ES2216354T3 - Derivados de ftalazina utiles como inhibidores de fosfodiesterasa-4. - Google Patents
Derivados de ftalazina utiles como inhibidores de fosfodiesterasa-4.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I **(fórmula)** en la que B es metileno, etileno, amino, CONH o un enlace; Cy es fenilo o un heterociclo de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, estando ambos restos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyente(s) elegidos entre ceto, nitro, carboxi y halógeno; R es H, fenilo o un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por un anillo aromático o hidrogenado que contiene de 5 a 7 eslabones; R1 es alquilo C1-6 o un grupo alquilo C1-6 polifluorado; R2 es arilo, aril-(alquilo C C1-10) o un grupo cicloalquilo C4-7 que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno y está opcionalmente sustituido por un sustituyente polar elegido entre grupos hidroxi y ceto; y los derivados N-O y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que, cuando R es H, entonces R2 no sea aril-metilo.
Description
Derivados de ftalazina útiles como inhibidores de
fosfodiesterasa-4.
La presente invención se refiere a derivados de
ftalazina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a la
utilización de los mismos como inhibidores de
fosfodiesterasa-4.
Las fosfodiesterasas son un grupo de isoenzimas
que constituye la base del principal mecanismo de la inactivación
hidrolítica del cAMP (cyclic
adenosine-3',5'-monophosphate). Se
ha constatado que el cAMP es el segundo mensajero que media la
respuesta biológica de muchas hormonas, neurotransmisores y fármacos
[Krebs, Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress,
Excerpta Medica 17-29, 1973]. Cuando el agonista
idóneo se fija en la superficie de la célula, la ciclasa adenilada
activa y convierte el Mg^{2+}-ATP en el cAMP. El
cAMP modula la actividad de la mayoría, si no de todas las células
que intervienen en la patofisiología de varias enfermedades
respiratorias, tanto de origen alérgico como no alérgico. Por
consiguiente, un incremento de la concentración del cAMP tiene
efectos beneficiosos, por ejemplo la relajación del músculo liso del
tracto respiratorio, la inhibición de la liberación del mediador de
mastocitos (células de la granulosa basófila), la supresión de la
desgranulación neutrófila y basófila, la inhibición de monocitos y
la activación de macrófagos. Por lo tanto, los compuestos capaces de
activar la adenilato-ciclasa o de inhibir las
fosfodiesterasas podrían suprimir la activación no deseada del
músculo liso del tracto respiratorio y de un gran número de células
inflamatorias.
En el grupo de las fosfodiesterasas existe un
subgrupo distinto de isoenzimas, las
fosfodiesterasas-4 (en lo sucesivo llamadas
PDE-4) que son específicas de la hidrólisis del
músculo liso del tracto respiratorio y del cAMP de células
inflamatorias (Torphy, "Phosphodiesterase Isoenzymes: Potential
Targets for Novel Anti-asthmatic Agents", en New
Drugs for Asthma, coord. Barnes, edit. IBC Technical Services Ltd.,
1989). Los estudios llevados a cabo sobre esta enzima ponen de
manifiesto que su inhibición se traduce no solo en la relajación del
músculo liso del tracto respiratorio, sino también en la supresión
de mastocitos, la desgranulación basófila y neutrófila, así como en
la inhibición de monocitos y la activación neutrófila. Además, la
actividad de los inhibidores de PDE-4 se mejora
considerablemente cuando la actividad de la ciclasa adenilada de las
células diana se amplía con hormonas endógenas, como ocurre "in
vivo". Por lo tanto, los inhibidores de las
PDE-4 podrían ser eficaces para la terapia del asma.
Tales compuestos podrían aportar un intento inigualable a la terapia
de diversas enfermedades respiratorias, tanto de origen alérgico
como no, y poseen ventajas terapéuticas significativas con respecto
a la terapia convencional.
La producción excesiva o irregular del factor de
necrosis tumoral (en lo sucesivo llamado TNF_{\alpha}), una
citocina con actividad pro-inflamatoria producida
por diversos tipos de células, afecta la mediación o la exacerbación
de muchas patologías, por ejemplo el síndrome de enfermedad
respiratoria en adultos (ARDS) y la enfermedad respiratoria
inflamatoria pulmonar crónica. Por lo tanto, los compuestos capaces
de controlar los efectos negativos del TNF_{\alpha}, es decir, los
inhibidores de esta citocina, se considera que pueden ser útiles
para combatir muchas patologías.
En la solicitud de patente EP-0
722 936 (a nombre de Eisai) se reivindican, entre otros, compuestos
de la fórmula
en la que n es un número de 0 a 4; R_{1} es un
alcoxi inferior opcionalmente sustituido o un cicloalquilo, o bien
un grupo -OR_{9} en el que R_{9} es un grupo arilalquilo
opcionalmente sustituido; Y es -CB=, en el que B es un grupo
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido o -NR_{7}R_{8}, en
el que uno de R_{7} y R_{8} puede ser H y el otro es un grupo
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; A es hidrógeno o un
átomo de halógeno, un grupo amino opcionalmente mono- o
bi-sustituido, un grupo arilo, heteroarilo o
heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos. Entre los grupos que
opcionalmente sustituyen a los restos recién mencionados se nombran
los átomos de halógeno. Se cree que tales compuestos son activos en
calidad de inhibidores de cGMP-PDE, es decir de
PDE-5, una fosfodiesterasa que actúa por un
mecanismo dependiente del cGMP y cuyo campo de acción es
marcadamente cardiovascular (Schudt, C. y col., Phosphodiesterase
Inhibitors, Academic
Press).
En la solicitud de patente EP-0
498 723 (a nombre de Roussel Uclaf) se describe, entre otros, los
compuestos de la fórmula
en la que R_{2}b y R_{3}b son hidrógeno,
hidroxi, alquilo, cicloalquilo, aciloxi; por lo menos uno, pero no
más de dos, de A_{1}b, A_{2}b, A_{3}b y A_{4}b son un átomo
de nitrógeno y por lo menos uno de ellos es un resto metileno
sustituido por un grupo -R_{5}-Y_{B}, en el que
R_{5} es un resto alquileno divalente, e Y_{B} significa un
resto -Y_{1B}-B-Y_{2B}, en el
que Y_{1B} es arilo monocíclico que opcionalmente contiene
nitrógeno, B es un enlace sencillo e Y_{2B} es hidrógeno o
halógeno. Se dice que estos compuestos son eficaces para tratar la
hipertensión arterial, el fallo cardíaco y renal y para prevenir la
restenosis después de una
angioplastia.
En la solicitud de patente EP-0
017 411 (a nombre de Pfizer) se reivindican ftalazinas de la
fórmula
en la que R_{1} es alquilo inferior; Y es
-(CH_{2})_{m}-Z, en el que m es el número
1 ó 2; y Z es carbamoiloxi, carbonilamino, sulfamoílo, ureido,
amino-sulfamoílo, carboxamino sustituido sobre la
porción terminal por un cicloalquilo C_{3-7}. Se
dice que los compuestos son inhibidores de la fosfodiesterasa y que
tienen actividad estimulante del músculo cardíaco, por lo cual su
acción no afecta a la
PDE-4.
En la patente US-3 274 185 (a
nombre de Messengill) se describe, entre otras, ftalazinas de la
fórmula
en la que Y e Y_{1} son alcoxi inferior; Z es
fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o bencilo; y R es
hidrógeno. Estas ftalazinas están dotadas de actividad sedante e
hipertensiva, sin un mecanismo explícito de
acción.
En la patente US-3 813 384 (a
nombre de Asta-Werke) se ilustra, entre otras,
bencilftalazinonas de la fórmula
en la que R_{1} y R_{2} son alcoxi inferior o
halógeno; X es una cadena alquileno opcionalmente ramificada; m y n
son números de 1 a 3; p es el número 0 ó 1; y el
grupo
es un resto C_{3-8} mono-, bi-
o tricíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Tales
compuestos tienen una acción histaminolítica y son útiles, por
ejemplo, para el tratamiento del
asma.
En la solicitud de patente
NL-8005411 (a nombre de Mitsubishi Yuka) se describe
ftalazinas de la fórmula
en la que X es O o NH; R_{1}, R_{2} y R_{3}
son, entre otros, alquilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5}, halógeno o CF_{3}; n, m y p son números
de 0 a 3. Se menciona el uso de estos compuestos como inhibidores de
la agregación
plaquetaria.
En la solicitud de patente
JP-56061365 (a nombre de Showa Denko) se describen
ftalazinonas de la fórmula
en la que, entre otros, R es halógeno y n es un
número de 1 a 3, que se destinan al uso de vasodilatadores y agentes
anti-ulcerosos.
En la solicitud de patente WO 97/40020 (a nombre
de Schering AG) se ilustran, entre otros, compuestos de la
fórmula
en la que R_{1} y R_{2} son H, nitro,
halógeno, amino, alcoxi inferior o -CF_{3}; R_{4} es H o alquilo
inferior; R_{5} es alquilo inferior. Estos compuestos son
antagonistas no competidores de aminoácidos
excitantes.
En la solicitud de patente WO 97/48697 (a nombre
de Rhone Poulenc Rorer), publicada con fecha 24 de diciembre de
1997, se describen, entre otros, compuestos de la fórmula
en la que A es un azaheterociclo y B es un anillo
azaheteroarilo o un anillo bencénico opcionalmente sustituido por
halógeno; Z^{1} es un enlace o un átomo de oxígeno; R^{1} es H o
alquilo inferior opcionalmente sustituido por átomo(s) de
halógeno; A^{1} es un enlace o un alquileno
C_{1-6} opcionalmente sustituido por arilo,
cicloalquilo o heteroarilo; R^{2} puede ser H, arilo, heteroarilo;
R^{3} puede ser arilo, heteroarilo, aril-metoxi,
heteroaril-metoxi; n y m son alternativamente 0 ó 1.
Los restos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por átomos
de halógeno. Estos compuestos son inhibidores de
PDE-4 y de
TNF.
La presente invención se refiere, pues, a
compuestos de la fórmula I
en la que B es metileno, etileno, amino, CONH o
un
enlace;
Cy es fenilo o un heterociclo de 5 ó 6 eslabones
que contiene de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, estando ambos
restos opcionalmente sustituidos por uno o más
sustituyente(s) elegidos entre ceto, nitro, carboxi y
halógeno;
R es H, fenilo o un grupo alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por un anillo
aromático o hidrogenado que contiene de 5 a 7 eslabones;
R_{1} es alquilo C_{1-6} o un
grupo alquilo C_{1-6} polifluorado;
R_{2} es arilo, aril-(alquilo
C_{1-10}) o un grupo cicloalquilo
C_{4-7} que contiene opcionalmente un átomo de
oxígeno y está opcionalmente sustituido por un sustituyente polar
elegido entre grupos hidroxi y ceto;
y los derivados N\rightarrowO y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos;
con la condición de que, cuando R es H, entonces
R_{2} no sea aril-metilo.
Esta condición se debe a la necesidad de evitar
el solapamiento con la solicitud de patente WO 97/48697 (a nombre de
Rhone Poulenc Rorer), mencionada antes.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener un
centro asimétrico y de este modo adoptar la forma de
estereoisómeros. Son objeto de la presente invención los compuestos
de la fórmula I en forma de mezclas de estereoisómeros así como los
estereoisómeros individuales.
Los compuestos de la fórmula I son activos como
inhibidores de la PDE-4 y del TNF_{\alpha}, por
lo cual se utilizan como agentes terapéuticos en patologías
alérgicas e inflamatorias, por ejemplo enfisema, bronquitis crónica,
asma y rinitis alérgica.
En calidad de heterociclo de 5 ó 6 eslabones son
idóneos el pirrol, imidazol, pirazol, pirrolidina, pirrolina,
imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piridina,
pirazina, pirimidina, piridazina, piperazina, piperidina, triazina,
etcétera, son preferidas la piridina y la piperidina. Los
sustituyentes opcionalmente presentes en Cy pueden ser ceto, nitro,
carboxi, halógeno, este término abarca un átomo de flúor, cloro,
bromo o yodo, siendo cloro el sustituyente preferido.
Son ejemplos específicos de grupos alquilo el
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo,
tert-butilo, n-pentilo,
1-metil-butilo,
2-etil-propilo,
3-metil-butilo,
3-metil-2-butilo,
n-hexilo, etcétera. Como grupo cicloalquilo
C_{5-7} se incluyen el ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo, y cuando contiene un átomo de oxígeno se incluyen por
ejemplo el tetrahidrofurano y el tetrahidropirano, mientras que
arilo y aril-(alquilo C_{1-10}) significan un
anillo de un sistema aromático C_{6-10}, por
ejemplo fenilo, bencilo, fenetilo, fenil-pentilo,
naftilo, indanilo, indanil-pentilo, etcétera. Se
entiende por "sustituyente polar" aquellos grupos constituidos
por átomos con electronegatividad diferente, con lo cual se genera
un dipolo, incluyéndose por ejemplo grupos hidroxi y ceto.
Los grupos N\rightarrowO presentes
opcionalmente en un número de uno o más pueden afectar tanto a los
átomos de nitrógeno del anillo ftalazina como a los del sustituyente
Cy.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula I son las formadas con ácidos orgánicos e
inorgánicos, por ejemplo ácidos clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzoico,
maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, aspártico,
metanosulfónico,
3,7-di-tert-butilnaftaleno-1,5-disulfónico
(ácido dibudínico).
Son compuestos preferidos de la fórmula I
aquellos en los que B es metileno o amino; Cy es fenilo o un
heterociclo de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 3 átomo(s)
de nitrógeno, estando ambos restos opcionalmente sustituido por 1 ó
2 halógeno(s); R es H, fenilo o un grupo alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por un anillo
aromático o hidrogenado que tenga de 5 a 7 eslabones; R_{1} es un
alquilo C_{1-6} o un grupo alquilo
C_{1-6} polifluorado; R_{2} es un grupo
cicloalquilo C_{4-7} que contiene opcionalmente un
átomo de oxígeno y está opcionalmente sustituido por un sustituyente
polar; y los derivados N\rightarrowO y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Los compuestos más preferidos de la fórmula I son
aquellos en los que B es metileno; Cy es fenilo o un heterociclo de
6 eslabones que contiene 1 átomo de nitrógeno, estando ambos restos
sustituidos por 1 ó 2 átomo(s) de cloro; R es fenilo o un
grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por
un anillo aromático o hidrogenado de 5-7 eslabones;
R_{1} es un grupo alquilo C_{1-6} o alquilo
C_{1-6} polifluorado; R_{2} es un grupo
cicloalquilo C_{4-7} que contiene opcionalmente un
átomo de oxígeno y está sustituido opcionalmente por un sustituyente
polar; y los derivados N\rightarrowO y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
La síntesis de los compuestos de la fórmula I se
realiza con arreglo a métodos ya conocidos de los expertos en la
materia. Por ejemplo, se oxida un benzaldehído de la fórmula II
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes, por ejemplo con permanganato potásico
y bromuro de tetrabutilamonio, para obtener un ácido de la fórmula
III
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes, que por ejemplo por tratamiento con
cloruro de tionilo se convierte en el correspondiente haluro de
acilo de la fórmula
IV
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes y X es cloro o bromo. Este compuesto se
hace reaccionar con dietilamina en una cantidad por lo menos
equimolar para obtener una benzamida de la fórmula
V
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes, el cual se hace reaccionar con
dimetilformamida en presencia de una base orgánica fuerte, por
ejemplo n-butil-litio,
tert-butil-litio,
sec-butil-litio, opcionalmente en
presencia de un agente de fijación, por ejemplo la
tetrametiletilendiamina, obteniéndose un compuesto de la fórmula
VIa
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes y R^{1} es
hidrógeno.
Cuando se desea obtener un compuesto de la
fórmula I, en la que R = H, se hace reaccionar el compuesto de la
fórmula VIa con una cantidad equimolar de
tert-butilcarbazol para obtener un compuesto de la
fórmula VIIa
en la que R^{1}, R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes y R' es un grupo protector del resto
carboxi, por ejemplo el grupo
tert-butilo.
En cambio, cuando se desea obtener un compuesto
de la fórmula I en la que R sea distinto de hidrógeno, entonces se
trata el compuesto de la fórmula VIa con un haluro de
R^{II}-magnesio, por ejemplo un cloruro, o con
R^{II}-litio, en el que R^{II} es fenilo o un
grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por
un anillo aromático o hidrogenado que tenga de 5 a 7 eslabones, para
obtener un compuesto de la fórmula XIII
en la que R^{II}, R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes. Se trata el compuesto de la fórmula
XIII con un agente oxidante idóneo, por ejemplo el clorocromato de
piridinio, obteniéndose un compuesto de la fórmula
VIb
en la que R_{1}, R_{2} y R^{II} tienen los
significados definidos antes, el cual se trata con una cantidad
equimolar de tert-butilcarbazol para obtener un
compuesto de la fórmula VIIb, que difiere del compuesto VIIa en que
R tiene los significados definidos para la fórmula I excepto
hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula VIIa o VIIb se hacen
reaccionar con ácido trifluoracético para obtener la ftalazinona de
la fórmula VIII
en la que R, R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes. Se hace reaccionar esta ftalazinona
con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de fosforilo, para
obtener la ftalazina de la fórmula
IX
en la que R, R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes y X' es un átomo de
halógeno.
Como alternativa puede obtenerse directamente el
compuesto de la fórmula VIII a partir del compuesto de la fórmula
VIa o VIb por tratamiento con hidrazina en ácido acético.
El compuesto de la fórmula IX proporciona un
compuesto de la fórmula I por tratamiento con un compuesto de la
fórmula XIV
(XIV)Cy-B'-Y
en la que Cy tiene el significado definido antes,
B' es metileno, etileno, amino o un enlace e Y es hidrógeno o
halógeno.
Cuando se desea obtener un compuesto de la
fórmula I, en la que B es CONH, se hace reaccionar el compuesto IX
con monóxido de carbono y metanol en presencia de un catalizador,
por ejemplo paladio o níquel metálicos, para obtener un compuesto de
la fórmula XV
en la que R, R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes, que se convierte seguidamente en el
compuesto deseado de la fórmula I por métodos ya conocidos de los
expertos en la materia, por ejemplo por reacción con una
aril-amina en presencia de una
base.
Como alternativa se pueden sintetizar los
compuestos de la fórmula I por tratamiento de un compuesto de la
fórmula VIa o VIb con ácido acético en medio ácido para obtener un
compuesto de la fórmula X
en la que R y R_{1} tienen los significados
definidos antes y R_{2}' tiene los significados de R_{2}
definidos antes más hidrógeno, el cual se hace reaccionar con
hidrazina para obtener la ftalazinona de la fórmula
XI
en la que R, R_{1} y R_{2}' tienen los
significados definidos antes. Cuando R_{2}' es hidrógeno, se trata
este compuesto con el correspondiente compuesto de la fórmula XIIa o
XIIb
R_{2}OSO_{2}CH_{3}
\hskip2cm(XIIa)
\hskip5cmR_{2}X
\hskip2cm(XIIb)
en los que R_{2} y X tienen los significados
definidos antes para obtener un compuesto de la fórmula VIII, del
modo descrito antes.
Otra alternativa para obtener compuestos de la
fórmula I, en la que B es diferente de amino, consiste en partir del
ácido de la fórmula III y hacerlo reaccionar con formaldehído/HCl
para obtener un compuesto de la fórmula XVI
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes. Se oxida este compuesto, por ejemplo
con peróxido de
benzoílo/N-bromo-succinimida,
después se hidroliza, obteniéndose un compuesto de la fórmula
XVII
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes, el cual se trata con un ácido
halogenohídrico y trifenilfosfina para dar un compuesto de la
fórmula
XVIII
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes, el cual se trata con un aldehído de la
fórmula
XIX
(XIX)Cy-B''-CHO
en la que Cy tiene el significado definido antes
y B'' es metileno o está ausente, en presencia de una base orgánica,
por ejemplo trietilamina, para obtener un compuesto de la fórmula
XX
en la que R_{1}, R_{2}, B'' y Cy tienen los
significados definidos anteriormente. Este se hace reaccionar con
hidrazina para obtener el compuesto de la fórmula
XXI
en la que R_{1}, R_{2} y Cy tienen los
significados definidos antes y B es diferente de amino, el cual se
trata con un agente halogenante, por ejemplo cloruro o bromuro de
fosforilo, para obtener un compuesto de la fórmula
XXII
en la que R_{1}, R_{2}, X y Cy tienen los
significados definidos antes y B es distinto de amino. Se somete
este compuesto a una reacción de adición con un derivado
organometálico idóneo en presencia de un catalizador, por ejemplo,
un catalizador de tipo paladio, o se somete a una sustitución
nucleófila para obtener un compuesto de la fórmula I en la que B es
distinto de
amino.
Un método de obtención de un compuesto de la
fórmula I en la que R_{1} es un grupo alquilo
C_{1-6} polifluorado consiste en tratar un
compuesto de la fórmula XXIII
en la que R_{1}' es hidrógeno con una base, por
ejemplo un carbonato o un bicarbonato, y un cloruro, bromuro o
yoduro de alquilo C_{1-6} polifluorado, entre 70 y
75ºC. El compuesto de la fórmula XXIII puede obtenerse a partir de
un compuesto de la fórmula I, en la que R_{1} es alquilo
C_{1-6} por ejemplo por tratamiento con
p-tiocresolato sódico en presencia de una base, por
ejemplo la
dimetilformamida.
La síntesis de N-óxidos de los compuestos de la
fórmula I se efectúa por tratamiento de los compuestos de la fórmula
I con perácidos, por ejemplo el ácido
m-cloroperbenzoico.
La obtención de las sales de los compuestos de la
fórmula I se realiza por métodos convencionales.
Los compuestos de la fórmula I son inhibidores de
la PDE-4 como resultado de los ensayos de actividad
de inhibición enzimática "in vitro" (ejemplo 67), sin
efecto alguno sobre la PDE-3 ni la
PED-5 (ejemplo 69). Son capaces además de inhibir la
liberación del TNF_{\alpha} (ejemplo 68). Se han realizado
comparaciones con los compuestos siguientes:
6,7-dimetoxi-4-(piridin-4-il-metil)-2H-ftalazin-1-ona
(referencia 1) y
6,7-dimetoxi-4-(piperidin-4-il-metil)-2H-ftalazin-1-ona
(referencia 2), incluidos en la fórmula general de la solicitud de
patente EP-0 722 936 (a nombre de Eisai), ya citada
anteriormente, elegidos en vistas a la afinidad estructural con los
compuestos de la invención. Los compuestos de referencia, aunque son
químicamente similares, no presentan actividad sobre la
PDE-4.
Es obvio que estas características de
selectividad y especificidad receptoriales junto con la falta de
actividad sobre el sistema cardiovascular convierten a los
compuestos de la fórmula I en especialmente indicados para el
tratamiento de patologías en las que intervienen la
PDE-4 y el TNF_{\alpha} incluso si en el contexto
presente el interés se centre específicamente en las patologías
respiratorias. Los compuestos de la invención son especialmente
útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias
y sobre todo para la terapia del enfisema, de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica y la bronquitis crónica en particular, del asma
y de la rinitis alérgica.
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La dosis terapéutica debe situarse en general
entre 0,1 y 1.000 mg al día y entre 1 y 100 mg para la dosis
individual por vía oral.
Otro objeto de la presente invención son las
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente eficaz de compuestos de la fórmula I o de sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclada con un
excipiente idóneo.
Las composiciones farmacéuticas objeto de la
invención pueden ser líquidas, idóneas para la administración
enteral o parenteral, y, con preferencia, sólidas, por ejemplo en
forma de tabletas, cápsulas, granulados idóneos para la
administración oral, o en forma adecuada para la administración
transdérmica o inhalatoria.
La obtención de las composiciones farmacéuticas
objeto de la invención puede efectuarse con arreglo a las técnicas
habituales.
Para una mejor ilustración de la presente
invención, se facilitan a continuación los ejemplos siguientes.
A una solución de permanganato potásico (53,1 g,
0,336 moles) en agua (1 l) se le añade con agitación una solución de
bromuro de tetrabutilamonio (111,68 g, 0,336 moles) en agua (0,4 l).
Se aísla el sólido formado por filtración, se lava con agua y se
disuelve en piridina (0,5 l). Se añade la solución por goteo sobre
una solución de
3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzaldehído
en bruto (obtenido del modo descrito en J. Med. Chem. 38,
página 4851, 1995) (74 g, 0,336 moles) en piridina (0,2 l) agitando
en agua/hielo. Al final se añade hielo (3 l) y se acidifica el
conjunto por goteo de HCl 12N (0,85 l). Se mantiene la agitación
durante 1,5 horas más, después se aísla el sólido por filtración y
se extrae con agitación durante 30 minutos en acetato de etilo (2
l). Se elimina el residuo sólido y se extraen las aguas madres con
acetato de etilo (2 x 0,7 l). Se lavan las fases orgánicas con agua,
se secan con sulfato sódico y se concentran hasta un volumen
pequeño, obteniéndose 53,2 g del compuesto epigrafiado (rendimiento:
67%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,75-6,87 (m, 3H),
4,87-4,79 (m, 1H), 3,90 (s, 3H),
2,08-1,52 (m, 8H).
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2
horas en atmósfera de nitrógeno una solución de ácido
3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzoico
(53 g, 0,224 moles) obtenido del modo descrito en el ejemplo 1, en
cloruro de tionilo (200 ml), después se concentra por evaporación a
sequedad y se recoge dos veces en tolueno (100 ml), obteniéndose 57
g del producto epigrafiado que se utiliza en la etapa siguiente.
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,81-7,72 (dd, 1H),
7,52-7,50 (d, 1H), 6,91-6,85 (d,
1H), 4,87-4,75 (m, 1H), 3,91 (s, 3H),
2,08-1,50 (m, 8H).
A una solución de cloruro del ácido
3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzoico
(57 g, 0,224 moles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 2, en
cloruro de metileno (250 ml), se le añade por goteo entre 5 y 10ºC
dietilamina (69,2 g, 0,672 moles). Se concentra la mezcla por
evaporación a sequedad, se disuelve en acetato de etilo, se lava con
agua, con bisulfato potásico al 2%, otra vez con agua y con
bicarbonato sódico, se seca con sulfato sódico y se seca. Se recoge
el residuo en vaselina (250 ml), obteniéndose 61,2 g del producto
epigrafiado (rendimiento: 94%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 6,94-6,78 (m, 3H),
4,80-4,70 (m, 1H), 3,82 (s, 3H),
3,50-3,22 (m, 4H), 1,98-1,50 (m,
8H), 1,17 (t ancha, 6H).
A una solución de
3-ciclopentiloxi-N,N-dietil-4-metoxi-benzamida
(61,2 g, 0,21 moles), obtenida con arreglo al método descrito en el
ejemplo 3, y tetrametiletilendiamina (34,86 ml, 0,231 moles) en
tetrahidrofurano seco (480 ml) se le añade con agitación a -75ºC
sec-butil-litio (195,76 ml, 0,231
moles) y, después de 1 hora a la misma temperatura, dimetilformamida
(53,66 ml, 0,693 moles). Pasada otra media hora a -75ºC se vierte la
mezcla reaccionante sobre un tampón fosfato de pH = 7, acetato de
etilo y HCl concentrado. Se repite la extracción dos veces con
acetato de etilo fresco, después se lava el extracto con bisulfato
potásico del 5%, a continuación con agua, luego se seca con sulfato
sódico y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
(eluyente: vaselina/acetato de etilo 1:1), obteniéndose 23,3 g del
primer producto epigrafiado (producto A, rendimiento: 35%) y 6,7 g
del segundo producto epigrafiado (producto B, rendimiento: 10%).
Producto A: RMN-H^{1} (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,44 (s, 1H), 7,09-6,85
(m, 2H), 5,05-4,98 (m, 1H), 3,84 (s, 3H),
3,59-3,47 y 3,05-2,92 (2q, 4H),
1,95-1,52 (m 8H), 1,28 y 0,95 (2t, 6H).
Producto B: RMN-H^{1} (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,86 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,73 (s, 1H),
4,87-4,76 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58 y 3,12 (2q,
4H), 2,05-1,52 (m, 8H), 1,26 y 1,02 (2t, 6H).
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 3
horas una solución de
3-ciclopentiloxi-N,N-dietil-2-formil-4-metoxi-benzamida
(21,7 g, 0,068 moles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 4,
producto A, y tert-butilcarbazol (12,84 g, 0,1
moles) en etanol absoluto (217 ml), después se seca, se recoge en
vaselina y se seca de nuevo. Se recoge el residuo en éter de etilo
(100 ml) y vaselina (0,2 l), se filtra y se secan las aguas madres,
obteniéndose 27,45 g del producto epigrafiado (rendimiento:
93%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,60 (m, H), 8,05 (s ancha, 1H), 6,87 (s, 2H),
4,87-4,72 (m, 1H), 3,82 (s, 3H),
3,58-3,25 (m, 4H), 1,90-1,50 (m,
8H), 1,40 (s, 9H), 1,22-1,06 (2t, 6H).
Se añade con agitación entre 5 y 10ºC el ácido
trifluoracético (150 ml) al
N'-(2-ciclopentiloxi-6-dietilcarbamoil-3-metoxi-bencilideno)-hidrazinacarboxilato
de tert-butilo (27,35 g, 0,063 moles), obtenido del
modo descrito en el ejemplo 5, después se agita la mezcla durante
15 minutos y se seca. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno
(750 ml) y se deja en reposo a temperatura ambiente durante 6 horas,
a continuación se lava con bicarbonato sódico del 5% hasta pH
alcalino, seguidamente con agua y se seca con sulfato sódico. Se
recoge el residuo en éter de etilo (0,1 l) y se filtra, obteniéndose
15,58 g del producto epigrafiado (rendimiento: 95%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 10,12 (m, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,11 y 7,36 (2d, 2H),
5,11-5,01 (m, 1H), 3,98 (s, 3H),
2,00-1,60 (m, 8H).
Se calienta con agitación a 80ºC en atmósfera de
nitrógeno una suspensión de
5-ciclopentiloxi-6-metoxi-2H-ftalazin-1-ona
(7,5 g, 28,81 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 6,
en cloruro de fosforilo (30 ml), después se concentra a sequedad y
se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava con bicarbonato
potásico hasta pH alcalino, después con agua, se seca con sulfato
sódico y se concentra a sequedad, obteniéndose 7,95 g del producto
epigrafiado (rendimiento: 99%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,40 (s, 2H), 8,11 y 7,36 (2d, 2H),
5,11-5,01 (m, 1H), 3,98 (s, 3H),
2,00-1,60 (m, 8H).
A una solución de
3,5-dicloro-4-metil-piridina
(13,86 g, 85,56 mmoles) en dimetilformamida seca (100 ml) se le
añade con agitación y en atmósfera de nitrógeno NaH del 55% (3,73 g,
85,56 mmoles). Se agita la mezcla durante 1 hora y se le añade una
solución de
5-ciclopentiloxi-1-cloro-6-metoxi-2H-ftalazina
(7,95 g, 28,52 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 7,
en dimetilformamida seca (70 ml). Se deja la mezcla en reposo
durante una noche, se trata con agua, se diluye con agua y se extrae
con acetato de etilo. Se lava el extracto con agua y se seca con
Na_{2}SO_{4} y después se concentra a sequedad. Se somete el
residuo a cromatografía flash (eluyente: vaselina/acetato de etilo
1:1), obteniéndose 6,58 g del producto epigrafiado (rendimiento:
57%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,92 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,89 (d, 1H, JHH = 9,1
Hz), 7,63 (d, 1H), 5,21-5,14 (m, 1H), 4,86 (s, 2H),
4,03 (s, 3H), 1,98-1,57 (m, 8H).
A una solución de
5-ciclopentiloxi-1-(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)-6-metoxi-ftalazina
(0,1 g, 0,741 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 8,
en cloruro de metileno (2 ml), se le añade con agitación ácido
m-cloroperbenzoico del 55 % (255,75 mg, 0,816
mmoles). Se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se lava con
una solución de NaHCO_{3} y se seca. Se purifica el residuo por
cromatografía flash a través de gel de sílice (eluyente: cloruro de
metileno/acetato de etilo 1:1) y se recoge el líquido eluido en
éter, obteniéndose 0,2 g del producto epigrafiado (rendimiento:
64%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,64 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,82 (d, 1H, JHH = 9
Hz), 7,40 (d, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 4,79 (s, 2H),
4,02 (s, 3H), 1,92-1,55 (m, 8H).
Se calienta a 90-95ºC en
atmósfera de nitrógeno durante 2 horas una solución de
5-ciclopentiloxi-1-(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)-6-metoxi-ftalazina
(1,2 g, 2,97 mmoles), obtenida por el método descrito en el ejemplo
8, y p-tiocresolato sódico (866 mg, 5,94 mmoles) en
dimetilformamida (20 ml). Se deja la mezcla reaccionante en reposo
durante 1 noche, se vierte sobre agua/hielo, se filtra y se suspende
el precipitado en etanol de 95º (30 ml) y se agita durante 0,5
horas. Se separa el sólido resultante por filtración, se disuelve
por reflujo en metanol/cloroformo 1:1 (100 ml) y se concentra hasta
un volumen pequeño, obteniéndose 410 mg del producto epigrafiado que
se utiliza como tal en la etapa siguiente.
RMN-H^{1} (200 MHz, DMSO)
\delta (ppm): 10,89 (m, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,09 y
7,69 (dd, 2H, JHH = 8,9 Hz), 5,23-5,17 (m, 1H), 4,89
(s, 2H), 1,87-1,56 (m, 8H).
En una solución de
5-ciclopentiloxi-1-(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)-6-hidroxiftalazina
(400 mg, 1,025 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 10,
carbonato potásico (188,4 mg, 1,366 mmoles) e yoduro potásico (68,3
mg) en dimetilformamida (20 ml) se hace borbotear una corriente de
clorodifluormetano calentando a 70-75ºC y agitando.
Al cabo de 4,5 horas se vierte la mezcla sobre agua, se extrae con
acetato de etilo, se lava el extracto con agua y se seca con sulfato
sódico. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
(eluyente: vaselina/acetato de etilo 7:3), obteniéndose un aceite
que se cristaliza en éter de etilo/vaselina de
40-60º en proporción 1:3, obteniéndose 96 mg del
producto epigrafiado (rendimiento: 21%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,68 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,90 y 7,82 (dd, 2H,
JHH = 9 Hz), 6,66 (t, H, JHF = 73,5 Hz), 5,17-5,10
(m, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,02-1,62 (m, 8H)
A una solución de
2,5-dicloro-4-amino-piridina
(5,1 g, 31,4 mmoles) en dimetilformamida seca (100 ml) se le añade
con agitación y en atmósfera de nitrógeno yoduro sódico del 55%
(1,37 g, 31,4 mmoles). Se agita la mezcla durante 1 hora, después se
le añade por goteo una solución de
5-ciclopentiloxi-1-cloro-6-metoxi-2H-ftalazina
(1,75 g, 6,28 mmoles) en dimetilformamida seca (20 ml) y se calienta
la mezcla a 100ºC durante 2 horas. Se vierte el conjunto sobre agua
y se extrae con acetato de etilo. Se lava el extracto con agua y se
seca con sulfato sódico. Se recoge el residuo en un poco de cloruro
de metileno, se separa el material insoluble por filtración y se
seca la solución, se purifica el residuo por cromatografía a través
de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno + un 1% de metanol)
y se cromatografía el producto en bruto una segunda vez (eluyente:
vaselina/acetato de etilo 7:3), obteniéndose 720 mg del producto
epigrafiado (rendimiento: 22%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,59 (m, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,23 y
7,33 (2d, 2H, JHH = 8,9 Hz), 5,11-5,03 (m, 1H), 3,98
(s, 3H), 1,96-1,57 (m, 8H).
A una solución de permanganato potásico (24,81 g,
0,157 moles) en agua (0,1 l) se le añade con agitación una solución
de bromuro de tetrabutilamonio (50,61 g, 0,157 moles) en agua (0,2
l). Se separa el sólido formado por filtración, se lava con agua, se
concentra y se disuelve en piridina (0,3 l). Se vierte la solución
sobre una solución de
3-benciloxi-4-metoxi-benzaldehído
(38,2 g, 0,157 moles) en piridina (0,15 l) en un baño de agua. Al
cabo de 3 horas se acidifica la mezcla reaccionante por adición de
HCl 1N, se filtra el sólido y se extraen las aguas madres varias
veces con cloruro de metileno. Se secan las fases orgánicas y se
concentran a sequedad y se recoge el residuo en NaOH 1N y se lava
con éter etílico. Se acidifica la solución acuosa y se extrae dos
veces con cloruro de metileno, se concentra a sequedad, se decolora
con TONSIL® y se concentra hasta un volumen pequeño. Se filtra el
precipitado resultante, obteniéndose 36,869 g del producto
epigrafiado (rendimiento: 88%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,78-6,69 (m, 8H), 5,18 (s, 2H),
3,39 (s, 3H).
Se trabaja del modo descrito en el ejemplo 2
partiendo del ácido
3-benciloxi-4-metoxi-benzoico
(35,86 g, 0,139 moles), obtenido del modo descrito en el ejemplo 1,
en cloruro de tionilo (150 ml), obteniéndose 35,01 g del producto
epigrafiado (rendimiento: 98%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,84-6,90 (m, 8H), 5,16 (s, 2H),
3,95 (s, 3H).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 3 partiendo del cloruro del ácido
3-benciloxi-4-metoxi-benzoico
(35,01 g, 0,127 moles), obtenido del modo descrito en el ejemplo 14,
en cloruro de metileno (200 ml) y dietilamina (131 ml, 92,54 g,
0,127 moles) en cloruro de metileno (130 ml), obteniéndose 37,65 g
del producto epigrafiado (rendimiento: 95%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,43-6,84 (m, 8H), 5,14 (s, 2H),
3,88 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 1,07 (m, 6H).
A una solución enfriada a -78ºC de
3-benciloxi-N,N-dietil-4-metoxi-benzamida
(39,54 g, 126,2 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo
15, y tetrametiletilendiamina (16,13 g, 138,3 mmoles) en
tetrahidrofurano (4,25 l), se le añade por goteo
s-butil-litio 1,21 M (115,64 ml,
138,8 mmoles). Pasadas 2 horas se añade
N,N-dimetilformamida (43 ml, 40,59 g, 555 mmoles) y
se mantiene la mezcla a la misma temperatura durante 4 horas,
después se deja en reposo durante 1 noche para que suba la
temperatura. Se lava la mezcla con tampón fosfato 0,47 M de pH = 7 y
se separan las fases orgánicas, se extrae la fase acuosa con éter de
etilo. Se secan las fases orgánicas y se concentran, obteniéndose un
sólido que se filtra. Se secan las aguas madres y se somete el
producto en bruto a cromatografía flash (eluyente: acetato de
etilo/vaselina 1:1), obteniéndose 13,76 g del producto epigrafiado
(rendimiento: 32%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 10,22 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 5H),
7,13 y 6,94 (2s, 2H, JHH = 8,3 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,94 (s, 3H),
3,52 y 2,93 (2q, 4H), 1,26 y 0,93 (2t, 6H)
Se disuelve la
3-benciloxi-N,N-dietil-2-formil-4-metoxi-benzamida
(11,6 g, 34 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 16,
en HCl del 10% y en ácido acético (80 + 80 ml) y se mantiene la
mezcla en reflujo durante 18 horas. Se evaporan los disolventes y se
recoge el producto en bruto en tolueno. Se lava el sólido con éter
de etilo y se seca, obteniéndose 6,66 g del producto epigrafiado
(rendimiento cuantitativo).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,64 y 7,82 (2s ancha, 2H),
7,28-7,16 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,53 (s ancha,
1H).
Se disuelve la
3,4-dihidroxi-5-metoxi-3H-isobenzofuran-1-ona
(6,63 g, 34 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 17,
en etanol (60 ml) y se le añade hidrazina del 98% (8,5 ml). Se
calienta la mezcla hasta transparencia y después de 5 minutos se
filtra el precipitado formado y se trata con HCl 1N. Se concentran
las aguas madres varias veces y se reúnen las fracciones de sólido
obtenidas, totalizando 4,65 g del producto epigrafiado (rendimiento:
72%).
\newpage
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 12,33 (m, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,68 y
7,49 (2d, 2H, JHH = 8,6 Hz), 3,94 (s, 3H).
A 2-indanol (5,14 g, 38,3 mmoles)
en cloruro de metileno (20 ml) se le añaden a 0ºC trietilamina (6,13
ml, 4,46 g, 44,1 mmoles) y una solución de cloruro de mesilo (3,26
ml, 4,83 g, 42,1 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml). Se deja
subir la temperatura hasta temperatura ambiente, después se vierte
la mezcla sobre agua y se separa la fase orgánica, se lava con agua
y se seca, obteniéndose 8,12 g del producto epigrafiado
(rendimiento: 99%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,27-7,16 (m, 4H),
5,55-5,46 (m, 1H), 3,42-3,18 (m,
4H), 3,00 (s, 3H).
Se trata el metanosulfonato de
2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
(3,31 g, 15,61 mmoles), obtenido del modo descrito en el ejemplo 19,
en dimetilformamida (12 ml) a 90ºC con Na_{2}CO_{3} (2,21 g,
20,32 mmoles) y una cantidad catalíticamente suficiente de KI.
Después de 1 noche a esta temperatura se añade la
5-hidroxi-6-metoxi-2H-ftalazin-1-ona
(2 g, 10,41 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 18, y
se mantiene la mezcla a 90ºC durante otra noche, después se vierte
sobre HCl 1N, se filtra el precipitado, se tritura en vaselina y se
seca, obteniéndose 2,55 g del producto epigrafiado (rendimiento:
80%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 12,43 (s, 1H), 7,97 y 7,64 (2d, 2H, JHH = 8,8 Hz),
7,72 (s, 1H), 7,30-7,16 (m, 4H),
5,42-5,34 (m, 1H), 3,99 (s, 3H),
3,22-2,99 (m, 4H).
En atmósfera de nitrógeno se suspende la
5-(indan-2-iloxi)-6-metoxi-2H-ftalazin-1-ona
(2,55 g, 8,3 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 20,
en cloruro de fosforilo (20 ml). Se mantiene la mezcla reaccionante
en ebullición a reflujo durante 1 hora, después se vierte sobre NaOH
diluido (pH = 8), se extrae con cloruro de metileno y se seca. Se
tritura el crudo en vaselina, obteniéndose 2,57 g del producto
epigrafiado (rendimiento: 95%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,20 (s, 1H), 8,02 y 7,65 (2d, 2H, JHH = 8,8 Hz),
7,27-7,17 (m, 4H), 5,58-5,50 (m, 1H,
4,07 (s, 3H), 3,18 (m, 4H).
A una solución de
3,5-dicloro-4-metil-piridina
(3,63 g, 22,4 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) se le añade con
agitación hidruro sódico del 55% (0,977 g, 67,2 mmoles), después una
solución de
1-cloro-5-(indan-2-iloxi)-6-metoxi-2H-ftalazina
(2,44 g, 7,5 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 21,
en dimetilformamida. Se agita la mezcla durante 1,5 horas, se vierte
sobre un tampón de pH = 7 y se extrae en cloruro de metileno. Se
lava el extracto con agua, se seca y se concentra a sequedad. Se
somete el residuo a cromatografía flash (eluyente: vaselina/acetato
de etilo 6:4), obteniéndose 1,7 g del producto epigrafiado
(rendimiento: 54%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,31 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,94 y 7,68 (2d, 2H, JHH
= 9,1 Hz), 7,27-7,16 (m, 4H),
5,57-5,47 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,07 (s, 3H),
3,23-3,20 (m, 4H).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 19, empleando el 5-fenilpentanol (7,18 ml, 7
g, 42,6 mmoles) en cloruro de metileno (8 ml) y cloruro de
metil-sulfonilo (3,63 ml, 5,37 g, 46,9 mmoles) en
cloruro de metileno (4 ml) y empleando además trietilamina (6,82 ml,
4,96 g, 49 mmoles) para ajustar el pH después de la adición del
cloruro de metil-sulfonilo, obteniéndose 10,57 g
del producto epigrafiado después de media hora de reacción
(rendimiento estequiométrico).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,31-7,13 (m, 5H), 4,20 (t, 2H, JHH
= 6,5 Hz), 2,96 (s, 3H), 2,65-2,57 (m, 2H),
1,83-1,34 (m, 6H).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 20 empleando en atmósfera de nitrógeno
5-hidroxi-6-metoxi-2H-ftalazin-1-ona
(2 g, 10,41 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 18,
carbonato sódico (2,21 g, 20,82 mmoles), yoduro potásico en una
cantidad catalíticamente suficiente, metanosulfonato de
5-fenil-pentilo (3,78 g, 15,61
mmoles), obtenido del modo descrito en el ejemplo 23, y
dimetilformamida (50 ml), obteniéndose 3,11 del producto epigrafiado
(rendimiento: 88%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 10,19 (s ancha, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,13 y 7,35 (2d,
2H, JHH = 8,8 Hz), 7,30-7,11 (m, 5H), 4,11 (t, 2H,
JHH = 6,6 Hz), 3,96 (s, 3H), 2,68-2,60 (m, 2H),
1,91-1,45 (m, 6H).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 21, empleando la
5-(5-fenil-pentil-1-oxi)-6-metoxi-2H-ftalazin-1-ona
(3,05 g, 9,01 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 24,
y cloruro de fosforilo (5 ml), obteniéndose el producto epigrafiado
en forma de material en bruto que se emplea en la etapa
siguiente.
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,66 (s, 1H), 8,01 y 7,63 (2d, 2H, JHH = 9Hz),
7,30-7,12 (m, 5H), 4,20 (t, 2H, JHH = 6,6 Hz), 4,02
(s, 3H), 2,68-2,60 (m, 2H),
1,94-1,47 (m, 6H)
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 22 empleando la
1-cloro-5-(5-fenil-pentil-1-oxi)-6-metoxi-ftalazina
(3,2 g, 9,01 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 25,
3,5-dicloro-4-metil-piridina
(4,38 g, 27,03 mmoles), hidruro sódico del 55% (1,18 g) y
dimetilformamida (50 ml), obteniéndose 0,6 del producto
epigrafiado.
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,68 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,93 y 7,65 (2d, 2H, JHH
= 9,2 Hz), 7,30-7,12 (m, 5H), 4,88 (s, 2H), 4,21 (t,
2H, JHH = 6,6 Hz), 4,03 (s, 3H), 2,68-2,61 (m, 2H),
1,96-1,47 (m, 6H).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 6 partiendo de la
7-ciclopentiloxi-N,N-dietil-2-formil-4-metoxi-benzamida
(obtenida de modo similar al empleado para el compuesto del ejemplo
4), obteniéndose el producto epigrafiado (rendimiento: 80%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 10,90 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,00 (s,
1H), 4,96 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,18-1,60 (m,
8H).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 7 partiendo de la
7-ciclopentiloxi-6-metoxi-2H-ftalazin-1-ona,
obtenida del modo descrito en el ejemplo 27, obteniéndose el
producto epigrafiado (rendimiento: 98%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,21 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,00 (m,
1H), 4,02 (s, 3H), 2,20-1,60 (m, 8H).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 8 empleando la
7-ciclopentiloxi-1-cloro-6-metoxi-2H-ftalazina,
obtenida del modo descrito en el ejemplo 28, obteniéndose el
producto epigrafiado (rendimiento: 59%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,20 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,14 (s,
1H), 4,97 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,02 (s, 3H),
2,18-1,60 (m, 8H).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 12 empleando
7-ciclopentiloxi-1-cloro-6-metoxi-2H-ftalazina,
obtenida del modo descrito en el ejemplo 28, obteniéndose el
producto epigrafiado (rendimiento: 28%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,40 (s ancha, 1H), 8,36 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,83
(s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,98 (s, 3H),
2,20-1,50 (m, 8H).
A una solución de
5-ciclopentiloxi-N,N-dietil-2-formil-4-metoxi-benzamida
(3,2 g, 10 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 4,
producto B, en tetrahidrofurano seco (50 ml) se le añade por goteo a
0ºC una solución 3M de cloruro de metil-magnesio (4
ml, 12 moles) en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 hora, después se vierte con sumo cuidado sobre
una mezcla de acetato de etilo (0,1 l) y agua (0,2 l) y se enfría a
3ºC. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con Na_{2}SO_{4}
y se seca a presión reducida, se cromatografía el residuo a través
de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 1:1),
obteniéndose 2,7 g del producto epigrafiado (rendimiento: 80%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,40 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,41 (q, 1H), 4,86 (m,
1H), 4,01 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,55 (q, 2H),
2,18-1,70 (m, 8H), 1,58 (d, 3H),
1,40-1,10 (m, 6H).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 31 a partir de la
5-ciclopentiloxi-N,N-dietil-2-formil-4-metoxi-benzamida,
obtenida del modo descrito en el ejemplo 4, producto B y bromuro de
etil-magnesio, obteniéndose el producto epigrafiado
(rendimiento: 76%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,53 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,43 (t, 1H), 4,85 (m,
1H), 4,08 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (q, 2H), 2,33 (m, 2H),
2,20-1,60 (m, 8H), 1,51-1,10 (m,
9H).
A una solución de
N,N-dietil-5-ciclopentiloxi-2-(1-hidroxietil)-4-metoxibenzamida
(2 g, 6 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 31, en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se le añaden a 10ºC
cloro-cromato de piridinio (1,9 g, 9 mmoles) y se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 noche, después se
le añade éter de etilo (50 ml) y se lava el residuo con éter de
etilo (30 ml). Se reúnen las soluciones, se concentran por
evaporación a presión reducida y se cromatografía el residuo a
través de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 6:4),
obteniéndose 1,5 g del producto epigrafiado (rendimiento: 77%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,6 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,1 (q, 2H),
4 (s, 3H), 3,76 (q, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,2-1,6 (m,
8H), 1,4-1,1 (m, 6H).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 33 a partir de la
N,N-dietil-5-ciclopentiloxi-2-(1-hidroxipropil)-4-metoxi-benzamida,
obtenida del modo descrito en el ejemplo 32, obteniéndose el
producto epigrafiado (rendimiento: 82%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,58 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,15 (q,
2H), 3,96 (s, 3H), 3,74 (q, 2H), 3,42 (q, 2H),
2,20-1,60 (m, 8H), 1,53 (t, 3H),
1,40-1,10 (m, 6H).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 6 a partir de la
N,N-dietil-5-ciclopentiloxi-4-metoxi-2-(1-oxoetil)-benzamida,
obtenida del modo descrito en el ejemplo 33, obteniéndose el
producto epigrafiado.
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 6 a partir de la
N,N-dietil-5-ciclopentiloxi-4-metoxi-2-(1-oxopropil)-benzamida,
obtenida del modo descrito en el ejemplo 34, obteniéndose el
producto epigrafiado.
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 7 a partir de la
7-ciclopentiloxi-4-metil-6-metoxi-2H-ftalazin-1-ona,
obtenida del modo descrito en el ejemplo 35, obteniéndose el
producto epigrafiado.
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 7 a partir de la
7-ciclopentiloxi-4-etil-6-metoxi-2H-ftalazin-1-ona,
obtenida del modo descrito en el ejemplo 36, obteniéndose el
producto epigrafiado.
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 8 a partir de la
1-cloro-7-ciclopentiloxi-4-metil-6-metoxi-ftalazina,
obtenida del modo descrito en el ejemplo 37, obteniéndose el
producto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,50 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,23 (s, 1H),
5,04-5,00 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,88
(s, 3H), 2,10-1,81 (m, 6H),
1,80-1,60 (m, 2H).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 8 a partir de la
1-cloro-7-ciclopentiloxi-4-etil-6-metoxi-ftalazina,
obtenida del modo descrito en el ejemplo 38, obteniéndose el
producto epigrafiado.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,50 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (s, 1H),
5,01-5,05 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,26
(q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,13-1,67 (m, 8H), 1,48 (t, 3H,
J = 7,5 Hz).
A una solución de
(tetrahidropiran-2-il)metanol
(6 g, 51,65 moles) en cloruro de metileno (80 ml) se le añaden a 0ºC
con trietilamina (8,27 ml, 59,4 moles) y después cloruro de mesilo
(4,4 ml, 56,8 moles) en cloruro de metileno (5 ml). Se deja subir la
temperatura hasta la temperatura ambiente y después de 30 minutos se
vierte la mezcla sobre agua y se extrae con cloruro de metileno. Se
secan las fases orgánicas, obteniéndose 10 g del producto
epigrafiado (rendimiento cuantitativo).
A una solución de
5-hidroxi-6-metoxi-2H-ftalazin-1-ona
(1,5 g, 7,81 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 18,
en dimetilformamida (40 ml), se le añade Na_{2}CO_{3} (1,65 g,
15,61 mmoles) y una cantidad catalíticamente suficiente de KI y se
calienta la mezcla a 90ºC en atmósfera de nitrógeno. Se le añade por
goteo una solución de metanosulfonato de
tetrahidropiran-2-ilmetilo (6,1 g,
31,46 mmoles), obtenido del modo descrito en el ejemplo 41, en
dimetilformamida (14 ml). Pasadas 24 horas se vierte la mezcla sobre
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases
orgánicas con agua hasta pH neutro y después se secan y se
concentran con vacío, obteniéndose un sólido que se tritura en éter
de etilo, con un rendimiento de 1,66 g del producto epigrafiado
(rendimiento: 66%).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 7 a partir de
6-metoxi-5-(tetrahidropiran-2-il-metoxi)-2H-ftalazin-1-ona
(1,48 g, 5,12 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 42,
y cloruro de fosforilo (6 ml), obteniéndose 1,65 del producto
epigrafiado en bruto, que se utilizan para la etapa siguiente.
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 8 a partir de la
1-cloro-6-metoxi-5-(tetrahidropiran-2-il-metoxi)-ftalazina,
obtenida del modo descrito en el ejemplo 43, en dimetilformamida,
NaH del 55% y
3,5-dicloro-4-metil-piridina
en dimetilformamida, obteniéndose el producto epigrafiado
(rendimiento: 35%).
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,77 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,91 (d, 1H, JHH = 9,0
Hz), 7,62 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,18-4,05 (m, 2H),
4,06-3,42 (m, 3H), 4,04 (s, 3H),
1,94-1,38 (m, 6H).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 9 a partir de la
1-(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)-6-metoxi-5-(tetrahidropiran-2-il-metoxi)-ftalazina
(0,2 g, 0,48 mmoles), obtenida por el método descrito en el ejemplo
44, en cloruro de metileno (2 ml) y ácido
m-cloroperbenzoico (0,143 g, 0,58 mmoles),
obteniéndose 0,104 g del producto epigrafiado (rendimiento:
48%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 8,82 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,84 (d, 1H, JHH = 9,0
Hz), 7,39 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,13-3,98 (m, 3H),
4,02 (s, 3H), 3,74-3,41 (m, 2H),
1,91-1,35 (m, 6H).
A una solución de
tetrahidrofuran-3-ol (4,6 g, 52,2
moles) en cloruro de metileno (70 ml) se le añade a 0ºC la
trietilamina (8,36 ml, 60 moles) y el cloruro de mesilo (4,44 ml,
57,4 moles) en cloruro de metileno (85 ml). Se deja calentar a
temperatura ambiente y después de 1 hora se vierte la mezcla sobre
agua y se extrae con cloruro de metileno. Se secan las fases
orgánicas, obteniéndose 8,12 g del producto epigrafiado
(rendimiento: 93%).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 42 a partir de
5-hidroxi-6-metoxi-2H-ftalazin-1-ona
(1,55 g, 8,07 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 18,
en dimetilformamida (35 ml), carbonato sódico (1,71 g, 16,13
mmoles), yoduro potásico en una cantidad catalíticamente suficiente
y metanosulfonato de
tetrahidrofuran-3-ilo (2,01 g, 12,1
mmoles), obtenido del modo descrito en el ejemplo 46, en
dimetilformamida (10 ml), de este modo se obtienen 0,73 g del
producto epigrafiado (rendimiento: 86%).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 7 a partir de la
6-metoxi-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-2H-ftalazin-1-ona
(1,73 g, 6,6 mmoles) y cloruro de fosforilo (6,7 ml, 73 mmoles), de
este modo se obtienen 1,63 g del producto epigrafiado (rendimiento:
88%).
Se trabaja de modo similar al descrito en el
ejemplo 8 a partir de la
3,5-dicloro-4-metil-piridina
(2,47 g, 16,89 mmoles), hidruro sódico (0,74 g, 16,89 mmoles),
1-cloro-6-metoxi-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-ftalazina
(1,58 g, 5,63 mmoles), obtenida según el método descrito en el
ejemplo 48, en dimetilformamida (35 ml), de este modo se obtienen
0,74 g del producto epigrafiado (rendimiento: 63%).
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,65 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,93 y 7,65 (2d, 2H, JHH
= 9,0 Hz), 5,36-5,28 (m, 1H), 4,86 (s, 2H),
4,22-3,80 (m, 4H), 4,05 (s, 3H),
2,32-2,00 (m, 4H).
Se trabaja de modo similar al ejemplo 9 a partir
de la
1-(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil)-6-metoxi-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-ftalazina
(0,74 g, 1,82 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 49,
en cloruro de metileno (4 ml) y de ácido
m-cloroperbenzoico (0,72 g, 2,93 mmoles), de este
modo se obtienen 0,331 g del primer producto epigrafiado. De la
columna cromatografía se eluyen 0,207 g del segundo producto
epigrafiado (eluyente: cloruro de metileno/metanol 9:1).
Primer producto: RMN-H^{1}
(200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,67 (s, 1H), 8,50 (s, 2H),
7,86 y 7,41 (2d, 2H, JHH = 8,9 Hz), 5,30-5,24 (m,
1H), 4,80 (s, 2H), 4,15-3,76 (m, 4H), 4,04 (s, 3H),
2,26-2,00 (m, 4H).
Segundo producto: RMN-H^{1}
(200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,68 (s, 1H), 8,19 (s, 2H),
7,85 (d, 1H, JHH = 9,1 Hz), 7,42 (d, 1H), 5,32-5,25
(m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,16-3,76 (m,
4H), 2,20-2,00 (m, 2H).
Se calienta a 90ºC durante 10 horas una solución
de
6-metoxi-5-(tetrahidrofuran-2-iloxi)-2H-ftalazin-1-ona
(680 mg, 2,6 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 47,
en DMF (15 ml) y p-tiocresolato sódico (378,6 mg,
2,6 mmoles), se vierte sobre agua, se acidifica hasta pH
6-7 con HCl 1M, se seca, se recoge en agua y se
vuelve a secar. Se cromatografía el producto en bruto (eluyente:
cloruro de metileno/metanol 9:1), obteniéndose 330 mg del producto
epigrafiado (rendimiento: 52%).
RMN-H^{1} (200 MHz, DMSO)
\delta (ppm): 12,41 (s, 1H), 11,07 (s ancha, 1H), 8,23 (s, 1H),
7,82 (d, 1H, JHH = 8,8 Hz), 7,44 (d, 1H), 5,25-5,20
(m, 1H), 4,03-3,59 (m, 4H),
2,11-2,00 (m, 2H).
Se tratan con Freon-22 (5 g, 58
mmoles) a 0,5 bar la
6-hidroxi-5-(tetrahidrofuran-2-iloxi)-2H-ftalazin-1-ona
(320 mg, 1,29 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 51,
en DMF seca (80 ml) y K_{2}CO_{3} (267 mg, 1,93 mmoles). Se
calienta la mezcla a 115ºC durante 1 noche, después se seca y se
cromatografía (eluyente: benceno/acetato de etilo 1:1, después
solamente acetato de etilo), obteniéndose 300 mg del producto
epigrafiado (rendimiento: 78%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 10,62 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, JHH = 9,2
Hz), 7,55 (d, 1H), 6,63 (t, 1H, JHF = 72 Hz),
5,24-5,18 (m, 1H), 4,18-3,75 (m,
4H), 2,29-2,09 (m, 2H).
Se calienta a 90ºC durante 1,5 horas una solución
de
6-difluormetoxi-5-(tetrahidrofuran-2-iloxi)-2H-ftalazin-1-ona
(280 mg, 0,94 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 52,
y POCl_{3} (1,2 ml), después se secan, se recogen en cloruro de
metileno, se lavan con una solución saturada de NaHCO_{3}, a
continuación dos veces con agua, se secan para obtener 296 g del
producto epigrafiado (rendimiento: 99,7%).
A una solución de
3,5-dicloro-4-metil-piridina
(457 mg, 2,82 mmoles) en DMF seca (10 ml) se le añade en atmósfera
de nitrógeno y en porciones el NaH del 60% (113 mg, 2,82 mmoles),
pasada 1 hora a temperatura ambiente, se le añade por goteo a una
temperatura <10ºC la
1-cloro-6-difluormetoxi-5-(tetrahidrofuran-2-iloxi)-ftalazina
(296 mg, 0,937 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo
53, en DMF seca (10 ml). Pasadas 2 horas a temperatura ambiente se
vierte la mezcla sobre un tampón 0,4 M de pH = 7 (50 ml), se extrae
con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se lava la fase orgánica con
agua, se seca y se concentra con vacío. Se cromatografía el residuo
(eluyente: benceno/acetato de etilo 1:1, después acetato de etilo
solo), a continuación se cristaliza en éter de etilo/benceno,
obteniéndose 180 mg del producto epigrafiado (rendimiento:
43,5%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,72 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,96 (d, 1H, JHH = 9,2
Hz), 7,80 (d, 1H), 6,68 (t, 1H, JHF = 74 Hz),
5,34-5,29 (m, 1H), 4,91 (s, 2H),
4,22-3,81 (m, 4H), 2,33-2,08 (m,
2H).
Se mantiene a temperatura ambiente en atmósfera
de nitrógeno durante 2 horas una solución de
1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-difluormetoxi-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-ftalazina
(1,5 g, 3,39 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) y ácido
m-cloroperbenzoico del 55% (1,56 g, 4,99 mmoles). Se
concentra la mezcla a sequedad, se recoge en agua, se neutraliza con
NaHCO_{3}, se extrae con acetato de etilo y se seca. Se
cromatografía el aceite en bruto (eluyente: acetato de etilo,
después acetato de etilo/metanol 7:3), a continuación se tritura en
vaselina/éter de etilo 8:2, se filtra, se lava con vaselina y se
seca con vacío, obteniéndose 0,5 g del primer producto epigrafiado
(rendimiento: 32,25%) y 0,6 g del segundo producto epigrafiado
(rendimiento: 37,33%).
Primer producto: RMN-H^{1} (200
MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,67 (m, 1H), 8,47 (s, 2H), 7,86
(d, 1H, JHH = 9,2 Hz), 7,53 (d, 1H), 6,69 (t, 1H, JHF = 72 Hz),
5,29-5,23 (m, 1H), 4,80 (s, 2H),
4,13-3,75 (m, 4H), 2,23-2,11 (m,
2H).
Segundo producto: RMN-H^{1}
(200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,68 (m, 1H), 8,19 (s, 2H),
7,84 (d, 1H, JHH = 9,2 Hz), 7,54 (d, 1H), 6,68 (t, 1H, JHF = 72 Hz),
5,30-5,25 (m, 1H), 4,75 (s, 2H),
4,15-3,76 (m, 4H), 2,24-2,16 (m,
2H).
A una solución de
PdCl_{2}(CH_{3}CN)_{2} (405 mg, 1,561 mmoles) en
benceno se le añade en atmósfera de nitrógeno y agitación magnética
el 1,4-(difenilfosfanil)butano (665 mg, 1,561 mmoles).
Pasadas 1,5 horas se forma un precipitado y se añade hexano (10 ml),
se lava con hexano y se seca con vacío, obteniéndose 620 mg del
producto epigrafiado (66%).
A una suspensión de magnesio (0,078 g, 3,21
mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) se le añade por goteo, agitando
en atmósfera de nitrógeno, una solución de
1,2-dibromoetano (0,3 g, 1,6 mmoles),
3-bromo-piridina (0,25 g, 1,6
mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml). 30 minutos después de finalizado
el goteo se añade una solución de ZnCl_{2} (0,22 g, 1,6 mmoles) en
tetrahidrofurano (3 ml). Pasados 20 minutos se añaden el
[1,4-bis(difenilfosfino)butano]-dicloro-paladio
(II) (0,016 g, 0,026 mmoles), obtenido del modo descrito en el
ejemplo 57, y la
1-cloro-6-metoxi-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-ftalazina
(0,15 g, 0,53 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 48,
y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 1,5 horas,
después se enfría, se lava con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se seca la fase orgánica. Se concentra la fase acuosa por
evaporación y se recoge en acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se seca y se someten a cromatografía flash (eluyente:
cloruro de metileno/metanol 9:1), obteniéndose 0,071 g del producto
epigrafiado.
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 9,79 (s, 1H), 8,96-7,35 (m, 4H),
7,77-7,54 (m, 2H), 5,37-5,32 (m,
1H), 4,24-3,80 (m, 6H), 4,02 (s, 3H),
2,34-2,01 (m, 2H).
Se prepara con agitación mecánica una suspensión
del ácido 3,4-dimetoxibenzoico (353,5 g, 1,94 moles)
en HCHO (1,7 l, 24,5 moles) y se enfría con hielo, se satura con HCl
gaseoso (340 g, 9,32 moles) y después se calienta gradualmente a
60ºC. Después de 1 noche se deja enfriar a temperatura ambiente y se
hace borbotear más HCl (300 g) a través de la mezcla, se vuelve a
calentar a 60ºC y se mantiene durante una noche. Se reduce la mezcla
a un volumen pequeño, se recoge en agua (1 l), se neutraliza con
NH_{4}OH del 28% (1,5 l) y se mantiene en frío durante 2 horas,
después se filtra. Se lava el líquido filtrado con agua hasta pH
neutro, a continuación se cristaliza en metanol (2 l) y se seca con
vacío, obteniéndose 220 g del producto epigrafiado (rendimiento:
58,65%).
RMN-H^{1} (200 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 7,28 y 6,28 (2s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,95 y 3,91 (2s,
6H).
Se mantiene a reflujo durante 2 horas en
atmósfera de nitrógeno una mezcla de
5,6-dimetoxi-3H-isobenzofuran-1-ona
(10 g, 51,5 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 58, en
tetracloruro de carbono (250 ml),
N-bromo-succinimida (13,88 g, 77,25
mmoles) y peróxido de benzoílo (320 mg, 1,23 mmoles), se filtra y se
lava con una solución de Na_{2}SO_{3} al 10% (200 ml), después
con agua y se seca. Se recoge el residuo en HCl del 5% (100 ml) y se
mantiene en ebullición a reflujo durante 4 horas, después se enfría
la solución, se basifica con NaOH, se lava con acetato de etilo y se
acidifica ligeramente para obtener un precipitado que se filtra, se
lava con agua y se seca con P_{2}O_{5} con vacío, obteniéndose
6,43 g del producto epigrafiado (rendimiento: 60%).
Se calienta a 90ºC durante 4,5 horas en atmósfera
de nitrógeno una suspensión de ácido
2-formil-4,5-dimetoxi-benzoico
(6,43 g, 30,62 mmoles), obtenido del modo descrito en el ejemplo
59, trifenil-fosfina (8,3 g, 30,62 mmoles), HBr en
30% de ácido acético (8,26 ml, 30,62 mmoles) y ácido acético glacial
(20 ml). Se seca la mezcla, se disuelve en acetonitrilo (50 ml) y se
diluye con éter de etilo hasta que se enturbia, después se enfría,
se filtra y se lava el líquido filtrado con éter de etilo y se seca
con vacío, obteniéndose 13,6 g del producto epigrafiado
(rendimiento: 83%).
RMN-H^{1} (200 MHz, DMSO)
\delta (ppm): 8,35 y 7,31 (2s, 2H), 8,03-7,66 (m,
15H), 6,01 (s, 1H), 3,84 y 3,45 (2s, 6H).
A una suspensión de la
5,6-dimetoxi-3-(trifenil-\lambda^{6}-fosfanil)-3H-isobenzofuran-1-ona
(78 g, 145 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 60, y
4-piridinacarboxaldehído (13 ml, 145 mmoles) en
cloruro de metileno (1 l), se le añade por goteo a temperatura
ambiente y con agitación la trietilamina (20 ml, 145 mmoles).
Pasadas 1,5 horas se filtra la mezcla y se seca y se trata el
residuo con etanol a reflujo, se enfría y se filtra. Se
cromatografían las aguas madres (eluyente: cloruro de metileno,
después con un 1% de metanol) y se seca el residuo y se reúne con el
líquido filtrado anterior, obteniéndose 25 g del producto
epigrafiado.
Se hace reaccionar a temperatura ambiente con
agitación durante 2 horas la
5,6-dimetoxi-3-piridin-4-ilmetileno-3H-isobenzofuran-1-ona
(25 g, 88,34 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 61,
con hidrato de hidrazina (500 ml) y después a reflujo durante 1
hora. Se diluye la mezcla con agua (300 ml), se enfría y se filtra,
obteniéndose 23 g del producto epigrafiado (rendimiento: 87%).
Se calienta a 90ºC durante 4 horas una suspensión
de
6,7-dimetoxi-4-piridin-4-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona
(10 g, 33,6 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 62, en
POCl_{3} (70 ml). Se evapora el POCl_{3} y se disuelve el
residuo en agua, una solución saturada de NaHCO_{3} y NaOH hasta
la formación de un precipitado que se filtra y se suspende en
metanol, se seca, se suspende en acetona y se vuelve a filtrar. Se
seca el residuo a 45ºC con vacío, obteniéndose 9,56 del producto
epigrafiado.
En un ambiente anhidro se disuelve ZnCl_{2}
(863 mg, 6,33 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y se le añade por
goteo una solución 2M de cloruro de bencil-magnesio
en tetrahidrofurano (3,2 ml, 2,5 equivalentes). Pasados 30 minutos
se añaden la
1-cloro-6,7-dimetoxi-4-piridin-4-il-metil-ftalazina
(800 mg, 2,53 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 63,
acetato de paladio (71 mg, 0,316 mmoles) y trifenilfosfina (166 mg,
0,633 mmoles) y se calienta el conjunto a ebullición con reflujo.
Pasada 1 hora se vierte la mezcla sobre una solución saturada de
NH_{4}Cl y se añade acetato de etilo precipitando un sólido. Se
concentra a sequedad y se recoge el residuo en cloruro de metileno y
se extrae con amoníaco concentrado. Se seca la fase orgánica,
obteniéndose un residuo que se cromatografía (eluyente: cloruro de
metileno + un 2% de metanol, después cloruro de metileno + un 5% de
metanol). Se disuelve el líquido eluido aceitoso en cloruro de
metileno y se añade HCl/éter de etilo formándose un precipitado que
se tritura en acetato de etilo y se filtra, obteniéndose 788 mg del
producto epigrafiado (rendimiento: 64,8%).
RMN-H^{1} (200 MHz, DMSO)
\delta (ppm): 8,89-8,06 (m, 4H), 7,96 y 7,86 (2s,
2H), 7,54-7,19 (m, 5H), 5,23 y 5,04 (2s, 4H), 4,08 y
4,03 (2s, 6H).
Se suspende la
6,7-dimetoxi-4-piridin-4-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona
(5 g, 16,8 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 62, en
acetonitrilo (30 ml) y se le añade el POBr_{3} (14,5 g, 50,4
mmoles). Se añade más acetonitrilo (total: 65 ml) y se calienta la
mezcla a 70ºC durante 16 horas. Se añade más POBr_{3} (8,1 g) y se
mantiene el calentamiento durante 7 horas. Se separa el sólido por
filtración, se vierten las aguas madres en KOH 1N y se extraen con
acetato de etilo. Se vierte lentamente el líquido filtrado sobre KOH
y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen los extractos orgánicos,
se secan con Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente. Se
cristaliza el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se disuelven las aguas
madres en cloruro de metileno + 1% de metanol y se cromatografían
(eluyente: cloruro de metileno + 2% de metanol, después cloruro de
metileno + 3% de metanol). Se reúnen el cristalizado y el líquido
eluido, totalizando 1,89 g del producto epigrafiado (rendimiento:
31%).
En un ambiente seco se disuelve el ZnCl_{2}
(379 mg, 2,78 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), a continuación se
lleva la temperatura a 0ºC y se añade por goteo una solución 2M de
fenil-litio en hexano (1,4 ml, 2,8 mmoles). Se deja
que la temperatura suba a temperatura ambiente y se añade la
1-bromo-6,7-dimetoxi-4-piridin-4-ilmetil-ftalazina
(500 mg, 1,39 mmoles), obtenida del modo descrito en el ejemplo 65,
acetato de paladio (15 mg, 0,0695 mmoles) y trifenilfosfina (36 mg,
0,139 mmoles) y se calienta el conjunto a ebullición con reflujo
durante 1,5 horas. Se interrumpe la reacción con unas gotas de NaOH,
después se seca la mezcla y se recoge el residuo en agua y
CH_{2}Cl_{2}. Se seca la fase orgánica, obteniéndose un residuo
que se cromatografía (eluyente: cloruro de metileno, después cloruro
de metileno + 2% de metanol, después cloruro de metileno + 5% de
metanol). Se disuelve el líquido eluido en cloruro de metileno, se
trata con TONSIL® y se filtra a través de Celite. Se secan las aguas
madres, obteniéndose 172 mg del producto epigrafiado.
RMN-H^{1} (200 MHz, DMSO)
\delta (ppm): 8,83-7,96 (m, 4H),
7,85-7,64 (m, 5H), 7,82 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,00
(s, 2H), 4,07 y 3,89 (2s, 6H).
Se aíslan los leucocitos polimorfonucleados (PMN)
de sangre periférica de voluntarios sanos con arreglo al método
descrito por Boyum A., Scand. J. Immunol., 1976, 5º suppl., 9). En
resumen, se efectúa el aislamiento de los PMN por centrifugación de
gradiente de Ficoll-Paque y posterior sedimentación
y se elimina la contaminación de eritrocitos por lisis
hipotónica.
Se resuspenden los PMN humanos en tampón TRIS/HCl
(10 mM, pH 7,8) que contiene MgCl_{2} (5 mM), EGTA (4 mM),
mercaptoetanol (5 mM), TRITON-X100 (1%), pepstatina
A (1 \muM), PMSF (100 \muM) y leupeptina (1 \muM) y se
homogeneiza con Polytron. Se centrifuga el material homogeneizado a
25.000 rpm durante 30 minutos a 4ºC y se utiliza el líquido
sobrenadante para la purificación de la enzima PDE-4
por cromatografía de intercambio iónico empleando la técnica FPLC
descrita por Schudt C. y col., Naunyn-Schmidberg's
Arch. Pharmacol., 334, 682, 1991. Se siembra el líquido
sobrenadante sobre una columna UNO Q12 (Bio-Rad) y
se eluye la enzima con un gradiente de acetato sódico, desde 50 mM
hasta 1 M. Se reúnen las fracciones que tienen actividad enzimática,
se dializan frente al agua y se concentran. Se almacena la enzima
PDE-4 resultante a -20ºC en presencia de
etilenglicol (del 30% v/v) hasta el momento de su utilización.
Se evalúa la actividad enzimática con un kit de
Amersham basándose en la técnica SPA (Scintillation Proximity
Assay). Se realiza la reacción enzimática en un volumen total de 100
\mul de tampón TRIS/HCl (50 mM, pH 7,5), MgCl_{2} (8,3 mM), EGTA
(1,7 mM), cAMP (1 \muM) y cAMP-[H^{3}] (\sim100.000 dpm). Se
añaden los compuestos de la invención y los de referencia en las
concentraciones deseadas. Se utilizan en calidad de compuestos de
referencia la
6,7-dimetoxi-4-(piridin-4-il-metil)-2H-ftalazin-1-ona
(referencia 1) y
6,7-dimetoxi-4-(piperidin-4-il-metil)-2H-ftalazin-1-ona
(referencia 2), incluidas en la fórmula general de la solicitud de
patente EP-0 722 936 (a nombre de Eisai). Se inicia
la reacción añadiendo la enzima (15 \mug de proteína/ml), se
incuba durante 40 minutos a 30ºC y se interrumpe con 50 \mul de
suspensión de partículas de SPA. Se mide la radiactividad de las
partículas en un contador emisor \beta. Los valores IC_{50} se
computan a través de 9 concentraciones equidistantes de la escala
logarítmica empleando una función lógica de 4 parámetros mediante un
programa informatizado. Los resultados se recogen en la tabla 1.
Se aíslan los monocitos de la sangre periférica
de voluntarios sanos con arreglo al método de Schreek, L., J. Natl.
Cáncer Inst. 32, 507, 1964. Se aísla la población de
monocitos y de linfocitos por centrifugación de gradiente de Ficoll
y se introducen las células diluidas hasta una densidad de 2,5 x
10^{6} células/ml en el medio de incubación
RPMI-1640 que contiene un 1% de suero fetal bovino
inactivado, penicilina (100 U/ml) y estreptomicina (100 U/ml) en
placas de 24 hoyos (1 ml/hoyo) y se dejan adherir a 37ºC durante 1
hora con un 5% de CO_{2}. Al término de la incubación se eliminan
por aspiración los linfocitos que no se hayan adherido y los
monocitos adheridos se utilizan en la etapa siguiente.
Se determina la síntesis del TNF_{\alpha} a
partir de monocitos humanos según el método de Barnette M. y col.,
Biochemical Pharmacology 51, 949, 1996. Se incuban los
monocitos durante 1 hora con 1 ml de medio de incubación
RPMI-1640 (1% de suero bovino inactivado, 100 U/ml
de penicilina y de estreptomicina) que contiene diferentes
concentraciones de los productos de la presente invención o
únicamente excipiente para el control. La síntesis del
TNF_{\alpha} a partir de monocitos se induce por adición de 1
ng/ml de LPS (lipopolisacárido de E. coli) y después de una
incubación de 16 horas a 37ºC, con un 5% de CO_{2}, se elimina el
medio de incubación y se almacena el líquido sobrenadante a -80ºC
hasta el momento de su medición. Se determinan los niveles de
TNF_{\alpha} mediante un ensayo ELISA con un kit Amersham. Los
resultados se recogen en la tabla 2, midiendo la IC_{50} por el
mismo cálculo del ejemplo 67.
| compuesto | IC_{50} nM |
| 1 | 254\pm84 |
| 2 | 139\pm55 |
| 3 | 167\pm79 |
| 4 | 187\pm35 |
| 5 | 252\pm120 |
| 6 | 83,5\pm24 |
| 10 | 259\pm86 |
| 14 | 389\pm47 |
Se obtienen plaquetas humanas de un plasma rico
en plaquetas (PRP), facilitado por el Departamento Hematológico del
hospital "L. Sacco" de Milán. Se centrifuga el PRP a 2.200 rpm
durante 15 minutos a 4ºC y se suspenden las plaquetas en una
solución de lisis (15 ml; 155 mM NH_{4}Cl, 10 mM KHCO_{3} y 0,1
mM Na_{2}EDTA, pH = 7,4) y se incuban durante 10 minutos en un
baño de hielo para eliminar la contaminación de eritrocitos. Se
centrifuga a 1.400 rpm durante 10 minutos a 4ºC, se suspenden las
plaquetas en 10 ml de 145 nM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgSO_{4}, 10 mM
glucosa, 10 mM HEPES y 0,05 U/ml de hirudina (pH = 7,4) y se
almacena a -20ºC hasta el momento de la homogeneización y la
cromatografía.
Antes de la etapa cromatográfica se descongelan
las plaquetas y se les añaden 50 ml de 20 mM TRIS (pH = 6,5) que
contienen 5 mM \beta-mercaptoetanol, 2 mM EDTA, 50
mM acetato sódico y 50 \muM de PMSF (tampón de homogeneización).
Después se homogeneiza la suspensión de plaquetas en un
homogeneizador Polytron (Polytron PT 1200) durante 20 segundos. Se
centrifuga el material homogeneizado a 14.500 rpm a 4ºC durante 20
minutos y se aplica el líquido sobrenadante a una columna UNO Q12
(Bio-Rad) pre-equilibrada con el
PMSF. Durante el procedimiento de cromatografía de intercambio
iónico se utiliza un caudal de 4,5 ml/min. Se lava la columna con
PMSF (180 ml) y se eluyen la PDE-3 y la
PDE-5 con gradiente lineal de acetato sódico, desde
0,05 M hasta 1 M. Se reúnen las fracciones que poseen actividad
enzimática, se dializan frente al agua y se concentran 10 veces por
ultrafiltración. Se almacena la solución resultante a -20ºC en
presencia de etilenglicol (del 30% v/v) hasta el momento del
uso.
Se evalúa la actividad enzimática con un kit
Amersham basándose en la técnica SPA (Scintillation Proximity
Assay). Se realiza la reacción enzimática en un volumen total de 100
\mul de tampón TRIS/HCl (50 mM, pH 7,5), MgCl_{2} (8,3 mM), EGTA
(1,7 mM), cAMP (para el ensayo de la PDE-3) o cGMP
(para el ensayo de la PDE-5) (1 \muM) y
cAMP-[H^{3}] o cGMP-[H^{3}] (10 \mul) y se añaden 10 \mul de
los compuestos de la invención. Se inicia la reacción añadiendo la
enzima (10 \mul), se incuba durante 40 minutos a 30ºC y se
interrumpe añadiendo 50 \mul de suspensión de esferillas de SPA.
Se mide la radiactividad de las partículas en un contador emisor
\beta. Los resultados se expresan en forma de porcentaje de
actividad frente al control presente en cada ensayo.
| compuesto | PDE-3 % de inhibición a 10^{-6} M | PDE-5 de % inhibición a 10^{-6} M |
| 1 | 0 | 20 |
| 2 | 20 | 4 |
| 3 | 5 | 14 |
| 4 | 8 | 19 |
| 6 | 25 | 20 |
| 10 | 20 | 20 |
| 13 | 4 | 2 |
| 15 | 11 | 0 |
| 19 | -- | 8 |
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula I
en la que B es metileno, etileno, amino, CONH o
un
enlace;
Cy es fenilo o un heterociclo de 5 ó 6 eslabones
que contiene de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, estando ambos
restos opcionalmente sustituidos por uno o más
sustituyente(s) elegidos entre ceto, nitro, carboxi y
halógeno;
R es H, fenilo o un grupo alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por un anillo
aromático o hidrogenado que contiene de 5 a 7 eslabones;
R_{1} es alquilo C_{1-6} o un
grupo alquilo C_{1-6} polifluorado;
R_{2} es arilo, aril-(alquilo
C_{1-10}) o un grupo cicloalquilo
C_{4-7} que contiene opcionalmente un átomo de
oxígeno y está opcionalmente sustituido por un sustituyente polar
elegido entre grupos hidroxi y ceto;
y los derivados N\rightarrowO y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos;
con la condición de que, cuando R es H, entonces
R_{2} no sea aril-metilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que B es metileno o amino; Cy es fenilo o un heterociclo de 5 ó 6
eslabones que contiene de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno,
estando ambos restos opcionalmente sustituido por 1 ó 2
halógeno(s); R es H, fenilo o un grupo alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por un anillo
aromático o hidrogenado que tenga de 5 a 7 eslabones; R_{1} es un
alquilo C_{1-6} o un grupo alquilo
C_{1-6} polifluorado; R_{2} es un grupo
cicloalquilo C_{4-7} que contiene opcionalmente un
átomo de oxígeno y está opcionalmente sustituido por un sustituyente
polar; y los derivados N\rightarrowO y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que B es metileno; Cy es fenilo o un heterociclo de 6 eslabones que
contiene 1 átomo de nitrógeno, estando ambos restos sustituidos por
1 ó 2 átomo(s) de cloro; R es fenilo o un grupo alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por un anillo
aromático o hidrogenado de 5-7 eslabones; R_{1} es
un grupo alquilo C_{1-6} o alquilo
C_{1-6} polifluorado; R_{2} es un grupo
cicloalquilo C_{4-7} que contiene opcionalmente un
átomo de oxígeno y está sustituido opcionalmente por un sustituyente
polar; y los derivados N\rightarrowO y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
4. Un procedimiento de síntesis de un compuesto
según la reivindicación 1, en el que B es metileno, etileno, amino o
un enlace, caracterizado porque se oxida un benzaldehído de
la fórmula II
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos en la reivindicación 1, para obtener un ácido
de la fórmula
III
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos anteriormente;, el cual se convierte en el
correspondiente haluro de acilo de la fórmula
IV
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes y X es cloro o bromo; se hace
reaccionar este compuesto con dietilamina para obtener una benzamida
de la fórmula
V
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes, el cual se hace reaccionar con
dimetilformamida en presencia de una base orgánica fuerte,
obteniéndose un compuesto de la fórmula
VIa
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes y R^{1} es hidrógeno, el cual, si se
desea obtener un compuesto de la fórmula I en la que R sea
hidrógeno, se hace reaccionar con tert-butilcarbazol
para obtener un compuesto de la fórmula
VIIa
en la que R^{I}, R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes y R' es un grupo protector del resto
carboxi; en cambio, cuando se desea obtener un compuesto de la
fórmula I en la que R sea distinto de hidrógeno, entonces se trata
el compuesto de la fórmula VIa con un haluro de
R^{II}-magnesio o con
R^{II}-litio, en el que R^{II} es fenilo o un
grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por
un anillo aromático o hidrogenado que tenga de 5 a 7 eslabones, para
obtener un compuesto de la fórmula
XIII
en la que R^{II}, R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes, el cual se trata con un agente
oxidante idóneo, obteniéndose un compuesto de la fórmula
VIb
en la que R_{1}, R_{2} y R^{II} tienen los
significados definidos antes, el cual se trata con
tert-butilcarbazol para obtener un compuesto de la
fórmula VIIb, que difiere del compuesto VIIa en que R tiene los
significados definidos para la fórmula I excepto hidrógeno; el
compuesto de la fórmula VIIa o VIIb se hace reaccionar con ácido
trifluoracético para obtener la ftalazinona de la fórmula
VIII
en la que R, R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes; esta se hace reaccionar con un agente
halogenante para obtener la ftalazina de la fórmula
IX
en la que R, R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes y X' es un átomo de halógeno; el cual
se trata con un compuesto de la fórmula
XIV
(XIV)Cy-B'-Y
en la que Cy tiene el significado definido en la
reivindicación 1, B' es metileno, etileno, amino o un enlace e Y es
hidrógeno o halógeno e Y es hidrógeno o halógeno, para obtener el
compuesto
deseado.
5. Un proceso de obtención de compuestos según la
reivindicación 1, en el que B es metileno, etileno, amino o un
enlace, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto
de la fórmula VIa o VIb
en las que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos en la reivindicación 1, R^{I} es hidrógeno
y R^{II} es fenilo o un grupo alquilo C_{1-4}
eventualmente sustituido por un anillo aromático o hidrogenado de 5
a 7 eslabones, con ácido acético en medio ácido para obtener un
compuesto de la fórmula
X
en la que R y R_{1} tienen los significados
definidos antes y R_{2}' es hidrógeno, arilo, aril-(alquilo
C_{1-10}) o un grupo cicloalquilo
C_{4-7} que contiene eventualmente un átomo de
oxígeno y está opcionalmente sustituido por un sustituyente polar,
el cual se hace reaccionar con hidrazina para obtener la ftalazinona
de la fórmula
XI
en la que R, R_{1} y R_{2}' tienen los
significados definidos antes; el cual, únicamente cuando R_{2}' es
hidrógeno, se trata con el correspondiente compuesto de la fórmula
XIIa o
XIIb
R_{2}OSO_{2}CH_{3}
\hskip2cm(XIIa)
\hskip5cmR_{2}X
\hskip2cm(XIIb)
en las que R_{2} y X tienen los significados
definidos antes para obtener un compuesto de la fórmula
VIII
en la que R, R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes; este se hace reaccionar con un agente
clorante para obtener la ftalazina de la fórmula
IX
en la que R, R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes y X' es un átomo de halógeno; el cual
por tratamiento con un compuesto de la fórmula
XIV
(XIV)Cy-B'-Y
en la que Cy tiene el significado definido
anteriormente, B' es metileno, etileno, amino o un enlace e Y es
hidrógeno o halógeno e Y es hidrógeno o halógeno, permite obtener el
compuesto
deseado.
6. Un proceso de síntesis de un compuesto según
la reivindicación 1, en el que B es CONH, caracterizado
porque se hace reaccionar un compuesto IX con monóxido de carbono y
metanol en presencia de un catalizador metálico para obtener un
compuesto de la fórmula XV
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos en la reivindicación 1; el cual se convierte
en el compuesto deseado de la fórmula I por
amidación.
7. Un proceso de obtención de un compuesto según
la reivindicación 1, en el que B es distinto de amino,
caracterizado porque se hace reaccionar el ácido de la
fórmula III
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos en la reivindicación 1, con formaldehído/HCl
para obtener el compuesto de la fórmula
XVI
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes; el cual se oxida y después se
hidroliza, obteniéndose un compuesto de la fórmula
XVII
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes, el cual se trata con un ácido
halogenohídrico y trifenilfosfina para dar un compuesto de la
fórmula
XVIII
en la que R_{1} y R_{2} tienen los
significados definidos antes, el cual se trata con un aldehído de la
fórmula
XIX
(XIX)Cy-B''-CHO
en la que Cy tiene el significado definido en la
reivindicación 1 y B'' es metileno o está ausente, en presencia de
una base orgánica para obtener un compuesto de la fórmula
XX
en la que R_{1}, R_{2}, B'' y Cy tienen los
significados definidos anteriormente; este se hace reaccionar con
hidrazina para obtener el compuesto de la fórmula
XXI
en la que R_{1}, R_{2} y Cy tienen los
significados definidos antes y B es diferente de amino, el cual se
trata con un agente halogenante para obtener un compuesto de la
fórmula
XXII
en la que R_{1}, R_{2}, X y Cy tienen los
significados definidos antes y B es distinto de amino; el cual se
somete a una reacción de adición con un derivado organometálico
idóneo en presencia de un catalizador o se somete a una sustitución
nucleófila.
8. Una composición farmacéutica que contiene una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la
reivindicación 1 junto con un excipiente idóneo.
9. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 8 para el tratamiento de patologías alérgicas e
inflamatorias.
10. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 8 para el tratamiento de enfermedades
respiratorias.
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