CZ20021474A3 - Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021474A3 CZ20021474A3 CZ20021474A CZ20021474A CZ20021474A3 CZ 20021474 A3 CZ20021474 A3 CZ 20021474A3 CZ 20021474 A CZ20021474 A CZ 20021474A CZ 20021474 A CZ20021474 A CZ 20021474A CZ 20021474 A3 CZ20021474 A3 CZ 20021474A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- imidazole
- treatment
- disorders
- solvates
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů imidazolu obecného vzorce I
kde znamená
R1 , R2 na sobě nezávisle A1, OA1 , SA1 nebo Hal,
A1 H, A, alkenyl, cykloalkyl nebo alkylencykloalkyl,
A skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku,
.)
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
X atom kyslíku, síry, skupinu S0 nebo SO2, a jeho fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů.
Dosavadní stav techniky
V literatuře jsou popsány jiné deriváty imidazolu než podle vynálezu (například M. Trkovnik a kol., Org. Prep.
Proced. Int.19(6), str. 450 až 455, 1987; nebo V.L. Savel'ev a kol., Khim.-Farm. Zh, 17(6), str. 697 až 700, 1983). Deriváty benzothiopyránoimidazolu popsal například V.L. Savel'ev a kol. (Khim.-Geterotsikl. Soedin. 4, str. 479 až 483, 1980).
Úkolem vynálezu le vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, kterých lze použít k výrobě léč iv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu Isou shora definované deriváty imidzolu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a/ nebo solváty.
Zjistilo se s překvapením, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi cenné farmakologické vlastnosti a přitom se dobře snášejí. Obzvláště vykazují specifickou inhibíci na rolipram necitlivou cAMP fosfodiesterázu (PDE VII).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může zjišťovat způsoby, které popsal například M.A. Giembycz a kol. (Br. J. Pharmacol. 118, str. 1945 až 1958, 1996).
Afinita sloučenin pro cAMP fosfodiesterázu (PDE VII) se zjišťuje měřením jejich hodnot IC50 (koncentrace inhibitoru potřebná k dosažení 50¾ inhibice enzymové aktivity).
Stanovení se provádí za použití homogenizovanýeh neurobíastomových buněk SK-N-SH místo T-lymfocytů a CI-930 se používá k inhibici PDE III. CI-930 je selektivní inhibitor PDE III (J. A. Bristol a kol., J. Med. Chem. 27(9), str. 1099 až 1101, 1984).
Nebo se SK-N-SH nahradí HUT-78 a místo použití Cl-930 se inhibice provádí s trequensinem (D. Ruppert a kol., Life Sci. 31, str. 2037, 1982).
Sloučenin obecného vzorce I je možno použít k léčení astmatických chorob, Antiastmatický účinek se dá zjistit například způsobem podobným jako popsal T. Olson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Jelikož cAMP inhibuje osteoklastové buňky a stimuluje buňky osteogenetické (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682 v flbstracts of the American Society for Bone and Minerál Research 18. výroční shromáždění 1996), může být sloučenin obecného vzorce I použito k léčení osteoporózy.
Sloučeniny dále vykazují antagonistický účinek na produkci TNFa (tumor necrosis factor) a hodí se tedy k léčení alergických a zánětlivých nemocí, automimunitních nemocí, jako jsou například rheumatoidní arthritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitida, k odmítání transplantátů, k ošetřování sešlosti a sepse.
Protizánětlivé působení sloučenin obecného vzorce I a jejich účinnost při léčení například autoimunních chorob, jako je roztroušená skleróza a rheumatoidní arthritida se může zjišťovat způsoby, které popsali N.Sommer a kol. (Nátuře Medicíně 1, str. 244 až 248, 1995) nebo L- Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).
Sloučenin lze použít k léčení sešlosti (kachexie). Účinek proti sešlosti lze testovat na modelech kachexie závislých na TNF (P. Costelli a kol., J. Clin. Invest 95, od str. 2367, 1995; J.M. Argi les a kol., Med. Res. Rev. 17, od str. 477, 1997).
Inhibitory PDE VII mohou také inhibovat růst nádorových buněk a hodí se proto k nádorové terapii (pro inhibitory PDE IV,
D. Marko a kol., Cell Biochem. Biophys, 28, od str. 75, 1998).
i ί
Dále jich lze použít k léčení sepse a k léčení poruch paměti, atherosklerózy, atopické dermatitidy a AIDS stejně jako k léčení nemocí závislých na T-buřikách CL. Li a kol. , Science
283, str. 848 až 851, 1999).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako farmaceuticky aktivní složky pro inhibicí PDE VII v humánní a ve veterinární medicině. Mohou se také používat jako meziprodukty pro přípravu dalších léčivě účinných složek. Zvláště se sloučenniny obecného vzorce I mohou používat jako léčivě účinné látky pro inhibicí PDE VII v humánní a ve veterinární medicině.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I přo přípravu léčiv k ošetřování alergických nemocí, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunitníeh chorob jako jsou například rheumatoidní arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitida, osteoporóza, odmítání transplantátů, sešlost, růst nádorů nebo nádorové metastázy, sepse, poruchy paměti, atheroskleróza a AIDS.
V obecném vzorci I znamená A alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku a s výhodou skupinu methylovou, ethylovou nebo propylovou, dále výhodněji skupinu isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovou, terc-butylovou, avšak také skupinu n-pentylovou, neopentylovou, isopentylovou nebo hexylovou. V těchto skupinách 1 až 7 atomů uhlíku může být také nahrazeno atomem fluoru a/nebo chloru. Symbol A znamená proto také skupinu trifluormethylovou nebo pentafluorethylovou.
Cykloalkylová skupina má 3 až 9 atomů uhlíku a je to s výhodou například skupina cyklopentylová nebo cyklohexylová sku5
Alkenylová skupina má 2 až 10 atomy uhlíku, je lineární nebo rozvětvená a je to s výhodou skupina vinylová, propenylová nebo butenylová.
,( ’ 1 ' ί ί 1 · pina.
Alky .lencyk loal kýlová skupina má 4 až 10 atomů uhlíku. Příkladně se uvádí skupina methyleneyklopentylová, ethylencyklopentylová, methylencyklohexylová a ethylencyklohexylová.
Symbol R1 a R2 znamená na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru, chloru, skupinu methylovou, ethylovou nebo propylovou, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, methylthioskupinu, skupinu cykiopentylovou nebo cyklohexylovou.
Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ig, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce
I, | přičemž | znamená | v obecném vzorci: |
Ia | X | atom | síry; |
Ib | X | atom | síry, |
R1 | atom | vodíku; | |
Ic | X | atom | síry, |
R1 | atom | fluoru nebo chloru; | |
Id | X | atom | síry, |
R2 | atom | vodíku; | |
Ie | X | atom | síry, |
R2 | atom | fluoru nebo chloru; | |
If | X | atom | síry, |
R1 | atom | vodíku, | |
R2 | atom | fluoru nebo chloru; | |
ig | X | atom | síry, |
R1 | atom | fluoru nebo chloru, |
ί ί ί ( ί ί * ϊ ί
R2 | atom vodíku; |
Ih X | atom síry, |
A1 | atom vodíku nebo skupinu A, |
A | alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku; |
li X | atom síry, |
R1 a R2 | na sobě nezávisle skupinu A1 nebo Hal, |
A1 | atom vodíku nebo skupinu A, |
A | alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, |
Hal | atom fluoru nebo chloru. |
a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů. | |
Způsob | přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich |
solí, spočívá | podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného |
vzorce II
kde R1, R2 a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat s imidazolem a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, [Methods of Organics Chemistryl Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučenině obecného vzorce II má R1 , R2 a X shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Jestliže znamená L reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, je to s výhodou alkylsulfonyloxyskupina s 1 až & atomy uhlíku (s výhodou například methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou feny lsulf ony loxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupina).
Výchozí látky obecného vzorce II jsou obecně známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře, například redukcí odpovídajících karbonylových prekursorů za použití komplexního kovového hydridu.
Reakce sloučeniny obcného vzorce II s imidazolem se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě -20 až přibližně 150 C, s výhodou při teplotě 20 až 100 °C.
Příznivé může být přidání činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníků nebo přísada organické zásady, jako triethylaminu, dimethylaminu, pyridinu nebo chinolinu
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykol monomethylether nebo ethylenglýkolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglýkoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamíd, dimethy lacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sfil s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli- Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aiOmatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, raalonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, i son i kot i nová, methansulfonová, et-hansulf onová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se také týká léčiv obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí jakožto inhibitorů fosfodiesterázy VII.
ί ί lít? lít
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících jakožto inhibitor fosfodiesterázy VII alesoň jedenu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo solvát pro ošetřování alergických poruch, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunitních chorob, jako jsou například rheumatoidní arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá colitida, k ošetřování osteoporózy, odmítání transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, atherosklerózy a AIDS.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podávají v dávce přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Specifická dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podání.
Farmaceutických prostředků se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalčních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, ρχό parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováteIných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších liči nných látek, jako jsou například vitaminy.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I uvedených v následujících příkladech a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů jakožto PDE VII inhibitorů a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování alergických poruch, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunitních chorob, jako jsou například rheumatoidní arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá colitida, k ošetřování osteoporózy, odmítání transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, atherosklerózy a AIDS.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Všechny následující sloučeniny se připravují pobdobně jako je objasněno na následujícím schéma:
95%
65% < < .· < i ι ;
10-ehlor-3-imidazol-1-y1-2,3-dihydro-lH-pyridot3,2, 1-kl]fenothiazin,
4-chlor-3-imidazol-1-yl-2,3-dihydro-lH-pyridot3,2,1-kl3fenothiazin,
10-methoxy-3-imidazol-1-y1-2,3-dihydro-lH-pyridot3,2,1-kl]fenothiazin,
10-propoxy-3-imidazol-l-yl-2,3-dihydro-lH-pyridot3,2,1-kl]fenothiazin,
10-methylthio-3-imidažol-l-yl-2,3-dihydro-lH-pyridot3,2,1-kllfenothiazin,
10-fluor-3-imidazol-1-yl-2,3-dihydro-lH-pyridot3,2,1-kl]fenothiazin,
4,10-dichlor-3-imidazol-1-yl-2,3-dihydro-lH-pyridot3,2,1-kl3 fenothiazin,
10-trifluormethyl-3-imidazol-1-y1-2,3-dihydro-lH-pyridot3,2,1-kl]fenothiazin,
4-cyk1opentoxy-3-im i dazo1-1-y1-2,3-di hydro-ΙΗ-pyr ido[3,2,1-kl]fenothiazin,
10-chlor-3-imidazo1-1-yl-2,3-dihydro-lH-7-oxa-llb-azabenzotde] antracen,
10-chlor-3-imidazol-1-y1-2,3-dihydro-lH-pyridot3,2,1-kl]fenothiazin-7,7-dioxid.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky podle vynálezu.
Příklad A= Injekční ampulky
Roztok 100 g sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B= Čípky
Roztaví se směs 20 g sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C= Roztok
Připraví se roztok 1 g sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII, 9,38 g dihydrátu natři umd i hydrogenf os fátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D: Mast
Smísí se 500 mg sloučeniny látky obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E = Tablety
Ze směsi 1 kg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se obvyklým zpflsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F= Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým zpflsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G= Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H= Ampule
Roztok 1 kg sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad 1= Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitoru fosfodiesterázy VII v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát imidazolů a jeho farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solváty jakožto inhibitory fosfodiesterázy VII pro výrobu farmaceutických prostředků
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát imidazolu obecného vzorce I kde znamenáR1, R2 na sobě nezávisle A1, OA1, SA1 nebo Hal,A1 H, A, alkenyl, cykloalkyl nebo alkylencykloalky1,A skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,X atom kyslíku, síry, skupinu SO nebo SO2, a jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty.
- 2. Derivát imidazolu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty jakožto léčiva.
- 3. Léčivo podle nároku 2 jakožto inhibitor fosfodiesterázy VII.
- 4. Léčivo podle nároku 3 pro ošetřování alergických poruch, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunit16 nich chorob Jako jsou například rheumatoidní arthritida. rozptýlená skleróza. Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitida, k ošetřování osteoporózy, odmítání transplantáte, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, atherosklerózy a AIDS.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jedno léčivo podle nároku 3 a 4 a popřípasdě excipienty a/nebo pomocné látky a popřípadě jiné účinné látky.
- 6. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování alergických poruch, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých poruch, autoimunitních chorob jako jsou například rheumatoidní arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovitá kolitida, k ošetřování osteoporózy, odmítání transplantátů, sešlosti, růstu nádorů nebo nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, atherosklerózy a AIDS.
- 7. Způsob přípravy derivátů imidazolu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho solí podle nároku 1,vyznaču jící se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde R1, R2 a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat s imidazolem a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19954707A DE19954707A1 (de) | 1999-11-13 | 1999-11-13 | Imidazolverbindungen als Phosphodiesterase VII-Hemmer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20021474A3 true CZ20021474A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=7928973
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20021474A CZ20021474A3 (cs) | 1999-11-13 | 2000-10-31 | Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6884800B1 (cs) |
EP (1) | EP1228073B1 (cs) |
JP (1) | JP4819272B2 (cs) |
KR (1) | KR20020049051A (cs) |
CN (1) | CN1390222A (cs) |
AR (1) | AR026421A1 (cs) |
AT (1) | ATE245653T1 (cs) |
AU (1) | AU775886B2 (cs) |
BR (1) | BR0015487A (cs) |
CA (1) | CA2391087A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20021474A3 (cs) |
DE (2) | DE19954707A1 (cs) |
DK (1) | DK1228073T3 (cs) |
ES (1) | ES2200968T3 (cs) |
HU (1) | HUP0203422A3 (cs) |
MX (1) | MXPA02004728A (cs) |
NO (1) | NO20022232D0 (cs) |
PL (1) | PL355098A1 (cs) |
PT (1) | PT1228073E (cs) |
RU (1) | RU2002113759A (cs) |
SK (1) | SK6012002A3 (cs) |
WO (1) | WO2001036425A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200204729B (cs) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2217956B1 (es) * | 2003-01-23 | 2006-04-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo. |
EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
JP2009512711A (ja) | 2005-10-21 | 2009-03-26 | ブレインセルス,インコーポレイティド | Pde阻害による神経新生の調節 |
CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
JP2009536667A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス,インコーポレイティド | 5ht受容体介在性の神経新生 |
KR20090064418A (ko) | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
MX2009010450A (es) * | 2007-03-27 | 2009-11-23 | Omeros Corp | El uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 7 para el tratamiento transtornos del movimiento. |
US8637528B2 (en) | 2007-03-27 | 2014-01-28 | Omeros Corporation | Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders |
DE102007047738A1 (de) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Merck Patent Gmbh | Imidazolderivate |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
KR20220047894A (ko) | 2010-11-08 | 2022-04-19 | 오메로스 코포레이션 | Pde7 억제제를 사용한 중독 및 충동-조절 장애의 치료 |
US9220715B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-12-29 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors |
WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
JP7213863B2 (ja) | 2017-07-12 | 2023-01-27 | ダート・ニューロサイエンス・エルエルシー | Pde7阻害剤としての置換ベンゾオキサゾール及びベンゾフラン化合物 |
WO2024038090A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Mitodicure Gmbh | Use of substituted benzoxazole and benzofuran compounds for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2919271A (en) | 1957-12-05 | 1959-12-29 | Smith Kline French Lab | 3-amino-1, 2-dihydro-3h-pyrido [3, 2, 1-kl]-phenothiazines |
JP2955358B2 (ja) | 1989-06-09 | 1999-10-04 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 中枢神経系活性を有する複素環系アミン |
US5318965A (en) * | 1990-08-24 | 1994-06-07 | Abbott Laboratories | Quinobenzoxazine, antineoplastic agents |
ZA9810766B (en) * | 1997-11-28 | 1999-05-25 | Mochida Pharm Co Ltd | Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity |
-
1999
- 1999-11-13 DE DE19954707A patent/DE19954707A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-31 AU AU13907/01A patent/AU775886B2/en not_active Ceased
- 2000-10-31 CN CN00815534A patent/CN1390222A/zh active Pending
- 2000-10-31 HU HU0203422A patent/HUP0203422A3/hu unknown
- 2000-10-31 CA CA002391087A patent/CA2391087A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-31 PT PT00975978T patent/PT1228073E/pt unknown
- 2000-10-31 MX MXPA02004728A patent/MXPA02004728A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-31 WO PCT/EP2000/010765 patent/WO2001036425A2/de not_active Application Discontinuation
- 2000-10-31 PL PL00355098A patent/PL355098A1/xx unknown
- 2000-10-31 US US10/129,629 patent/US6884800B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-31 AT AT00975978T patent/ATE245653T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-31 DE DE50003036T patent/DE50003036D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-31 JP JP2001538914A patent/JP4819272B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-31 DK DK00975978T patent/DK1228073T3/da active
- 2000-10-31 ES ES00975978T patent/ES2200968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-31 RU RU2002113759/04A patent/RU2002113759A/ru unknown
- 2000-10-31 SK SK601-2002A patent/SK6012002A3/sk unknown
- 2000-10-31 CZ CZ20021474A patent/CZ20021474A3/cs unknown
- 2000-10-31 EP EP00975978A patent/EP1228073B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-31 KR KR1020027006131A patent/KR20020049051A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-31 BR BR0015487-3A patent/BR0015487A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-10 AR ARP000105929A patent/AR026421A1/es unknown
-
2002
- 2002-05-10 NO NO20022232A patent/NO20022232D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-06-12 ZA ZA200204729A patent/ZA200204729B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1228073E (pt) | 2003-12-31 |
KR20020049051A (ko) | 2002-06-24 |
AU1390701A (en) | 2001-05-30 |
WO2001036425A2 (de) | 2001-05-25 |
HUP0203422A3 (en) | 2004-12-28 |
CN1390222A (zh) | 2003-01-08 |
WO2001036425A3 (de) | 2002-01-10 |
US6884800B1 (en) | 2005-04-26 |
EP1228073B1 (de) | 2003-07-23 |
MXPA02004728A (es) | 2002-08-30 |
SK6012002A3 (en) | 2002-09-10 |
RU2002113759A (ru) | 2004-01-10 |
BR0015487A (pt) | 2002-07-02 |
HUP0203422A2 (hu) | 2003-02-28 |
ES2200968T3 (es) | 2004-03-16 |
DE19954707A1 (de) | 2001-05-17 |
CA2391087A1 (en) | 2001-05-25 |
PL355098A1 (en) | 2004-04-05 |
JP4819272B2 (ja) | 2011-11-24 |
DK1228073T3 (da) | 2003-11-03 |
JP2003514821A (ja) | 2003-04-22 |
DE50003036D1 (de) | 2003-08-28 |
AR026421A1 (es) | 2003-02-12 |
EP1228073A2 (de) | 2002-08-07 |
NO20022232L (no) | 2002-05-10 |
AU775886B2 (en) | 2004-08-19 |
NO20022232D0 (no) | 2002-05-10 |
ZA200204729B (en) | 2003-11-26 |
ATE245653T1 (de) | 2003-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20021474A3 (cs) | Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
ES2427166T3 (es) | Compuesto heterocíclico tricíclico novedoso | |
JPS62201882A (ja) | イソフラボン誘導体 | |
CZ20021440A3 (cs) | Derivát pyrrolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
CZ2003616A3 (cs) | Bicyklické pyrrolylamidy jako inhibitory glykogenfosforylázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje | |
JPH0374369A (ja) | アンギトテンシン2拮抗剤 | |
CZ20021416A3 (cs) | Derivát imidazopyridinu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
SK282116B6 (sk) | Derivát imidazopyridínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
CZ291068B6 (cs) | Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
CZ298805B6 (cs) | Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje | |
WO2019154395A1 (zh) | 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 | |
CZ20011551A3 (cs) | Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
CN116444492A (zh) | 一种p38 MAPK/MK2通路调节剂及其组合物、制备方法和用途 | |
JP3136427B2 (ja) | ジベンズ〔b,f〕〔1,4〕オキサアゼピン−11(10H)−オン | |
JP5469604B2 (ja) | 新規テトラヒドロ融合ピリジン | |
CZ20021441A3 (cs) | Derivát isoxazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
WO2007039578A1 (en) | Imidazolyl-substituted azabenzophenone compounds | |
FI89267C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
CZ20021251A3 (cs) | Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
KR101255868B1 (ko) | 시클로헵타[b]피리딘-3-카르보닐구아니딘 유도체 및그것을 함유하는 의약품 | |
JPH04330078A (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ[2,3−b][1,4]チアジン−6−スルホンアミド類 | |
US5276025A (en) | Heterobicyclic sulfonamides | |
CS254349B2 (en) | Method of new substituted isoxazole derivatives production | |
KR20050084438A (ko) | 치환된 벤조디옥세핀 | |
WO1992011233A1 (en) | Arylcyanoguanidine derivative, production thereof, and potassium channel opening agent containing the same as active ingredient |