタクロルフエニルエステル、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベン
ズトリアゾールエステルなどが用いられる。反応
は一般に適当な溶媒中で行なわれる。溶媒として
は反応に影響を与えないものであれば限定なく、
例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水
などまたはこれらの混合物が用いられる。本反応において使用される反応性誘導体の種類
によつては必要に応じ塩基を存在させることがあ
る。塩基の例としてはアルカリ金属化合物例えば
重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなど、脂肪族、芳香族、若し
くは含窒素複素環塩基例えばトリエチルアミン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−
メチルピロリジン、ピリジン、コリジン、ルチジ
ンなどがあげられる。反応温度に特に限定はない
が通常反応は室温又は冷却下で行なわれる。反応
に要する時間は主としてアシル化方法の種類、反
応温度等によつても異なるが通常十分乃至数十時
間である。反応終了後、式（）を有する化合物
は常法によつて反応混合物から採取される。必要
に応じて再結晶、クロマトグラフイー等によつて
精製することもできるが、分離することなく次の
工程の原料として使用することもできる。化合物（）とチオ尿素とを反応させて化合物
（）を製造する反応は、通常適当な溶媒中で両
者を接触させることによつて行なわれる。使用さ
れる溶媒は本反応に悪影響を与えないものであれ
ば限定はないが、たとえば水、メタノール、エタ
ノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒド
ロフランのような溶媒またはこれらの混合物が用
いられる。反応を促進、完結させるために場合に
よつては酢酸ソーダ、重炭酸ソーダのような塩基
を加える方がよい場合もある。反応温度に特に限
定はないが、通常室温で行なうことができる。反
応時間は反応条件にもよるが通常数十分乃至数時
間である。反応終了後、生成した（）は常法に
よつて反応混合物から採取される。たとえば減圧
濃縮、抽出、再沈澱、クロマドグラフイーなどに
よつて単離することができる。本発明の方法により製造される化合物（）と
しては、たとえば (1) ７−（４−パラトルエンスルホニルオキシ−
３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−セフエム−４−カルボン酸 (2) ７−（４−パラトルエンスルホニルオキシ−
３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 (3) ７−（４−パラトルエンスルホニルオキシ−
３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）セフアロスポラン酸 (4) ７−（４−メタンスルホニルオキシ−３−オ
キソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ）セ
フアロスポラン酸 (5) ７−（４−パラトルエンスルホニルオキシ−
３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル (6) ７−（４−パラトルエンスルホニルオキシ−
３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル (7) ７−（４−メタンスルホニルオキシ−３−オ
キソ−２−エトキシイミノブチリルアミノ）−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル
など（いずれもシン型）がある。次に参考例および実施例をあげて本発明の化合
物の製造方法を具体的に説明するが、本発明はこ
れによつて限定されるものではない。参考例１４−ブロモ−３−オキソ酪酸ターシヤリーブチ
ルエステル7.1ｇとパラトルエンスルホン酸銀
9.45ｇを50mlの乾燥アセトニトリルに加え光を遮
断して室温で３日間撹拌する。反応液を濾過し濾
液を減圧濃縮する。得られた油状物を含む結晶を
酢酸エチルに溶かし不溶物を濾過して除く。濾液
を減圧濃縮すると褐色油状物が得られる。油状物
をシクロヘキサン−酢酸エチルを展開溶媒とする
シリカゲルカラムクロマトで分離精製し得られた
無色油状物をエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶
すると、４−パラトルエンスルホニルオキシ−３
−オキソ酪酸ターシヤリーブチルエステルが無色
柱状晶として4.5ｇ得られた。融点67〜69℃ NMR（CDCl₃）δppm： 1.43（9H、ｓ、tert−Butyl） 2.43（3H、ｓ、

【式】） 3.43（2H、ｓ、−CH₂CO₂tBu） 4.60（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−） 7.20〜7.90（4H、ベンゼン環）元素分析値 C₁₅H₂₀O₆S 計算値：Ｃ 54.92；Ｈ 6.15；Ｓ 9.78 実測値：Ｃ 55.03；Ｈ 6.07；Ｓ 9.86 参考例２４−パラトルエンスルホニルオキシ−３−オキ
ソ酪酸ターシヤリーブチルエステル4.5ｇを40ml
の酪酸に溶かし室温で10分間に亘つて1.42ｇの亜
硝酸ナトリウムを加える。更に50分間室温で撹拌
した後反応液に200mlの酢酸エチルを加え、酢酸
エチル溶液を食塩水で洗う。酢酸エチル溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮すると褐色油状物が
得られる。これをシクロヘキサン−酢酸エチルを
展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトで分離
精製すると、無色結晶として４−パラトルエンス
ルホニルオキシ−３−オキソ−２−ハイドロオキ
シイミノ酪酸ターシヤリーブチルエステルが1.66
ｇ得られた。融点106〜108℃（分解）、（再結晶溶
媒、エーテル−石油エーテル） NMR（CDCl₃）δppm： 1.52（9H、ｓ、tert−Butyl） 2.43（3H、ｓ、

【式】 5.04（2H、４、−SO₂OCH₂CO−） 7.20〜7.92（4H、ベンゼン環） 10.23（1H、ｓ、

【式】）分析値 C₁₅H₁₉NO₇S 計算値：Ｃ 50.48；Ｈ 5.36；Ｎ 3.92；Ｓ 8.98 実測値：Ｃ 50.62；Ｈ 5.08；Ｎ 3.83；Ｓ 8.97 参考例３４−パラトルエンスルホニルオキシ−３−オキ
ソ−２−ハイドロオキシイミノ酪酸ターシヤリー
ブチルエステル1.66ｇを20mlの乾燥アセトンに溶
解し氷冷下960mgの無水炭酸カリウムと0.466mlの
ジメチル硫酸を加え、室温で３時間撹拌する。反
応液を200mlの氷水中に注ぎ、メチレンクロライ
ドで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮すると褐色油状物が得られ
る。これをシクロヘキサン−酢酸エチルを展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトで分離精製す
ると、淡黄色油状物として４−パラトルエンスル
ホニルオキシ−３−オキソ−２−（シン）−メトキ
シイミノ酪酸ターシヤリーブチルエステルが650
mg得られた。 NMR（CDCl₃）δppm： 1.50（9H、ｓ、tert−Butyl） 2.43（3H、ｓ、

【式】） 4.07（3H、ｓ、Ｎ−OCH₃） 5.05（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−） 7.20〜7.92（4H、ベンゼン環）参考例４４−パラトルエンスルホニルオキシ−３−オキ
ソ−２−（シン）−メトキシイミノ酪酸ターシヤリ
ーブチルエステル478mgを１mlのメチレンクロラ
イドに溶かし２mlのトリフルオロ酢酸を加え、室
温で４時間撹拌する。メチレンクロライドと過剰
のトリフルオロ酢酸を減圧留去し得られた褐色油
状物をイソプロピルエーテルに溶解し放置する
と、４−パラトルエンスルホニルオキシ−３−オ
キソ−２−（シン）−メトキシイミノ酪酸が無色結
晶として178mg得られた。融点131〜132℃（分解）元素分析値 C₁₂H₁₃NO₇S 計算値：Ｃ 45.72；Ｈ 3.84；Ｎ 4.45；Ｓ 10.18 実測値：Ｃ 45.50；Ｈ 3.92：Ｎ 4.32；Ｓ 9.98 NMR（ｄ−６ acetone） δppm： 2.47（3H、ｓ、

【式】） 4.10（3H、ｓ、Ｎ−OCH₃） 5.20（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO） 7.25〜7.95（4H、ベンゼン環） 9.80（1H、b.s、−CO₂H）参考例５４−ブロモ−３−オキソ酪酸ターシヤリーブチ
ルエステル8.25ｇとエタンスルホン酸銀11.3ｇを
50mlの乾燥アセトニトリルに加え30分間撹拌還流
する。反応液を濾過し濾液を減圧濃縮する。得ら
れた油状物をベンゼンに溶かし、水洗、重ソウ水
洗、食塩水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を減圧濃縮すると褐色油状物が得られる。油状
物をシクロヘキサン−酢酸エチルを展開溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトで分離精製すると、
４−エタンスルホニルオキシ−３−オキソ酪酸タ
ーシヤリーブチルエステルが黄色油状物として
7.7ｇ得られた。 NMR（CDCl₃）δppm： 1.32〜1.62（9H＋3H、ｓ＋ｔ、tert−Butyl＋
CH₃CH₂SO₃−） 3.30（2H、ｑ、Ｊ＝7.0、CH₃CH₂SO₃−） 3.47（2H、ｓ、−CH₂CO₂tBu） 4.87（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−）参考例６４−エステルスルホニルオキシ−３−オキソ酪
酸ターシヤリーブチルエステル7.7ｇを50mlの酢
酸に溶かし、氷冷下2.2ｇの亜硝酸ナトリウムと
0.1mlの濃硫酸を加える。反応液を室温で40分間
撹拌後500mlの酢酸エチルを加え、酢酸エチル溶
液を食塩水で洗う。酢酸エチル溶液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮すると黄褐色結晶が得ら
れる。結晶をエーテル−石油エーテルから再結晶
すると、無色結晶として４−エタンスルホニルオ
キシ−３−オキソ−２−ハイドロオキシイミノ酪
酸ターシヤリーブチルエステルが5.9ｇ得られた。
融点85〜87℃ （分解） NMR（CDCl₃） δppm： 1.47（3H、ｔ、Ｊ＝7.0、CH₃CH₂SO₂O−） 1.57（9H、ｓ、ｔ−Butyl） 3.33（2H、ｑ、Ｊ＝7.0、CH₃CH₂SO₂O−） 5.23（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−） 10.50（1H、ｓ、

【式】）元素分析値 C₁₀H₁₇NO₇S 計算値：Ｃ 40.71；Ｈ 5.81；Ｎ 4.75；Ｓ 10.87 実測値：Ｃ 40.29；Ｈ 5.73；Ｎ 4.61；Ｓ 11.17 参考例７４−エタンスルホニルオキシ−３−オキソ−２
−ハイドロオキシイミノ酪酸ターシヤリーブチル
エステル5.9ｇを50mlの乾燥アセトンに溶かし氷
冷下4.14ｇの無水炭酸カリウムと1.86mlのジメチ
ル硫酸を加え室温で１時間撹拌する。反応液を
500mlの氷冷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
後濃縮すると褐色油状物が得られる。これをベン
ゼン−酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルカ
ラムクロマトで分離精製すると、淡黄色油状物と
して４−エタンスルホニルオキシ−３−オキソ−
２−（シン）−メトキシイミノ酪酸ターシヤリーブ
チルエステルが3.13ｇ得られた。 NMR（CDCl₃）δppm： 1.43（3H、ｔ、Ｊ＝7.0、CH₃CH₂SO₂O−） 1.50（9H、ｓ、ｔ−Butyl） 3.27（2H、ｑ、Ｊ＝7.0、CH₃CH₂SO₂O−） 4.07（3H、ｓ、

【式】） 5.18（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−）参考例８参考例５と同様にして４−ブロモ−３−オキソ
酪酸ターシヤリーブチルエステル5.0ｇとベンゼ
ンスルホン酸銀6.5ｇから４−ベンゼンスルホニ
ルオキシ−３−オキソ酪酸ターシヤリーブチルエ
ステルが無色針状晶として3.4ｇ得られた。融点
94〜96℃ 元素分析値 C₁₄H₁₈O₆S 計算値：Ｃ 53.50；Ｈ 5.78；Ｓ 10.20 実測値：Ｃ 53.49；Ｈ 5.70；Ｓ 10.16 NMR（CDCl₃） δppm： 1.43（9H、ｓ、ｔ−Butyl） 3.43（2H、ｓ、−COCH₂CO−） 4.63（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−） 7.40〜8.03（5H、ｍ、ベンゼン環−Ｈ）参考例９参考例２と同様にして４−ベンゼンスルホニル
オキシ−３−オキソ酪酸ターシヤリーブチルエス
テル3.4ｇと亜硝酸ナトリウム900mgから４−ベン
ゼンスルホニルオキシ−３−オキソ−２−ハイド
ロオキシイミノ酪酸ターシヤリーブチルエステル
が無色針状晶として2.95ｇ得られた。融点93〜95
℃（分解）元素分析値C₁₄H₁₇NO₇S 計算値：Ｃ 49.02；Ｈ 5.00；Ｎ 4.08；Ｓ 9.35 実測値：Ｃ 48.93；Ｈ 5.06；Ｎ 4.01；Ｓ 9.41 NMR（CDCl₃）δppm： 1.57（9H、ｓ、ｔ−Butyl） 5.07（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−） 7.40〜8.03（5H、ｍ、ベンゼン環−Ｈ） 10.17（1H、b.s、Ｎ−OH）参考例 10 参考例３と同様にして４−ベンゼンスルホニル
オキシ−３−オキソ−２−ハイドロオキシイミノ
酪酸ターシヤリーブチルエステル2.95ｇと無水炭
酸カリウム1.80ｇとジメチル硫酸0.8mlから４−
ベンゼンスルホニルオキシ−３−オキソ−２−
（シン）−メトキシイミノ酪酸ターシヤリーブチル
エステルが無色油状物として800mg得られた。 NMR（CDCl₃）δppm： 1.50（9H、ｓ、ｔ−Butyl） 4.05（3H、ｓ、N″−OCH₃） 5.07（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−） 7.30〜8.00（5H、ｍ、ベンゼン環−Ｈ）参考例 11 ４−ブロモ−３−オキソ酪酸ターシヤリーブチ
ルエステル6.0ｇとメタンスルホン酸銀7.7ｇを40
mlの乾燥アセトリニトリルに加え30分撹拌還流す
る。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。得ら
れた油状物をベンゼンに溶かし、水洗、重曹水
洗、さらに食塩水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒を減圧濃縮すると褐色油状物が得られ
る。油状物をベンゼン−酢酸エチルを展開溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトで分離精製する
と、４−メタンスルホニルオキシ−３−オキソ酪
酸ターシヤリーブチルエステルが淡黄色油状物と
して5.5ｇ得られた。 NMR（CDCl₃）δppm： 1.47（9H、ｓ） 3.14（3H、ｓ） 3.47（2H、ｓ） 4.89（2H、ｓ）参考例 12 ４−メタンスルホニルオキシ−３−オキソ酪酸
ターシヤリーブチルエステル1.0ｇを10mlの氷酪
酸に溶かし、氷冷下386mgの亜硝酸ナトリウムと
１滴の濃硫酸を加える。反応を10℃で20分撹拌後
50mlの酢酸エチルを加え、食塩水で洗う。酢酸エ
チル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮す
ると黄褐色結晶が得られる。結晶をエーテル−石
油エーテルから再結晶すると、無色結晶として４
−メタンスルホニルオキシ−３−オキシ−２−ハ
イドロオキシイミノ酪酸ターシヤリーブチルエス
テルが730mgが得られた。融点103〜104℃（分解） NMR（CDCl₃＋CD₃COCD₃）δppm： 1.56（9H、ｓ） 3.20（3H、ｓ） 5.23（2H、ｓ） 11.93（1H、ｓ）元素分析値 C₉H₁₅NO₇S 計算値：Ｃ 38.47；Ｈ 5.38；Ｎ 4.99；Ｓ 11.41 実測値：Ｃ 38.41；Ｈ 5.37；Ｎ 4.87；Ｓ 11.32 参考例 13 ４−メタンスルホニルオキシ−３−オキソ−２
−ハイドロオキシイミノ酪酸ターシヤリーブチル
エステル2.8ｇを30mlの乾燥アセトンに溶かし、
氷冷下2.07ｇの無水炭酸カリウムと1.6mlのジエ
チル硫酸を加え室温で１時間撹拌する。反応液を
300mlの氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮すると褐色油状物が得られる。これを
ベンゼン−酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトで分離精製すると、無色油状物
として４−メタンスルホニルオキシ−３−オキソ
−２−（シン）−エトキシイミノ酪酸ターシヤリー
ブチルエステルが1.31ｇ得られた。 NMR（CDCl₃）δppm： 1.27（3H、ｔ、Ｊ＝7.0） 1.54（9H、ｓ） 3.19（3H、ｓ） 4.20（2H、ｑ、Ｊ＝7.0） 5.23（2H、ｓ）参考例 14 ４−パラトルエンスルホニルオキシ−３−オキ
ソ−２−（シン）−メトキシイミノ酪酸464mgを塩
化メチレン20mlに懸濁し−５℃に冷やし0.204ml
のトリエチルアミンを加え５分間撹拌すると溶液
となる。この溶液に0.17mlのオキザリルクロリド
と１滴のジメチルホルムアミドを加え−５℃で20
分間撹拌する。溶媒を留去すると、４−パラトル
エンスルホニルオキシ−３−オキソ−２−（シン）
−メトキシイミノ酪酸クロリドを得る。一方７−
アミノ−３−メトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル・
パラトルエンスルホン酸塩530mgを20mlの塩化メ
チレンに溶かし−５℃で0.394mlのジエチルアニ
リンを加え、更に上記酸クロリド10mlの塩化メチ
レンに溶解した液を加える。−５℃で５分間撹拌
した後溶媒を濃縮する。得られた残査を酢酸エチ
ルに溶かし希塩酸水で洗う。硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮すると褐色油状物が得られる。これを
シクロヘキサン−酢酸エチルを展開溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトで分離精製すると、７−
（４−パラトルエンスルホニルオキシ−３−オキ
ソ−２−（シン）−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルが無
色泡状物として510mg得られた。 NMR（CDCl₃） δppm： 1.22（9H、ｓ、tert−Butyl） 2.43（3H、ｓ、

【式】） 3.30（3H、ｓ、３位−OCH₃） 3.51（2H、ｓ、２位−CH₂−） 4.10（3H、ｓ、Ｎ−OCH₃） 4.27（2H、ｓ、３位−CH₂−） 4.97（1H、ｄ、Ｊ＝5.0、６位−Ｈ） 5.07（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−） 5.53〜5.97（3H、ｍ、７位−Ｈとエステルの−
OCH₂O−） 7.20〜7.93（5H、ｍ、７位−NH−とベンゼン
環）参考例 15 (1) ４−エタンスルホニルオキシ−３−オキソ−
２−（シン）−メトキシイミノ酪酸ターシヤリー
ブチルエステル1.56ｇを５mlのトリフルオロ酢
酸に溶かし室温で７時間撹拌する。反応液を濃
縮すると褐色油状物が得られる。油状物を１晩
放置すると結晶となる。結晶をアセトンに溶か
し脱色炭処理後濃縮し得られた結晶をメチレン
クロライド−石油エーテルから再結晶すると、
淡桃色針状晶として４−エタンスルホニルオキ
シ−３−オキソ−２−（シン）−メトキシイミノ
酪酸が995mg得られた。融点85.5〜89℃ NMR（重アセトン）δppm： 1.40（3H、ｔ、Ｊ＝7.0、CH₃CH₂SO₂O−） 3.34（2H、ｑ、Ｊ＝7.0、CH₃CH₂SO₂O−） 4.13（3H、ｓ、

【式】） 5.33（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−） 11.10（1H、b.s、−CO₂H）元素分析値 C₇H₁₁O₇NS 計算値：Ｃ 33.23；Ｈ 4.38；Ｎ 5.54；Ｓ 12.67 実測値：Ｃ 33.16；Ｈ 4.29；Ｎ 5.49；Ｓ 12.67 (2) ４−エタンスルホニルオキシ−３−オキソ−
２−（シン）−メトキシイミノ酪酸480mgを塩化
メチレン20mlに溶かし−５℃に冷やし0.263ml
のトリエチルアミンと0.22mlのオキザリルクロ
リドと１滴のジメチルホルムアミドを加え−５
℃で20分間撹拌する。溶媒を留去すると、４−
エタンスルホニルオキシ−３−オキソ−２−
（シン）−メトキシイミノ酪酸クロリドを得る。
一方７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステル・パラトルエンスルホン酸塩690mg
を20mlの塩化メチレンに溶かし−５℃で0.51ml
のジエチルアニリンを加え更に上記酸クロリド
を10mlの塩化メチレンに溶解した液を加える。
−５℃で10分間撹拌した後溶媒を濃縮する。得
られた残渣を酢酸エチルに溶かし希塩酸水、水
で洗う。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮すると
褐色泡状物が得られる。これをシクロヘキサン
−酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトで分離精製すると、無色泡状物とし
て７−（４−エタンスルホニルオキシ−３−オ
キソ−２−（シン）−メトキシイミノブチリルア
ミノ）−３−メトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ルが632mg得られた。 NMR（CDCl₃）δppm： 1.22（9H、ｓ、ｔ−Butyl） 1.43（3H、ｔ、Ｊ＝7.0、CH₃CH₂SO₂O−） 3.27（2H、ｑ、Ｊ＝7.0、CH₃CH₂SO₂O−） 3.30（3H、ｓ、３位−OCH₃） 3.54（1H、b.s、２位−CH₂） 4.13（3H、ｓ、N″−OCH₃） 4.26（2H、ｓ、３位−CH₂−） 5.00（1H、ｄ、Ｊ＝5.0、６位−Ｈ） 5.27（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−） 5.60〜5.97（3H、ｍ、７位−Ｈとエステルの−
OCH₂O−） 7.55（1H、ｄ、Ｊ＝9.0、７位−NH−）実施例１参考例14の方法で調製した４−パラトルエンス
ルホニルオキシ−３−オキソ−２−（シン）−メト
キシイミノ酪酸クロリドを塩化メチレン10mlに溶
かした溶液を、７−アミノ−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステル塩酸塩450mgとジエチルアニリン0.4mlを
塩化メチレン20mlにとかし−５℃に冷却した液に
加える。室温で15分間撹拌後反応液を希塩酸で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトで精製すると、７−
（４−パラトルエンスルホニルオキシ−３−オキ
ソ−２−（シン）−メトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステルが淡黄色粉末
として得られた。収量430mg NMR（CDCl₃）δppm： 1.23（9H、ｓ） 2.16（3H、ｓ） 2.44（3H、ｓ） 3.46（2H、br） 4.09（3H、ｓ） 4.97（1H、ｄ） 5.07（2H、ｓ） 5.5〜6.0（3H、ｍ） 7.2〜7.9（5H、ｍ）実施例２参考例14の方法で調製した４−パラトルエンス
ルホニルオキシ−３−オキソ−２−（シン）−メト
キシイミノ酪酸クロリドを塩化メチレン10ml溶液
を、７−アミノセフアロスポラン酸380mg、ビス
トリメチルシリルアセトアミド１ｇを酢酸エチル
５mlにとかした液に−５℃で滴加する。氷冷下更
に１時間撹拌後、反応液に酢酸エチル50mlを加え
た後、減圧で約半分迄濃縮する。残液を洗浄し、
更に食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮する。析出物にエーテルを加えて濾取する
と、７−（４−パラトルエンスルホニルオキシ−
３−オキソ−２−（シン）−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）セフアロスポラン酸が420mg得られた。 NMR（DMSO−d₆）δppm： 2.00（3H、ｓ） 2.49（3H、ｓ） 3.55（2H、brs） 4.15（3H、ｓ） 4.85（2H、ｑ） 5.05（1H、ｄ） 5.10（2H、ｓ） 5.82（1H、d.d） 7.2〜7.8（4H、brs）実施例３実施例２の方法に従つて７−アミノセフアロス
ポラン酸380mgの代りに７−アミノ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸350mgを用いて反応させると、
７−（４−パラトルエンスルホニルオキシ−３−
オキソ−２−（シン）−メトキシイミノブチリルア
ミノ）−３−セフエム−４−カルボン酸を得た。
収量360mg NMR（DMSO−d₆）δppm： 2.42（3H、ｓ） 3.51（2H、ｄ） 4.12（3H、ｓ） 4.99（1H、ｄ） 5.10（2H、ｓ） 5.60（1H、ｄ、ｄ） 6.51（1H、ｓ） 7.1〜8.0（4H、brs）実施例４ (1) 参考例15と同様にして４−メタンスルホニル
オキシ−３−オキソ−２−（シン）−エトキシイ
ミノ酪酸ターシヤリーブチルエステル1.31ｇと
トリフルオロ酢酸10mlとから、４−メタンスル
ホニルオキシ−３−オキソ−２−（シン）−エト
キシイミノ酪酸が淡褐色油状物として980mg得
られた。 NMR（重アセトン）δppm： 1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.0、

【式】 3.14（3H、ｓ、CH₃SO₂O−） 4.20（3H、ｔ、Ｊ＝7.0、

【式】） 5.20（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−） 10.28（1H、ｓ、−CO₂H） (2) 参考例14と同様にして４−メタンスルホニル
オキシ−３−オキソ−２−（シン）−エトキシイ
ミノ酪酸480mgと７−アミノ−３−デスアセト
キシセフアロスポラン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステル塩酸塩474mgとから７−（４−メタン
スルホニルオキシ−３−オキソ−２−（シン）−
エトキシイミノブチリルアミノ）−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステルが淡黄色淡状物として520
mg得られた。 NMR（CDCl₃）δppm： 1.21（9H、ｓ、ｔ−Butyl） 1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.0、

【式】） 2.12（3H、ｓ、３位−CH₃） 3.16（3H、ｓ、CH₃SO₂O−） 3.43（2H、ABq、Ｊ＝18.0、２位−CH₂−） 4.21（2H、ｑ、Ｊ＝7.0、Ｎ−OCH₂CH₃） 4.99（1H、ｄ、Ｊ＝5.0、６位−Ｈ） 5.24（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−） 5.60〜5.93（3H、ｍ、７位−Ｈとエステルの
−OCH₂O−） 7.56（1H、ｄ、Ｊ＝9.0、７位−NH−）実施例５参考例14と同様にして４−メタンスルホニルオ
キシ−３−オキソ−２−（シン）−エトキシイミノ
酪酸380mgと７−アミノ−３−デスアセトキシセ
フアロスポラン酸１−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル塩酸塩367mgとから、７−（４−メ
タンスルホニルオキシ−３−オキソ−２−（シン）
−エトキシイミノブチリルアミノ）−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステルが淡黄色泡状物と
して394mg得られた。 NMR（CDCl₃）δppm： 1.30（6H、ｔ、Ｊ＝7.0、

【式】とエステルの

【式】） 1.57（3H、ｄ、Ｊ＝5.0、エステルの

【式】） 2.13（3H、ｓ、３位−CH₃） 3.16（3H、ｓ、CH₃SO₂O−） 3.41（2H、ABq、Ｊ＝18.0、２位−CH₂−） 3.93〜4.50（4H、bq、

【式】とエステルの

【式】） 4.98（1H、Ｊ＝5.0、６位−Ｈ） 5.22（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−） 5.80（1H、d.d、Ｊ＝5.0、Ｊ＝9.0、７位−Ｈ） 6.83（1H、ｑ、Ｊ＝5.0、エステルの−Ｏ−CH
（CH₃）Ｏ−） 7.58（1H、b.d、７位−NH−）実施例６参考例14と同様にして、４−メタンスルホニル
オキシ−３−オキソ−２−（シン）−エトキシイミ
ノ酪酸380mgと７−アミノ−３−デスアセトキシ
セフアロスポラン酸１−ｎ−プロピルオキシカル
ボニルオキシエチルエステル塩酸塩381mgとから、
７−（４−メタンスルホニルオキシ−３−オキソ
−２−（シン）−エトキシイミノブチリルアミノ）
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１
−ｎ−プロピルオキシカルボニルオキシエチルエ
ステルが淡黄色泡状物として460mg得られた。 NMR（CDCl₃）δppm： 0.78〜1.93（11H、ｍ、Ｎ−OCH₂CH₃とエステルの−OCH（CH₃）Ｏ−と −Ｏ・CO・OCH₂CH₂CH₃） 2.13（3H、ｓ、３位−CH₃） 3.16（3H、ｓ、CH₃SO₂O−） 3.40（2H、ABq、Ｊ＝18.0、２位−CH₂−） 3.90〜4.50（4H、ｍ、

【式】とエステルの−Ｏ・CO・OCH₂CH₂CH₃） 4.99（1H、ｄ、Ｊ＝5.0、６位−Ｈ） 5.20（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−） 5.82（1H、d.d、Ｊ＝5.0、Ｊ＝9.0、７位−Ｈ） 6.83（1H、b.q、Ｊ＝5.0、エステルの−Ｏ−CH
（CH₃）Ｏ−） 7.56（1H、b.d、Ｊ＝9.0、７位−NH−）実施例７参考例14と同様にして、４−メタンスルホニル
オキシ−３−オキソ−２−（シン）−エトキシイミ
ノ酪酸380mgと７−アミノ−３−デスアセトキシ
セフアロスポラン酸ターシヤリーブチルオキシカ
ルボニルオキシメチルエステル塩酸塩381mgとか
ら７−（４−メタンスルホニルオキシ−３−オキ
ソ−２−（シン）−エトキシイミノブチリルアミ
ノ）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ターシヤリーブチルオキシカルボニルオキシメ
チルエステルが420mg得られた。 NMR（CDCl₃）δppm： 1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.0、

【式】） 1.49（9H、ｓ、エステルの −Ｏ・CO・OC（CH₃）₃） 3.16（3H、ｓ、CH₃SO₂O−） 3.41（2H、ABq、Ｊ＝18.0、２位−CH₂−） 4.98（1H、ｄ、Ｊ＝5.0、６位−Ｈ） 5.24（2H、ｓ、−SO₂OCH₂CO−） 5.60〜5.93（3H、ｍ、７位−Ｈとエステルの−
OCH₂O−） 7.56（1H、ｄ、Ｊ＝9.0、７位−NH−）

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、R₁は置換基を有していてもよいフエニ
ル基または低級アルキル基を、R₂は低級アルキ
ル基を、R₃は水素原子または式−CH₂R₅（式中、
R₅は水素原子、炭素数２乃至４個の低級脂肪族
アシルオキシ基を示す）を、COOR₄はエステル
化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で
表わされるセフアロスポリン誘導体。２式〔式中、R₁は置換基を有していてもよいフエニ
ル基または低級アルキル基を、R₂は低級アルキ
ル基を示す。〕で表わされるアルコキシイミノ酪
酸またはそのカルボキシル基における反応性誘導
体と式〔式中、R₃は水素原子または式−CH₂R₅（式中、
R₅は水素原子、炭素数２乃至４個の低級脂肪族
アシルオキシ基を示す）を、COOR₄はエステル
化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で
表わされる７−アミノセフアロスポリン誘導体と
を反応させることを特徴とする式〔式中、R₁、R₂、R₃およびCOOR₄は前述したも
のと同意義を示す。〕で表わされるセフアロスポ
リン誘導体の製造法。