JPH05948A - アンドロゲン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式〔Ｉ〕： 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はフェニル環上に置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群
より選ばれた置換基を１〜３個有することのあるフェニ
ルチオ基、フェニル環上に上記と同じ群より選ばれた置
換基を１〜３個有することのあるフェニル低級アルキル
チオ基または基: ＳＯ₂ ＮＨＲ³ （式中、Ｒ³ はシクロアルキル基、ピリジル基又はフェ
ニル環上に置換基としてハロゲン原子、シアノ基および
低級アルキル基からなる群より選ばれた基を１〜３個有
することのあるフェニル基を示す。）を示し、Ｒ² は水
素原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基又はハロゲ
ン原子を示す。〕で表わされる化合物を含有するアンド
ロゲン阻害剤である。 【効果】アンドロゲンの作用発現阻害作用にすぐれ、前
立腺肥大、女性の多毛、男性型のハゲ、ニキビ等の治療
効果にすぐれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アンドロゲン阻害剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アン
ドロゲン（男性ホルモン）は、主として成人男性の精巣
で合成されるものであり、生殖器官と副生殖器（前立
腺、精嚢腺）の機能維持、精子形成等の作用を有してい
る。これらアンドロゲンとエストロゲン（女性ホルモ
ン）との均衡が崩れ、アンドロゲンの作用が昂進する
と、前立腺の肥大、女性の多毛、男性型のハゲまたはニ
キビが起こることが知られている。前立腺の肥大は６０
歳以上の男性の約３０％にみられ、その半数に排尿困難
等の前立腺肥大症の症状がみられる。

【０００３】上記アンドロゲンとしては、テストステロ
ン、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステ
ロン等が知られている。また、成人男性の精巣で合成さ
れるアンドロゲンの８５％がテストステロンであること
も知られている。上記テストステロンは、前立腺の細胞
内においては、５α−レダクターゼにより５α−ジヒド
ロテストステロン（５α−ＤＨＴ）になった後、受容体
と結合して核内に入り、遺伝子を活性化して、上記作用
を発現する。

【０００４】これらのアンドロゲンの作用発現を阻害す
る物質としては、酢酸クロルマジノン、フルタミド、ヒ
ドロキシフルタミド等が知られている。しかしながら、
これらの化合物によるアンドロゲンの活性阻害作用は充
分に満足しうるものではなく、そのため前立腺肥大、女
性の多毛、男性型のハゲまたはニキビ等の治療効果が充
分でなかった。

【０００５】従って、本発明は、アンドロゲンの作用発
現阻害作用にすぐれ、前立腺肥大、女性の多毛、男性型
のハゲまたはニキビ等の治療効果にすぐれた新規なアン
ドロゲン阻害剤を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段および作用】本発明者等
は、上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、下記
一般式 Iで表される化合物がアンドロゲンの作用発現を
阻害する効果にすぐれているという新たな知見を得て、
本発明を完成するに至った。

【０００７】

【化２】

【０００８】〔式中、Ｒ¹ はフェニル環上に置換基とし
てハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ
基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個有すること
のあるフェニルチオ基、フェニル環上に上記と同じ群よ
り選ばれた置換基を１〜３個有することのあるフェニル
低級アルキルチオ基または基: −ＳＯ₂ ＮＨＲ³ （式中、Ｒ³ はシクロアルキル基、ピリジル基又はフェ
ニル環上に置換基としてハロゲン原子、シアノ基および
低級アルキル基からなる群より選ばれた基を１〜３個有
することのあるフェニル基を示す。）を示し、Ｒ² は水
素原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基又はハロゲ
ン原子を示す。〕 したがって、本発明のアンドロゲン阻害剤は、上記一般
式〔Ｉ〕で表される化合物を含有することを特徴とす
る。

【０００９】上記一般式〔Ｉ〕で表される化合物は、細
胞内の受容体と５α−ＤＨＴとの結合、細胞内の受容体
とミボレロンとの結合等について、阻害活性を有してい
る。したがって、上記一般式〔Ｉ〕で表される化合物を
含む本発明のアンドロゲン阻害剤は、アンドロゲンの作
用発現を阻害することができ、アンドロゲンの作用昂進
により起こる前立腺肥大、女性の多毛、男性型のハゲま
たはニキビ等の治療に優れた効果を示す。

【００１０】上記一般式〔Ｉ〕におけるハロゲン原子と
しては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子があげられる。低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素
数１〜６のアルキル基があげられる。

【００１１】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ基等の
炭素数１〜６のアルコキシ基があげられる。シクロアル
キル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基を例示
できる。

【００１２】フェニル環上に置換基として、ハロゲン原
子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群
より選ばれた置換基を１〜３個有することのあるフェニ
ルチオ基としては、例えば、フェニルチオ、２−クロロ
フェニルチオ、３−クロロフェニルチオ、４−クロロフ
ェニルチオ、２−ブロモフェニルチオ、３−ブロモフェ
ニルチオ、４−ブロモフェニルチオ、４−フルオロフェ
ニルチオ、４−ヨードフェニルチオ、２，４−ジブロモ
フェニルチオ、２，６−ジブロモフェニルチオ、２，
４，６−トリブロモフェニルチオ、２−メチルフェニル
チオ、３−メチルフェニルチオ、４−メチルフェニルチ
オ、２−エチルフェニルチオ、４−エチルフェニルチ
オ、３−プロピルフェニルチオ、４−（ｔ−ブチル）フ
ェニルチオ、４−ペンチルフェニルチオ、４−ヘキシル
フェニルチオ、２，４−ジメチルフェニルチオ、２，６
−ジメチルフェニルチオ、２−メチル−４−エチルフェ
ニルチオ、２，４，６−トリメチルフェニルチオ、２−
メトキシフェニルチオ、３−メトキシフェニルチオ、４
−メトキシフェニルチオ、２−エトキシフェニルチオ、
４−エトキシフェニルチオ、３−プロポキシフェニルチ
オ、４−（ｔ−ブトキシ）フェニルチオ、４−ペンチル
オキシフェニルチオ、４−ヘキシルオキシフェニルチ
オ、２，６−ジメトキシフェニルチオ、２−メトキシ−
４−エトキシフェニルチオ、２，４，６−トリメトキシ
フェニルチオ、２−クロロ−４−メチルフェニルチオ、
２，６−ジブロモ−４−メチルフェニルチオ、２−クロ
ロ−４−メトキシフェニルチオ、２，６−ジクロロ−４
−メトキシフェニルチオ、２−ブロモ−４−メトキシフ
ェニルチオ、２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル
チオ、２，６−ジブロモ−４−エトキシフェニルチオ基
等のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基および炭
素数１〜６のアルコキシ基を有することのあるフェニル
チオ基を例示できる。

【００１３】フェニル環上に置換基として、ハロゲン原
子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群
より選ばれた置換基を１〜３個有することのあるフェニ
ル低級アルキルチオ基としては、例えば、フェニルメチ
ルチオ、２−クロロフェニルメチルチオ、３−クロロフ
ェニルエチルチオ、４−クロロフェニルプロピルチオ、
２−ブロモフェニルブチルチオ、３−ブロモフェニル−
ｔ−ブチルチオ、４−ブロモフェニルペンチルチオ、４
−フルオロフェニルヘキシルチオ、４−ヨードフェニル
メチルチオ、２，４−ジブロモフェニルメチルチオ、
２，６−ジブロモフェニルメチルチオ、２，４，６−ト
リブロモフェニルメチルチオ、２−メチルフェニルメチ
ルチオ、１，３−ジメチルフェニルエチルチオ、４−メ
チルフェニルイソプロピルチオ、２−エチルフェニルメ
チルチオ、４−エチルフェニルエチルチオ、３−プロピ
ルフェニルメチルチオ、４−（ｔ−ブチル）フェニルエ
チルチオ、４−ペンチルフェニルプロピルチオ、４−ヘ
キシルフェニルメチルチオ、２，４−ジメチルフェニル
メチルチオ、２，６−ジメチルフェニルエチルチオ、２
−メチル−４−エチルフェニルエチルチオ、２，４，６
−トリメチルフェニルメチルチオ、２−メトキシフェニ
ルメチルチオ、３−メトキシフェニルエチルチオ、４−
メトキシフェニルメチルチオ、２−エトキシフェニルメ
チルチオ、４−エトキシフェニルエチルチオ、３−プロ
ポキシフェニルエチルチオ、４−（ｔ−ブトキシ）フェ
ニルプロピルチオ、４−ペンチルオキシフェニルメチル
チオ、４−ヘキシルオキシフェニルメチルチオ、２，６
−ジメトキシフェニルエチルチオ、２−メトキシ−４−
エトキシフェニルプロピルチオ、２，４，６−トリメト
キシフェニルメチルチオ、２−クロロ−４−メチルフェ
ニルエチルチオ、２，６−ジブロモ−４−メチルフェニ
ルメチルチオ、２−クロロ−４−メトキシフェニルプロ
ピルチオ、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニルメ
チルチオ、２−ブロモ−４−メトキシフェニルメチルチ
オ、２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニルエチルチ
オ、２，６−ジブロモ−４−エトキシフェニルメチルチ
オ基等のフェニル環上に置換基としてハロゲン原子、炭
素数１〜６のアルキル基および炭素数１〜６のアルコキ
シ基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することが
あり、低級アルキル基部分の炭素数が１〜６のフェニル
低級アルキルチオ基を例示できる。

【００１４】下記式： −ＳＯ₂ ＮＨＲ³ （式中、Ｒ³ は前記に同じ。）で表される置換基として
は、シクロプロピルスルファモイル基、シクロブチルス
ルファモイル基、シクロペンチルスルファモイル基、シ
クロヘキシルスルファモイル基、シクロオクチルスルフ
ァモイル基等のＲ³ が炭素数３〜８のシクロアルキル基
であるもの；ピリジルスルファモイル基；フェニルスル
ファモイル基、４−クロロフェニルスルファモイル、４
−シアノフェニルスルファモイル、４−メチルフェニル
スルファモイル、４−イソプロピルフェニルスルファモ
イル、４−ブロモフェニルスルファモイル、４−メトキ
シフェニルスルファモイル、３−メチルフェニルスルフ
ァモイル、４−メチルフェニルスルファモイル、２−メ
チルフェニルスルファモイル、２−ブロモフェニルスル
ファモイル、３−ブロモフェニルスルファモイル、２−
ブロモフェニルスルファモイル、３−クロロフェニルス
ルファモイル、４−ヨードフェニルスルファモイル、
３，５−ジブロモフェニルスルファモイル、３，５−ジ
クロロフェニルスルファモイル、３，５−ジヨードフェ
ニルスルファモイル、２−エチルフェニルスルファモイ
ル、３−エチルフェニルスルファモイル、４−プロピル
フェニルスルファモイル、２−ブチルフェニルスルファ
モイル、２−プロピルフェニルスルファモイル、３，５
−ジメチルフェニルスルファモイル、３，５−ジエチル
フェニルスルファモイル、３−メチル−５−エチルフェ
ニルスルファモイル、３，５−ジブロモ−４−メチルフ
ェニルスルファモイル、３，５−ジクロロ−４−エチル
フェニルスルファモイル等のＲ³ が、フェニル環上に置
換基としてハロゲン原子、シアノ基及び炭素数１〜６の
アルキル基からなる群から選ばれた基を１〜３個有する
ことのある基があげられる。

【００１５】次に、前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物
の代表例を下表に示す。

【００１６】

【表１】

【００１７】

【表２】

【００１８】

【表３】

【００１９】

【表４】

【００２０】

【表５】

【００２１】

【表６】

【００２２】

【表７】

【００２３】

【表８】

【００２４】上記一般式〔Ｉ〕で表される化合物は種々
の方法により製造することができるが、例えば下記反応
工程式−１〜６に示される方法により製造することがで
きる。 反応工程式−１

【００２５】

【化３】

【００２６】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ。） 一般式〔Ｉ〕で表わされる本発明の化合物は、一般式
（２）の化合物と、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチ
ル等のオルトギ酸アルキルとを反応させることにより得
られる。上記反応は、反応に悪影響を与えない溶媒中で
も行うことができるが、オルトギ酸アルキルが溶媒とし
ても機能するため、溶媒は必ずしも必要ではない。

【００２７】上記反応は、一般式（２）の化合物に対し
てオルトギ酸アルキルを１〜１５倍モル程度用い、通常
８０〜１２０℃にて約２０分〜１５時間程度反応させる
ことにより終了する。この反応で溶媒を用いる場合に
は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒、これらを混合した混合溶媒等が使用可
能である。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒として
用いた場合、この反応は約２０分〜２時間程度反応させ
ることにより終了する。 反応工程式−２

【００２８】

【化４】

【００２９】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ。） 上記反応は、一般式（３）のアセトニトリル誘導体とギ
酸エステルとを反応させ、一般式（４）の化合物を得た
後、上記一般式（４）の化合物とセミカルバジドの塩酸
塩や硫酸塩等のセミカルバジド鉱酸塩とを反応させ、一
般式（２）の化合物を製造する反応である。

【００３０】一般式（３）の化合物とギ酸エステルとの
反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさな
い溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等を例示することができる。一般式
（３）の化合物に対するギ酸メチル、ギ酸エチル等のギ
酸エステルの使用割合は、少なくとも等モル量であり、
好ましくは１．０５〜１．２５倍モル量用いて反応させ
るのがよい。本反応は、通常、氷冷下にて、５分〜２０
分程度反応させ、次に室温下、４〜１２時間程度反応さ
せるのが好ましい。また、上記反応に際し、反応を十分
に進行させる為にナトリウムメトキシド等のナトリウム
アルコキシドを、上記ギ酸エステルに対して少なくとも
等モル量程度存在させるのが好ましい。反応終了後、水
を加え水層を分取し、塩酸等の鉱酸によりｐＨを３〜４
に調整し、一般式（４）の析出結晶を得る。

【００３１】次に、得られた一般式（４）の化合物に、
氷冷下セミカルバジド・鉱酸塩を少なくとも等モル量、
好ましくは１〜１．２倍モル量程度滴下し、続いて、室
温下、４〜１５時間程度反応させ一般式（２）の化合物
を得る。上記反応において使用される溶媒としては、反
応に影響を及ぼさない溶媒、例えばメタノール、エタノ
ール等の低級アルコール、またはこれら低級アルコール
と水との混合溶媒を例示できる。上記混合溶媒を使用す
る場合、低級アルコールと水との混合割合は、１：１〜
１０：１程度の範囲のものを使用できる。 反応工程式−３

【００３２】

【化５】

【００３３】（式中、Ｒ⁴ は低級アルキル基を示し、Ｘ
はハロゲン原子を示す。Ｒ¹ 及びＲ² は前記に同じ。） この反応は、一般式（５）で表わされる化合物を水素化
還元剤を用いて、還元することにより、一般式（６）で
表わされる化合物を得、次いでこの一般式（６）で表わ
される化合物をハロゲン化剤と反応させることにより、
一般式（７）で表わされる化合物を得て、そしてこの化
合物にシアン化合物を反応させることにより、反応工程
式−２の出発材料である一般式（３）で表わされる化合
物を得るものである。

【００３４】一般式（５）で表わされる化合物から、一
般式（６）で表わされる化合物を得る反応は、適当な溶
媒中で行われる。上記溶媒としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム等の
エーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等があげられ
る。また、この反応に用いられる水素化還元剤として
は、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウ
ム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ホウ素
リチウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニウ
ム、ジボラン等があげられる。一般式（６）で表わされ
る化合物に対する、水素化還元剤の使用量は、少なくと
も０．５倍モル量、好ましくは０．６〜１．２倍モル量
程度用いる。また、この反応は、通常、氷冷下〜１００
℃、好ましくは０〜５０℃程度で行われ、３０分〜１０
時間程度で終了する。

【００３５】上記一般式（６）で表わされる化合物か
ら、一般式（７）で表わされる化合物を得る反応は、無
溶媒または適当な溶媒中で行われる。この反応で用いら
れる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素があげられる。ま
た、この反応に用いられるハロゲン化剤としては、例え
ば塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニ
ル、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水
素、三塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化リンがあげ
られる。一般式（７）の化合物に対する上記ハロゲン化
剤の使用量は、少なくとも等モル、好ましくは１〜１．
３倍モル量である。また、この反応は、氷冷下〜１００
℃、好ましくは０〜５０℃程度で行われ、３０分〜５時
間程度で終了する。

【００３６】上記一般式（７）で表わされる化合物か
ら、一般式（３）で表わされる化合物を得る反応は、適
当な溶媒中で行われる。この反応で用いられる溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級
アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒、およびこれらと水との混合溶媒等が
あげられる。また、この反応に用いられるシアン化合物
としては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シ
アン化銀、シアン化銅、シアン化カルシウム等があげら
れる。一般式（７）で表わされる化合物に対する上記シ
アン化剤の使用量は、少なくとも等モル、好ましくは１
〜１．３倍モル量である。また、この反応は、室温〜１
５０℃、好ましくは室温〜１００℃程度で行われ、１〜
５時間程度で終了する。 反応工程式−４

【００３７】

【化６】

【００３８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ⁴ は前記に同
じ。） この反応は、一般式（８）で表わされる化合物を通常の
エステル化反応に付すことにより、一般式（５）で表わ
される化合物を得るものである。上記のエステル化反応
は、例えば、触媒の存在下、一般式（８）の化合物に一
般式： Ｒ⁴ −ＯＨ （式中、Ｒ⁴ は前記と同じ）で表わされるアルコール類
を反応させることにより行われ、使用される触媒として
は、エステル化反応に慣用の触媒が用いられる。具体的
には、塩化水素、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フッ
化ホウ素、過塩素酸等の無機類、トリフルオロ酢酸、ト
リクロロメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンス
ルホン酸等の有機酸、トリクロロメタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の酸無水
物、塩化チオニル等があげられる。また、カチオン交換
樹脂（酸型）も使用できる。上記のエステル化反応は、
無溶媒または適当な溶媒の存在下に行われる。使用され
る溶媒としては、エステル化反応に慣用の溶媒のいずれ
も使用でき、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドフラン、ジオキサン等のエーテル
類などが挙げられる。一般式（８）の化合物に対する酸
の使用割合は、等モル〜１００倍モル量、好ましくは１
０〜３０倍モル量とするのがよい。また、反応温度は−
２０℃〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃で行うのが
よい。

【００３９】また、一般式（５）の化合物は、一般式
（６）の化合物のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩等）に、一般式： Ｒ⁴ −Ｘ （式中、Ｒ⁴ およびＸは前記と同じ）で表わされるハラ
イド化合物を反応させる方法、一般式（８）の化合物
に、ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパン等の
ジアゾアルカン類を反応させる方法、一般式（８）の化
合物をそのカルボキシ基における反応性誘導体に変換し
た後、一般式： Ｒ⁴ −ＯＨ （式中、Ｒ⁴ は前記と同じ）で表わされるアルコール類
を反応させる方法等によっても得ることができる。これ
らのエステル化反応は慣用の方法に準じて行うことがで
きる。 反応工程式−５

【００４０】

【化７】

【００４１】（式中、Ｒ² およびＸは前記に同じ、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³はそれぞれ水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示す。） この反応は、一般式（９）で表わされる安息香酸誘導体
と、一般式（１０）で表わされるフェニルチオ誘導体と
を反応させて、一般式（１１）で表わされる化合物を得
るものである。この反応は、適当な溶媒中で、水酸化ナ
トリウム等の塩基の存在下で行われるものであり、使用
される溶媒としては、メタノール、エタノール等の低級
アルコールが例示できる。

【００４２】一般式（９）の化合物の使用割合は、少な
くとも等モル量好ましくは、少し過剰に用いるのがよ
い。また、塩基性化合物は、一般式（９）の化合物及び
一般式（１０）の化合物の塩を形成させるため、一般式
（９）の化合物に対して、少なくとも２倍モル量、好ま
しくは少し過剰に用いるのがよい。上記反応は、通常、
室温〜１８０℃にて行われ、３０分〜２４時間程度で終
了する。 反応工程式−６

【００４３】

【化８】

【００４４】（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＸは前記と同
じ。） 上記反応は、ハロゲノスルホン酸化合物と上記一般式
（１２）で表わされる化合物とを反応させて、スルホン
酸基を導入し、次いで通常のアミド結合生成反応に付す
ことにより一般式（１３）で表わされる化合物を得るも
のである。上記反応におけるハロゲノスルホン酸として
は、クロロスルホン酸、ブロモスルホン酸等が例示でき
る。

【００４５】この反応においては、例えば上記一般式
（１２）で表わされる化合物に対して、ハロゲノスルホ
ン酸を２０〜２５倍モル程度用いて、反応させ、約８０
℃の条件で、１〜３時間程度反応させることにより、フ
ェニル環上にハロゲノスルホン酸を導入することができ
る。一般式 I で表わされる化合物のうち、塩基性基を
有する化合物は医薬的に許容される酸を作用させること
により、また酸性基を有する化合物は医薬的に許容され
る塩基性化合物を作用させることにより、容易に塩を形
成し得る。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、
臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマ−
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、
p-トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸が
あげられる。また、塩基性化合物としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸
塩等があげられる。

【００４６】一般式 I で表わされる化合物は、当然に
光学異性体を含むものである。これらの異性体は、慣用
の分割法、例えば、光学分割剤を使用する方法、酵素を
使用する方法などで分離することができる。本発明のア
ンドロゲン阻害剤は、通常、一般的な医薬製剤の形態で
用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結
合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤と
しては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等のほか、ローション、クリーム、軟膏などの外用
剤等でも使用可能である。錠剤の形態に成形するに際し
ては、担体として、この分野で従来より広く使用されて
いるものがいずれも使用可能であり、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デン
プン、アルギン酸ナトリウム、カンテン未、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水
素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精
製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレング
リコールなどの滑沢剤などが例示できる。さらに錠剤は
必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣剤、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠あ
るいは二重錠、多層錠とすることができる。

【００４７】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して、この分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。ま
た、坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、従
来公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレング
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙
げることができる。さらに、注射剤として調製される場
合には、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸
濁剤の形態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの
分野において慣用されているものをすべて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類などを挙げることができる。なお、こ
の場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブド
ウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤など
を、更に必要に応じて着色材、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤などや他の医薬品を該治療剤に含有せしめてもよ
い。ペースト、クリームおよびゲルの形態に成形するに
際しては、希釈剤として例えば、白色ワセリン、パラフ
ィン、グリセリン、セルロ−ス誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。

【００４８】本発明のアンドロゲン阻害剤中に含有され
るべき化合物 I の量は、特に限定されず広範囲に選択
されるが、通常全組成物中１〜７０重量％とするのがよ
い。本発明に係るアンドロゲン阻害剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例え
ば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカ
プセル剤の場合には経口投与される。

【００４９】また注射剤の場合には単独であるいはブド
ウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与
され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下
もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与
される。さらに、ローション、クリーム、軟膏等の外用
剤の場合には塗布投与される。本発明のアンドロゲン阻
害剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他の条件、
疾患の程度などにより適宜選択されるが、通常化合物 I
の量は一日当り体重１kg当り１〜１００mg、好ましく
は５〜２０mgとするのがよく、１日に２〜４回に分けて
投与することができる。

【００５０】

【実施例】以下、参考例及び実施例に基づいて、この発
明を詳細に説明する。 参考例１ １） 窒素気流下、４−クロル−３−ニトロ安息香酸
（２４１．８８ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１００．８
０ｇ）および５０％含水メタノール（９００ml）の混合
物を室温にて攪拌し、チオフェノール（１２８．３５m
l）、および水酸化ナトリウム（４９．６ｇ）の５０％
含水メタノール（２００ml）溶液を順次加えた。添加
後、窒素雰囲気下で１時間還流した。反応終了後、反応
混合物を氷水で冷却した後、濃塩酸を加えてｐＨ２〜３
とし、黄色析出物をろ取し、水洗して３−ニトロ−４−
フェニルチオ安息香酸を得た。これは、次の反応にその
まま用いた。 ２） 上記で得られた３−ニトロ−４−フェニルチオ安
息香酸、鉄粉（２０１．０ｇ）および５０％含水エタノ
ール（８００ml）の混合物に、還流下、攪拌しながら濃
塩酸（２０ml）のエタノール（４０ml）溶液を除々に加
えた。攪拌下に１５時間還流した後、反応混合物を冷却
し、析出物を濾取、水洗した。得られた析出物に水酸化
ナトリウム（５０ｇ）および水（１．９５l）を加え、
加熱溶解させて不溶物を濾別した後、氷冷しながら濾液
に希硫酸を加えてｐＨ２〜３とした。析出物を濾取、水
洗、乾燥して、３−アミノ−４−フェニルチオ安息香酸
（２１８．２８ｇ）を得た。 ３） ３−アミノ−４−フェニルチオ安息香酸（１１
０．２７ｇ）を、加熱された濃硫酸（８１ml）の水（４
００ml）溶液に加え、２時間加熱攪拌した後、氷−食塩
浴にて−５℃に冷却した。これに、別途氷冷しておいた
亜硝酸ナトリウム（３６．２５ｇ）の水（８０ml）溶液
を約１時間かけて加えた。さらに、０〜５℃にて、３０
分間攪拌した後、尿素（２ｇ）を加え、３０分間攪拌し
て未反応の亜硝酸を分解した。得られた混合物を、濃硫
酸（１２１ml）、無水硫酸ナトリウム（１６８ｇ）およ
び水（１１２ml）の混合物中に、攪拌下、１００〜１１
０℃にて、１時間１５分かけて少しずつ加えた。添加終
了後、同温にて１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、
析出する褐色の粒状の析出物を濾取、水洗した後、５０
℃にて、終夜乾燥した。得られた生成物を、メタノール
（１．４l）および濃硫酸（７０ml）の混合物に加え、
攪拌しながら２時間還流した。反応終了後、反応混合物
を減圧下に濃縮し、残渣に水（１．５l）を加え、酢酸
エチル（５００ml×３）で抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を熱ヘキ
サン（４．２l）で抽出後、冷却し、析出する黄色析出
物を濾取して、３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ安息
香酸メチル（４９．３７ｇ）を得た。

【００５１】ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：７．１３〜７．
７１（ｍ，８Ｈ）、６．４７（ｂｓ，１Ｈ）、３．９２
（ｓ，３Ｈ） 参考例２ ３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ安息香酸メチル（４
９．１１ｇ）、炭酸カリウム（２７．３３ｇ）およびア
セトン（６２７ml）の混合物に、ジメチル硫酸（１７．
８５ml）を加え、攪拌下に６時間還流した。反応混合物
を冷却し、析出物を濾取し、アセトンで洗浄した。上記
濾液および洗液を合わせて、減圧下に濃縮して、３−メ
トキシ−４−フェニルチオ安息香酸メチルを得た。

【００５２】ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：７．３５〜７．
５１（ｍ，７Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，
１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ） 参考例３ １） ３−メトキシ−４−フェニルチオ安息香酸メチル
（３０．６７ｇ）の乾燥ジエチルエーテル（７４４ml）
溶液に、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム
（４．３２ｇ）を少しずつ加えた。１時間攪拌した後、
反応混合物に酢酸エチル、メタノールおよび水を順次加
え、未反応の水素化リチウムアルミニウムを分解した。
有機層を分離後、水層を酢酸エチル（３００ml×２）で
抽出した。抽出液を上記有機層と合わせ、飽和食塩水
（３００ml×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に濃縮して、１−ヒドロキシメチル−３−メ
トキシ−４−フェニルチオベンゼンを得た。

【００５３】ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：７．２０〜７．
３７（ｍ，５Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，
１Ｈ）、６．９５（ｂｓ，１Ｈ）、６．８４（ｂｄ，Ｊ
＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、３．
８７（ｓ，３Ｈ） ２） 上記で得られた１−ヒドロキシメチル−３−メト
キシ−４−フェニルチオベンゼンを塩化メチレン（３７
２ml）に溶解し、氷冷攪拌下、塩化チオニル（９．１２
ml）を加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を氷水
（５００ml×２）で洗浄し、酢酸エチル（５００ml）を
加えた。混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０
ml）、水（２００ml）および飽和食塩水（２００ml×
２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下に濃縮して、１−クロロメチル−３−メトキシ−
４−フェニルチオベンゼンを得た。

【００５４】ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：７．２５〜７．
３２（ｍ，５Ｈ）、６．８９〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、
４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ） ３） 上記で得られた１−クロロメチル−３−メトキシ
−４−フェニルチオベンゼンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２００ml）に溶解し、細かく砕いた青酸ナト
リウム（７．３４ｇ）を加え、３０℃にて１４時間攪拌
した。反応混合物に飽和食塩水（３００ml）および氷水
（３００ml）を加え、酢酸エチル（３００ml×３）にて
抽出した。抽出液を飽和食塩水（２００ml×３）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、１−シアノメチル−
３−メトキシ−４−フェニルチオベンゼンを得た。

【００５５】ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：７．２５〜７．
４１（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７０，１
Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．
４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７２
（ｓ，２Ｈ） 参考例４ 水酸化カリウム（２０．８６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド（７０ml）溶液を１５０℃に加熱し、窒素雰
囲気下、同温にて攪拌しながらチオフェノール（１９．
５２ml）および４−ブロム安息香酸（２５．４７ｇ）を
加えた。窒素雰囲気下、２０時間還流した後、反応混合
物を氷水（４００ml）に注ぎ、ベンゼン（４００ml）を
加えて洗浄し水層を分離した。さらにベンゼン層を２．
５Ｎ−水酸化ナトリウム（１００ml×４）で抽出した。
抽出液を上記水層と合わせて、濃塩酸にてｐＨ１〜２と
し、析出物を濾取、水洗、乾燥して、４−フェニルチオ
安息香酸（２６．２９ｇ）を得た。

【００５６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９５
（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４〜７．４８
（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２
Ｈ） 参考例５ ４−フェニルチオ安息香酸（２６．２９ｇ）、濃硫酸
（５ml）およびメタノール（４００ml）の混合物を攪拌
しながら１０時間還流した。反応終了後、反応混合物を
減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル（４００ml）を加
え、飽和食塩水（２００ml×３）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、４−フェニル
チオ安息香酸メチル（２７．４４ｇ）を得た。

【００５７】ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：７．８９（ｄ，
Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２〜７．５３（ｍ，
５Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）、
３．８８（ｓ，３Ｈ） 参考例６ １） ４−フェニルチオ安息香酸メチル（２７ｇ）の乾
燥ジエチルエーテル（５００ml）溶液に、氷冷攪拌下、
水素化リチウムアルミニウム（２．５ｇ）を少しずつ加
える。１時間攪拌した後、反応化合物に酢酸エチルおよ
び水を順次くわえ、未反応の水素化リチウムアルミニウ
ムを分解した。有機層を分離後、水層を酢酸エチル（１
００ml×２）で抽出した。抽出液を上記有機層と合わ
せ、飽和食塩水（１００ml×２）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、１−ヒドロキシ
メチル−４−フェニルチオベンゼン（２５ｇ）を得た。

【００５８】ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：７．１９〜７．
４０（ｍ，９Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ） ２） １−ヒドロキシメチル−４−フェニルチオベンゼ
ン（３．０ｇ）を塩化メチレン（１５ml）に溶解し、氷
冷攪拌下、塩化チオニル（１．５ml）を加える。１時間
攪拌した後、反応混合物を氷水（１０ml×３）で洗浄
し、塩化メチレン（５０ml）を加えた。混合物を５％炭
酸水素ナトリウム水溶液（５ml×３）および飽和食塩水
（３０ml×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下に濃縮して、１−クロロメチル−４−フェ
ニルチオベンゼン（３．０ｇ）を得た。

【００５９】ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：７．２５〜７．
３５（ｍ，９Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ） ３） １−クロロルメチル−４−フェニルチオベンゼン
（３．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５m
l）に溶解し、細かく砕いた青酸ナトリウム（１．０
ｇ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応混合物に
飽和食塩水（５０ml）および氷水（５０ml）を加えた
後、酢酸エチル（１００ml×３）で抽出した。抽出液を
飽和食塩水（５０ml×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下に濃縮して、１−シアノメチル−４
−フェニルチオベンゼン（２．９ｇ）を得た。

【００６０】ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：７．２９〜７．
３８（ｍ，９Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ） 参考例７ 水酸化カリウム（１．３６８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド（２０ml）に熱時溶解し、窒素気流下、チオ
フェノール（１．１６ml）を加えた。次いで４−クロル
−３−メチル安息香酸を加え、窒素雰囲気中、２日間還
流した。反応終了後、反応混合物を冷却し、氷水（約１
００ml）に注ぎ、ベンゼン（５０ml）で洗浄した後、水
層を分離した。ベンゼン層をさらに５％水酸化ナトリウ
ム水溶液（５０ml）で抽出し、抽出液と上記水層とを合
わせ、塩酸にてｐＨ２〜３とし、析出物を濾取、水洗、
乾燥して、３−メチル−４−フェニルチオ安息香酸
（１．５５ｇ）を得た。 参考例８ ３−メチル−４−フェニルチオ安息香酸（８５ｇ）、濃
硫酸（２０ml）およびメタノール（１．２l）の混合物
を攪拌しながら４時間還流した。反応終了後、反応混合
物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル（１．５l）を
加え、飽和食塩水（４００ml×３）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して３−メチル−４
−フェニルチオ安息香酸メチル（８０．３３ｇ）を得
た。

【００６１】ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：７．８５（ｂ
ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１
Ｈ）、７．３７（ｂｓ，５Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝８．
１３Ｈｚ，１Ｈ） 参考例９ １） ３−メチル−４−フェニルチオ安息香酸メチル
（８０．３３ｇ）の乾燥ジエチルエーテル（９００ml）
溶液に、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム
（７．０８ｇ）を少しずつ加える。１時間攪拌した後、
反応混合物に酢酸エチル、メタノールおよび水を順次加
え、未反応の水素化リチウムアルミニウムを分解した。
有機層を分離後、水層を酢酸エチル（３００ml×２）で
抽出し、抽出液を上記有機層と合わせ、飽和食塩水（３
００ml×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下に濃縮して、１−ヒドロキシメタル−３−メチル
−４−フェニルチオベンゼンを得た。

【００６２】ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：７．０４〜７．
３６（ｍ，８Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、２．３７
（ｓ，３Ｈ） ２） 上記で得られた１−ヒドロキシメチル−３−メチ
ル−４−フェニルチオベンゼンを塩化メチレン（１００
ml）に溶解し、氷冷攪拌下、塩化チオニル（２３．３４
ml）を加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を氷水
（１００ml×３）で洗浄し、酢酸エチル（５００ml）を
加えた。混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０
ml×４）および飽和食塩水（１００ml×２）で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、
１−クロロメチル−３−メチル−４−フェニルチオベン
ゼンを得た。

【００６３】ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：７．１６〜７．
２５（ｍ，８Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、２．３７
（ｓ，３Ｈ） ３） 上記で得られた１−クロロメチル−３−メチル−
４−フェニルチオベンゼンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（５６ml）に溶解し、細かく砕いた青酸ナトリウム
（１８．１６ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応
混合物に飽和食塩水（３００ml）および氷水（３００m
l）を加えた後、酢酸エチル（３００ml×３）で抽出し
た。抽出液を飽和食塩水（２００ml×３）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、１−シ
アノメチル−３−メチル−４−フェニルチオベンゼン
（４５．９５ｇ）を得た。

【００６４】ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：７．１０〜７．
３７（ｍ，８Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、２．３８
（ｓ，３Ｈ） 実施例１４−ヒドロキシ−８−（４−フェニルチオフェニル）ピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン ３−アミノ−２−カルバモイル−（４−フェニルチオフ
ェニル）ピラゾール（１２４．１５ｇ）、オルトギ酸エ
チル（８０ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
００ml）の混合物を、１００〜１１０℃にて４０分間加
熱攪拌し、メタノールまたは酢酸エチルを加えて析出物
を濾取し、メタノールまたは酢酸エチルにて洗浄、乾燥
し、目的物（９３．４６ｇ）を得た。

【００６５】ｍｐ：２９７〜２９８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ）、
８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、
７．３４（ｓ，５Ｈ） 以下、実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例２〜１０の化合物を得た。 実施例２４−ヒドロキシ−８−〔４−（２−メチルフェニルチ
オ）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−
トリアジン ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５５（ｓ，１Ｈ）、
８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．３５ＨＺ，２
Ｈ）、７．２０〜８．２９（ｍ，４Ｈ） 実施例３８−（４−ベンジルチオ−３−メチルフェニル）−４−
ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリ
アジン ｍｐ：２３４〜２３６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５５（ｓ，１Ｈ）、
８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８
２（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．
２０〜７．４５（ｍ，６Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、
２．２８（ｓ，３Ｈ） 実施例４４−ヒドロキシ−８−〔４−（４−メチルフェニルチ
オ）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−
トリアジン ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ）、
８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、
７．３０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８
（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ） 実施例５４−ヒドロキシ−８−（３−メチル−４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリ
アジン ｍｐ：２７４〜２７６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ）、
８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｂｓ，１Ｈ）、７．
８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．５Ｈｚ，１Ｈ）、
７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜
７．４２（ｍ，５Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ） 実施例６４−ヒドロキシ−８−〔３−メチル−４−（２−メチル
フェニルチオ）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−
１，３，５−トリアジン ｍｐ：２４６〜２５１℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ）、
８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｂｓ，１Ｈ）、７．
８４（ｂｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９〜７．
４（ｍ，５Ｈ）、２，３６（ｓ，３Ｈ）、２．３３
（ｓ，３Ｈ） 実施例７４−ヒドロキシ−８−〔３−メチル−４−（３−メチル
フェニルチオ）フェニル〕ピラゾロ〔１．５−ａ〕−
１，３，５−トリアジン ｍｐ：２７０〜２７３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ）、
８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８
７（ｄｄ，Ｊ＝７．９および１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．
３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜７．４
０（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２６
（ｓ，３Ｈ） 実施例８４−ヒドロキシ−８−〔３−メチル−４−（４−メチル
フェニルチオ）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−
１，３，５−トリアジン ｍｐ：２８７〜２９０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ）、
８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．３および２．０
Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１
Ｈ）、７．１５（ｓ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、
２．２８（ｓ，３Ｈ） 実施例９４−ヒドロキシ−８−〔４−（３−メトキシフェニルチ
オ）−３−メチル〕フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−
１，３，５−トリアジン ｍｐ：２４５〜２４９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ）、
８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｂｓ，１Ｈ）、７．
９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９および１．６Ｈｚ，１Ｈ）、
７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７〜６．８５
（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，
３Ｈ） 実施例１０４−ヒドロキシ−８−〔４−（４−メトキシフェニルチ
オ）−３−メチル〕フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−
１，３，５−トリアジン ｍｐ：２８３〜２８７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３（ｓ，１Ｈ）、
８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．７
Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２
Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９
７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３
Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ） 実施例１１４−ヒドロキシ−８−（４−フェニルアミノスルホニル
フェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリ
アジン ４−ヒドロキシ−８−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕
−１，３，５−トリアジン（４２０mg）とクロロスルホ
ン酸（３ml）の混合物を、８０℃で加熱攪拌した。１時
間後、反応液に水を加え、析出物を濾取し、水洗、乾燥
した。次いで上記濾取物に、アニリン（１０ml）を加
え、８０℃で加熱攪拌した。２時間後２Ｎ−塩酸を加
え、反応液を酸性とし、析出物を濾取し、水洗、乾燥し
て、目的物（４２０mg）を得た。

【００６６】ｍｐ：２７４〜２７７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２１（ｓ，１
Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７８
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２〜７．３４
（ｍ，５Ｈ） 以下、実施例１１と同様にして、適当な出発原料を用
い、実施例１２〜２４の化合物を得た。 実施例１２４−ヒドロキシ−８−〔４−（４−メチルフェニルアミ
ノスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−
１，３，５−トリアジン ｍｐ：２６２〜２６５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０５（ｓ，１
Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７６
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，４
Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ） 実施例１３８−〔４−（４−エチルフェニルアミノスルホニル）フ
ェニル〕−４−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−
１，３，５−トリアジン ｍｐ：２８５〜２９０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０９（ｓ，１
Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、
８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，４
Ｈ）、２．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．１
７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ） 実施例１４８−〔４−（３−エチルフェニルアミノスルホニル）フ
ェニル〕−４−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−
１，３，５−トリアジン ｍｐ：２４０〜２４８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１５（ｓ，１
Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７９
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０〜７．５０
（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．
０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ） 実施例１５８−〔４−（２−エチルフェニルアミノスルホニル）フ
ェニル〕−４−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−
１，３，５−トリアジン ｍｐ：２５０〜２５４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１（ｓ，１Ｈ）、
８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７〜７．２５（ｍ，４
Ｈ）、２．４６〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、０．９７
（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ） 実施例１６４−ヒドロキシ−８−〔４−（４−イソプロピルフェニ
ルアミノスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−
ａ〕−１，３，５−トリアジン ｍｐ：２９０〜２９５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１０（ｓ，１
Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７８
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．００〜７．２０
ｍ，４Ｈ）、２．４６〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．１
１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ） 実施例１７８−〔４−（４−ｔ−ブチルフェニルアミノスルホニ
ル）フェニル〕−４−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−
ａ〕−１，３，５−トリアジン ｍｐ：２７５〜２７９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１３（ｓ，１
Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８０
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
２Ｈ）、１．１９（ｓ，９Ｈ） 実施例１８８−〔４−（４−シアノフェニルアミノスルホニル）フ
ェニル〕−４−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−
１，３，５−トリアジン ｍｐ：２７２〜２７４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０１（ｓ，１
Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８８
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
２Ｈ） 実施例１９８−〔４−（４−クロロフェニルアミノスルホニル）フ
ェニル〕−４−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−
１，３，５−トリアジン ｍｐ：１８９〜１９３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３８（ｓ，１
Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７９
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
２Ｈ） 実施例２０４−ヒドロキシ−８−〔４−（３，４，５−トリクロロ
フェニルアミノスルホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，
５−ａ〕−１，３，５−トリアジン ｍｐ：２８０〜２８３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９１（ｂｓ，１
Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８７
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，２Ｈ） 実施例２１４−ヒドロキシ−８−〔４−（３−ピリジルアミノスル
ホニル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，
５−トリアジン ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ）、
８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７
（ｓ，１Ｈ）、８．１４〜８．３３（ｍ，２Ｈ）、７．
３０〜７．５０（ｍ，４Ｈ） 実施例２２８−（４−シクロヘキシルアミノスルホニルフェニル）
−４−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５
−トリアジン ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６８（ｓ，１Ｈ）、
８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８
（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２
Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７
０〜３．００（ｍ，１Ｈ）、１．００〜１．６２（ｍ，
１０Ｈ） 実施例２３４−ヒドロキシ−８−〔４−（４−ｔ−ブチルフェニル
アミノスルホニル）−３−メチルフェニル〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン ｍｐ：２５８〜２６０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２４（ｓ，１
Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、
７．９９（ｂｓ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、
２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ） 実施例２４８−〔４−（４−ブロモフェニルチオ）−３−メチルフ
ェニル〕−４−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−
１，３，５−トリアジン ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ）、
８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１および２．０
Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１
０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３
Ｈ） 実施例２５４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−ト
リアジン 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて、表記
化合物を得た。

【００６７】ｍｐ：２４７〜２４８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ）、
８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９１および１．
７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、
７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ） 実施例２６８−（３−クロロ−４−フェニルチオフェニル）−４−
ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリ
アジン 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて、表記
化合物を得た。

【００６８】ｍｐ：２９０〜２９３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ）、
８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５
（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．
０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，５Ｈ）、７．１６
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ） 実施例２７４−ヒドロキシ−８−（３−メチル−４−フェニルアミ
ノスルホニルフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，
３，５−トリアジン 実施例１１と同様にして、適当な出発原料を用いて、表
記化合物を得た。

【００６９】ｍｐ：２７３〜２７５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３６（ｓ，１
Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、
７．７７〜８．２９（ｍ，３Ｈ）、６．７４〜７．３５
（ｍ，５Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ） 次に、製剤例を示す。 製剤例 ４−ヒドロキシ−８−〔４−（４−メチルフェニルチオ） −フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン １００ｇ アビセル（商標名、旭化成(株)製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ＴＣ−５（商標名、信越化学工業(株)製、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース） １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇエタノール ４０ｇ ４−ヒドロキシ−８−〔４−（４−メチルフェニルチ
オ）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−
トリアジン、アビセル、コーンスターチおよびステアリ
ン酸マグネシウムを、混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネ
で打錠する。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレング
リコール−６０００、ヒマシ油およびエタノールからな
るフィルムコーティング剤被膜を行い、上記組成のフィ
ルムコーティング錠を製造する。

【００７０】以下の薬理試験ＡおよびＢをそれぞれに示
す供試化合物について行った。なお、薬理試験Ａについ
ては、Ｊ．Ｂ．Ｃ．２５６（１５）７９９８〜８００
５，１９８１に基づいて行った。Ａ．ラット前立腺アンドロゲン受容体への ³Ｈ−５α−
ジヒドロテストステロ ン（ ³Ｈ−５α−ＤＨＴ）の結
合に対する阻害活性の測定 （１） ラット前立腺からの細胞質分画の調製 ラットを去勢２４時間後に剖殺し、前立腺腹葉を取り出
し、３倍量の０．２５Ｍ Ｓｕｃｒｏｓｅ−ＴＭＥ緩衝
液（５０ｍＭトリス−ＨＣl（ｐＨ７．４），０．５ｍ
Ｍメルカプトエタノールおよび０．１ｍＭＥＤＴＡ−２
Ｎａ）中にて、Ｐｏｔｔｅｒ型ホモジナイザーを用い
て、氷冷下、静かにホモジナイズした。得られたホモジ
ネートを二重にしたガーゼで濾過して、４℃で１０５０
０×ｇ×６０分間超遠心分離し、その上清を細胞質分画
とした。 （２）前立腺細胞質アンドロゲン受容体への ³Ｈ−５α
−ＤＨＴ特異的結合の測定 上記（１）で得た細胞質分画に、 ³Ｈ−５α−ＤＨＴ
（４７．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を最終濃度１ｎＭとなるよ
うに添加し、０．２５Ｍ Ｓｕｃｒｏｓｅ−ＴＭＥ緩衝
液で、最終容量を０．５mlとして、０℃下で約２０時間
反応させた。反応終了後、０．２５Ｍ Ｓｕｃｒｏｓｅ
−ＴＭＥ緩衝液に溶解した硫酸アンモニウム液を３５％
飽和となるように混和し、さらに０℃下で９０分間放置
した後、４℃にて、１００００×ｇ×１０分間遠心分離
を行い、沈澱を得た。

【００７１】この沈澱を、上記緩衝液０．８mlに再懸濁
し、さらに遊離型の ³Ｈ−５α−ＤＨＴを除去するた
め、０．２mlのテキストラン−炭素粉末懸濁液（４％活
性炭、０．１％テキストラン５−７０および０．１％ゼ
ラチンを上記緩衝液に溶解したもの）を加え混和し、０
℃で１０分間放置した。次いで、４℃にて、３０００×
ｇ×１０分間遠心分離を行い、得られた上清０．５mlを
分取し、バイアル瓶に移して、１０mlアクアゾル−２を
添加して、放射活性を測定して、前立腺細胞質アンドロ
ゲン受容体への³Ｈ−５α−ＤＨＴの総結合量を求め
た。また、非特異的結合量は、反応液中に非標識の５α
−ＤＨＴを最終濃度１μＭとなるように添加し、前記と
同様にして求めた。そして、総結合量と非特異的結合量
との差をアンドロゲン受容体に結合した特異的結合量と
した。 （３） ³Ｈ−５α−ＤＨＴ特異的結合に対する供試化
合物の阻害活性 第２表に示す実施例で得た化合物、下記比較例１および
２の化合物を供試化合物として用い、各供試化合物を、
濃度を変えて ³Ｈ−５α−ＤＨＴと同時に添加して、上
記（２）と同様に反応させ、この場合の ³Ｈ−５α−Ｄ
ＨＴのアンドロゲン受容体に結合した特異的結合量を求
めた。そして、この値と（２）で求めた値とを比較し
て、 ³Ｈ−５α−ＤＨＴ特異的結合に対する供試化合物
の阻害活性のＩＣ₅₀値を求めた。

【００７２】その結果を下表に示す。 比較例１：Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ 比較例２：Ｈｙｄｒｏｘｙｆｌｕｔａｍｉｄｅ

【００７３】

【表９】

【００７４】Ｂ．ラット前立腺アンドロゲン受容体への
³Ｈ−ミボレロンの結合に対する阻害活性の測定 （１） ラット前立腺からの細胞質分画の調製 ラットを去勢２４時間後に剖殺し、前立腺腹葉を取り出
し、３倍量の緩衝液Ａ（１．５ｍＭＥＤＴＡ、２ｍＭジ
チオスレイトール、１０ｍＭモリブデートナトリウム、
１０体積％グリセロール、１０ｍＭＮａＦ、２５ｍＭホ
スフェィトナトリウム、ｐＨ７．２）中にてポリトロオ
ンを用い、次いでポッター型ホモジナイザーを用いて、
氷冷下、静かにホモジナイズした。得られたホモジネー
トを二重にしたガーゼで濾過して４℃で、１０５０００
×ｇ×６０分間超遠心分離し、その上清を細胞質分画と
した。 （２） 前立腺細胞質アンドロゲン受容体に対する ³Ｈ
−ミボレロンの特異的結合の測定 上記（１）で得た細胞質分画に、 ³Ｈ−ミボレロン（８
７．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を最終濃度１ｎＭとなるように
添加し、同時に ³Ｈ−ミボレロンプロゲスチン受容体へ
の結合を抑える目的でトリアムシノロンアセトニドを最
終濃度５μＭとなるように添加し、緩衝液Ａで最終容量
０．４mlとして、０℃の環境下で、２０時間反応させ
た。反応終了後、０．５mlの６０％ヒドロキシルアパタ
イトスラリー（洗浄および平衡化を緩衝液Ｂ（１０ｍＭ
ＮａＨ₂ ＰＯ₄ 、２０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ７．２）
で行ったもの）を添加し、０℃で１０分間放置した後、
グラスファイバーを用いて吸引濾過を行い、そのグラス
ファイバーを、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００を
０．１％（重量／体積）含む緩衝液Ｂの５mlで５回洗浄
し、遊離型の ³Ｈ−ミボレロンを除去した。そして、該
グラスファイバーをバイアル瓶に移し、アクアゾル−２
を１０ml添加して、放射活性を測定し、前立腺細胞質ア
ンドロゲン受容体への ³Ｈ−ミボレロンの総結合量を求
めた。

【００７５】また、非特異的結合量は、反応液中に非標
識の５ａ−ＤＨＴを最終濃度１μＭとなるように添加
し、前記と同様にして求めた。そして、総結合量と非特
異的結合量との差をアンドロゲン受容体に結合した特異
的結合量とした。 （３） ³Ｈ−ミボレロン特異的結合に対する被試験薬
の阻害活性 第３表に示す実施例で得た化合物、前記比較例１および
２の化合物を供試化合物として用い、各供試化合物を、
濃度を変えて ³Ｈ−ミボレロンと同時に添加して、上記
（２）と同様に反応させ、この場合の ³Ｈ−ミボレロン
のアンドロゲン受容体に結合した特異的結合量を求め
た。そして、この値と（２）で求めた値とを比較して、
³Ｈ−ミボレロン特異的結合に対する各供試化合物の阻
害活性のＩＣ₅₀値を求めた。その結果を下表に示す。

【００７６】

【表１０】

【００７７】

【発明の効果】以上のように、本発明のアンドロゲン阻
害剤は、アンドロゲンの作用発現を阻害することがで
き、アンドロゲンの作用昂進により起こる前立腺肥大、
女性の多毛、男性型のハゲまたはニキビ等の治療に優れ
た効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 栗栖 和信 徳島県鳴門市撫養町黒崎字清水81−２ (72)発明者 長根 芳文 徳島県鳴門市撫養町斉田字北浜140

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕： 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はフェニル環上に置換基としてハロゲン原
   子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群
   より選ばれた置換基を１〜３個有することのあるフェニ
   ルチオ基、フェニル環上に上記と同じ群より選ばれた置
   換基を１〜３個有することのあるフェニル低級アルキル
   チオ基または基: ＳＯ₂ ＮＨＲ³ （式中、Ｒ³ はシクロアルキル基、ピリジル基又はフェ
   ニル環上に置換基としてハロゲン原子、シアノ基および
   低級アルキル基からなる群より選ばれた基を１〜３個有
   することのあるフェニル基を示す。）を示し、Ｒ² は水
   素原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基又はハロゲ
   ン原子を示す。〕で表わされる化合物を含有することを
   特徴とするアンドロゲン阻害剤。