KR20020049051A

KR20020049051A - 포스포디에스테라제 ⅶ 억제제로서의 이미다졸 화합물

Info

Publication number: KR20020049051A
Application number: KR1020027006131A
Authority: KR
Inventors: 에겐바일러한스미카엘; 요나스로허스; 볼프미카엘; 가쎈미카엘; 벨게토마스
Original assignee: 플레믹 크리스티안; 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 1999-11-13
Filing date: 2000-10-31
Publication date: 2002-06-24
Also published as: US6884800B1; HUP0203422A2; PT1228073E; WO2001036425A2; JP4819272B2; EP1228073B1; AU775886B2; CA2391087A1; DE50003036D1; DK1228073T3; CN1390222A; NO20022232D0; PL355098A1; EP1228073A2; JP2003514821A; ATE245653T1; SK6012002A3; BR0015487A; ES2200968T3; MXPA02004728A

Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 Ⅶ 억제제로서의, 하기 화학식 Ⅰ의 이미다졸 화합물 및 상기 이미다졸 화합물의 생리학적 및/또는 용매화물, 및 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다:

[화학식 Ⅰ]

[식 중에서,

R¹및 R²는, 서로 독립적으로, 각각 H, A¹, OA¹, SA¹또는 Hal을 나타내고,

A¹은 H, A, 알케닐, 시클로알킬 또는 알킬렌시클로알킬을 나타내고,

A는 탄소수 1-10인 알킬을 나타내고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고, 및

X는 O, S, SO 또는 SO₂를 나타낸다].

Description

포스포디에스테라제 Ⅶ 억제제로서의 이미다졸 화합물 {IMIDAZOLE COMPOUNDS USED AS PHOSPHODIESTERASE Ⅶ INHIBITORS}

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 이미다졸 화합물 및 그들의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다.

[식 중에서,

R¹및 R²는 서로 독립적으로, 각각 A¹, OA¹, SA¹또는 Hal을 나타내고,

A는 탄소수 1-10인 알킬을 나타내고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고, 및

X는 O, S, SO 또는 SO₂를 나타낸다]

다른 이미다졸 유도체는, 예를 들어, M. Trkovnik 외, Org. Prep. Proced. Int. (1987), 19(6), 450-5 또는 V.L. Savel'ev 외, Khim-Farm. Zh. (1983), 17(6), 697-700에 기재되어 있다. 벤조티오피라노이미다졸 유도체는 예를 들어,V.L. Savel'ev 외, Khim. Geterotsikl. Soedin. (1980), (4), 479-83에 개시되어 있다.

본 발명의 목적은 가치있는 특성, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 것을 가진 신규한 화합물을 발견하는 것이었다.

화학식 Ⅰ의 화합물 및 그들의 염이 매우 가치있는 약학적인 특성을 가지고 있고, 용이하게 취급될 수 있는 것이 발견되었다. 특히, 그들은 "롤리프람(Rolipram) 불감성" cAMP 포스포디에스테라제(PDE Ⅶ)의 특정 억제를 나타낸다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 생물학적 활성은, 예를 들어, M. A. Giembycz 외, Br. J. Pharmacol. (1996),118, 1945-1958에 기재된 방법에 의해 측정될 수 있다. cAMP 포스포디에스테라제(PDE Ⅶ)에 대한 화합물의 친화성은 그들의 IC₅₀값(효소 활성의 50% 억제를 달성하기 위해 요구되는 억제제 농도)을 측정함으로써 결정될 수 있다. 측정을 실시하기 위해, 균질화된 SK-N-SH 신경아세포종 세포가 T-림프구 대신 사용되었고, PDE Ⅲ 억제는 CI-930을 사용해서 실시되었다. 이것은 선택적인 PDE Ⅲ 억제제이다(J.A. Bristol 외, J. Med. Chem. 1984, 27(9), 1099-1101). 택일적으로, HUT-78이 SK-N-SH을 대신하고, CI-930을 사용하는 대신 트레켄신으로 억제를 실시한다(D. Ruppert 외, Life Sci. 31:2037, 1982).

화학식 Ⅰ의 화합물은 천식 치료에 사용될 수 있다. 항 천식 작용은 예를 들어, T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971)의 방법과 유사하게 측정될 수 있다.

cAMP는 골파괴 세포를 억제하고 골형성 세포를 자극하므로(S. Kasugai 외, M 681, 및 K. Miyamoto, M 682, Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research, 제 18 회 Annual Meeting, 1996), 화학식 Ⅰ의 화합물을 골다공증 치료에 사용할 수 있다.

또한, 상기 화합물은 TNFα(종양괴사인자)의 생성에 길항 작용을 나타내고 따라서, 알러지 및 염증성 질환, 자가 면역성 질환, 예컨대, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염, 이식 거부 반응, 악액질 및 패혈증의 치료에 적합하다.

화학식 Ⅰ 물질의 항염증성 작용 및 예를 들어,다발성 경화증 또는 류마티스성 관절염 같은 자가 면역성 질환의 치료의 효과는 문헌[N. Sommer 외, Nature Medicine1, 244-248 (1995), 또는 L. Sekut 외, Clin. Exp. Immunol.100, 126-132 (1995)]의 방법과 유사하게 측정될 수 있다.

상기 화합물은 악액질의 치료에 사용될 수 있다. 항악액질 작용은 악액질의 TNF-의존 모델로 시험될 수 있다(P. Costelli 외, J. Clin. Invest.95, 2367 ff. (1995); J.M. Argiles 외, Med. Res. Rev.17, 477 ff. (1997).)

또한, PDE Ⅶ 억제제는 종양 세포의 성장을 억제할 수 있고, 따라서 종양 치료에 적합하다(PDE Ⅳ 억제제에 대하여, 참조 D. Marko 외, Cell Biochem. Biophys.28, 75 ff. (1998)).

게다가, 이들은 패혈증의 치료 및 기억 장애, 죽상동맥경화, 아토피성 피부염 및 AIDS의 치료, 게다가 T 세포-의존성 질환의 치료에 사용될 수 있다(L. Li외, Science, 1999, 283, 848-851).

화학식 Ⅰ의 화합물은 의학 및 수의학 중에서 약제 활성 성분으로 사용될 수 있다. 더욱이 이들은 약제 활성 성분의 제조에 대한 중간체로서 사용될 수 있다. 특히, 화학식 Ⅰ의 화합물은 인간 및 수의학 중에서 PDE Ⅶ 억제용 약제 활성 성분으로 사용될 수 있다.

더욱이, 본 발명은 알러지성 질환, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부 질환, 염증성 질환, 자가 면역성 질환 (예컨대, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염), 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 성장 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 죽상동맥경화증 및 AIDS 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도에 관한 것이다.

A는 탄소수 1-10인 알킬을 나타내고 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10를 가지고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필 더 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는, tert-부틸 뿐만 아니라 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실을 나타낸다. 또한, 이들 라디칼 중에서 1-7 H 원자가 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있다. 그러므로 A는 또한 예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타낸다.

시클로알킬은 탄소수 3-9를 가지고 바람직하게는 예를 들어, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.

알케닐은 탄소수 2-10을 가지고, 직쇄 또는 측쇄형이고, 바람직하게는 비닐, 프로페닐 또는 부테닐을 나타낸다.

알킬렌시클로알킬은 탄소수 4-10을 가지고 예를 들어, 메틸렌시클로펜틸, 에틸렌시틀로펜틸, 메틸렌시클로헥실 또는 에틸렌시클로헥실을 나타낸다.

R¹및 R²는 바람직하게 각각의 경우에 서로 독립적으로, H, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸티오, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.

따라서, 본 발명은 특히, 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기에 개시된 바람직한 의미 중 하나를 가지는 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다. 몇가지 바람직한 화합물의 군은 하기의 하위-식 Ⅰa 내지 Ⅰg 으로 표현될 수 있고, 이들은 화학식 Ⅰ 및 그들의 생리학적으로 허용가능한 염과 용매화물에 상응하는 것이고, 더 자세하게 지시되지 않은 라디칼은 화학식 Ⅰ에 지시된 의미를 가지나,

Ⅰa에서 X는 S를 나타내며;

Ⅰb에서 X는 S를 나타내고,

R¹는 H를 나타내며;

Ⅰc에서 X는 S를 나타내고,

R¹은 F 또는 Cl을 나타내며;

Ⅰd에서 X는 S를 나타내고,

R²는 H를 나타내며;

Ⅰe에서 X는 S를 나타내고,

R²는 F 또는 Cl을 나타내며;

Ⅰf에서 X는 S를 나타내고,

R¹는 H를 나타내고,

R²는 F 또는 Cl을 나타내며;

Ⅰg에서 X에서 S를 나타내고,

R¹은 F 또는 Cl을 나타내고,

R²는 H를 나타내며;

Ⅰh에서 X는 S를 나타내고,

A¹은 H 또는 A를 나타내고,

A는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬을 나타내며;

Ⅰi에서 X는 S를 나타내고,

R¹및 R²는 서로 독립적으로, 각각 A¹또는 Hal을 나타내고,

A¹은 H 또는 A를 나타내고,

A는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬을 나타내고,

Hal은 F 또는 Cl을 나타낸다.

따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 하기 화학식 Ⅱ의 화합물이 이미다졸과 반응하는 것 및/또는 화학식 Ⅰ의 화합물이 그 염들 중 하나로 전환되는 것을 특징으로 하는, 청구항 제 1 항의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그들의 염의 제조 방법에 관한 것이다.

[식 중에서,

R¹, R²및 X는 상기에 정의된 바와 같고,

L은 Cl, Br, OH, SCH₃또는 반응성 에스테르화 OH 기를 나타낸다].

더욱이, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 또한 이들의 제조용 출발 물질은 문헌(예를 들어, 표준 작업 중에서, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen chemie[유기 화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 기재된 바와 같이 공지된 방법으로, 정확히 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건 하에서 제조된다. 또한, 공지된 용도의 변형이 있을 수 있으나, 여기서는 더 자세하게 언급하지 않는다.

화학식 Ⅱ의 화합물에서, R¹, R²및 X 는 지시된 의미를 가지고, 특히 지시된 바람직한 의미를 가진다.

L이 반응성 에스테르화된 OH 기를 나타낸다면, 이것은 바람직하게 탄소수 1-6인 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6-10인 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨일술포닐옥시, 또한 2-나프탈렌술포닐옥시)이다.

화학식 Ⅱ의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그들이 공지되어 있지 않으면, 그들은 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

화학식 Ⅱ의 화합물은 문헌에서 공지된 방법, 예를 들어, 복합체 금속 수소화물을 사용한 상응하는 카르보닐 전구체의 환원에 의해 제조될 수 있다.

구체적으로, 화학식 Ⅱ의 화합물과 이미다졸의 반응은 약 -20 내지 약 150 ℃, 바람직하게 20 내지 100 ℃의 온도에서 불활성 용매의 존재 또는 부재 중에서 실시될 수 있다.

산-결합제, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 바람직하게 칼륨, 나트륨 또는 칼슘의 약산의 카보네이트 또는 비카보네이트 또는 기타 염의 첨가, 또는 유기 염기, 예컨대, 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린의 첨가가 바람직하다.

적당한 불활성 용매의 예로는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화된 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산; 글리콜에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글라임(diglyme)); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는디메틸포름아미드(DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드(DMSO); 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이다.

화학식 Ⅰ의 염기는 산을 사용해서, 예를 들어, 에탄올 같은 적당한 용매 중에서 염기와 산을 동일한 양으로 반응시키고, 그후 증발시켜서 관련된 산-첨가 염으로 전환될 수 있다. 특히, 상기 반응에 적당한 산은 생리학적으로 허용 가능한 염을 생성하는 것들이다. 그러므로, 무기산, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산 같은 할로겐화 수소산, 오르토인산 같은 인산, 술팜산 또한 유기산, 특히 지방산, 지환족산, 아라리파트산, 방향족산 또는 복소환 일가- 또는 다가 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 라우릴황산을 사용하는 것이 가능하다. 생리학적으로 허용불가능한 산을 가진 염, 예를 들어, 피크레이트는 화학식 Ⅰ의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 포스포디에스테라제 Ⅶ 억제제로서의, 화학식 Ⅰ의 약제 및 그들의 생리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

더욱이 본 발명은 알러지 질환, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부 질환, 염증성 질환, 자가 면역성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 크론증, 당뇨병 또는 궤양성 대장염, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 성장 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 죽상동맥경화증 및 AIDS 치료용으로 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라제 Ⅶ 억제제 및/또는 그것의 생리학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.

여기서 상기 성분은 일반적으로 바람직하게 용량 단위 당 약 1 내지 500 mg 특히 5 내지 100 mg 의 용량으로 투여된다. 일일 용량은 바람직하게 체중 당 약 0.02 내지 10 mg/kg 이다. 그러나, 각 환자의 특정 용량은 폭넓은 다양한 요인, 예를 들어, 사용되는 특정 화합물 효과, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간 및 방법, 배출 속도, 약제 결합 및 치료가 적용되는 환자 질환의 정도에 의존한다. 경구 투여가 바람직하다.

상기 약학적 제조물은 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용될 수 있다. 적당한 부형제는 경장 (예를 들어, 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하고 새로운 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 성분, 예를 들어, 물, 식물유, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토스 또는 전분 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 바셀린이다. 특히, 정제, 환제, 코팅된 정제, 캡슐, 가루, 과립, 시럽, 주스 또는 드롭은 경구 투여에 적합하고, 좌제는 직장 투여에 적합하고, 용액, 바람직하게 유성 또는 수성 용액, 또한 현탁제, 유화제 또는 이식은 비경구 투여에 적합하고, 연고, 크림 또는 가루는 국소 적용에 적합하다. 또한, 신규의 화합물은 동결 건조될 수 있고, 그 결과의동결 건조물은, 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제조물들은 멸균될 수 있고/있거나, 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제 같은 보조제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충 성분, 염료, 향료 및/또는 다수의 활성 성분(예를 들어 하나 이상의 비타민)을 포함한다.

특히, 본 발명은 PDE Ⅶ 억제제로서 하기 예에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그들의 생리학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물, 및 알러지 질환, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부 질환, 염증성 질환, 자가 면역성 질환, 예컨대, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 크론증, 당뇨병 또는 궤양성 대장염, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 성장 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 죽상동맥경화증 및 AIDS 치료용 약제의 제조를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.

예:

10-클로로-3-이미다졸-1-일-2,3-디히드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진,

4-클로로-3-이미다졸-1-일-2,3-디히드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진,

10-메톡시-3-이미다졸-1-일-2,3-디히드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진,

10-프로폭시-3-이미다졸-1-일-2,3-디히드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진,

10-메틸티오-3-이미다졸-1-일-2,3-디히드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진,

10-플루오로-3-이미다졸-1-일-2,3-디히드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진,

4,10-디클로로-3-이미다졸-1-일-2,3-디히드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진,

10-트리플루오로메틸-3-이미다졸-1-일-2,3-디히드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진,

4-시클로펜톡시-3-이미다졸-1-일-2,3-디히드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진,

10-클로로-3-이미다졸-1-일-2,3-디히드로-1H-7-옥사-11b-아자벤조[de]-안트라센,

10-클로로-3-이미다졸-1-일-2,3-디히드로-1H-피리도[3,2,1-kl]페노티아진 7,7-디옥시드.

제제예:

화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 반응식과 유사하게 제조된다.

하기 예는 약학적 제조와 관련이 있다.

실시예 A : 주사 바이얼

두번 증류된 물 3l 중에서 화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라제 Ⅶ 억제제 100g및 디소듐 히드로젠포스페이트 5g 의 용액을 2N 염산을 사용해서 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사 바이얼에 운반하고, 무균 조건 하에서 동결 건조하고, 무균 조건 하에서 밀봉한다. 각 주사 바이얼은 활성 성분 5mg 을 포함한다.

실시예 B : 좌제

화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라제 Ⅶ 억제제 20g 의 혼합물을 콩 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g 으로 녹이고, 틀에 붓어 식힌다. 각 좌제는 활성 성분 20 mg을 포함한다.

실시예 C : 용액

용액을 두번 증류된 물 940 ml 중에서 화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라제 Ⅶ 억제제 1 g, NaH₂PO₄·2H₂O 9.38 g, Na₂HPO₄·12H₂O 28.48 g 및 벤잘코늄 클로라이드 0.1 g 로부터 제조한다. pH를 6.8로 조절하고, 상기 용액을 1l로 조정하고, 조사로 멸균한다. 상기 용액을 안액의 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D : 연고

화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라제 500 mg을 멸균 조건 하에서 바셀린 99.5 g과 혼합한다.

실시예 E : 정제

화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라제 Ⅶ 억제제 1 kg, 락토스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 가압하여 통상적인 방법으로 정제를 생성하며, 각 정제는 활성 성분 10 mg 을 포함한다.

실시예 F : 코팅된 정제

정제를 실시예 E와 유사하게 가압하고, 그 후 통상적인 방법으로 당, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트, 및 염료의 코팅제로 코팅한다.

실시예 G : 캡슐

화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라제 2 kg 을 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캡슐에 도입하며, 각 캡슐은 활성 성분 20 mg 을 포함한다.

실시예 H : 앰플

두번 증류된 물 60 l 중에서 화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라제 Ⅶ 억제제 1 kg 용액을 멸균 증류하고, 앰플에 운반하고, 무균 조건 하에서 동결 건조하고, 무균 조건 하에서 밀봉한다. 각 앰플은 활성 성분 10 mg 을 포함한다.

실시예 I : 흡입 스프레이

화학식 Ⅰ의 포스포디에스테라제 Ⅶ 억제제 14 g 을 등장의 NaCl 용액 10 l 중에서 용해시키고, 용액을 펌프 장치로 시판 가능한 스프레이 용기에 운반한다. 상기 용액을 입 또는 코 안으로 분무할 수 있다. 한번의 분무(약 0.1 ml)는 약 0.14 mg 의 용량에 상응한다.

Claims

하기 화학식 Ⅰ의 이미다졸 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:

[화학식 Ⅰ]

[식 중에서,

R¹및 R²는, 서로 독립적으로, 각각 A¹, OA¹, SA¹또는 Hal을 나타내고,

A¹은 H, A, 알케닐, 시클로알킬 또는 알킬렌시클로알킬을 나타내고,

A는 탄소수 1-10인 알킬을 나타내고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고, 및

X는 O, S, SO 또는 SO₂를 나타낸다].
제 1 항에 있어서, 약제로서의 화학식 Ⅰ의 이미다졸 화합물 및 그들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
제 2 항에 있어서, 포스포디에스테라제 Ⅶ 억제용 약제.
제 3 항에 있어서, 알러지 질환, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부 질환, 염증성 질환, 자가 면역성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 성장 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 죽상동맥경화증 및 AIDS 치료용 약제.
제 3 항 또는 제 4 항에 따른 하나 이상의 약제 및 임의로 부형제 및/또는 보조제 및 임의로 기타 활성 성분을 함유하는 약학적 제제.
알러지 질환, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부 질환, 염증성 질환, 자가 면역성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 성장 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 죽상동맥경화증 및 AIDS 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 그들의 생리학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도.
하기 화학식 Ⅱ의 화합물이 이미다졸과 반응하는 것 및/또는 화학식 Ⅰ의 화합물을 그것의 염들 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1 항의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그들의 염의 제조 방법:

[화학식 Ⅱ]

[식 중에서,

R¹, R²및 X는 상기와 정의된 바와 같고, 및

L은 Cl, Br, OH, SCH₃또는 반응성 에스테르화된 OH 기이다].