JPH0374369A - アンギトテンシン2拮抗剤 - Google Patents
アンギトテンシン2拮抗剤Info
- Publication number
- JPH0374369A JPH0374369A JP2141702A JP14170290A JPH0374369A JP H0374369 A JPH0374369 A JP H0374369A JP 2141702 A JP2141702 A JP 2141702A JP 14170290 A JP14170290 A JP 14170290A JP H0374369 A JPH0374369 A JP H0374369A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formulas
- tables
- chemical formulas
- mathematical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 title description 5
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 62
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 55
- -1 2-pyrimidyl Chemical group 0.000 claims description 49
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 6
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 claims description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 claims description 3
- 229940009995 cryptenamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 3
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 claims description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 claims description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 2
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000061121 Rauvolfia serpentina Species 0.000 claims description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 claims description 2
- 108010045759 Teprotide Proteins 0.000 claims description 2
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 claims description 2
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 2
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 claims description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 2
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- QSRVZCCJDKYRRF-YDALLXLXSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@](C)(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QSRVZCCJDKYRRF-YDALLXLXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 2
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 claims description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001823 methyldopate hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 claims description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 claims description 2
- BCXCABRDBBWWGY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methylprop-2-yn-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 BCXCABRDBBWWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004239 pargyline hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 claims description 2
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 claims description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 claims description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010186 teprotide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 claims description 2
- NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L zofenopril calcium Chemical compound [Ca+2].C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1.C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L 0.000 claims description 2
- 229960001988 zofenopril calcium Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 7
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims 1
- FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N Delapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N 0.000 claims 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 claims 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims 1
- UUUHXMGGBIUAPW-CSCXCSGISA-N Teprotide Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-CSCXCSGISA-N 0.000 claims 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 claims 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims 1
- SZLZWPPUNLXJEA-QEGASFHISA-N rescinnamine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)\C=C\C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 SZLZWPPUNLXJEA-QEGASFHISA-N 0.000 claims 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- IKILIOXYIIYWKO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-amino-2-butyl-5-methoxycarbonylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound NC=1N=C(N(C=1C(=O)OC)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)O)CCCC IKILIOXYIIYWKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JYPVVOOBQVVUQV-CGHBYZBKSA-N angiotensinamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JYPVVOOBQVVUQV-CGHBYZBKSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- OUYYNZDOJHSQBW-UHFFFAOYSA-N cyanomethanimidamide Chemical compound NC(=N)C#N OUYYNZDOJHSQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- WVKIFIROCHIWAY-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(methylamino)acetic acid;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)=O WVKIFIROCHIWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXMZUNPWVXQADG-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1I JXMZUNPWVXQADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- MPLWXHMDFUEIJT-UHFFFAOYSA-N n-cyano-2-ethylpentanamide Chemical compound CCCC(CC)C(=O)NC#N MPLWXHMDFUEIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLMBNEVGYRXFNA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2,3-dimethylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C)=C1C BLMBNEVGYRXFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHWYNNFPUGEYEM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1Br GHWYNNFPUGEYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- HXIQMAJWKBDORK-UHFFFAOYSA-N 2H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC2=NCN=C21 HXIQMAJWKBDORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000660 7-membered heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- XBCZRXPJZVUTFY-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C)C=C1.C(#N)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound BrC1=CC=C(C)C=C1.C(#N)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C XBCZRXPJZVUTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 235000007862 Capsicum baccatum Nutrition 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000013600 Diabetic vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007192 Meerwein reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000361919 Metaphire sieboldi Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018830 PO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- JDZCKJOXGCMJGS-UHFFFAOYSA-N [Li].[S] Chemical compound [Li].[S] JDZCKJOXGCMJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229940075564 anhydrous dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- VLQHNAMRWPQWNK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-aminoacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VLQHNAMRWPQWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940028978 brevital Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000001728 capsicum frutescens Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JHAYEQICABJSTP-UHFFFAOYSA-N decoquinate Chemical group N1C=C(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1C=C(OCC)C(OCCCCCCCCCC)=C2 JHAYEQICABJSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005384 hydralazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KDXZREBVGAGZHS-UHFFFAOYSA-M methohexital sodium Chemical compound [Na+].CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)N=C([O-])N(C)C1=O KDXZREBVGAGZHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- HVDONSGJXJFNRV-UHFFFAOYSA-M n,n-diphenylpyridin-1-ium-1-carboxamide;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C[N+]=1C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HVDONSGJXJFNRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYLRKRLDQUXYKB-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UYLRKRLDQUXYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097258 other antihypertensives in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- DAEAKVVPRJTPEQ-CSCXCSGISA-N teprotide Chemical compound N([C@@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 DAEAKVVPRJTPEQ-CSCXCSGISA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CN OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
レニン−アンギオテンシン系(RAS)は正常血圧の制
御に中心的役割を果し、高血圧症の発現及び維持並びに
欝血性心不全に決定的に関係していると思われる。アン
ギオテンシンII (An)は肺腎及び多くの他の臓器
の血管内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素(AC
IF、)によるアンギオテンシンIの分解で主に血液中
で生産されるオクタペプチドホルモンである。これはレ
ニンーアンギオテンシン系(RAS)の最終産物であり
、細胞膜に存在する特異的受容体と相互作用してその作
用を及ぼす強力な動脈血管収縮物質である。
御に中心的役割を果し、高血圧症の発現及び維持並びに
欝血性心不全に決定的に関係していると思われる。アン
ギオテンシンII (An)は肺腎及び多くの他の臓器
の血管内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素(AC
IF、)によるアンギオテンシンIの分解で主に血液中
で生産されるオクタペプチドホルモンである。これはレ
ニンーアンギオテンシン系(RAS)の最終産物であり
、細胞膜に存在する特異的受容体と相互作用してその作
用を及ぼす強力な動脈血管収縮物質である。
RASを制御する可能な方法の■つは、アンギオテンシ
ン■受容体拮抗作用である。AHのいくつかのペプチド
類似体は受容体を競合的に遮断することによりこのホル
モンの作用を抑制することが知られているが、部分的ア
ゴニスト活性と経口吸収の不足によってこれらの実験及
び臨床応用は制限されている〔門、アントナチオ(An
tonaccio)CIin、 Exp、 Hyp
ertens、 へ4.27 〜46 頁 (19
82年) 、D、 H,P、ストリーテン(S tre
e ten)及びG。
ン■受容体拮抗作用である。AHのいくつかのペプチド
類似体は受容体を競合的に遮断することによりこのホル
モンの作用を抑制することが知られているが、部分的ア
ゴニスト活性と経口吸収の不足によってこれらの実験及
び臨床応用は制限されている〔門、アントナチオ(An
tonaccio)CIin、 Exp、 Hyp
ertens、 へ4.27 〜46 頁 (19
82年) 、D、 H,P、ストリーテン(S tre
e ten)及びG。
I+、アンダーリン(へnderson) Jr、高血
圧症ハンドブック、抗高血圧剤の臨床薬理、A、E、ド
イル(Doyle)hTA集、第5巻、246〜271
頁、エルセピア、ザイエンス バブリンシャー(Els
eν1erScience Publisher)、ア
ムステルダム、オランダ、1984年]。
圧症ハンドブック、抗高血圧剤の臨床薬理、A、E、ド
イル(Doyle)hTA集、第5巻、246〜271
頁、エルセピア、ザイエンス バブリンシャー(Els
eν1erScience Publisher)、ア
ムステルダム、オランダ、1984年]。
最近いくつかの非ペプチド化合物がAII拮抗薬7
8
として記載されている。このような化合物の例示は、米
国特許第4,207.324号、同第4.340.59
8号、同第4,576.958号及び同第4,582.
847号、欧州特許出願第028,834号、同第24
5,637号、同第253.310号、同第291,9
69号、同第323.841号、同第324,377号
及び八、T、チュ(Cb t u)等、(ljur、
J、 Pharm、 ExpTl+erap、第15
7巻、13〜21頁(1988年)]。
国特許第4,207.324号、同第4.340.59
8号、同第4,576.958号及び同第4,582.
847号、欧州特許出願第028,834号、同第24
5,637号、同第253.310号、同第291,9
69号、同第323.841号、同第324,377号
及び八、T、チュ(Cb t u)等、(ljur、
J、 Pharm、 ExpTl+erap、第15
7巻、13〜21頁(1988年)]。
p、c、ウオング(Wong)等、[J、 Pharm
、 EXII+Therap、第247巻、1〜7頁(
1988年)1による論文に記載されている。米国特許
の全部欧州特許出願第028,834号及び同第253
.310号、2件の論文は一般的には低級アルキル橋に
より置換フェニルに結合している置換イミダゾール化合
物を開示している。欧州特許出願第245,637号は
抗高血圧性特異的Ca”経路遮断薬として4,56.7
−チトラヒドロー2H−イミダゾ〔4,5C〕−ピリジ
ン−6−カルボン酸の誘導体とその類似体及び欧州特許
出願第323,841号ばアンギオテンシン■拮抗薬と
して置換ビロール、ピラゾール及びトリアゾールを開示
している。
、 EXII+Therap、第247巻、1〜7頁(
1988年)1による論文に記載されている。米国特許
の全部欧州特許出願第028,834号及び同第253
.310号、2件の論文は一般的には低級アルキル橋に
より置換フェニルに結合している置換イミダゾール化合
物を開示している。欧州特許出願第245,637号は
抗高血圧性特異的Ca”経路遮断薬として4,56.7
−チトラヒドロー2H−イミダゾ〔4,5C〕−ピリジ
ン−6−カルボン酸の誘導体とその類似体及び欧州特許
出願第323,841号ばアンギオテンシン■拮抗薬と
して置換ビロール、ピラゾール及びトリアゾールを開示
している。
本発明は式(1)の新規な置換イくダシ縮合7員環の複
素環化合物及び式(1a)の新規な置換イミダヅ化合物
に関し、この両方がアンギオテンシン■拮抗薬であり、
高血圧症及び欝血性心不全の治療に有用である。詳細に
は本発明の化合物は1及び4位で置換され、7員環の複
素環が4及び5位で縮合されているか又は4及び5位で
置換されているイくダゾール部分を含む。またこれらの
新規な化合物の医薬的に使用し得る組成物は単独の治療
−I−有効な成分として利尿剤及びβ−遮断薬、アンギ
オテンシン変換酵素阻害剤、カルシウム経路遮断薬又は
その組合わせを含む他の抗高血圧剤と併用して開示され
、特許を請求している。更に高血圧症、欝血性心不全及
び上昇眼内圧の治療方法が記載され特許を請求している
。
素環化合物及び式(1a)の新規な置換イミダヅ化合物
に関し、この両方がアンギオテンシン■拮抗薬であり、
高血圧症及び欝血性心不全の治療に有用である。詳細に
は本発明の化合物は1及び4位で置換され、7員環の複
素環が4及び5位で縮合されているか又は4及び5位で
置換されているイくダゾール部分を含む。またこれらの
新規な化合物の医薬的に使用し得る組成物は単独の治療
−I−有効な成分として利尿剤及びβ−遮断薬、アンギ
オテンシン変換酵素阻害剤、カルシウム経路遮断薬又は
その組合わせを含む他の抗高血圧剤と併用して開示され
、特許を請求している。更に高血圧症、欝血性心不全及
び上昇眼内圧の治療方法が記載され特許を請求している
。
本発明は式(1)及び(Ia)
9
0
(e) −s O2N HR’、
(f) −CON)IOR’、
(g)
(1)
(Ia)
で表わされる化合物及びその医薬的に使用し得る塩に関
する。
する。
〔式中
R1ば(a) −co□R7、
(b) −s O3R’、
(c) −P Ox RIIR1′、(d) −N
H3OzC1”+、 (k) CONIINISO2CF3 (1) R目 1 2 (0) 以下で定義される一3O□Nl+−へテロア
リール、 (p) 以下で定義される一CH□SO□NH−ヘテ
ロアリール、 SO□Ni1−Co−R25、 C112SO□Ni1−CO−R25 CONII−3O2R25、 CII□C0NII−3O□RZS NllSOzNHCO−R25 NIICONIISO2R25 SO□NHCONHR25、又は (X) −CONH3OzNllR25である。
H3OzC1”+、 (k) CONIINISO2CF3 (1) R目 1 2 (0) 以下で定義される一3O□Nl+−へテロア
リール、 (p) 以下で定義される一CH□SO□NH−ヘテ
ロアリール、 SO□Ni1−Co−R25、 C112SO□Ni1−CO−R25 CONII−3O2R25、 CII□C0NII−3O□RZS NllSOzNHCO−R25 NIICONIISO2R25 SO□NHCONHR25、又は (X) −CONH3OzNllR25である。
(ヘテロアリールは置換されないかモノ置換された又は
ジ置換された5又は6員環の芳香族環であり、0、N又
はSからなる群から選択されるl〜3個のへテロ原子を
任意に含むことができ、置換基ば−OH、−3H1C0
〜C4−アルキル、−〇、〜C4−アルコキシ、−CF
3、ハロ(Cff、Br、、F、■)、NO2、−〇O
□H、−Go□−C0〜C4−アルキル、NH2、−N
H(C1〜C4−アルキル)及びN(C,〜C4−アル
キル)2からなる群から選択される基である) R2及びR3は各々独立して (a) 11、 (b) ハロ (Cff、Br、 I 、 F )、
(C) NO2、 (d) Nl+□、 (e) c、〜C4−アルキルアミノ、(f) ジ
(C+〜C4−アルキル)アミノ、(g) S Oz
−N HR9、 3 4 アルキル、 (h)パーフルオロ−01〜C4 (1) Cl−C4−アルキル又は (j) C+〜C4−アルコキシである。
ジ置換された5又は6員環の芳香族環であり、0、N又
はSからなる群から選択されるl〜3個のへテロ原子を
任意に含むことができ、置換基ば−OH、−3H1C0
〜C4−アルキル、−〇、〜C4−アルコキシ、−CF
3、ハロ(Cff、Br、、F、■)、NO2、−〇O
□H、−Go□−C0〜C4−アルキル、NH2、−N
H(C1〜C4−アルキル)及びN(C,〜C4−アル
キル)2からなる群から選択される基である) R2及びR3は各々独立して (a) 11、 (b) ハロ (Cff、Br、 I 、 F )、
(C) NO2、 (d) Nl+□、 (e) c、〜C4−アルキルアミノ、(f) ジ
(C+〜C4−アルキル)アミノ、(g) S Oz
−N HR9、 3 4 アルキル、 (h)パーフルオロ−01〜C4 (1) Cl−C4−アルキル又は (j) C+〜C4−アルコキシである。
R4は(a) II又は
(b) C1〜C4−アルキルである。
Rasは01〜C6−アルキルである。
R5は(a) II、
(b) ハロ、
(c) No2、
(d) C+〜C4
(e) C1〜C4
(fl c、〜Cヮ
(濁 C3〜C4
(1コ) −CO□R7
(i) −NH3O□C11,、
(j) ヒドロキシC8〜C4−アルキル、(k)C
1,〜C4−アルキルフェニル、(]) ]C1〜C
4−アルキルナフチル(m) C1〜C4−アルキル
チオ、(r+) C,〜C4−アルキルスルフィニル
、アルキル、 アシルオキシ、 シクロアルキル、 アルコキシ、 C3〜C4−アルキルスルホニル、 NH,, 01〜C4−アルキルアミノ、 ジ(C+〜C4−アルキル)アミノ、 フルオロC1〜C4−アルキル、 C0NHOI?9. 5Q2−NHR9 フェニル、 ナフチル、 フリル、 パーフルオロ−C8〜C4−アルキル、C2〜C6−ア
ルケニル又は C2〜C4−アルキニルである。
1,〜C4−アルキルフェニル、(]) ]C1〜C
4−アルキルナフチル(m) C1〜C4−アルキル
チオ、(r+) C,〜C4−アルキルスルフィニル
、アルキル、 アシルオキシ、 シクロアルキル、 アルコキシ、 C3〜C4−アルキルスルホニル、 NH,, 01〜C4−アルキルアミノ、 ジ(C+〜C4−アルキル)アミノ、 フルオロC1〜C4−アルキル、 C0NHOI?9. 5Q2−NHR9 フェニル、 ナフチル、 フリル、 パーフルオロ−C8〜C4−アルキル、C2〜C6−ア
ルケニル又は C2〜C4−アルキニルである。
C1〜C6−アルキル、
C2〜C6−アルケニル、
C2〜C6−アルキニル、
置換C3〜C6−アルキル、置換02〜C6アルケニル
又は置換C2〜C6−アルキニル(置換基は (i) ヒドロキシ、 5 6 (ii) ハロ、 (iii ) アミノ、 (+v) C1〜Ca−アルキルアミノ、(v)
ジ(C,〜C6−アルキル)ア2ノ、(VOカルボキシ
、 (vii) C+ 〜Cs−アルコキシカルボニル、
(v++i ) Cz 〜C7−シクロアルキル、(
ix) フェニル又は (X) ナフチルからなる群から選択される) (e) フェニル、 (f) ナフチル、 (濁 置換フェニル又は置換ナフチル(置換基は (i) ハロ、 (ii) C+〜C4−アルキル、 (iii) C+〜C4−アルコキシ、(iv)
No。、 (v) c173、 (vi) 5Q2−Nl?9R” (vii) c、〜C4−アルキルチオ、(■)
ヒドロキシ、 (ix) アミノ、 (X) C3〜C7−シクロアルキル、(xi)
Cz〜Cl0−アルケニルからなる群から選択される。
又は置換C2〜C6−アルキニル(置換基は (i) ヒドロキシ、 5 6 (ii) ハロ、 (iii ) アミノ、 (+v) C1〜Ca−アルキルアミノ、(v)
ジ(C,〜C6−アルキル)ア2ノ、(VOカルボキシ
、 (vii) C+ 〜Cs−アルコキシカルボニル、
(v++i ) Cz 〜C7−シクロアルキル、(
ix) フェニル又は (X) ナフチルからなる群から選択される) (e) フェニル、 (f) ナフチル、 (濁 置換フェニル又は置換ナフチル(置換基は (i) ハロ、 (ii) C+〜C4−アルキル、 (iii) C+〜C4−アルコキシ、(iv)
No。、 (v) c173、 (vi) 5Q2−Nl?9R” (vii) c、〜C4−アルキルチオ、(■)
ヒドロキシ、 (ix) アミノ、 (X) C3〜C7−シクロアルキル、(xi)
Cz〜Cl0−アルケニルからなる群から選択される。
)
2−ピリジル、
4−ピリジル、
2−ピリミジル、
6−ビリくジル、
イ旦ダシイル、
チアゾリル、
インドリル、
チエニル、
フリル、
ベンゾチエニル、
) ヘンズイくダシイルからなる
群から選択される複素環部分、
(]) C3〜C7−シクロアルキルである。
Aは右回りの方向で読みとり、
(b) (i )
(ii)
(iii )
(iv )
(v)
(vi)
(vii)
(viii)
(ix)
(x)
(X
7
8
15
す、
SはO〜5である)
(c) −CH
11
(d)
又は
(e) −0−である。
pはO又は1である。
I5
5(0)y
(yは0〜2である)
l5
(d)
Bは (a)
(b)
2Z
N(C)+2)−−(sは0〜5である)、5(0)x
(CHz)s−(xばO〜2であocoz −C1(,0 一3CI□ 112S 9 0 (j) NIIC R1゜ (10N R9S O□ 9 −NH IQ (1) CII=CII CF=CF CI−CI’ CF=C1l CHzCIIz F2CF2 R17 (1) l1 1 ヘンシルである。
(CHz)s−(xばO〜2であocoz −C1(,0 一3CI□ 112S 9 0 (j) NIIC R1゜ (10N R9S O□ 9 −NH IQ (1) CII=CII CF=CF CI−CI’ CF=C1l CHzCIIz F2CF2 R17 (1) l1 1 ヘンシルである。
11、
C5〜C6−アルキル、
C2〜C4−アルケニル又は
C5〜C4−アルコキシ−C0〜C4−アルキルである
。
。
CN 。
NOx又は
CO□R7である。
1
C8〜C6−アルキル、
03〜C6−シクロアルキル、
アリル又は
ベンジルである。
R+3
(b) −N−又は
(c) −5(0)、−である。
R14及びRI5は独立して
(a) Hl
RI2は(a)
(b)
(C)
R13は(a)
(b)
(C)
(d)
(e)
Zは (a)
3
OCOR’ [1
(u) −C1l
R19
(v) −C−又は
rは1又は2である。
qは0又は1である。
R7は(a) II、
(b) C1〜C6−アルギル、
(C) フェニル又は
(d) ヘンシルである。
R8は(a) H又は
R9及びRIoは独立して
(a) Hl
(b) C,〜C6−アルキル
(C) フェニル又は
2
(b) c、〜C6−アルキル、
(C)C2〜C6−アルケニル、
(d) C2〜C6−アルキニル、
(e) 置換C+ 〜Cb−アルキル、置換C2〜C
6−アルケニル又は置換02〜C6−アルキニル(置換
基は (1) ヒドロキシ、 (n) C+〜C4−アルコキシ、 (iii) −N(R’)2、 (!V ) −CON (1?’) z、(v)
Co□R7、 (vi) QC(0)R9 (vii) グアニジノ又は (倫) C+〜C4−アルキルチオからなる群から選
択される) (f) フェニル、 (g) フェニルC8〜Ca−アルキル、(h)
置換フェニル又は置換フェニルC,−C。
6−アルケニル又は置換02〜C6−アルキニル(置換
基は (1) ヒドロキシ、 (n) C+〜C4−アルコキシ、 (iii) −N(R’)2、 (!V ) −CON (1?’) z、(v)
Co□R7、 (vi) QC(0)R9 (vii) グアニジノ又は (倫) C+〜C4−アルキルチオからなる群から選
択される) (f) フェニル、 (g) フェニルC8〜Ca−アルキル、(h)
置換フェニル又は置換フェニルC,−C。
アルキル(フェニル基は
(1) ヒドロキシ、
4
(ii) ハロ、
(山) C+〜C4−アルキル
(iv) C+〜C4−アルコキシからなる群から構
成される装置換される) (i) 複素環C,〜C,−アルギル(複素環基は(
i) イミダゾリル又は (11) インドリルからなる群から選択される基で
ある)である。
成される装置換される) (i) 複素環C,〜C,−アルギル(複素環基は(
i) イミダゾリル又は (11) インドリルからなる群から選択される基で
ある)である。
Rlbは(a) II又は
(b) C.〜C6−アルキル、
(C) ヒドロキシで置換されたC1〜C6−アルキ
ルである。
ルである。
Yは (a) −0− 又は
16
(b) −N− である。
Wは (a) −0
24
(b) −N− 又は
(c) −S−である。
RI7は(a) II、
(b) C,〜C6−アルキルである。
R”は(a) H、
(t)) C 、 − C 、、−アルギル、(C)
C.〜C6−シクロアルキル、(d) アリール
又は (e) アリール−CH2−である。
C.〜C6−シクロアルキル、(d) アリール
又は (e) アリール−CH2−である。
(アリールはフェニル又は置換フェニ
ルであり、置換基はハロ(CI!.、Br.、F 。
r)、−NO2、−CF3、C + 〜C a−アルキ
ル、01〜C4−アルコキシ、−N11□、−NH(C
l〜C。
ル、01〜C4−アルコキシ、−N11□、−NH(C
l〜C。
アルキル) 、N(Cl−C4−アルキル)2、NHC
Oz− C+〜C,−アルキル、−Off 、−COz
ll、CO□−C,〜C4ーアルキルからなる群から選
択される基である) R IQは(a) 、、NR9R” (b) −OR” (c) −NItCONth (d) −NIICSNl+2 5 6 Rho及びR21は独立して (a) C,−C.−アルキルであるか又は(b)−
緒に結合したとき一CIlzCtlz−又はCH2C)
12cH2−である。
Oz− C+〜C,−アルキル、−Off 、−COz
ll、CO□−C,〜C4ーアルキルからなる群から選
択される基である) R IQは(a) 、、NR9R” (b) −OR” (c) −NItCONth (d) −NIICSNl+2 5 6 Rho及びR21は独立して (a) C,−C.−アルキルであるか又は(b)−
緒に結合したとき一CIlzCtlz−又はCH2C)
12cH2−である。
R22は(a) ++、
(b) c,〜C6−アルキル、
(C) C3〜C6−シクロアルキル、(d) c
,〜C4ーアシル、 (e)ヘンシル、 (f) フェニル又は (濁 アリルである。
,〜C4ーアシル、 (e)ヘンシル、 (f) フェニル又は (濁 アリルである。
Qは (a) −[R24)co−Rlb(b)−N
HcoRz6 7 11(R”)So□Rg6 N H S O□−C,〜C4ーアルキル、N(R’)
R27である。
HcoRz6 7 11(R”)So□Rg6 N H S O□−C,〜C4ーアルキル、N(R’)
R27である。
GO.R23
CONIISO2R25
CONR’Rz7
CN 。
テトラゾール−5−イルである。
1
C,〜C6−アルキルである。
C,〜C6−アルキル、
アリール又は
アリール−Cll□− (アリールは上で定義した通り
である)である。
である)である。
上で定義したアリール、
上で定義したヘテロアリール、
C3〜C7−シクロアルキル、
上で定義したアリール、上で定義した
ヘテロアリール、−0)1 、 −SH 、C.〜C4
アルキル、−0( C.−C.−アルキル)、8 S(C+〜C4−アルキル)、CF3、ハロ((、f2
.、Br、、F XI)、−NO2、−CO2H、、
CO□Cl−Ca−アルキル、−N11□、−NH(C
+〜C4アルキル) 、−N(CI”C4−アルキル)
2、PO3H、−I’0(OH)(0−C,〜C4−ア
ルキル)からなる群から選択される置換基で任意に置換
されたCI”Ca−アルキル、 パーフルオロ−C1〜C4−アルキルである。
アルキル、−0( C.−C.−アルキル)、8 S(C+〜C4−アルキル)、CF3、ハロ((、f2
.、Br、、F XI)、−NO2、−CO2H、、
CO□Cl−Ca−アルキル、−N11□、−NH(C
+〜C4アルキル) 、−N(CI”C4−アルキル)
2、PO3H、−I’0(OH)(0−C,〜C4−ア
ルキル)からなる群から選択される置換基で任意に置換
されたCI”Ca−アルキル、 パーフルオロ−C1〜C4−アルキルである。
R26ハ(a)上で定義したアリール、−N(R’)2
、NGO□R111又は−CO2R’で任意に置換され
たC1〜C4−アルギル、 パーフルオロ−01〜C4−アルギル、上で定義したア
11−ル、 N(P)z、 C3〜C5−シクロアルキル又は (e) R27は(a) Hl (bJ 上で定義したアリール又は (C)」二で定義したアリール、−0H1GO□R4又
は−N(+?’)2で任意で置換されたC1〜C6−ア
ルキルである。〕 ゛アアルキルアルケニル°”′アルキニル゛パアルコキ
ジ”及び゛アシル゛なる用語は特に変更して定義される
場合を除いてその直鎮及び分枝鎖側基を含む。
、NGO□R111又は−CO2R’で任意に置換され
たC1〜C4−アルギル、 パーフルオロ−01〜C4−アルギル、上で定義したア
11−ル、 N(P)z、 C3〜C5−シクロアルキル又は (e) R27は(a) Hl (bJ 上で定義したアリール又は (C)」二で定義したアリール、−0H1GO□R4又
は−N(+?’)2で任意で置換されたC1〜C6−ア
ルキルである。〕 ゛アアルキルアルケニル°”′アルキニル゛パアルコキ
ジ”及び゛アシル゛なる用語は特に変更して定義される
場合を除いてその直鎮及び分枝鎖側基を含む。
本発明の1実施態様は式(II)
9
0
R菫6
CI□
(X)。
によって表わされる。
(式中
R1は(a) カルボキシ、
(b) C,−C4−アルコキシカルボニル、(C)
−NIISO2CF3又は (e) −PO(0119)R9、 (f) −PO(OR9) 2 (濁 −5OJH−ヘテロアリール、 01) −CHzSOJH−ヘテロアリール、(i)
−5o□N11−CO−R”、(j) −C11
゜SO□N11−Co−R25(k) −CON H
−S O2R25(1) −CHzCONH−5OJ
25(m) −NH5O2NHCO−R25(n)
−NHCONIISO,R”(0) −5OJII
CONHR”である。
−NIISO2CF3又は (e) −PO(0119)R9、 (f) −PO(OR9) 2 (濁 −5OJH−ヘテロアリール、 01) −CHzSOJH−ヘテロアリール、(i)
−5o□N11−CO−R”、(j) −C11
゜SO□N11−Co−R25(k) −CON H
−S O2R25(1) −CHzCONH−5OJ
25(m) −NH5O2NHCO−R25(n)
−NHCONIISO,R”(0) −5OJII
CONHR”である。
R2及びR3は独立して
(a) 水素、
(b) Cl−C4−アルキル又は
(C) ハロである。
R4及びR5は独立して
1
2
水素、
CIへ・C6−アルキル
C0〜C6−アルコキシ又は
ハロである。
C1〜Cb−アルキル、
C2〜C6−アルケニル、
C1〜C4−アルコキシ−C1〜C6−アルキルチオ
(d) c、〜C4−アルキルチオーC+〜C6−ア
ルキル、 (e)C1〜C4−アルコキシ−C2〜C6−アルケニ
ル又は (f) CI=ca−アルキルチオ−C2〜C5−ア
ルケニルである。
ルキル、 (e)C1〜C4−アルコキシ−C2〜C6−アルケニ
ル又は (f) CI=ca−アルキルチオ−C2〜C5−ア
ルケニルである。
Bは−3−である。
PはO又は1である。
Xは (a) −C−1
(b) −s−又は
(c) −0CH□−である。
qはO又は1である。
R14はIJである。
RI5ば(a) 01
(b) C1〜C6−アルキル、
(C) 置換C1〜C6−アルキル(置換基は(1)
ヒドロキシ、 (ii) ア旦ノ、 (iii ) グアニジノ、 (iv) C+〜C4−アルキルチオ、(v) カ
ルボキシ、 (vi) カルボキサミド、 (vi) C+〜C4−アルコキシカルボニル又は 1 (viii ) 0CR9(R9はH= CI−C6
−アルキル又はフェニルである)からなる 群から選択される) (d) ヘンシル、 (e)4−ヒドロキシヘンシル、 (f)3−インドリルメチル、 3 4 (g)4−イミダゾリルメチル又は (1〕)フェニルである。
ヒドロキシ、 (ii) ア旦ノ、 (iii ) グアニジノ、 (iv) C+〜C4−アルキルチオ、(v) カ
ルボキシ、 (vi) カルボキサミド、 (vi) C+〜C4−アルコキシカルボニル又は 1 (viii ) 0CR9(R9はH= CI−C6
−アルキル又はフェニルである)からなる 群から選択される) (d) ヘンシル、 (e)4−ヒドロキシヘンシル、 (f)3−インドリルメチル、 3 4 (g)4−イミダゾリルメチル又は (1〕)フェニルである。
RI6はH又はC1〜C4−アルキルである。
Yは (a) −0
16
(b) −N−である。〕
この実施態様の化合物としては式(II)のR2R3、
R4及びR5が水素であり、p及びqが0である場合で
ある。これらの下位化合物としてはR1がカルボキシ、
Cl−C4−アルコキシカルボニル又はテトラゾールで
ある場合である。この下位化合物としてはR6がC,−
C6−アルキルであり、RI5及びR”が水素でありY
が−NH−である場合が例示される。この種類の具体例
は次の化合物である。
R4及びR5が水素であり、p及びqが0である場合で
ある。これらの下位化合物としてはR1がカルボキシ、
Cl−C4−アルコキシカルボニル又はテトラゾールで
ある場合である。この下位化合物としてはR6がC,−
C6−アルキルであり、RI5及びR”が水素でありY
が−NH−である場合が例示される。この種類の具体例
は次の化合物である。
(1)2−ブチル−1−(2’−カルボキシビンエン−
4−イル)メチル−1,4,6,7−チトラヒドロイミ
ダゾ(4,5−e)(L 4)ジアゼピン−5,8−
ジオン及び (2)2−ブチル−1−(2′−(テトラゾール5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチル−1゜4.6.7−チ
トラヒドロイミダゾ〔4,5e〕 (1,4)ジアゼピ
ン−4−メチル−58−ジオン 本発明の第2の実施態様は式(III)(×)9 5 6 c式中 R1ば(a) (b) (C) カルボキシ、 C0〜C4−アルコキシカルボニル、 NH30zCFi (e) −5o。Nl+−ヘテロアリール、(f)
−CII2SO2NI+−ヘテロアリール、(g)
−3O2NIl−Co−R25、(h) −CIt
□5OJH−Go−R25(I −CONII−3O
□R25 (j) −CII□C0NII−3O211”(k)
−Nl(SO2NHCO−R”(]) −NII
CONUSO□R25(m) −3O□NlIC0N
HR25、又は(n) −CONIISO2NIIR
25である。
4−イル)メチル−1,4,6,7−チトラヒドロイミ
ダゾ(4,5−e)(L 4)ジアゼピン−5,8−
ジオン及び (2)2−ブチル−1−(2′−(テトラゾール5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチル−1゜4.6.7−チ
トラヒドロイミダゾ〔4,5e〕 (1,4)ジアゼピ
ン−4−メチル−58−ジオン 本発明の第2の実施態様は式(III)(×)9 5 6 c式中 R1ば(a) (b) (C) カルボキシ、 C0〜C4−アルコキシカルボニル、 NH30zCFi (e) −5o。Nl+−ヘテロアリール、(f)
−CII2SO2NI+−ヘテロアリール、(g)
−3O2NIl−Co−R25、(h) −CIt
□5OJH−Go−R25(I −CONII−3O
□R25 (j) −CII□C0NII−3O211”(k)
−Nl(SO2NHCO−R”(]) −NII
CONUSO□R25(m) −3O□NlIC0N
HR25、又は(n) −CONIISO2NIIR
25である。
R2及びR3は独立して
(a) 水素、
(b) c、〜C4−アルキル又は
(C) ハロである。
R4及びR5は独立して
(a)水素、
(b) c、〜C6−アルキル、
(C) c、〜CbCデーコキシ又は(d) ハロ
である。
である。
R6は(a) Cl−C6−アルキル、(b)02〜
C6−アルケニル、 (C)01〜C4−アルコキシ−C1〜c6−アルキル (d)C1〜C4−アルキルチオ−C1〜C6−アルキ
ル、 (e) C,〜cn−アルDキシーc2〜c6−アル
ケニル又は (f)C1〜C4−アルキルチオ−C2〜C6−アルケ
ニルである。
C6−アルケニル、 (C)01〜C4−アルコキシ−C1〜c6−アルキル (d)C1〜C4−アルキルチオ−C1〜C6−アルキ
ル、 (e) C,〜cn−アルDキシーc2〜c6−アル
ケニル又は (f)C1〜C4−アルキルチオ−C2〜C6−アルケ
ニルである。
Bは−3−である。
pはO又は1である。
7
8
Xは (a) −C
(b) −s−又は
(C) −0C112−である。
qは0又は1である。
RI4はHである。
RISは(a) It、
(b) c、〜C6
(C) W換C
(i)
(ii)
(iii )
(1v)
(v)
(vi)
(vi)
又は
アルキル、
〜C6−アルキル(置換基は
ヒドロキシ、
アミ八
グアニジノ、
C8〜C4−アルキルチオ、
カルボキシ、
カルボキサミド、
C””C4−アルコキシカルボニル
キル又はフェニルである)、
9
(d) ヘンシル、
(e)4−ヒドロキシヘンシル、
(f)3−インドリルメチル、
(g) 4−イくダゾリルメチル又は(I〕) フ
ェニルである。
ェニルである。
R16はH又は01〜C4−アルキルである。
Yは (a) −0
I6
募
(b) −N−である。〕
この実施態様の化合物は式(I)のR” 、R3R4及
びR5が水素であり、p及びqがOである場合である。
びR5が水素であり、p及びqがOである場合である。
これらの下位化合物としてはR1がカルボキシ、C1〜
C4−アルコキシカルボニル又はテトラゾールである場
合である。この下位化合物としてはR6がC1〜C6−
アルキルであり、RIS及びR′6が水素でありYが−
NH−である場合が例示される。この化合物の具体例は
次の化合物である。
C4−アルコキシカルボニル又はテトラゾールである場
合である。この下位化合物としてはR6がC1〜C6−
アルキルであり、RIS及びR′6が水素でありYが−
NH−である場合が例示される。この化合物の具体例は
次の化合物である。
(1)2−ブチル−3−(2’ −力ルポキシビフェン
ー4−イル)メチル−3,4,6,7−チトラヒドロイ
ミダゾ(4,5−e)(1,4)ジ0 アゼピン 5.8−ジオン及び (2)2−ブチル−3−(2′−(テトラゾール5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチル−34,6,7−テ1
ヘラヒドロイミダゾ(4,5e)[1,4)ジアゼピン
−5,8−ジオン木発明の第3の実施態様は式(IV) で表わされる。
ー4−イル)メチル−3,4,6,7−チトラヒドロイ
ミダゾ(4,5−e)(1,4)ジ0 アゼピン 5.8−ジオン及び (2)2−ブチル−3−(2′−(テトラゾール5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチル−34,6,7−テ1
ヘラヒドロイミダゾ(4,5e)[1,4)ジアゼピン
−5,8−ジオン木発明の第3の実施態様は式(IV) で表わされる。
〔式中
R1は(a) カルボキシ、
(b) C1〜C4−アルコキシカルボニル、(c)
−NIISO□CF3又は (X)Q (IV) R2及びR3は独立して (a) 水素、 0)C1〜C4−アルキル又は (C) ハロである。
−NIISO□CF3又は (X)Q (IV) R2及びR3は独立して (a) 水素、 0)C1〜C4−アルキル又は (C) ハロである。
R4及びR5ば独立して
(a) 水素、
(b) C,〜C6−アルキル、
(c) CI−C6−アルコキシ又は(d) ハロ
である。
である。
R6は(a) CI −C6−/’ J’v キル、
(b) C2〜C6−アルケニル、 1 2 (C) c、〜C4−アルコキシーC1〜C6−アル
キル (d) C1〜C4−アルキルチオ−C8〜C6−ア
ルキル、 (e) c、〜C4−アルコキシー02〜C6−アル
ゲニル又は (f) c、〜C4−アルキルチオーC2〜C6−ア
ルケニルである。
(b) C2〜C6−アルケニル、 1 2 (C) c、〜C4−アルコキシーC1〜C6−アル
キル (d) C1〜C4−アルキルチオ−C8〜C6−ア
ルキル、 (e) c、〜C4−アルコキシー02〜C6−アル
ゲニル又は (f) c、〜C4−アルキルチオーC2〜C6−ア
ルケニルである。
R9は(a) R2
0)) C,〜C6−アルキル又は
(C)フェニルである。
Bば−3−である。
pはO又は1である。
Xば (a) −C−
(b) −s−又は
(C) −OC++2−である。
qは0又は1である。
RI 4はI]である。
RI5は(a) Hl
(b) c、〜C6−アルキル、
(C)W換C1〜c6−アルキル(置換基は(i)
ヒドロキシ、 (11) アミノ、 (iii ) グアニジノ、 (+v) C+〜C4−アルキルチオ、(v) カ
ルボキシ、 (vi) カルボキザ旦ド、 (Vl! ) CI−Cs−アルコキシカルボニル又
は 1 (viii) 0CR9(R9はH,C1〜G6−7
/l/キル又はフェニルである)からなる 群から選択される) (d) ヘンシル、 (e)4−ヒドロキシヘンシル (f)3−インドリルメチル、 (g)4−イミダゾリルメチル又は (h) フェニルである。
ヒドロキシ、 (11) アミノ、 (iii ) グアニジノ、 (+v) C+〜C4−アルキルチオ、(v) カ
ルボキシ、 (vi) カルボキザ旦ド、 (Vl! ) CI−Cs−アルコキシカルボニル又
は 1 (viii) 0CR9(R9はH,C1〜G6−7
/l/キル又はフェニルである)からなる 群から選択される) (d) ヘンシル、 (e)4−ヒドロキシヘンシル (f)3−インドリルメチル、 (g)4−イミダゾリルメチル又は (h) フェニルである。
RI 6はH又はC,−C6−アルキルである。〕3
4
この実施態様の化合物は式(IV)のR2、R1R4及
びR5が水素であり、p及びqがOである場合である。
びR5が水素であり、p及びqがOである場合である。
これらの下位化合物としてはR1がカルボキシ、CI〜
C4−アルコキシカルボニル又はテトラゾールである場
合である。この下位化合物としてはR6がC1〜C6−
アルキルであり、R9RI5及びR16が水素である場
合が例示される。この化合物の具体例は次の化合物であ
る。
C4−アルコキシカルボニル又はテトラゾールである場
合である。この下位化合物としてはR6がC1〜C6−
アルキルであり、R9RI5及びR16が水素である場
合が例示される。この化合物の具体例は次の化合物であ
る。
(1)2−ブチル−3−(2’−カルポキシビフェンー
4−イル)メチル−6,7−シヒドロイミダゾ(4,5
−e〕 (1,4Jジアゼピン−8(31()−オン及
び (2)2−ブチル−3−(2’ −(テトラゾール5−
イル)ヒフエン−4−イル)メチル−6フージヒドロイ
ミダゾ(4,5,−e)(1,4)ジアゼピン−8(3
H)−オン 本発明の式CAa)の化合物の一実施態様としては、R
2、R3、R4及びR5が水素であり、p及びqがOで
ある場合である。この下位化合物としては、R6がC8
〜C6−アルキルでありrが1であるものがある。この
種類の具体例は次の化合物である。
4−イル)メチル−6,7−シヒドロイミダゾ(4,5
−e〕 (1,4Jジアゼピン−8(31()−オン及
び (2)2−ブチル−3−(2’ −(テトラゾール5−
イル)ヒフエン−4−イル)メチル−6フージヒドロイ
ミダゾ(4,5,−e)(1,4)ジアゼピン−8(3
H)−オン 本発明の式CAa)の化合物の一実施態様としては、R
2、R3、R4及びR5が水素であり、p及びqがOで
ある場合である。この下位化合物としては、R6がC8
〜C6−アルキルでありrが1であるものがある。この
種類の具体例は次の化合物である。
(1)4−アミノ−2−ブチル−5−カルボン1〜キシ
ー1[(2’ −カルボキシヒフエン−4−イル)メチ
ル〕−イミダゾール、 (2)2−ブチル−5−カルボメトキシ−1C(2’−
カルボキシヒフエン−4−イル)メチル]−4−メチル
アミノーイξダゾール、(3)2−ブチル−5−カルボ
メトキシ−1〔(2′−カルボキシヒフエン−4−イル
)メチル]−4−ジメチルアミノイミダゾール、(4)
4−ア兆ノー2−ブチルー5−カルボメ1〜キシ−1−
〔(2′−(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−
イル)メチル〕−イごダゾール、(5)4−アミノ−5
−カルボメトキシ−2−プロピル−1−((2’−(テ
トラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕
−イξダゾール、 (6)5−−アミノ−4−カルホメトキシー2−プロピ
ル−1−((2’−(テトラゾール−5−イ5 G ル)ヒフエン−4−イル)メチル)−イごダゾール (7)2−ブチル−5−カルボメトキシ−4−メチルア
ξノー1−C(2’−(テトラゾール−5イル)ヒフエ
ン−4−イル)メチル〕−イミダヅール、 (8)2−ブチル−4−カルボメ1〜キシー5−メチル
アミノ−1−((2’−(テトラゾール−5イル)ヒフ
エン−4−イル)メチル〕−イξダゾール、 (9)2−ブチル−5−カルボメトキシ−4−ジメチル
アミノ−1−[(2”(テトラゾール5−イル)ヒフエ
ン−4−イル)メチル〕−イミダゾール、 (10) 4−ヘンシルアミノ−2−ブチル−5−カ
ルホメトキシ−1−((2’−(テ1−ラヅール5−イ
ル)メチル]−イミダゾール、 (11) 4−(N−ヘンシル−N−メチル)アごノ
2−ブチル〜5−カルボメトキシ−1 [(2’−−テl−ラゾールー5−イル)ビワエン4−
イル)メチル〕−イミダゾール、 (12) 2−ブチル−5−カルボメトキシ−4(ピ
ロリジン−1−イル)−1−((2’(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル]−イミダゾー
ル、 (13) 4−アセドア1ドー2−ブチル−5−カル
ボメトキシ−1〜((2’−(テトラゾール5−イル)
ヒフエン−4−イル)メチル]−イミダゾール、 (14) 5−アセトアミド−2−ブチル−4−カル
ポメI・キシ−1〜((2’−(テ1−ラゾール5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチル]−イミダヅール、 (15) 2−ブチル−5−カルボメトキシ−4(N
−メチル)アセトアミド−1−〔(2′(テトラゾール
−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イ旦ダゾ
ール、 (16) 2−ブチル−5−カルボメトキシ−4−(
N−フェニル)アセドアごビー1−〔(2′(テ1へラ
ゾール〜5−イル)ヒフエン−4−イフ 8 ル)メチル〕−イξダゾール、 (17) 2−ブチル−5−カルボキシ−4−(Nフ
ェニル)アセトアミド−1−((2’−(テトラゾール
−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル]−イ貴ダゾ
ール、 (18) 2−ブチル−5−カルボメトキシ−4(N
−(2−クロロ)フェニル)アセトアミド1−((2’
−(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)
メチル〕−イごダゾール、(19) 2−ブチル−5
−カルボメトキシー4〔N−(2−クロロ)フェニル)
メチル〕アセドアξドー1−C(2’−(テトラゾール
−5イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イミダゾー
ル、 (20) 2−ブチル−5−カルボキシ−4−(Nメ
チル)アセトアミド−1−((2’−(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イミダゾー
ル、 (21) 2−ブチル−5−カルボキシ−4−(Nメ
チル)ヘンズア旦ドー1−((2’−(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イくダゾー
ル、 (22) 2−ブチル−5−カルボキシ−4−(Nエ
チル)トリフルオロアセドアξF−1((2’−(テト
ラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−
イミダゾール、(23) 2−ブチル−5−カルボキ
シ−4−(Nメチル)ブタンア美ドー1−C(2’−(
テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル
〕−イミダゾール、 (24) 4−アセトキシアセトアミド−2−ブチル
5−カルボメトキシ−1−((2’−(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4=イル)メチル〕−イごダゾー
ル、 (25)4−(アミノアセチル)アミノ−2−ブチル−
5−カルボメトキシ−1−〔(2’−(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イごダゾー
ル、 (26) 2−ブチル−5−カルボメトキシ−4(N
−フェニル)アセトアミド=l−〔(2’9 0 (N−フェニルスルホニル)カルボキシアミトビフェン
−4−イル)メチル〕−イ≧ダゾール、 (27) 4−アセトアミド−2−ブチル−5−カル
ボキシ−1−((2”(フェニルスルホニル)カルボキ
シアミトビフェン−4−イル)メチルコイミダゾール、 (28) 4−アセトアミド−2−ブチル−5−カル
ボキシ−1−((2’−(N−ベンゾイル)スルホンア
ミトビフェン−4−イル)メチルイミダゾール、 (29) 4−アセドア≧ドー2−ブチルー5−カル
ボキシ−1−((2’ −(N−アセチル)スルホンア
ごドビフ玉ンー4−イル)メチル]−イξダゾール、 (30) 2−ブチル−4−メチルアミノ−5−カル
ホエI・キシ−1−(2’−カルポキシビフェン4−イ
ル)メチルイミダゾール、 (31) 2−ブチル−4−ジメチルアミノー5−カ
ルボエトギシー1−(2’−カルポキシビフェンー4−
イル)メチルイミダゾール、 略語表 跋渠 BS IBN DQ へc20 EA DM八へ ph3 FA TMS−Cf 1m cSK p −T s OIf 邊謀 MF ](〇へC(へco)l) E tOAc (HtAc) 1ex N−ブロモスクシンイミド アゾ(ビス)イソブチロニトリル ジクロロジシアノキノン 酢酸無水物 トリエチルアくン 4−ジノチルアごノビリジン トリフェニルホスフィン ドリフルオロ酢酸 トリメチルシリル りロリド イミダゾール チオ酢酸カリウム p−トルエンスルホン酸 ジメチルホルムアミド 酢酸 酢酸エチル ヘキサン 1 2 TIIF テトラヒドロフランDMSOジメ
チルスルホキシド MeOII メタノ−ル ミl”roII イソプロパノール土生虫 rt 室温 T B D M S t、−ブチルジメチル
シリルOTf 050□CF。
ー1[(2’ −カルボキシヒフエン−4−イル)メチ
ル〕−イミダゾール、 (2)2−ブチル−5−カルボメトキシ−1C(2’−
カルボキシヒフエン−4−イル)メチル]−4−メチル
アミノーイξダゾール、(3)2−ブチル−5−カルボ
メトキシ−1〔(2′−カルボキシヒフエン−4−イル
)メチル]−4−ジメチルアミノイミダゾール、(4)
4−ア兆ノー2−ブチルー5−カルボメ1〜キシ−1−
〔(2′−(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−
イル)メチル〕−イごダゾール、(5)4−アミノ−5
−カルボメトキシ−2−プロピル−1−((2’−(テ
トラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕
−イξダゾール、 (6)5−−アミノ−4−カルホメトキシー2−プロピ
ル−1−((2’−(テトラゾール−5−イ5 G ル)ヒフエン−4−イル)メチル)−イごダゾール (7)2−ブチル−5−カルボメトキシ−4−メチルア
ξノー1−C(2’−(テトラゾール−5イル)ヒフエ
ン−4−イル)メチル〕−イミダヅール、 (8)2−ブチル−4−カルボメ1〜キシー5−メチル
アミノ−1−((2’−(テトラゾール−5イル)ヒフ
エン−4−イル)メチル〕−イξダゾール、 (9)2−ブチル−5−カルボメトキシ−4−ジメチル
アミノ−1−[(2”(テトラゾール5−イル)ヒフエ
ン−4−イル)メチル〕−イミダゾール、 (10) 4−ヘンシルアミノ−2−ブチル−5−カ
ルホメトキシ−1−((2’−(テ1−ラヅール5−イ
ル)メチル]−イミダゾール、 (11) 4−(N−ヘンシル−N−メチル)アごノ
2−ブチル〜5−カルボメトキシ−1 [(2’−−テl−ラゾールー5−イル)ビワエン4−
イル)メチル〕−イミダゾール、 (12) 2−ブチル−5−カルボメトキシ−4(ピ
ロリジン−1−イル)−1−((2’(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル]−イミダゾー
ル、 (13) 4−アセドア1ドー2−ブチル−5−カル
ボメトキシ−1〜((2’−(テトラゾール5−イル)
ヒフエン−4−イル)メチル]−イミダゾール、 (14) 5−アセトアミド−2−ブチル−4−カル
ポメI・キシ−1〜((2’−(テ1−ラゾール5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチル]−イミダヅール、 (15) 2−ブチル−5−カルボメトキシ−4(N
−メチル)アセトアミド−1−〔(2′(テトラゾール
−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イ旦ダゾ
ール、 (16) 2−ブチル−5−カルボメトキシ−4−(
N−フェニル)アセドアごビー1−〔(2′(テ1へラ
ゾール〜5−イル)ヒフエン−4−イフ 8 ル)メチル〕−イξダゾール、 (17) 2−ブチル−5−カルボキシ−4−(Nフ
ェニル)アセトアミド−1−((2’−(テトラゾール
−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル]−イ貴ダゾ
ール、 (18) 2−ブチル−5−カルボメトキシ−4(N
−(2−クロロ)フェニル)アセトアミド1−((2’
−(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)
メチル〕−イごダゾール、(19) 2−ブチル−5
−カルボメトキシー4〔N−(2−クロロ)フェニル)
メチル〕アセドアξドー1−C(2’−(テトラゾール
−5イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イミダゾー
ル、 (20) 2−ブチル−5−カルボキシ−4−(Nメ
チル)アセトアミド−1−((2’−(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イミダゾー
ル、 (21) 2−ブチル−5−カルボキシ−4−(Nメ
チル)ヘンズア旦ドー1−((2’−(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イくダゾー
ル、 (22) 2−ブチル−5−カルボキシ−4−(Nエ
チル)トリフルオロアセドアξF−1((2’−(テト
ラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−
イミダゾール、(23) 2−ブチル−5−カルボキ
シ−4−(Nメチル)ブタンア美ドー1−C(2’−(
テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル
〕−イミダゾール、 (24) 4−アセトキシアセトアミド−2−ブチル
5−カルボメトキシ−1−((2’−(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4=イル)メチル〕−イごダゾー
ル、 (25)4−(アミノアセチル)アミノ−2−ブチル−
5−カルボメトキシ−1−〔(2’−(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イごダゾー
ル、 (26) 2−ブチル−5−カルボメトキシ−4(N
−フェニル)アセトアミド=l−〔(2’9 0 (N−フェニルスルホニル)カルボキシアミトビフェン
−4−イル)メチル〕−イ≧ダゾール、 (27) 4−アセトアミド−2−ブチル−5−カル
ボキシ−1−((2”(フェニルスルホニル)カルボキ
シアミトビフェン−4−イル)メチルコイミダゾール、 (28) 4−アセトアミド−2−ブチル−5−カル
ボキシ−1−((2’−(N−ベンゾイル)スルホンア
ミトビフェン−4−イル)メチルイミダゾール、 (29) 4−アセドア≧ドー2−ブチルー5−カル
ボキシ−1−((2’ −(N−アセチル)スルホンア
ごドビフ玉ンー4−イル)メチル]−イξダゾール、 (30) 2−ブチル−4−メチルアミノ−5−カル
ホエI・キシ−1−(2’−カルポキシビフェン4−イ
ル)メチルイミダゾール、 (31) 2−ブチル−4−ジメチルアミノー5−カ
ルボエトギシー1−(2’−カルポキシビフェンー4−
イル)メチルイミダゾール、 略語表 跋渠 BS IBN DQ へc20 EA DM八へ ph3 FA TMS−Cf 1m cSK p −T s OIf 邊謀 MF ](〇へC(へco)l) E tOAc (HtAc) 1ex N−ブロモスクシンイミド アゾ(ビス)イソブチロニトリル ジクロロジシアノキノン 酢酸無水物 トリエチルアくン 4−ジノチルアごノビリジン トリフェニルホスフィン ドリフルオロ酢酸 トリメチルシリル りロリド イミダゾール チオ酢酸カリウム p−トルエンスルホン酸 ジメチルホルムアミド 酢酸 酢酸エチル ヘキサン 1 2 TIIF テトラヒドロフランDMSOジメ
チルスルホキシド MeOII メタノ−ル ミl”roII イソプロパノール土生虫 rt 室温 T B D M S t、−ブチルジメチル
シリルOTf 050□CF。
OTS 03O2−(4−メチル)フY−’
−ルOMs 03OzCH:+ ph フェニル FAB−MS (FABMS)ファスト原子衝撃質量分
析N0ri 核オーハーハウザー効果5in
2 シリカゲル 1〜リチル l−リフェニルメチル本発明の化合物
(1)は式(1)のような中間体から製造することがで
きる。
−ルOMs 03OzCH:+ ph フェニル FAB−MS (FABMS)ファスト原子衝撃質量分
析N0ri 核オーハーハウザー効果5in
2 シリカゲル 1〜リチル l−リフェニルメチル本発明の化合物
(1)は式(1)のような中間体から製造することがで
きる。
式中J及びKは各々
(a) C0NR+6
(b) NllR16
(C) C02R7
(d) NHR”
(e)CO□R7
(f) ハlコ
(g) 511
NIIR” 。
、C0NIIR16。
NIIR” 。
CO2R7;
halo ;
CO□R7。
CO□R7;
3
4
(h) co□R’ 、 Sl+ 、である。
中間体(1)は三原配位剤で処理することによる以下に
詳述されるアルキル化又は縮合方法でJ〜Kを環化して
生成物に変換される。この環化は式(I)の縮合7員環
の複素環を導入する。
詳述されるアルキル化又は縮合方法でJ〜Kを環化して
生成物に変換される。この環化は式(I)の縮合7員環
の複素環を導入する。
中間体(1)は図式1に示される通り、アルキル化剤(
2)(LはC(’、−Rr、■、○−メシル又は0−+
−シルのような良好な脱離基である)とイミダゾール(
7)(JとKば独立してハロ、C0NHR” 、Co□
R7、NIIR′6部分(R’=H)である)を処理し
て製造することができる。図式1のアルキル化反応は、
無水ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウム又はカリ
ウムt−ブトキシドのような塩基の存在下で20〜10
0°Cの温度で1〜24時間行なうのが便利である。ア
ルキル化剤(2)及びイミダゾール(7)上の置換基は
適当に保護されることが必要である。このような保護基
の具体例は、T、W、グリーネ(Greene)有機合
成に於ける保護基、ジョン ウィリー アンドサンズ、
1981年によるテキストに記載されている。
2)(LはC(’、−Rr、■、○−メシル又は0−+
−シルのような良好な脱離基である)とイミダゾール(
7)(JとKば独立してハロ、C0NHR” 、Co□
R7、NIIR′6部分(R’=H)である)を処理し
て製造することができる。図式1のアルキル化反応は、
無水ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウム又はカリ
ウムt−ブトキシドのような塩基の存在下で20〜10
0°Cの温度で1〜24時間行なうのが便利である。ア
ルキル化剤(2)及びイミダゾール(7)上の置換基は
適当に保護されることが必要である。このような保護基
の具体例は、T、W、グリーネ(Greene)有機合
成に於ける保護基、ジョン ウィリー アンドサンズ、
1981年によるテキストに記載されている。
シリカゲルによるクロマトグラフィーは異性体を分離し
NHII+6についてこの置換基が存在するときアルキ
ル化から生じる副生成物を除去するために使用される。
NHII+6についてこの置換基が存在するときアルキ
ル化から生じる副生成物を除去するために使用される。
母邑士
(2)
5
6
(1)
アルキル化剤(2)は欧州特許第253,210号及び
同第291,969号に記載される通り製造することが
でき、これらの引例を本明細書に引用する。好適なアル
ギル化剤6a、6b及び6cを製造する有用な方法は反
応図式2に示される。
同第291,969号に記載される通り製造することが
でき、これらの引例を本明細書に引用する。好適なアル
ギル化剤6a、6b及び6cを製造する有用な方法は反
応図式2に示される。
7
園弐斐
ZnC1
4a; R’
C00C(CH:+) 3
4b; R’=CN
4c; R’=NO7
6a; R’
C00C(CH3) 3
5a; R
COOC(CH3) 3
5b; R’
N
5c; R1=NO2
6c; R’
NH30□CF。
8
図式2に示される通り4−ブロモトルエンをt−BuL
iで処理し、次にZnCQ 2溶液を加えて有機亜鉛化
合物(3)を生成する。次に化合物(3)をNi (P
Ph:l) 2Cj2 zの存在下で4a又は4bと結
合して所望のビフェニル化合物5a又は5bを生成する
。同様に1−ヨード−2−二トロベンゼン(4C)をP
a(PPh3)4触媒(Cff 2Pd(PPh3)z
を(i−Bu) 2A j2 II (2当景)と処
理して製造する)の存在下有機亜鉛化合物(3)と結合
してビフェニル化合物(5c)を生成する。前駆物質5
a、5b及び5cは欧州特許第253,310号及び同
第291,969号に記載される方法に従って各々ハロ
メチル誘導体6a、6b及び6Cに変換される。
iで処理し、次にZnCQ 2溶液を加えて有機亜鉛化
合物(3)を生成する。次に化合物(3)をNi (P
Ph:l) 2Cj2 zの存在下で4a又は4bと結
合して所望のビフェニル化合物5a又は5bを生成する
。同様に1−ヨード−2−二トロベンゼン(4C)をP
a(PPh3)4触媒(Cff 2Pd(PPh3)z
を(i−Bu) 2A j2 II (2当景)と処
理して製造する)の存在下有機亜鉛化合物(3)と結合
してビフェニル化合物(5c)を生成する。前駆物質5
a、5b及び5cは欧州特許第253,310号及び同
第291,969号に記載される方法に従って各々ハロ
メチル誘導体6a、6b及び6Cに変換される。
アルキル化図式1で必要とされるイミダゾール(7)は
欧州特許第253,310号に記載される引例を含む文
献でよく知られた多くの方法によって製造することがで
きる。化合物(7)(J及びKはNl+□及びC0NH
R+6又はCO□R7であり、pは0である)を生成す
る有用な方法は図式3に示される。
欧州特許第253,310号に記載される引例を含む文
献でよく知られた多くの方法によって製造することがで
きる。化合物(7)(J及びKはNl+□及びC0NH
R+6又はCO□R7であり、pは0である)を生成す
る有用な方法は図式3に示される。
9
旦
中間体(1,)(JはNi1R”であり、KはC0N1
1R’l−又はC07R’ (R’−エチル)であり
、Pは0である)の合或は図式4に示される通りシアノ
アミジン(13)をベンジルハロゲン化物又はプソイド
ハロゲン化物でアルキル化して達成することができる。
1R’l−又はC07R’ (R’−エチル)であり
、Pは0である)の合或は図式4に示される通りシアノ
アミジン(13)をベンジルハロゲン化物又はプソイド
ハロゲン化物でアルキル化して達成することができる。
孟残1
主
坐
旦
罠け【工
掘墨」−04とと
N−CミN
1
図式4
(続き)
母遼1−バ!a)
旦
シアノア呉ジン(13)はエデンホファー(Edenh
ofer) He1v、 Chim、 Acta第58
巻、2192(1975年)に記載される方法に従って
製造される。
ofer) He1v、 Chim、 Acta第58
巻、2192(1975年)に記載される方法に従って
製造される。
3
4
シアノアミジン(13)は適当に保護されたアルキル化
剤(2)を用いてアルキル化される。例えば尺1カルボ
キシル基はt−ブチルエステルとしてR1テトラゾール
基はN−トリチル誘導体として保護されるのが便利であ
る。アルキル化シアノξジン(14)を閉環生成物(1
5)であるようにシリカゲルクロマトグラフィーで精製
する。
剤(2)を用いてアルキル化される。例えば尺1カルボ
キシル基はt−ブチルエステルとしてR1テトラゾール
基はN−トリチル誘導体として保護されるのが便利であ
る。アルキル化シアノξジン(14)を閉環生成物(1
5)であるようにシリカゲルクロマトグラフィーで精製
する。
(15)のアミド(16)への変換は、エステルをI?
16Nll、、とエタノールのような不活性溶媒中で加
熱して達成することができる。化合物(15)はわずか
に過剰のR′6−■を用いてDMF中NaHの存在下で
アミノ部分にアルキル化することができる。
16Nll、、とエタノールのような不活性溶媒中で加
熱して達成することができる。化合物(15)はわずか
に過剰のR′6−■を用いてDMF中NaHの存在下で
アミノ部分にアルキル化することができる。
式(1)のJ及びKが各々cp及びCIl。Ollある
いはCII□O1+及びCI!、である化合物は、有用
な中間体でもあり、その製造は欧州特許第253310
号に記載される。これらの化合物の第一アルコール部分
、CH20Hば図式5に示される通り肚0、を用いてN
aCN及び酢酸の存在下メタノール中で対応する一CO
2CI+3エステル基に直接酸化することができる。
いはCII□O1+及びCI!、である化合物は、有用
な中間体でもあり、その製造は欧州特許第253310
号に記載される。これらの化合物の第一アルコール部分
、CH20Hば図式5に示される通り肚0、を用いてN
aCN及び酢酸の存在下メタノール中で対応する一CO
2CI+3エステル基に直接酸化することができる。
6
図式5
□濠JL全統1−
図式5の化合物(19)及び(21)はまた図式6の方
法で示される通り、チオール化合物に変換することがで
きる。図式6はCP、のアジド置換後水素添加すること
を含むアミノ化合物(22)への別法を例示する。
法で示される通り、チオール化合物に変換することがで
きる。図式6はCP、のアジド置換後水素添加すること
を含むアミノ化合物(22)への別法を例示する。
7
(X)q
困Δ旦
8
=568
(X)q
(x)9
2
縮合環AがY−NRI6を含む生成物(I)の生成は、
I及びKが各々(NIIR” C0NIIR” )又は
(CONIIR”NHR” )である中間体(1)から
DMF中1−リエチルアミンのような第三アミンの存在
下1、−C(0)C(R”)(R”)−Lで処理するこ
とにより行なわれる。
I及びKが各々(NIIR” C0NIIR” )又は
(CONIIR”NHR” )である中間体(1)から
DMF中1−リエチルアミンのような第三アミンの存在
下1、−C(0)C(R”)(R”)−Lで処理するこ
とにより行なわれる。
I、は脱離基であり、好適にはハロ基である。J又はK
がC07R7であり、R7・Hのとき、得られた生成物
のYは酸素である。中間体(16)による図式7に例示
される転換は同様に置換されたベンゾジアゼピンを合成
するため心こ使用することができる転換と似ている。
がC07R7であり、R7・Hのとき、得られた生成物
のYは酸素である。中間体(16)による図式7に例示
される転換は同様に置換されたベンゾジアゼピンを合成
するため心こ使用することができる転換と似ている。
9
園犬工
H
(x)Q
図式7はYがIJ Rl +、である生成物(1)を生
成する別経路も示している。この配列ではJ又はKがN
R16である中間体(1)をアシルハロゲン化物あるい
はシソクロへキシルカルボシイ旦ド(DCC)又は(ヘ
ンゾI・リアゾール−1−イル)オキシトリス(ジノチ
ルアジノ)ホスホニウム へキサフルオロホスフェ−1
−(BOI))のような標準カルボキシル活性化試薬を
使用してアシル化するためにN−保護アミノ酸を使用す
る。アミノ酸のN保護基例えばカルボヘンシルオキシ(
Chz)、L−ブトキシカルボニル(t、−BOC)又
はフルオレニルエチルメI−キシルオキシカルボニル(
FMOC)基を標準ペプチド合成条件に従って除去する
。最終の環形成工程は、この中間体をアルコール性溶媒
中で加熱するか又はイミダゾールCO2R7をけん化し
てカルボン酸を生威し、これをDCC又はポリリン酸の
ようなカルボキシル活性化試薬を用いてNR+6と反応
させることにより行なわれる。
成する別経路も示している。この配列ではJ又はKがN
R16である中間体(1)をアシルハロゲン化物あるい
はシソクロへキシルカルボシイ旦ド(DCC)又は(ヘ
ンゾI・リアゾール−1−イル)オキシトリス(ジノチ
ルアジノ)ホスホニウム へキサフルオロホスフェ−1
−(BOI))のような標準カルボキシル活性化試薬を
使用してアシル化するためにN−保護アミノ酸を使用す
る。アミノ酸のN保護基例えばカルボヘンシルオキシ(
Chz)、L−ブトキシカルボニル(t、−BOC)又
はフルオレニルエチルメI−キシルオキシカルボニル(
FMOC)基を標準ペプチド合成条件に従って除去する
。最終の環形成工程は、この中間体をアルコール性溶媒
中で加熱するか又はイミダゾールCO2R7をけん化し
てカルボン酸を生威し、これをDCC又はポリリン酸の
ようなカルボキシル活性化試薬を用いてNR+6と反応
させることにより行なわれる。
上述した図式7の転換の方法によりJ及びKが中間体(
23)で例示したS++及びCO□R7であり、環形成
試薬がIINR”C(It ” ) (R” )C1f
□cpである場合、式(1)のAが−CON(+7”)
−C(R”) (R′5)−C1h−匈又は神−C11
2−C(Il” ) (R” )−N(1?” )CO
−であり、WがSである生成物を生成することが可能で
ある。
23)で例示したS++及びCO□R7であり、環形成
試薬がIINR”C(It ” ) (R” )C1f
□cpである場合、式(1)のAが−CON(+7”)
−C(R”) (R′5)−C1h−匈又は神−C11
2−C(Il” ) (R” )−N(1?” )CO
−であり、WがSである生成物を生成することが可能で
ある。
Aが−CON(R”)−4:(R”) (R15)−C
(R9)=N−である生成物(I)の製造は図式8で行
なわれる。脱水してア池ンを生成することを含む最終の
閉環は分子篩と酢酸の存在下ジオキサンのような不活性
溶媒中で加熱するか又は脱水剤としてポリリン酸を用い
て補助することができる。
(R9)=N−である生成物(I)の製造は図式8で行
なわれる。脱水してア池ンを生成することを含む最終の
閉環は分子篩と酢酸の存在下ジオキサンのような不活性
溶媒中で加熱するか又は脱水剤としてポリリン酸を用い
て補助することができる。
図式8
2) HJ−C(R”)(R15)C(OEtlh−R
9CC 3) ピペリジン 7 式(丁a)のQがNH□であり、TがCO□R”である
化合物は図式9に示す通り製造される。イミデート(1
2)(図4で記載した通り製造)をアミジン28に変換
し、水素化ナトリウム及び物質(2)で処理することに
より順次アルキル化、環化して中間体(29)を得る。
9CC 3) ピペリジン 7 式(丁a)のQがNH□であり、TがCO□R”である
化合物は図式9に示す通り製造される。イミデート(1
2)(図4で記載した通り製造)をアミジン28に変換
し、水素化ナトリウム及び物質(2)で処理することに
より順次アルキル化、環化して中間体(29)を得る。
図式9はR1がテトラゾールあるいはCO□tBuであ
る中間体(29)の脱保護も例示する。
る中間体(29)の脱保護も例示する。
透見m
返しく生
図式」−〇魁L)
幽
中間体(29)のアシル化は図式10に示される通り、
酸塩化物で処理して遠戚することができる。次いで図式
9で記載した通りR1を適当に脱保護した後アミド(3
0)が得られる。
酸塩化物で処理して遠戚することができる。次いで図式
9で記載した通りR1を適当に脱保護した後アミド(3
0)が得られる。
因人上立
06
07
中間体(29)のアルキル化は図式11に示される通り
、水素化すトリウムのような強塩基とアルギル化剤で処
理して遠戚される。第2アルキル基は基質として中間体
(31)を用いて同様の方法により導入することができ
る。R1を脱保護して各々モノ及びジ−アルキル化合物
(33)及び(34)を生成する。
、水素化すトリウムのような強塩基とアルギル化剤で処
理して遠戚される。第2アルキル基は基質として中間体
(31)を用いて同様の方法により導入することができ
る。R1を脱保護して各々モノ及びジ−アルキル化合物
(33)及び(34)を生成する。
8
園t%−1.−1−
109
4
27
図式12に示される通り、(29)の三原配位アルキル
化剤によるアルキル化は環化を生ずる。
化剤によるアルキル化は環化を生ずる。
R1を脱保護した後、化合物(35)が得られる。
盟Δ上主
図式12
()
%式%
以下の図式13に示される通り、モノアルキル化中間体
(31)は、次に酸塩化物でアシル化しR1を脱保護し
た後、化合物(36)を得る。
(31)は、次に酸塩化物でアシル化しR1を脱保護し
た後、化合物(36)を得る。
(3■)を塩化クロロアセチルでアシル化し、次にアン
モニアガスでアミノ化し、ジーt−プチルジカーボネー
1−で処理して中間体(37)を生威し、脱保護した後
、化合物(38)を得る。
モニアガスでアミノ化し、ジーt−プチルジカーボネー
1−で処理して中間体(37)を生威し、脱保護した後
、化合物(38)を得る。
p24
3) BOC,,0
透穴11
5
3
狐汰よ
a ) (i ) 5OCffz、還流 (If )
R25SO2NH−M”″ (MはNa、 K又は
Liである)b ) (1) (CO(、jりz−D
MF、−20°C(ii ) R25SO2NH−M”
c) (i)N(N、N−ジフェニルカルバモイル)
ピリジニウムクロリド/水性、Na0H(ji ) R
”5O2NH−酊 13 578− 式■及び式IaのR1が−CON)ISO□I+25(
R”=アルキル、アリール又はヘテロアリール)である
化合物は図式14で示した通り、対応するカルボン酸誘
導体(39)から製造することができる。
R25SO2NH−M”″ (MはNa、 K又は
Liである)b ) (1) (CO(、jりz−D
MF、−20°C(ii ) R25SO2NH−M”
c) (i)N(N、N−ジフェニルカルバモイル)
ピリジニウムクロリド/水性、Na0H(ji ) R
”5O2NH−酊 13 578− 式■及び式IaのR1が−CON)ISO□I+25(
R”=アルキル、アリール又はヘテロアリール)である
化合物は図式14で示した通り、対応するカルボン酸誘
導体(39)から製造することができる。
前で記載したように得たカルボン酸(39)を還流塩化
チオニルで処理するか好ましくは塩化オキサリルと触媒
量のジメチルホルムアミドと低温で処理して対応する酸
塩化物に変換することができる〔八、囚、ハーグスター
ラー(Burgstahler)、 1.。
チオニルで処理するか好ましくは塩化オキサリルと触媒
量のジメチルホルムアミドと低温で処理して対応する酸
塩化物に変換することができる〔八、囚、ハーグスター
ラー(Burgstahler)、 1.。
0、ワイゲル(Weigel)及びC,G、 シエー
ファー(Shaefer)、合成、767頁(1,97
6年)〕。
ファー(Shaefer)、合成、767頁(1,97
6年)〕。
次に酸塩化物をR25SO□Ni+□のアルカリ金属塩
で処理して所望のアシルスルホンアミド40を生成する
ことができる。またこれらのアシルスルホンアミドはカ
ルボン酸からN、 N−ジフェニルカルバモイル無水物
中間体を用いて製造することができる(F、 J、ブラ
ウン(Brown)等、欧州特許第1、99543号、
K、 l7.シェパード(Shepard)及びpJ、
ハルツェンコ(Halczenko) J、 tlet
、 Chem、第16巻、321頁(1979年)〕。
で処理して所望のアシルスルホンアミド40を生成する
ことができる。またこれらのアシルスルホンアミドはカ
ルボン酸からN、 N−ジフェニルカルバモイル無水物
中間体を用いて製造することができる(F、 J、ブラ
ウン(Brown)等、欧州特許第1、99543号、
K、 l7.シェパード(Shepard)及びpJ、
ハルツェンコ(Halczenko) J、 tlet
、 Chem、第16巻、321頁(1979年)〕。
好適にはカルボン酸(39)をアシル−イミダゾール中
間体に変換し、次に適当なアリール又はアルキルスルホ
ンア藷ドと1,8−ジアザビシクロ〔5,40〕ウンデ
ク−7−エン(D B 1.J )で処理して所望のア
シルスルホンアミド40を得ることができる(J、 T
、 ドラムモンド(Drummond)及びG5ジョ
ンソン(Johnson) Tetra、 1.ett
、第29巻、1653頁(1988年)〕。
間体に変換し、次に適当なアリール又はアルキルスルホ
ンア藷ドと1,8−ジアザビシクロ〔5,40〕ウンデ
ク−7−エン(D B 1.J )で処理して所望のア
シルスルホンアミド40を得ることができる(J、 T
、 ドラムモンド(Drummond)及びG5ジョ
ンソン(Johnson) Tetra、 1.ett
、第29巻、1653頁(1988年)〕。
図式15
i ) Hz/Pd−C,ii )
NH,又は(NH4)ZCO3
Ph3CCI!、、 Et3N、 CI(2CL
25°CN−ブロモスクシンイミド R25COCj2又はR25GO−Im又は他のアシル
化剤−図式14の通り 16 R’が一3O2NIICOR25である式■及び式■a
の化合物は図式15に記載される通り製造することがで
きる。ニトロ化合物5c(図式2で記載した通り製造)
を対応するアミノ化合物に還元し、芳香族塩化ジアゾニ
ウム塩に変換し、次に銅(II)塩の存在下二酸化イオ
ウと反応させて対応するアリールスルホニルクロリド4
1を生成することができる(H,メアワイン(Meer
wein) 、G、ジットマー(Dittmar)、R
,ゴールナ−(Gollner)、K、ハフナー (l
lafner) 、F、メスンシ、−L (Mesns
ch)及びスティフォア(Steifor)、Chem
、 Ber、第90巻、841頁(1957年) 、A
、 J、プリンセン及び1(、サーホンタイン(Cer
fontain) 、レキユニイル(Recuei 1
)、第84巻、24頁、(1965年)、E、 E、ギ
ルバー h (Gilbert)、合成、第3巻(19
69年)、これらの文献を本明細書に引用する〕。こう
して得た塩化スルホニルをアンモニアと水溶液中で又は
不活性有機溶媒中で反応させるか(F、H,ハーグハイ
ム(Bergheim)及び眠ベーカー(Baker)
、J、Amer、 Chem、 Soc、第66巻(1
944年)1459頁〕又は乾燥粉末炭酸アンモニウム
ド反応させて(E、 H,ハントレス(I+untre
ss)及びJ、 S、アウテンリエス(Autenri
eth) 、J、 Amer、 Chem、 Soc、
第63巻(1941年)3446頁、E、H,ハントレ
ス(lluntress)及びI’、H,カーテン(C
arten) 、J。
25°CN−ブロモスクシンイミド R25COCj2又はR25GO−Im又は他のアシル
化剤−図式14の通り 16 R’が一3O2NIICOR25である式■及び式■a
の化合物は図式15に記載される通り製造することがで
きる。ニトロ化合物5c(図式2で記載した通り製造)
を対応するアミノ化合物に還元し、芳香族塩化ジアゾニ
ウム塩に変換し、次に銅(II)塩の存在下二酸化イオ
ウと反応させて対応するアリールスルホニルクロリド4
1を生成することができる(H,メアワイン(Meer
wein) 、G、ジットマー(Dittmar)、R
,ゴールナ−(Gollner)、K、ハフナー (l
lafner) 、F、メスンシ、−L (Mesns
ch)及びスティフォア(Steifor)、Chem
、 Ber、第90巻、841頁(1957年) 、A
、 J、プリンセン及び1(、サーホンタイン(Cer
fontain) 、レキユニイル(Recuei 1
)、第84巻、24頁、(1965年)、E、 E、ギ
ルバー h (Gilbert)、合成、第3巻(19
69年)、これらの文献を本明細書に引用する〕。こう
して得た塩化スルホニルをアンモニアと水溶液中で又は
不活性有機溶媒中で反応させるか(F、H,ハーグハイ
ム(Bergheim)及び眠ベーカー(Baker)
、J、Amer、 Chem、 Soc、第66巻(1
944年)1459頁〕又は乾燥粉末炭酸アンモニウム
ド反応させて(E、 H,ハントレス(I+untre
ss)及びJ、 S、アウテンリエス(Autenri
eth) 、J、 Amer、 Chem、 Soc、
第63巻(1941年)3446頁、E、H,ハントレ
ス(lluntress)及びI’、H,カーテン(C
arten) 、J。
Amer、 Chem、 Soc、第62巻、(194
0年)511頁)スルホンアミド42を生成することが
できる。臭化ヘンシル44は図式8で示した通りスルホ
ンアミド436から製造することができ、次に適当な複
素環化合物(HET)のアルカリ金属塩と反応させて重
要なスルホンアごド45を生成することができる。スル
ホンアごド45は芳香族塩化スルホニル50から製造す
ることもでき、これは図式16に記載される通りアリー
ルアミン49から製造することができる(適用し得る場
合)。
0年)511頁)スルホンアミド42を生成することが
できる。臭化ヘンシル44は図式8で示した通りスルホ
ンアミド436から製造することができ、次に適当な複
素環化合物(HET)のアルカリ金属塩と反応させて重
要なスルホンアごド45を生成することができる。スル
ホンアごド45は芳香族塩化スルホニル50から製造す
ることもでき、これは図式16に記載される通りアリー
ルアミン49から製造することができる(適用し得る場
合)。
45の適当な塩化アシルによるアシル化(又は他のアシ
ル化剤のアシルーイごダゾール)は所望のアシルスルホ
ンアミド46を生成することができHET 図式14の通り 5工 19 R1が−5O7NHR2S (R25ばへテロアリー
ルである)として有する化合物は図式16に示される通
り芳香族塩化スルホニル50を適当なヘテロアリールア
ミンと反応させて製造することができる。
ル化剤のアシルーイごダゾール)は所望のアシルスルホ
ンアミド46を生成することができHET 図式14の通り 5工 19 R1が−5O7NHR2S (R25ばへテロアリー
ルである)として有する化合物は図式16に示される通
り芳香族塩化スルホニル50を適当なヘテロアリールア
ミンと反応させて製造することができる。
塩化スルホニル50はこの種の化合物の合成に対して好
ましい中間体であることができる。芳香族塩化スルホニ
ルは芳香族スルホン酸のすl・リウム塩をPC2,5又
はPOCff:+と反応させて製造することもできる(
C,L スーター(Suter)、イオウの有機化学、
ジョンウィリーアンドザンズ、459頁(1944年)
)。芳香族スルホン酸前駆物質は芳香族環をクロロスル
ホン酸でクロロスルホン化することによって製造するこ
とができる(E、H。
ましい中間体であることができる。芳香族塩化スルホニ
ルは芳香族スルホン酸のすl・リウム塩をPC2,5又
はPOCff:+と反応させて製造することもできる(
C,L スーター(Suter)、イオウの有機化学、
ジョンウィリーアンドザンズ、459頁(1944年)
)。芳香族スルホン酸前駆物質は芳香族環をクロロスル
ホン酸でクロロスルホン化することによって製造するこ
とができる(E、H。
ハントレス(Huntress)及びF、H,カーテン
(Carten) 、J、 Amer、 Chem、
Soc、第62巻、511頁(1940年)〕。
(Carten) 、J、 Amer、 Chem、
Soc、第62巻、511頁(1940年)〕。
ビアリールスルホンアミド43a及び43bはまた図式
17に示される通り適当なアリール−有機スズ前駆物質
のパラジウム(0)触媒交差カップリング反応を用いて
製造することができる(J。
17に示される通り適当なアリール−有機スズ前駆物質
のパラジウム(0)触媒交差カップリング反応を用いて
製造することができる(J。
K、スチル(Stille) 、Pure Appl、
Chem、第57巻、1771頁(1985年) 、
T、 R,バイエリ−(Baiely) 、Tetra
、 Lett、 第27巻、440マ頁(1986年
) 、D、 A、ウィンドゥソン(Widdowson
)及びy、 z、ザング(Zhang)、テトラヘドロ
ン、第42巻、2111頁(1986年)]。
Chem、第57巻、1771頁(1985年) 、
T、 R,バイエリ−(Baiely) 、Tetra
、 Lett、 第27巻、440マ頁(1986年
) 、D、 A、ウィンドゥソン(Widdowson
)及びy、 z、ザング(Zhang)、テトラヘドロ
ン、第42巻、2111頁(1986年)]。
芳香族前駆物質52から得られる有機スズ化合物53
[S、 M、モニアレイン(Moerlein) 、J
、有機金属Chem、第319巻、29頁(1987年
)〕は触媒としテPd(PPh:+)4又は(PPh3
) zPdc 12. zを用いてアリールスルホンア
ミド55又は56と結合して各々ビアリールスルホンア
ミド43a及び43bを得ることができる。同様に臭化
ヘンシル44a及び44bもまた図式18に示される通
り適当な有機スズ前駆物質59からPd (0)触媒交
差カップリング反応を用いて製造することができる。
[S、 M、モニアレイン(Moerlein) 、J
、有機金属Chem、第319巻、29頁(1987年
)〕は触媒としテPd(PPh:+)4又は(PPh3
) zPdc 12. zを用いてアリールスルホンア
ミド55又は56と結合して各々ビアリールスルホンア
ミド43a及び43bを得ることができる。同様に臭化
ヘンシル44a及び44bもまた図式18に示される通
り適当な有機スズ前駆物質59からPd (0)触媒交
差カップリング反応を用いて製造することができる。
図式17
55
[
]
[
]
[
%式%
)
()
)
I−ルエン又は(PPh3) zPdCff12D?I
F 90°C9 22 44a [RX=−CMe+] 44b [R” = −CPh3] t−Bu MezSi−Cff/イミダゾール、 DM
Ft−BuLi −78°CMe3SnCp。
F 90°C9 22 44a [RX=−CMe+] 44b [R” = −CPh3] t−Bu MezSi−Cff/イミダゾール、 DM
Ft−BuLi −78°CMe3SnCp。
フッ化テトラブチルアンモニウム
CBrn/Ph5P。
23
585−
図太上1
HET
G
7
(Ry
COR”)
8
(R’
ヘテロアリール)
a 、 (+ ) EtOCOC1/Et3N、 T
)IP、 0″C(II ) NaBHa (iii) cc(2a又はCBr4/PPh3cSK o2cz2 L AcOI(。
)IP、 0″C(II ) NaBHa (iii) cc(2a又はCBr4/PPh3cSK o2cz2 L AcOI(。
又は、
(i)So□C12゜
(ii )酸化
RyNH2又は、
(+)NH:+
(ii)
アシル化
図式14の通り
24
586−
R’−C1hSO2NlICOR25及び−CH□SO
□NllR25を有する式l及びIaの化合物は図式1
9で記載した通り製造することができる。重要な前駆物
質アリールメタンスルホニルクロリド66はアリールメ
チルマグネシウムクロリド65(対応する塩化ヘンシル
62から得ることができる)を塩化スルフリルと反応さ
せる〔S、 N、バソタチャルヤ(Bhattacha
rya) 、C,イーボーン(Eaborn)及びり、
P、 M。
□NllR25を有する式l及びIaの化合物は図式1
9で記載した通り製造することができる。重要な前駆物
質アリールメタンスルホニルクロリド66はアリールメ
チルマグネシウムクロリド65(対応する塩化ヘンシル
62から得ることができる)を塩化スルフリルと反応さ
せる〔S、 N、バソタチャルヤ(Bhattacha
rya) 、C,イーボーン(Eaborn)及びり、
P、 M。
ウオルトン(Walton) 、J、 Chem、 S
oc、 C,1265頁(1968年)〕かあるいは〕
アリールメチルチオアセテー1−64臭化ヘンシル63
から示した通り製造することができる)を痕跡量の水の
存在下塩素で酸化して製造することができる(ハグナイ
(Bagnay)及びトランシュ(Dransch)、
Chem。
oc、 C,1265頁(1968年)〕かあるいは〕
アリールメチルチオアセテー1−64臭化ヘンシル63
から示した通り製造することができる)を痕跡量の水の
存在下塩素で酸化して製造することができる(ハグナイ
(Bagnay)及びトランシュ(Dransch)、
Chem。
Ber、第93巻、784頁(1960年)〕。また〕
アリールメチルチオアセテー1−6は酢酸無水物の存在
下塩化スルフリルで酸化してアリールメチルスルフィニ
ルクロリドを生成することができ(S、テア(Thea
)及びG、セハスコ(Cevasco) 。
アリールメチルチオアセテー1−6は酢酸無水物の存在
下塩化スルフリルで酸化してアリールメチルスルフィニ
ルクロリドを生成することができ(S、テア(Thea
)及びG、セハスコ(Cevasco) 。
Tetra、 Lett、第28巻、5193頁(19
87年)〕、これを更に適当な酸化剤で酸化して塩化ス
ルホニル66を得る。化合物67及び68は塩化スルホ
ニル66を適当なアミンと反応させることにより得るこ
とができる。
87年)〕、これを更に適当な酸化剤で酸化して塩化ス
ルホニル66を得る。化合物67及び68は塩化スルホ
ニル66を適当なアミンと反応させることにより得るこ
とができる。
R’ =−NtlSO□N11R25を有する式l及び
Iaの化合物(72)は図式20に記載される通り、適
当な第一アごンをスルファミド71と反応させることに
より製造することができる(S、 I′1.マクダーモ
ント(McDermott)及びW、 J、 スピラン
(Spillane) 、合成、192頁(1983年
)〕。
Iaの化合物(72)は図式20に記載される通り、適
当な第一アごンをスルファミド71と反応させることに
より製造することができる(S、 I′1.マクダーモ
ント(McDermott)及びW、 J、 スピラン
(Spillane) 、合成、192頁(1983年
)〕。
化合物70は対応するN−1,−ブチルスルファミド6
9から無水トリフルオロ酢酸で処理した後、得ることが
でき(J、 D、 カント(Catt)及び肥し。
9から無水トリフルオロ酢酸で処理した後、得ることが
でき(J、 D、 カント(Catt)及び肥し。
マチア(Matier) 、J、 Org、 Chem
、第39巻、566頁(1974年)〕、これは芳芳香
族アミン9を塩化t−ブチルスルファモイルと反応させ
て製造することができる(W、 L、マチア(Mati
er。
、第39巻、566頁(1974年)〕、これは芳芳香
族アミン9を塩化t−ブチルスルファモイルと反応させ
て製造することができる(W、 L、マチア(Mati
er。
囚、T コマ−(Comer)及びり、ダイチマン(I
′lei tchman)、J、 Med、 Chem
、第15巻、538頁(1972年)〕。
′lei tchman)、J、 Med、 Chem
、第15巻、538頁(1972年)〕。
HET
CH。
HET
図式14の通り
0
区衣茎立
27
H1’、T
C1+□
2
1
これらの台底で用いられる保護基ばそれ以後の反応条件
と適合するように選択されることは当業者に理解される
であろう。これらは最後にば弐(1)及び(Ia)の有
効化合物を生成するために除去される。例えばカルボキ
シルのようなRはしばしばそのt−ブチルエステルとし
て保護され、最終工程でトリフルオロ酢酸で処理するこ
とにより除去する。水性酢酸を一晩使用する方法はトリ
チル保護基を除去してR1テトラゾール基を遊離するた
めに好適な方法である。
と適合するように選択されることは当業者に理解される
であろう。これらは最後にば弐(1)及び(Ia)の有
効化合物を生成するために除去される。例えばカルボキ
シルのようなRはしばしばそのt−ブチルエステルとし
て保護され、最終工程でトリフルオロ酢酸で処理するこ
とにより除去する。水性酢酸を一晩使用する方法はトリ
チル保護基を除去してR1テトラゾール基を遊離するた
めに好適な方法である。
本発明の化合物は、種々の無機及び有機酸及び塩基と塩
を生成し、これらも本発明の範囲内である。このような
塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム
塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウ
ム塩のようなアルカリ金属塩、有機塩基との塩、例えば
ジシクロヘキシルアミン塩、N−メヂルーD−グルカξ
ン、アルギニン、リシンのようなアごノ酸との塩等があ
る。
を生成し、これらも本発明の範囲内である。このような
塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム
塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウ
ム塩のようなアルカリ金属塩、有機塩基との塩、例えば
ジシクロヘキシルアミン塩、N−メヂルーD−グルカξ
ン、アルギニン、リシンのようなアごノ酸との塩等があ
る。
また有機及び無機酸、例えばHCfi、II B r
、++ 2S O4、If、PO4、メタンスルホン酸
、l−ルエンスルボン酸、マレイン酸、フマル酸、カン
ファスルホン酸との塩を製造することができる。他の塩
も有用であるが例えば生成物を分離あるいは精製する場
合、無毒性の生理的に使用し得る塩が好ましい。
、++ 2S O4、If、PO4、メタンスルホン酸
、l−ルエンスルボン酸、マレイン酸、フマル酸、カン
ファスルホン酸との塩を製造することができる。他の塩
も有用であるが例えば生成物を分離あるいは精製する場
合、無毒性の生理的に使用し得る塩が好ましい。
塩は生成物の遊離酸又は遊離塩基を1当量以上の適当な
塩基又は酸と塩が不溶の溶媒又は媒質中で又は真空中あ
るいは凍結乾燥によって除去される水のような溶媒中で
反応させるか又はイオン交換樹脂で既存の塩のカチオン
を別のカチオンに交換するといった常法で生成すること
ができる。
塩基又は酸と塩が不溶の溶媒又は媒質中で又は真空中あ
るいは凍結乾燥によって除去される水のような溶媒中で
反応させるか又はイオン交換樹脂で既存の塩のカチオン
を別のカチオンに交換するといった常法で生成すること
ができる。
アンギオテンシンU (AI)は強力な血管収縮物質で
あり、細胞膜に存在する特異的受容体と相互作用するこ
とによりその作用を及ぼす。本発明で記載される化合物
は受容体に於てAIIの競合的拮抗薬として作用する。
あり、細胞膜に存在する特異的受容体と相互作用するこ
とによりその作用を及ぼす。本発明で記載される化合物
は受容体に於てAIIの競合的拮抗薬として作用する。
ATI桔抗体を同定し、試験管内でそれらの効能を決定
するために次の2種の配位子−受容体結合検定を行なっ
た。
するために次の2種の配位子−受容体結合検定を行なっ
た。
ウサギ − を いる ・ 入3個の凍結
乾燥ウサギ大動脈(ペルーフリーズバイオロジカルスか
ら人手)をトリス−0,25Mスクロース、pH7,4
緩衝液(50m乏)に浮遊し、均一にし、次に遠心分離
した。この混合液をチーズクロスに濾過し、上清を4°
Cに於て20.00Orpmで30分間遠心分離した。
乾燥ウサギ大動脈(ペルーフリーズバイオロジカルスか
ら人手)をトリス−0,25Mスクロース、pH7,4
緩衝液(50m乏)に浮遊し、均一にし、次に遠心分離
した。この混合液をチーズクロスに濾過し、上清を4°
Cに於て20.00Orpmで30分間遠心分離した。
こうして得た沈降物を0.2%ウシ血清アルブミンと0
.2mg/m1.ハシ1−リシンを含む50mM1−リ
スー5mMMgCl!、z緩衝液30雌に再浮遊し、こ
の浮遊液を100本の検定管に使用した。スクリーニン
グ試験試料は2回の実験で行なった。脱調製試料(0,
25mR)に試験試料を存在させであるいは存在させず
に+2JSar’1le8〜アンギオテンシン■〔ニュ
ーイングランドヌクレアから人手〕を加え、この混合液
を37°Cで90分間温装した。次にこの混合液を水冷
却50mM)リス−0,9%NaC1、pl+7.4
(4ml )で希釈し、ガラス繊維フィルター(C;
F/Bワ・ントマン直径2.4″)で濾過した。このフ
ィルターをシンチレーション反応混液(10mR)に浸
漬し、パラカード2660 トリカーブ液体シンチレー
ションカウンターを用いて放射能を計数した。特異的に
結合される全12’ T−5ar’IIe’−アンギオ
テンシン■の50%置換を得る潜在的An拮抗薬の阻害
濃度(ICso)はAII拮抗薬のような化合物の効能
の規準として表わした。
.2mg/m1.ハシ1−リシンを含む50mM1−リ
スー5mMMgCl!、z緩衝液30雌に再浮遊し、こ
の浮遊液を100本の検定管に使用した。スクリーニン
グ試験試料は2回の実験で行なった。脱調製試料(0,
25mR)に試験試料を存在させであるいは存在させず
に+2JSar’1le8〜アンギオテンシン■〔ニュ
ーイングランドヌクレアから人手〕を加え、この混合液
を37°Cで90分間温装した。次にこの混合液を水冷
却50mM)リス−0,9%NaC1、pl+7.4
(4ml )で希釈し、ガラス繊維フィルター(C;
F/Bワ・ントマン直径2.4″)で濾過した。このフ
ィルターをシンチレーション反応混液(10mR)に浸
漬し、パラカード2660 トリカーブ液体シンチレー
ションカウンターを用いて放射能を計数した。特異的に
結合される全12’ T−5ar’IIe’−アンギオ
テンシン■の50%置換を得る潜在的An拮抗薬の阻害
濃度(ICso)はAII拮抗薬のような化合物の効能
の規準として表わした。
ウシ副 −を いる
ウシ副腎皮質をAI受容体原料として選択した。
計量した組織(0,1gが100本の検定管に必要であ
る)をトリス、IIC!!、(50mM) 、pt17
.7緩衝液に浮遊し、均一にした。ホモジネートを20
.00Orpmで15分間遠心分離した。上清を捨て沈
降物を緩衝液〔フェニルメタンスルホニルフルオリド(
PMSF) (0,1mM )を含むNa20PO4
(10mM)NaCiV、(120mM) =ナトリ
ウムEDTA (5mM) )に浮遊した。(化合物の
スクリーニングに一般には2回実験の試験管を使用する
)。脱調製試料(0,5mff1)に3H−アンギオテ
ンシン■(50mM) (10mffi)を試験試料
を存在させであるいは存在させずに加えて、この混合液
を37°Cで1時間温置した。次にこの混合液をトリス
緩衝液(4mM)で希釈し、ガラス繊維フィルター(C
F/Bワットマン直径2.4 ″)で濾過した。このフ
ィル]30 31 ターをシンチレーションに反応混液(10mR)に浸漬
し、パラカード2660 )リカーブ液体シンチレーシ
ョンカウンターを用いて放射能を計数した。特異的に結
合される全311−アンギオテンシン■の50%置換を
得る潜在的An拮抗薬の明害濃度(IC5O)はAII
拮抗薬のような化合物の効能の規準として表わした。
る)をトリス、IIC!!、(50mM) 、pt17
.7緩衝液に浮遊し、均一にした。ホモジネートを20
.00Orpmで15分間遠心分離した。上清を捨て沈
降物を緩衝液〔フェニルメタンスルホニルフルオリド(
PMSF) (0,1mM )を含むNa20PO4
(10mM)NaCiV、(120mM) =ナトリ
ウムEDTA (5mM) )に浮遊した。(化合物の
スクリーニングに一般には2回実験の試験管を使用する
)。脱調製試料(0,5mff1)に3H−アンギオテ
ンシン■(50mM) (10mffi)を試験試料
を存在させであるいは存在させずに加えて、この混合液
を37°Cで1時間温置した。次にこの混合液をトリス
緩衝液(4mM)で希釈し、ガラス繊維フィルター(C
F/Bワットマン直径2.4 ″)で濾過した。このフ
ィル]30 31 ターをシンチレーションに反応混液(10mR)に浸漬
し、パラカード2660 )リカーブ液体シンチレーシ
ョンカウンターを用いて放射能を計数した。特異的に結
合される全311−アンギオテンシン■の50%置換を
得る潜在的An拮抗薬の明害濃度(IC5O)はAII
拮抗薬のような化合物の効能の規準として表わした。
本発明で記載した化合物の潜在的抗高血圧作用は以下記
載される方法を用いて評価することができる。
載される方法を用いて評価することができる。
雄のチャールス リバー スプラグ−ダウレイラット(
300〜375g)をメトヘキシクール(ブレビタール
50mg/kg@腔内)で麻酔し、気管にPE205チ
ユーブをカニユ−レ挿入した。
300〜375g)をメトヘキシクール(ブレビタール
50mg/kg@腔内)で麻酔し、気管にPE205チ
ユーブをカニユ−レ挿入した。
ステンレススチールの脳を髄穿刺ロッド(厚さ1.5m
m長さ15Qmm)を右眼の眼窩及びを柱下に挿入した
。ラットを直ちにバーハード ロープント ベンチレー
ター(速度1分当り60ストローク、容量一体重100
g当り1 、1 cc)に入れた。
m長さ15Qmm)を右眼の眼窩及びを柱下に挿入した
。ラットを直ちにバーハード ロープント ベンチレー
ター(速度1分当り60ストローク、容量一体重100
g当り1 、1 cc)に入れた。
右頚動脈を結さつし、左右両迷走神経を切断し、左頚動
脈にPE50チユーブを薬剤投与のためにカニユーレ挿
入し、体温を直腸温度プローブからの温度を受ける恒温
制御加熱パッドにより37°Cに維持した。次にアトロ
ピン(1+ng/kg、静脈内)を投与し、15分後に
プロプラノロール(1mg/kg、静脈内)を投与した
。30分後にアンギオテンシン■又は他のアゴニストを
30分間隔で静脈投与し、拡張期血圧の増加を薬剤又は
賦形剤投与の前後に記録した。
脈にPE50チユーブを薬剤投与のためにカニユーレ挿
入し、体温を直腸温度プローブからの温度を受ける恒温
制御加熱パッドにより37°Cに維持した。次にアトロ
ピン(1+ng/kg、静脈内)を投与し、15分後に
プロプラノロール(1mg/kg、静脈内)を投与した
。30分後にアンギオテンシン■又は他のアゴニストを
30分間隔で静脈投与し、拡張期血圧の増加を薬剤又は
賦形剤投与の前後に記録した。
上述した方法を用いて本発明の代表的化合物を評価し、
全て少なくともI Cso< 50mMの活性を示すこ
とがわかり、これによって本発明の化合物の有効なAn
拮抗薬としての有用性が示され、確認された。
全て少なくともI Cso< 50mMの活性を示すこ
とがわかり、これによって本発明の化合物の有効なAn
拮抗薬としての有用性が示され、確認された。
従って本発明の化合物は高血圧症の治療に有用である。
これらは急性及び慢性欝血性心不全の処置にも有効であ
る。これらの化合物は二次高アルドステロン症、−次及
び二次肺性高アルドステロン症、−次及び二次肺高血圧
症、腎不全例えば糖尿病性腎臓病、糸球体腎炎、強皮症
、糸球体硬化 32 33 症、−次腎臓病の蛋白尿、末期の腎臓病、腎臓移植治療
等、腎臓血管高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網膜
症の治療に、また血管障害例えば片頭痛、レイノー病、
ルミナール ハイパークラシア(hyperclasi
a)の処置、またアテローム性動脈硬化過程をできるだ
け少なくするために有用であることが予期される。これ
らの及び類似の障害に対する本発明の化合物の適用は当
業者に明白であろう。
る。これらの化合物は二次高アルドステロン症、−次及
び二次肺性高アルドステロン症、−次及び二次肺高血圧
症、腎不全例えば糖尿病性腎臓病、糸球体腎炎、強皮症
、糸球体硬化 32 33 症、−次腎臓病の蛋白尿、末期の腎臓病、腎臓移植治療
等、腎臓血管高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網膜
症の治療に、また血管障害例えば片頭痛、レイノー病、
ルミナール ハイパークラシア(hyperclasi
a)の処置、またアテローム性動脈硬化過程をできるだ
け少なくするために有用であることが予期される。これ
らの及び類似の障害に対する本発明の化合物の適用は当
業者に明白であろう。
本発明の化合物は、上昇眼内圧の治療及び網膜の血液流
れを高めるためにも有用であり、このような治療を必要
としている患者に錠剤、カプセル剤、注射剤等の医薬処
方並びに液剤、軟膏、挿入剤、ゲル剤等の局所眼処方を
用いて投与することができる。眼内圧を治療するために
調製される医薬処方は典型的には本発明の化合物約0.
1〜15重量%〜好適には0.5〜2重量%を含む。
れを高めるためにも有用であり、このような治療を必要
としている患者に錠剤、カプセル剤、注射剤等の医薬処
方並びに液剤、軟膏、挿入剤、ゲル剤等の局所眼処方を
用いて投与することができる。眼内圧を治療するために
調製される医薬処方は典型的には本発明の化合物約0.
1〜15重量%〜好適には0.5〜2重量%を含む。
高血圧症及び上述した臨床症状の処置には、本発明の化
合物は経口投与として錠剤−カプセル剤又はエリキシル
剤、直腸投与として坐薬、非経口又は筋肉内投与として
滅菌液剤又は懸濁液剤等の組成物で利用することができ
る。本発明の化合物は最適の医薬効果を生しる投薬量で
治療を必要としている患者(動物及びヒト)に投与する
ことができる。投与量は病気の種類や程度、患者の体重
、その時に患者が摂る特別の食餌、併用薬物及び当業者
が認める他の要因により個々の患者で異なるが投薬量範
囲は一般に患者1人当り1口約1〜1000mgであり
、1回又は数回に分けた投与量で投与することができる
。好適には投薬量範囲は患者1人当り1日約2.5〜2
50■、更に好適には約2.5〜75■である。
合物は経口投与として錠剤−カプセル剤又はエリキシル
剤、直腸投与として坐薬、非経口又は筋肉内投与として
滅菌液剤又は懸濁液剤等の組成物で利用することができ
る。本発明の化合物は最適の医薬効果を生しる投薬量で
治療を必要としている患者(動物及びヒト)に投与する
ことができる。投与量は病気の種類や程度、患者の体重
、その時に患者が摂る特別の食餌、併用薬物及び当業者
が認める他の要因により個々の患者で異なるが投薬量範
囲は一般に患者1人当り1口約1〜1000mgであり
、1回又は数回に分けた投与量で投与することができる
。好適には投薬量範囲は患者1人当り1日約2.5〜2
50■、更に好適には約2.5〜75■である。
本発明の化合物は他の抗高血圧剤及び/又は利尿剤及び
/又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び/又はカル
シウム経路遮断薬と併用して投与することもできる。例
えば本発明の化合物はアミロリド、アテノロール、ベン
ドロフルメチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド
、クロニジン、クリブテナミン、アセテート及びクリプ
テナミンタンネート、デセルピン、ジアゾキシド、グア
ネ 34 35 チデン スルフェート、ヒドララジン ヒドロクロリド
、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、メトプロロール
ターチー1・、メチクロチアジド、メチルドパ、メチ
ルドペート ヒドロクロリド、ミノキシジル、パージリ
ン ヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾシン、プロ
プラノロール、ラウオルフィア セルベンチナ、レシン
ナ案ン、レセルピン、ナトリウム ニトロプルシド、ス
ピロノラクトン、チモロールマレエート、トリクロルメ
チアジド、I・リフ1−ファン、カムシレート、ベンズ
チアジド、キネタゾン、チクリナファン、l・リアムテ
レン、アセタゾールア旦ド、アミノフィリン、シクロデ
アシト、エククリン酸、フロセミド、メレトキンリン、
ブロカイン、ナトリウムエタクリネー1・、カプトプリ
ル、デラブリル ヒドロクロリド、エナラプリル エナ
ラプリラツト、ホシノプリル ナトリウム、リシノプリ
ル、ペントプリル、キナプリル ヒドロクロリド、ラマ
プリル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフ
ルシナール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピ
ン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジ
ピン、ニトレンジピン等の化合物並びにその混合物及び
組合わせと併用して投与することもできる。
/又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び/又はカル
シウム経路遮断薬と併用して投与することもできる。例
えば本発明の化合物はアミロリド、アテノロール、ベン
ドロフルメチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド
、クロニジン、クリブテナミン、アセテート及びクリプ
テナミンタンネート、デセルピン、ジアゾキシド、グア
ネ 34 35 チデン スルフェート、ヒドララジン ヒドロクロリド
、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、メトプロロール
ターチー1・、メチクロチアジド、メチルドパ、メチ
ルドペート ヒドロクロリド、ミノキシジル、パージリ
ン ヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾシン、プロ
プラノロール、ラウオルフィア セルベンチナ、レシン
ナ案ン、レセルピン、ナトリウム ニトロプルシド、ス
ピロノラクトン、チモロールマレエート、トリクロルメ
チアジド、I・リフ1−ファン、カムシレート、ベンズ
チアジド、キネタゾン、チクリナファン、l・リアムテ
レン、アセタゾールア旦ド、アミノフィリン、シクロデ
アシト、エククリン酸、フロセミド、メレトキンリン、
ブロカイン、ナトリウムエタクリネー1・、カプトプリ
ル、デラブリル ヒドロクロリド、エナラプリル エナ
ラプリラツト、ホシノプリル ナトリウム、リシノプリ
ル、ペントプリル、キナプリル ヒドロクロリド、ラマ
プリル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフ
ルシナール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピ
ン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジ
ピン、ニトレンジピン等の化合物並びにその混合物及び
組合わせと併用して投与することもできる。
典型的には、これらの併用剤に対する個々の日用量は最
小で勧められる臨床投薬量の約175から1回で投与さ
れるときの物質に最大で勧められる水準の範囲とするこ
とができる。
小で勧められる臨床投薬量の約175から1回で投与さ
れるときの物質に最大で勧められる水準の範囲とするこ
とができる。
これらの併用剤を例示するために、1日当り2.5〜2
50mgで臨床上有効な本発明のアンギオテンシン■拮
抗薬の1種は日用量で指示された次の化合物と1日当り
0.5〜250■の水準で効果的に混合することができ
る。ヒドロクロロチアジド(15〜200mg) 、ク
ロロチアジド(125〜2000rr1g)、エタクリ
ン酸(15〜200mg)、アミロリド(5〜20+n
g)、フロセミド(5〜80■)、プロプラノロール(
20〜480+ng) 、チモロールマレエート(5〜
60mg)、メチルドパ(65−2000mg) 、フ
ェロジピン(5〜60mg)、ニフェジピン(5〜60
mg)及び二1−レンジビン(5〜60mg)。更にヒ
ドロクロロチアジド(15〜200mg)とアミロリド
(5〜20+ng)と本発明のアンギオテンシン■拮抗
薬(3〜200mg)又はヒドロクロロチアジド(15
〜2oomg)とチモロールマレエート(5〜60mg
)と本発明のアンギオテンシンII 拮抗薬(0,5〜
250mg)又はヒドロクロロチアジド(15〜200
mg)とニフェジピン(5〜60■)と本発明のアンギ
オテンシン■拮抗薬(0,5〜250■)の3種併用薬
剤は高血圧症患者の血圧を制御するために有効な併用薬
剤である。勿論これらの投与量は日用量を分割するため
に必要に応じて単位量に基づいて調整することができ、
また上述した通り、投与量は病気の種類及び程度患者の
体重、特別の食餌及び他の要因により異なる。
50mgで臨床上有効な本発明のアンギオテンシン■拮
抗薬の1種は日用量で指示された次の化合物と1日当り
0.5〜250■の水準で効果的に混合することができ
る。ヒドロクロロチアジド(15〜200mg) 、ク
ロロチアジド(125〜2000rr1g)、エタクリ
ン酸(15〜200mg)、アミロリド(5〜20+n
g)、フロセミド(5〜80■)、プロプラノロール(
20〜480+ng) 、チモロールマレエート(5〜
60mg)、メチルドパ(65−2000mg) 、フ
ェロジピン(5〜60mg)、ニフェジピン(5〜60
mg)及び二1−レンジビン(5〜60mg)。更にヒ
ドロクロロチアジド(15〜200mg)とアミロリド
(5〜20+ng)と本発明のアンギオテンシン■拮抗
薬(3〜200mg)又はヒドロクロロチアジド(15
〜2oomg)とチモロールマレエート(5〜60mg
)と本発明のアンギオテンシンII 拮抗薬(0,5〜
250mg)又はヒドロクロロチアジド(15〜200
mg)とニフェジピン(5〜60■)と本発明のアンギ
オテンシン■拮抗薬(0,5〜250■)の3種併用薬
剤は高血圧症患者の血圧を制御するために有効な併用薬
剤である。勿論これらの投与量は日用量を分割するため
に必要に応じて単位量に基づいて調整することができ、
また上述した通り、投与量は病気の種類及び程度患者の
体重、特別の食餌及び他の要因により異なる。
典型的には、これらの併用剤は、以下で述べる医薬組成
物に処方することができる。
物に処方することができる。
式I又は式1aの化合物又はその生理的に使用し得る塩
の化合物又は混合物約1〜100■は生理的に使用し得
る賦形剤(Vehicle、 excipient)担
体、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と要求される単
位投薬量で又は受は入れられる医薬実施によって配合さ
れる。これらの組成物又は製剤中の有効物質量は指示し
た範囲で適当な投薬量が得られるような量である。
の化合物又は混合物約1〜100■は生理的に使用し得
る賦形剤(Vehicle、 excipient)担
体、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と要求される単
位投薬量で又は受は入れられる医薬実施によって配合さ
れる。これらの組成物又は製剤中の有効物質量は指示し
た範囲で適当な投薬量が得られるような量である。
錠剤、カプセル剤等に混合することができる佐剤の例示
としては次の結合剤例えばl・ラガントゴム、アラビア
ゴム、コーンスターチ又はゼラチン、賦形剤例えば微品
性セルロース、崩壊剤例えばコーンスターチ、モル化前
デンプン、アルギン酸等、滑沢剤例えばステアリン酸マ
グネシウム、甘味剤例えば砂糖、乳糖又はサッカリン、
香味剤例えばハツカ、アカモノ油、チェリーがある。投
薬単位形がカプセルのとき、上記種類の材料のほかに脂
肪油のような液状担体を含むことができる。種々の他の
材料は被覆剤として又は他に投薬単位の物理的形態を変
えるために存在させることができる。
としては次の結合剤例えばl・ラガントゴム、アラビア
ゴム、コーンスターチ又はゼラチン、賦形剤例えば微品
性セルロース、崩壊剤例えばコーンスターチ、モル化前
デンプン、アルギン酸等、滑沢剤例えばステアリン酸マ
グネシウム、甘味剤例えば砂糖、乳糖又はサッカリン、
香味剤例えばハツカ、アカモノ油、チェリーがある。投
薬単位形がカプセルのとき、上記種類の材料のほかに脂
肪油のような液状担体を含むことができる。種々の他の
材料は被覆剤として又は他に投薬単位の物理的形態を変
えるために存在させることができる。
例えば錠剤はシェラツク、砂糖あるいは両方で被覆する
ことができる。シロップ又はエリキシルは有効化合物、
甘味剤として砂糖、防腐剤としてメ 38 39 チル及びプロピルパラベン、染料及び香味剤例えばチェ
リー又はオレンジ香味を含むことができる。
ことができる。シロップ又はエリキシルは有効化合物、
甘味剤として砂糖、防腐剤としてメ 38 39 チル及びプロピルパラベン、染料及び香味剤例えばチェ
リー又はオレンジ香味を含むことができる。
注射用滅菌組成物は有効物質を賦形剤、例えば注射用水
、ゴマ油、やし油、大豆油、綿実油等の天然植物油又は
エチルオレエート等の合成脂肪酸賦形剤に溶解又は懸濁
させることにより通常の医薬実施に従って処方すること
ができる。緩衝液、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応して
混合することができる。
、ゴマ油、やし油、大豆油、綿実油等の天然植物油又は
エチルオレエート等の合成脂肪酸賦形剤に溶解又は懸濁
させることにより通常の医薬実施に従って処方すること
ができる。緩衝液、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応して
混合することができる。
下記の実施例は、式(1)および弐(I a)の化合物
の調製と、これら化合物の医薬組成物への調合について
説明するためのものであって、本明細書に添付された特
許請求の範囲に記載された本発明を何等限定するもので
はない。
の調製と、これら化合物の医薬組成物への調合について
説明するためのものであって、本明細書に添付された特
許請求の範囲に記載された本発明を何等限定するもので
はない。
実施例1
タノール71ml(56g、1.22モル、1.01当
量)を添加し、この混合物を窒素雰囲気でo′cに冷却
した。乾燥塩化水素ガスをこの溶液中に1時間吹込み、
ついでこの混合物を室温まで加温して一夜攪拌した。
量)を添加し、この混合物を窒素雰囲気でo′cに冷却
した。乾燥塩化水素ガスをこの溶液中に1時間吹込み、
ついでこの混合物を室温まで加温して一夜攪拌した。
混合物に含まれる全揮発分を真空下40 ’Cで除去し
た。残留物はゆっくり固化し、淡黄色低融点の固体とな
った。この固体を乾燥エーテル500社中で摩砕し、濾
過し、多量の乾燥エーテルで洗浄した。かくして表題の
化合物が、吸湿性白色固体として得られた。
た。残留物はゆっくり固化し、淡黄色低融点の固体とな
った。この固体を乾燥エーテル500社中で摩砕し、濾
過し、多量の乾燥エーテルで洗浄した。かくして表題の
化合物が、吸湿性白色固体として得られた。
NMR(300MH2,CD30D): 1.02(t
、 3H)、 1.45(m、 2II)、 1.53
(t、 3H)、 1.74(m、 211)、 2.
69(t、 2H)。
、 3H)、 1.45(m、 2II)、 1.53
(t、 3H)、 1.74(m、 211)、 2.
69(t、 2H)。
4.46(q、 211)。
段階1週の生成物2.Og (12,1ミリモル)の無
水エタノール3 ml溶液に室温でシアンアご10.5
1g (]、2.1ミリモル、1.0当量)を添加した
。室温で1夜攪拌した後、沈殿した塩化アンモニウムを
濾別し、濾液から溶剤を真空で除去した。残留物を酢酸
エチルに再溶解し、濾過し、酢酸エチルを溶離液とする
シリカでの中圧液体クロマトグラフィーにより精製した
。このようにして表題の化合物が無色液体として得られ
た。
水エタノール3 ml溶液に室温でシアンアご10.5
1g (]、2.1ミリモル、1.0当量)を添加した
。室温で1夜攪拌した後、沈殿した塩化アンモニウムを
濾別し、濾液から溶剤を真空で除去した。残留物を酢酸
エチルに再溶解し、濾過し、酢酸エチルを溶離液とする
シリカでの中圧液体クロマトグラフィーにより精製した
。このようにして表題の化合物が無色液体として得られ
た。
N門R(200MHz、 CDCf23): 0.95
(t、311)、L35(t3H)、 1.4(m、
211)、 1.68(m、 211)、 2.68(
t、 211)4.30(q、 211)。
(t、311)、L35(t3H)、 1.4(m、
211)、 1.68(m、 211)、 2.68(
t、 211)4.30(q、 211)。
N−シアノ (エチルバレルアミデート)(実施例、段
階B ) 1.474 mg (9,56Gリモル)の
無水アルコール3戚溶液に室温で、メチルグリシナート
塩酸塩1.44g (11,5ごリモル、1.2当景)
を添加し、さらにトリエチルアくン(4,84g、 4
7.9ごリモル、5当景)を添加した。得られた混合物
を室温で1夜攪拌し、ついで濾過し、濾液を真空下で濃
縮してゴム状の残留物を得た。得られた残留物を酢酸エ
チル50雌に溶解し、5%クエン酸水溶液(2回)と食
塩水(1回)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空下で除去した。
階B ) 1.474 mg (9,56Gリモル)の
無水アルコール3戚溶液に室温で、メチルグリシナート
塩酸塩1.44g (11,5ごリモル、1.2当景)
を添加し、さらにトリエチルアくン(4,84g、 4
7.9ごリモル、5当景)を添加した。得られた混合物
を室温で1夜攪拌し、ついで濾過し、濾液を真空下で濃
縮してゴム状の残留物を得た。得られた残留物を酢酸エ
チル50雌に溶解し、5%クエン酸水溶液(2回)と食
塩水(1回)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空下で除去した。
残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶離するシ
リカゲルによる中圧液体クロマトグラフィーで精製した
。かくして淡黄色油状の表題の化合物(0,998g、
5.06ミリモル、53%)が得られ、このものは放置
することによりゆっくり固化した。
リカゲルによる中圧液体クロマトグラフィーで精製した
。かくして淡黄色油状の表題の化合物(0,998g、
5.06ミリモル、53%)が得られ、このものは放置
することによりゆっくり固化した。
NMR(300MIlz、 CDCj! 3): 0.
94(t、 311)、 1.4Hm21t)、 1.
69(m、 211)、 2.62(t、 21+)、
3.78(s、 311)。
94(t、 311)、 1.4Hm21t)、 1.
69(m、 211)、 2.62(t、 21+)、
3.78(s、 311)。
4.06(d、 2H)、 6.5(br s、 II
I)。
I)。
El−MS: 197(M” 、 11%)。
段珪旦:2−シアノー4′−メチルビフェニル4−ブロ
モトルエン(310g、■、81モル)の無水エーテル
1..500 mfl溶液を窒素雰囲気中で内部温度−
65’C(−6°C付近でスラリー状になる)に冷却し
た。し−ブチルリチウム溶液(1,7Mペンダン溶液、
2.2e、3,74モル)を約90分間かけて添加した
(内部温度は一55°C以下に保った)。ついで冷却浴
を水浴にかえて、反応混合物の温度を45分間かけて+
20°Cまでとし、白色ス 42 43 ラリ−を室温でさらに2時間攪拌した(大部分の固体は
溶解した)。つぎにこのフラスコの内容物を窒素ガスの
圧力で、1/8 ″(約3mm)のプラスチックチュー
ブを通して、ZnCff1zのエーテル溶液(I M、
1..86 ffi )とTHF (3,7p、)の
溶液に攪拌しながら25分間かけて添加した(内部温度
を25°Cに保つため冷水浴を使用した)。反応混合物
を室温で2時間攪拌した。溶液の外観が白色のわた状沈
殿のある透明溶液から、重質の白色固体との混合物へと
変化することがある。反応混合物をつぎに、2−プロモ
ヘンゾニトリル(220g、1.2モル)とビス(トリ
フェニルホスフィン)塩化ニッケル(H) (22g
、0.0337モル)のTHF(3,1℃)溶液に室温
で20分間かけて移した〔真空下1/4″(約6mm)
のチューブで]。
モトルエン(310g、■、81モル)の無水エーテル
1..500 mfl溶液を窒素雰囲気中で内部温度−
65’C(−6°C付近でスラリー状になる)に冷却し
た。し−ブチルリチウム溶液(1,7Mペンダン溶液、
2.2e、3,74モル)を約90分間かけて添加した
(内部温度は一55°C以下に保った)。ついで冷却浴
を水浴にかえて、反応混合物の温度を45分間かけて+
20°Cまでとし、白色ス 42 43 ラリ−を室温でさらに2時間攪拌した(大部分の固体は
溶解した)。つぎにこのフラスコの内容物を窒素ガスの
圧力で、1/8 ″(約3mm)のプラスチックチュー
ブを通して、ZnCff1zのエーテル溶液(I M、
1..86 ffi )とTHF (3,7p、)の
溶液に攪拌しながら25分間かけて添加した(内部温度
を25°Cに保つため冷水浴を使用した)。反応混合物
を室温で2時間攪拌した。溶液の外観が白色のわた状沈
殿のある透明溶液から、重質の白色固体との混合物へと
変化することがある。反応混合物をつぎに、2−プロモ
ヘンゾニトリル(220g、1.2モル)とビス(トリ
フェニルホスフィン)塩化ニッケル(H) (22g
、0.0337モル)のTHF(3,1℃)溶液に室温
で20分間かけて移した〔真空下1/4″(約6mm)
のチューブで]。
添加中肉部温度が35°Cに上昇したが、添加終了時に
止まった。暗赤色溶液を室温で1夜攪拌した。
止まった。暗赤色溶液を室温で1夜攪拌した。
反応混合物を大きな抽出器中に入っている水冷IN+1
1:ff(約142)に急速に攪拌しながら注意深く少
しずつ添加した。有機相を分離し、水性相はエーテル(
2j2X3)で抽出した。有機相を一緒にして水(2f
X2)と食塩水で洗浄し、Mg5OA上で乾燥して、シ
リカゲルのプラグを通して濾過した。
1:ff(約142)に急速に攪拌しながら注意深く少
しずつ添加した。有機相を分離し、水性相はエーテル(
2j2X3)で抽出した。有機相を一緒にして水(2f
X2)と食塩水で洗浄し、Mg5OA上で乾燥して、シ
リカゲルのプラグを通して濾過した。
溶液を濃縮して油状の粗生成物(275g)を得た。こ
の物質を塩化メチレン/ヘキサン(1:4)を用いるシ
リカゲルカラム(E、メルク5iOz60.70〜23
0メツシユ 3kg)により精製して、低融点(46〜
49.5°C)固体の表題の化合物196g(85%)
を得た。
の物質を塩化メチレン/ヘキサン(1:4)を用いるシ
リカゲルカラム(E、メルク5iOz60.70〜23
0メツシユ 3kg)により精製して、低融点(46〜
49.5°C)固体の表題の化合物196g(85%)
を得た。
NMR(CDC13): 2.22(s、 311)、
7.24−7.78(811)。
7.24−7.78(811)。
艮幾旦:アジ化トリメチルスタニルの調製アジ化ナトリ
ウム(1,2kg、18.5モル)の水(31)の濃厚
溶液に、塩化トリメチルスズ(600g、3モル)のジ
オキサン(400mR)溶液(僅かに加温する必要があ
る)を激しく攪拌しながら3度にわけて添加した。直ち
に白色沈殿が生成するのが見られるが発熱はなかった。
ウム(1,2kg、18.5モル)の水(31)の濃厚
溶液に、塩化トリメチルスズ(600g、3モル)のジ
オキサン(400mR)溶液(僅かに加温する必要があ
る)を激しく攪拌しながら3度にわけて添加した。直ち
に白色沈殿が生成するのが見られるが発熱はなかった。
この混合物を室温で1夜攪拌した。固体を濾過し、水で
洗浄し、漏斗中で吸引して乾燥し、ついでP2O5上で
真空下で乾燥した。収量541g(88%)、融点12
0−122°C0この材料は精製せずこのまま使用した
。
洗浄し、漏斗中で吸引して乾燥し、ついでP2O5上で
真空下で乾燥した。収量541g(88%)、融点12
0−122°C0この材料は精製せずこのまま使用した
。
2−シアノ−4′−メチルビフェニル(実施例1、段階
D) 390 g (2,02モル)のトルエン(2,
1)溶ン夜に、アジ化l・リメチルスタニル(実施例1
、段階E)(525g、2.55モル)を室温で加えた
。得られた混合物を24時間還流させ、室温まで冷却し
て濾過し、トルエンで洗浄して漏斗中で吸引「乾燥」し
た。これにより希望する中間物が湿態のケーキ(1kg
)として得られた。
D) 390 g (2,02モル)のトルエン(2,
1)溶ン夜に、アジ化l・リメチルスタニル(実施例1
、段階E)(525g、2.55モル)を室温で加えた
。得られた混合物を24時間還流させ、室温まで冷却し
て濾過し、トルエンで洗浄して漏斗中で吸引「乾燥」し
た。これにより希望する中間物が湿態のケーキ(1kg
)として得られた。
このうち少量をさらに乾燥して白色の固体を得た。
融点=261〜266.5°C(分解)。
NMR(DMSOJ、、): 0.35(s、 9H)
、 2.23(s、 3H)。
、 2.23(s、 3H)。
6.96(dd、 411)、 7.44(m+ 41
1)。
1)。
この中間物をトルエン(3,51)中に再懸濁させ、T
HF(250mR)を加えた。無水HCffiを室温で
ゆっくり吹き込むと透明な溶液となった(約45分間)
。さらに20分間攪拌しながらII(lガスを添加する
と白色沈殿が生した。HCnの吸込みをやめ、得られた
混合物を室温で1夜(都合がよい)攪拌した。固体生成
物を濾過し、1−ルエンついでエーテルで洗浄し、真空
下で乾燥した。表題の化合物250gを得た。融点;1
52〜154°CO NMR(CDCj23): 2.4(s 311)、
7.19(dd、 4H)7.4(dd、 ]、II
L 7.55(m、 2H)、 8.25(dd、 I
II)。
HF(250mR)を加えた。無水HCffiを室温で
ゆっくり吹き込むと透明な溶液となった(約45分間)
。さらに20分間攪拌しながらII(lガスを添加する
と白色沈殿が生した。HCnの吸込みをやめ、得られた
混合物を室温で1夜(都合がよい)攪拌した。固体生成
物を濾過し、1−ルエンついでエーテルで洗浄し、真空
下で乾燥した。表題の化合物250gを得た。融点;1
52〜154°CO NMR(CDCj23): 2.4(s 311)、
7.19(dd、 4H)7.4(dd、 ]、II
L 7.55(m、 2H)、 8.25(dd、 I
II)。
トルエンから再結晶できる。
段階下で得た生成物250 g (1,06モル)の塩
化メチレン(4℃)の濁った溶液に塩化トリフェニルメ
チル(31,0g、1.11モル)を室温で加えた。反
応混合物を攪拌し、トリエチルアミン(190mffi
、138g、1.36モル)を少しづつ添加した。添加
終了後、得られた混合物を還流下(約40°C)で90
分間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、水(1之×2
)で洗浄し、MgSO4上 46 47 で乾燥し、シリカゲルプラグを通して濾過し、ロータリ
ーエバポレーターにより濃縮して固体を得た。この固体
をトルエンで結晶して灰白色固体の表題の化合物(42
5g、84%)を得た。融点=166〜168°CO NMR(CDCP、i): 2.28(s、 31+L
6.9−7.05(m、〜10It)、 7.2−7
.5(m、〜1211)、 7.9(dd、 IH)。
化メチレン(4℃)の濁った溶液に塩化トリフェニルメ
チル(31,0g、1.11モル)を室温で加えた。反
応混合物を攪拌し、トリエチルアミン(190mffi
、138g、1.36モル)を少しづつ添加した。添加
終了後、得られた混合物を還流下(約40°C)で90
分間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、水(1之×2
)で洗浄し、MgSO4上 46 47 で乾燥し、シリカゲルプラグを通して濾過し、ロータリ
ーエバポレーターにより濃縮して固体を得た。この固体
をトルエンで結晶して灰白色固体の表題の化合物(42
5g、84%)を得た。融点=166〜168°CO NMR(CDCP、i): 2.28(s、 31+L
6.9−7.05(m、〜10It)、 7.2−7
.5(m、〜1211)、 7.9(dd、 IH)。
の表題の化合物(367g、74%)を得た。融点:
137〜139.5 ’C:NMR(CDCfi z)
: 4.38(s。
137〜139.5 ’C:NMR(CDCfi z)
: 4.38(s。
21+)、 6.9〜8.0(m、〜2311)。痕跡
の出発原料がなお存在している。
の出発原料がなお存在している。
N−)リフ上ニルメチル−5−C2−(,4’メチルビ
フエニルイル)〕テトラゾール425g(0,89モル
)のccp4 (4,0p、)溶液中に、新しく開封し
たN−プロモスクシンイξド(159g、0.89モル
)と過酸化ジベンゾイル(22g、0.089モル)を
添加した。得られた混合物を2時間還流させて後、室温
に冷却して濾過した。濾液を真空で濃縮して高粘度油状
物質を得た。この油状物質にエーテル(約2.0ff)
を添加すると透明な液体となり、再結晶させて、濾過し
て白色固体N′−シアノー11−(カルボメトキシ)メ
チルハレルアごデート(段階C) 137mg (0,
69ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド1 ml溶
液に、室温で水素化ナトリウム33■(60%油分散液
、0.83ミリモル、1.2当量)を添加した。15分
間後、N−トリフェニルメチル−5−(4’−ブロモメ
チルビフェン−2−イル)テトラゾール(段階H) 3
86mg (0,69ミリモル、1.0当量)の溶液を
加え、室温で14時間攪拌した。この混合物に氷酢酸1
滴を加え、ついで酢酸エチル30m1を加えて、5%ク
エン酸水溶液で1回、食塩水で1回洗浄した。有機層を
分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶剤を真空
下で除去した。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲ
ルによる中圧液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄
色発泡体の表題の化合物172 mg (0,26ミリ
モル、37%)を得た。
フエニルイル)〕テトラゾール425g(0,89モル
)のccp4 (4,0p、)溶液中に、新しく開封し
たN−プロモスクシンイξド(159g、0.89モル
)と過酸化ジベンゾイル(22g、0.089モル)を
添加した。得られた混合物を2時間還流させて後、室温
に冷却して濾過した。濾液を真空で濃縮して高粘度油状
物質を得た。この油状物質にエーテル(約2.0ff)
を添加すると透明な液体となり、再結晶させて、濾過し
て白色固体N′−シアノー11−(カルボメトキシ)メ
チルハレルアごデート(段階C) 137mg (0,
69ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド1 ml溶
液に、室温で水素化ナトリウム33■(60%油分散液
、0.83ミリモル、1.2当量)を添加した。15分
間後、N−トリフェニルメチル−5−(4’−ブロモメ
チルビフェン−2−イル)テトラゾール(段階H) 3
86mg (0,69ミリモル、1.0当量)の溶液を
加え、室温で14時間攪拌した。この混合物に氷酢酸1
滴を加え、ついで酢酸エチル30m1を加えて、5%ク
エン酸水溶液で1回、食塩水で1回洗浄した。有機層を
分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶剤を真空
下で除去した。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲ
ルによる中圧液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄
色発泡体の表題の化合物172 mg (0,26ミリ
モル、37%)を得た。
NMR(300MIIz、 CDC13): 0.83
(t、 3H)、1.25(m2H) 1.58(m
、 2H)、 2.40(t、 2H)、 3.67(
s、 311)4.9(br s、 211)、 5.
29(s、 211)、 6.80(d、 211)6
.90(d 6H)、 7.05(d、 211)、
7.2−7.5(m、 1211)7.88(cl
IH)。
(t、 3H)、1.25(m2H) 1.58(m
、 2H)、 2.40(t、 2H)、 3.67(
s、 311)4.9(br s、 211)、 5.
29(s、 211)、 6.80(d、 211)6
.90(d 6H)、 7.05(d、 211)、
7.2−7.5(m、 1211)7.88(cl
IH)。
FAB−MS: 674(門+118%)、 243(
+−リチル+100%)。
+−リチル+100%)。
イミダゾール(実施例1、段階1)47mg(0,07
0ミリモル)の氷酢酸L ml溶液に蒸留水1mlを加
え、得られた混合物を室温で14時間攪拌した。全揮発
分を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル/アセトニト
リル/メタノール(9: 1 :0.5)を溶離液とす
るシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーにより精
製して、淡黄色粉末の表題の化合物24 mg (0,
056ミリモル、79%)を得た。
0ミリモル)の氷酢酸L ml溶液に蒸留水1mlを加
え、得られた混合物を室温で14時間攪拌した。全揮発
分を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル/アセトニト
リル/メタノール(9: 1 :0.5)を溶離液とす
るシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーにより精
製して、淡黄色粉末の表題の化合物24 mg (0,
056ミリモル、79%)を得た。
NMR(300MIIz、 CDaOD): 0.92
(t、 3H)、 1.37(m2)1)、 1.58
(m、 21+)、 2.66(t、 2H)、 3.
77(s、 3B)。
(t、 3H)、 1.37(m2)1)、 1.58
(m、 21+)、 2.66(t、 2H)、 3.
77(s、 3B)。
5.5Hs、 2H)、 7.03(d、 2tl)、
7.13(d、 2tl)、 7.6(m、 2H)
、 7.7(m、 2H)。
7.13(d、 2tl)、 7.6(m、 2H)
、 7.7(m、 2H)。
FAR−MS: 432(M+H,100χ)。
4−アごノー2−ブチル−5−カルボメトキシ1−(2
’−(Nl−リフェニルメチルテ1−ラゾールー5−イ
ル)ビワエン−4−イル)メチル50 51 トリフェニルメチルテトラゾール−5 燥し、濾過し、溶剤を除去した。残留物を酢酸エチル/
ヘキサン(2:1)を溶離液とするシリカでの中圧液体
クロマトグラフィーにより精製して、モノメチル化生酸
物とジメチル化生酸物の2:1混合物65mgを得、さ
らに出発原料23mgを回収した。
’−(Nl−リフェニルメチルテ1−ラゾールー5−イ
ル)ビワエン−4−イル)メチル50 51 トリフェニルメチルテトラゾール−5 燥し、濾過し、溶剤を除去した。残留物を酢酸エチル/
ヘキサン(2:1)を溶離液とするシリカでの中圧液体
クロマトグラフィーにより精製して、モノメチル化生酸
物とジメチル化生酸物の2:1混合物65mgを得、さ
らに出発原料23mgを回収した。
2−ブチル−4−アごノー5−カルホントキシ1−(2
’−(If−)ジフェニルメチルテトラゾール−5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチルイ池ダゾール(実施例
1、段階I)]、003mg0.15ミリモル)の乾燥
DMF1mR溶液に、室温で水素化すl−IJウム油分
散液7mg(60%分散液:O,ISミリモル、1.1
当N)を添加した。室温で15分間後、ヨウ化メチル2
滴を加え、この混合液を入れた容器にしっかり蓋をかふ
セて、室温で16時間攪拌した。氷酢酸2滴を加えて、
得られた混合物を酢酸エチル20m1で希釈し、pH7
,0のリン酸塩緩衝液(2回)と食塩水(1回)で洗浄
した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾−1−
記の段階Aに記載した混合中間物65 mgを氷酢酸2
mlに溶解し、蒸留水2 mlを用いて室温で18時
間処置した。全揮発分を真空で除去し、残留物をメタノ
ール10.1%トリフルオロ酢酸水溶液(勾配:65%
M e OHから75%Meo11へ10分間かけての
一次勾配)を溶離液とするC18にょる逆相HP L
Cで精製した。このようにして、表題の化合物である、
2−ブチル−5−カルボメトキシ4−(メチルアミノ)
−1−(2’−(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−
4−イル)メチルイミダゾール27 mg (0,06
1ミリモル、40%)と、ジメチル化合物(実施例3
) 12mgとを単離した。
’−(If−)ジフェニルメチルテトラゾール−5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチルイ池ダゾール(実施例
1、段階I)]、003mg0.15ミリモル)の乾燥
DMF1mR溶液に、室温で水素化すl−IJウム油分
散液7mg(60%分散液:O,ISミリモル、1.1
当N)を添加した。室温で15分間後、ヨウ化メチル2
滴を加え、この混合液を入れた容器にしっかり蓋をかふ
セて、室温で16時間攪拌した。氷酢酸2滴を加えて、
得られた混合物を酢酸エチル20m1で希釈し、pH7
,0のリン酸塩緩衝液(2回)と食塩水(1回)で洗浄
した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾−1−
記の段階Aに記載した混合中間物65 mgを氷酢酸2
mlに溶解し、蒸留水2 mlを用いて室温で18時
間処置した。全揮発分を真空で除去し、残留物をメタノ
ール10.1%トリフルオロ酢酸水溶液(勾配:65%
M e OHから75%Meo11へ10分間かけての
一次勾配)を溶離液とするC18にょる逆相HP L
Cで精製した。このようにして、表題の化合物である、
2−ブチル−5−カルボメトキシ4−(メチルアミノ)
−1−(2’−(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−
4−イル)メチルイミダゾール27 mg (0,06
1ミリモル、40%)と、ジメチル化合物(実施例3
) 12mgとを単離した。
NMR(300MIlz、 CD30D): 0.94
(t、 311)、 1.40m。
(t、 311)、 1.40m。
2H)、 1.46(m、 211)、 2.92(t
、 2H)、 3.08(s、 311)3.8Hs、
3H)、 5.72(s、 21+)、 7.16(
m、 4tl)、 7.67.8(m、 4H)。
、 2H)、 3.08(s、 311)3.8Hs、
3H)、 5.72(s、 21+)、 7.16(
m、 4tl)、 7.67.8(m、 4H)。
FAB−MS: 446(M+11. 100χ)。
夫施斑主
3.80(s、 311)、 5.70(s、
28)、 7.11(d、 21+)、 7.1
8(d、 2H)、 7.55−7.75(m、
411)。
28)、 7.11(d、 21+)、 7.1
8(d、 2H)、 7.55−7.75(m、
411)。
PAB−MS: 460(M+H,100χ)。
2□二慇
実施例2(段階B)に記載したように、モノメチル化化
合物とジメチル化化合物の混合物をHPLCで分離して
、表題の化合物12mg (0,026ミリモル、■7
%)を得た。
合物とジメチル化化合物の混合物をHPLCで分離して
、表題の化合物12mg (0,026ミリモル、■7
%)を得た。
NMR(300MIIz、 CDaOD) : 0.9
5(t、 311) 、 1.42(m2tD、 1.
60(m、 2H)、 2.92(t、 210.3.
12(s、 6H)。
5(t、 311) 、 1.42(m2tD、 1.
60(m、 2H)、 2.92(t、 210.3.
12(s、 6H)。
4−アくノー2−ブチル−5−カルボメトキシ1−(2
’−(N−1−ジフェニルメチルテトラゾール−5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチルイミダゾール(実施例
1、段階1 ) 65 mg(0,096くリモル)の
乾燥DMF0.25m1溶液に室温で水素化ナトリウム
油分散液9mg(60%分散液、o、23ξリモル、2
.3当量)を添加した。室温で15分 54 55 間抜、1.4−ジブロモブタン20μlを加え、得られ
た混合物を室温で3日間攪拌した。この混合物を酢酸エ
チルLOmRで希釈し、pH7,0のリン酸塩緩衝液と
食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(MgSOa
) シ、濾過して、溶剤を真空下で除去した。残留物を
酢酸エチル/ヘキサン(2:1)を溶離液とするシリカ
による中圧液体クロマトグラフィーで精製して、無色油
状の表題の化合物42■(0,058ミリモル、60%
)を得た。
’−(N−1−ジフェニルメチルテトラゾール−5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチルイミダゾール(実施例
1、段階1 ) 65 mg(0,096くリモル)の
乾燥DMF0.25m1溶液に室温で水素化ナトリウム
油分散液9mg(60%分散液、o、23ξリモル、2
.3当量)を添加した。室温で15分 54 55 間抜、1.4−ジブロモブタン20μlを加え、得られ
た混合物を室温で3日間攪拌した。この混合物を酢酸エ
チルLOmRで希釈し、pH7,0のリン酸塩緩衝液と
食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(MgSOa
) シ、濾過して、溶剤を真空下で除去した。残留物を
酢酸エチル/ヘキサン(2:1)を溶離液とするシリカ
による中圧液体クロマトグラフィーで精製して、無色油
状の表題の化合物42■(0,058ミリモル、60%
)を得た。
NMR(300MHz、 CDCf3): 0.82(
t、 3H)、 1.25(m21+)、 1.55(
m、 2H)、 1.88(m、 4H)、 2.46
(t、 211)3.46(m、 411)、 3.6
0(s、 311) 5.32(s、 2H) 6
.77(d、 2+1)+6.9Hd、 611)、
7.04(d、 2H)、 7.2−7.5(m、 1
.2H) 、 7.85(d、 LH) 。
t、 3H)、 1.25(m21+)、 1.55(
m、 2H)、 1.88(m、 4H)、 2.46
(t、 211)3.46(m、 411)、 3.6
0(s、 311) 5.32(s、 2H) 6
.77(d、 2+1)+6.9Hd、 611)、
7.04(d、 2H)、 7.2−7.5(m、 1
.2H) 、 7.85(d、 LH) 。
0.5mlを用いて室温で12時間処理した。全揮発分
を真空下で除去し、残留物を、酢酸エチル/アセトニト
リJし/メタノール(9: 1 :0.25)をン容離
液とするシリカての中圧液体クロマトグラフィーにより
精製して、淡黄色固体の表題の化合物23mg (0,
047ごリモル、全体で49%)を得た。
を真空下で除去し、残留物を、酢酸エチル/アセトニト
リJし/メタノール(9: 1 :0.25)をン容離
液とするシリカての中圧液体クロマトグラフィーにより
精製して、淡黄色固体の表題の化合物23mg (0,
047ごリモル、全体で49%)を得た。
NMR(300MIIZ、 CD30D): 0.92
(t、 3H)+1.39(m。
(t、 3H)+1.39(m。
2H)、 1.57(m、 211)、 1.95(m
、 4H)、 2.70(t、 2H)3.46(m、
411)、 3.65(s、 311)、 5.52
(s、 211)、 7.00(d、 211)、 7
.12(d、 211)、 7.55−7.70(m、
411)。
、 4H)、 2.70(t、 2H)3.46(m、
411)、 3.65(s、 311)、 5.52
(s、 211)、 7.00(d、 211)、 7
.12(d、 211)、 7.55−7.70(m、
411)。
FAB−MS: 486(M十H,100χ)。
上記の段階Aに記載した中間物(42mg、0.058
ミリモル)を氷酢酸0 、5 mlに溶解し、水実施
例1(段階I)に記載した中間物86mg(0,13ミ
リモル)の塩化メチレン2ml?容液に窒素雰囲気でO
′Cで、ジイソプロピルエチルアミン110 tri
(82mg、 0.6:19モル、5当量)を加え、つ
いで塩化アセチル14μp(15mg。
ミリモル)を氷酢酸0 、5 mlに溶解し、水実施
例1(段階I)に記載した中間物86mg(0,13ミ
リモル)の塩化メチレン2ml?容液に窒素雰囲気でO
′Cで、ジイソプロピルエチルアミン110 tri
(82mg、 0.6:19モル、5当量)を加え、つ
いで塩化アセチル14μp(15mg。
0.2 ミリモル、1.5当量)を加えた。得られた混
合物をO″Cで1時間攪拌し、ついで室温までゆっくり
加温した。この混合物を酢酸エチル5 mlで希釈し、
5%クエン酸水溶液で1回、食塩水で1回洗浄した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して
溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルを溶離液
とするシリカでの中圧液体クロマトグラフィーにより精
製して、無色油状の表題の化合物72mg (0,10
旦リモル、79%)を得た。
合物をO″Cで1時間攪拌し、ついで室温までゆっくり
加温した。この混合物を酢酸エチル5 mlで希釈し、
5%クエン酸水溶液で1回、食塩水で1回洗浄した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して
溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルを溶離液
とするシリカでの中圧液体クロマトグラフィーにより精
製して、無色油状の表題の化合物72mg (0,10
旦リモル、79%)を得た。
NMR(300MIlz、 CD(、j!3): 0.
83(t、 311L 1.24(m。
83(t、 311L 1.24(m。
2H)、 1.63(m、 2H)、 2.20(s、
3tl)、 2.52(t、 211)3.66(s
、 310.5.46(s、 211)、 6.76(
d、 211)、 6.92(d 611) 7.
08(d、 21()、 7.2−7.4(m、 Lo
ll)、 7.45(m、 211)、 7.88(m
、 LH)。
3tl)、 2.52(t、 211)3.66(s
、 310.5.46(s、 211)、 6.76(
d、 211)、 6.92(d 611) 7.
08(d、 21()、 7.2−7.4(m、 Lo
ll)、 7.45(m、 211)、 7.88(m
、 LH)。
段旧旦: 4−アセトアミド−2−ブチル−5−カ上記
の段階Aに記載した中間物65 mg (0,09ミリ
モル)を氷酢酸0 、57に室温で溶解し、蒸留水0.
5mF!を用いて14時間処理した。全揮発分を真空下
で除去し、酢酸エチル/アセトニトリル/メタノール(
9: 1 :0.25)を溶離液とするシリカでの中圧
液体クロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色
粉末の表題の化合物32mg(0,068ミリモル、7
4%)を得た。
の段階Aに記載した中間物65 mg (0,09ミリ
モル)を氷酢酸0 、57に室温で溶解し、蒸留水0.
5mF!を用いて14時間処理した。全揮発分を真空下
で除去し、酢酸エチル/アセトニトリル/メタノール(
9: 1 :0.25)を溶離液とするシリカでの中圧
液体クロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色
粉末の表題の化合物32mg(0,068ミリモル、7
4%)を得た。
NMR(300MHz、 CDCl 3) : 0.8
8(t、 3H) 、 1.32(m21+)、 1.
68(m、 2H)、 2.26(s、 3H)、 2
.62(t、 2B)3.71(s 3H) 5.
05(s、 2H) 6.95(d、 28)、 7
.11(d、 21+)、 7.39(d、 LH)、
7.55(m、 2H)、 7.98(d。
8(t、 3H) 、 1.32(m21+)、 1.
68(m、 2H)、 2.26(s、 3H)、 2
.62(t、 2B)3.71(s 3H) 5.
05(s、 2H) 6.95(d、 28)、 7
.11(d、 21+)、 7.39(d、 LH)、
7.55(m、 2H)、 7.98(d。
l1l)。
FAB−MS: 474(M+tl、 28χ)。
58
59
カルダメ1〜キシ
1
2′
テトラゾール
ル
実施例1(段階I)に記載した中間物110mg(0,
16ミリモル)の塩化メチレン1mp、溶液に、窒素雰
囲気下0°Cでジイソプロピルエチルアミン85μm(
63mg、0.49ミリモル、3当量)を加え、ついで
塩化アセトキシアセチル26μf!、(33mg、0.
24ミリモル、1.5当量)を加えた。得られた混合物
をOoCで1時間攪拌し、ついで酢酸エチル10m1で
希釈して後、5%クエン酸水溶液で1回、食塩水で1回
洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過して溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸エ
チル/ヘキサン(2: 1)を溶離液とするシリカでの
中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、無色ガラ
ス状の表題の化合物115 mg (0,15ミリモル
、91%)を得た。
16ミリモル)の塩化メチレン1mp、溶液に、窒素雰
囲気下0°Cでジイソプロピルエチルアミン85μm(
63mg、0.49ミリモル、3当量)を加え、ついで
塩化アセトキシアセチル26μf!、(33mg、0.
24ミリモル、1.5当量)を加えた。得られた混合物
をOoCで1時間攪拌し、ついで酢酸エチル10m1で
希釈して後、5%クエン酸水溶液で1回、食塩水で1回
洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過して溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸エ
チル/ヘキサン(2: 1)を溶離液とするシリカでの
中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、無色ガラ
ス状の表題の化合物115 mg (0,15ミリモル
、91%)を得た。
NMR(300MHz、 CDCl!、3): 0.8
4(t、 3H)、1.29(m。
4(t、 3H)、1.29(m。
2H)、 1.64(m、 2H)、 2.23(s、
311)、 2.55(br t211)、 3.6
9(s、 311)、 4.8(br s、 2H)、
5.35(s、 2H)。
311)、 2.55(br t211)、 3.6
9(s、 311)、 4.8(br s、 2H)、
5.35(s、 2H)。
6.76(d、 2H)、 6.93(d、 6H)、
7.09(d、 2+1)、 7.27.4(m+
l0H)、 7.47(m、 211)、 7.89(
m、 III)。
7.09(d、 2+1)、 7.27.4(m+
l0H)、 7.47(m、 211)、 7.89(
m、 III)。
FAB−MS: 773(M” 、 6χ)、 243
(Tr” 、 100χ)。
(Tr” 、 100χ)。
上記の段階Aに記載した中間物110 mg (0,1
4くリモル)を氷酢酸1蔵に室温で溶解し、蒸留水1
mQを用いて14時間処理をした。全揮発分を真空下で
除去し、残留物を酢酸エチル/アセトニトリル/メタノ
ール(9: 1 :0.25)を溶離液とするシリカで
の中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、無色ガ
ラス状の表題の化合物62mg(0,12ミリモル、8
2%)を得た。
4くリモル)を氷酢酸1蔵に室温で溶解し、蒸留水1
mQを用いて14時間処理をした。全揮発分を真空下で
除去し、残留物を酢酸エチル/アセトニトリル/メタノ
ール(9: 1 :0.25)を溶離液とするシリカで
の中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、無色ガ
ラス状の表題の化合物62mg(0,12ミリモル、8
2%)を得た。
NMR(300MHz、CDCff5): 0.80
(br t、3H)、1.25(br m、 211
L 1.54(br m、 211)、 2.20(s
、 311)2.46(br m、 211L 3
.73(s、 3H)、 4.55(br s、
211)5.38(s、2H)、6.84(d、2H
)、7.09(d、211)、7.37(d IH)
、7.50(m、28)、7.85(d、IH)。
(br t、3H)、1.25(br m、 211
L 1.54(br m、 211)、 2.20(s
、 311)2.46(br m、 211L 3
.73(s、 3H)、 4.55(br s、
211)5.38(s、2H)、6.84(d、2H
)、7.09(d、211)、7.37(d IH)
、7.50(m、28)、7.85(d、IH)。
FAB−MS: 532(M+H100χ)。
ゾール
ェエ灰とヒフエン−4−イル)メチルイー辷lプ:づヒ
ラ既製。
ラ既製。
実施例1 (段階■)に記載した中間物142mgの塩
化メチレン2ml’<容液に、窒素雰囲気下0°Cでト
リエチルアミン60μff(44mg、0.43ミリモ
ル、2当景)を加え、ついで塩化クロロアセチル20μ
pV、(28■、0.25ごリモル、1.2当量)を加
えた。得られた混合物を酢酸エチル3 mftで希釈し
、5%クエン酸水溶液(2回)と食塩(1回)とで洗浄
した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過して真空下で溶剤を除去した。
化メチレン2ml’<容液に、窒素雰囲気下0°Cでト
リエチルアミン60μff(44mg、0.43ミリモ
ル、2当景)を加え、ついで塩化クロロアセチル20μ
pV、(28■、0.25ごリモル、1.2当量)を加
えた。得られた混合物を酢酸エチル3 mftで希釈し
、5%クエン酸水溶液(2回)と食塩(1回)とで洗浄
した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過して真空下で溶剤を除去した。
残留物を酢酸エチル/ヘキサン(2:1)を溶離液とす
るシリカでの中圧液体クロマトグラフィーにより精製し
て、白色で外皮の硬い発泡体の表題化合物129 mg
(0,17=iリモル、82%)を得た。
るシリカでの中圧液体クロマトグラフィーにより精製し
て、白色で外皮の硬い発泡体の表題化合物129 mg
(0,17=iリモル、82%)を得た。
NMR(300Mtlz、 DMSO−db): 0.
76(t、 3H)、 1.18(m。
76(t、 3H)、 1.18(m。
2B)、 1.48(m、 2H)、 2.45(s、
3H)、 3.61(s、 3tD。
3H)、 3.61(s、 3tD。
4.30(s、 2H)、 5.48(s、 2tD、
6.9(m、 81(L 7.05(d、 21)、
7.3−7.6(m、 12H)、 7.79(dI
H)。
6.9(m、 81(L 7.05(d、 21)、
7.3−7.6(m、 12H)、 7.79(dI
H)。
FAII−MS: 750(M+H,5χ)、 2
43(Tr” 100χ)。
43(Tr” 100χ)。
盟
62
63
上記の段階Aに記載した中間物82 mg (0,11
旦リモル)の乾燥D M F 2 ml溶液に、アンモ
ニアを60°Cで3時間ゆっ(り吹き込んだ。全揮発分
を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン2mlに再溶
解し、過剰/約0.5d)のジーt−プチルジカルポナ
ーI・で処理した。室温で30分間後、全揮発分を真空
下で除去し、ゴム状の残留物を少量の酢酸エチルで数回
抽出した。抽出物を一緒にして、濃縮乾燥させ、酢酸エ
チル/ヘキサン(2:1)を溶離液とするシリカゲでの
中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、白色発泡
体の表題の化合物72 mg (0,087ミリモル、
79%)を得た。
旦リモル)の乾燥D M F 2 ml溶液に、アンモ
ニアを60°Cで3時間ゆっ(り吹き込んだ。全揮発分
を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン2mlに再溶
解し、過剰/約0.5d)のジーt−プチルジカルポナ
ーI・で処理した。室温で30分間後、全揮発分を真空
下で除去し、ゴム状の残留物を少量の酢酸エチルで数回
抽出した。抽出物を一緒にして、濃縮乾燥させ、酢酸エ
チル/ヘキサン(2:1)を溶離液とするシリカゲでの
中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、白色発泡
体の表題の化合物72 mg (0,087ミリモル、
79%)を得た。
NMR(300MHz、 DDC/、:+): 0.8
3(t、 311)、 1.26(m。
3(t、 311)、 1.26(m。
2H)、 1.46(s、 911)、 1.62(m
、 211)、 2.52(t、 211)3.69(
s、 311)、 5.34(s、 2B)、 6.7
5(d、 211)、 6.9↓(d、 61()、
7.07(d、 2H)、 7.2−7.5(m、 1
210.7.88(d、 IH)。
、 211)、 2.52(t、 211)3.69(
s、 311)、 5.34(s、 2B)、 6.7
5(d、 211)、 6.9↓(d、 61()、
7.07(d、 2H)、 7.2−7.5(m、 1
210.7.88(d、 IH)。
FATh−MS: 831(M+Il、38χ)。
−トープ−ルー5−イル ビフェン
上記の段階Bに記載した中間物70 mg (0,08
4ミリモル)の氷酢酸1 mlの溶液に室温で、6N1
1cp、0.5mlを添加し、得られた混合物を2日間
攪拌した。全揮発分を真空下で除去し、残留物をメタノ
ール10.工%トリフルオロ酢酸水溶液(勾配:70%
メタノールから80%メタノールへ10分間かけて一次
的に増加させた)を溶離液として、C−18での逆相H
PLCにより精製した。表題の化合物がトリフルオロ酢
酸塩(46n+g、0.0フロミリモル、91%)とし
て、白色粉末で得られた。
4ミリモル)の氷酢酸1 mlの溶液に室温で、6N1
1cp、0.5mlを添加し、得られた混合物を2日間
攪拌した。全揮発分を真空下で除去し、残留物をメタノ
ール10.工%トリフルオロ酢酸水溶液(勾配:70%
メタノールから80%メタノールへ10分間かけて一次
的に増加させた)を溶離液として、C−18での逆相H
PLCにより精製した。表題の化合物がトリフルオロ酢
酸塩(46n+g、0.0フロミリモル、91%)とし
て、白色粉末で得られた。
NMR(300MH2CD30D) : 0.95(t
、 3tl) 、1.30(m2t()、 1.65(
m、 2+1)、 2.78(m、 211)、 3.
83(s、 3tl)4.1(br s、 211)、
5.66(s、 2H)、 7.05(d、 211
)7.16(d、 2H)、 7.6−7.8(m、
411)FAB−MS: 489(M+H,100χ)
。
、 3tl) 、1.30(m2t()、 1.65(
m、 2+1)、 2.78(m、 211)、 3.
83(s、 3tl)4.1(br s、 211)、
5.66(s、 2H)、 7.05(d、 211
)7.16(d、 2H)、 7.6−7.8(m、
411)FAB−MS: 489(M+H,100χ)
。
カルボメトキシ−1−テトラゾール−5−イ4−アミノ
ー2−ブチルー5−カルボメトキシ−1−((2’−(
N−1−リフェニルメチル)テトラゾール−5−イル)
ヒフエン−4−イル)メチルイミダゾール(実施例1、
段階I)217mg (0,322モル)の乾燥ジメチ
ルホルムアミド2m2溶液に、窒素雰囲気下0で、60
%水素化す1−リウム油分散液17 rng (10m
g NaH,0,43’iリモル、1.3当量)を添j
lll した。室温で15分間後、ヨウ化メチル2滴を
加え、フラスコの栓をしつかり締めて、混合物を1夜攪
拌した。
ー2−ブチルー5−カルボメトキシ−1−((2’−(
N−1−リフェニルメチル)テトラゾール−5−イル)
ヒフエン−4−イル)メチルイミダゾール(実施例1、
段階I)217mg (0,322モル)の乾燥ジメチ
ルホルムアミド2m2溶液に、窒素雰囲気下0で、60
%水素化す1−リウム油分散液17 rng (10m
g NaH,0,43’iリモル、1.3当量)を添j
lll した。室温で15分間後、ヨウ化メチル2滴を
加え、フラスコの栓をしつかり締めて、混合物を1夜攪
拌した。
この混合物を酢酸エチル50淑に加え、p)(7のリン
酸塩緩衝液で1回、食塩水で1回洗浄した。
酸塩緩衝液で1回、食塩水で1回洗浄した。
有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
て溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル/ヘキ
サン<2:1)を溶離液として、シリカゲルでの中圧液
体クロマトグラフィーにより精製して、約15%のジメ
チル化材料が不純物として混入している表題の化合物1
80 mg (0,262ミリモル、81%)を得た。
て溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル/ヘキ
サン<2:1)を溶離液として、シリカゲルでの中圧液
体クロマトグラフィーにより精製して、約15%のジメ
チル化材料が不純物として混入している表題の化合物1
80 mg (0,262ミリモル、81%)を得た。
NMR(200MHz、 CDCff13): 0.8
3(t、 3H)、 1.22(m2H)、 1.58
(m、 2H)、 2.46(t、 2H)、 3.0
6(d、 311)3.63(s、 311)、 5.
29(s、 211)、 5.5(br s、 LH)
。
3(t、 3H)、 1.22(m2H)、 1.58
(m、 2H)、 2.46(t、 2H)、 3.0
6(d、 311)3.63(s、 311)、 5.
29(s、 211)、 5.5(br s、 LH)
。
6.78(d 2H)、 6.92(d、 6H)、
7.15(d、 2H)、 7.27.5(m、 1
211)、 7.88(m、 LH)。
7.15(d、 2H)、 7.27.5(m、 1
211)、 7.88(m、 LH)。
組型
N−カルボベンジルオキシグリシン370K(1,77
ミリモル、10当量)を、窒素雰囲気下066 67 °Cで乾燥塩化メチレン2 mlに溶解し、ジシクロへ
キシルカルボシイミド184 mg (0,89Qリモ
ル、5当量)で処理した。得られた混合物を0°Cで3
0分間攪拌し、ついで段階Aの生成物123出g(0,
18ミリモル、1.0当M)の塩化メチレン1 mA温
溶液添加して、この混合物を室温まで加温してF夜攪拌
した。
ミリモル、10当量)を、窒素雰囲気下066 67 °Cで乾燥塩化メチレン2 mlに溶解し、ジシクロへ
キシルカルボシイミド184 mg (0,89Qリモ
ル、5当量)で処理した。得られた混合物を0°Cで3
0分間攪拌し、ついで段階Aの生成物123出g(0,
18ミリモル、1.0当M)の塩化メチレン1 mA温
溶液添加して、この混合物を室温まで加温してF夜攪拌
した。
この混合物に酢酸エチル50所flを加えて濾過し、′
a、液を炭酸水素す) IJウム飽和水溶液で2回、食
塩水で1回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して、溶剤を真空下で除去した。
a、液を炭酸水素す) IJウム飽和水溶液で2回、食
塩水で1回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して、溶剤を真空下で除去した。
残留物を酢酸エチル/ヘキサン(2:1)を溶離液とし
、シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーにより精
製して、不純物としてジメチル化物約15%が混入して
いる表題の化合物180mg(0,2625リモル、8
1%)を得た。
、シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーにより精
製して、不純物としてジメチル化物約15%が混入して
いる表題の化合物180mg(0,2625リモル、8
1%)を得た。
NMR(200MIIz、 CDCE3): 0.83
(t、 3B)、 1.22(m2tl)、 1.58
(m、 211)、 2.46(t 21()、 3
.06(d、 31i)3.63(s、 3H)、 5
.29(s、 2tl)、 5.5(br s、 11
1)。
(t、 3B)、 1.22(m2tl)、 1.58
(m、 211)、 2.46(t 21()、 3
.06(d、 31i)3.63(s、 3H)、 5
.29(s、 2tl)、 5.5(br s、 11
1)。
6.78(d、 211L 6.92(d、 611)
7.15(d、 2H)、 7.27.5(m、
1210. 7.88(m、 IH)。
7.15(d、 2H)、 7.27.5(m、
1210. 7.88(m、 IH)。
段階Bの生成物124■(0,14ミリモル)の氷酢酸
4成溶液を蒸留水4 mAで処理し、得られた混合物を
室温で18時間攪拌した。
4成溶液を蒸留水4 mAで処理し、得られた混合物を
室温で18時間攪拌した。
全揮発分を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル/アセ
トニトリル/メタノール(9: 1 :0.5)を溶離
液とし、シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーに
より精製して、淡黄色発泡体の表題の化合物85■(0
,13ミリモル、95%)を得た。
トニトリル/メタノール(9: 1 :0.5)を溶離
液とし、シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーに
より精製して、淡黄色発泡体の表題の化合物85■(0
,13ミリモル、95%)を得た。
NMR(200M!lz、 CDCj2 *): 0.
94(t、3H)、lL、42(m2tD、 1.78
(m、 2H)、 2.8Ht、 2tl)、 3.2
Hs、 3H)。
94(t、3H)、lL、42(m2tD、 1.78
(m、 2H)、 2.8Ht、 2tl)、 3.2
Hs、 3H)。
3.68(d、 2H)、 3.73(s、 31()
、 4.88(s、 2H)、 5.46(s 21
()、 5.76(br t、 11()、 6.92
(d、 2tl)、 7.07.6(m Loll)
、 7.86(d、 IH)。
、 4.88(s、 2H)、 5.46(s 21
()、 5.76(br t、 11()、 6.92
(d、 2tl)、 7.07.6(m Loll)
、 7.86(d、 IH)。
FAB−MS: 637(M+Il、 100χ)
。
。
2−ブチル−4−メチル−i 2’−−)う実施例8
(段階C)に記載した化合物72mg(On旦リモル)
の溶液をメタノール2mlに溶解し、10%Pd(01
1)z /c 15■上で1気圧で1時間水素化した。
(段階C)に記載した化合物72mg(On旦リモル)
の溶液をメタノール2mlに溶解し、10%Pd(01
1)z /c 15■上で1気圧で1時間水素化した。
反応混合物をセライ) (Celite)を通して濾過
し、溶剤を真空下で除去して無色ガラス状の表題の化合
物55 mg (0,10ミリモル、91%)を得た。
し、溶剤を真空下で除去して無色ガラス状の表題の化合
物55 mg (0,10ミリモル、91%)を得た。
NMR(200MH2,CD30D) : 0.88(
t、3H) 、1.34(m。
t、3H) 、1.34(m。
2H)、 1.62(m、 2H)、 2.72(t、
211)、 3.20(s、 3H)。
211)、 3.20(s、 3H)。
3.52<s、 2H)、 3.76(s、 3H)、
5.60(s+ 28)、 6.98(d、 2)1
)、 7.08(d、 2H)、 7.52(m、 2
H)、 7.60(+n。
5.60(s+ 28)、 6.98(d、 2)1
)、 7.08(d、 2H)、 7.52(m、 2
H)、 7.60(+n。
2H)。
FAB−MS: 503(M+tl、 100χ)。
実施皿上上
オン
乾燥D M F 5 raに溶解した実施例9記載の化
合物50■(0,099ごリモル)の溶液を、4−(ジ
メチルアミノ)ピリジン5 mg (0,04ミリモル
、0.4当量)で処理し、得られた溶液を窒素雰囲気下
140°Cで1時間加熱した。全揮発分を真空下で除去
し、残留物をメタノール10.1%トリフルオロ酢酸水
溶液(勾配:75%メタノールから85%メタノールに
10分間かけて1次勾配)を溶離液としてC−18での
逆相HP L Cにより精製した。このようにして、無
色ガラス状の表題の化合Th19■<0.040−5リ
モル、41%)を得た。これ以外により流動性を有する
出発原料のN−ホルくル誘導体25 rng (0,0
4749モル、47%)が副生物として得られた。
合物50■(0,099ごリモル)の溶液を、4−(ジ
メチルアミノ)ピリジン5 mg (0,04ミリモル
、0.4当量)で処理し、得られた溶液を窒素雰囲気下
140°Cで1時間加熱した。全揮発分を真空下で除去
し、残留物をメタノール10.1%トリフルオロ酢酸水
溶液(勾配:75%メタノールから85%メタノールに
10分間かけて1次勾配)を溶離液としてC−18での
逆相HP L Cにより精製した。このようにして、無
色ガラス状の表題の化合Th19■<0.040−5リ
モル、41%)を得た。これ以外により流動性を有する
出発原料のN−ホルくル誘導体25 rng (0,0
4749モル、47%)が副生物として得られた。
NMR(200Mt(z、 CD30D): 0.87
(t、 3H)11.34(m。
(t、 3H)11.34(m。
70
71
2H)、 1.58(m、 2H)、 2.66
(t。
(t。
3.80(s、28)、5.55(S、2H)。
7.7(m、48)。
FAB−MS: 471(M+lL 60χ)。
2tD 、 3.39(s、 311)7.05(
s、4H)、7.5 実施例IOに記載したとおり、無色ガラス状の表題の化
合物を単離した。
s、4H)、7.5 実施例IOに記載したとおり、無色ガラス状の表題の化
合物を単離した。
NMR(200MH’Z、 CD30D): 0.87
(t、 3)1)、1.33(m2H)、 1.60(
m、 211)、 2.69(t、 2H)、 3.1
8(s、 3H)3.73(s、 311)、 3.8
5(s、 211)、 5.53(s、 211)17
.00(d、 2H>、 7.IHd、 2H)、 7
.5−7.7(m、 411)、 8.07(br s
、 l1l)。
(t、 3)1)、1.33(m2H)、 1.60(
m、 211)、 2.69(t、 2H)、 3.1
8(s、 3H)3.73(s、 311)、 3.8
5(s、 211)、 5.53(s、 211)17
.00(d、 2H>、 7.IHd、 2H)、 7
.5−7.7(m、 411)、 8.07(br s
、 l1l)。
FAR−MS: 531(M+ll 100χ)。
テ」2仁えw≧二と
N−シアノ−(エチルバレルアミデート)(実施例1、
段階B ) 100 mg (0,65−、リモル)の
無水アルコール2Id溶液に、室温でエチルグリシナー
ト塩酸塩100 mg (0,72ミリモル、1.1当
量)を添加し、つづいてトリエチルアミン0.30mf
(220mg、2.16ミリモル、3.3当量)を添加
した。得られた混合物を室温で1夜攪拌後、真空下で濃
縮してガム状残留物を得た。この残留物をヘキサン/酢
酸エチル(1:1)20mNで処理し、激しく攪拌して
濾過し、濾液をヘキサン/酢酸エチル(1: 1)を?
容離液としてシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィ
ーにより精製した。かくして淡黄色油状で、放置すると
ゆっくり固化する表題の化合物(119mg、0.56
ミリモル、87%)を得た。
段階B ) 100 mg (0,65−、リモル)の
無水アルコール2Id溶液に、室温でエチルグリシナー
ト塩酸塩100 mg (0,72ミリモル、1.1当
量)を添加し、つづいてトリエチルアミン0.30mf
(220mg、2.16ミリモル、3.3当量)を添加
した。得られた混合物を室温で1夜攪拌後、真空下で濃
縮してガム状残留物を得た。この残留物をヘキサン/酢
酸エチル(1:1)20mNで処理し、激しく攪拌して
濾過し、濾液をヘキサン/酢酸エチル(1: 1)を?
容離液としてシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィ
ーにより精製した。かくして淡黄色油状で、放置すると
ゆっくり固化する表題の化合物(119mg、0.56
ミリモル、87%)を得た。
NMR(200Mtlz、 CDCl2.z): 0.
95(t、 3H)、1.28−(t。
95(t、 3H)、1.28−(t。
311)、 1.42(m、 2H)、 1.72(m
、 2H)、 2.65(t、 28)。
、 2H)、 2.65(t、 28)。
4.05(d、 2H)、 4.25(q、 2
11L 6.7(br s、 1.H)。
11L 6.7(br s、 1.H)。
段階Aの生成物119 mg (0,56ミリモル)の
乾燥DMFLml溶液に、室温(窒素雰囲気下)で、6
0%水素化ナトリウム油分散液23mg(14+ngN
aH,0,58ミリモル、1.05当量)を添加した。
乾燥DMFLml溶液に、室温(窒素雰囲気下)で、6
0%水素化ナトリウム油分散液23mg(14+ngN
aH,0,58ミリモル、1.05当量)を添加した。
15分間後、4′−ブロモメチル−2−t、−ブトキシ
カルボニルビフェニル195 mg (0,56ミリモ
ル、1.0当量)の乾燥DMFImf溶液を加え、得ら
れた混合物を室温で6時間攪拌した。〔前記臭化物はカ
リニ(Cartni)等のヨーロッパ特許出願第253
.310号(デュポンへ譲渡)の方法により合成した。
カルボニルビフェニル195 mg (0,56ミリモ
ル、1.0当量)の乾燥DMFImf溶液を加え、得ら
れた混合物を室温で6時間攪拌した。〔前記臭化物はカ
リニ(Cartni)等のヨーロッパ特許出願第253
.310号(デュポンへ譲渡)の方法により合成した。
〕
この混合物を酢酸エチル30m1で希釈し、5%クエン
酸水溶液で2回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で2回
、食塩で1回洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上
で乾燥し、濾過して溶剤を真空下で除去した。得られた
粗生成物は、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を溶離液
とし、シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによ
り精製して、無色油状の表題の化合物を得た。
酸水溶液で2回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で2回
、食塩で1回洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上
で乾燥し、濾過して溶剤を真空下で除去した。得られた
粗生成物は、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を溶離液
とし、シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによ
り精製して、無色油状の表題の化合物を得た。
NMR(300MHz 、 CDC13) : ’ 1
1 NMRスペクトルによると、前記生成物は、比率約
80:20の回転異性体混合物であることを示している
。
1 NMRスペクトルによると、前記生成物は、比率約
80:20の回転異性体混合物であることを示している
。
0.95(t、 3H)、 1.25(t、 311)
、 1.28(s、 911)。
、 1.28(s、 911)。
1.48(m、 2H)、 1.74(m、 21+)
、 [2,70(t、、2x31D2.82(t、、
8x311)]、 [4,02(s、、2x2tl)
、 4.10(s、。
、 [2,70(t、、2x31D2.82(t、、
8x311)]、 [4,02(s、、2x2tl)
、 4.10(s、。
8x2H)]、 4.2(q、 2B)、 [4,7
0(s、、8x21’l)、 4.80(s、。
0(s、、8x21’l)、 4.80(s、。
2x2tl)]、 ]7.1−7.8m、 8tl)。
段階Bの生成物98 rng (0,21ミリモル)の
無水アルコール2 ml溶液に、室温で、無水アルコー
ルl mflに水素化ナトリウム3mg (60%油分
散液;0.07ミリモル、0.3当量)を溶解して作っ
た溶液 74 75 を添加した。この混合物を室温で3時間攪拌して後、氷
酢酸数滴で処理した。得られた混合物を酢酸エチル30
mRに加え、炭酸水素すI・リウム飽和水溶液で1回、
食塩水で1回洗浄した。有機層を分離し、Mg5OJ上
で乾燥して、溶剤を真空上で除去した。残留物を酢酸エ
チルを溶離液とするシリカゲルでの中圧液体クロマトグ
ラフィーにより精製して、淡黄色油状の表題の化合物を
得た。
無水アルコール2 ml溶液に、室温で、無水アルコー
ルl mflに水素化ナトリウム3mg (60%油分
散液;0.07ミリモル、0.3当量)を溶解して作っ
た溶液 74 75 を添加した。この混合物を室温で3時間攪拌して後、氷
酢酸数滴で処理した。得られた混合物を酢酸エチル30
mRに加え、炭酸水素すI・リウム飽和水溶液で1回、
食塩水で1回洗浄した。有機層を分離し、Mg5OJ上
で乾燥して、溶剤を真空上で除去した。残留物を酢酸エ
チルを溶離液とするシリカゲルでの中圧液体クロマトグ
ラフィーにより精製して、淡黄色油状の表題の化合物を
得た。
NMR(300MHz、 CDCj2 s) : 0.
85(t、 3H) 、1.20(s、 9H)、 1
.26(t、 3tl)、 1.32(m、 211)
、 2.59(t。
85(t、 3H) 、1.20(s、 9H)、 1
.26(t、 3tl)、 1.32(m、 211)
、 2.59(t。
21+)、 4.20(q、 2H)、 5.0(可変
、 br s、 LH)、 5.46(s+ 211)
、 7.03(d、 211)、 7.25(m、 3
11) 7.36(tIH)、 7.45(t、 L
H)、 7.75(d、 III)。
、 br s、 LH)、 5.46(s+ 211)
、 7.03(d、 211)、 7.25(m、 3
11) 7.36(tIH)、 7.45(t、 L
H)、 7.75(d、 III)。
添加した。3時間後、全揮発分を真空下で除去し、残留
物をメタノール10.1%トリフルオロ酢酸水溶液(−
次勾配:lO分間かけて70%メタノールから80%メ
タノールへ)を??i RE液として、C18での逆相
HP L Cにより精製した。かくして微黄色粉末の表
題の化合物(22■、0.052 ミリモル、78%)
を得た。
物をメタノール10.1%トリフルオロ酢酸水溶液(−
次勾配:lO分間かけて70%メタノールから80%メ
タノールへ)を??i RE液として、C18での逆相
HP L Cにより精製した。かくして微黄色粉末の表
題の化合物(22■、0.052 ミリモル、78%)
を得た。
NMR(300MIIZ、 CD30D): 0.94
(t、 311)、 1.30(t3+1)、 1.4
0(m、 21+)、 1.60m、 211)、 2
.94(t、 28)4.35(q、 21()、 5
.76(s、 211)、 7.22(d、 2)1)
、 7.38(m、 311)、 7.47(t、 L
H)、 7.59(t、 III)、 7.86(dI
I+)。
(t、 311)、 1.30(t3+1)、 1.4
0(m、 21+)、 1.60m、 211)、 2
.94(t、 28)4.35(q、 21()、 5
.76(s、 211)、 7.22(d、 2)1)
、 7.38(m、 311)、 7.47(t、 L
H)、 7.59(t、 III)、 7.86(dI
I+)。
FAB−MS: 422(M+H,100χ)。
製
段階Cに記載の中間物32 mg (0,067ミリモ
ル)の塩化メチレンlIn1溶液に、室温でアニソール
数滴を加え、つづいて無水トリフルオロ酢酸1成をルイ
ミダゾールおよび2−ブチル−4 実施例12(段階C)に記載の中間物92mg(0,1
9ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド1d溶液に、
室温で水素化すトリウム油分散液9mg(60%分散液
; 5.4mg Na1l、0.23ミリモル、1.2
当量)を添加した。30分間後、ヨウ化メチルのDMF
o、5mff1溶液2滴(過剰)を加え、得られた混合
物を室温で1夜攪拌した。この混合物を酢酸エチル20
dに加え、5%クエン酸水溶液と食塩水で洗浄した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し
、溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル/ヘキ
サン(2:1)を溶離液とするシリカでの中圧液体クロ
マトグラフィーにより精製して、生成物56mgを得、
出発原料を22 mg (0,05ミリモル、24%)
回収した。
ル)の塩化メチレンlIn1溶液に、室温でアニソール
数滴を加え、つづいて無水トリフルオロ酢酸1成をルイ
ミダゾールおよび2−ブチル−4 実施例12(段階C)に記載の中間物92mg(0,1
9ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド1d溶液に、
室温で水素化すトリウム油分散液9mg(60%分散液
; 5.4mg Na1l、0.23ミリモル、1.2
当量)を添加した。30分間後、ヨウ化メチルのDMF
o、5mff1溶液2滴(過剰)を加え、得られた混合
物を室温で1夜攪拌した。この混合物を酢酸エチル20
dに加え、5%クエン酸水溶液と食塩水で洗浄した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し
、溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル/ヘキ
サン(2:1)を溶離液とするシリカでの中圧液体クロ
マトグラフィーにより精製して、生成物56mgを得、
出発原料を22 mg (0,05ミリモル、24%)
回収した。
NMR分析によると、生成物は、モノメチル誘導体が8
5%、ジメチル誘導体が15%の混合物である。
5%、ジメチル誘導体が15%の混合物である。
NMR(300MHz、 CDCj2i): 0.87
(t、 3h)、1.20(s。
(t、 3h)、1.20(s。
911)、 1.21(t、 3h)、 1.33(m
、 2H)、 1.62(m、 2H)。
、 2H)、 1.62(m、 2H)。
2.59(t、 2HO)、 2.04(d、 3H)
、 4.17(q、 2H)、 5.43(s、 2H
)、 5.55(br s、 IH)、 7.02(d
、 2H) 7.23(d、 211)、 7.24
(d、 1ll)、 7.36(t、 LIo、 7
.45(t。
、 4.17(q、 2H)、 5.43(s、 2H
)、 5.55(br s、 IH)、 7.02(d
、 2H) 7.23(d、 211)、 7.24
(d、 1ll)、 7.36(t、 LIo、 7
.45(t。
IH)、 7.74(d、 LH)。
FAB−MS: 492(M+H,48Z) :モノ
メチル−505(M+、 22χ):ジメチル ルー 前記段階Aに記載の混合中間物56mg(約0.11ミ
リモル)の塩化メチレン2 mfl溶液に、室温でアニ
ソール2滴、つづいて無水トリフルオロ酢酸2mlを添
加した。3時間後、全揮発物を真空下で除去し、残留物
をメタノール10.1%トリフルオロ酢酸水溶液(−次
勾配:10分間かけて80%メ 78 79 タノールから85%メタノールへ)を溶離液とするC1
8での逆相HP L Cにより精製した。このようにし
て、表題の化合物33 mg (0,080iリモル、
66%)とジメチル誘導体9mg(0,02ミリモル、
17%)を得た。
メチル−505(M+、 22χ):ジメチル ルー 前記段階Aに記載の混合中間物56mg(約0.11ミ
リモル)の塩化メチレン2 mfl溶液に、室温でアニ
ソール2滴、つづいて無水トリフルオロ酢酸2mlを添
加した。3時間後、全揮発物を真空下で除去し、残留物
をメタノール10.1%トリフルオロ酢酸水溶液(−次
勾配:10分間かけて80%メ 78 79 タノールから85%メタノールへ)を溶離液とするC1
8での逆相HP L Cにより精製した。このようにし
て、表題の化合物33 mg (0,080iリモル、
66%)とジメチル誘導体9mg(0,02ミリモル、
17%)を得た。
NMR(300MIIZ、 CD:1OD): 0.9
5(t、311)、1.26(t。
5(t、311)、1.26(t。
311) 1.41(m、 2H)、 1.59(m
、 2H)、 2.93(t、 21+)3.08(s
、 3H)、 4.30(q、 211L 5.73(
s、 2H)、 7.20(d、 2H)、 7.38
(d、 3H)、 7.48(t、 LH)、 7.
59(tIH)、 7.85(d、 il+)。
、 2H)、 2.93(t、 21+)3.08(s
、 3H)、 4.30(q、 211L 5.73(
s、 2H)、 7.20(d、 2H)、 7.38
(d、 3H)、 7.48(t、 LH)、 7.
59(tIH)、 7.85(d、 il+)。
FAB−MS: 436(+tl、 100χ)。
実施例13
表題の化合物
NMR(300MHz。
3H)、 1.42(m。
3.14(s、 6+1)。
(段階B)に記載した手順に従って
(9mg、13%)を得た。
CDCf:+): 0.94(t、 3)1)、 1.
26(t2H)、 1.60m、 2H)、 2.95
(t、 2H)。
26(t2H)、 1.60m、 2H)、 2.95
(t、 2H)。
4.29(q、 2H)、 5.77(s、 211L
7.19(d、 2H)、 7.38(d、
3H)、 7.48(t、 III)、 7.6
0(t。
7.19(d、 2H)、 7.38(d、
3H)、 7.48(t、 III)、 7.6
0(t。
111L 7.86(d、III)。
FAB−MS: 450(M+I(,100χ)。
イごダゾール
実施例1の段階Cにおいて、メチルグリシナート塩酸塩
の代りにt−ブチルグリシナート塩酸塩を使用した以外
は、実施例1に記載した手順に従って表題の化合物を調
製した。
の代りにt−ブチルグリシナート塩酸塩を使用した以外
は、実施例1に記載した手順に従って表題の化合物を調
製した。
’ II NMR(300MHz 、 CDCII、z
’)67.85(d、 LH)。
’)67.85(d、 LH)。
7.63−7.58(m、 2H)、 7.44(d、
LH)、 7.05(d、 21()。
LH)、 7.05(d、 21()。
6.72(d、 211)、 5.22(s、 21+
)、 2.22 (t、 2tl)、 1.481.3
5(m、 21+)、 1.34(s、 911L 1
.22−1.09(m、 2H)。
)、 2.22 (t、 2tl)、 1.481.3
5(m、 21+)、 1.34(s、 911L 1
.22−1.09(m、 2H)。
0.73(t、 3H)。
実施例5の段階Aに記載した手順を用いて表題の化合物
を調製した。
を調製した。
’HNMR(300Mtlz、 CDC13)δ 7.
86(d、 111)。
86(d、 111)。
7.52−7.40(m、 2H)、 7.36−7.
22(m、 l0H)、 7.10(d。
22(m、 l0H)、 7.10(d。
2tlL 6.96(d、 2H)、 5.38(s、
211L 2.52(s(b)3H)、 2.32
(t、 2H)、 1.70−1.56(m、 2tl
)、 1.42(s911)、 1.35−1.20(
m、 2H)、 0.86(t、 3)1)。
211L 2.52(s(b)3H)、 2.32
(t、 2H)、 1.70−1.56(m、 2tl
)、 1.42(s911)、 1.35−1.20(
m、 2H)、 0.86(t、 3)1)。
MeOIl/NI+40H(35: 65 ;1 )
)により、固体の表題の化合物(10mg)を得た。
)により、固体の表題の化合物(10mg)を得た。
FAB MS (M” +1)=460. (M++N
a)=482; ’HNMR(300MHz、 CDC
l :l)δ7.63−7.35(m、 41()、
7.066.86(へBq、 411)、 5.7
3(s、 211)、 2.74−2.60(m、
2H)。
a)=482; ’HNMR(300MHz、 CDC
l :l)δ7.63−7.35(m、 41()、
7.066.86(へBq、 411)、 5.7
3(s、 211)、 2.74−2.60(m、
2H)。
2.02(s(b)、 3H)、 1.48−1.22
(m、 411)、 0.83(t。
(m、 411)、 0.83(t。
311)。
l敢
段階2に記載の化合物(51■)と85%ギ酸(2m0
の混合物を室温で36時間攪拌した。濃縮(真空下室塩
で)と精製(SjO□、 C11zl/2z /4−ア
ミノ−(5−t−ブトキシカルボニル)2−ブチル−1
−(2’−(N−1−ジフェニルメチルテトラゾール−
5−イル)ヒフエン−482 83 イル)メチルイミダゾールを出発原料として、実施例2
の段階Aに記載した手順を用いて表題の化合物を調製し
た。
の混合物を室温で36時間攪拌した。濃縮(真空下室塩
で)と精製(SjO□、 C11zl/2z /4−ア
ミノ−(5−t−ブトキシカルボニル)2−ブチル−1
−(2’−(N−1−ジフェニルメチルテトラゾール−
5−イル)ヒフエン−482 83 イル)メチルイミダゾールを出発原料として、実施例2
の段階Aに記載した手順を用いて表題の化合物を調製し
た。
実施例15の段階2および3に記載した手順を用いて表
題の化合物を調製した。
題の化合物を調製した。
FARMS (M’ +1)=474. (M” +N
a)=496; ’HNMR(300MHz、 CDC
j23)δ7.58−7.48(m、 4H) 、 7
.126.88(へBq、 4H)、 5.69(
s、 2H)、 3.18(s、 311)2.
62(t、 2H)、 1.90(s、 3H)、 1
.65−1.50(m、 21+)1.40−1.28
(m、 2H)、 0.89(t、 3H)。
a)=496; ’HNMR(300MHz、 CDC
j23)δ7.58−7.48(m、 4H) 、 7
.126.88(へBq、 4H)、 5.69(
s、 2H)、 3.18(s、 311)2.
62(t、 2H)、 1.90(s、 3H)、 1
.65−1.50(m、 21+)1.40−1.28
(m、 2H)、 0.89(t、 3H)。
エン−4−イル)メチルイミダゾール−5−カルボン酸
と、ジイソブチルアルミニウム水和物3モル当量のTH
F溶液とを室温で反応させ、つづいて水性処理(EtO
Ac 10.1%HOA c水溶液から抽出)と単離(
Sin2. C11Cffi2 /MeOH/NH,O
H(35:65:1))により表題の化合物を調製する
ことができる。別法として、4−メチルアごノー5ベン
ゾイルオキシカルボニル−2−ブチル−1(2’−(N
−)ジフェニルメチルテトラゾール5−イル)ヒフエン
−4−イル)メチルイミダゾール(実施例18の段階2
に記載のもの)を、実施例18の段階3に記載するよう
に反応処理しても調製することができた。
と、ジイソブチルアルミニウム水和物3モル当量のTH
F溶液とを室温で反応させ、つづいて水性処理(EtO
Ac 10.1%HOA c水溶液から抽出)と単離(
Sin2. C11Cffi2 /MeOH/NH,O
H(35:65:1))により表題の化合物を調製する
ことができる。別法として、4−メチルアごノー5ベン
ゾイルオキシカルボニル−2−ブチル−1(2’−(N
−)ジフェニルメチルテトラゾール5−イル)ヒフエン
−4−イル)メチルイミダゾール(実施例18の段階2
に記載のもの)を、実施例18の段階3に記載するよう
に反応処理しても調製することができた。
2−ブチル−4−(N−メチルアセドアミド)1− (
2’ −(テトラゾール−5−イル)ビフル ヒフエン
−4−イル メチルイミダゾール 実施例1の段階Cにおいて、メチルグリシナート塩酸塩
の代りにベンジルグリシナート塩酸塩を使用した以外は
、実施例1に記載した手順に従って表題の化合物を調製
した。
2’ −(テトラゾール−5−イル)ビフル ヒフエン
−4−イル メチルイミダゾール 実施例1の段階Cにおいて、メチルグリシナート塩酸塩
の代りにベンジルグリシナート塩酸塩を使用した以外は
、実施例1に記載した手順に従って表題の化合物を調製
した。
4−アくノー5−ベンジルオキシカルボニル−2−ブチ
ル−1−(2’ −(11−1−ジフェニルメチルテト
ラゾール−5−イル)ビフユンー4−イル)メチル4く
ダゾールを出発原料どして、実施例3に記載した手順を
用いて表題の化合物を調製した。この反応の副生物は、
4−メチルアミノ5−ベンジルオキシカルボニル−2−
ブチルーエ(2’ −(N−)ジフェニルメチルテトラ
ゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチルイミダ
ゾールであった。
ル−1−(2’ −(11−1−ジフェニルメチルテト
ラゾール−5−イル)ビフユンー4−イル)メチル4く
ダゾールを出発原料どして、実施例3に記載した手順を
用いて表題の化合物を調製した。この反応の副生物は、
4−メチルアミノ5−ベンジルオキシカルボニル−2−
ブチルーエ(2’ −(N−)ジフェニルメチルテトラ
ゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチルイミダ
ゾールであった。
4−(ジメチルアミノ)−2−ブチル−5−ヘンシルオ
キシカルボニル−1−(2’ −(N−1−ジフェニル
メチルテトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)
メチルイミダゾールと、10%Pd/Cと5重量%との
混合物をEt011中で16時間(約2.8 kg /
cfで)11□により処理し、つづいて濾過(セライ
ト)し、精製(SiOz、 C11zCffi z /
Me011/Nl+4011 (35:65:1)
)することにより表題の化合物を調製することができる
。
キシカルボニル−1−(2’ −(N−1−ジフェニル
メチルテトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)
メチルイミダゾールと、10%Pd/Cと5重量%との
混合物をEt011中で16時間(約2.8 kg /
cfで)11□により処理し、つづいて濾過(セライ
ト)し、精製(SiOz、 C11zCffi z /
Me011/Nl+4011 (35:65:1)
)することにより表題の化合物を調製することができる
。
4−イル メチルイミダゾール−5−カルボン敢
役隆土: 5−ベンジルオキシカルボニル−2−プ 8
6 87 チル 4 (ピロリジン−1−イル) 4−アミノ−5−ベンジルオキシカルボニル2−ブチル
−1−(2’ −(N−1−ジフェニルメチルテトラゾ
ール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチルイミダゾ
ールを出発原料として、実施例4の段階Aに記載した手
順を用いて表題の化合物を調製することができた。
6 87 チル 4 (ピロリジン−1−イル) 4−アミノ−5−ベンジルオキシカルボニル2−ブチル
−1−(2’ −(N−1−ジフェニルメチルテトラゾ
ール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチルイミダゾ
ールを出発原料として、実施例4の段階Aに記載した手
順を用いて表題の化合物を調製することができた。
1カプセル中
、・ 八 ρ」L墜3」(
L2−ブチル−4−メチル−1−50 (2”(テトラゾール−5−イ ル)ヒフエン−4−イル)メチル 1.4,6.7−チトラヒドロ イミダゾ(4,5−e)−(L 4〕ジアゼピン−5,8−ジオン ラクトース 149ステア
リン酸マグネシウム 1カプセル(サイ
ズNo、 1 ) 200実施例18の
段階3に記載の手順を用いて表題の化合物を調製するこ
とができた。
L2−ブチル−4−メチル−1−50 (2”(テトラゾール−5−イ ル)ヒフエン−4−イル)メチル 1.4,6.7−チトラヒドロ イミダゾ(4,5−e)−(L 4〕ジアゼピン−5,8−ジオン ラクトース 149ステア
リン酸マグネシウム 1カプセル(サイ
ズNo、 1 ) 200実施例18の
段階3に記載の手順を用いて表題の化合物を調製するこ
とができた。
実施例20
2−ブチル−4−メチル−1−(2’ −(テトラゾー
ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル−1,4
,6,7−チトラヒドロイ稟ダシ(4,5−e)−(1
,4)ジアゼピン−5,8ジオンをNo、60の粉末と
し、ついでラクトースおよびステアリン酸マグネシウム
を、この粉末の上にNo、60プロツテイングクロス(
blottir+gcloth)を通過させる。−緒に
した成分を約10分間混合し、No、 1の乾燥ゼラチ
ンカプセルに充填する。
ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル−1,4
,6,7−チトラヒドロイ稟ダシ(4,5−e)−(1
,4)ジアゼピン−5,8ジオンをNo、60の粉末と
し、ついでラクトースおよびステアリン酸マグネシウム
を、この粉末の上にNo、60プロツテイングクロス(
blottir+gcloth)を通過させる。−緒に
した成分を約10分間混合し、No、 1の乾燥ゼラチ
ンカプセルに充填する。
B;に剋
代表的な錠剤は、2−ブチル−4−メチル−1(2′−
(テ1へラブ−ルー5−イル)ヒフエン4−イル)メチ
ル−1,4,6,7−チトラヒドロイミダゾ(4,5−
e)−(1,4)ジアゼピン−5,8−ジオン(25m
gLプレゼラチン化デンプンUSP (82mg) 、
微晶Wセルロース(82mg)およびステアリン酸マグ
ネシウム(1■)を含んだものである。
(テ1へラブ−ルー5−イル)ヒフエン4−イル)メチ
ル−1,4,6,7−チトラヒドロイミダゾ(4,5−
e)−(1,4)ジアゼピン−5,8−ジオン(25m
gLプレゼラチン化デンプンUSP (82mg) 、
微晶Wセルロース(82mg)およびステアリン酸マグ
ネシウム(1■)を含んだものである。
C:延金萼鮭逍
代表的な組合せ錠剤は、例えばヒドロクロロチアジドの
ような利尿薬を含み、2−ブチル−4メチル−f−(2
’ −(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル
)メチル−1,4,6,7テトラヒドロイ旦ダシ(4,
5−e)−(1,4)ジアゼピン−58−ジオンヒドロ
クロロチアジド(50■)、プレゼラチン化デンプンU
SP(82■)、微品質セルロース(82mg)および
ステアリン酸マグネシウム(1■)からなるものである
。
ような利尿薬を含み、2−ブチル−4メチル−f−(2
’ −(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル
)メチル−1,4,6,7テトラヒドロイ旦ダシ(4,
5−e)−(1,4)ジアゼピン−58−ジオンヒドロ
クロロチアジド(50■)、プレゼラチン化デンプンU
SP(82■)、微品質セルロース(82mg)および
ステアリン酸マグネシウム(1■)からなるものである
。
D:坐累
直腸投与用の代表的な型剤処方としては、2ブチル−4
−メチル−1−(2’ −(テトラゾール−5−イル)
ヒフエン−4−イル)メチル1.4.6.7−チトラヒ
ドロイミダゾ〔4,5e)−(1,,4)ジアゼピン−
5,8−ジオンブチル化ヒドロキシアニソール(0,0
8〜1.0mg)、ジナトリウムカルシウムエデテート
(edetate)(0,25〜0.5 mg) 、お
よびポリエチレングリコール(775〜1. 600m
g)を含むもノテある。
−メチル−1−(2’ −(テトラゾール−5−イル)
ヒフエン−4−イル)メチル1.4.6.7−チトラヒ
ドロイミダゾ〔4,5e)−(1,,4)ジアゼピン−
5,8−ジオンブチル化ヒドロキシアニソール(0,0
8〜1.0mg)、ジナトリウムカルシウムエデテート
(edetate)(0,25〜0.5 mg) 、お
よびポリエチレングリコール(775〜1. 600m
g)を含むもノテある。
別の型剤処方としては、ジナトリウムカルシウムニブテ
ートの代りに、ブチル化ヒドロキシトルエン(0,04
〜0.08+ng) 、およびポリエチレングIJ コ
ールの代りにサポシール(Supppocire) L
、ウニコピー(Wecobee) F S 、ウェコビ
ーM、ウイ’7トエプソールス(Witepsols)
等のような水素化植物油(675〜1,400■)を用
いて製剤することができる。さらにこれら型剤処方には
、他の抗 90 91 高血圧薬および/または利尿薬および/またはアンギオ
テンシン転換酵素抑制剤および/またはカルシウムチャ
ンネルブロッカ−(calciumchannel b
locker)を、例えば前記Cに記載したような医薬
的有効量を含有することができる。
ートの代りに、ブチル化ヒドロキシトルエン(0,04
〜0.08+ng) 、およびポリエチレングIJ コ
ールの代りにサポシール(Supppocire) L
、ウニコピー(Wecobee) F S 、ウェコビ
ーM、ウイ’7トエプソールス(Witepsols)
等のような水素化植物油(675〜1,400■)を用
いて製剤することができる。さらにこれら型剤処方には
、他の抗 90 91 高血圧薬および/または利尿薬および/またはアンギオ
テンシン転換酵素抑制剤および/またはカルシウムチャ
ンネルブロッカ−(calciumchannel b
locker)を、例えば前記Cに記載したような医薬
的有効量を含有することができる。
E:止里燗
代表的な注射剤処方としては、2−ブチル−4メチル−
1−(2’−(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4
−イル)メチル−1,4,6゜7−チトラヒドロイミダ
ゾ(4,5−e)−(14〕ジアゼピン−5,8−ジオ
ン無水二基基リン酸ナトリウム(11,4mg) 、ベ
ンジルアルコール(0,Obng)および注荊剤用水(
1,0■)を含有させることができる。このような注射
剤処方には、他の抗高血圧薬および/または利尿薬およ
び/またはアンギオテンシン転換酵素抑制剤および/ま
たはカルシウムチャンネルブロッカ−の医薬的有効量を
含有させることができる。
1−(2’−(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4
−イル)メチル−1,4,6゜7−チトラヒドロイミダ
ゾ(4,5−e)−(14〕ジアゼピン−5,8−ジオ
ン無水二基基リン酸ナトリウム(11,4mg) 、ベ
ンジルアルコール(0,Obng)および注荊剤用水(
1,0■)を含有させることができる。このような注射
剤処方には、他の抗高血圧薬および/または利尿薬およ
び/またはアンギオテンシン転換酵素抑制剤および/ま
たはカルシウムチャンネルブロッカ−の医薬的有効量を
含有させることができる。
92
手続補正書
(方式)
(1)別紙の通り
明細書1通を提出致します。
平底2年9月12日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I )及び( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I )▲数式、化
学式、表等があります▼( I a)を有する化合物及び
その医薬的に使用し得る塩。 〔式中 R^1は (a)−CO_2R^7、 (b)−SO_3R^8、 (c)−PO_3R^8R^8、 (d)−NHSO_2CF_3、 (e)−SO_2NHR^9、 (f)−CONHOR^9、 (g)▲数式、化学式、表等があります▼、 (h)▲数式、化学式、表等があります▼、 (i)▲数式、化学式、表等があります▼、 (j)▲数式、化学式、表等があります▼、 (k)−CONHNHSO_2CF_3、 (l)▲数式、化学式、表等があります▼、 (m)▲数式、化学式、表等があります▼、又は (n)▲数式、化学式、表等があります▼; (o)以下で定義される−SO_2NH−ヘテロアリー
ル、 (p)以下で定義される−CH_2SO_2NH−ヘテ
ロアリール、 (q)−SO_2NH−CO−R^2^5、 (r)−CH_2SO_2NH−CO−R^2^5、 (s)−CONH−SO_2R^2^5、 (t)−CH_2CONH−SO_2R^2^5) (u)−NHSO_2NHCO−R^2^5、 (v)−NHCONHSO_2R^2^5、 (w)−SO_2NHCONHR^2^5、又は (x)−CONHSO_2NHR^2^5である。 {ヘテロアリールは置換されないかモ ノ置換された又はジ置換された5又は 6員環の芳香族環であり、O、N又は Sからなる群から選択される1〜3個 のヘテロ原子を任意に含むことができ、 置換基は−OH、−SH、−C_1〜C_4−アルキル
、−C_1〜C_4−アルコキシ、−CF_3、ハロ(
Cl、Br、F、I)、−NO_2、−CO_2H、−
CO_2−C_1〜C_4−アルキル、−NH_2、−
NH(C_1〜C_4−アルキル)及び−N(C_1〜
C_4−アルキル)_2からなる群から選択される基で
ある} R^2及びR^3は各々独立して (a)H、 (b)ハロ(Cl、Br、I、F)、 (c)NO_2、 (d)NH_2、 (e)C_1〜C_4−アルキルアミノ、 (f)ジ(C_1〜C_4−アルキル)アミノ、 (2)SO_2NHR^9、 (2)パーフルオロ−C_1〜C_4−アルキル、 (i)C_1〜C_4−アルキル又は (j)C_1〜C_4−アルコキシである。 R^4は (a)H又は (b)C_1〜C_4−アルキルである。 R^4^aはC_1〜C_6−アルキルである。 R^5は (a)H、 (b)ハロ、 (c)NO_2、 (d)C_1〜C_4−アルキル、 (e)C_1〜C_4−アシルオキシ、 (f)C_3〜C_7−シクロアルキル、 (g)C_1〜C_4−アルコキシ、 (h)−CO_2R^7、 (i)−NHSO_2CH_3、 (j)ヒドロキシC_1〜C_4−アルキル、 (k)C_1〜C_4−アルキルフェニル、 (l)C_1〜C_4−アルキルナフチル、 (m)C_1〜C_4−アルキルチオ、 (n)C_1〜C_4−アルキルスルフィニル、 (o)C_1〜C_4−アルキルスルホニル、 (p)NH_2、 (q)C_1〜C_4−アルキルアミノ、 (r)ジ(C_1〜C_4−アルキル)アミノ、 (s)フルオロC_1〜C_4−アルキル、 (t)−CONHOR^9、 (u)−SO_2NHR^9、 (v)フェニル、 (w)ナフチル、 (x)フリル、 (y)パーフルオロ−C_1〜C_4−アルキル、 (z)C_2〜C_4−アルケニル又は (aa)C_2〜C_4−アルキニルである。 R^6は (a)C_1〜C_6−アルキル、 (b)C_2〜C_6−アルケニル、 (c)C_2〜C_6−アルキニル、 (d)置換C_1〜C_6−アルキル、置換C_2〜C
_6−アルケニル又は置換−アルキニル(置換基は (i)ヒドロキシ、 (ii)ハロ、 (iii)アミノ、 (iv)C_1〜C_4−アルキルアミノ、 (v)ジ(C_1〜C_4−アルキル)アミノ、 (vi)カルボキシ、 (vi)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル、 (viii)C_3〜C_7−シクロアルキル、 (ix)フェニル又は (x)ナフチルからなる群から選択される) (e)フェニル、 (f)ナフチル、 (g)置換フェニル又は置換ナフチル (置換基は (i)ハロ、 (ii)C_1〜C_4アルキル、 (iii)C_1〜C_4アルコキシ、 (iv)NO_2、 (v)CF_3、 (Vi)SO_2NR^9R^1^0、 (vii)C_1〜C_4アルキルチオ、 (viii)ヒドロキシ、 (ix)アミノ、 (x)C_3〜C_7−シクロアルキル又は (xi)C_3〜C_1_0−アルケニルからなる群か
ら選択される。) (2)(i)2−ピリジル、 (ii)4−ピリジル、 (iii)2−ピリミジル、 (iv)6−ピリミジル、 (v)イミダゾール、 (vi)チアゾリル、 (vii)インドリル、 (viii)チエニル、 (ix)フリル、 (x)ベンゾチエニル、 (xi)ベンズイミダゾイルから なる群から選択される複素環部分、 (i)C_3〜C_7−シクロアルキルである。 Aは右回りの方向で読みとり、 (a)▲数式、化学式、表等があります▼、 (b)▲数式、化学式、表等があります▼、 (c)▲数式、化学式、表等があります▼、 (d)▲数式、化学式、表等があります▼、又は (e)▲数式、化学式、表等があります▼からなる群か
ら選択される。 Bは (a)▲数式、化学式、表等があります▼(sは0〜5
である)、 (b)−S(O)_x(CH_2)_s−(xは0〜2
であり、sは0〜5である)、 (c)▲数式、化学式、表等があります▼、 (d)▲数式、化学式、表等があります▼又は (e)▲数式、化学式、表等があります▼である。 pは0又は1である。 Xは (a)▲数式、化学式、表等があります▼、 (b)−O−、 (c)−S(O)_y−(yは0〜2である)、 (d)▲数式、化学式、表等があります▼ (e)▲数式、化学式、表等があります▼、 (f)−OCH_2−、 (g)−CH_2O−、 (h)−SCH_2−、 (i)−CH_2S−、 (j)▲数式、化学式、表等があります▼、 (k)NR^9SO_2、 (l)▲数式、化学式、表等があります▼、 (m)−CH=CH−、 (n)−CF=CF−、 (o)−CH=CF−、 (p)−CF=CH−、 (q)−CH_2CH_2−、 (r)−CF_2CF_2−、 (s)▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
化学式、表等があります▼ (t)▲数式、化学式、表等があります▼、 (u)▲数式、化学式、表等があります▼、 (v)▲数式、化学式、表等があります▼、又は (w)▲数式、化学式、表等があります▼;である。 rは1又は2である。 qは0又は1である。 R^7は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)フェニル又は (d)ベンジルである。 R^8は (a)H又は (b)▲数式、化学式、表等があります▼である。 R^9及びR^1^0は独立して (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル (c)フェニル又は (d)ベンジルである。 R^1^1は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)C_2〜C_4−アルケニル又は (d)C_1〜C_4−アルコキシ−C_1〜C_4−
アルキルである。 R^1^2は (a)CN、 (b)NO_2又は (c)CO_2R^7である。 R^1^3は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)C_3〜C_6−シクロアルキル、 (d)アリル又は (e)ベンジルである。 Zは (a)−O−、 (b)▲数式、化学式、表等があります▼又は (c)−S(O)_x^−である。 R^1^4及びR^1^5は独立して (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)C_2〜C_6−アルケニル、 (d)C_2−C_6−アルキニル、 (e)置換C_1〜C_6−アルキル、置換C_2〜C
_6−アルケニル又は置換C_2−C_6−アルキニル
(置換基は (i)ヒドロキシ、 (ii)C_1〜C_4−アルコキシ、 (iii)−N(R^4)_2、 (iv)−CON(R^4)_2、 (v)CO_2R^7、 (vi)OC(O)R^9、 (vii)グアニジノ又は (viii)C_1〜C_4−アルキルチオからなる群
から選択される) (f)フェニル、 (g)フェニル−C_1〜C_4−アルキル、 (h)置換フェニル又は置換フェニルC_1〜C_4−
アルキル(フェニル基は (i)ヒドロキシ、 (ii)ハロ、 (iii)C_1〜C_4−アルキル、 (iv)C_1〜C_4−アルコキシからなる群から選
択される基で置換さ れる) (i)複素環C_1〜C_4−アルキル(複素環基は (i)イミダゾリル又は (ii)インドリルからなる群から 選択される基である)である。 R^1^6は (a)H又は (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)ヒドロキシで置換されたC_1〜C_4−アルキ
ルである。 Yは (a)−O−又は (b)▲数式、化学式、表等があります▼である。 Wは(a)−O−、 (b)▲数式、化学式、表等があります▼又は (c)−S−である。 R^1^7は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキルである。 R^1^8は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)C_3〜C_6−シクロアルキル、 (d)アリール又は (e)アリール−CH_2−である。 {アリールはフェニル又は置換フェニ ルであり、置換基は ハロ(Cl、Br、F、I)、−NO_2、−CF_3
、C_1〜C_4−アルキル、C_1〜C_4−アルコ
キシ、−NH_2、−NH(C_1〜C_4−アルキル
)、N(C_1〜C_4−アルキル)_2、−NHCO
_2−C_1〜C_4−アルキル、−OH、−CO_2
H、−CO_2−C_1〜C_4−アルキルからなる群
から選択される基である} R^1^9は (a)−NR^9R^1^0、 (b)−OR^1^0、 (c)−NHCONH_2、 (d)−NHCSNH_2、 (e)▲数式、化学式、表等があります▼、又は (f)▲数式、化学式、表等があります▼;である R^2^0及びR^2^1は独立して (a)C_1〜C_4−アルキルであるか又は(2)一
緒に結合したとき−CH_2CH_2又は−CH_2C
H_2CH_2−である。 R^2^2は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)C_3〜C_6−シクロアルキル、 (d)C_1〜C_4−アシル、 (e)ベンジル、 (f)フェニル又は (g)アリルである。 Qは (a)−N(R^2^4)CO−R^2^6、 (b)−NHCOR^2^6、 (c)−N(R^2^4)SO_2R^2^6、 (d)−NHSO_2−C_1〜C_4−アルキル、 (e)−N(R^4)R^2^7である。 Tは (a)−CO_2R^2^3、 (b)−CONHSO_2R^2^5、 (c)−CONR^4R^2^7、 (d)−CN、 (e)テトラゾール−5−イルである。 R^2^3は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキルである。 R^2^4は (a)C_1〜C_6−アルキル、 (b)アリール又は (c)アリール−CH_2−(アリールは上で定義した
通りである)である。 R^2^5は (a)上で定義したアリール、 (b)上で定義したヘテロアリール、 (c)C_3〜C_7−シクロアルキル、 (d)上で定義したアリール、上で定義 したヘテロアリール、−OH、−SH、 C_1〜C_4−アルキル、−O(C_1〜C_4−ア
ルキル)、−S(C_1〜C_4−アルキル)、CF_
3、ハロ(Cl、Br、F、I)、−NO_2、−CO
_2H、CO_2−C_1〜C_4−アルキル、−NH
_2、−NH(C_1〜C_4−アルキル)、−N(C
_1〜C_4−アルキル)_2−PO_3H、−PO(
OH)(O−C_1〜C_4−アルキル)からなる群か
ら選択される置換基で任意に置換されたC_1〜C_4
−アルキル、 (e)パーフルオロ−C_1〜C_4−アルキルである
。 R^2^6は (a)上で定義したアリール、−N(R^4)_2、−
NCO_2R^1^8又は−CO_2R^4で任意に置
換されたC_1〜C_4−アルキル、 (b)パーフルオロ−C_1〜C_4−アルキル、 (c)上で定義したアリール、 (d)−N(R^4)_2、 (e)C_3〜C_5−シクロアルキル又は (f)▲数式、化学式、表等があります▼(Zは上で定
義した通りである)、 (g)上で定義したアリールである。 R^2^7は (a)H、 (b)上で定義したアリール又は (c)上で定義したアリール、−OH、 −CO_2R_4又は−N(R_4)_2で任意に置換
されたC_1〜C_6−アルキルである。〕 2、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) で表わされる請求項1記載の化合物。 〔式中 R^1は (a)カルボキシ、 (b)C_1−C_4−アルコキシカルボニル、 (c)−NHSO_2CF_3又は (d)▲数式、化学式、表等があります▼ (e)−PO(OR^9)R^9、 (f)−PO(OR^9)_2 (g)−SO_2NH−ヘテロアリール、 (h)−CH_2SO_2NH−ヘテロアリール、 (i)−SO_2NH−CO−R^2^5、 (j)−CH_2SO_2NH−CO−R^2^5、 (k)−CONH−SO_2R^2^5、 (l)−CH_2CONH−SO_2R^2^5、 (m)−NHSO_2NCHO−R^2^5、 (n)−NHCONHSO_2R^2^5、 (o)−SO_2NHCONHR^2^5である。 R^2及びR^3は独立して (a)水素、 (b)C_1〜C_4−アルキル又は (c)ハロである。 R^4及びR^5は独立して (a)水素、 (b)C_1〜C_6−アルキル (c)C_1〜C_6−アルコキシ又は (d)ハロである。 R^6は (a)C_1〜C_6−アルキル、 (b)C_2−C_6−アルケニル、 (c)C_1〜C_4−アルコキシ−C_1〜C_6−
アルキル、 (d)C_1〜C_4−アルキルチオ−C_1〜C_6
−アルキル、 (e)C_1〜C_4−アルコキシ−C_2〜C_6−
アルケニル又は (f)C_1〜C_4−アルキルチオ−C_2〜C_6
−アルケニルである。 Bは−S−である。 pは0又は1である。 Xは (a)▲数式、化学式、表等があります▼、 (b)−S−又は (c)−OCH_2−である。 qは0又は1である。 R^1^4はHである。 R^1^5は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)置換C_1〜C_6−アルキル{置換基は (i)ヒドロキシ、 (ii)アミノ、 (iii)グアニジノ、 (iv)C_1〜C_4−アルキルチオ、 (v)カルボキシ、 (vi)カルボキサミド、 (vii)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル又は (viii)OCR^9(R^9はH、C_1〜C_6
−アルキル又はフェニルである)からなる群から選択さ
れる} (d)ベンジル、 (e)4−ヒドロキシベンジル、 (f)3−インドリルメチル、 (g)4−イミダゾリルメチル又は (h)フェニルである。 R^1^6はH又はC_1〜C_4−アルキルである。 Yは (a)−O−、 (b)▲数式、化学式、表等があります▼である。〕 3、R^2、R^3、R^4及びR^5が水素であり、
p及びqが0であり、 R^1が (a)カルボキシ、 (b)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル、 (c)▲数式、化学式、表等があります▼であり、 R^6がC_1〜C_6−アルキルであり、R^1^5
及びR^1^6が各水素であり、Yが−NH−である 請求項2記載の化合物。 4、式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) で表わされる請求項1記載の化合物。 〔式中 R^1は (a)カルボキシ、 (b)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル、 (c)−NHSO_2CF_3又は (d)▲数式、化学式、表等があります▼ (e)−SO_2NH−ヘテロアリール、 (f)−CH_2SO_2NH−ヘテロアリール、 (g)−SO_2NH−CO−R^2^5、 (h)−CH_2SO_2NH−CO−R^2^5、 (i)−CONH−SO_2R^2^5、 (j)−CH_2CONH−SO_2R^2^5、 (k)−NHSO_2NHCO−R^2^5、 (l)−NHCONHSO_2R^2^5、 (m)−SO_2NHCONHR^2^5、又は (n)−CONhSO_2NHR^2^5;である。 R^2及びR^3は独立して (a)水素、 (b)C_1〜C_4−アルキル又は (c)ハロである。 R^4及びR^5は独立して (a)水素、 (c)C_1〜C_6−アルコキシ又は (d)ハロである。 R^6は (a)C_1〜C_6−アルキル、 (b)C_2〜C_6−アルケニル、 (c)C_1〜C_4−アルコキシ−C_1〜C_6−
アルキル、 (d)C_1〜C_4−アルキルチオ−C_1〜C_6
−アルキル、 (e)C_1〜C_4−アルコキシ−C_2〜C_6−
アルケニル又は (f)C_1〜C_4−アルキルチオ−C_2〜C_6
−アルケニルである。 Bは−S−である。 pは0又は1である。 Xは (a)▲数式、化学式、表等があります▼、 (b)−S−又は (c)−OCH_2−である。 qは0又は1である。 R^1^4はHである。 R^1^5は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)置換C_1〜C_6−アルキル〔置換基は (i)ヒドロキシ、 (ii)アミノ、 (iii)グアニジノ、 (iv)C_1〜C_4−アルキルチオ、 (v)カルボキシ、 (vi)カルボキサミド、 (vii)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル又は (viii)▲数式、化学式、表等があります▼(R^
9はH、C_1〜C_6−アルキル又はフェニルである
)、 (d)ベンジル、 (e)4−ヒドロキシベンジル、 (f)3−インドリルメチル、 (g)4−イミダゾリルメチル又は (h)フェニルである。 R^1^6はH又はC_1〜C_4−アルキルである。 Yは (a)−O−、 (b)▲数式、化学式、表等があります▼である。〕 5、R^2、R^3、R^4及びR^5が各々水素であ
り、 p及びqが各々0であり、 R^1が (a)カルボキシ、 (b)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル、 (c)▲数式、化学式、表等があります▼であり、 R^6がC_1〜C_6−アルキルであり、R^1^5
及びR^1^6が各々水素であり、Yが−NH−である 請求項4記載の化合物。 6、式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) で表わされる請求項1記載の化合物。 〔式中 R^1は (a)カルボキシ、 (b)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル、 (c)−NHSO_2CF_3又は (d)▲数式、化学式、表等があります▼である。 R^2及びR^3は独立して (2)水素、 (b)C_1〜C_4−アルキル又は (c)ハロである。 R^4及びR^5は独立して (a)水素、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)C_1〜C_6−アルコキシ又は (d)ハロである。 R^6は (a)C_1〜C_6−アルキル、 (b)C_2〜C_6−アルケニル、 (c)C_1〜C_4−アルコキシ−C_1〜C_6−
アルキル、 (d)C_1〜C_4−アルキルチオ−C_1〜C_6
−アルキル、 (e)C_1〜C_4−アルコキシ−C_2〜C_6−
アルケニル又は (f)C_1〜C_4−アルキルチオ−C_2〜C_6
−アルケニルである。 R^9は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル又は (c)フェニルである。 Bは−S−である。 pは0又は1である。 Xは (a)▲数式、化学式、表等があります▼、 (b)−S−又は (c)−OCH_2−である。 qは0又は1である。 R^1^4はHである。 R^1^5は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)置換C_1〜C_6−アルキル{置換基は (i)ヒドロキシ、 (ii)アミノ、 (iii)グアニジノ、 (iv)C_1〜C_4−アルキルチオ、 (v)カルボキシ、 (vi)カルボキサミド、 (vii)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル又は (viii)▲数式、化学式、表等があります▼(R^
9はH、C_1〜C_6−アルキル又はフェニルである
) からなる群から選択される} (d)ベンジル、 (e)4−ヒドロキシベンジル、 (f)3−インドリルメチル、 (g)4−イミダゾリルメチル又は (h)フェニルである。 R^1^6はH又はC_1〜C_6−アルキルである。 〕7、R^2、R^3、R^4及びR^5は各々Hであ
り、p及びqは各々0であり、 R^1は (a)カルボキシ、 (b)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル、 (c)▲数式、化学式、表等があります▼であり、 R^6及びR^9は各々C_1〜C_6−アルキルであ
り、R^1^5及びR^1^6は各々水素である。 請求項6記載の化合物。 8、Aが存在せず、R^2、R^3、R^4及びR^5
が水素であり、p及びqが0であり、R^1がカルボキ
シ又はテトラゾールであり、R^6がC_1〜C_6−
アルキルであり、rが1である請求項1記載の化合物。 9、医薬的に使用し得る担体及び請求項1記載の化合物
の医薬的に有効な量を包含している高血圧症の治療に有
用な医薬組成物。 10、アミロリド、アテノロール、ベンドロフルメチア
ジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、
クリプテナミンアセテート及びクリプテナミンタンネー
ト、デセルピン、ジアゾキシド、グアネチデンスルフド
ロクロロチアジド、メトラゾン、メトプロロールターテ
ート、メチクロチアジド、メチルドパ、メチルドペート
ヒドロクロリド、ミノキシジル、パージリンヒドロクロ
リド、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、
ラウオルフィアセルペンチナ、レシンナミン、レセルピ
ン、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、チ
モロールマレエート、トリクロロメチアジド、トリメト
ファンカムシレート、ベンズチアジド、キネタゾン、チ
クリナファン、トリアムテレン、アセタゾールアミド、
アミノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロ
セミド、メレトキシリンプロカイン、ナトリウムエタク
リネート、カプトプリル、デラプリルヒドロクロリド、
エナラプリルエナラプリラット、ホシノプリルナトリウ
ム、リシノプリル、ペントプリル、キナプリルヒドロク
ロリド、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカル
シウム、ジフルシナル、ジルチアゼム、フェロジピン、
ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン
、ニソルジピン、ニトレンジピン並びにその混合物及び
組合わせからなる群から選択される抗高血圧剤、利尿剤
、アンギオテンシン変換酵素阻害剤又はカルシウム経路
遮断薬を含む請求項9記載の組成物。 11、眼科的に使用し得る担体及び請求項1記載の化合
物の眼抗高血圧性有効量を包含している眼高血圧症の治
療のための眼科用処方。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36067389A | 1989-06-01 | 1989-06-01 | |
US360,673 | 1989-06-01 | ||
US07/522,662 US5064825A (en) | 1989-06-01 | 1990-05-16 | Angiotensin ii antagonists |
US522,662 | 1990-05-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0374369A true JPH0374369A (ja) | 1991-03-28 |
Family
ID=27000992
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2141702A Pending JPH0374369A (ja) | 1989-06-01 | 1990-06-01 | アンギトテンシン2拮抗剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5064825A (ja) |
EP (1) | EP0401030A3 (ja) |
JP (1) | JPH0374369A (ja) |
CA (1) | CA2018103A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993004059A1 (en) * | 1991-08-21 | 1993-03-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-acylaminoimidazole derivative |
WO1994004516A1 (en) * | 1992-08-11 | 1994-03-03 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Biphenylmethane derivative and medicine containing the same |
US5654322A (en) * | 1992-08-11 | 1997-08-05 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same |
JP2005529934A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-10-06 | シェーリング コーポレイション | キサンチンホスホジエステラーゼvインヒビターおよびその前駆物質を調製するプロセス |
Families Citing this family (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE122007000050I1 (de) * | 1990-02-19 | 2007-11-08 | Novartis Ag | Acylverbindungen |
WO1991019697A1 (en) * | 1990-06-19 | 1991-12-26 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Pyridine derivative with angiotensin ii antagonism |
US5137902A (en) * | 1990-07-13 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
US5126342A (en) * | 1990-10-01 | 1992-06-30 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups |
US6028091A (en) * | 1990-12-14 | 2000-02-22 | Smithkline Beecham Plc | Medicament |
US6034114A (en) * | 1990-12-14 | 2000-03-07 | Smithkline Beecham Plc | Medicament |
US6025380A (en) * | 1990-12-14 | 2000-02-15 | Smithkline Beecham Plc | Medicament |
TW197428B (ja) | 1991-01-04 | 1993-01-01 | Hoechst Ag | |
CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
AT395853B (de) * | 1991-01-31 | 1993-03-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
IL100555A (en) * | 1991-02-07 | 2000-08-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
US5472967A (en) * | 1991-02-20 | 1995-12-05 | Synthelabo | 4-pyrimidinone derivatives their preparation and their application in therapy |
FR2672892B1 (fr) * | 1991-02-20 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique. |
IE920540A1 (en) * | 1991-02-21 | 1992-08-26 | Sankyo Co | 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use |
US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
FR2673427B1 (fr) * | 1991-03-01 | 1993-06-18 | Sanofi Elf | Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
EP0505098A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-23 | Merck & Co. Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists |
US5157040A (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinolines as angiotensin ii antagonists |
JPH06211845A (ja) * | 1991-05-16 | 1994-08-02 | Glaxo Group Ltd | ベンゾフラン誘導体 |
WO1992021666A1 (fr) * | 1991-05-31 | 1992-12-10 | Laboratoires Upsa | Derives de thiazole antagonistes de recepteurs a l'angiotensine ii |
FR2677021B1 (fr) * | 1991-05-31 | 1993-10-01 | Upsa Laboratoires | Nouveaux derives de thiazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5210211A (en) * | 1991-06-21 | 1993-05-11 | Warner-Lambert Company | 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity |
AT398202B (de) * | 1991-10-04 | 1994-10-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5187168A (en) * | 1991-10-24 | 1993-02-16 | American Home Products Corporation | Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists |
US5149699A (en) * | 1991-10-24 | 1992-09-22 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists |
US5442062A (en) * | 1991-10-24 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US5256781A (en) * | 1991-10-24 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists |
US5236925A (en) * | 1991-10-24 | 1993-08-17 | American Home Products Corporation | Fused pyrimidines as angiotensin II antagonists |
US5256654A (en) * | 1991-10-24 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | Substituted pyrrolopyrimidines, azepinopyrimidines and pyridopyrimidines useful as angiotensin II antagonists |
US5234936A (en) * | 1991-10-24 | 1993-08-10 | American Home Products Corporation | Pyrimidocycloalkanes as a ii antagonists |
US5225408A (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Biphenyl oxadiazinone angiotensin II inhibitors |
US5308853A (en) * | 1991-12-20 | 1994-05-03 | Warner-Lambert Company | Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties |
US5204354A (en) * | 1992-02-14 | 1993-04-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as neurotensin antagonists useful in the treatment of CNS disorders |
TW215434B (ja) * | 1992-03-07 | 1993-11-01 | Hoechst Ag | |
US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
US5380719A (en) * | 1992-04-28 | 1995-01-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Quinoxaline biphenyl angiotensin II inhibitors |
US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
US5612360A (en) * | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
EP0577023A3 (en) * | 1992-07-01 | 1996-12-18 | Hoechst Ag | Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices |
GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-10-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
NO304429B1 (no) * | 1992-12-17 | 1998-12-14 | Sankyo Co | Bifenylderivater, farmas°ytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon og hjertesykdom |
ZA945190B (en) * | 1993-07-30 | 1995-02-24 | Kotobuki Seiyaku Co Ltd | Carboxymethylidenecycloheptimidazole derivatives method or manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds |
IT1295405B1 (it) * | 1997-09-30 | 1999-05-12 | Merck Sharp & Dohme Italia S P | Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di |
US7125875B2 (en) * | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
CZ302788B6 (cs) | 1999-04-15 | 2011-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | ´N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid, jeho použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
JP2003523330A (ja) | 2000-02-04 | 2003-08-05 | チルドレンズ・ホスピタル・リサーチ・ファウンデイション | アテローム性動脈硬化症および関連疾患のための脂質加水分解治療 |
US7067539B2 (en) | 2001-02-08 | 2006-06-27 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
US7507767B2 (en) | 2001-02-08 | 2009-03-24 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
BR0102252B1 (pt) * | 2001-04-10 | 2013-10-22 | Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso | |
WO2002092081A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment |
US20050203169A1 (en) * | 2001-08-06 | 2005-09-15 | Moskowitz David W. | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ACE |
WO2003013434A2 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Genomed, Llc | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace |
EP1444203A1 (en) | 2001-11-14 | 2004-08-11 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
FR2836999B1 (fr) * | 2002-03-08 | 2004-05-28 | Thales Sa | Dispositif audiophonique panoramique pour sonar passif |
DK2336359T3 (en) | 2002-05-09 | 2016-05-30 | Brigham & Womens Hospital | 1L1RL-1 as cardiovascular disease marker |
MXPA04012704A (es) | 2002-06-19 | 2005-03-23 | Schering Corp | Agonistas de los receptores canabinoides. |
TW200505902A (en) | 2003-03-20 | 2005-02-16 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands |
CA2536622C (en) | 2003-08-29 | 2014-02-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inhibitors of cellular necrosis |
ES2381551T3 (es) | 2003-12-05 | 2012-05-29 | The Cleveland Clinic Foundation | Marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular |
US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
CA2624601C (en) | 2004-10-06 | 2018-07-03 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
KR20080016527A (ko) * | 2005-01-31 | 2008-02-21 | 밀란 래보러토리즈, 인크. | 하이드록시화된 네비볼롤을 함유하는 약학적 조성물 |
US7983113B2 (en) * | 2005-03-29 | 2011-07-19 | Baker Hughes Incorporated | Method and apparatus for downlink communication using dynamic threshold values for detecting transmitted signals |
US7518950B2 (en) * | 2005-03-29 | 2009-04-14 | Baker Hughes Incorporated | Method and apparatus for downlink communication |
EP1890691A2 (en) | 2005-05-31 | 2008-02-27 | Mylan Laboratories, Inc | Compositions comrising nebivolol |
US8119358B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
CA2659082A1 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
EP2147315B1 (en) | 2007-04-18 | 2013-06-26 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
GB2460915B (en) * | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
SG182821A1 (en) | 2010-02-01 | 2012-08-30 | Hospital For Sick Children | Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis |
US20110240043A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
SG184463A1 (en) | 2010-04-08 | 2012-11-29 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
AU2012284039B2 (en) | 2011-07-18 | 2017-03-30 | Critical Care Diagnostics, Inc. | Methods of treating cardiovascular diseases and predicting the efficacy of exercise therapy |
JP6377054B2 (ja) | 2012-05-11 | 2018-08-22 | リセット セラピューティークス, インコーポレイテッド | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
PT2879666T (pt) | 2012-08-01 | 2020-05-07 | Tavakoli Zahra | Composições congeladas, de fluxo livre contendo um agente terapêutico |
US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
EP2968276A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-15 | President and Fellows of Harvard College | Hybrid necroptosis inhibitors |
EA201592263A1 (ru) | 2013-06-05 | 2016-05-31 | Синерджи Фармасьютикалз, Инк. | Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования |
TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54148788A (en) * | 1978-05-15 | 1979-11-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation |
JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
JPS58157768A (ja) * | 1982-03-16 | 1983-09-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 4−クロロ−2−フエニルイミダゾ−ル−5−酢酸誘導体 |
DE3347290A1 (de) * | 1983-12-28 | 1985-07-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4576958A (en) * | 1984-01-23 | 1986-03-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanol derivatives |
DE3522230A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-02 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US4812462A (en) * | 1986-04-01 | 1989-03-14 | Warner-Lambert Company | 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity |
CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
-
1990
- 1990-05-16 US US07/522,662 patent/US5064825A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-31 EP EP19900305981 patent/EP0401030A3/en not_active Withdrawn
- 1990-06-01 CA CA002018103A patent/CA2018103A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-01 JP JP2141702A patent/JPH0374369A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993004059A1 (en) * | 1991-08-21 | 1993-03-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-acylaminoimidazole derivative |
WO1994004516A1 (en) * | 1992-08-11 | 1994-03-03 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Biphenylmethane derivative and medicine containing the same |
US5654322A (en) * | 1992-08-11 | 1997-08-05 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same |
JP2005529934A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-10-06 | シェーリング コーポレイション | キサンチンホスホジエステラーゼvインヒビターおよびその前駆物質を調製するプロセス |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5064825A (en) | 1991-11-12 |
EP0401030A2 (en) | 1990-12-05 |
EP0401030A3 (en) | 1991-10-09 |
CA2018103A1 (en) | 1990-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0374369A (ja) | アンギトテンシン2拮抗剤 | |
US5223499A (en) | 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists | |
US5126342A (en) | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups | |
AU707881B2 (en) | Tricyclic vasopressin antagonists | |
JPH051062A (ja) | アンギオテンシンii拮抗剤としての置換ピロロ縮合6員ヘテロ環 | |
JPH0327362A (ja) | アンギオテンシン2アンタゴニストとしての置換ベンズイミダゾール類 | |
US5378704A (en) | Non-peptidic angiotensin-II-receptor-antagonists | |
JPH06507625A (ja) | アンギオテンシンiiアンタゴニストとしての酸官能基を有する置換ピリミジノン | |
RU2168508C2 (ru) | Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
PL172035B1 (pl) | Pochodne sulfonamidowe antagonisty endoteliny PL PL PL PL PL | |
EP0407102A1 (en) | Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles as angiotensin II antagonists | |
EP0419048A2 (en) | Substituted pyrimidinones as angiotensin II antagonists | |
EP0513979A1 (en) | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan | |
JPH069572A (ja) | ビフェニルスルホニル尿素またはビフェニルスルホニルウレタン側鎖を有するイミダゾール誘導体、その製法およびその使用 | |
JP2552788B2 (ja) | アンギオテンシンii拮抗剤としての酸性官能基を有するイミダゾール誘導体 | |
PT90708B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzopirano | |
IE920738A1 (en) | Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as¹angiotensin ii antagonists | |
CA2062211A1 (en) | Substituted 1(2h)-isoquinolinones | |
EP0547827A1 (en) | Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives useful as A-II receptors antagonists | |
CZ20021474A3 (cs) | Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
JPH0597854A (ja) | 置換イミダゾ[1,2−b[1,2,4トリアゾールを組み込んだアンギオテンシンII拮抗剤 | |
EP0537937A2 (en) | Substituted pyrazino 2,3-D pyrimidinones as angiotensin II antagonists | |
EP0587698A1 (en) | Substituted 1-(2h)-isoquinolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists | |
CN102083825A (zh) | 含有环偕胺肟或环氨基腙作为p4子单元的fxa抑制剂,其制备方法以及其药物组合物和衍生物 | |
JPH07509464A (ja) | 置換ビフェニルメチルイミダゾピリジン |