ITMI972806A1 - Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 - Google Patents
Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI972806A1 ITMI972806A1 IT97MI002806A ITMI972806A ITMI972806A1 IT MI972806 A1 ITMI972806 A1 IT MI972806A1 IT 97MI002806 A IT97MI002806 A IT 97MI002806A IT MI972806 A ITMI972806 A IT MI972806A IT MI972806 A1 ITMI972806 A1 IT MI972806A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- give
- phenyl
- Prior art date
Links
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 title description 3
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- -1 methylene, ethylene, amino Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- BKPDQETYXNGMRE-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-9h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(C)(C)C)=CC=C2 BKPDQETYXNGMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 5
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 4
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical group [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 abstract description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract 1
- UKMKILQLHSRSQM-UHFFFAOYSA-N nitro carbonofluoridate Chemical compound [O-][N+](=O)OC(F)=O UKMKILQLHSRSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVADCQWIQKYXBJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 RVADCQWIQKYXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKTLSQVZZNKUTL-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methoxy-3-phenylmethoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(OC)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 UKTLSQVZZNKUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- ORPRPBMCXVVXFN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-cyclopentyloxy-6-methoxy-1,2-dihydrophthalazine Chemical compound COC1=CC=C2C(Cl)NN=CC2=C1OC1CCCC1 ORPRPBMCXVVXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWWHXPWJCDTADU-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC1CCCC1 OWWHXPWJCDTADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCKJOOGPMRIDP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 IXCKJOOGPMRIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZHBSVBPSKZWMX-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyloxy-1-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-6-methoxyphthalazine Chemical compound N=1N=CC2=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl OZHBSVBPSKZWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVUWHHVXKYLOMN-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyloxy-6-methoxy-2h-phthalazin-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(NN=C2)=O)C2=C1OC1CCCC1 OVUWHHVXKYLOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- GESPRUVYTLDFDD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyphthalazine Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=NN=CC2=C1 GESPRUVYTLDFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)CC2=C1 KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBJPCBYDFZOSOT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC=C1Cl HBJPCBYDFZOSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRBHEDKMKAOBBP-UHFFFAOYSA-N 2-oxidophthalazin-2-ium Chemical compound C1=CC=C2C=N[N+]([O-])=CC2=C1 PRBHEDKMKAOBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC1CCCC1 FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHBGSDKGIZFVKF-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-n,n-diethyl-2-formyl-4-methoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1C=O RHBGSDKGIZFVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWPTWFBBGVABE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-n,n-diethyl-4-methoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 WHWPTWFBBGVABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZMVZIQRMVBBW-UHFFFAOYSA-N 5-Phenyl-1-pentanol Chemical compound OCCCCCC1=CC=CC=C1 DPZMVZIQRMVBBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJYBUXSXKJGSGF-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyloxy-n,n-diethyl-2-(1-hydroxyethyl)-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(C(C)O)C(C(=O)N(CC)CC)=CC(OC2CCCC2)=C1OC VJYBUXSXKJGSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXFYIEHNUISHHY-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyloxy-n,n-diethyl-2-formyl-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(C=O)C(C(=O)N(CC)CC)=CC(OC2CCCC2)=C1OC FXFYIEHNUISHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLAFJIQGDZUSDI-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-6-methoxy-2H-phthalazin-1-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=2C1=C(O)C(OC)=CC=2 HLAFJIQGDZUSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZJBRCXUKRLFHV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCCC1=CC=CC=C1 BZJBRCXUKRLFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- AQOPXUCIBNNABP-UHFFFAOYSA-N [Cl].FCF Chemical compound [Cl].FCF AQOPXUCIBNNABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWRTZTVNVRMDCM-UHFFFAOYSA-M [O-][Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.[Cl+] Chemical compound [O-][Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.[Cl+] GWRTZTVNVRMDCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001558 histaminolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- RKWRJIXPIPJPQS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-formyl-4-methoxy-3-phenylmethoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(OC)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C=O RKWRJIXPIPJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MFCJQPGABLDBKD-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCCCO1 MFCJQPGABLDBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004346 phenylpentyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)CCCCC* 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical group CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
Descrizione
La presente invenzione è relativa a derivati ftalazinici, alle composizioni farmaceutiche che li contengono ed al loro uso come inibitori delle fosfodiesterasi 4.
Le fosfodiesterasi sono una famiglia di isoenzimi che stanno alla base del principale meccanismo di inattivazione idrolitica del cAMP (adenosin-3,,5’-monofosfato ciclico). Il cAMP è stato dimostrato essere il secondo messaggero che media la risposta biologica di molti tra ormoni, neurotrasmettitori e farmaci [Krebs Endocrinology Proceeedings of thè 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. Allorché l’appropriato agonista si lega alla superficie della cellula, si attiva la adenilato ciclasi che converte il Mg2+-ATP in cAMP. Il cAMP modula l’attività della maggior parte delle cellule, se non di tutte, che contribuiscono alla fisiopatologia di svariate malattie respiratorie, sia a carattere allergico che non. Da ciò ne consegue che un aumento dei livelli di cAMP produce effetti benefici quali il rilassamento della muscolatura liscia delle vie aeree, l’inibizione del rilascio di mediatori dei mastociti (cellule granulose basofile), la soppressione della degranulazione dei neutrofili e dei basofìli, l’inibizione dell’attivazione di monociti e macrofagi. Quindi, composti in grado di attivare I’adenilato ciclasi o di inibire le fosfodiesterasi potrebbero essere in grado di sopprimere l’indesiderata attivazione della muscolatura liscia delle vie aeree e di un grande numero di cellule infiammatorie.
Esiste all’interno della famiglia delle fosfodiesterasi un particolare gruppo di isoenzimi, le fosfodiesterasi 4 (da qui in poi PDE 4) specifiche per l’idrolisi del cAMP nella muscolatura liscia delle vie aeree e nelle cellule infiammatorie (Torphy, ‘Phosphodiesterase Isoenzymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents” in New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd, 1989). Studi condotti su questo enzima indicano che la sua inibizione porta non solo al rilascio della muscolatura liscia delle vie aeree, ma è pure in grado di sopprimere la degranulazione di mastociti, basofili e neutrofili così come di inibire l’attivazione di monociti e neutrofili. In aggiunta l’azione degli inibitori delle PDE 4 viene marcatamente potenziata quando l’attività dell’adenilato ciclasi delle cellule bersaglio viene accentuata da ormoni endogeni, cosa che accade in vivo. Dunque gli inibitori delle PDE 4 sarebbero efficaci nella terapia dell'asma. Tali composti offrirebbero un approccio unico alla terapia di svariate malattie respiratorie, sia a carattere allergico che non, e possiedono significativi vantaggi terapeutici rispetto alla terapia corrente.
L’eccessiva o irregolare produzione del fattore di necrosi tumorale (da qui in poi TNFa), una citochina ad attività pro-infiammatoria prodotta da vari tipi cellulari, influenza la mediazione o l’esacerbarsi di molti stati patologici quali, ad esempio, la sindrome da difficoltà respiratoria dell’adulto (ARDS) e la polmonite cronica. Pertanto composti in grado di controllare gli effetti negativi del TNFa, vale a dire degli inibitori di questa citochina, sono da considerarsi utili in molteplici patologie. La domanda di brevetto EP-0 017 411 (a nome Pfizer) rivendica delle ftalazine di formula
dove R[ è un alchile inferiore; e Y è -{CH2),n-Z dove m è 1 o 2 e Z è carbamoilossi, carbonilammino, sulfamoile, ureido, amino-sulfamoile, carbossammino sostituiti nella porzione terminale da un (C3-7)cicloalchile. Questi composti sono detti essere inibitori delle fosfodiesterasi ed avere un’attività stimolante sul muscolo cardiaco, quindi la loro attività non riguarda le PDE 4.
La domanda di brevetto EP-0 722 936 (a nome Eisai) rivendica, tra l’altro, composti di formula
dove n = 0-4; R1 è alcossi inferiore facoltativamente sostituito, cicloalchile facoltativamente sostituito, o un gruppo -OR? dove R? rappresenta un gruppo arilalchile facoltativamente sostituito; X è -N-; Y è -CB= dove B è -NR7Rg dove uno di R7 e Rg può essere H e l'altro un gruppo eteroarilalchile facoltativamente sostituito, oppure B è un gruppo eteroarilalchile facoltativamente sostituito; A è un atomo di idrogeno o alogeno, o un gruppo ammino facoltativamente mono o disostituito, un gruppo arile, eteroarile o eteroarilalchile facoltativamente sostituiti. Tra i gruppi che facoltativamente sostituiscono i residui sopra nominati vengono citati gli atomi di alogeno. Questi composti sono detti essere attivi come inibitori della cGMP-PDE, vale a dire della PDE 5, una fosfodiesterasi che agisce appunto attraverso un meccanismo cGMP-dipendente e il cui campo di applicazione è spiccatamente cardiovascolare (Schudt C. et al., Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press). Il brevetto US 3.274.185 (a nome Messengill) descrive, tra gli altri, ftalazine di formula
dove Y e Y' sono alcossi inferiore; Z è fenile facoltativamente sostituito da alogeno o benzile; e R è idrogeno. Queste ftalazine sono dotate di attività sedativa ed ipotensivizzante, senza esplicitarne il meccanismo d’azione.
Il brevetto US 3.813.384 (a nome Asta-Werke) illustra, tra gli altri, benzilftalazoni di formula
dove Rj e R2 sono alcossi inferiore o alogeno; X è una catena alchilenica facoltativamente ramificata; m e n sono 1-3; p è 0 o 1; e il gruppo -CH^Y è un residuo mono-, bi- o triciclico C3-s contenente uno o due atomi di azoto. Tali composti hanno un’azione istaminolitica e sono utili, ad esempio, nel trattamento dell’asma. La domanda di brevetto NL 8005411 (a nome Mitsubishi Yuka) descrive ftalazine di formula
dove X è ossigeno o NH; Ri, R2 e R3 sono, tra l’altro (Ci-5)alchile, (Ci-5)alcossi, alogeno o CF3; n, m e p sono 0-3. L’uso di questi composti è come inibitori dell’aggregazione piastrinica.
La domanda di brevetto JP-56061365 (a nome Showa Denko) descrive ftalazinoni di formula
dove, tra l’altro, R è alogeno e n è 1-3, come vasodilatatori ed anti-ulcera.
É stata ora sorprendentemente trovata una nuova classe di derivati ftalazinici capaci di inibire le PDE 4 e il TNFa·
Pertanto la presente invenzione si riferisce a composti di formula I
dove B è metilene, etilene, ammino, CONH o un legame;
Cy è fenile o un eterociclo a 5 o 6 membri contenente da 1 a 3 atomi di azoto, essendo entrambi i residui facoltativamente sostituiti da uno o più sostituenti;
R è H, fenile o un gruppo falchile facoltativamente sostituito da un anello aromatico o idrogenato contenente da 5 a 7 membri;
Ri è un gruppo alchile, poIifluoro( alchile;
R2 è un gruppo ( )cicloalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e facoltativamente sostituito da un sostituente polare, arile, aril-( )alchile;
i loro derivati N-»0 e i sali farmaceuticamente accettabili.
I composti di formula I possono avere un centro asimmetrico e possono quindi essere in forma di stereoisomeri. Oggetto della presente invenzione sono composti di formula I in forma di miscele stereo isomeri che così come di singoli stereoisomeri.
I composti di formula I sono attivi come inibitori delle PDE 4 e del TNFa e pertanto trovano utilizzo come agenti terapeutici in patologie allergiche ed infiammatorie quali, ad esempio, l’enfisema, la bronchite cronica, l’asma, la rinite allergica.
Per eterociclo a 5 o 6 membri si intende pirrolo, imidazolo, pirazolo, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazoiidina, pirazolina, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperazina, piperidina, triazina, e simili, preferibilmente piridina e piperidina. I sostituenti eventualmente presenti su Cy possono essere alogeno, col qual termine si intende un atomo di fluoro, cloro, bromo o iodio, cheto, nitro, carbossile, essendo cloro il sostituente preferito.
Esempi specifici di gruppi alchile sono metile, etile, n-propile, i-propile, n-butile, sbutile, t-butile, n-pentile, 1-metil-butile, 2-etil-propile, 3-metil-butile, 3-metil-2-butile, n-esile e simili. Per gruppo ^cicloalchile si intende ciclopentile, cicloesile e cicloeptile, e quando è sostituito da un atomo di ossigeno si intende, ad esempio, tetraidrofurano o tetraidropirano, mentre arile e ariJ- )alchiIe significano un anello o un sistema aromatico di 6-10 atomi di carbonio quale, ad esempio, fenile, benzile, fenetile, fenil-pentile, naftile, indanile, indanil-pentile e simili. Per ‘Costituente polare” si intendono quei gruppi costituiti da atomi aventi una elettronegatività diversa, tale da creare un dipolo, quali, ad esempio, un gruppo idrossi o cheto.
I gruppi N-»0 evetualmente presenti in numero di uno o più possono coinvolgere sia gli atomi di azoto dell’anello ftalazinico, che quelli presenti sul sostituente Cy. Sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula I sono quelli con acidi organici ed inorganici quali, ad esempio, cloridrico, bromidrico, iodidrico, nitrico, solforico, fosforico, acetico, benzoico, maleico, fumarico, succinico, tartarico, citrico, aspartico, metansolfonico, 3,7-di-t.butilnaftalen-l,5-disolfonico (acido dibudinico).
Composti preferiti di formula I sono quelli in cui B è metilene o animino; Cy è fenile o un eterociclo a 5 o 6 membri contenente da 1 a 3 atomi di azoto, essendo entrambi i residui sostituiti da uno o due alogeni; R è H, fenile o un gruppo ualchile facoltativamente sostituito da un anello aromatico o idrogenato contenente da 5 a 7 membri; Ri è un gruppo alchile, polifluoro alchile; R2 è un gruppo cicloalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e facoltativamente sostituito da un sostituente polare; i loro derivati N— >0 e i sali farmaceuticamente accettabili.
Composti ancor più preferiti di formula I sono quelli in cui B è metilene; Cy è fenile o un eterociclo a 6 membri contenente 1 atomo di azoto, essendo entrambi i residui sostituiti da uno o due atomi di cloro; R è fenile o un gruppo alchile facoltativamente sostituito da un anello aromatico o idrogenato contenente da 5 a 7 membri; Rj è un gruppo alchile o poIifluoro( alchile; R2 è un gruppo cicloalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e facoltativamente sostituito da un sostituente polare; i loro derivati N— >0 e i sali farmaceuticamente accettabili.
La preparazione dei composti di formula I procede secondo metodiche note all'esperto del ramo. Ad esempio, una benzaldeide di formula II
dove Ri e R2 sono come sopra definiti, viene ossidata, ad esempio con permanganato di potassio e tetrabutilammonio bromuro, a dare un acido di formula III
dove Ri e R2 sono come sopra definiti, che, ad esempio per trattamento con cloruro di donile, viene trasformato nel corrispondente alogenuro acilico di formula IV
dove Ri e R2 sono come sopra definiti e X è cloro o bromo. Questo composto viene fatto reagire con dietilammina in quantità almeno equimolare, a dare una benzammide di formula V
dove Ri e R2 sono come sopra definiti, che fatta reagire con dimetilformammide in presenza di una base organica forte quale, ad esempio, butil-litio, t-butil-litio, secbutil-litio, facoltativamente in presenza di un legante quale, ad esempio tetrametiletilendiammina, fornisce un composto di formula Via
dove Ri e R2 sono come sopra definiti, e R1 è idrogeno.
Qualora si desideri un composto di formula I dove R=H, il composto di formula VI viene fatto reagire con una quantità equimolare di ter-butilcarbazolo a dare il composto di formula Vlla
dove R1, Ri e R2 sono come sopra definiti, e R’ è un gruppo protettivo della funzione carbossilica quale, ad esempio, t-butile.
Qualora invece si desideri ottenere un composto di formula I dove R è diverso da idrogeno, il composto di formula Via viene trattato con Rn-magnesio alogenuro, ad esempio cloruro, o Rn-litio, dove Rn è fenile o un gruppo alchile facoltativamente sostituito da un anello aromatico o idrogenato avente da 5 a 7 membri, a dare un composto di formula ΧΙΠ
dove Rn, Ri e R2 sono come sopra definiti. Il composto di formula XIII viene trattato con un opportuno agente ossidante quale, ad esempio, piridinio-cloro cromato, e fornisce un composto di formula VIb
dove Ri, R2 e Rn sono come sopra definiti, che viene trattato con una quantità equimolare di ter-butilcarbazolo a dare il composto di formula Vllb, che differisce dal composto Vlla per il fatto che R ha i significati di cui alla formula I ad esclusione di idrogeno.
Il composto di formula Vlla o Vllb viene fatto reagire con acido trifluoroacetico a dare lo ftalazinone di formula Vili
dove R, Ri e R2 sono come sopra definiti. Questo ftalazinone viene fatto reagire con un agente alogenante quale, ad esempio, cloruro di fosforile, a dare la ftalazina di formula IX
dove R, Ri e R2 sono come sopra definiti, è X’ è un atomo di alogeno.
In alternativa, il composto di formula Vili può venire ottenuto direttamente dal composto di formula Via o VIb per trattamento con idrazina in acido acetico. Il composto di formula IX fornisce un composto di formula I per trattamento con un composto di formula XTV
dove Cy è come sopra definito, B’ è metilene, etilene, animino o un legame e Y è idrogeno, alogeno.
Qualora si desideri un composto di formula I in cui B è CONH, il composto IX viene fatto reagire con monossido di carbonio e metanolo in presenza di un catalizzatore quale palladio o nickel metallici, a dare un composto di formula XV
dove R, Ri e R2 sono come sopra definiti, che viene poi convertito nel desiderato composto di formula I attraverso metodi noti all’esperto del ramo, ad esempio per reazione con una aril-amina in presenza di basi.
Alternativamente, i composti di formula I possono venire sintetizzati per trattamento di un composto di formula Via o VIb come sopra definiti con acido acetico in ambiente acido a dare un composto di formula X
dove R e Ri sono come sopra definiti, e R’2 ha i significati di R2 sopra elencati e idrogeno, che viene fatto reagire con idrazina a dare uno fialazinone di formula XI
dove R, Ri e R’2 sono come sopra definiti. Qualora R’2 sia idrogeno questo composto viene trattato con l’opportuno composto di formula Xlla o Xllb
dove R2 e X sono come sopra definiti a dare un composto di formula Vili come sopra descritto.
Un’alternativa per ottenere un composto di formula I dove Ri è un gruppo polifluoro(C falchile consiste nel trattare un composto di formula XVII
dove R'i è idrogeno, con basi, ad esempio un carbonato o un bicarbonato, e un polifluoro(Ci-6)alchil-cloruro, -bromuro o -ioduro a 70-75°C.
La sintesi degli N-ossidi dei composti di formula I avviene per trattamento dei composti di formula I con peracidi quali, ad esempio, acido m-cloroperbenzoico. La preparazione dei sali dei composti di formula I viene effettuata secondo metodi convenzionali.
I composti di formula I sono inibitori delle PDE 4 come risulta dalle prove di attività inibizione enzimatica in vitro (esempio 51), e inoltre sono in grado di inibire il rilascio del TNFa (esempio 52). Si sono effettuati confronti con i seguenti compo¬
compresi dalla formula generale della domanda di brevetto EP-0 722 936 (a nome Eisai) già sopra citata, scelti in funzione della loro prossimità struttuale rispetto ai composti dell’invenzione. I composti di confronto, ancorché chimicamente simili, non sono risultati essere attivi.
Appare chiaro come queste caratteristiche di selettività e specificità recettoriale associate alla mancanza di attività sul sistema cardiovascolare rendano i composti di formula I particolarmente adatti per il trattamento di disturbi allergici ed infiammatori e principalmente nella terapia dell’enfisema, della malattia cronica ostruttiva polmonare (COPD) e della bronchite cronica in particolare, nell’asma, nella rinite allergica.
In generale, i composti dell'invenzione sono utili per il trattamento delle patologie che coinvolgono le PDE 4 e il TNFa anche se nel presente contesto l'interesse è particolarmente focalizzato sulle patologie respiratorie.
Le dosi terapeutiche saranno generalmente comprese tra 0, 1 e 1000 mg al giorno e tra 1 e 100 mg per via orale per singola somministrazione.
Costituiscono inoltre oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti un quantitativo terapeuticamente efficace dei composti di formula I o di loro sali farmaceuticamente accettabili in miscela con un adatto veicolante. Le composizioni farmaceutiche oggetto dell'invenzione possono essere liquide, adatte alla somministrazione enterale o parenterale, e, preferibilmente, solide quali compresse, capsule, granulati, adatte per la somministrazione orale, oppure in forma adatta alla somministrazione transdermica e inalatoria.
La preparazione delle composizioni farmaceutiche oggetto della invenzione può essere effettuata secondo tecniche tradizionali.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Esempio 1
Sintesi deH’acido 3-ciclopentilossi-4-metossi benzoico
Ad una soluzione di permanganato di potassio (53,1 g, 0,336 moli) in acqua (1000 mi) è stata aggiunta sotto agitazione una soluzione di tetrabutilammonio bromuro (1 11,68 g, 0,336 moli) in acqua (400 mi). Il solido formatosi è stato separato per filtrazione, lavato con acqua e sciolto in 500 mi di piridina. La soluzione risultante è stata gocciolata in una soluzione di 3-ciclopentilossi-4-metossi benzaldeide (ottenuta come descritto in J. Med. Chem., 1995, J#, pag.485I) (74 g, 0,336 moli) grezza in piridina (200 mi), sotto agitazione in acqua/ghiaccio. Al termine si sono aggiunti 3000 mi di ghiaccio e si è acidificato per gocciolamento di 850 mi di HCI 12N. L’agitazione è stata mantenuta per altre 1,5 ore, poi il solido è stato separato per filtrazione ed estratto sotto agitazione per 30 minuti con acetato di etile (2000 mi). Il solido residuo è stato eliminato e le acque madri sono state ulteriormente estratte con acetato di etile (2x700 mi). Le fasi organiche sono state lavate con acqua, anidrificate su sodio solfato e concentrate a piccolo volume a dare 53,2 g di acido 3-ciclopentilossi-4-metossi benzoico (resa: 67%).
Esempio 2
Sintesi del cloruro dell’acido3-ciclopentilossi-4-metossi benzoico
Una soluzione dell’acido 3-ciclopentilossi-4-metossi benzoico (53 g, 0,224 moli) ottenuto come descritto nell’esempio 1, in cloruro di tionile (200 mi) è stata posta a riflusso per 2 ore sotto azoto, quindi è stata evaporata a secco e ripresa per 2 volte con 100 mi di toluene a dare 57 g di cloruro dell’acido 3-ciclopentilossi-4-metossi benzoico che è stato usato tal quale nella fase successiva.
Esempio 3
Sintesi di 3-ciclopentilossi-N.N-dietil-4-metossi-benzammide
Ad una soluzione di cloruro dell’acido 3-ciclopentilossi-4-metossi benzoico (57 g, 0,224 moli) ottenuta come descritto nell’esempio 2, in cloruro di metilene (250 mi) si è aggiunta per gocciolamento a 5-10°C dietilammina (69,2 g, 0,672 moli). La miscela è stata evaporata a secco, sciolta in acetato di etile, lavata con acqua, bisolfato di potassio 2%, ancora con acqua e bicarbonato di sodio, anidrificata su solfato di sodio e portata a secco. Si è ripreso il residuo con etere di petrolio (250 mi) a dare 61,2 g di 3-ciclopentilossi-N,N-dietil-4-metossi-benzammide (resa: 94%).
Esempio 4
Sintesi di 3-ciclopentilossi-N.N-dietil-2-formil-4-metossi-benzammide e 5-ciclopentilossi-N.N-dietil-2-formil-4-metossi-benzammide
In una soluzione di 3-ciclopentiIossi-N,N-dietiI-4-metossi-benzammide (61,2 g, 0,21 moli), ottenuta come descritto nell’esempio 3, e tetrametiletilendiammina (34,86 mi, 0,231 moli) in tetraidrofìirano anidro (480 mi) si è gocciolato sotto agitazione a -75°C sec-butil-litio (195,76 mi, 0,231 moli), e dopo un’ora, alla stessa temperatura, dimetilformammide (53,66 mi, 0,693 moli). Dopo un’altra mezza ora a -75°C, la miscela di reazione è stata versata in tampone fosfato pH=7, acetato di etile e HC1 concentrato. L’estrazione è stata ripetuta altre 2 volte con acetato di etile fresco, quindi l’estratto è stato lavato con bisolfato di potassio 5%, poi con acqua, quindi anidrifìcato su solfato di sodio ed evaporato a secco. Il residuo è stato cromatografato su gel di silice (eluente etere di petrolio/acetato di etile 1:1) a dare 23,3 g di 3-ciclopentiIossi-N,N-dietil-2-formiI-4-metossi-benzammide (prodotto A; resa: 35%) e 6,7 g di 5-ciclopentilossi-N,N-dietiI-2-formiI-4-metossi-benzammide (prodotto B; resa: 10%)
Esempio 5
Sintesi dell’ acido N’-f2-ciclopentilossi-6-dietilcarbamoil-3-metossi-benzilidene)-idrazincarbossilico ter-butil estere
Una soluzione di 3-ciclopentilossi-N,N-dietil-2-formil-4-metossi-benzammide (21,7 g, 0,068 moli) ottenuta come descritto nell’esempio 4, prodotto A, e ter-butilcarbazolo (12,84 g, 0,1 moli) in etanolo assoluto (217 mi) è stata posta a riflusso per 3 ore, quindi è stata portata a secco e ripresa con etere di petrolio e nuovamente portata a secco. Il residuo è stato ripreso con 100 mi di etere etilico e 200 mi di etere di petrolio 40-60°, quindi filtrato e le acque madri sono state portate a secco a dare 27,45 g di acido N’-(2-ciclopentiIossi-6-dietilcarbamoil-3-metossi-benzilidene)-idrazincarbossilico ter-butil estere (resa: 93%).
Esempio 6
Sintesi di 5-ciclopentilossi-6-metossi-2H-ftalazin-l-one
A 150 mi di acido trifluoroacetico si aggiunge acido N’-(2-ciclopentilossi-6-dietiI-carbamoil-3-metossi-benzilidene)-idrazincarbossiIico ter-butil estere (27,35 g, 0,063 moli) ottenuto come descritto nell’esempio 5, sotto agitazione a 5-10°C, poi la miscela è stata lasciata sotto agitazione per 15 minuti e portata a secco. Il residuo è stato sciolto in 750 mi di cloruro di metilene e lasciato a temperatura ambiente per 6 ore, quindi lavato con bicarbonato di sodio 5% fino a viraggio alcalino, poi con acqua, quindi anidrificato su solfato di sodio ed evaporato a secco. Il residuo è stato ripreso con 100 mi di etere etilico e filtrato a dare 15,58 g di 5-ciclopentilossi-6-metossi-2H-ftalazin-l-one (resa: 95%).
Esempio 7
Una sospensione sotto azoto di
g, 28,81 mmoli), ottenuto come descritto nell’esempio 6, in 30 mi di cloruro di fosforile è stata portata, sotto agitazione, a 80°C, poi concentrata a secco, e il residuo è stato sciolto in acetato di etile e lavato con carbonato di potassio fino a viraggio alcalino, poi con acqua, anidrificato su solfato di sodio ed evaporato a secco a dare 7,95 g di 5-ciclopentilossi-l-cloro-6-metossi-2H-ftalazina (resa: 99%).
Esempio 8
(composto 1)
Ad una soluzione sotto azoto di 3,5-dicloro-4-metil-piridina (13,86 g, 85,56 mmoli) in dimetilformammide anidra (100 mi) si è aggiunto, sotto agitazione, idruro di sodio 55% (3,73 g, 85,56 mmoli). La miscela è stata mantenuta sotto agitazione per 1 ora quindi addizionata con una soluzione di 5-ciclopentilossi-l- (7,95 g, 28,52 mmoli), ottenuta come descritto nell’esempio 7, in dimetilformammide anidra (70 mi). Dopo aver lasciato a sé per una notte, la miscela è stata spenta con acqua, diluita con acqua ed estratta con acetato di etile. L’estratto è stato lavato con acqua e anidrificato su solfato di sodio, poi evaporato a secco. Il residuo è stato sottoposto a cromatografia flash (eluente etere di petrolio/acetato di etile 1:1) a dare 6,58 g di 5-ciclopentilossi-l-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-6-metossi-ftalazina (resa: 57%).
Esempio 9
Ad una soluzione di 5-ciclopentilossi-l-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-6-metossiftalazina (100 mg, 0,741 mmoli), ottenuto come descritto nell’ esempio 8, in cloruro di metilene (2 mi), si è aggiunto sotto agitazione acido m-cloroperbenzoico 55% (255,75 mg, 0,816 mmoli). La miscela è stata diluita con cloruro di metilene, lavata con una soluzione di sodio bicarbonato, anidrificata e portata a secco. Si è sottoposto il residuo a cromatografia flash su gel di silice (eluente: cloruro di metilene/acetato di etile 1 : 1) e si è ripreso l’eluato con etere a dare 200 mg di 5-ciclopen-
Esempio 10
Una soluzione sotto azoto di
metossi-ftalazina (1,2 g, 2,97 mmoli), ottenuta come descritto nell’esempio 8, e ptiocresolato di sodio (866 mg, 5,94 mmoli) in 20 mi di dimetilformammide, è stata scaldata a 90-95°C per 2 ore. Dopo una notte a sé la miscela di reazione è stata versata in acqua/ghiaccio, filtrata, ed il precipitato è stato sospeso in 30 mi di etanolo 95 e posto sotto agitazione per mezz’ora. Il solido risultato è stato separato per filtrazione, sciolto aU’ebollizione in 100 mi di metanolo/cloroformio 1:1 e concentrato a piccolo volume a dare 410 mg di 5-ciclopentilossi- 1 -(3,5-dicloropiridin-4-iI-metil)-6-idrossi-ftalazina che sono stati usati tal quale per la fase successiva.
Esempio 11
In una soluzione di 5-ciclopentilossi- 1 -(3, 5-dicloropirìdin-4-iI-metil)-6-idrossi-ftalazina (400 mg, 1,025 mmoli), ottenuto come descritto nell’esempio 10, carbonato di potassio (188,4 mg, 1,366 mmoli) e ioduro di potassio (68,3 mg) in 20 mi di dimetilformammide è stata gorgogliata una corrente di cloro difluoro metano scaldando a 70-75°C sotto agitazione. Dopo 41⁄2 ore, la miscela è stata versata in acqua, estratta con acetato di etile, l’estrato è stato lavato con acqua, anidrificato su solfato di sodio e portato a secco. Il residuo è stato cromatografato su gel di silice (eluente: etere di petrolio/acetato di etile 7:3) a dare un olio che è stato cristallizzato da etere etilico/etere di petrolio 40-60° 1:3 a dare 96 mg di 5-ciclopentilossi- 1-(3,5-dicIoropiridin-4-il-metiI)-6-difluorometossi-ftalazina (resa: 21%).
Esempio 12
Ad una soluzione sotto azoto di 2,5-dicloro-4-ammino-piridina (5,1 g, 31,4 mmoli) in 100 mi di dimetilformammide anidra sé aggiunto, sotto agitazione idruro di sodio 55% (1,37 g, 31,4 mmoli). La miscela è stata sottoposta ad agitazione per 1 ora, quindi vi si è gocciolata una soluzione di 5-ciclopentilossi-l-cloro-6-metossi-2H-ftalazina (1,75 g, 6,28 mmoli) in 20 mi di dimetilformammide anidra e la miscela è stata scaldata a 100°C per 2 ore. Si è versato il tutto in acqua e si è estratto con acetato di etile; l’estratto è stato lavato con acqua ed anidrificato su solfato di sodio, quindi portato a secco. Il residuo è stato ripreso con poco cloruro di metilene, l’insolubile è stato filtrato via e si è riportato il tutto a secco. Il residuo è stato purificato per cromatografia su gel di silice (eluente: cloruro di metilene all’1% in metanolo) e il grezzo è stato cromatografato una seconda volta (eluente: etere di petrolio/acetato di etile 7:3) a dare 720 mg di 5-cicIopentilossi- 1 -(3 , 5-dicloropiri-
)
Esempio 13
Sintesi di acido 3-benzilossi-4-metossi benzoico
Ad una soluzione di permanganato di potassio (24,81 g, 0,157 moli) in acqua (100 mi) è stata aggiunta sotto agitazione una soluzione di tetrabutilammonio bromuro (50,61 g, 0,157 moli) in acqua (200 mi). Il solido formatosi è stato separato per filtrazione, lavato con acqua, spremuto e quindi sciolto in 300 mi di piridina. La soluzione risultante è stata gocciolata in una soluzione di 3-benzilossi-4-metossi benzaldeide (38,2 g, 0,157 moli) in 150 mi di piridina in bagno d’acqua. Dopo 3 ore la miscela di reazione è stata portata a pH acido con HC1 IN, il solido è stato eliminato per filtrazione e le acque madri sono state estratte più volte con cloruro di metilene. Le fasi organiche sono state anidrificate e concentrate a secco ed il residuo ripreso con NaOH IN e lavato con etere etilico. La soluzione acquosa è stata acidificata ed estratta due volte con cloruro di metilene, portata a secco, decolorata con TONSIL® e concentrata piccolo volume. Il precipitato risultante viene filtrata a dare 35,869 g di acido 3-benzilossi-4-metossi benzoico (resa: 88%)
Esempio 14
Sintesi di cloruro dell’acido 3-benzilossi-4-metossi benzoico
Operando come descritto nell’esempio 2 a partire da acido 3-benzilossi-4-metossi benzoico (35,86 g, 0,139 moli) ottenuto come descritto nell’esempio 1, in cloruro di donile (150 mi), si sono ottenuti 35,01 g di cloruro dell’acido 3-benzilossi-4-metossi benzoico (resa: 98%).
Esempio 15
Sintesi di 3-benzilossi-N.N-dietil-4-metossi-benzammide
Operando analogamente a quanto descritto nell’esempio 3 a partire dal cloruro dell’acido 3-benzilossi-4-metossi benzoico (35,01 g, 0,127 moli) ottenuto come descritto nell’esempio 14, in 200 mi di cloruro di metilene, e dietilammina (131 mi, 92,54 g, 0,127 moli) in 130 mi di cloruro di metilene, si sono ottenuti 37,65 g di 3-benzilossi-N,N-dietil-4-metossi-benzammide (resa: 95%)
Esempio 16
In una soluzione di 3-benzilossi-N,N-dietil-4-metossi-benzammide (39,54 g, 126,2 mmoli) ottenuta come descritto nell’esempio 15, e tetrametiletilendiammina (16,13 g, 138,3 mmo-li) in 4250 mi di tetraidrofurano, raffreddata a -78°C, si è gocciolato s-butil-litio 1,21 M (115,64 mi, 138,8, mmoli). Dopo 2 ore vi si è aggiunta N,N-dimetilformammide (43 mi, 40,59 g, 555 mmoli) e la miscela è stata lasciata alla stessa temperatura per 4 ore, quindi per una notte lasciando salire la temperatura. La miscela è stata lavata in tampone fosfato 0,47 M pH=7 e le fasi organiche sono state separate, e quella acquosa è stata estratta con etere etilico. Le fasi organiche sono state anidrificate e concentrate a dare un solido che viene filtrato via. Le acque madri sono state tirate a secco ed il grezzo è stato sottoposto a cromatografia flash (eluente: acetato di etile/etere di petrolio 1: 1) a dare 13,76 g di 3-benzilossi-N,N-dietil-2-formil-4-metossi-benzammide (resa: 32%).
Esempio 17
(1 1,6 g, 34 mmoli) ottenuta come descritto nell’esempio 16 è stata sciolta in HCI 10% e acido acetico (80+80 mi) e la miscela è stata posta a riflusso per 18 ore. Si sono evaporati i solventi e si è ripreso il grezzo con toluene. Il solido è stato lavato con etere etilico e seccato a dare 6,66 g di (resa quantitativa).
Esempio 18
Sintesi di
3,4- (6,63 g, 34 mmoli) ottenuto come descritto nell’esempio 17 è stato sciolto in 60 mi di etanolo e vi si è aggiunta idrazina al 98% (8,5 mi). La miscela è stata scaldata a limpidezza e dopo 5 minuti si é avuto un precipitato che viene filtrato, trattato con HC1 IN. Le acque madri sono state concentrate più volte e le frazioni di solido ottenute sono state riunite a dare
Esempio 19
Sintesi di acido
2-Indanolo (5,14 g, 38,3 mmoli) in 20 mi di cloruro di metilene a 0°C è stato addizionato con trietilammina (6, 13 mi, 4,46 g, 44,1 mmoli) e con una soluzione di mesi! cloruro (3,26 mi, 4,83 g, 42,1 mmoli) in 4 mi di cloruro di metilene. La temperatura è stata fatta salire a quella ambiente, poi la miscela è stata versata in acqua e la fase organica separata, lavata con acqua, anidrificata e concentrata a dare 8,12 g di
Esempio 20
Sintesi di 5-
Si è trattato l’acido metansolfonico (3,31 g, 15,61 mmoli) ottenuto come descritto nel'esempio 19, in dimetilformammide (12 mi) con sodio carbonato (2,21 g, 20, 32 mmoli) e potassio ioduro in quantità catalitica a 90°C. Dopo una notte a questa temperatura si è aggiunto 5-idrossi-6-metossi-2H-flalazin-l-one (2 g, 10,41 mmoli) ottenuto come descritto nell’esem-pio 18 e la miscela è stata lasciata per un’altra notte a 90°C poi versata in HC1 IN, e il precipitato è stato filtrato, sgranato con etere di petrolio e seccato a dare 2,55 g di 5-
Esempio 21
5-(indan-2-ilossi)-6-metossi-2H-ftaIazin-l-one (2,55 g, 8,3 mmoli) ottenuto come descritto nelPesempio 20 è stato sospeso, sotto azoto in 20 mi di cloruro di fosforile. La miscela di reazione è stata posta a riflusso per 1 ora e quindi versata in NaOH diluito (pH=8), estratta in cloruro di metilene, anidrificata e portata a secco. Il grezzo è stato sgranato in etere di petrolio a dare 2,57 g di 5-(indan-2-ilossi)-l-
,
Esempio 22
(composto 5)
Ad una soluzione di in dimetilformammide (50 mi) si è aggiunto sotto agitazione idruro di sodio 55% (0,977 g, 67,2 mmoli), e poi una soluzione di 5
zina (2,44 g, 7,5 mmoli) ottenuta come descritto nell’ esempio 21, in dimetilformammide. Dopo aver lasciato sotto agitazione per 1,5 ore la miscela è stata versata in un tampone a pH=7 ed estratta con cloruro di metilene. L’estratto è stato lavato con acqua, anidrificato e evaporato a secco. Il residuo è stato sottoposto a cromatografia flash (eluente etere di petrolio/acetato di etile 6:4) a dare 1,7 g di l-(3,5-
Esempio 23
Operando come nelPesempio 19 a partire da 5-fenilpentanolo (7,18 mi, 7 g, 42,6 mmoli) in 8 mi di cloruro di metilene e metil-solfonil cloruro (3,63 mi, 5,37 g, 46,9 mmoli) in 4 mi di cloruro di metilene, a utilizzando anche trietilammina (6,82 mi, 4,96 g, 49 mmoli) per correggere il pH dopo l’aggiunta del metil-solfonil cloruro, si sono ottenuti, dopo mezz’ora di reazione, 10,57 g di acido metansolfonico 5-fenil- pentii estere (resa stechiometrica).
Esempio 24
Operando come descritto nell’esempio 20 usando 5-idrossi-6-metossi-2H-ftalazin-1-one (2 g, 10,41 mmoli) ottenuto come descritto nell’ esempio 18, sodio carbonato (2,21 g, 20,82 mmoli), ioduro di potassio in quantità catalitica, acido metansolfonico 5-fenil-pentil estere (3,78 g, 15,61 mmoli) ottenuto come descritto nell’esempio 23 e 50 mi di dimetilforrnammide, sotto azoto, si sono ottenuti 3,11 g
Esempio 25
Operando come neH’esempio 21 ed usando
(3,05 g, 9,01 mmoli), ottenuto come descritto nell’esempio 24, e 5 mi di cloruro di fosforile si è ottenuta -6-metossiftalazina grezza che è stata utilizzata tal quale nella fase successiva.
Esempio 26
Sintesi di 1 -
na_(composto 6)
Operando come nell’esempio 22 ed usando I-cloro-5-(5-fenil-pentil-l-ossi)-6-metossi-ftalazina (3,2 g, 9,01 mmoli) ottenuto come descritto nell’esempio 25, 3,5-
mi di dime-tilformammide, si sono ottenuti 0,6 g di l-( p )-
Esempio 27
Sintesi di
Operando analogamente a quanto descritto nell’esempio 6 a partire da
tilossi- (ottenuto analogamente al composto dell’esempio 4) si ottenuto
(resa: 80%).
Esempio 28
a
Operando analogamente a quanto descritto nell’esempio 7 a partire da
ottenuto come descritto nell’esempio 27, si è
Esempio 29
Sintesi di
(composto 7)
Operando analogamente a quanto descritto nell’esempio 8 usando 7-cicIopentilos- ottenuta come descritto nell’esempio 28, si è ottenuta (resa: 59%).
Esempio 30
Sintesi di
(composto 8)
Operando analogamente a quanto descritto nell’esempio 12 usando
ottenuta come descritto nell’esempio 28, si è ottenuta
(resa: 28%).
Esempio 31
Sintesi di
In una soluzione di
(3,2 g, 10 mmoli), ottenuta come descritto neH’esempio 4, prodotto B, in tetraidrofurano anidro (50 mi) a 0°C, si è gocciolata una soluzione 3M di metil-magnesio cloruro (4 mi, 12 moli) in tetraidrofiirano. La miscela è stata posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora poi versata con cautela in una miscela di acetato di etile (100 mi) e acqua (200 mi) e raffreddata a 3°C. La fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata su sodio solfato ed evaporata a pressione ridotta a dare un residuo che è stato cromatografato su gel di silice (eluente: acetato di etile/ /esano 1:1) a dare 2,7 g
benzammide (resa: 80%).
); ( )
Esempio 32
Sintesi d
Operando analogamente al'esempio 31 a partire da 5-ciclopentilossi-N,N-dietil-2-formil-4-metossirbenzammide, ottenuto come descritto nell’ esempio 4, prodotto B, e etil-magnesio bromuro si è ottenuta N,N-dietil-5-ciclopentilossi-2-(l-idrossipropiI)-4-metossi-benzammide (resa 76%).
Esempio 33
Sintesi di
Ad una soluzione di N,N-dietil-5-ciclopentilossi-2-( I -idrossietil)-4-metossibenzammide (2 g, 6 mmoli) ottenuto come descritto nell’esempio 31, in cloruro di metilene (25 mi) a I0°C si è aggiunto piridinio-cloro cromato (1,9 g, 9 mmoli), e la miscela è stata posta sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte. Vi si è poi aggiunto etere etilico (50 mi) ed il residuo è stato lavato con etere etilico (30 mi). Le soluzioni riunite sono state evaporate a pressione ridotta ed il residuo cromatografato su gel di silice (eluente: esano/acetato di etile 6:4) a dare 1,5 g di
Esempio 34
Sintesi di
Operando analogamente all’esempio 33 a partire da
ottenuto come descritto nell’esempio 32, si è ottenuto
(resa: 82%).
Esempio 35
Sintesi di
Operando analogamente a quanto descritto nell’esempio 6 usando
ottenuta come descritto nell’esempio 33, si è ottenuto
Esempio 36
Sintesi di
Operando analogamente a quanto descritto nell’esempio 6 a partire da N,N-dietiI- ottenuta come descritto nell’esempio 34, si è ottenuto
Esempio 37
Sintesi di l-cloro-
Operando analogamente a quanto descritto nell’esempio 7 a partire da 7
ottenuto come descritto nell’esempio 35, si è ottenuto
Esempio 38
Sintesi di
Operando analogamente a quanto descritto nell’esempio 7 a partire da
ottenuto come descritto nell’esempio 36, si è ottenuto
Esempio 39
Sintesi di
(composto 9)
Operando analogamente a quanto descritto nell’esempio 8 a partire da l-cloro-7- ottenuto come descritto nell’esempio 37, si è ottenuto
tossi-ftalazina
Esempio 40
Sintesi di
na (composto 10)
Operando analogamente a quanto descritto nel’esempio 8 usando
ottenuto come descritto nell’esempio 38, si è ottenuto
Esempio 41
Sintesi del’acido metan sol fonico estere
Ad una soluzione di ( p ) (6 g, 51,65 moli) in cloruro di metilene (80 mi) a 0°C si è aggiunta trietilammina (8,27 mi, 59,4 moli) e poi cloruro di mesile (4,4 mi, 56,8 moli) in cloruro di metilene (5 mi). La temperatura è stata lasciata salire a quella ambiente e dopo 30 minuti la miscela è stata versata in acqua ed estratta con cloruro di metilene. Le fasi organiche sono state anidrificate e portate a secco a dare 10 g di acido metansolfonico
estere (resa quantitativa).
Esempio 42
Sintesi di
Ad una soluzione di (1,5 g, 7,81 mmoli), ottenuto come descritto nell’esempio 18, in dimetilformammide (40 mi) si sono aggiunti sodio carbonato (1,65 g, 15,61 mmoli) e potassio ioduro in quantità catalitica, e la miscela è stata portata a 90°C in atmosfera di azoto. Vi si è gocciolata una soluzione di acido metansolfonico tetraidro-piran-2-ilmetil estere (6, 1 g, 31,46 mmoli), ottenuto come descritto nell’esempio 41, in dimetilformammide (14 mi). Dopo 24 ore la miscela è stata versata in acqua ed estratta 3 volte con acetato di etile. Le fasi organiche sono state lavate con acqua fino a neutralità poi anidrificate e concentrate sotto vuoto a dare un solido che sgranato in etere etilico ha dato 1,66 g di 6- (resa: 66%)
Esempio 43
Sintesi di
Operando analogamente a quanto descritto nell’esempio 7 a partire da 6-metossi- (1,48 g, 5,12 mmoli), ottenuto come descritto nell’esempio 42, e cloruro di fosforile (6 mi) si sono ottenuti 1,65 g di grezzo che è stato usato come tale nel passaggio successivo
Esempio 44
Sintesi di
(composto 11)
Operando in analogia con quanto descritto nell’esempio 8 a partire da l-cloro-6-metossi-5- ottenuto come descritto nell’esempio 43, in dimetilformammide, idruro di sodio al 55%, e 3,5-
piridina in dimetilformammide, si è ottenuto l- -
Esempio 45
Sintesi di
(composto 12)
Operando in analogia con l’esempio 9 a partire da l )- (0,2 g, 0,48 mrnoli), ottenuta come descritto nell’esempio 44, in cloruro di metilene (2 mi) ed acido m-cloroperbenzoico (0,143 g, 0,58 mrnoli) si sono ottenuti 0,104 g di l
(resa: 48%).
Esempio 46
Sintesi dell’ acido metansolfonico
Ad una soluzione di tetraidro-furan-3-olo (4,6 g, 52,2 moli) in cloruro di metilene (70 mi) a 0°C si è aggiunta trietilammina (8,36 mi, 60 moli) e poi cloruro di mesile (4,44 mi, 57,4 moli) in cloruro di metilene 85 mi). La temperatura è stata lasciata salire a quella ambiente e dopo 1 ora la miscela è stata versata in acqua ed estratta con cloruro di metilene. Le fasi organiche sono state anidrificate e portate a secco a dare 8,12 g di acido metansolfonico (resa: 93%).
Esempio 47
Sintesi d
Operando in analogia con l’esempio 42 usando
one (1,55 g, 8,07 mmoli), ottenuto come descritto nelFesempio 18, in dimetilformammide (35 mi), sodio carbonato (1,71 g, 16,13 mmoli), potassio ioduro in quantità catalitica e acido metansolfonico (2,01 g, 12,1 mmoli), ottenuto come descritto nell’esempio 46, in dimetilformammide (10 mi), si sono avuti 0,73 g di 6-metossi- (resa: 86%).
Esempio 48
Sintesi di 1 -cloro
Operando analogamente a quanto descritto nell’esempio 7 a partire da 6-metossi- (1,73 g, 6,6 mmoli) e cloruro di fosforile (6,7 mi, 73 mmoli), si sono ottenuti 1,63 g di l-cloro-6-metossi-5-(tetraidro-furan-3-ilossi)-ftalazina (resa: 88%).
Esempio 49
Sintesi di
ftalazina (composto 14)
Operando in analogia con l’esempio 8 a partire da 3,5
(2,47 g, 16,89 mmoli), sodio idruro (0,74 g, 16,89 mmoli),
(1,58 g, 5,63 mmoli) ottenuto come descritto nel-Γ esempio 48, in dimetilformammide (35 mi) si sono ottenuti 0,74 g di 1 -(3,5 (resa: 63%).
Esempio 50
Siintesi di
ftalazin-3-ossido (composto 14)
Operando in analogia con l’esempio 9 a partire da
(rO, 15 g, 0,37 mmoli) ottenuto come descritto nell’esempio 49, in cloruro di metilene (2 mi) e acido m-cloroperbenzoico (0,1 g, 0,41 mmoli), si sono ottenuti 0,079 g di
Esempio 51
Studio di inibizione dell’enzima PDE 4
a) Purificazione di leucociti polimorfonucleati umani
I leucociti polimorfonucleati (PMNs) sono stati separati da sangue periferico di soggetti volontari sani secondo quanto descritto da Boyum A., Scand. J. Immunol., 1976, 5° suppl., 9). In breve, si è effettuata la separazione dei PMNs mediante centrifugazione in gradiente Ficoll-Paque seguita da sedimentazione su destrano e si è eliminata la contaminazione da globuli rossi tramite lisi ipotonica. b) Purificazione dell’enzima PDE 4
I PMNs umani sono stati risospesi in tampone TRIS/HCI (lOmM pH 7,8) contenente MgCl2 (5mM), EGTA (4mM) mercaptoetanolo (5mM), TRITON-X100 (1%), pepstatina A (ΙμΜ, PMSF (100μΜ) e leupeptina (ΙμΜ), ed omogenati mediante Politron. L’omogenato è stato centrifugato a 25.000xg per 30 minuti a 4°C ed il sumatante è stato utilizzato per la purificazione dell’enzima PDE 4 mediante cromatografia a scambio ionico usando la tecnica FPLC secondo quanto descritto da Schudt C. et al., Naunyn-Schmidberg’s Arch. Pharmacol., 1991, 334, 682. II sumatante è stato seminato su una colonna UNO Q12 (Bio-Rad) e l’enzima è stato eluito mediante gradiente sodio acetato da 50mM a 1M. Le frazioni contenenti attività enzimatica sono state riunite, dializzate contro acqua e concentrate. L’enzima PDE 4 risultante è stato conservato a -20°C in presenza di etilenglicole (30%) v/v) fino al momento dell’utilizzo.
c) Inibizione dell’ enzima PDE 4
L’attività dell’ enzima è stata valutata con un kit Amersham basato sulla tecnica SPA (Scintillation Proximity Assay). La reazione enzimatica è stata condotta in un volume complessivo di 100 μΐ di tampone
come tracciante. I composti dell’invenzione e quelli di confronto sono stati aggiunti alle concentrazioni previste. Come composti di confronto sono stati usati 6,7-
compresi dalla formula generale della domanda di brevetto EP-0 722 936 (a nome Eisai). La reazione è stata iniziata dall’aggiunta dell’enzima (15 \xg proteina/ml) protratta per 40 minuti a 30°C e terminata dall’aggiunta di 50 μΐ di sospensione di particelle SPA. La radioattività legata alle particelle è stata misurata in contatore β-emittenti. I risultati vengono espressi come attività percentuale rispetto al controllo presente in ogni esperimento. I valori di IC50 sono stati calcolati su 9 concentrazioni equidistanti in scala logaritmica utilizzando una funzione logistica a 4 parametri mediante un programma per computer. I risultati sono esposti nella Tabella 1.
Tabella I
Esempio 52
Studio di inibizione del TNF„
a) Separazione di monociti umani
I monociti sono stati separati da sangue periferico di volontari sani secondo la procedura di Schreek L., J. Nati. Cancer Inst., 1964, 32, 507. La popolazione di monociti e linfociti è stata separata mediante centrifugazione su gradiente Ficoll, e le cellule diluite ad una densità di 2,5xl06 cellule/ml in terreno di incubazione RPMI1640 contenente 1% siero fetale bovino inattivato, penicillina (100 U/ml) e streptomicina (100 U/ml) sono state trasferite in piastre da 24 pozzetti (1 ml/pozzetto) e sono state lasciate ad aderire per I ora a 37°C con C02 5%. A fine incubazione i linfociti non aderiti sono stati rimossi per aspirazione ed i monociti aderiti alla piastra sono stati utilizzati nella fase successiva.
b) Inibizione della sintesi di TNFot
La sintesi di TNFa dai monociti umani è stata misurata secondo il metodo di Bamette M. Et al., Biochemical Pharmacology, 1996, 51, 949. I monociti sono stati incubati per 1 ora con 1 mi di terreno di incubazione RPMI1640 (1% siero bovino inattivato, 100 U/ml penicillina e streptomicina) contenente varie concentrazioni dei prodotti secondo la presente invenzione oppure il solo veicolo per i controlli. La sintesi di TNF„ dai monociti è stata indotta per aggiunta di lng/ml di LPS (lipopolisaccaride da E. Coli) e dopo 16 ore di incubazione a 37°C, C02 5%, il terreno di incubazione è stato rimosso, ed il sumatante conservato a -80°C sino al dosaggio. I livelli di TNFt sono stati determinati tramite dosaggio ELISA con un kit Amersham. I risultati sono esposti nella Tabella 2 come IC50 misurate secondo lo stesso calcolo esposto nell’esempio 41.
Tabella 2
Claims (10)
- Rivendicazioni 1. Un composto di formula Idove B è metilene, etilene, animino, CONH o un legame; Cy è fenile o un eterociclo a 5 o 6 membri contenente da 1 a 3 atomi di azoto, essendo entrambi i residui facoltativamente sostituiti da uno o più sostituenti; R è H, fenile o un gruppo alchile facoltativamente sostituito da un anello aromatico o idrogenato contenente da 5 a 7 membri; Ri è un gruppoR2 è un gruppo )cicloalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e facoltativamente sostituito da un sostituente polare, arile, aril- -alchile; i loro derivati N→0 e i sali farmaceuticamente accettabili.
- 2. Un composto secondo la rivendicazione 1 in cui B è metilene o ammino; Cy è fenile o un eterociclo a 5 o 6 membri contenente da 1 a 3 atomi di azoto, essendo entrambi i residui sostituiti da uno ò due alogeni; R è H, fenile o un gruppo alchile facoltativamente sostituito da un anello aromatico o idrogenato contenente da 5 a 7 membri; Ri è un gruppo )alchile, polifluoro alchile; R2 è un gruppo cicloalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e facoltativamente sostituito da un sostituente polare; i loro derivati N-»0 e i sali farmaceuticamente accettabili.
- 3. Un composto secondo la rivendicazione 1 in cui B è metilene; Cy è fenile o un eterociclo a 6 membri contenente 1 atomo di azoto, essendo entrambi i residui sostituiti da uno o due atomi di doro; R è fenile o un gruppo alchile facoltativamente sostituito da un anello aromatico o idrogenato contenente da 5 a 7 membri; Ri è un gruppo alchile o polifluoro( alchile; R2 è un gruppo ( ^cicloalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e facoltativamente sostituito da un sostituente polare; i loro derivati N— >0 e i sali farmaceuticamente accettabili.
- 4. Processo per la preparazione di un composto secondo la rivendicazione 1 dove B è metilene, etilene, ammino o un legame caratterizzato dal fatto che una benzaldeide di formula Πdove Rj e R2 sono come sopra definiti è ossidata a dare un acido di formula IIIdove Rj e R2 sono come sopra definiti, che viene trasformato nel corrispondente alogenuro acilico di formula IVdove R[ e R2 sono come sopra definiti e X è cloro o bromo; questo composto viene fatto reagire con dietilammina a dare una benzammide di formula Vdove Rj e R2 sono come sopra definiti, che fatta reagire con dimetilformammide in presenza di una base forte fornisce un composto di formula Viadove Ri e R2 sono come sopra definiti, e R1 è idrogeno che, nel caso si desideri un composto di formula I dove R è idrogeno viene fatto reagire con ter-butilcarbazolo a dare il composto di formula Vlladove R1, Ri e R2 sono come sopra definiti, e R’ è un gruppo protettivo della funzione carbossilica; qualora invece si desideri un composto di formula I dove R è diverso da idrogeno, il composto di formula Via viene trattato con un Rnmagnesio alogenuro o Rn-litio, dove Rn è fenile o un gruppo (C falchile facoltativamente sostituito da un anello aromatico o idrogenato avente da 5 a 7 membri, a dare un composto di formula ΧΠΙdove Rn, Ri e R2 sono come sopra definiti, che, trattato con un opportuno agente ossidante, fornisce un composto di formula VIbdove Ri, R2 e Rn sono come sopra definiti, che viene trattato con ter-butilcarbazolo a dare il composto di formula VTIb, che differisce dal composto Vlla per il fatto che R ha i significati di cui alla formula I ad esclusione di idrogeno; il composto di formula Vlla o Vllb viene fatto reagire acido trifluoroacetico a dare lo ftalazinone di formula Vilidove R, Ri e R2 sono come sopra definiti; questo viene fatto reagire con un agente clorurante a dare la ftalazina di formula IXdove R, Ri e R2 sono come sopra definiti, e X’ è un atomo di alogeno, che per trattamento con un composto di formula XIVdove Cy é come sopra definito, B’ è metilene, etilene, animino o un legame e Y è idrogeno o alogeno, fornisce il composto desiderato.
- 5. Processo per la sintesi dei composti secondo la rivendicazione 1 dove B è metilene, etilene, animino o un legame caratterizzato dal fatto che un composto di formula Via o VIbdove Ri e R2 sono come sopra definiti, R1 è idrogeno e Rn è fenile o un gruppo (C falchile facoltativamente sostituito da un anello aromatico o idrogenato di da 5 a 7 membri, viene fatto reagire con acido acetico in ambiente acido a dare un composto di formula Xdove R e Ri sono come sopra definiti e R’2 è idrogeno o gruppo cicIoalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e facoltativamente sostituito da un sostituente polare, arile, aril- alchile, che a sua volta viene fatto reagire con idrazina a dare uno ftalazinone di formula XIdove R, Ri e R’2 sono come sopra definiti, che solo qualora R'2 sia idrogeno, viene trattato con l’opportuno composto di formula Xlla o Xllbdove R2 e X sono come sopra definiti, e fornisce un composto di formula Vilidove R, Rj e R2 sono come sopra definiti; questo viene fatto reagire con un agente clorurante a dare la ftalazina di formula IXdove R, Ri e R2 sono come sopra definiti, e X’ è un atomo di alogeno, che per trattamento con un composto di formula XTVdove Cy è come sopra definito, B’ è metilene, etilene, ammino o un legame e Y è idrogeno o alogeno, fornisce il composto desiderato.
- 6. Processo per la preparazione di un composto secondo la rivendicazione 1 dove B è CONH, caratterizzato dal fatto che un composto EX viene fatto reagire con monossido di carbonio e metanolo in presenza di un catalizzatore metallico, a dare un composto di formula XVdove R, Ri e R2 sono come sopra definiti, che viene convertito nei desiderato composto di formula I per ammidazione.
- 7. Processo per la preparazione di un composto secondo la rivendicazione 1 dove il composto di formula IX può venire ottenuto dal composto di formula Via o VIb per trattamento con idrazina in acido acetico.
- 8. Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto secondo la rivendicazione 1 in miscela con un adatto veicolante.
- 9. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7 per il trattamento di patologie allergiche ed infiammatorie.
- 10. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7 per il trattamento di disturbi respiratori.
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT97MI002806A IT1296984B1 (it) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
AU26132/99A AU2613299A (en) | 1997-12-19 | 1998-12-17 | Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors |
DE69821650T DE69821650T2 (de) | 1997-12-19 | 1998-12-17 | Phtalazin derivate wirksam als phosphodiesterase 4 inhibitoren |
PT98966900T PT1042300E (pt) | 1997-12-19 | 1998-12-17 | Derivados ftalazina inibidores da fosfodiesterase 4 |
PCT/EP1998/008291 WO1999032456A1 (en) | 1997-12-19 | 1998-12-17 | Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors |
AT98966900T ATE259356T1 (de) | 1997-12-19 | 1998-12-17 | Phtalazin derivate wirksam als phosphodiesterase 4 inhibitoren |
DK98966900T DK1042300T3 (da) | 1997-12-19 | 1998-12-17 | Phthalazinderivater, der kan anvendes som hæmmere af phosphodiesterase 4 |
US09/581,506 US6589951B1 (en) | 1997-12-19 | 1998-12-17 | Phthalazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
ES98966900T ES2216354T3 (es) | 1997-12-19 | 1998-12-17 | Derivados de ftalazina utiles como inhibidores de fosfodiesterasa-4. |
JP2000525393A JP2001526270A (ja) | 1997-12-19 | 1998-12-17 | フタラジン誘導体ホスホジエステラーゼ4阻害剤 |
EP98966900A EP1042300B1 (en) | 1997-12-19 | 1998-12-17 | Phthalazine derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors |
US10/441,177 US20040043999A1 (en) | 1997-12-19 | 2003-05-20 | Phthalazine derivatives as phosphodiesterase 4-inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT97MI002806A IT1296984B1 (it) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ITMI972806A1 true ITMI972806A1 (it) | 1999-06-19 |
IT1296984B1 IT1296984B1 (it) | 1999-08-03 |
Family
ID=11378396
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT97MI002806A IT1296984B1 (it) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6589951B1 (it) |
EP (1) | EP1042300B1 (it) |
JP (1) | JP2001526270A (it) |
AT (1) | ATE259356T1 (it) |
AU (1) | AU2613299A (it) |
DE (1) | DE69821650T2 (it) |
DK (1) | DK1042300T3 (it) |
ES (1) | ES2216354T3 (it) |
IT (1) | IT1296984B1 (it) |
PT (1) | PT1042300E (it) |
WO (1) | WO1999032456A1 (it) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
ITMI981670A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
ITMI981671A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4 |
IT1303272B1 (it) * | 1998-10-29 | 2000-11-06 | Zambon Spa | Derivati triciclici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
DE19963607B4 (de) * | 1999-12-23 | 2005-12-15 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen |
ITMI20022739A1 (it) * | 2002-12-23 | 2004-06-24 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4. |
FR2868780B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-10-17 | Sanofi Synthelabo | Derives de la 1-amino-phthalazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2006074223A2 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
US7759337B2 (en) * | 2005-03-03 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Phthalazine compounds and methods of use |
CA2643044A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Amgen Inc. | Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors |
US8044041B2 (en) * | 2006-11-15 | 2011-10-25 | Forest Laboratories Holdings Limited | Phthalazine derivatives as inhibitors of protein kinase |
US20090182035A1 (en) * | 2007-04-11 | 2009-07-16 | Alcon Research, Ltd. | Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis |
WO2008127975A2 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Alcon Research, Ltd. | Use of an inhibitor of tnfa plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis |
WO2010042649A2 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Amgen Inc. | PHTHALAZINE COMPOUNDS AS p38 MAP KINASE MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF |
US8772481B2 (en) | 2008-10-10 | 2014-07-08 | Amgen Inc. | Aza- and diaza-phthalazine compounds as P38 map kinase modulators and methods of use thereof |
EP2272831A1 (en) * | 2009-06-26 | 2011-01-12 | Prime European Therapeuticals S.p.A. | Process for the preparation of arylpyridinyl compounds |
AU2010300421B2 (en) * | 2009-10-01 | 2014-01-23 | Alcon Research, Ltd. | Olopatadine compositions and uses thereof |
CA2916557C (en) | 2013-06-24 | 2021-08-03 | Merck Patent Gmbh | Phthalazine derivatives |
BR112016013018A2 (pt) * | 2013-12-09 | 2017-08-08 | Ucb Biopharma Sprl | Derivados heteroaromáticos bicíclicos fundidos como moduladores de atividade de tnf |
CN113423435A (zh) | 2018-12-28 | 2021-09-21 | 雷杰纳荣制药公司 | 使用花生四烯酸15-脂氧合酶(alox15)抑制剂治疗呼吸系统病症 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2063249A (en) | 1979-10-09 | 1981-06-03 | Mitsubishi Yuka Pharma | 4-Phenylphthalazine derivatives |
JP4373497B2 (ja) * | 1996-06-19 | 2009-11-25 | ローン−プーラン・ロレ・リミテツド | 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにtnfおよびサイクリックampホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用 |
IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
ITMI981670A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
ITMI981671A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4 |
DE19963607B4 (de) * | 1999-12-23 | 2005-12-15 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen |
-
1997
- 1997-12-19 IT IT97MI002806A patent/IT1296984B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-17 AT AT98966900T patent/ATE259356T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 US US09/581,506 patent/US6589951B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 ES ES98966900T patent/ES2216354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 AU AU26132/99A patent/AU2613299A/en not_active Abandoned
- 1998-12-17 DK DK98966900T patent/DK1042300T3/da active
- 1998-12-17 WO PCT/EP1998/008291 patent/WO1999032456A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-17 DE DE69821650T patent/DE69821650T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 PT PT98966900T patent/PT1042300E/pt unknown
- 1998-12-17 EP EP98966900A patent/EP1042300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 JP JP2000525393A patent/JP2001526270A/ja active Pending
-
2003
- 2003-05-20 US US10/441,177 patent/US20040043999A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1296984B1 (it) | 1999-08-03 |
JP2001526270A (ja) | 2001-12-18 |
ATE259356T1 (de) | 2004-02-15 |
WO1999032456A1 (en) | 1999-07-01 |
DE69821650T2 (de) | 2004-12-23 |
DE69821650D1 (de) | 2004-03-18 |
ES2216354T3 (es) | 2004-10-16 |
US20040043999A1 (en) | 2004-03-04 |
DK1042300T3 (da) | 2004-06-28 |
AU2613299A (en) | 1999-07-12 |
US6589951B1 (en) | 2003-07-08 |
EP1042300A1 (en) | 2000-10-11 |
EP1042300B1 (en) | 2004-02-11 |
PT1042300E (pt) | 2004-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ITMI972806A1 (it) | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 | |
ITMI981671A1 (it) | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4 | |
ITMI972807A1 (it) | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 | |
US5338756A (en) | Benzimidazole compounds | |
AU2014267974B2 (en) | Cycloalkyl acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application thereof | |
ITMI981670A1 (it) | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 | |
JPH10500402A (ja) | 縮合複素環化合物またはその塩、その製造法および用途 | |
JP2002513793A (ja) | 新規n−オキシド | |
ITMI982319A1 (it) | Derivati triciclici inibitori della fosfodiesterasi 4 | |
WO2000001697A1 (en) | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists | |
ITMI982216A1 (it) | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 | |
WO1993013079A1 (en) | Antifolate quinazolines | |
JPS61176589A (ja) | インドール‐3‐イル‐キナゾリノ‐1,4‐ベンゾジアゼピン‐5,13‐ジオン | |
FI113864B (fi) | Menetelmä indolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia steroidi-5alfa-reduktaasin inhibiittoreina | |
JPH05112571A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
JPH07300477A (ja) | 複素環化合物 | |
JPH0739423B2 (ja) | ピリミドベンゾチアジン誘導体を含む抗炎症剤 | |
JPH05948A (ja) | アンドロゲン阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
0001 | Granted |