CN111961045A - 1,6-萘啶-4(1h)-酮化合物的合成方法 - Google Patents

1,6-萘啶-4(1h)-酮化合物的合成方法 Download PDF

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CN111961045A CN202010789548.4A CN202010789548A CN111961045A CN 111961045 A CN111961045 A CN 111961045A CN 202010789548 A CN202010789548 A CN 202010789548A CN 111961045 A CN111961045 A CN 111961045A
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黄伟
卓林胜
王明书
房晓芸
刘敏
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Nanjing Natinefy Pharmatech Co ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及有机合成领域，公开了1,6‑萘啶‑4(1H)‑酮化合物的合成方法。这类化合物是合成作为酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸‑苏氨酸激酶抑制剂的一类1,6‑萘啶衍生物的关键中间体。

Description

1,6-萘啶-4(1H)-酮化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一类1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成方法。这类化合物是合成作为酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的一类1,6-萘啶衍生物的关键中间体。
背景资料
信号传导作为细胞的一种集成调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细胞做出应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程。蛋白激酶(PKs)在这一过程中有着重要作用。PKs可分为酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸/苏氨酸激酶(STKs)，PTKs可使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，STKs可使蛋白质上的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，它们在正常细胞的信号转导机制中具有重要作用。
随着分子生物学的研究深入，在分子水平上针对细胞信号转导，调节生长因子的功能和调控致癌基因是抑制细胞增殖和治疗肿瘤的有效途径。该途径可以减弱非正常信号通道的效应，阻止肿瘤的生长，同时也可促使肿瘤细胞死亡。迄今发现有一半原癌基因在蛋白编码上都具有酪氨酸结构，它们通过磷酸化和去磷酸化参与细胞信号转导，同时在肿瘤发生过程中，变异或过度表达的酪氨酸激酶可以将正常细胞转变为癌细胞，同时促进肿瘤细胞的生长和有丝分裂。由于酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶在细胞的致癌性转化过程中具有重要的作用，并与肿瘤的产生和发展有着直接或间接联系，因此将酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂应用于肿瘤的治疗尤为合适。
萘啶衍生物具有广泛的生物活性，在医药领域具有重要的应用。近年来，许多萘啶类小分子化合物已被作为蛋白激酶抑制剂，广泛用于治疗多种与异常激酶活性相关的疾病，如肿瘤、牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、眼科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。其中，2,7-萘啶类化合物(WO0192256、WO0242264、WO2013033981、WO2014187262)、1,5-萘啶类化合物(WO2006106046)、1,6-萘啶类化合物(WO2007060028、WO2010037249、WO2010088177、WO2013097753、WO2018064852)、2,6-萘啶类化合物(WO2008122614)、杂环稠合萘啶类化合物(WO2009148887、WO2009148916)、2,7-萘啶酮类化合物(WO2008109613、WO2009097287)、1,8-萘啶酮类化合物(WO2010002779)等均用于酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂。本发明提供了一类1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成方法。这类化合物是合成作为酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的一类1,6-萘啶衍生物的关键中间体。
发明内容
本发明的目的是提供制备式(I)化合物的合成方法。
本发明详细说明如下：本发明涉及式(I)化合物，
Figure BDA0002623268220000021
其中：
A选自烷基、芳基；
R1选自氢、卤素或烷基；
R2选自氢、卤素或烷基；
R3选自氢或烷基；
n为0、1、2、3、4；
根据上述的化合物，其中，
A优选自甲基、苯基、萘基；
R1优选自氢、卤素、甲基或乙基；
R2优选自氢或卤素；
R3优选自氢或甲基；
n为0、1或2；
根据上述的化合物，所述化合物优选自(但不局限于)5-氯-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-苯基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-(4-氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-(4-溴苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-(3-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-(2，4-二氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-(4-甲基苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-(3-甲基苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-(4-乙基苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-(4-异丙基苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-(萘-1-基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；3-苄基-5-氯-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-(4-氟苄基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-苯基乙基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；5-氯-3-(4-氟苯基)2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮。
本发明涉及制备式(I)化合物的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
Figure BDA0002623268220000031
(1)4-氨基-2-氯-烟腈a与金属镁试剂反应，进而在酸的作用下得到结构如b所示的化合物；(2)化合物b与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应，在碱的作用下关环得到通式化合物(I)。
进一步地，所述步骤(1)具体为，金属镁试剂加入至4-氨基-2-氯烟腈a的乙醚溶液中，30℃保温反应12-24h，优选12h；再加入浓盐酸和95％乙醇，升温外浴100℃，反应2-4h，优选为2h，纯化、分离得到结构如b所示的化合物。
所述步骤(2)具体为，向步骤(1)所得化合物b的DMF或优选为原甲酸三甲酯/原甲酸三乙酯溶液中加入DMAP，升温至110℃左右，反应12～24小时，纯化、分离得到通式化合物(I)。
本发明各中间体产品及终产品收率高，原料成本低，使用溶剂少，污染小。
具体实施方式
下面通过非限定性实施例来对本发明进行说明，应当理解，此处描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用限定本发明。
实施例1：5-氯-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000032
步骤1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-酮的合成：将镁屑加入进砂芯抽滤漏斗中，用1M盐酸淋洗去除氧化膜，再用乙醇洗涤并抽干，真空烘干。将上述处理后的镁屑(3.7g，1.1mmol)、碘(2粒)和30mL无水乙醚加入250mL双口圆底烧瓶中，体系呈深红棕色，外温40℃，使其微沸。滴入4-氟苄氯(3～5d)搅拌。约3分钟后反应引发，碘颜色消失，立刻冰浴降温，剩余的4-氟苄氯(20g，138mmol)用70mL无水乙醚稀释后滴入。约30min滴完后，自然升温至室温搅拌2h后，得格氏试剂(4-氟苄基)氯化镁。将化合物4-氨基-2-氯烟腈(4.1g，27mmol)加入500mL双口圆底烧瓶中，加入50mL无水乙醚，磁力搅拌下将格氏试剂(4-氟苄基)氯化镁(100mL，2eq)快速滴入，反应不放热。滴加完毕后30℃保温反应12h。取样HPLC，原料小于1％，得中间态(1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)亚乙基)酰胺氯化镁，再将浓盐酸(25mL，6v/w)、水(25mL，6v/w)与95％乙醇(50mL，12v/w)混合均匀，滴加到反应装置中，反应放热，有大量乙醚挥发散出。滴加完毕后升温外浴100℃，反应2h。TLC反应基本完全，将反应液倒入进1L烧杯中碳酸钠调pH至弱碱性，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相后无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压下脱溶，脱至剩余少量溶剂后加入适量乙醚，有固体析出，再次抽滤，滤饼用100mL乙醚洗涤，真空干燥得1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-酮(5.2g，74％)。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),7.17-7.12(m,2H),6.61(d,J＝6.0Hz,1H),6.59(s,2H),4.18(s,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ201.5,162.9,160.5,153.7,149.2,146.7,132.3,130.5,118.8,115.4,115.2,110.5,49.1。MS(ESI):265.05[M+H]+。
步骤2)：5-氯-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备，将化合物1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-酮(5g，18.9mmol)、原甲酸三乙酯(35mL，3.5v/w)和DMAP(0.23g，0.5eq)加入到100mL双口圆底烧瓶中，设为蒸馏装置。加热外浴110℃反应约24h后，有大量固体析出，TLC监测转化完全。冷却至室温过滤，滤饼用异丙醇淋洗后抽干。60℃鼓风干燥，得产品(3.7g，72％)，纯度99.1％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.3(s,1H),8.31(d,J＝5.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.45(d,J＝5.6Hz,1H),7.25-7.20(m,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ173.8,163.0,160.5,150.6,148.1,147.6,138.1,131.8,131.1,124.4,117.9,115.2,113.0。MS(ESI):275.21[M+H]+。
实施例2：5-氯-3-苯基-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000041
步骤1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-苯基乙-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将4-氟苄氯改为苄氯，将(4-氟苄基)氯化镁改为苄基氯化镁，收率70％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝6.0Hz,1H),7.41–7.12(m,5H),6.43(d,J＝6.0Hz,1H),5.41(s,3H),4.36(s,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ201.6,153.8,149.1,146.7,134.3,130.3,128.6,127.2,118.8,110.5,50.0。MS(ESI):247.06[M+H]+。
步骤2)：5-氯-3-苯基-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率69％，纯度97.6％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.31(d,J＝6.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.80–7.06(m,6H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ170.3,147.1,144.5,144.1,134.5,132.0,125.6,124.8,123.9,122.0,114.9,109.5。MS(ESI):275.21[M+H]+。
实施例3：5-氯-3-(4-氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000051
步骤1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-(4-氯苯基)乙-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将4-氟苄氯改为4-氯苄氯，将(4-氟苄基)氯化镁改为(4-氯苄基)氯化镁，收率65％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝6.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(s,2H),6.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.19(s,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ201.2,153.7,149.2,146.7,133.3,132.2,132.0,128.5,118.7,110.5,49.2。MS(ESI):282.01[M+H]+。
步骤2)：5-氯-3-(4-氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率61％，纯度96.5％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.32(d,J＝6.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝6.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ173.7,150.6,148.2,147.6,142.3,138.4,134.3,132.0,130.8,128.3,124.0,118.0,113.1,106.6。MS(ESI):292.11[M+H]+。
实施例4：5-氯-3-(4-溴苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000052
步骤,1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-(4-溴苯基)乙-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将4-氟苄氯改为4-溴苄氯，将(4-氟苄基)氯化镁改为(4-溴苄基)氯化镁，收率58％，纯度98.2％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝6.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(s,2H),6.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.18(s,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ201.1,153.7,149.2,146.7,133.8,132.6,131.4,120.5,118.7,110.5,49.3。MS(ESI):326.96[M+H]+。
步骤2)：5-氯-3-(4-溴苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率51％，纯度94.9％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.32(d,J＝6.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.64-7.58(m,4H),7.45(d,J＝6.0Hz,1H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ173.6,150.6,148.2,147.6,138.3,134.7,131.2,129.1,128.3,124.1,120.6,118.0,113.0。MS(ESI):336.95[M+H]+。
实施例5：5-氯-3-(3-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000061
步骤1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-(3-氟苯基)乙-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将4-氟苄氯改为3-氟苄氯，将(4-氟苄基)氯化镁改为(3-氟苄基)氯化镁，收率62％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.43–7.29(m,1H),7.18–7.02(m,3H),6.62(s,2H),6.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.23(s,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ201.0,163.6,161.2,153.8,149.2,146.7,137.1,130.4,126.5,118.7,117.3,113.9,110.5,49.5。MS(ESI):265.05[M+H]+。
步骤2)：5-氯-3-(3-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率64％，纯度99.0％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.33(d,J＝6.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.59-7.38(m,4H),7.20-7.10(m,1H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ170.1,147.1,144.7,144.1,135.2,134.3,126.6,121.4,120.3,114.5,112.3,112.0,109.5。MS(ESI):275.03[M+H]+。
实施例6：5-氯-3-(2-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000062
步骤1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-(2-氟苯基)乙-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将4-氟苄氯改为2-氟苄氯，将(4-氟苄基)氯化镁改为(2-氟苄基)氯化镁，收率43％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝6.0Hz,1H),7.47–7.25(m,2H),7.24–7.07(m,2H),6.62(s,2H),6.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.26(s,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ200.2,162.4,159.9,154.1,149.2,147.1,133.0,129.6,124.5,121.7,118.2,115.5,110.7,43.8。MS(ESI):265.05[M+H]+。
步骤2)：5-氯-3-(2-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率46％，纯度95.6％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.33(d,J＝6.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.54-7.34(m,3H),7.32-7.14(m,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ169.7,147.0,144.8,144.4,135.7,129.0,126.4,120.9,117.8,114.1,112.3,112.0,109.6。MS(ESI):275.23[M+H]+。
实施例7：5-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000071
步骤1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将4-氟苄氯改为2,4-二氟苄氯，将(4-氟苄基)氯化镁改为(2,4-二氟苄基)氯化镁，收率39％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝6.0Hz,1H),7.50–7.38(m,1H),7.26–7.15(m,1H),7.11–7.01(m,1H),6.62(s,2H),6.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.25(s,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ200.0,163.1,160.8,159.8,154.0,149.2,147.0,134.1,118.1,117.9,111.7,111.4,110.7,104.2,43.2。MS(ESI):283.16[M+H]+。
步骤2)：5-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率40％，纯度96.0％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),8.89(s,1H),7.93(d,J＝6.0Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.46(td,J1＝9.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.28(td,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.05(d,J＝6.0Hz,1H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ171.5,165.8,149.3,148.1,139.0,133.8,116.5,116.0,112.5,112.3,109.1,105.1,104.6,101.7。MS(ESI):293.42[M+H]+。
实施例8：5-氯-3-(对甲苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000072
步骤,1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-(对甲苯基)乙-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将4-氟苄氯改为对甲基苄氯，将(4-氟苄基)氯化镁改为(对甲基苄基)氯化镁，收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝6.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.59(d,J＝6.0Hz,1H),6.54(s,2H),4.13(s,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ201.7,153.8,148.9,146.6,136.2,131.2,129.2,118.8,110.5,49.7,21.1。MS(ESI):261.32[M+H]+。
步骤2)：5-氯-3-(对甲苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率82％，纯度99.0％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.30(d,J＝6.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝6.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),2.33(s,3H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ170.4,147.1,144.5,144.0,134.2,133.1,129.0,125.4,121.9,114.4,109.5,17.7。MS(ESI):271.85[M+H]+。
实施例9：5-氯-3-(间甲苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000081
步骤1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-(间甲苯基)乙-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将4-氟苄氯改为间甲基苄氯，将(4-氟苄基)氯化镁改为(间甲基苄基)氯化镁，收率76％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝6.0Hz,1H),7.24–7.14(m,1H),7.13–6.98(m,3H),6.60(d,J＝6.0Hz,1H),6.58(s,2H),4.14(s,2H),2.28(s,3H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ201.7,153.8,148.9,146.6,136.2,131.2,130.2,129.2,127.6,118.8,110.5,48.5,21.8。MS(ESI):261.08[M+H]+。
步骤2)：5-氯-3-(间甲苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率62％，纯度98.1％(HPLC)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.31(d,J＝6.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.52–7.43(m,2H),7.40(d,J＝6.0Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),2.35(s,3H).
实施例10：5-氯-3-(4-乙基苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000082
步骤1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-(4-乙基苯基)乙-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将4-氟苄氯改为4-乙基苄氯，将(4-氟苄基)氯化镁改为(4-乙基苄基)氯化镁，收率51％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝5.6Hz,1H),7.20–7.10(m,4H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),5.37(s,2H),4.34(s,2H),2.63(q,J＝7.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ201.7,153.8,148.9,146.6,136.2,131.2,129.2,118.8,110.5,49.7,21.1，13.4。MS(ESI):275.09[M+H]+。
步骤2)：5-氯-3-(4-乙基苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率40％，纯度96.3％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.31(d,J＝6.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝6.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),2.68(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ170.4,147.1,144.5,144.0,134.2,133.1,129.0,125.4,121.9,114.4,109.5,28.94,16.60。MS(ESI):285.65[M+H]+。
实施例11：5-氯-3-(4-异丙基苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000091
步骤1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-(4-异丙基)乙-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将4-氟苄氯改为4-异丙基苄氯，将(4-氟苄基)氯化镁改为(4-异丙基苄基)氯化镁，收率65％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝5.6Hz,1H),7.22–7.11(m,4H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),5.39(s,2H),4.34(s,2H),2.98–2.78(m,1H),1.23(d,J＝7.2Hz,6H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ201.4,153.3,149.1,146.1,136.2,131.2,129.0,118.8,110.5,49.7,32.1，24.1。MS(ESI):289.11[M+H]+。
步骤2)：5-氯-3-(4-异丙基苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率52％，纯度97.5％(HPLC)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)12.39(s,1H),8.42(d,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),2.99–2.86(m,1H),1.23(d,J＝7.2Hz,7H).13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ170.6,147.0,143.9,144.0,134.2,133.1,129.0,125.4,121.9,114.4,109.5,29.91,17.50。MS(ESI):299.63[M+H]+。
实施例12：5-氯-3-(萘-1-基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000092
步骤1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-2-(萘-1-基)乙-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将4-氟苄氯改为1-氯甲基萘，将(4-氟苄基)氯化镁改为(萘-1-基甲基)氯化镁。收率67％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.86(m,1H),7.85-7.84(m,1H),7.83-7.81(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.48-7.46(m,2H),6.66(s,2H),6.65(d,J＝6.0Hz,1H),4.70(s,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ201.3,154.2,149.0,147.1,133.7,132.6,131.1,129.1,128.8,128.0,126.5,126.1,125.9,124.8,118.6,110.8,47.7。MS(ESI):297.07[M+H]+。
步骤2)：5-氯-3-(萘-1-基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率63％，纯度98.7％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.37(d,J＝5.6Hz,1H),8.12-8.07(m,1H),8.01-7.91(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.62-7.49(m,3H),7.49-7.37(m,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ174.2,150.6,148.2,139.1,134.2,133.5,132.5,128.4,128.3,126.6,126.3,126.1,125.9,117.7,113.2。MS(ESI):307.91[M+H]+。
实施例13：3-苄基-5-氯-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000101
步骤1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-3-苯基丙烷-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将4-氟苄氯改为(2-氯乙基)苯，将(4-氟苄基)氯化镁改为苯乙基氯化镁。收率79％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝6.0Hz,1H),7.41–7.08(m,5H),6.61(d,J＝6.0Hz,1H),6.58(s,2H),3.15(t,J＝7.6Hz,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ203.2,153.8,149.1,146.8,141.1,128.7,126.4,118.8,110.5,45.3,29.7。MS(ESI):261.91[M+H]+。
步骤2)：3-苄基-5-氯-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率74％，纯度96.9％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),8.26(d,J＝6.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),7.34-7.21(m,4H),7.21-7.09(m,1H),3.73(s,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ174.7,150.3,147.8,140.9,137.3,129.0,128.6,126.3,126.2,116.9,113.4,33.5。MS(ESI):271.77[M+H]+。
实施例14：5-氯-3-(4-氟苄基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000102
步骤1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将4-氟苄氯改为1-(2-氯乙基)-4-氟苯，将(4-氟苄基)氯化镁改为苯乙基氯化镁。收率81％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.20–7.13(m,2H),7.00–6.92(m,2H),6.46(d,J＝6.0Hz,1H),5.56(s,2H),3.35(t,J＝7.6Hz,2H),3.02(t,J＝7.6Hz,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ203.1,162.3,159.6,153.7,149.1,146.8,137.2,130.6,118.8,115.5,115.3,110.5,45.3,28.8。MS(ESI):279.07[M+H]+。
步骤2)：5-氯-3-(4-氟苄基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率77％，纯度98.4％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.26(d,J＝6.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.12-7.03(m,2H),3.70(s,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ174.7,162.3,159.9,150.2,147.8,137.4,137.0,130.8,126.1,116.9,115.3,113.0,32.7。MS(ESI):289.72[M+H]+。
实施例15：5-氯-3-苯乙基-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000111
步骤1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-4-苯基丁-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将4-氟苄氯改为(3-氯丙基)苯，将(4-氟苄基)氯化镁改为苯乙基氯化镁。收率82％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),7.24-7.15(m,2H),6.61(d,J＝6.0Hz,1H),6.54(s,2H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),1.94-1.87(m,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ204.0,153.6,149.0,146.6,142.0,128.7,126.3,119.1,110.5,43.2,34.7,25.8。MS(ESI):275.41[M+H]+。
步骤2)：5-氯-3-苯乙基-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率80％，纯度99.1％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.36(d,J＝6.0Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.22-7.15(m,3H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ175.1,150.3,147.6,142.2,136.7,128.8,128.7,126.2,125.9,116.7,112.9,34.5,30.0。MS(ESI):285.69[M+H]+。
实施例16：5-氯-3-苯乙基-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002623268220000112
步骤1)：1-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)丙-1-酮的合成：合成方法同实施例1步骤1)，不同之处在于将(4-氟苄基)氯化镁改为乙基氯化镁。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝6.0Hz,1H),6.61(d,J＝6.0Hz,1H),6.50(s,2H),2.82(q,J＝7.2Hz,2H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ204.7,153.5,149.0,146.5,119.3,110.4,37.1,8.3。MS(ESI):185.04[M+H]+.
步骤2)：5-氯-3-苯乙基-1,6-萘啶-4(1H)-酮的合成，合成方法同实施例1步骤2)，收率55％，纯度95.9％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.23(d,J＝6.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.36(d,J＝6.0Hz,1H),1.93(s,3H)。13C-NMR(100M,DMSO-d6)δ175.6,150.2,147.7,147.5,136.4,122.6,116.2,112.9,14.1。MS(ESI):195.51[M+H]+。
实施例17：5-氯-3-(4-氟苯基)-2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮的制备。
Figure BDA0002623268220000121
合成方法同合成方法同实施例1，不同之处在于将步骤1)中的原甲酸三乙酯替换为原乙酸三乙酯，收率69％，纯度97.8％(HPLC)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.32(d,J＝5.6Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.41(d,J＝5.6Hz,1H),7.21-7.17(m,2H),2.12(s,3H)。MS(ESI):289.51[M+H]+。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.式(I)所示1,6-萘啶-4(1H)-酮化合物的合成方法，
Figure FDA0002623268210000011
其中：
A选自烷基、芳基；
R1选自氢、卤素或烷基；
R2选自氢、卤素或烷基；
R3选自氢或烷基；
n为0、1、2、3、4；
其特征在于该方法包括下列步骤：
Figure FDA0002623268210000012
(1)4-氨基-2-氯-烟腈a与金属镁试剂反应，进而在酸的作用下得到结构如b所示的化合物；(2)化合物b与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应，在碱的作用下关环得到通式化合物(I)。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，
A选自甲基、苯基、萘基；
R1选自氢、卤素、甲基或乙基；
R2选自氢或卤素；
R3选自氢或甲基；
n为0、1或2。
3.根据权利要求1所述合成方法，式(I)化合物选自：
5-氯-3-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-苯基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-(4-氯苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-(4-溴苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-(3-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-(2-氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-(2，4-二氟苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-(4-甲基苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-(3-甲基苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-(4-乙基苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-(4-异丙基苯基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-(萘-1-基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
3-苄基-5-氯-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-(4-氟苄基)-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-苯基乙基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮；
5-氯-3-(4-氟苯基)2-甲基-1,6-萘啶-4(1H)-酮。
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