ITMI982216A1 - Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 - Google Patents
Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI982216A1 ITMI982216A1 IT002216A ITMI982216A ITMI982216A1 IT MI982216 A1 ITMI982216 A1 IT MI982216A1 IT 002216 A IT002216 A IT 002216A IT MI982216 A ITMI982216 A IT MI982216A IT MI982216 A1 ITMI982216 A1 IT MI982216A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- phenyl
- methoxy
- aryl
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 title description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 title description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- -1 heterocyloxy Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C=NCCC2=C1 NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 78
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 59
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 59
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 56
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- ZDLRXCFRCJBYJF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl ZDLRXCFRCJBYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 3
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- DEPBEDOFQDWZFB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-n-[2-(3-methoxyphenyl)-8-phenyloctyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(CCCCCCC=2C=CC=CC=2)CNC(=O)CC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)=C1 DEPBEDOFQDWZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFYBCRJSLXACAU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-n-[2-(3-methoxyphenyl)butyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C(CC)CNC(=O)CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl HFYBCRJSLXACAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKTQBXBAEFWMTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-2-phenylethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C(CN)C=2C=CC=CC=2)=C1 RKTQBXBAEFWMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJRDBFWAYQMHFK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(CN)C(C)C)=C1 IJRDBFWAYQMHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKXJHASKLXDVGA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C(C#N)C(C)C)=C1 YKXJHASKLXDVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SACYTLGVUBUDEM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C(CC(C)C)C#N)=C1 SACYTLGVUBUDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQLMEFZMIBDFY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-4-phenylbutan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(CN)CCC=2C=CC=CC=2)=C1 RLQLMEFZMIBDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVOIIYKYBLFWJC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-4-phenylbutanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C(CCC=2C=CC=CC=2)C#N)=C1 HVOIIYKYBLFWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBXCKWHRUSCSMK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-7-phenylheptanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C(CCCCCC=2C=CC=CC=2)C#N)=C1 SBXCKWHRUSCSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUHTTPGLTUIFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-8-phenyloctan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(CN)CCCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 SGUHTTPGLTUIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEHCMTQJYSNUOD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-8-phenyloctanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C(CCCCCCC=2C=CC=CC=2)C#N)=C1 ZEHCMTQJYSNUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTVYWWUXFNUTD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)butan-1-amine Chemical compound CCC(CN)C1=CC=CC(OC)=C1 BGTVYWWUXFNUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEKERLSPFLWLK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)pentan-1-amine Chemical compound CCCC(CN)C1=CC=CC(OC)=C1 AGEKERLSPFLWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDKGYAPFDUQMLD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)pentanenitrile Chemical compound CCCC(C#N)C1=CC=CC(OC)=C1 WDKGYAPFDUQMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSYFUIFYHPKYCO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(cyclopentylmethyl)-3-methoxyphenyl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CCN)=C1CC1CCCC1 KSYFUIFYHPKYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUZEKIRHHVHCM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C(C#N)C2CCCC2)=C1 NWUZEKIRHHVHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQHPBSAKIXIWKW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C(CN)C2CCCC2)=C1 YQHPBSAKIXIWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFICJHHOPKLEOP-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-2-(3-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(CN)CC2CCCC2)=C1 SFICJHHOPKLEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- YQJSDNGXAGSXAO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-phenyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 YQJSDNGXAGSXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NFJPEKRRHIYYES-UHFFFAOYSA-N methylidenecyclopentane Chemical compound C=C1CCCC1 NFJPEKRRHIYYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VYFPCFITTXMPKA-UHFFFAOYSA-N (2-formyl-6-methoxyphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OS(=O)(=O)C(F)(F)F VYFPCFITTXMPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIONWBDFEVMTLW-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-6-methoxy-4-(2-methylpropyl)-3,4-dihydroisoquinoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1CC(CC(C)C)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl LIONWBDFEVMTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFOWOBKTMVPSG-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-6-methoxy-4-(5-phenylpentyl)-3,4-dihydroisoquinoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1CC(CCCCCC=2C=CC=CC=2)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl UUFOWOBKTMVPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCERHYQBXMULGL-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-6-methoxy-4-phenylquinolin-2-one Chemical compound O=C1C=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl NCERHYQBXMULGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOEKMNNESZTJRP-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-6-methoxy-4-propan-2-yl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CC(C(C)C)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl GOEKMNNESZTJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYMNRLPIYKLELN-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-6-methoxy-4-propyl-3,4-dihydroisoquinoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=C(OC)C=C2C(CCC)CN=C1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl SYMNRLPIYKLELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFNNVMGMCCIPEN-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-8-methoxy-4-(6-phenylhexyl)-3,4-dihydroisoquinoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N=C(CC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=2C(OC)=CC=CC=2C1CCCCCCC1=CC=CC=C1 IFNNVMGMCCIPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDJLJVDQCLKXGW-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-8-methoxy-4-propan-2-yl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=2C(OC)=CC=CC=2C(C(C)C)CN=C1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl GDJLJVDQCLKXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPZCOFYCSZTCBM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxy-1,4-dihydroisoquinoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C(C2CCCC2)C2=CC(OC)=CC=C2CC=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl PPZCOFYCSZTCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULCNJGREJBAEPT-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-(2-nitro-1-phenylpropyl)benzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(C(C)[N+]([O-])=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 ULCNJGREJBAEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJBGIPFDIABTKB-AATRIKPKSA-N 1-methoxy-3-[(e)-2-nitroethenyl]benzene Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\[N+]([O-])=O)=C1 IJBGIPFDIABTKB-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- AXTXIHXGQJGQKS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-n-[1-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpropyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)CC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)=C1 AXTXIHXGQJGQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBHVZLYTEIYRQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-n-[2-(3-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(CNC(=O)CC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=2C=CC=CC=2)=C1 HBHVZLYTEIYRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGANFKCFFRCGFS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-n-[2-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(CNC(=O)CC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C(C)C)=C1 HGANFKCFFRCGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMZSKOQLWDYMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-n-[2-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(CNC(=O)CC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)CC(C)C)=C1 IMZSKOQLWDYMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVBWWULQAKBGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-n-[2-(3-methoxyphenyl)-7-phenylheptyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(CCCCCC=2C=CC=CC=2)CNC(=O)CC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)=C1 GVBWWULQAKBGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWIMVSMBMGVAD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-n-[2-(3-methoxyphenyl)pentyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C(CCC)CNC(=O)CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl YKWIMVSMBMGVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGBGKFVQFJNFD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(CN)CC(C)C)=C1 NWGBGKFVQFJNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVCYZQNCSHCONN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-7-phenylheptan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(CN)CCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 PVCYZQNCSHCONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIDTUGIPHMXGPB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)butanenitrile Chemical compound CCC(C#N)C1=CC=CC(OC)=C1 CIDTUGIPHMXGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHNHFOHCXXCVNR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(cyclopenten-1-ylmethyl)-3-methoxyphenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(CCN)=C1CC1=CCCC1 FHNHFOHCXXCVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOURFQJOJKWIX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(cyclopenten-1-ylmethyl)-3-methoxyphenyl]ethenamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=CN)=C1CC1=CCCC1 AJOURFQJOJKWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSCWUDUWNRNXBH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=C(Cl)C=NC=C1Cl WSCWUDUWNRNXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZDWAQRNBZVDHF-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-5-methoxy-1-(1-phenylethyl)-1,4-dihydroisoquinoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C=2C(OC)=CC=CC=2C(C(C)C=2C=CC=CC=2)N=C1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl UZDWAQRNBZVDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHIXEHZXNZUALL-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-2-(3-methoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C(CC2CCCC2)C#N)=C1 GHIXEHZXNZUALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRXDRAGXUMGWDG-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopentylmethyl)-1-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-6-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1CC(CC2CCCC2)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl RRXDRAGXUMGWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAYQGHODWOMCDN-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopentylmethyl)-1-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-6-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC2=C(CC3CCCC3)C(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl LAYQGHODWOMCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDXBUMXUJRZANT-UHFFFAOYSA-N 6-phenylhexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCC1=CC=CC=C1 FDXBUMXUJRZANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanol Chemical compound OCC1CCCC1 ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- RXZOWJLXNBYDQW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(cyclopentylmethyl)-3-methoxyphenyl]ethyl]-2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)acetamide Chemical compound C1CCCC1CC=1C(OC)=CC=CC=1CCNC(=O)CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl RXZOWJLXNBYDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICZFHMRJXZAFCY-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyclopentyl-2-(3-methoxyphenyl)propyl]-2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(CNC(=O)CC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)CC2CCCC2)=C1 ICZFHMRJXZAFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVHOFNMGDKQIF-UHFFFAOYSA-N n-[cyclopentyl-(3-methoxyphenyl)methyl]-2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(NC(=O)CC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2CCCC2)=C1 UIVHOFNMGDKQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
Descrizione
La presente invenzione è relativa a derivati benzazinici, alle composizioni farmaceutiche che li contengono ed al loro uso come inibitori delle fosfodiesterasi 4. Le fosfodiesterasi sono una famiglia di isoenzimi che stanno alla base del principale meccanismo di inattivazione idrolitica del cAMP (adenosin-3’, 5’ -monofosfato ciclico). Il cAMP è stato dimostrato essere il secondo messaggero che media la risposta biologica di molti tra ormoni, neurotrasmettitori e farmaci [Krebs Endocrinology Proceedings of thè 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973}. Quando l’appropriato agonista si lega al proprio recettore, si attiva la adenilato ciclasi che converte il Mg<2+>-ATP in cAMP. Il cAMP modula l’attività della maggior parte delle cellule, se non di tutte, che contribuiscono alla fisiopatologia di svariate malattie respiratorie, sia a carattere allergico che non. Da ciò ne consegue che un aumento dei livelli di cAMP produce effetti benefici quali il rilassamento della muscolatura liscia delle vie aeree, l’inibizione del rilascio di mediatori dei mastociti (cellule granulose basofile), la soppressione della degranulazione dei neutrofili e dei basofili, l’inibizione dell’attivazione di monociti e macrofagi. Quindi, composti in grado di attivare l’adenilato ciclasi o di inibire le fosfodiesterasi potrebbero essere in grado di sopprimere l’indesiderata attivazione della muscolatura liscia delle vie aeree e di un grande numero di cellule infiammatorie.
Esiste all’interno della famiglia delle fosfodiesterasi un particolare gruppo di isoenzimi, le fosfodiesterasi 4 (da qui in poi PDE 4) specifiche per l’idrolisi del cAMP nella muscolatura liscia delle vie aeree e nelle cellule infiammatorie (Torphy, “Phosphodiesterase Isoenzymes. Potential Targete for Novel Anti-asthmatic Agents” in New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd, 1989). Studi condotti su questo enzima indicano che la sua inibizione porta non solo al rilascio della muscolatura liscia delle vie aeree, ma è pure in grado di sopprimere la degranulazione di mastociti, basofili e neutrofili cosi come di inibire l’attivazione di monociti e neutrofili. In aggiunta l’azione degli inibitori delle PDE 4 viene marcatamente potenziata quando l’attività deU’adenilato ciclasi delle cellule bersaglio viene accentuata da ormoni endogeni, cosa che accade in vivo. Dunque gli inibitori delle PDE 4 sarebbero efficaci nella terapia dell'asma. Tali composti offrirebbero un approccio unico alla terapia di svariate malattie respiratorie, sia a carattere allergico che non, e possiedono significativi vantaggi terapeutici rispetto alla terapia corrente.
L’eccessiva o irregolare produzione di fattore di necrosi tumorale (da qui in poi TNFa), una citochina ad attività pro-infiammatoria prodotta da vari tipi cellulari, influenza la mediazione o l’esacerbarsi di molti stati patologici quali, ad esempio, la sindrome da difficoltà respiratoria dell’adulto (ARDS) e la polmonite cronica. Pertanto composti in grado di controllare gli effetti negativi del TNF„, vale a dire degli inibitori di questa citochina, sono da considerarsi utili in molteplici patologie. La domanda di brevetto EP 0490823 (a nome Sandoz) descrive isochinoline di formula
dove R1-R4 sono gruppi alcossi inferiore, inibitori di fosfodiesterasi ΠΙ, IV e V. La domanda di brevetto EP 0491441 (a nome Shell Internationale Research) descrive, tra l’altro, isochinoline di formula
dove K1-K4 sono idrogeno, alchile o alcossi; R5 e R sono idrogeno o insieme formano un legame; R7 è idrogeno, alchile o alcossi; R8 e R9 sono idrogeno o insieme formano un legame; e A è fenile facoltativamente sostituito. Questi composti hanno attività fungicida in campo agricolturale.
Il brevetto GB 1.199.768 (a nome Pfizer) illustra, tra l’altro, composti di formula
dove A e B sono indipendentemente idrogeno o (C1-5)al cossi; R1 è idrogeno, un gruppo alchile, benzile, fenile o fenetile facoltativamente sostituiti; D1 e D2 sono alternativamente -N= o -CH=; e Y è -NR5R7 dove R e R7 sono indipendentemente idrogeno o un arile fino a 10 atomi di carbonio facoltativamente sostituito con 1-3 atomi di alogeno. Tali composti sono broncodilatatori ed anti-ipertensivi.
Il brevetto US 5.556.862 (a nome Nippon Zoki Pharmaceutical) rivendica composizioni farmaceutiche contenenti isochinoline di formula
dove R è idrogeno o alcossi, utili come inibitori delle PDE 4.
La domanda di brevetto WO 97/04779 (a nome Chiroscience) rivendica, tra l’altro, chinolinoni di formula
dove R1 è (C1-)alchile o (C1-)alchil-eterociclo facoltativamente sostituito da atomi di alogeno; R3 è fenile o piridile, furile, ecc.; R4-R7 sono idrogeno o (C1- alcossi; e n è 0-3. Questi composti sono inibitori delle PDE 4 e del TNFa.
La domanda di brevetto EP 0 569 592 (a nome Otsuka) illustra chinolinoni di formula
dove R rappresenta vari tipi di catene terminanti con un gruppo animino; A è alchilene inferiore e W è 0 o S. Questi composti sono inibitori delle fosfodiesterasi in generale con un particolare riferimento ad una attività di inibizione dell'aggregazione piastrinica.
La domanda di brevetto WO 97/38977 (a nome Astra) rivendica isochinoline di formula
dove R può essere alchile o un sostituente ciclico. R1 può essere idrogeno o fenilalchile, R2 può essere idrogeno, alchile 0 fenil-alchinile e R3 è idrogeno o un atomo di alogeno. Questi composti hanno attività antinfiammatoria.
La domanda di brevetto EP 848000 (a nome Tanabe Seiyaku) descrive composti di formula
dove A è uno degli anelli
dove R1e R2 sono idrogeno 0 un gruppo idrossi facoltativamente protetto; R31, R4, e R42 sono idrossimetile facoltativamente protetto; R32 è idrogeno, alchile inferiore o idrossimetile facoltativamente protetto; e R5 e R6 sono idrogeno, ammino oppure possono formare un eterociclo. Questi composti sono inibitori PDE 4.
É stata ora sorprendentemente trovata una nuova classe di derivati benzazinici capaci di inibire selettivamente le PDE 4 e inoltre in grado di inibire il TNFa.
Pertanto la presente invenzione si riferisce a composti di formula I
dove
A è un eterociclo contenente un atomo di azoto e facoltativamente insaturo e facoltativamente ulteriormente sostituito da un gruppo osso (=O);
R è idrogeno, ciano, (C1-4)alcossicarbonile, carbamoile; (C7cicloalchile, arile o eterociclo facoltativamente sostituiti; (C1-8)alchile, (C2-8)alchenile o (C2-8)alchinile facoltativamente ramificati e/o sostituiti da (C7)cicloalchile, arile o eterociclo; arilossi, eterociclilossi, aril(C1-4)alchilossi, eterociclil(C1-4)alchilossi, ammino sostituito da uno o due gruppi (C1-4)alchile, aril-ammino, eterociclil-ammino, aril (C1-4)alchilammino, eterociclil(C1-4)alchilammino;
Y è metilene o etilene;
W è arile o eterociclo facoltativamente sostituiti;
R1 è idrogeno, (C7cicloalchile o un gruppo (C1-8)alchile, (C2-8)alchenile o (C2-8)alchinile facoltativamente sostituiti da idrossi, osso, (C4-7)cicloalchile, arile o eterociclo, e facoltativamente interrotti da uno o più eteroatomi o eterogruppi;
R2 è un gruppo (C1-6)alchile o polifluoro(C1-6)alchile;
i derivati N→ O dei composti di formula I e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
I composti di formula I possono avere un centro asimmetrico e quindi essere in forma di stereo isomeri. Oggetto della presente invenzione sono composti di formula I in forma di miscele stereoisomeriche così come di singoli stereoisomeri.
Composti preferiti secondo l'invenzione sono quelli di formula I in cui R è idrogeno, (C4-7)cicloalchile, arile, (C1-8)alchile facoltativamente ramificato e/o sostituito da (C4-7)cicloalchile o arile; R1 è idrogeno, (C4-7)cicloalchile o un gruppo (C1-8)alchile facoltativamente sostituito da (C7)cicloalchile, arile o eterociclo, e facoltativamente interrotto da uno o più eternatomi o eterogruppi; e W è un eterociclo facoltativamente sostituito.
Composti ancor più preferiti secondo l'invenzione sono quelli di formula I in cui R è idrogeno, (C4-7)cicloalchile, arile, (C1-8)alchile facoltativamente ramificato e/o sostituito da (C4-7)cicloaIchile o arile; R1 è idrogeno e W è piridina sostituita.
I composti di formula I sono attivi come inibitori selettivi delle PDE 4 e del TNFa e pertanto trovano uso come agenti terapeutici in patologie allergiche ed infiammatorie quali, ad esempio, l’enfisema, la bronchite cronica, l’asma, la rinite allergica. Per eterociclo si intende un anello aromatico facoltativamente parzialmente o totalmente idrogenato contenente uno o più eteroatomi scelti tra ossigeno, azoto e zolfo, ad esempio pirrolo, imidazolo, pirazolo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperazina, triazina, morfolina, pirrolidina, parolina, imidazolina, pirazolina, pirazolidina, imidazolidina, piperidina, furano, pirano, isotiazolo, isossazolo, tiofene e simili.
Esempi specifici di gruppi alchile sono metile, etile, n-propile, i-propile, n-butile, sbutile, t-butile, n-pentile, 1-metil-butile, 2-etii-propile, 3-metil-butile, 3-metil-2-butile, n-esile, eptile, ottile e simili. Per gruppo (C4-7)cicloalchile si intende ciclobutile, ciclopentile, cicloesile e cicloeptile, e se contiene un atomo di ossigeno si intende, ad esempio, tetraidroiurano o tetraidropirano, mentre arile significa un anello o un sistema aromatico di C6-10 quale, ad esempio, fenile, naftile, indanile, e simili.
Esempi specifici di sostituenti presenti sull'anello W sono alogeno, quale cloro, bromo, fluoro e iodio, (C4alchile, idrossi, nitro e carbossi.
Il gruppo N→ O facoltativamente presente nei composti di formula I può trovarsi sia sull’azoto dell’anello benzazinico, sia su quelli eventualmente presenti sul sostituente W.
Sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula I sono sali con acidi organici ed inorganici quali, ad esempio, cloridrico, bromidrico, iodidrico, nitrico, solforico, fosforico, acetico, benzoico, maleico, fumarico, succinico, tartarico, citrico, aspartico, metansolfonico e 3,7-di-t.butilnaftalen-1,5-disolfonico (acido dibudinico).
La preparazione dei composti di formula I procede secondo metodiche note all’esperto del ramo per la sintesi dei derivati benzazinici (si veda, ad esempio Chemistry qf Heterocyclic Compounds, NY, Londra). Di seguito è illustrata più in dettaglio la sintesi di alcuni composti di formula I mentre per altre si rimanda agli specifici esempi.
Ad esempio, nel caso si vogliano ottenere composti di formula I che sono 3,4-diidro-isochinoline, la sintesi prende avvio da un composto di formula II
dove R, R1, R2 sono come sopra definiti, che viene fatto reagire con un composto di formula III
dove W e Y sono come sopra definiti, e Z è un gruppo carbossile o un suo derivato reattivo quale, ad esempio, il cloruro dell’acido. Quando Z è un gruppo carbossile la reazione avviene in presenza di agenti attivanti quali, ad esempio, 1-idrossibenzotriazolo (HOBT), diciclo esilcarbodiimmide (DCC) o carbonildiimidazolo. Si ottiene così un composto di formula IV
dove R1, R2 R, W e Y sono come sopra definiti, che viene ciclizzato, ad esempio. in presenza di cloruro di fosforile. Il risultato di questa ciclizzazione dipende dalla posizione di R1 e -OR2 e può portare ad uno o più isomeri che vengono separati, ad esempio, mediante tecniche cromatografiche o cristallizzazione.
L'intermedio di formula II può venire ottenuto a partire da un'aldeide di formula V
dove R2 è come sopra definito, la cui funzione idrossilica viene attivata, ad esempio con anidride triflica, a dare un composto di formula VI
dove R2 è come sopra definito, e T è un gruppo attivante. Tale composto è sotto-posto ad una reazione di coupling in presenza di un catalizzatore, ad esempio palladio, a dare l'aldeide di formula VII
dove R1 e R2 sono come sopra definiti. Questa è fatta reagire con nitrometano a dare un composto di formula VIII
dove R1 e R2 sono come sopra definiti, che viene ridotto, ad esempio con litio alluminio idruro, a dare l'intermedio di formula I (R=H).
Il composto di formula II (R≠H) è ottenuto facendo reagire il composto VIII con l'adatto metalloorganico, ad esempio reattivo di Grignard, a dare un composto di formula IX
dove R1 e R2 sono come sopra definiti e R è diverso da H, che per riduzione, ad esempio con Pd/C, fornisce il corrispondente intermedio di formula II.
In alternativa, l'intermedio Π (R≠H) viene preparato a partire da un composto di formula X
dove R è diverso da H e X è un atomo di cloro, bromo o iodio, oppure un gruppo idrossi. Nel caso in cui X è idrossi, questo viene attivato con un opportuno gruppo attivante, ad esempio p-toluensolfonile, secondo metodi convenzionali. Questo composto è fatto reagire con un composto di formula XI
dove R1 e R2 sono come sopra definiti, in presenza di una base quale, ad esempio, sodio idruro, a dare un composto di formula XII
dove R1, e R2 sono come sopra definiti e R è diverso da H, che viene ridotto, ad esempio con litio alluminio idruro, a dare il composto di formula II (R≠H).
Un altro esempio di sintesi riguarda i composti di formula I in cui A è un eterociclo sostituito da -Y-W sull'atomo di azoto e ulteriormente sostituito da un gruppo osso. In questo caso la preparazione parte da composti di formula XIII
dove R, R1 e R2 sono come sopra definiti e A' è un eterociclo contenente un atomo di azoto, facoltativamente insaturo e sostituito da un gruppo osso in posizione opportuna. Questi composti sono noti in letteratura o facilmente preparabili dall'esperto del ramo. II composto ΧΙΠ viene trattato con un composto di formula XIV
dove W, Y e X sono come sopra definiti in presenza di idruro di sodio a dare il desiderato composto di formula I.
La sintesi degli N-ossidi dei composti di formula I avviene per trattamento dei composti di formula I con peracidi quali, ad esempio, acido m-cloroperbenzoico. La preparazione dei sali dei composti di formula I viene effettuata secondo metodi convenzionali.
I composti di formula I sono inibitori selettivi delle PDE 4 come risulta dalle prove di inibizione sull’enzima isolato (esempio 55).
Appare chiaro come queste caratteristiche di selettività e specificità enzimatica associate alla mancanza di attività sul sistema cardiovascolare rendano i composti di formula I particolarmente adatti al trattamento delle patologie che coinvolgono le PDE 4 e il TNFa anche se nel presente contesto l'interesse è particolarmente focalizzato sulle patologie respiratorie. In particolare i composti dell'invenzione sono utili per il trattamento di disturbi allergici ed infiammatori e soprattutto nella terapia dell’enfisema, della malattia cronica ostruttiva polmonare (COPD) e della bronchite cronica in particolare, nell’asma e nella rinite allergica.
Le dosi terapeutiche saranno generalmente comprese tra 0, 1 e 1000 mg al giorno e tra 1 e 100 mg per via orale per singola somministrazione.
Costituiscono inoltre oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti un quantitativo terapeuticamente efficace dei composti di formula I o di loro sali farmaceuticamente accettabili in miscela con un adatto veicolante. Le composizioni farmaceutiche oggetto dell'invenzione possono essere liquide, adatte alla somministrazione enterale o parenterale, e, preferibilmente, solide quali compresse, capsule, granulati, adatte per la somministrazione orale, oppure in forma adatta alla somministrazione transdermica e inalatoria.
La preparazione delle composizioni farmaceutiche oggetto della invenzione può essere effettuata secondo tecniche tradizionali.
Allo scopo di meglio illustrare l' invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Esempio 1
Sintesi di estere 5-fenil-pentilico dell'acido toluen-4-solfonico
Ad una soluzione di 5-fenil-1-pentanolo (3,28 g, 20 mmoli) e trietilammina (6,13 ml, 44 mmoli) in CH2Cl2 (35 ml) sotto azoto si è aggiunto, a 0°C, p-toluen-solfonil cloruro (4,19 g, 22 mmoli), poi si è posto sotto agitazione fino a temperatura ambiente per 1 notte. La miscela è stata lavata con acqua, NaHCO3 e HCl 5%, anidrificata e portata a secco a dare 6,55 g del prodotto in oggetto (resa: 100%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,79-7, 10(m,9H); 4,00(t,2H,JHH=6,4Hz); 2,58-2,51(m,2H); 2,43(s,3H); 1,72- 1,28(m,6H).
Esempio 2
Sintesi di 2-(3-metossi-fenil)-7-fenil-eptan-nitrile
Ad una soluzione di 3-metossi-fenil-acetonitrile (2,94 g, 20 mmoli) in DMF (25 ml) sotto azoto si è aggiunto NaH (55-65%, 880 mg, 22 mmoli) e la miscela è stata posta sotto agitazione per 30 minuti, quindi si è aggiunto l'estere 5-fenil-pentilico dell'acido toluen-4- solfonico (6,37 mg, 20 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 1 , e l’agitazione è proseguita per 1 ora. La miscela è stata versata in acqua ed estratta con etere etilico. La fase organica è stata portata a secco ed il residuo purificato per cromatografia (eluente: etere di petrolio/etere etilico 95:5) a dare 3,3 g del prodotto in oggetto (resa: 56,2%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) 6 (ppm): 7,31 -6,81(m,9H); 3,80(s,3H); 3,75-3,67(m, 1H); 2,62-2,55(m,2H); 1,94-1, 30(m,8H).
Esempio 3
Sintesi di 2-(-metossi-fenil)-7-fenil-eptilammina
In una sospensione di LiAlH4(427 mg, 11,25 mmoli) in etere etilico anidro (30 ml) sotto N2 a temperatura ambiente si è gocciolata una soluzione di 2-(3-metossi-fenil)-7-fenil-eptan-nitrile (3,3 g, 11,25 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 2, in etere etilico (30 ml). La miscela è stata posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. L'idruro è stato distrutto con acqua (0,5 ml), NaOH 10% (0,75 ml) e acqua (1,25 ml). La miscela è stata filtrata, lavata con etere etilico caldo, anidrificata e portata a secco a dare 3,22 g del prodotto in oggetto (resa. 96,2%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,29-6,69(m,9H); 3,79(s,3H); 2,94-2,46(m, 5H); 1,70-1,11(m,10H).
Esempio 4
Sintesi di 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il-N-[2-(3-metossi-fenil-7-fenil-eptil)-acetammide
Una soluzione di acido (3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetico (2,06 g, 10 mmoli) e carbonildiimidazolo (1,78 g, 11 mmoli) in THF (30 ml) è stata posta sotto agitazione per 1 ora sotto azoto. Vi si è aggiunta 2-(3-metossi-fenil)-7-fenil-eptilammina (2,97 g, 10 mmoli), ottenuta come descritto neU'esempio 3, e l'agitazione è proseguita per 1 ora, poi la miscela è stata portata a secco, il residuo ripreso con etile acetato ed estratto con KHSO4, NaHCO3 e anidrificato. Per evaporazione a residuo si è ottenuto un olio che è stato adsorbito su SiO2 e percolato con etile acetato/etere di petrolio 1.3 a dare 4,57 g del prodotto in oggetto (resa: 97,6%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,40(s,2H); 7,28-6,60(m,9H); 5,20(t-ampio, 1H); 3,78(s,3H); 3,75(s,2H); 3,73-3,04(m,2H); 2,74-2,59(m,1H); 2,55-2,48(m, 2H); 1,61-1, 14(m,8H).
Esempio 5
Sintesi di 1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-4-(5-fenil-pentil)-3,4-diidroisochinolina dicloridrato e 1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil-8-metossi-4-(5-fenilpentil-3,4-diidro-isochinolina dicloridrato (Composti 1 e 2)
Una soluzione di 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-N-[2-(3-metossi-fenil)-7-fenil-eptil]-acetammide (4,5 g, 9,27 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 4, POCl3 (3,39 ml, 37,08 mmoli) in acetonitrile (45 ml) è stata posta a riflusso per 2 ore sotto azoto, poi portata a secco ed il residuo ripreso con acqua, neutralizzato con NaHCO3 ed estratto con CH2Cl2. La fase organica è stata lavata, anidrificata e portata a secco a dare un olio che è stato cromatografato a dare due prodotti separati che sono stati salificati con HCl/etere etilico a dare 2,6 g del Composto 1 (resa: 51,9%) e 0,45 g del Composto 2 (resa: 8,98%).
a) Composto 1: <1>H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 8,71(s,2H); 8,10-7,10(m, 7H), 5, 104,82(m,2H); 3,92(s,3H); 3,79L3,73(m,2H); 3,13-3,02(m,1H); 2,56-2,48 (m, 2H); 1,60-1,19(m,10H).
b) Composto 2: <1>H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 8,69(s,2H); 7,81-7,04(m, 8H); sistema AB: Va=5,00, Vb=4,75, JAB=18,8 Hz; 3,90(s,3H); 3,73-3,66(m, 2H); 3,08-2,98(m,1H); 2,53(t,2H); 1,59-1, 18(m,8H).
Esempio 6
Sintesi di estere ciclopentilmetilico dell'acido toluen-4-solfonico
Una soluzione di ciclopentan-metanolo (2 g, 20 mmoli), CH2Cl2 (20 ml), trietilammina (5,85 ml, 42 mmoli) e p-toluen-solfonil cloruro (4 g, 21 mmoli) è stata posta sotto agitazione a temperatura ambiente per I notte, poi lavata con acqua, HCl 5% e NaHCO3 ed evaporata a dare 5,09 g del prodotto in oggetto (resa: 100%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,79-7,30(m,4H); 3,87(d,1H,JHH=7,2Hz,); 2,43 (s, 3 H); 2,29-1,06(m,9H).
Esempio 7
Sintesi di 3-ciclopentil-2-(3-metossi-fenil-Dropionitrile
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 2 usando l'estere ciclopentilmetilico dell'acido toluen-4- solfonico (5,09 g, 20 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 6, 3-metossi-fenil-acetonitrile (2,94 g, 20 mmoli), NaH (55-65%, 880 mg, 22 mmoli) e DMF (25 ml), si sono ottenuti 2,3 g del prodotto in oggetto (resa: 50,1%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,31-6,80(m,4H); 3,80(s,3H); 3,75-3,67(m, 1H); 2,09-1,04(m,11H).
Esempio 8
Sintesi di 3-ciclopentil-2-(3-metossi-fenil)propilammina
Ad una sospensione di LiAlH4 (380 mg, 10 mmoli) in etere etilico (30 ml), sotto azoto, si è aggiunta una soluzione di 3-ciclopentil-2-(3-metossi-fenil)-propionitrile (2,3 g, 10 mmoli) ottenuto come descritto nell'esempio 7, in etere etilico (25 ml) e la miscela è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. L'idruro è stato distrutto con acqua (0,4 ml), NaOH 10% (0,5 ml) e ancora acqua (1 ml). La miscela è stata filtrata, lavata con etere etilico ed acqua. La fase organica è stata evaporata a dare 2,2 g del prodotto in oggetto (resa: 94,3%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,25-6,72(m,4H); 3,78(s,3H); 2,92-2,52(m, 3H); 1,76-0,95(m,11H).
Esempio 9
Sintesi di N-[3-ciclopentil-2-(3-metossi-fenil)Dropil1-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il) acetammide
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 4 usando acido (3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetico (1,94 g, 9,43 mmoli), carbonildiimidazolo (1,68 g, 10,373 mmoli), THF (30 ml) e 3-ciclopentil-2-(3-metossi-fenil)-propilammina (2,2 g, 9,43 mmoli), ottenuta come descritto nell’esempio 8, si sono ottenuti 3,35 g del prodotto in oggetto (resa: 98,3%). p.f.: 106-107°C.
<1>H-NMR (200MHZ, CDCl3) δ (ppm): 8,41(s,2H); 7,21-6,62(m,4H); 5,15(s-ampio, 1H); 3,78(s,3H); 3,75(s,2H); 3,74-3,02(m,2H); 2,79-2,65(m,1H); 2,56-2,49(m, 2H); 1,74-0,94(m,11H).
Esempio 10
Sintesi di 4-ciclopentilmetil-1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)6-metossi-3,4-diidroisochinolina dicloridrato e 4-ciclopentilnietil-1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-8-metossi-3,4-diidro-isochinotina dicloridrato (Composti 3 e 4)
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 5 usando N-[3-ciclopentil-2-(3-metossi-fenil)-propil]-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetammide (3,2 g, 7,6 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 9, POCl3 (2,78 ml, 30,4 mmoli) e acetonitrile (35 ml) si sono ottenuti 1 g del Composto 3 (resa: 27,6%) e 0,37 g del Composto 4 (resa: 10,2%).
a) Composto 3 - p.f: 162-164°C (dee.)
<1>H-NMR (200MHz, DMSO) 6 (ppm): 8,71(s,2H); 8,58(s-ampio,2H); 8,06(d, 1H,JHH=8,4Hz); 7,14-7,07(m,2H); sistema AB: VA=5,06, VB=4,88, JAB= 18,3Hz; 3,91 (s,3H); 3,81-3,73(m,2H); 3,14-3,03(m,1H); 1,86-1,00(m,11H). b) Composto 4 - p.f.: 189-190°C (dee.)
<1>H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 8,71(s,2H); 7,82-7,20(m,3H); sistema AB. VA=5,02, VB-4,78, JAB=18,9 Hz; 3,89(s,3H); 3,76-3,69(m,2H); 3,12-3,01 (m, 1H); 1,86-1,00(m,11H).
Esempio 11
Sintesi di estere 6-fenil-esilico dell'acido toluen-4-solfonico
Una soluzione di 6-fenil-1-esanolo (2,9 g, 16,27 mmoli), CH2Cl2 (30 ml), trietilammina (4,76 ml, 34,16 mmoli) e p-toluensolfonil cloruro (3,26 g, 17,08 mmoli) è stata posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 notte, lavata con acqua, HCl 5% e NaHCO3 ed evaporata a dare 5,4 g del prodotto in oggetto (resa: 100%) <1>H-NMR (200MHz, CDCl3) 5 (ppm): 7,80-7,11(m,9H); 4,00(t,2H,JHH=6,4Hz); 2,59-2,51(m,2H); 2,42(s,3H); 1,68-1,21(m,8H).
Esempio 12
Sintesi di 2-(3-metossi-fenil)-8-fenil-ottan-nitrile
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 2 usando l'estere 6-fenilesilico dell'acido toluen-4- solfonico (5,4 g, 16,24 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 11, 3-metossi-fenil-acetonitrile (2,39 g, 16,24 mmoli), NaH (55-65%, 715 mg, 17,86 mmoli) e DMF (25 ml), si sono ottenuti 2,7 g del prodotto in oggetto (resa: 54,1%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,32-6,82(m,9H); 3,81(s,3H); 3,76-3,68(m, 1H); 2,62-2,55(m,2H); 1,94-1,30(m,10H).
Esempio 13
Sintesi di 2-(3-metossi-fenil)-8-fenil-ottilammina
Ad una sospensione di LiAlH4 (333 mg, 8,78 mmoli) in etere etilico (30 ml), sotto azoto, si è aggiunta una soluzione di 2-(3-metossi-fenil)-8-fenil-ottan-nitrile (2,7 g, 8,78 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 12, in etere etilico (30 ml) e la miscela è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. L'idruro è stato distrutto con acqua (0,4 ml), NaOH 10% (0,5 ml) e ancora acqua (1 ml). La miscela è stata filtrata, lavata con etere etilico ed acqua. La fase organica è stata evaporata a dare 2,5 g del prodotto in oggetto (resa: 91,4%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,29-6,70(m,9H); 3,79(s,3H); 2,93-2,45(m, 5H); 1,65-1, 13(m,10H).
Esempio 14
Sintesi di 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-N-[2-(3-metossi-fenil)-8-fenil-ottil]-acetammide
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 4 usando acido (3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetico (1,65 g, 8,026 mmoli), carbonildiimidazolo (1,43 g, 8,829 mmoli), THF (25 ml) e 2-(3-metossi-fenil)-8-fenil-ottilammina (2,5 g, 8,026 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 13, si sono ottenuti 3,39 g del prodotto in oggetto (resa: 84,6%). p.f.: 97-98°C
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,41(s,2H); 7,28-6,61 (m,9H); 5,16(t-amρΐο,ΙΗ); 3,78(s,3H); 3,75(s,2H); 3,74-3,03(m,2H); 2,74-2,59(m1H); 2,56-2,49(m, 2H); 1,60-1, l 1(m,l OH).
Esempio 15
Sintesi di 1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-4-f6-fenil-esil)-3,4-diidro-isochinolina dicloridrato e 1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-8-metossi-4-(6-fenil-esil)-3,4-diidro-isochinolina dicloridrato (Composti 5 e 6)
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 5 usando 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-N-[2-(3-metossi-fenil)-8-fenil-ottil]-acetammide (3,25 g, 6,51 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 14, POCl3 (2,38 ml, 26,04 mmoli) e acetonitrile (35 ml) si sono ottenuti 2,32 g di Composto 5 (resa: 64,3%) e 0,3 g di Composto 6 (resa: 10,2%).
a) Composto 5 - p.f.: 135-137°C (dee.)
<1>H-NMR (200MHz, DMSO) 6 (ppm): 8,72(s,2H); 8,11-7,09(m,8H); 7,77(sampio, 2H); sistema AB: Va=5,05, Vb=4,87, JAB= 18,5Hz; 3,91(s,3H); 3,76(sampio,2H); 3,12-3,03(m,1H); 2,53(t,2H); 1,59-1, 18(m, 1 OH).
b) Composto 6 - p.f.: 117-119°C (dee.)
Ή-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 8,69(s,2H); 7,80-7,03(m,8H); sistema AB: Va=5,00, Vb=4,74, JAB= 18,8 Hz), 3,89(s,3H); 3,69(segnale ampio, 2H); 3,08-2,97(m, 1H); 2,54(t,2H); 1,59-1, 18(m, 1 OH).
Esempio 16
Sintesi di 2-(3-metossi-fenil)-pentan-nitrile
Ad una soluzione di 3-metossi-fenil-acetonitrile (4,4 g, 30 mmoli) in DMF anidra (30 ml) sotto azoto a temperatura ambiente si è aggiunto NaH (55-65%, 1,44 g, 36 mmoli) e, dopo 30 minuti sotto agitazione, 1 -bromo-propano (4,46 g, 36 mmoli). Dopo 1,5 ore la miscela è stata versata in acqua (200 ml), estratta 3 volte con etere etilico, anidrificata e portata a secco a dare un residuo che è stato cromatografato (eluente: etere di petrolio, poi etere di petrolio/etere etilico 95:5) a dare 4,2 g del prodotto in oggetto (resa: 74%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,81-7,31(m,4H); 3,80(s,3H); 3,77-3,70(m, 1H), 2,00-1,38(m,2H); 0,94(t,3H,JHH=7,4Hz).
Esempio 17
Sintesi di 2-(3-metossi-fenil)-pentilammina
In una sospensione di LiAlH4 (0,84 g, 0,022 moli) in etere etilico anidro (40 ml) sotto azoto a temperatura ambiente si è gocciolata una soluzione di 2-(3-metossifenil)-pentan-nitrile (4,2 g, 0,022 moli), ottenuto come descritto nell'esempio 16, in etere etilico anidro (25 ml). Dopo 2 ore si è aggiunta acqua (0,84 ml), NaOH 10% (1,6 ml) e acqua (0,84 ml), si è filtrato e lavato con etere etilico. Si è estratta la fase organica con HCl 10%. La fase acquosa acida è stata alcalinizzata con K2CO3, estratta con etere etilico che è stato anidrificato e portato a secco a dare 3,9 g del prodotto in oggetto (resa: 90,9%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,25-6,70(m,4H); 3,78(s,3H); 2,94-2, 53(m, 5H); 2,I6(s-ampio,2H); 1,63-1, 10(m,2H); 0,84(t,3H,JHH=7,4 Hz).
Esempio 18
Sintesi di 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-N-[2-(3-metossi-fenil)-pentill-acetammide Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 4 usando acido (3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetico (2,06 g, 10 mmoli), carbonildiimidazolo (1,78 g, 11 mmoli), THF (30 ml) e 2-(3-metossi-fenil)-pentilammina (1,93 g, 10 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 17, si sono ottenuti 3,7 g del prodotto in oggetto (resa: 97%). p.f. : 97-98°C.
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,41(s,2H); 7,20-6,61(m,4H); 5,19(t-ampio, 1H); 3,78(s,3H); 3,75(s,2H); 3,75-3,03(m,2H); 2,77-2,62(m,1H); 1,60-1,08 (m,4H); 0,82(t,3H,JHH=7,4Hz).
Esempio 19
Sintesi di 1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-4-propil-3,4-diidro-isochinolina dicloridrato e 1-(3,S-didoro-piridin-4-ilmetil)-8-metossi-4-propil-3,4-diidro-isochinolina dicloridrato (Composti 7 e 8)
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 5 usando 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-N-[2-(3-metossi-fenil)-pentil]-acetammide (3,4 g, 8,92 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 18, POCl3 (3,26 ml, 35,66 mmoli) e acetonitrile (35 ml) si sono ottenuti 1,62 g del Composto 7 (resa: 41,6%) e 0,44 g del Composto 8 (resa: 11,3%).
a) Composto 7 - <1>H-NMR (200MHz, DMSO) 6 (ppm): 8,73(s,2H); 8,12-7,10(m, 3H); sistema AB: Va=5,06, Vb=4,88, Jab=18,5Hz; 3,93(s,3H); 3,80-3,73(m, 2H); 3, 19-3,04(m,1H); 1,55-1, 13(m,4H); 0,87(t,3H,JHH=7,1Hz).
b) Composto 8 - <1>H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 8,70(s,2H); 7,83-7,06 (m, 3H); sistema AB: Va=5,03, Vb=4,81 Jab=18,9 Hz; 3,87(s,3H); 3,76-3,70 (m, 2H); 3,I5-3,04(m,1H); 1,59-1, 13(m,4H); 0,91-0,83(m,3H).
Esempio 20
Sintesi di 2-(3-metossi-fenil)-4-metil-pentan-nitrile
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 16 usando di 3-metossi-fenil-acetonitrile (4,4 g, 30 mmoli), DMF anidra (30 ml), NaH (55-65%, 1,44 g, 36 mmoli) e isobutilbromuro (4,97 g, 36 mmoli), si sono ottenuti 3,8 g del prodotto in oggetto (resa: 62,3%).
Esempio 21
Sintesi di 2-(3-metossi-fenil-4-metil-pentilammina
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 17 usando LiAlH4 (0,7 g, 0,018 moli) in etere etilico anidro (35 ml) e 2-(3-metossi-fenil)-4-metil-pentan-nitrile (3,8 g, 0,018 moli), ottenuto come descritto nell'esempio 20, in etere etilico anidro (35 ml), si sono ottenuti 3,5 g del prodotto in oggetto (resa: 90,4%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,25-6,71(m,4H); 3,78(s,3H); 2,8£-2,57(m, 3H); 1,61-1,33(m,5H); 0,82(m,6H).
Esempio 22
Sintesi di 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-N-[2-(3-metossi-fenin-4-metil-pentil]-acetammide
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 4 usando acido (3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetico (2,06 g, 10 mmoli), carbonildiimidazolo (1,78 g, 11 mmoli), THF (30 ml) e 2-(3-metossi-fenil)-4-metil-pentilammina (2,07 g, 10 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 21, si sono ottenuti 3,85 g del prodotto in oggetto (resa: 97,6%). p.f.: 98- 99°C.
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,41(s,2H); 7,21-ó,62(m,4H); 5,20(t-ampio, 1H); 3,78(s,3H); 3,75(s,2H); 43,7-3,00(m,2H); 2,85-2,7 1(m, 1H); 1,59-1,30(m, 3H); 0,83-0,79(m,6H).
Esempio 23
Sintesi di 1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-4-isobutil-6-metossi-3,4-diidro-isochinolina dicloridrato e 1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-4-isobutil-8-metossi-3,4-diidroisochinolina dicloridrato (Composti 9 e 10).
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 5 usando 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-N-[2-(3-metossi-fenil)-4-metil-pentil]-acetammide (3,4 g, 8,6 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 22, POCl3 (3,15 ml, 34,4 mmoli) e acetonitrile (35 ml) si sono ottenuti 1,37 g del Composto 9 (resa: 35,4%) e 0,4 g del Composto 10 (resa: 10,3%).
a) Composto 9 - <1>H-NMR (200MHZ, DMSO) δ (ppm): 12,45(s-ampio,1H); 8,75 (s,2H), 8, 15-7,07(m,3H); sistema AB: Va=5,05, Vb=4,89, Jab=18,5Hz; 3,93(s, 3H); 3,84-3,67(m,2H); 3,22-3,09(m,1H); 1,62-1,28(m,3H); 0,94-0,86(m,6H). b) Composto 10 - <1>H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 8,72(s,2H); 7,82-7,05(m, 3H); sistema AB: Va=5,03, Vb=4,78, Jab=18,9Hz; 3,91(s,3H); 3,74-3,68(m, 2H); 3,20-3,07(m,1H); 1,60-1,43(m,1H); 1,39-1,30(m,2H); 0,94-0,85(m, 6H) Esempio 24
Sintesi di 2-(3-metossi-fenil)-butinOnitrile
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 16 usando 3-metossi-fenilacetonitrile (8,8 g, 60 mmoli), DMF (60 ml), NaH (60%, 2,88 g, 72 mmoli) e etilbromuro (7,85 g, 72 mmoli), e cromatografando eluendo con etere di petrolio/etere etilico 97:3 si sono ottenuti 6,1 g del prodotto in oggetto (resa: 58%). <1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm). 7,31 -6,81(m,4H); 3,80(s,3H); 3,60(t,1H, JHH=7,2Hz); 2,00-1,85(m,2H); 1,06(t,3H,JHH=7,4Hz).
Esempio 25
Sintesi di 2-(3-metossi-fenil)-butilammina
in una sospensione di LiA1lHH (1,32 g, 35 mmoli) in etere etilico (40 ml) sotto N2 a temperatura ambiente si è gocciolata una soluzione di 2-(3-metossi-fenil)-butirronitrile (6,1 g, 35 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 24, in etere etilico (20 ml). Dopo 1 ora l'idruro è stato distrutto con acqua (1,3 ml), NaOH 10% (2,6 ml) e acqua (1,3 ml). La miscela è stata filtrata, lavata con etere etilico, anidrificata ed evaporata a dare il prodotto in oggetto. Le acque madri sono state concentrate, addizionate con trietanolammina (3 ml), poste sotto agitazione per alcune ore, estratte più volte con etere etilico e si è evaporata la fase organica. Si è riunito il residuo al prodotto precedente e si è cromatografato a dare 4,8 g del prodotto in oggetto (resa: 77%).
<1>H-NMR (200MHZ, CDCl3) δ (ppm): 7,24-6,69(m,4H); 3,78(s,3H); 2,94-2,73(m, 2H); 2,51-2,37(m,1H); 1,76-1,40(m,2H); 1,22(s,2H); 0,79(t,3H,JHH=7,4Hz).
Esempio 26
Sintesi di 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-N-[2-(3-metossi-fenil)-butil)-acetammide Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 4 usando acido (3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetico (2,06 g, 10 mmoli), carbonildiimidazolo (1,78 g, 11 mmoli), THF (30 ml) e 2-(3-metossi-fenil)-butilammina (1,79 g, 10 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 25, si sono ottenuti 3,55 g del prodotto in oggetto (resa: 96,7%). p.f.: 104-105°C.
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,41(s,2H); 7,21-6,60(m,4H); 5,21(s-ampio, 1H); 3,78(s,3H); 3,75(s,2H); 3,7&-3,06(m,2H); 2,67-2,52(m1H); 1,72-1,44(m,2H); 0, 74(t, 3H, JHH=7, 4Hz).
Esempio 27
Sintesi di 1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-4-etil-6-metossi-3,4-diidro-isochinolina dicloridrato e 1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-4-etil-8-metossi-3,4-diidro-isochmolina dicloridrato (Composti 11 e 12)
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 5 usando 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-N-[2-(3-metossi-fenil)-butil]-acetammide (3,35 g, 9,12 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 26, POCl3 (3,34 ml, 36,5 mmoli) e acetonitrile (35 ml) si sono ottenuti 2,65 g del Composto 11 (resa: 68,8%) e 0,5 g del Composto 12 (resa: 14,5%).
a) Composto 11 - <1>H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 12,6(s-ampio,2H); 8,73 (s, 2H); 8,12-7,1 (m,3H); sistema AB: Va=5,05, Vb=4,88, Jab=18,4Hz; 3,93(s,3H); 3,88-3,68(m,2H); 3,0&-2,96(m,1H); 1,63-1,48(m,2H); 0,89(t,3H,JHH=7,4 Hz) b) Composto 12 - <1>H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 12,8(s-ampio,1H); 8,70 (s,2H); 7,81-7,08(m,3H); sistema AB: Va=5,01, Vb=4,77, Jab=18,8Hz; 3,89(s, 3H); 3,80-3,63(m,2H); 3,04-2,92(m,H); 1,67-1,43(m,2H); 0,89(t,3H,JHH=7,3Hz)
Esempio 28
Sintesi di 2-(3-metossi-fenil)-4-fenil-butirronitrile
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 16 usando di 3-metossi-fenil-acetonitrile (4,4 g, 30 mmoli), DMF anidra (30 ml), NaH (55-65%, 1,44 g, 36 mmoli) e 2-bromoetilbenzene (6,7 g, 36,3 mmoli), si sono ottenuti 4,8 g del prodotto in oggetto (resa: 64%).
<1>H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 7,37-6,82(m,9H); 3,80(s,3H); 3,73-3,65(m, 1H); 2,91-2,69(m,2H); 2,35-2,05(m,2H).
Esempio 29
Sintesi di 2-(3-metossi-fenil)-4-fenil-butilammina
In una sospensione di LiAlH4 (0,71 g, 0,0187 moli) in etere etilico anidro (20 ml) sotto azoto in un bagno di acqua/ghiaccio per mantenere a temperatura ambiente si è gocciolata una soluzione di 2-(3-metossi-fenil)-4-fenil-butirronitrile (4,7 g, 18,7 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 28, in etere etilico anidro (50 ml). La miscela è stata lasciata sotto agitazione per 1 ora a temperatura ambiente, poi si è aggiunta acqua (0,7 ml), NaOH 20% (0,7 ml) e ancora acqua (2, 1 ml), si è filtrato e lavato più volte con etere etilico caldo. Il filtrato è stato estratto con HCl 10%, la fase acquosa alcalinizzata con K2CO3, estratta con etere etilico che è stato anidrificato e portato a secco a dare 4,4 g del prodotto in oggetto (resa: 92,1%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,29-6, 73(m,9H); 3,80(s,3H); 3,00-2,76(m, 2H); 2,63-1,76(m,5H); 1,08(s-ampio).
Esempio 30
Sintesi di 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-N-[1-(3-metossi-fenil)-3-fenil-propill-acetammide
Una soluzione di acido (3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetico (2,06 g, 10 mmoli) e carbonildiimidazolo (1,78 g, 11 mmoli) in THF (30 ml) è stata posta sotto agitazione per 1 ora sotto azoto. Si è aggiunta 2-(3-metossi-fenil)-4-fenil-butilammina (2,55 g, 10 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 29, e l'agitazione è proseguita per 1 ora. La miscela è stata portata a secco, il residuo ripartito tra etile acetato e KHSO4 acquoso. La fase organica è stata lavata con NaHCO3 e anidrificata. Evaporando a residuo si è ottenuto un olio che, adsorbito su Si02 e percolato con etile acetato/etere di petrolio 1:3, ha dato 4,1 g del prodotto in oggetto (resa: 92,5%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) 5 (ppm): 8,42(s,2H); 7,27-6,64(m,9H); 5, 17(t-ampio, 1H); 3,80(s,3H); 3,76(s,2H); 3,75-3, 12(m,2H); 2,80-2,65(m,1H); 2,51-2,43 (m, 2H); 2,01-1,79(m,2H).
Esempio 31
Sintesi di 3-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-7-metossi-1-fenetil- 1,4-diidro-isochinolina dicloridrato e 3-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-5-metossi-1-fenetil- 1,4-diidro-isochinolina dicloridrato (Composti 13 e 14)
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 5 usando 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-N-[1-(3-metossi-fenil)-3-fenil-propil]-acetammide (4 g, 9,02 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 30, POCl3 (3,3 ml, 36,08 mmoli) e acetonitrile (40 ml) si sono ottenuti 1,84 g del Composto 13 (resa: 40,9%) e 0,59 g del Composto 14 (resa: 14,2%).
a) Composto 13 - <1>H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 12,74(s-ampio); 8,73(s, 2H); 8,12-7, 11 (m,8H); 5,12-4,85(m,2H); 3,93(s,3H); 3,88-3,82(m,2H); 3,22-3,10(m,1H); 2,79-2,53(m,2H); 1,90-1,78(m,2H).
b) Composto 14 - <1>H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 18,71(s,2H); 7,82-7,08 (m,8H); 5,07-4,73(m,2H); 3,90(s,3H); 3,82-3,74(m,2H); 3,17-3,05(m,1H); 2, 82-2,51(m,2H); 1,87-1,74(m,2H).
Esempio 32
Sintesi di ciclopentil-(3-metossi-fenil)-acetonitrile
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 16 usando 3-metossi-fenilacetonitrile (4,4 g, 30 mmoli), DMF anidra (30 ml), NaH (55-65%, 1,44 g, 36,3 mmoli) e bromociclopentano (5,4 g, 36,3 mmoli), si sono ottenuti 5,8 g del prodotto in oggetto (resa: 90%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,29-6,80(m,4H); 3,77(s,3H); 3,79(s,3H); 3,66(s, 1H,JHH=7,8Hz); 2,38-2,18(m,1H); 1,92-1,18(m,8H).
Esempio 33
Sintesi di 2-ciclopentil-2-(3-metossi-fenil)-etilammina
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 29 usando LiAlH4 (1,01 g, 26,57 mmoli) in etere etilico anidro (20 ml) e ciclopentil-(3-metossi-fenil)-acetonitrile (5,72 g, 26,57 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 32, si sono ottenuti 5 g del prodotto in oggetto (resa: 85,8%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,23-6,71(m,4H); 3,78(s,3H); 3,06-2,76(m, 2H); 2,36-2,24(m,1H); 2,06-0,88(m,13H).
Esempio 34
Sintesi di N-[ciclopentil-(3-metossi-fenil)-metill-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetammide
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 30 usando acido (3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetico (2,06 g, 10 mmoli), carbonildiimidazolo (1,78 g, 11 mmoli), THF (30 ml) e 2-ciclopentil-2-(3-metossi-fenil)-etìlammina (2,19 g, 10 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 33, si sono ottenuti 3,8 g del prodotto in oggetto (resa: 98,2%). p.f.: 105-106°C
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,39(s,2H); 7,19-6,59(m,4H); 5,08(s-ampio, 1H); 3,95-3,02(m,2H); 3,78(s,3H); 3,72(s,2H); 2,49-2,37(m,1H); 2,044),87(m, 9H).
Esempio 35
Sintesi di 1-ciclopentil-3-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-7-metossi-1,4-diidro-isochinolina dicloridrato e 1-ciclopentil-3-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetiri-5-metossi-1,4-diidro-isochinolina dicloridrato (Composti 15 e 16)
Una soluzione di N-[ciclopentil-(3-metossi-fenil)-metil]-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetammide (3,6 g, 8,84 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 34, e P0Cl3 (3,24 ml, 35,35 mmoli) in acetonitrile (40 ml) è stata posta a riflusso per 2 ore sotto azoto, portata a secco ed il residuo è stato ripreso con acqua, neutralizzato con NaHCO3 ed estratto con CH2Cl2. La fase organica è stata lavata, portata a secco ed il residuo cromatografato (eluente: etere di petrolio/etile acetato 9:1 poi 7:3) a dare 2 prodotti che sono stati salificati con HCl/etere etilico a dare 0,46 g del Composto 16 (resa: 12,2%) ed una quota del secondo prodotto che è stata digerita con acetonitrile (15 ml), sciolta in acqua, alcalinizzata ed estratta con etere etilico. Si è anidrificata e portata a secco la fase organica ed il residuo sciolto in etere etilico e salificato con HCl/etere etilico ha dato 2,2 g del Composto 15 (resa: 53,8%). a) Composto 15: <1>H-NMR (200MHz, DMSO) 6 (ppm): 12,6(s-ampio,2H); 8,74(s, 2H); 8,17-7,11(m,3H); sistema AB: Va=5,09, Vb=4,85, Jab=18,4Hz; 3,93(s, 3H); 3,89-3,71(m,2H); 2,92-2,83(m,1H); 1,95-1, 15(m,9H).
b) Composto 16: <1>H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 12,42(s-ampio); 8,73(s, 2H); 7,79-7,06(m,3H); 5,l(M,67(m,2H); 3,92(s,3H); 3,84-3,65(m,2H); 2,85-2,74 (m, 1H); 1,92-1,14(m,9H).
Esempio 36
Sintesi di 2-(3-metossi-fenil)-3-metil-butironitrile
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 16 usando 3-metossi-fenilacetonitrile (4,4 g, 30 mmoli), DMF anidra (40 ml), NaH (55-65%, 1,44 g, 36,3 mmoli) e 2-bromo-propano (4,46 g, 36,3 mmoli), si sono ottenuti 4,53 g del prodotto in oggetto (resa: 79,9%).
Esempio 37
Sintesi di 2-(3-metossi-fenil)-3-metil-butilammina
In una sospensione di LiAlH4 (1 g, 23,93 mmoli) in etere etilico (20 ml) sotto N2 a temperatura ambiente si è gocciolata una soluzione di 2-(3-metossi-fenil)-3-metilbutirronitrile (4,53 g, 23,93 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 36, in etere etilico (40 ml). Dopo 1 ora sotto agitazione si è raffreddato in bagno di acqua/ghiaccio e l'idruro è stato distrutto con acqua (1 ml), NaOH 20% (1 ml) e acqua (3 ml). La miscela è stata posta sotto agitazione per 1 ora, filtrata, il filtrato lavato con acqua ed etere. La fase organica è stata evaporata a dare 4,53 g del prodotto in oggetto (resa: 47%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCb) δ (ppm): 7,20-6, 67(m,4H); 3,77(s,3H); 3,08-2,79(m, 2H); 2,31-2,19(m, 1H); 1,89-1,71(m,1H); 0,95 e 0,70(2s,6H,JHH=6,4Hz).
Esempio 38
Sintesi di 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-N-I2-(3-metossi-fenil)-3-metil-butill-acetammide
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 30 usando acido (3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetico (4,62 g, 22,4 mmoli), carbonildiimidazolo (4 g, 24,64 mmoli), THF (60 ml) e 2-(3-metossi-fenil)-3-metil-butilammina (4,33 g, 22,4 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 37, si sono ottenuti 8,36 g del prodotto in oggetto (resa: 97,9%). p.f.: 94-95°C
<1>H-NMR (200MHZ, CDCl3) δ (ppm): 8,36(s,2H); 7,196,54(m,4H); 5,05(s-ampio, 1H); 4, 00-3, 04(m, 2H); 3,77(s,3H); 3,70(s,2H); 2,46-230(m,1H); 1,90-1,66(m,1H); 0,98 e 0,68(2d,6H,JHH= 6,8Hz).
Esempio 39
Sintesi di 1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-4-isopropil-6-metossi-3,4-diidro-isochinolina e 1 -(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-4-isopropil-8-metossi-3,4-diidro-isochinolina (Composti 17 e 18)
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 5 usando 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-N-[2-(3-metossi-fenil)-3-metil-butil]-acetammide (8,1 g, 21,24 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 38, POCl3 (2,54 ml, 27,72 mmoli) e acetonitrile (80 ml) si sono ottenuti 5,9 g del Composto 17 (resa: 76,5%) e 1,1 g del Composto 18 (resa: 11,4%).
a) Composto 17 - <1>H-NMR (200MHZ, CDCl3) δ (ppm): 8,45(s,2H); 7,56-6,70(m, 3H); 4,50-4, 10(m,2H); 4,03-3,28(m,2H); 3,85(s,3H); 2,31-2,22(m,1H); 1,90-1,72(m,1H); 0,89 e 0,82(2d,6H,JHH=6,6Hz).
b) Composto 18 - <1>H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 8,72(s,2H); 7,83-7,06 (m,3H); 5,134,72(m,2H); 3,91(s,3H); 3,85-3,64(m,2H); 2,7£-2,71(m,1H); 1,89-1,71(m,1H); 0,92 e 0,84(2d,6H,JHH=6,6Hz).
Esempio 40
Sintesi di 1-metossi-3- (2-nitro-vinil)-benzene
Ad una soluzione di 3-metossi-benzaldeide (27,2 g, 0,2 moli) in metanolo (83 ml) si sono aggiunti metilammina (8,03M in etanolo, 2,5 ml) e nitrometano (11,8 ml, 0,22 moli) e la miscela è stata lasciata a sé al buio per 72 ore. Il precipitato formatosi è stato filtrato, lavato con metanolo e seccato a dare 15,5 g del prodotto in oggetto (resa: 43,29%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,96(d,1H,JHH=13,8Hz); 7,55(d,1H); 7,39-7,00(m,4H); 3,83(s,3H).
Esempio 41
Sintesi di 1-metossi-3-(-fenil-2-nitro-propil)-benzene
In una soluzione di fenil-magnesio cloruro (2N in THF, 38,9 ml, 77,85 mmoli) sotto azoto a -28°C si è gocciolata una soluzione di 1 -metossi-3 -(2 -nitro -vini ^-benzene (9,3 g, 5,9 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 40, in THF (90 ml), e la miscela è stata posta sotto agitazione per 10 minuti, poi ci si è aggiunto HCl 5% (100 ml) e l'agitazione è proseguita per 30 minuti. Si sono separate le fasi e quella acida è stata estratta con etere etilico e portata a secco a dare un residuo che è stato cromatografato (eluente: etere di petrolio, poi etere di petrolio/etere etilico 9:1) a dare 6 g del prodotto in oggetto (resa: 44,9%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) 5(ppm): 7,366,75(m,9H); 4,98-4,81(m, 3 H); 3,75(s,3H).
Esempio 42
Sintesi di 2-(3-metossi-fenil)-2-fenil-etilammina
Una miscela di 1-metossi-3-(1-fenil-2-nitro-propil)-benzene (7,8 g, 30,33 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 41, ammonio formiato (9,56 g, 151,6 mmoli), metanolo (80 ml), Pd/C 10% (1,8 g) e setacci molecolari 3À (15 g) è stata posta a riflusso per 2 ore, poi filtrata su celite lavando con metanolo e portata a secco. Il residuo è stato ripreso con etere etilico ed estratto con HCl 10%. La fase acquosa è stata alcalinizzata con K2CO3 e riestratta con etere etilico. La fase organica è stata anidrificata e portata a secco a dare 5,4 g del prodotto in oggetto (resa: 78,4%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) (ppm): 7,33-6,7 1(m,9H); 3,94(t,1H,JHH=7,4Hz); 3,76(s,3H); 3,30(d,2H).
Esempio 43
Sintesi di 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-N-[2-(3-metossi-fenil)-2-fenil-etill-acetammide
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 4 usando acido (3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetico (5,15 g, 25 mmoli), carbonildiimidazolo (4,24 g, 26,14 mmoli), THF (75 ml) e 2-(3-metossi-fenil)-2-fenil-etilammina (5,4 g, 23,76 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 42, si sono ottenuti 8,9 g del prodotto in oggetto (resa: 85,7%). p.f.: 142-143°C.
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,40(s,2H); 7,31-6,70(m,9H), 5,39(t-ampio, 1H); 4,16-3,81(m,3H); 3,77(s,2H); 3,74(s,3H).
Esempio 44
Sintesi di 1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-4-fenil-3,4-diidro-isochinolina dicloridrato (Composto 19)
Una soluzione di 2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-N-[2-(3-metossi-fenil)-2-fenil-etil]-acetammide (8,8 g, 0,0212 moli), ottenuta come descritto nell'esempio 43, e POCl3 (7,76 mg, 0,0848 moli) in acetonitrile (100 ml) è stata posta a riflusso sotto azoto per 3 ore, poi portata a secco ed il residuo è stato ripartito tra NaHCO3 ed etile acetato. La fase organica è stata lavata, anidrificata e portata a secco a dare un residuo che è stato ripreso con acetonitrile ed acidificato con HCl/etere etilico, poi riportato a residuo. Questo è stato cristallizzato da acetonitrile (60 ml) e, dopo 2 ore in acqua/ghiaccio, è stato ricristallizzata da acetonitrile (190 ml), quindi sciolto in acqua, alcalinizzato con K2CO3 ed estratto con etere etilico. La soluzione è stata portata a secco ed il residuo sgranato in etere di petrolio e portato a secco a dare una quota del prodotto. Le acque madri sono state ri cristallizzate e cromatografate a dare un'altra quota di prodotto che, unita alla precedente, assommava a 6,12 g del prodotto in oggetto (resa: 73,8%). p.f.: 136-137°C
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm). 8,40(s,2H); 7,31-6,70(m,9H); 5,39(t-ampio, 1H); 4,16-3,81(m,3H); 3,77(s,2H); 3,74(s,3H).
Esempio 45
Sintesi di estere 2-formil-6-metossi-fenilico dell'acido trifluoro-metansolfonico Ad una soluzione sotto azoto di 2-idrossi-3-metossi-benzaldeide (5 g, 0,0329 moli) in CH2Cl2 (50 ml) e piridina (13,25 ml, 0,164 moli) si è aggiunta, a -5-0°C, anidride triflica (6,64 ml, 0,0395 moli). Dopo 30 minuti la miscela è stata diluita con CH2Cl2, lavata ad acidità con acido citrico 5%, acqua, anidrificata e portata a secco. Il residuo è stato ripreso con etere di petrolio (50 ml) e per raffreddamento con ghiaccio si è solidificato, poi è stato filtrato lavando con etere di petrolio ghiacciato e seccato sotto vuoto su P2O5 a dare 7,52 g del prodotto in oggetto (resa: 80%).
Esempio 46
Sintesi di 2-ciclopent-1-enilmetil-3-metossi-benzaldeide
Una soluzione sotto azoto di estere 2-formil-6-metossi-fenilico dell'acido trifluorometansolfonico (6,84 g, 24,06 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 45, metilenciclopentano (3,8 ml, 36,08 mmoli), bis(trifenilfosfina)PdCl2 (844,5 mg, 1,203 mmoli), trietilammina (13,39 ml, 96,24 mmoli) in DMF anidra (50 ml) è stata scaldata a 90°C sotto agitazione per 4 giorni, quindi versata in acqua ed estratta con etile acetato. La fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata e portata a secco. Il residuo è stato cromatografato flash (eluente: etere di petrolio/etile acetato 98:2) a dare 810 mg del prodotto in oggetto (resa 15%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) 5 (ppm): 10,31 e 10,23 (2s,1H); 7,50-7,05(m,3H); 3,85 e 3,84(2s,3H).
Esempio 47
Sintesi di 2-ciclopent-1-enilmetil-1-metossi-3-(2-nitro-vinin-benzene
Ad una soluzione di 2-ciclopent-1-enilmetil-3-metossi-benzaldeide (750 mg, 3,47 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 46, in metanolo (10 ml), sotto agitazione si sono aggiunti acido acetico (39,66 μl, 0,694 mmoli), metilammina (8,03M in etanolo, 86,42 μl, 0,694 mmoli) e nitrometano (205,2 μl, 3,82 mmoli), e l'agitazione è proseguita per 28 ore a 40°C. La miscela è stata portata a secco ed il residuo cromatografato flash (eluente: etere di petrolio/etile acetato 7:3) a dare 600 mg del prodotto in oggetto (resa: 67%).
Esempio 48
Sintesi di 2-(2-ciclopent-1-enilmetil-3-metossi-fenil)-etilammina cloridrato
In una sospensione sotto N2 di LiAlH4 (263 mg, 6,93 mmoli) in THF anidro (10 ml) si è gocciolata sotto agitazione una soluzione di 2-ciclopent-1-enilmetil-1-metossi-3-(2-nitro-vinil)-benzene (0,6 g, 2,31 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 47, in THF anidro (6 ml). La miscela è stata fatta bollire per 1 ora, poi raffreddata in ghiaccio e decomposta con acqua (0,263 ml), NaOH 15% (0,263 ml) e acqua (0,789 ml). La miscela è stata agitata per 1 ora, filtrata ed evaporata. Il residuo è stato sciolto in etile acetato, lavato con acqua, anidrificato ed acidificato con HCl/etile acetato, poi evaporato, quindi ripreso con etere e cristallizzato, filtrato e seccato sotto vuoto a 40°C a dare 390 mg del prodotto in oggetto (resa: 63%).
Esempio 49
Sintesi di 2-(2-ciclopentilmetil-3-metossi-fenil)-etilammina
Una soluzione di 2-(2-ciclopent-1-enilmetil-3-metossi-fenil)-vinilammina (90 mg, 1,46 mmoli), otenuta come descrito nell'esempio 48, in metanolo (20 ml) è stata idrogenata in Parr in presenza di Pd/C 10% (40 mg) per 2 ore. La miscela è stata filtrata e portata a secco a dare 390 mg del prodotto in oggetto (resa quantitativa).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) 5 (ppm): 8,45(s,1H); 7,13-6,71 (m,3H); 3,75(s,3H); 3,15(s,4H); 2,67(d,2H,JHH=7,4Hz); 2,08-1,16(m,9H).
Esempio 50
Sintesi di N-[2-(2-ciclopentilmetil-3-metossi-fenin-etil1-2-(3,5-dicloro-piridin-4-inacetammide
Operando analogamente a quanto descrito nell'esempio 4 usando acido (3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetico (356 mg, 1,73 mmoli), carbonildiimidazolo (308 mg, 1,9 mmoli), THF (15 ml), 2-(2-ciclopentilmetil-3-metossi-fenil)-etilammina (390 mg, 1,44 mmoli), otenuta come descrito nell'esempio 49, e trietilammina (0,24 ml, 1,73 mmoli) si sono ottenuti 520 mg del prodotto in oggetto (resa: 86%).
<l>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,46(s,2H); 7,0£6,65(m,3H); 5,38(s-ampio, 1H); 3,83(s,2H); 3,78(s,3H); 3,52-3,42(m,2H); 2,86(t,2H,JHH=6,8Hz); 2,60(d, 2H,JHH=7,4Hz); 2,05-1, 12(m,9H).
Esempio 51
Sintesi di 5-ciclopentilmetil-1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetin-6-metossi-3,4-diidroisochinolina (Composto 20)
Una soluzione sotto azoto di N-[2-(2-ciclopentilmetil-3-metossi-fenil)-etil]-2-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-acetammide (520 mg, 1,23 mmoli), otenuta come descritto nell'esempio 50, e POCl3 (0,236 ml, 2,68 mmoli) in acetonitrile (20 ml) è stata posta a riflusso sotto agitazione per 3 ore, poi portata a secco ed il residuo sciolto in CH2Cl2, lavato con NaOH 0,5N poi con acqua, anidrifìcato e portato a secco. Il residuo è stato cromatografato flash (eluente: CH2Cl2/metanolo 98:2). Le frazioni contenenti il prodotto sono state portate a secco e riprese con etere di petrolio, poi evaporato a dare un solido che è stato ripreso con etere di petrolio, filtrato e seccato sotto vuoto a 40°C a dare 360 mg del prodotto in oggetto (resa: 73%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,45(s,2H); 7,46(d,1H,JHH=8,5Hz); 6,79(d, 1H); 4,3(m,2H); 3,85(s,3H); 3,55-3,45(m,2H); 2,72-2,58(m,4H); 2,08-1, 89(m, 1H); 1,74-1,11(m,8H).
Esempio 52
Sintesi di 5-ciclopentilmetil-1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil')-6-metossi-3.4-diidroisochinolina-2-o ssido (Composto 21)
Ad una soluzione di 5-ciclopentilmetil-1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-3,4-diidro-isochinolina (310 mg, 0,77 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 51, in CH2Cl2 (10 ml) si è aggiunto acido m-cloro-perbenzoico 55% (266 mg, 0,85 mmoli). La miscela è stata posta sotto agitazione per 1 notte, poi addizionata con altro acido m-cloro-perbenzoico 55% (53 mg, 0,3 mmoli). La miscela è stata diluita con CH2Cl2, lavata con una soluzione di NaHCO3, poi con acqua, anidrificata e portata a secco. Il residuo è stato cromatografato flash (eluente: CH2Cl2con il 3% di metanolo). L'eluato è stato ripreso con etere di petrolio, filtrato e seccato a 40°C sotto vuoto a dare 110 mg del prodotto in oggetto (resa: 34%). p.f.: 176-178°C. <1>H-NMR (200MHz, CDCl3) 6 (ppm): 12,6(s-ampio,2H,); 8,74(s,2H); 8,17-7,11(m, 3H); sistema AB: Va=5,09, Vb=4,85, Jab=18,4Hz; 3,93(s,3H); 3,89-3,71(m,2H); 2,92-2,83(m,1H); 1,95-1, 15(m,9H).
Esempio 53
Sintesi di 6-metossi-4-fenil-1-piridin-4-ilmetil-1H-chinolin-2-one (Composto 22) Ad una sospensione di 6-metossi-4-fenil-1H-chinolin-2-one (502 mg, 2 mmoli), ottenuto come descritto in Chem. Pharm. Bull., 37, 190, (1989), in DMF (9 ml) a 55°C si è aggiunto NaH (605, 96 mg, 2,4 mmoli) e si è posto sotto agitazione per 45 minuti. Al contempo 4-cloro-metil-piridina cloridrato (517 mg, 3,15 mmoli) è stata ripartita tra NaOH 10% e CH2Cl2, la fase organica è stata lavata, anidrificata e portata a secco a temperatura ambiente sotto vuoto. L'olio risultante è stato ripreso con DMF (2 ml) e aggiunto alla soluzione del chinolinone. La miscela è stata posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore, poi versata in acqua (50 ml), estratta con etile acetato, la fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata e portata a secco. Il residuo è stato cromatografato (eluente: etere di petrolio/acetato di etile 1:1) a dare 0,19 g del prodotto in oggetto (resa: 55,5%).
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,55-8,52(m,2H); 7,52-7, 43(m,5H); 7,16-7,12(m,2H); 7,07-7,01(m,3H); 6,75(s,1H); 5,58(s-ampio,2H); 3,67(s,3H).
Esempio 54
Sintesi di 1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-4-fenil-1H-chinolin-2-one (Composto 23)
Ad una sospensione di potassio t-butossido (0,154 g, 4,58 mmoli) in t-butanolo (15 ml) si è aggiunto 6-metossi-4-fenil-1H-chinolin-2-one (1,09 g, 4,35 mmoli), ottenuto come descritto in Chem. Pharm. Bull., 37, 190, (1989), e la miscela è stata scaldata a 60°C per 1 ora, poi portata a temperatura ambiente ed addizionata con 3,5-dicloro-4-clorometil-piridina (0,9 g, 4,58 mmoli). La miscela è stata scaldata a 60°C per una notte, poi versata in acqua ed estratta con etile acetato. La fase organica è stata portata a residuo e il solido è stato cromatografato (eluente: gradiente da etere di petrolio a etere di petrolio/etile acetato 6:4) a dare 0,78 g di Composto 23 (resa: 43,6%).
Composto 23 - p.f.: 191-192°C
<1>H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,43 (s,2H); 7,52-7, 40(m,5H); 7,05-6,93 (m,3H); 6,68(s,1H); 5,87(s,2H); 3,67(s,3H).
Esempio 55
Studio di inibizione dell’enzima PDE 4
a) Purificazione di leucociti polimorfonucleati umani
I leucociti polimorfonucleati (PMNs) sono stati separati da sangue periferico di soggetti volontari sani secondo quanto descritto da Boyum A., Scand. J. Immunol., 1976, 5° suppl., 9). In breve, si è effettuata la separazione dei PMNs mediante centrifugazione in gradiente Ficoll-Paque seguita da sedimentazione su destrano e si è eliminata la contaminazione da globuli rossi tramite lisi ipotonica. b) Purificazione dell’enzima PDE 4
I PMNs umani sono stati risospesi in tampone TRIS/HCl (10mM pH 7,8) contenente MgCl2 (5mM), EGTA (4mM), mercaptoetanolo (5mM), TRITON-X100 (1%), pepstatina A (ΙμΜ), PMSF (100μΜ) e leupeptina (ΙμΜ), ed omogenati mediante Polytron. L’omogenato è stato centrifugato a 25.000xg per 30 minuti a 4°C ed il sumatante è stato utilizzato per la purificazione dell’enzima PDE 4 mediante cromatografia a scambio ionico usando la tecnica FPLC secondo quanto descritto da Schudt C. et al., Naunyn-Schmidberg’s Arch. Pharmacol., 1991, 334, 682. Il sumatante è stato seminato su una colonna UNO Q12 (Bio-Rad) e l’enzima è stato eluito mediante gradiente sodio acetato da 50mM a 1M. Le frazioni contenenti attività enzimatica sono state riunite, dializzate contro acqua e concentrate. L’enzima PDE 4 risultante è stato conservato a -20°C in presenza di etilenglicole (30% v/v) fino al momento dell’utilizzo.
c) Inibizione dell’enzima PDE 4
L’attività dell’enzima è stata valutata con un kit Amersham basato sulla tecnica SPA (Scintillation Proximity Assay). La reazione enzimatica è stata condotta in un volume complessivo di 100 μl di tampone TRIS/HCl (50mM, pH7,5), MgCl2 (8,3mM), EGTA (1,7mM), cAMP (ΙμΜ) e [<3>H]cAMP (-100.000 dpm) come tracciante. I composti dell’invenzione sono stati aggiunti alle concentrazioni previste. La reazione è stata iniziata dall’aggiunta dell’enzima (15 μg proteina/ml) protratta per 40 minuti a 30°C e terminata dall’aggiunta di 50 μl di sospensione di particelle SPA. La radioattività legata alle particelle è stata misurata in contatore β-emittenti. I risultati vengono espressi come attività percentuale rispetto al controllo presente in ogni esperimento. I valori di IC50 sono stati calcolati su 9 concentrazioni equidistanti in scala logaritmica utilizzando una funzione logistica a 4 parametri mediante un programma per computer. I composti della presente invenzione hanno mostrato valori di IC50 farmacologicamente significativi: ad esempio, il Composto 20 ha dato un valore di IC50= 35,9±4,7nM.
Claims (7)
- Rivendicazioni 1. Composti di formula I doveA è un etera ciclo contenente un atomo di azoto e facoltativamente insaturo e facoltativamente ulteriormente sostituito da un gruppo osso; R è idrogeno, ciano, (C1-4)alcossicarbonile, carbamoile; (C7cicloalchile, arile o eterociclo facoltativamente sostituiti; (C1-8)alchile, (C2-8)alchenile o (C2-8)alchinile facoltativamente ramificati e/o sostituiti da (C4-7)cicloalchile, arile o eterociclo; arilossi, eterociclilossi, aril(C1-4)alchilossi, eterociclil(C1-4)alchilossi, ammino sostituito da uno o due gruppi (C1-4)alchile, aril-ammino, eterociclil-ammino, aril(C1-4)alchil-ammino, eterociclil(C1-4)alchilammino; Y è metilene o etilene; W è arile o eterociclo facoltativamente sostituiti; R1 è idrogeno, (C7cicloalchile o un gruppo (C1-8)alchile, (C2-8)alchenile o (C2-8)alchinile facoltativamente sostituiti da idrossi, osso, (C7cicloalchile, arile o eterociclo, e facoltativamente interrotti da uno o più eteroatomi o eterogruppi; R2 è un gruppo (C1-6)alchile o polifluoro(C1-6)alchile; 1 derivati N— >0 dei composti di formula I e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui R è idrogeno, (C7cicloalchile, arile, (C1-8)alchile facoltativamente ramificato e/o sostituito da (C7)cicloalchile o arile; R1 è idrogeno, (C4-7)cicloalchile o un gruppo (C1-8)alchile facoltativamente sostituito da (C4-7)cicloalchile, arile o eterociclo, e facoltativamente interrotto da uno o più eteroatomi o eterogruppi; e W è un eterociclo facoltativamente sostituito.
- 3. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui R è idrogeno, (C4-7)cicloalchile, arile, (C1-8)alchile facoltativamente ramificato e/o sostituito da (C7)cicloalchile o arile; R1 è idrogeno e W è piridina sostituita.
- 4. Processo per la preparazione di un composto secondo la rivendicazione 1 avente la struttura di una 3,4-diidro-isochinolina, caratterizzato dal fatto che un composto di formula IIdove R, R1 e R2 sono definiti nella rivendicazioni 1, è fatto reagire con un composto di formula IIIdove W e Y sono come definiti nella rivendicazione 1 e Z è un gruppo carbossile o un suo derivato reattivo, a patto che qualora Z sia un gruppo carbossile la reazione avviene in presenza di agenti attivanti, a dare un composto di formula IVdove R1, R2, R, W e Y sono come sopra definiti, che viene ciclizzato.
- 5. Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto secondo la rivendicazione 1 in miscela con un adatto veicolante.
- 6. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5 per il trattamento di patologie allergiche ed infiammatorie.
- 7. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5 per il trattamento di disturbi respiratori.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI002216A IT1302677B1 (it) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| PCT/EP1999/007302 WO2000021947A1 (en) | 1998-10-15 | 1999-10-01 | Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| EP99950597A EP1121353A1 (en) | 1998-10-15 | 1999-10-01 | Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| AU63322/99A AU769338B2 (en) | 1998-10-15 | 1999-10-01 | Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| CA002344694A CA2344694A1 (en) | 1998-10-15 | 1999-10-01 | Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| IL14144699A IL141446A0 (en) | 1998-10-15 | 1999-10-01 | Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| JP2000575853A JP2002527430A (ja) | 1998-10-15 | 1999-10-01 | ホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのベンザジン誘導体 |
| US09/806,496 US6358973B1 (en) | 1998-10-15 | 1999-10-10 | Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI002216A IT1302677B1 (it) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI982216A0 ITMI982216A0 (it) | 1998-10-15 |
| ITMI982216A1 true ITMI982216A1 (it) | 2000-04-15 |
| IT1302677B1 IT1302677B1 (it) | 2000-09-29 |
Family
ID=11380876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT1998MI002216A IT1302677B1 (it) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6358973B1 (it) |
| EP (1) | EP1121353A1 (it) |
| JP (1) | JP2002527430A (it) |
| AU (1) | AU769338B2 (it) |
| CA (1) | CA2344694A1 (it) |
| IL (1) | IL141446A0 (it) |
| IT (1) | IT1302677B1 (it) |
| WO (1) | WO2000021947A1 (it) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2357175A1 (en) * | 2003-06-06 | 2011-08-17 | Fibrogen, Inc. | isoquinoline derivatives AND THEIR USE IN INCREASING ENDOGENEOUS ERYTHROPOIETIN |
| US7928120B2 (en) * | 2006-01-27 | 2011-04-19 | Fibrogen, Inc. | Cyanoisoquinoline compounds and methods of use thereof |
| CN101460497A (zh) * | 2006-04-04 | 2009-06-17 | 菲布罗根有限公司 | 作为hif调节剂的吡咯并吡啶和噻唑并吡啶化合物 |
| WO2008026704A1 (fr) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dérivé d'isoquinoline |
| US20090182035A1 (en) * | 2007-04-11 | 2009-07-16 | Alcon Research, Ltd. | Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis |
| WO2008127975A2 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Alcon Research, Ltd. | Use of an inhibitor of tnfa plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis |
| WO2010056767A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Fibrogen, Inc. | Thiochromene derivatives as hip hydroxylase inhibitors |
| WO2011041640A1 (en) * | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Alcon Research, Ltd. | Olopatadine compositions and uses thereof |
| SG11201405574UA (en) | 2012-03-09 | 2014-10-30 | Fibrogen Inc | 4 -hydroxy- isoquinoline compounds as hif hydroxylase inhibitors |
| CN115093370A (zh) | 2012-07-16 | 2022-09-23 | 菲布罗根有限公司 | 脯氨酰羟化酶抑制剂的晶体形态 |
| ES2631655T3 (es) | 2012-07-16 | 2017-09-01 | Fibrogen, Inc. | Procedimiento para fabricar compuestos de isoquinolina |
| US8883823B2 (en) | 2012-07-16 | 2014-11-11 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
| CN105452227B (zh) | 2013-01-24 | 2018-05-29 | 菲布罗根有限公司 | {[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸的晶形 |
| CN108929228A (zh) * | 2018-07-09 | 2018-12-04 | 上海华堇生物技术有限责任公司 | 一种3-甲氧基-β-硝基苯乙烯的新制备方法 |
| KR20210110623A (ko) | 2018-12-28 | 2021-09-08 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 아라키도네이트15-리폭시게나제 (alox15) 억제제를 사용하는 호흡기 장애의 치료 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1199768A (en) * | 1966-10-31 | 1970-07-22 | Pfizer & Co C | Nitrogen Heterocycles and process for their preparation |
| EP0351399A1 (en) * | 1987-03-12 | 1990-01-24 | Huhtamäki Oy | Isoquinoline derivatives, their manufacture and use |
| GB9027055D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5455252A (en) * | 1993-03-31 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Optionally substituted 6,8-quinolines |
| JP3276762B2 (ja) * | 1993-12-28 | 2002-04-22 | 日本臓器製薬株式会社 | イソキノリン誘導体を含有する医薬組成物 |
| ES2224130T3 (es) * | 1994-08-09 | 2005-03-01 | Eisai Co., Ltd. | Compuesto de piridazina condensada. |
| PT841929E (pt) * | 1995-08-02 | 2003-09-30 | Darwin Discovery Ltd | Quinolonas e sua utilizacao terapeutica |
| EP0892784A1 (en) * | 1996-04-13 | 1999-01-27 | Astra Pharmaceuticals Limited | Aminoisoquinolines and aminothienopyridine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
| ID19155A (id) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Tanabe Seiyaku Co | Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya |
| IT1296985B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
-
1998
- 1998-10-15 IT IT1998MI002216A patent/IT1302677B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-10-01 JP JP2000575853A patent/JP2002527430A/ja active Pending
- 1999-10-01 CA CA002344694A patent/CA2344694A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-01 EP EP99950597A patent/EP1121353A1/en not_active Withdrawn
- 1999-10-01 AU AU63322/99A patent/AU769338B2/en not_active Ceased
- 1999-10-01 IL IL14144699A patent/IL141446A0/xx unknown
- 1999-10-01 WO PCT/EP1999/007302 patent/WO2000021947A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-10 US US09/806,496 patent/US6358973B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1121353A1 (en) | 2001-08-08 |
| ITMI982216A0 (it) | 1998-10-15 |
| US6358973B1 (en) | 2002-03-19 |
| WO2000021947A1 (en) | 2000-04-20 |
| IT1302677B1 (it) | 2000-09-29 |
| AU769338B2 (en) | 2004-01-22 |
| JP2002527430A (ja) | 2002-08-27 |
| CA2344694A1 (en) | 2000-04-20 |
| AU6332299A (en) | 2000-05-01 |
| IL141446A0 (en) | 2002-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112521368B (zh) | 作为lpa拮抗剂的三唑n-连接的氨基甲酰基环己基酸 | |
| JP3601840B2 (ja) | 興奮性アミノ酸受容体拮抗剤 | |
| ITMI982216A1 (it) | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 | |
| US6340684B1 (en) | Phthalazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
| ES2948793T3 (es) | Acidos cicloheptílicos como antagonistas de LPA | |
| CA2923269C (en) | Cycloalkyl acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application thereof | |
| JP7465898B2 (ja) | Ｌｐａアンタゴニストとしてのトリアゾールカルボン酸 | |
| EA013076B1 (ru) | Производные хинолина и изохинолина, замещенные в 5-м положении, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств | |
| ITMI972807A1 (it) | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 | |
| AU2002357885A1 (en) | Compounds for the treatment of inflammatory disorders | |
| ES2216354T3 (es) | Derivados de ftalazina utiles como inhibidores de fosfodiesterasa-4. | |
| KR20210060546A (ko) | Lpa 길항제로서의 옥사비시클로 산 | |
| BRPI0808378A2 (pt) | Composto de 6-benzil-2,3,4,7-treta-hidro-indolo[2,3-c] quinolina úteis como inibidores de pde5 | |
| US20220259223A1 (en) | Benzotriazole derivative | |
| EP1124829B1 (en) | Tricyclic phthalazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
| EP0583136B1 (en) | Piperidino-3,4-dihydrocarbostyryl compounds for the treatment of ischemic disorders | |
| TW202415668A (zh) | 新穎acc抑制劑 | |
| WO2013149996A9 (en) | Substituted tricyclic compounds with activity towards ep1 receptors | |
| WO2023114200A2 (en) | Methods for the synthesis of complement factor d inhibitors and intermediates thereof | |
| Li et al. | Synthesis and Biological Activity Evaluation of Novel Fasudil Derivatives | |
| JPS6239576A (ja) | １，５−ジ置換イミダゾ−ル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted |