JPH0374369A - アンギトテンシン2拮抗剤 - Google Patents

アンギトテンシン2拮抗剤

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JPH0374369A
JPH0374369A JP2141702A JP14170290A JPH0374369A JP H0374369 A JPH0374369 A JP H0374369A JP 2141702 A JP2141702 A JP 2141702A JP 14170290 A JP14170290 A JP 14170290A JP H0374369 A JPH0374369 A JP H0374369A
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alkyl
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JP2141702A
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Prasun K Chakravarty
プラサン ケー,チヤクラヴアーテイ
Arthur A Patchett
アーサー エー.パチエツト
William SCHOEN
ウイリアム シエーン
William J Greenlee
ウイリアム ジエー.グリーンリー
Nathan B Mantlo
ナサン ビー.マントロ
Thomas F Walsh
トマス エフ.ウオルシユ
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Merck and Co Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レニン−アンギオテンシン系(RAS)は正常血圧の制
御に中心的役割を果し、高血圧症の発現及び維持並びに
欝血性心不全に決定的に関係していると思われる。アン
ギオテンシンII (An)は肺腎及び多くの他の臓器
の血管内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素(AC
IF、)によるアンギオテンシンIの分解で主に血液中
で生産されるオクタペプチドホルモンである。これはレ
ニンーアンギオテンシン系(RAS)の最終産物であり
、細胞膜に存在する特異的受容体と相互作用してその作
用を及ぼす強力な動脈血管収縮物質である。
RASを制御する可能な方法の■つは、アンギオテンシ
ン■受容体拮抗作用である。AHのいくつかのペプチド
類似体は受容体を競合的に遮断することによりこのホル
モンの作用を抑制することが知られているが、部分的ア
ゴニスト活性と経口吸収の不足によってこれらの実験及
び臨床応用は制限されている〔門、アントナチオ(An
tonaccio)CIin、  Exp、  Hyp
ertens、  へ4.27 〜46  頁 (19
82年) 、D、 H,P、ストリーテン(S tre
e ten)及びG。
I+、アンダーリン(へnderson) Jr、高血
圧症ハンドブック、抗高血圧剤の臨床薬理、A、E、ド
イル(Doyle)hTA集、第5巻、246〜271
頁、エルセピア、ザイエンス バブリンシャー(Els
eν1erScience Publisher)、ア
ムステルダム、オランダ、1984年]。
最近いくつかの非ペプチド化合物がAII拮抗薬7 8 として記載されている。このような化合物の例示は、米
国特許第4,207.324号、同第4.340.59
8号、同第4,576.958号及び同第4,582.
847号、欧州特許出願第028,834号、同第24
5,637号、同第253.310号、同第291,9
69号、同第323.841号、同第324,377号
及び八、T、チュ(Cb t u)等、(ljur、 
J、 Pharm、  ExpTl+erap、第15
7巻、13〜21頁(1988年)]。
p、c、ウオング(Wong)等、[J、 Pharm
、 EXII+Therap、第247巻、1〜7頁(
1988年)1による論文に記載されている。米国特許
の全部欧州特許出願第028,834号及び同第253
.310号、2件の論文は一般的には低級アルキル橋に
より置換フェニルに結合している置換イミダゾール化合
物を開示している。欧州特許出願第245,637号は
抗高血圧性特異的Ca”経路遮断薬として4,56.7
−チトラヒドロー2H−イミダゾ〔4,5C〕−ピリジ
ン−6−カルボン酸の誘導体とその類似体及び欧州特許
出願第323,841号ばアンギオテンシン■拮抗薬と
して置換ビロール、ピラゾール及びトリアゾールを開示
している。
本発明は式(1)の新規な置換イくダシ縮合7員環の複
素環化合物及び式(1a)の新規な置換イミダヅ化合物
に関し、この両方がアンギオテンシン■拮抗薬であり、
高血圧症及び欝血性心不全の治療に有用である。詳細に
は本発明の化合物は1及び4位で置換され、7員環の複
素環が4及び5位で縮合されているか又は4及び5位で
置換されているイくダゾール部分を含む。またこれらの
新規な化合物の医薬的に使用し得る組成物は単独の治療
−I−有効な成分として利尿剤及びβ−遮断薬、アンギ
オテンシン変換酵素阻害剤、カルシウム経路遮断薬又は
その組合わせを含む他の抗高血圧剤と併用して開示され
、特許を請求している。更に高血圧症、欝血性心不全及
び上昇眼内圧の治療方法が記載され特許を請求している
本発明は式(1)及び(Ia) 9 0 (e)  −s O2N HR’、 (f)  −CON)IOR’、 (g) (1) (Ia) で表わされる化合物及びその医薬的に使用し得る塩に関
する。
〔式中 R1ば(a)  −co□R7、 (b)  −s O3R’、 (c)  −P Ox RIIR1′、(d)  −N
H3OzC1”+、 (k) CONIINISO2CF3 (1) R目 1 2 (0)  以下で定義される一3O□Nl+−へテロア
リール、 (p)  以下で定義される一CH□SO□NH−ヘテ
ロアリール、 SO□Ni1−Co−R25、 C112SO□Ni1−CO−R25 CONII−3O2R25、 CII□C0NII−3O□RZS NllSOzNHCO−R25 NIICONIISO2R25 SO□NHCONHR25、又は (X)  −CONH3OzNllR25である。
(ヘテロアリールは置換されないかモノ置換された又は
ジ置換された5又は6員環の芳香族環であり、0、N又
はSからなる群から選択されるl〜3個のへテロ原子を
任意に含むことができ、置換基ば−OH、−3H1C0
〜C4−アルキル、−〇、〜C4−アルコキシ、−CF
3、ハロ(Cff、Br、、F、■)、NO2、−〇O
□H、−Go□−C0〜C4−アルキル、NH2、−N
H(C1〜C4−アルキル)及びN(C,〜C4−アル
キル)2からなる群から選択される基である) R2及びR3は各々独立して (a)  11、 (b)  ハロ (Cff、Br、 I 、 F )、
(C)  NO2、 (d)  Nl+□、 (e)  c、〜C4−アルキルアミノ、(f)  ジ
(C+〜C4−アルキル)アミノ、(g)  S Oz
 −N HR9、 3 4 アルキル、 (h)パーフルオロ−01〜C4 (1)  Cl−C4−アルキル又は (j)  C+〜C4−アルコキシである。
R4は(a)  II又は (b)  C1〜C4−アルキルである。
Rasは01〜C6−アルキルである。
R5は(a)  II、 (b)  ハロ、 (c)  No2、 (d)  C+〜C4 (e)  C1〜C4 (fl  c、〜Cヮ (濁 C3〜C4 (1コ)  −CO□R7 (i)  −NH3O□C11,、 (j)  ヒドロキシC8〜C4−アルキル、(k)C
1,〜C4−アルキルフェニル、(])  ]C1〜C
4−アルキルナフチル(m)  C1〜C4−アルキル
チオ、(r+)  C,〜C4−アルキルスルフィニル
、アルキル、 アシルオキシ、 シクロアルキル、 アルコキシ、 C3〜C4−アルキルスルホニル、 NH,, 01〜C4−アルキルアミノ、 ジ(C+〜C4−アルキル)アミノ、 フルオロC1〜C4−アルキル、 C0NHOI?9. 5Q2−NHR9 フェニル、 ナフチル、 フリル、 パーフルオロ−C8〜C4−アルキル、C2〜C6−ア
ルケニル又は C2〜C4−アルキニルである。
C1〜C6−アルキル、 C2〜C6−アルケニル、 C2〜C6−アルキニル、 置換C3〜C6−アルキル、置換02〜C6アルケニル
又は置換C2〜C6−アルキニル(置換基は (i)  ヒドロキシ、 5 6 (ii)   ハロ、 (iii )  アミノ、 (+v)  C1〜Ca−アルキルアミノ、(v)  
ジ(C,〜C6−アルキル)ア2ノ、(VOカルボキシ
、 (vii)  C+ 〜Cs−アルコキシカルボニル、
(v++i )  Cz 〜C7−シクロアルキル、(
ix)  フェニル又は (X)  ナフチルからなる群から選択される) (e)  フェニル、 (f)  ナフチル、 (濁 置換フェニル又は置換ナフチル(置換基は (i)  ハロ、 (ii)  C+〜C4−アルキル、 (iii)  C+〜C4−アルコキシ、(iv)  
No。、 (v)  c173、 (vi)  5Q2−Nl?9R” (vii)  c、〜C4−アルキルチオ、(■)  
ヒドロキシ、 (ix)  アミノ、 (X)  C3〜C7−シクロアルキル、(xi)  
Cz〜Cl0−アルケニルからなる群から選択される。
) 2−ピリジル、 4−ピリジル、 2−ピリミジル、 6−ビリくジル、 イ旦ダシイル、 チアゾリル、 インドリル、 チエニル、 フリル、 ベンゾチエニル、 ) ヘンズイくダシイルからなる 群から選択される複素環部分、 (])  C3〜C7−シクロアルキルである。
Aは右回りの方向で読みとり、 (b) (i ) (ii) (iii ) (iv ) (v) (vi) (vii) (viii) (ix) (x) (X 7 8 15 す、 SはO〜5である) (c)  −CH 11 (d) 又は (e)  −0−である。
pはO又は1である。
I5 5(0)y (yは0〜2である) l5 (d) Bは (a) (b) 2Z N(C)+2)−−(sは0〜5である)、5(0)x
 (CHz)s−(xばO〜2であocoz −C1(,0 一3CI□ 112S 9 0 (j) NIIC R1゜ (10N R9S O□ 9 −NH IQ (1) CII=CII CF=CF CI−CI’ CF=C1l CHzCIIz F2CF2 R17 (1) l1 1 ヘンシルである。
11、 C5〜C6−アルキル、 C2〜C4−アルケニル又は C5〜C4−アルコキシ−C0〜C4−アルキルである
CN  。
NOx又は CO□R7である。
1 C8〜C6−アルキル、 03〜C6−シクロアルキル、 アリル又は ベンジルである。
R+3 (b)  −N−又は (c)  −5(0)、−である。
R14及びRI5は独立して (a)  Hl RI2は(a) (b) (C) R13は(a) (b) (C) (d) (e) Zは (a) 3 OCOR’ [1 (u)  −C1l R19 (v)  −C−又は rは1又は2である。
qは0又は1である。
R7は(a)  II、 (b)  C1〜C6−アルギル、 (C)  フェニル又は (d)  ヘンシルである。
R8は(a)  H又は R9及びRIoは独立して (a)  Hl (b)  C,〜C6−アルキル (C)  フェニル又は 2 (b)  c、〜C6−アルキル、 (C)C2〜C6−アルケニル、 (d)  C2〜C6−アルキニル、 (e)  置換C+ 〜Cb−アルキル、置換C2〜C
6−アルケニル又は置換02〜C6−アルキニル(置換
基は (1) ヒドロキシ、 (n)  C+〜C4−アルコキシ、 (iii)  −N(R’)2、 (!V )  −CON (1?’) z、(v)  
Co□R7、 (vi)  QC(0)R9 (vii)  グアニジノ又は (倫)  C+〜C4−アルキルチオからなる群から選
択される) (f)  フェニル、 (g)  フェニルC8〜Ca−アルキル、(h)  
置換フェニル又は置換フェニルC,−C。
アルキル(フェニル基は (1) ヒドロキシ、 4 (ii)  ハロ、 (山)  C+〜C4−アルキル (iv)  C+〜C4−アルコキシからなる群から構
成される装置換される) (i)  複素環C,〜C,−アルギル(複素環基は(
i)  イミダゾリル又は (11)  インドリルからなる群から選択される基で
ある)である。
Rlbは(a)  II又は (b)  C.〜C6−アルキル、 (C)  ヒドロキシで置換されたC1〜C6−アルキ
ルである。
Yは (a)  −0− 又は 16 (b)  −N− である。
Wは (a)  −0 24 (b)  −N− 又は (c)  −S−である。
RI7は(a)  II、 (b)  C,〜C6−アルキルである。
R”は(a)  H、 (t))  C 、 − C 、、−アルギル、(C)
  C.〜C6−シクロアルキル、(d)  アリール
又は (e)  アリール−CH2−である。
(アリールはフェニル又は置換フェニ ルであり、置換基はハロ(CI!.、Br.、F 。
r)、−NO2、−CF3、C + 〜C a−アルキ
ル、01〜C4−アルコキシ、−N11□、−NH(C
l〜C。
アルキル) 、N(Cl−C4−アルキル)2、NHC
Oz− C+〜C,−アルキル、−Off 、−COz
ll、CO□−C,〜C4ーアルキルからなる群から選
択される基である) R IQは(a)  、、NR9R” (b)  −OR” (c)  −NItCONth (d)  −NIICSNl+2 5 6 Rho及びR21は独立して (a)  C,−C.−アルキルであるか又は(b)−
緒に結合したとき一CIlzCtlz−又はCH2C)
12cH2−である。
R22は(a)  ++、 (b)  c,〜C6−アルキル、 (C)  C3〜C6−シクロアルキル、(d)  c
,〜C4ーアシル、 (e)ヘンシル、 (f)  フェニル又は (濁 アリルである。
Qは (a)  −[R24)co−Rlb(b)−N
HcoRz6 7 11(R”)So□Rg6 N H S O□−C,〜C4ーアルキル、N(R’)
R27である。
GO.R23 CONIISO2R25 CONR’Rz7 CN  。
テトラゾール−5−イルである。
1 C,〜C6−アルキルである。
C,〜C6−アルキル、 アリール又は アリール−Cll□− (アリールは上で定義した通り
である)である。
上で定義したアリール、 上で定義したヘテロアリール、 C3〜C7−シクロアルキル、 上で定義したアリール、上で定義した ヘテロアリール、−0)1 、 −SH 、C.〜C4
アルキル、−0( C.−C.−アルキル)、8 S(C+〜C4−アルキル)、CF3、ハロ((、f2
.、Br、、F  XI)、−NO2、−CO2H、、
CO□Cl−Ca−アルキル、−N11□、−NH(C
+〜C4アルキル) 、−N(CI”C4−アルキル)
2、PO3H、−I’0(OH)(0−C,〜C4−ア
ルキル)からなる群から選択される置換基で任意に置換
されたCI”Ca−アルキル、 パーフルオロ−C1〜C4−アルキルである。
R26ハ(a)上で定義したアリール、−N(R’)2
、NGO□R111又は−CO2R’で任意に置換され
たC1〜C4−アルギル、 パーフルオロ−01〜C4−アルギル、上で定義したア
11−ル、 N(P)z、 C3〜C5−シクロアルキル又は (e) R27は(a)  Hl (bJ  上で定義したアリール又は (C)」二で定義したアリール、−0H1GO□R4又
は−N(+?’)2で任意で置換されたC1〜C6−ア
ルキルである。〕 ゛アアルキルアルケニル°”′アルキニル゛パアルコキ
ジ”及び゛アシル゛なる用語は特に変更して定義される
場合を除いてその直鎮及び分枝鎖側基を含む。
本発明の1実施態様は式(II) 9 0 R菫6 CI□ (X)。
によって表わされる。
(式中 R1は(a)  カルボキシ、 (b)  C,−C4−アルコキシカルボニル、(C)
  −NIISO2CF3又は (e)  −PO(0119)R9、 (f)  −PO(OR9) 2 (濁 −5OJH−ヘテロアリール、 01)  −CHzSOJH−ヘテロアリール、(i)
  −5o□N11−CO−R”、(j)  −C11
゜SO□N11−Co−R25(k)  −CON H
−S O2R25(1)  −CHzCONH−5OJ
25(m)  −NH5O2NHCO−R25(n) 
 −NHCONIISO,R”(0)  −5OJII
CONHR”である。
R2及びR3は独立して (a)  水素、 (b)  Cl−C4−アルキル又は (C)  ハロである。
R4及びR5は独立して 1 2 水素、 CIへ・C6−アルキル C0〜C6−アルコキシ又は ハロである。
C1〜Cb−アルキル、 C2〜C6−アルケニル、 C1〜C4−アルコキシ−C1〜C6−アルキルチオ (d)  c、〜C4−アルキルチオーC+〜C6−ア
ルキル、 (e)C1〜C4−アルコキシ−C2〜C6−アルケニ
ル又は (f)  CI=ca−アルキルチオ−C2〜C5−ア
ルケニルである。
Bは−3−である。
PはO又は1である。
Xは (a)  −C−1 (b)  −s−又は (c)  −0CH□−である。
qはO又は1である。
R14はIJである。
RI5ば(a)  01 (b)  C1〜C6−アルキル、 (C)  置換C1〜C6−アルキル(置換基は(1)
 ヒドロキシ、 (ii)  ア旦ノ、 (iii )  グアニジノ、 (iv)  C+〜C4−アルキルチオ、(v)  カ
ルボキシ、 (vi)  カルボキサミド、 (vi)  C+〜C4−アルコキシカルボニル又は 1 (viii )  0CR9(R9はH= CI−C6
−アルキル又はフェニルである)からなる 群から選択される) (d)  ヘンシル、 (e)4−ヒドロキシヘンシル、 (f)3−インドリルメチル、 3 4 (g)4−イミダゾリルメチル又は (1〕)フェニルである。
RI6はH又はC1〜C4−アルキルである。
Yは (a)  −0 16 (b)  −N−である。〕 この実施態様の化合物としては式(II)のR2R3、
R4及びR5が水素であり、p及びqが0である場合で
ある。これらの下位化合物としてはR1がカルボキシ、
Cl−C4−アルコキシカルボニル又はテトラゾールで
ある場合である。この下位化合物としてはR6がC,−
C6−アルキルであり、RI5及びR”が水素でありY
が−NH−である場合が例示される。この種類の具体例
は次の化合物である。
(1)2−ブチル−1−(2’−カルボキシビンエン−
4−イル)メチル−1,4,6,7−チトラヒドロイミ
ダゾ(4,5−e)(L  4)ジアゼピン−5,8−
ジオン及び (2)2−ブチル−1−(2′−(テトラゾール5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチル−1゜4.6.7−チ
トラヒドロイミダゾ〔4,5e〕 (1,4)ジアゼピ
ン−4−メチル−58−ジオン 本発明の第2の実施態様は式(III)(×)9 5 6 c式中 R1ば(a) (b) (C) カルボキシ、 C0〜C4−アルコキシカルボニル、 NH30zCFi (e)  −5o。Nl+−ヘテロアリール、(f) 
 −CII2SO2NI+−ヘテロアリール、(g) 
 −3O2NIl−Co−R25、(h)  −CIt
□5OJH−Go−R25(I  −CONII−3O
□R25 (j)  −CII□C0NII−3O211”(k)
  −Nl(SO2NHCO−R”(])  −NII
CONUSO□R25(m)  −3O□NlIC0N
HR25、又は(n)  −CONIISO2NIIR
25である。
R2及びR3は独立して (a)  水素、 (b)  c、〜C4−アルキル又は (C)  ハロである。
R4及びR5は独立して (a)水素、 (b)  c、〜C6−アルキル、 (C)  c、〜CbCデーコキシ又は(d)  ハロ
である。
R6は(a)  Cl−C6−アルキル、(b)02〜
C6−アルケニル、 (C)01〜C4−アルコキシ−C1〜c6−アルキル (d)C1〜C4−アルキルチオ−C1〜C6−アルキ
ル、 (e)  C,〜cn−アルDキシーc2〜c6−アル
ケニル又は (f)C1〜C4−アルキルチオ−C2〜C6−アルケ
ニルである。
Bは−3−である。
pはO又は1である。
7 8 Xは (a)  −C (b)  −s−又は (C)  −0C112−である。
qは0又は1である。
RI4はHである。
RISは(a)  It、 (b)  c、〜C6 (C)  W換C (i) (ii) (iii ) (1v) (v) (vi) (vi) 又は アルキル、 〜C6−アルキル(置換基は ヒドロキシ、 アミ八 グアニジノ、 C8〜C4−アルキルチオ、 カルボキシ、 カルボキサミド、 C””C4−アルコキシカルボニル キル又はフェニルである)、 9 (d)  ヘンシル、 (e)4−ヒドロキシヘンシル、 (f)3−インドリルメチル、 (g)  4−イくダゾリルメチル又は(I〕)  フ
ェニルである。
R16はH又は01〜C4−アルキルである。
Yは (a)  −0 I6 募 (b)  −N−である。〕 この実施態様の化合物は式(I)のR” 、R3R4及
びR5が水素であり、p及びqがOである場合である。
これらの下位化合物としてはR1がカルボキシ、C1〜
C4−アルコキシカルボニル又はテトラゾールである場
合である。この下位化合物としてはR6がC1〜C6−
アルキルであり、RIS及びR′6が水素でありYが−
NH−である場合が例示される。この化合物の具体例は
次の化合物である。
(1)2−ブチル−3−(2’ −力ルポキシビフェン
ー4−イル)メチル−3,4,6,7−チトラヒドロイ
ミダゾ(4,5−e)(1,4)ジ0 アゼピン 5.8−ジオン及び (2)2−ブチル−3−(2′−(テトラゾール5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチル−34,6,7−テ1
ヘラヒドロイミダゾ(4,5e)[1,4)ジアゼピン
−5,8−ジオン木発明の第3の実施態様は式(IV) で表わされる。
〔式中 R1は(a)  カルボキシ、 (b)  C1〜C4−アルコキシカルボニル、(c)
  −NIISO□CF3又は (X)Q (IV) R2及びR3は独立して (a)  水素、 0)C1〜C4−アルキル又は (C)  ハロである。
R4及びR5ば独立して (a)  水素、 (b)  C,〜C6−アルキル、 (c)  CI−C6−アルコキシ又は(d)  ハロ
である。
R6は(a)  CI −C6−/’ J’v キル、
(b)  C2〜C6−アルケニル、 1 2 (C)  c、〜C4−アルコキシーC1〜C6−アル
キル (d)  C1〜C4−アルキルチオ−C8〜C6−ア
ルキル、 (e)  c、〜C4−アルコキシー02〜C6−アル
ゲニル又は (f)  c、〜C4−アルキルチオーC2〜C6−ア
ルケニルである。
R9は(a)  R2 0))  C,〜C6−アルキル又は (C)フェニルである。
Bば−3−である。
pはO又は1である。
Xば (a)  −C− (b)  −s−又は (C)  −OC++2−である。
qは0又は1である。
RI 4はI]である。
RI5は(a)  Hl (b)  c、〜C6−アルキル、 (C)W換C1〜c6−アルキル(置換基は(i)  
ヒドロキシ、 (11)  アミノ、 (iii )  グアニジノ、 (+v)  C+〜C4−アルキルチオ、(v)  カ
ルボキシ、 (vi)  カルボキザ旦ド、 (Vl! )  CI−Cs−アルコキシカルボニル又
は 1 (viii)  0CR9(R9はH,C1〜G6−7
/l/キル又はフェニルである)からなる 群から選択される) (d)  ヘンシル、 (e)4−ヒドロキシヘンシル (f)3−インドリルメチル、 (g)4−イミダゾリルメチル又は (h)  フェニルである。
RI 6はH又はC,−C6−アルキルである。〕3 4 この実施態様の化合物は式(IV)のR2、R1R4及
びR5が水素であり、p及びqがOである場合である。
これらの下位化合物としてはR1がカルボキシ、CI〜
C4−アルコキシカルボニル又はテトラゾールである場
合である。この下位化合物としてはR6がC1〜C6−
アルキルであり、R9RI5及びR16が水素である場
合が例示される。この化合物の具体例は次の化合物であ
る。
(1)2−ブチル−3−(2’−カルポキシビフェンー
4−イル)メチル−6,7−シヒドロイミダゾ(4,5
−e〕 (1,4Jジアゼピン−8(31()−オン及
び (2)2−ブチル−3−(2’ −(テトラゾール5−
イル)ヒフエン−4−イル)メチル−6フージヒドロイ
ミダゾ(4,5,−e)(1,4)ジアゼピン−8(3
H)−オン 本発明の式CAa)の化合物の一実施態様としては、R
2、R3、R4及びR5が水素であり、p及びqがOで
ある場合である。この下位化合物としては、R6がC8
〜C6−アルキルでありrが1であるものがある。この
種類の具体例は次の化合物である。
(1)4−アミノ−2−ブチル−5−カルボン1〜キシ
ー1[(2’ −カルボキシヒフエン−4−イル)メチ
ル〕−イミダゾール、 (2)2−ブチル−5−カルボメトキシ−1C(2’−
カルボキシヒフエン−4−イル)メチル]−4−メチル
アミノーイξダゾール、(3)2−ブチル−5−カルボ
メトキシ−1〔(2′−カルボキシヒフエン−4−イル
)メチル]−4−ジメチルアミノイミダゾール、(4)
4−ア兆ノー2−ブチルー5−カルボメ1〜キシ−1−
〔(2′−(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−
イル)メチル〕−イごダゾール、(5)4−アミノ−5
−カルボメトキシ−2−プロピル−1−((2’−(テ
トラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕
−イξダゾール、 (6)5−−アミノ−4−カルホメトキシー2−プロピ
ル−1−((2’−(テトラゾール−5−イ5 G ル)ヒフエン−4−イル)メチル)−イごダゾール (7)2−ブチル−5−カルボメトキシ−4−メチルア
ξノー1−C(2’−(テトラゾール−5イル)ヒフエ
ン−4−イル)メチル〕−イミダヅール、 (8)2−ブチル−4−カルボメ1〜キシー5−メチル
アミノ−1−((2’−(テトラゾール−5イル)ヒフ
エン−4−イル)メチル〕−イξダゾール、 (9)2−ブチル−5−カルボメトキシ−4−ジメチル
アミノ−1−[(2”(テトラゾール5−イル)ヒフエ
ン−4−イル)メチル〕−イミダゾール、 (10)  4−ヘンシルアミノ−2−ブチル−5−カ
ルホメトキシ−1−((2’−(テ1−ラヅール5−イ
ル)メチル]−イミダゾール、 (11)  4−(N−ヘンシル−N−メチル)アごノ
2−ブチル〜5−カルボメトキシ−1 [(2’−−テl−ラゾールー5−イル)ビワエン4−
イル)メチル〕−イミダゾール、 (12)  2−ブチル−5−カルボメトキシ−4(ピ
ロリジン−1−イル)−1−((2’(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル]−イミダゾー
ル、 (13)  4−アセドア1ドー2−ブチル−5−カル
ボメトキシ−1〜((2’−(テトラゾール5−イル)
ヒフエン−4−イル)メチル]−イミダゾール、 (14)  5−アセトアミド−2−ブチル−4−カル
ポメI・キシ−1〜((2’−(テ1−ラゾール5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチル]−イミダヅール、 (15)  2−ブチル−5−カルボメトキシ−4(N
−メチル)アセトアミド−1−〔(2′(テトラゾール
−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イ旦ダゾ
ール、 (16)  2−ブチル−5−カルボメトキシ−4−(
N−フェニル)アセドアごビー1−〔(2′(テ1へラ
ゾール〜5−イル)ヒフエン−4−イフ 8 ル)メチル〕−イξダゾール、 (17)  2−ブチル−5−カルボキシ−4−(Nフ
ェニル)アセトアミド−1−((2’−(テトラゾール
−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル]−イ貴ダゾ
ール、 (18)  2−ブチル−5−カルボメトキシ−4(N
−(2−クロロ)フェニル)アセトアミド1−((2’
 −(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)
メチル〕−イごダゾール、(19)  2−ブチル−5
−カルボメトキシー4〔N−(2−クロロ)フェニル)
メチル〕アセドアξドー1−C(2’−(テトラゾール
−5イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イミダゾー
ル、 (20)  2−ブチル−5−カルボキシ−4−(Nメ
チル)アセトアミド−1−((2’−(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イミダゾー
ル、 (21)  2−ブチル−5−カルボキシ−4−(Nメ
チル)ヘンズア旦ドー1−((2’−(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イくダゾー
ル、 (22)  2−ブチル−5−カルボキシ−4−(Nエ
チル)トリフルオロアセドアξF−1((2’−(テト
ラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−
イミダゾール、(23)  2−ブチル−5−カルボキ
シ−4−(Nメチル)ブタンア美ドー1−C(2’−(
テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル
〕−イミダゾール、 (24)  4−アセトキシアセトアミド−2−ブチル
5−カルボメトキシ−1−((2’−(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4=イル)メチル〕−イごダゾー
ル、 (25)4−(アミノアセチル)アミノ−2−ブチル−
5−カルボメトキシ−1−〔(2’−(テトラゾール−
5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル〕−イごダゾー
ル、 (26)  2−ブチル−5−カルボメトキシ−4(N
−フェニル)アセトアミド=l−〔(2’9 0 (N−フェニルスルホニル)カルボキシアミトビフェン
−4−イル)メチル〕−イ≧ダゾール、 (27)  4−アセトアミド−2−ブチル−5−カル
ボキシ−1−((2”(フェニルスルホニル)カルボキ
シアミトビフェン−4−イル)メチルコイミダゾール、 (28)  4−アセトアミド−2−ブチル−5−カル
ボキシ−1−((2’−(N−ベンゾイル)スルホンア
ミトビフェン−4−イル)メチルイミダゾール、 (29)  4−アセドア≧ドー2−ブチルー5−カル
ボキシ−1−((2’ −(N−アセチル)スルホンア
ごドビフ玉ンー4−イル)メチル]−イξダゾール、 (30)  2−ブチル−4−メチルアミノ−5−カル
ホエI・キシ−1−(2’−カルポキシビフェン4−イ
ル)メチルイミダゾール、 (31)  2−ブチル−4−ジメチルアミノー5−カ
ルボエトギシー1−(2’−カルポキシビフェンー4−
イル)メチルイミダゾール、 略語表 跋渠 BS IBN DQ へc20 EA DM八へ ph3 FA TMS−Cf 1m cSK p −T s OIf 邊謀 MF ](〇へC(へco)l) E tOAc (HtAc) 1ex N−ブロモスクシンイミド アゾ(ビス)イソブチロニトリル ジクロロジシアノキノン 酢酸無水物 トリエチルアくン 4−ジノチルアごノビリジン トリフェニルホスフィン ドリフルオロ酢酸 トリメチルシリル りロリド イミダゾール チオ酢酸カリウム p−トルエンスルホン酸 ジメチルホルムアミド 酢酸 酢酸エチル ヘキサン 1 2 TIIF      テトラヒドロフランDMSOジメ
チルスルホキシド MeOII      メタノ−ル ミl”roII     イソプロパノール土生虫 rt       室温 T B D M S      t、−ブチルジメチル
シリルOTf      050□CF。
OTS      03O2−(4−メチル)フY−’
−ルOMs      03OzCH:+ ph       フェニル FAB−MS (FABMS)ファスト原子衝撃質量分
析N0ri      核オーハーハウザー効果5in
2      シリカゲル 1〜リチル   l−リフェニルメチル本発明の化合物
(1)は式(1)のような中間体から製造することがで
きる。
式中J及びKは各々 (a)  C0NR+6 (b)  NllR16 (C)  C02R7 (d)  NHR” (e)CO□R7 (f)   ハlコ (g)  511 NIIR”  。
、C0NIIR16。
NIIR”  。
CO2R7; halo  ; CO□R7。
CO□R7; 3 4 (h)  co□R’ 、 Sl+ 、である。
中間体(1)は三原配位剤で処理することによる以下に
詳述されるアルキル化又は縮合方法でJ〜Kを環化して
生成物に変換される。この環化は式(I)の縮合7員環
の複素環を導入する。
中間体(1)は図式1に示される通り、アルキル化剤(
2)(LはC(’、−Rr、■、○−メシル又は0−+
−シルのような良好な脱離基である)とイミダゾール(
7)(JとKば独立してハロ、C0NHR” 、Co□
R7、NIIR′6部分(R’=H)である)を処理し
て製造することができる。図式1のアルキル化反応は、
無水ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウム又はカリ
ウムt−ブトキシドのような塩基の存在下で20〜10
0°Cの温度で1〜24時間行なうのが便利である。ア
ルキル化剤(2)及びイミダゾール(7)上の置換基は
適当に保護されることが必要である。このような保護基
の具体例は、T、W、グリーネ(Greene)有機合
成に於ける保護基、ジョン ウィリー アンドサンズ、
1981年によるテキストに記載されている。
シリカゲルによるクロマトグラフィーは異性体を分離し
NHII+6についてこの置換基が存在するときアルキ
ル化から生じる副生成物を除去するために使用される。
母邑士 (2) 5 6 (1) アルキル化剤(2)は欧州特許第253,210号及び
同第291,969号に記載される通り製造することが
でき、これらの引例を本明細書に引用する。好適なアル
ギル化剤6a、6b及び6cを製造する有用な方法は反
応図式2に示される。
7 園弐斐 ZnC1 4a; R’ C00C(CH:+) 3 4b; R’=CN 4c; R’=NO7 6a;  R’ C00C(CH3) 3 5a; R COOC(CH3) 3 5b; R’ N 5c; R1=NO2 6c; R’ NH30□CF。
8 図式2に示される通り4−ブロモトルエンをt−BuL
iで処理し、次にZnCQ 2溶液を加えて有機亜鉛化
合物(3)を生成する。次に化合物(3)をNi (P
Ph:l) 2Cj2 zの存在下で4a又は4bと結
合して所望のビフェニル化合物5a又は5bを生成する
。同様に1−ヨード−2−二トロベンゼン(4C)をP
a(PPh3)4触媒(Cff 2Pd(PPh3)z
を(i−Bu) 2A j2 II  (2当景)と処
理して製造する)の存在下有機亜鉛化合物(3)と結合
してビフェニル化合物(5c)を生成する。前駆物質5
a、5b及び5cは欧州特許第253,310号及び同
第291,969号に記載される方法に従って各々ハロ
メチル誘導体6a、6b及び6Cに変換される。
アルキル化図式1で必要とされるイミダゾール(7)は
欧州特許第253,310号に記載される引例を含む文
献でよく知られた多くの方法によって製造することがで
きる。化合物(7)(J及びKはNl+□及びC0NH
R+6又はCO□R7であり、pは0である)を生成す
る有用な方法は図式3に示される。
9 旦 中間体(1,)(JはNi1R”であり、KはC0N1
1R’l−又はC07R’  (R’−エチル)であり
、Pは0である)の合或は図式4に示される通りシアノ
アミジン(13)をベンジルハロゲン化物又はプソイド
ハロゲン化物でアルキル化して達成することができる。
孟残1 主 坐 旦 罠け【工 掘墨」−04とと N−CミN 1 図式4 (続き) 母遼1−バ!a) 旦 シアノア呉ジン(13)はエデンホファー(Edenh
ofer) He1v、 Chim、 Acta第58
巻、2192(1975年)に記載される方法に従って
製造される。
3 4 シアノアミジン(13)は適当に保護されたアルキル化
剤(2)を用いてアルキル化される。例えば尺1カルボ
キシル基はt−ブチルエステルとしてR1テトラゾール
基はN−トリチル誘導体として保護されるのが便利であ
る。アルキル化シアノξジン(14)を閉環生成物(1
5)であるようにシリカゲルクロマトグラフィーで精製
する。
(15)のアミド(16)への変換は、エステルをI?
16Nll、、とエタノールのような不活性溶媒中で加
熱して達成することができる。化合物(15)はわずか
に過剰のR′6−■を用いてDMF中NaHの存在下で
アミノ部分にアルキル化することができる。
式(1)のJ及びKが各々cp及びCIl。Ollある
いはCII□O1+及びCI!、である化合物は、有用
な中間体でもあり、その製造は欧州特許第253310
号に記載される。これらの化合物の第一アルコール部分
、CH20Hば図式5に示される通り肚0、を用いてN
aCN及び酢酸の存在下メタノール中で対応する一CO
2CI+3エステル基に直接酸化することができる。
6 図式5 □濠JL全統1− 図式5の化合物(19)及び(21)はまた図式6の方
法で示される通り、チオール化合物に変換することがで
きる。図式6はCP、のアジド置換後水素添加すること
を含むアミノ化合物(22)への別法を例示する。
7 (X)q 困Δ旦 8 =568 (X)q (x)9 2 縮合環AがY−NRI6を含む生成物(I)の生成は、
I及びKが各々(NIIR” C0NIIR” )又は
(CONIIR”NHR” )である中間体(1)から
DMF中1−リエチルアミンのような第三アミンの存在
下1、−C(0)C(R”)(R”)−Lで処理するこ
とにより行なわれる。
I、は脱離基であり、好適にはハロ基である。J又はK
がC07R7であり、R7・Hのとき、得られた生成物
のYは酸素である。中間体(16)による図式7に例示
される転換は同様に置換されたベンゾジアゼピンを合成
するため心こ使用することができる転換と似ている。
9 園犬工 H (x)Q 図式7はYがIJ Rl +、である生成物(1)を生
成する別経路も示している。この配列ではJ又はKがN
R16である中間体(1)をアシルハロゲン化物あるい
はシソクロへキシルカルボシイ旦ド(DCC)又は(ヘ
ンゾI・リアゾール−1−イル)オキシトリス(ジノチ
ルアジノ)ホスホニウム へキサフルオロホスフェ−1
−(BOI))のような標準カルボキシル活性化試薬を
使用してアシル化するためにN−保護アミノ酸を使用す
る。アミノ酸のN保護基例えばカルボヘンシルオキシ(
Chz)、L−ブトキシカルボニル(t、−BOC)又
はフルオレニルエチルメI−キシルオキシカルボニル(
FMOC)基を標準ペプチド合成条件に従って除去する
。最終の環形成工程は、この中間体をアルコール性溶媒
中で加熱するか又はイミダゾールCO2R7をけん化し
てカルボン酸を生威し、これをDCC又はポリリン酸の
ようなカルボキシル活性化試薬を用いてNR+6と反応
させることにより行なわれる。
上述した図式7の転換の方法によりJ及びKが中間体(
23)で例示したS++及びCO□R7であり、環形成
試薬がIINR”C(It ” ) (R” )C1f
□cpである場合、式(1)のAが−CON(+7”)
−C(R”) (R′5)−C1h−匈又は神−C11
2−C(Il” ) (R” )−N(1?” )CO
−であり、WがSである生成物を生成することが可能で
ある。
Aが−CON(R”)−4:(R”) (R15)−C
(R9)=N−である生成物(I)の製造は図式8で行
なわれる。脱水してア池ンを生成することを含む最終の
閉環は分子篩と酢酸の存在下ジオキサンのような不活性
溶媒中で加熱するか又は脱水剤としてポリリン酸を用い
て補助することができる。
図式8 2) HJ−C(R”)(R15)C(OEtlh−R
9CC 3) ピペリジン 7 式(丁a)のQがNH□であり、TがCO□R”である
化合物は図式9に示す通り製造される。イミデート(1
2)(図4で記載した通り製造)をアミジン28に変換
し、水素化ナトリウム及び物質(2)で処理することに
より順次アルキル化、環化して中間体(29)を得る。
図式9はR1がテトラゾールあるいはCO□tBuであ
る中間体(29)の脱保護も例示する。
透見m 返しく生 図式」−〇魁L) 幽 中間体(29)のアシル化は図式10に示される通り、
酸塩化物で処理して遠戚することができる。次いで図式
9で記載した通りR1を適当に脱保護した後アミド(3
0)が得られる。
因人上立  06 07 中間体(29)のアルキル化は図式11に示される通り
、水素化すトリウムのような強塩基とアルギル化剤で処
理して遠戚される。第2アルキル基は基質として中間体
(31)を用いて同様の方法により導入することができ
る。R1を脱保護して各々モノ及びジ−アルキル化合物
(33)及び(34)を生成する。
8 園t%−1.−1− 109 4 27 図式12に示される通り、(29)の三原配位アルキル
化剤によるアルキル化は環化を生ずる。
R1を脱保護した後、化合物(35)が得られる。
盟Δ上主 図式12 () %式% 以下の図式13に示される通り、モノアルキル化中間体
(31)は、次に酸塩化物でアシル化しR1を脱保護し
た後、化合物(36)を得る。
(3■)を塩化クロロアセチルでアシル化し、次にアン
モニアガスでアミノ化し、ジーt−プチルジカーボネー
1−で処理して中間体(37)を生威し、脱保護した後
、化合物(38)を得る。
p24 3) BOC,,0 透穴11 5 3 狐汰よ a )  (i ) 5OCffz、還流 (If )
 R25SO2NH−M”″ (MはNa、  K又は
Liである)b )  (1) (CO(、jりz−D
MF、−20°C(ii ) R25SO2NH−M”
c)  (i)N(N、N−ジフェニルカルバモイル)
ピリジニウムクロリド/水性、Na0H(ji ) R
”5O2NH−酊  13 578− 式■及び式IaのR1が−CON)ISO□I+25(
R”=アルキル、アリール又はヘテロアリール)である
化合物は図式14で示した通り、対応するカルボン酸誘
導体(39)から製造することができる。
前で記載したように得たカルボン酸(39)を還流塩化
チオニルで処理するか好ましくは塩化オキサリルと触媒
量のジメチルホルムアミドと低温で処理して対応する酸
塩化物に変換することができる〔八、囚、ハーグスター
ラー(Burgstahler)、 1.。
0、ワイゲル(Weigel)及びC,G、  シエー
ファー(Shaefer)、合成、767頁(1,97
6年)〕。
次に酸塩化物をR25SO□Ni+□のアルカリ金属塩
で処理して所望のアシルスルホンアミド40を生成する
ことができる。またこれらのアシルスルホンアミドはカ
ルボン酸からN、 N−ジフェニルカルバモイル無水物
中間体を用いて製造することができる(F、 J、ブラ
ウン(Brown)等、欧州特許第1、99543号、
K、 l7.シェパード(Shepard)及びpJ、
ハルツェンコ(Halczenko) J、 tlet
、 Chem、第16巻、321頁(1979年)〕。
好適にはカルボン酸(39)をアシル−イミダゾール中
間体に変換し、次に適当なアリール又はアルキルスルホ
ンア藷ドと1,8−ジアザビシクロ〔5,40〕ウンデ
ク−7−エン(D B 1.J )で処理して所望のア
シルスルホンアミド40を得ることができる(J、 T
、  ドラムモンド(Drummond)及びG5ジョ
ンソン(Johnson) Tetra、 1.ett
、第29巻、1653頁(1988年)〕。
図式15 i ) Hz/Pd−C,ii ) NH,又は(NH4)ZCO3 Ph3CCI!、、  Et3N、 CI(2CL  
25°CN−ブロモスクシンイミド R25COCj2又はR25GO−Im又は他のアシル
化剤−図式14の通り  16 R’が一3O2NIICOR25である式■及び式■a
の化合物は図式15に記載される通り製造することがで
きる。ニトロ化合物5c(図式2で記載した通り製造)
を対応するアミノ化合物に還元し、芳香族塩化ジアゾニ
ウム塩に変換し、次に銅(II)塩の存在下二酸化イオ
ウと反応させて対応するアリールスルホニルクロリド4
1を生成することができる(H,メアワイン(Meer
wein) 、G、ジットマー(Dittmar)、R
,ゴールナ−(Gollner)、K、ハフナー (l
lafner) 、F、メスンシ、−L (Mesns
ch)及びスティフォア(Steifor)、Chem
、 Ber、第90巻、841頁(1957年) 、A
、 J、プリンセン及び1(、サーホンタイン(Cer
fontain) 、レキユニイル(Recuei 1
)、第84巻、24頁、(1965年)、E、 E、ギ
ルバー h (Gilbert)、合成、第3巻(19
69年)、これらの文献を本明細書に引用する〕。こう
して得た塩化スルホニルをアンモニアと水溶液中で又は
不活性有機溶媒中で反応させるか(F、H,ハーグハイ
ム(Bergheim)及び眠ベーカー(Baker)
、J、Amer、 Chem、 Soc、第66巻(1
944年)1459頁〕又は乾燥粉末炭酸アンモニウム
ド反応させて(E、 H,ハントレス(I+untre
ss)及びJ、 S、アウテンリエス(Autenri
eth) 、J、 Amer、 Chem、 Soc、
第63巻(1941年)3446頁、E、H,ハントレ
ス(lluntress)及びI’、H,カーテン(C
arten) 、J。
Amer、 Chem、 Soc、第62巻、(194
0年)511頁)スルホンアミド42を生成することが
できる。臭化ヘンシル44は図式8で示した通りスルホ
ンアミド436から製造することができ、次に適当な複
素環化合物(HET)のアルカリ金属塩と反応させて重
要なスルホンアごド45を生成することができる。スル
ホンアごド45は芳香族塩化スルホニル50から製造す
ることもでき、これは図式16に記載される通りアリー
ルアミン49から製造することができる(適用し得る場
合)。
45の適当な塩化アシルによるアシル化(又は他のアシ
ル化剤のアシルーイごダゾール)は所望のアシルスルホ
ンアミド46を生成することができHET 図式14の通り 5工 19 R1が−5O7NHR2S  (R25ばへテロアリー
ルである)として有する化合物は図式16に示される通
り芳香族塩化スルホニル50を適当なヘテロアリールア
ミンと反応させて製造することができる。
塩化スルホニル50はこの種の化合物の合成に対して好
ましい中間体であることができる。芳香族塩化スルホニ
ルは芳香族スルホン酸のすl・リウム塩をPC2,5又
はPOCff:+と反応させて製造することもできる(
C,L スーター(Suter)、イオウの有機化学、
ジョンウィリーアンドザンズ、459頁(1944年)
)。芳香族スルホン酸前駆物質は芳香族環をクロロスル
ホン酸でクロロスルホン化することによって製造するこ
とができる(E、H。
ハントレス(Huntress)及びF、H,カーテン
(Carten) 、J、 Amer、 Chem、 
Soc、第62巻、511頁(1940年)〕。
ビアリールスルホンアミド43a及び43bはまた図式
17に示される通り適当なアリール−有機スズ前駆物質
のパラジウム(0)触媒交差カップリング反応を用いて
製造することができる(J。
K、スチル(Stille) 、Pure Appl、
 Chem、第57巻、1771頁(1985年) 、
T、 R,バイエリ−(Baiely) 、Tetra
、 Lett、  第27巻、440マ頁(1986年
) 、D、 A、ウィンドゥソン(Widdowson
)及びy、 z、ザング(Zhang)、テトラヘドロ
ン、第42巻、2111頁(1986年)]。
芳香族前駆物質52から得られる有機スズ化合物53 
[S、 M、モニアレイン(Moerlein) 、J
、有機金属Chem、第319巻、29頁(1987年
)〕は触媒としテPd(PPh:+)4又は(PPh3
) zPdc 12. zを用いてアリールスルホンア
ミド55又は56と結合して各々ビアリールスルホンア
ミド43a及び43bを得ることができる。同様に臭化
ヘンシル44a及び44bもまた図式18に示される通
り適当な有機スズ前駆物質59からPd (0)触媒交
差カップリング反応を用いて製造することができる。
図式17 55 [ ] [ ] [ %式% ) () ) I−ルエン又は(PPh3) zPdCff12D?I
F 90°C9 22 44a  [RX=−CMe+] 44b  [R” = −CPh3] t−Bu MezSi−Cff/イミダゾール、 DM
Ft−BuLi   −78°CMe3SnCp。
フッ化テトラブチルアンモニウム CBrn/Ph5P。
23 585− 図太上1 HET G 7 (Ry COR”) 8 (R’ ヘテロアリール) a 、  (+ ) EtOCOC1/Et3N、 T
)IP、 0″C(II ) NaBHa (iii) cc(2a又はCBr4/PPh3cSK o2cz2 L AcOI(。
又は、 (i)So□C12゜ (ii )酸化 RyNH2又は、 (+)NH:+ (ii) アシル化 図式14の通り 24 586− R’−C1hSO2NlICOR25及び−CH□SO
□NllR25を有する式l及びIaの化合物は図式1
9で記載した通り製造することができる。重要な前駆物
質アリールメタンスルホニルクロリド66はアリールメ
チルマグネシウムクロリド65(対応する塩化ヘンシル
62から得ることができる)を塩化スルフリルと反応さ
せる〔S、 N、バソタチャルヤ(Bhattacha
rya) 、C,イーボーン(Eaborn)及びり、
 P、 M。
ウオルトン(Walton) 、J、 Chem、 S
oc、 C,1265頁(1968年)〕かあるいは〕
アリールメチルチオアセテー1−64臭化ヘンシル63
から示した通り製造することができる)を痕跡量の水の
存在下塩素で酸化して製造することができる(ハグナイ
(Bagnay)及びトランシュ(Dransch)、
Chem。
Ber、第93巻、784頁(1960年)〕。また〕
アリールメチルチオアセテー1−6は酢酸無水物の存在
下塩化スルフリルで酸化してアリールメチルスルフィニ
ルクロリドを生成することができ(S、テア(Thea
)及びG、セハスコ(Cevasco) 。
Tetra、 Lett、第28巻、5193頁(19
87年)〕、これを更に適当な酸化剤で酸化して塩化ス
ルホニル66を得る。化合物67及び68は塩化スルホ
ニル66を適当なアミンと反応させることにより得るこ
とができる。
R’ =−NtlSO□N11R25を有する式l及び
Iaの化合物(72)は図式20に記載される通り、適
当な第一アごンをスルファミド71と反応させることに
より製造することができる(S、 I′1.マクダーモ
ント(McDermott)及びW、 J、 スピラン
(Spillane) 、合成、192頁(1983年
)〕。
化合物70は対応するN−1,−ブチルスルファミド6
9から無水トリフルオロ酢酸で処理した後、得ることが
でき(J、 D、 カント(Catt)及び肥し。
マチア(Matier) 、J、 Org、 Chem
、第39巻、566頁(1974年)〕、これは芳芳香
族アミン9を塩化t−ブチルスルファモイルと反応させ
て製造することができる(W、 L、マチア(Mati
er。
囚、T コマ−(Comer)及びり、ダイチマン(I
′lei tchman)、J、 Med、 Chem
、第15巻、538頁(1972年)〕。
HET CH。
HET 図式14の通り 0 区衣茎立 27 H1’、T C1+□ 2 1 これらの台底で用いられる保護基ばそれ以後の反応条件
と適合するように選択されることは当業者に理解される
であろう。これらは最後にば弐(1)及び(Ia)の有
効化合物を生成するために除去される。例えばカルボキ
シルのようなRはしばしばそのt−ブチルエステルとし
て保護され、最終工程でトリフルオロ酢酸で処理するこ
とにより除去する。水性酢酸を一晩使用する方法はトリ
チル保護基を除去してR1テトラゾール基を遊離するた
めに好適な方法である。
本発明の化合物は、種々の無機及び有機酸及び塩基と塩
を生成し、これらも本発明の範囲内である。このような
塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム
塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウ
ム塩のようなアルカリ金属塩、有機塩基との塩、例えば
ジシクロヘキシルアミン塩、N−メヂルーD−グルカξ
ン、アルギニン、リシンのようなアごノ酸との塩等があ
る。
また有機及び無機酸、例えばHCfi、II B r 
、++ 2S O4、If、PO4、メタンスルホン酸
、l−ルエンスルボン酸、マレイン酸、フマル酸、カン
ファスルホン酸との塩を製造することができる。他の塩
も有用であるが例えば生成物を分離あるいは精製する場
合、無毒性の生理的に使用し得る塩が好ましい。
塩は生成物の遊離酸又は遊離塩基を1当量以上の適当な
塩基又は酸と塩が不溶の溶媒又は媒質中で又は真空中あ
るいは凍結乾燥によって除去される水のような溶媒中で
反応させるか又はイオン交換樹脂で既存の塩のカチオン
を別のカチオンに交換するといった常法で生成すること
ができる。
アンギオテンシンU (AI)は強力な血管収縮物質で
あり、細胞膜に存在する特異的受容体と相互作用するこ
とによりその作用を及ぼす。本発明で記載される化合物
は受容体に於てAIIの競合的拮抗薬として作用する。
ATI桔抗体を同定し、試験管内でそれらの効能を決定
するために次の2種の配位子−受容体結合検定を行なっ
た。
ウサギ      − を いる ・  入3個の凍結
乾燥ウサギ大動脈(ペルーフリーズバイオロジカルスか
ら人手)をトリス−0,25Mスクロース、pH7,4
緩衝液(50m乏)に浮遊し、均一にし、次に遠心分離
した。この混合液をチーズクロスに濾過し、上清を4°
Cに於て20.00Orpmで30分間遠心分離した。
こうして得た沈降物を0.2%ウシ血清アルブミンと0
.2mg/m1.ハシ1−リシンを含む50mM1−リ
スー5mMMgCl!、z緩衝液30雌に再浮遊し、こ
の浮遊液を100本の検定管に使用した。スクリーニン
グ試験試料は2回の実験で行なった。脱調製試料(0,
25mR)に試験試料を存在させであるいは存在させず
に+2JSar’1le8〜アンギオテンシン■〔ニュ
ーイングランドヌクレアから人手〕を加え、この混合液
を37°Cで90分間温装した。次にこの混合液を水冷
却50mM)リス−0,9%NaC1、pl+7.4 
 (4ml )で希釈し、ガラス繊維フィルター(C;
F/Bワ・ントマン直径2.4″)で濾過した。このフ
ィルターをシンチレーション反応混液(10mR)に浸
漬し、パラカード2660 トリカーブ液体シンチレー
ションカウンターを用いて放射能を計数した。特異的に
結合される全12’ T−5ar’IIe’−アンギオ
テンシン■の50%置換を得る潜在的An拮抗薬の阻害
濃度(ICso)はAII拮抗薬のような化合物の効能
の規準として表わした。
ウシ副     −を いる ウシ副腎皮質をAI受容体原料として選択した。
計量した組織(0,1gが100本の検定管に必要であ
る)をトリス、IIC!!、(50mM) 、pt17
.7緩衝液に浮遊し、均一にした。ホモジネートを20
.00Orpmで15分間遠心分離した。上清を捨て沈
降物を緩衝液〔フェニルメタンスルホニルフルオリド(
PMSF)  (0,1mM )を含むNa20PO4
(10mM)NaCiV、(120mM)  =ナトリ
ウムEDTA (5mM) )に浮遊した。(化合物の
スクリーニングに一般には2回実験の試験管を使用する
)。脱調製試料(0,5mff1)に3H−アンギオテ
ンシン■(50mM)  (10mffi)を試験試料
を存在させであるいは存在させずに加えて、この混合液
を37°Cで1時間温置した。次にこの混合液をトリス
緩衝液(4mM)で希釈し、ガラス繊維フィルター(C
F/Bワットマン直径2.4 ″)で濾過した。このフ
ィル]30 31 ターをシンチレーションに反応混液(10mR)に浸漬
し、パラカード2660 )リカーブ液体シンチレーシ
ョンカウンターを用いて放射能を計数した。特異的に結
合される全311−アンギオテンシン■の50%置換を
得る潜在的An拮抗薬の明害濃度(IC5O)はAII
拮抗薬のような化合物の効能の規準として表わした。
本発明で記載した化合物の潜在的抗高血圧作用は以下記
載される方法を用いて評価することができる。
雄のチャールス リバー スプラグ−ダウレイラット(
300〜375g)をメトヘキシクール(ブレビタール
50mg/kg@腔内)で麻酔し、気管にPE205チ
ユーブをカニユ−レ挿入した。
ステンレススチールの脳を髄穿刺ロッド(厚さ1.5m
m長さ15Qmm)を右眼の眼窩及びを柱下に挿入した
。ラットを直ちにバーハード ロープント ベンチレー
ター(速度1分当り60ストローク、容量一体重100
g当り1 、1 cc)に入れた。
右頚動脈を結さつし、左右両迷走神経を切断し、左頚動
脈にPE50チユーブを薬剤投与のためにカニユーレ挿
入し、体温を直腸温度プローブからの温度を受ける恒温
制御加熱パッドにより37°Cに維持した。次にアトロ
ピン(1+ng/kg、静脈内)を投与し、15分後に
プロプラノロール(1mg/kg、静脈内)を投与した
。30分後にアンギオテンシン■又は他のアゴニストを
30分間隔で静脈投与し、拡張期血圧の増加を薬剤又は
賦形剤投与の前後に記録した。
上述した方法を用いて本発明の代表的化合物を評価し、
全て少なくともI Cso< 50mMの活性を示すこ
とがわかり、これによって本発明の化合物の有効なAn
拮抗薬としての有用性が示され、確認された。
従って本発明の化合物は高血圧症の治療に有用である。
これらは急性及び慢性欝血性心不全の処置にも有効であ
る。これらの化合物は二次高アルドステロン症、−次及
び二次肺性高アルドステロン症、−次及び二次肺高血圧
症、腎不全例えば糖尿病性腎臓病、糸球体腎炎、強皮症
、糸球体硬化 32 33 症、−次腎臓病の蛋白尿、末期の腎臓病、腎臓移植治療
等、腎臓血管高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網膜
症の治療に、また血管障害例えば片頭痛、レイノー病、
ルミナール ハイパークラシア(hyperclasi
a)の処置、またアテローム性動脈硬化過程をできるだ
け少なくするために有用であることが予期される。これ
らの及び類似の障害に対する本発明の化合物の適用は当
業者に明白であろう。
本発明の化合物は、上昇眼内圧の治療及び網膜の血液流
れを高めるためにも有用であり、このような治療を必要
としている患者に錠剤、カプセル剤、注射剤等の医薬処
方並びに液剤、軟膏、挿入剤、ゲル剤等の局所眼処方を
用いて投与することができる。眼内圧を治療するために
調製される医薬処方は典型的には本発明の化合物約0.
1〜15重量%〜好適には0.5〜2重量%を含む。
高血圧症及び上述した臨床症状の処置には、本発明の化
合物は経口投与として錠剤−カプセル剤又はエリキシル
剤、直腸投与として坐薬、非経口又は筋肉内投与として
滅菌液剤又は懸濁液剤等の組成物で利用することができ
る。本発明の化合物は最適の医薬効果を生しる投薬量で
治療を必要としている患者(動物及びヒト)に投与する
ことができる。投与量は病気の種類や程度、患者の体重
、その時に患者が摂る特別の食餌、併用薬物及び当業者
が認める他の要因により個々の患者で異なるが投薬量範
囲は一般に患者1人当り1口約1〜1000mgであり
、1回又は数回に分けた投与量で投与することができる
。好適には投薬量範囲は患者1人当り1日約2.5〜2
50■、更に好適には約2.5〜75■である。
本発明の化合物は他の抗高血圧剤及び/又は利尿剤及び
/又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び/又はカル
シウム経路遮断薬と併用して投与することもできる。例
えば本発明の化合物はアミロリド、アテノロール、ベン
ドロフルメチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド
、クロニジン、クリブテナミン、アセテート及びクリプ
テナミンタンネート、デセルピン、ジアゾキシド、グア
ネ 34 35 チデン スルフェート、ヒドララジン ヒドロクロリド
、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、メトプロロール
 ターチー1・、メチクロチアジド、メチルドパ、メチ
ルドペート ヒドロクロリド、ミノキシジル、パージリ
ン ヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾシン、プロ
プラノロール、ラウオルフィア セルベンチナ、レシン
ナ案ン、レセルピン、ナトリウム ニトロプルシド、ス
ピロノラクトン、チモロールマレエート、トリクロルメ
チアジド、I・リフ1−ファン、カムシレート、ベンズ
チアジド、キネタゾン、チクリナファン、l・リアムテ
レン、アセタゾールア旦ド、アミノフィリン、シクロデ
アシト、エククリン酸、フロセミド、メレトキンリン、
ブロカイン、ナトリウムエタクリネー1・、カプトプリ
ル、デラブリル ヒドロクロリド、エナラプリル エナ
ラプリラツト、ホシノプリル ナトリウム、リシノプリ
ル、ペントプリル、キナプリル ヒドロクロリド、ラマ
プリル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフ
ルシナール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピ
ン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジ
ピン、ニトレンジピン等の化合物並びにその混合物及び
組合わせと併用して投与することもできる。
典型的には、これらの併用剤に対する個々の日用量は最
小で勧められる臨床投薬量の約175から1回で投与さ
れるときの物質に最大で勧められる水準の範囲とするこ
とができる。
これらの併用剤を例示するために、1日当り2.5〜2
50mgで臨床上有効な本発明のアンギオテンシン■拮
抗薬の1種は日用量で指示された次の化合物と1日当り
0.5〜250■の水準で効果的に混合することができ
る。ヒドロクロロチアジド(15〜200mg) 、ク
ロロチアジド(125〜2000rr1g)、エタクリ
ン酸(15〜200mg)、アミロリド(5〜20+n
g)、フロセミド(5〜80■)、プロプラノロール(
20〜480+ng) 、チモロールマレエート(5〜
60mg)、メチルドパ(65−2000mg) 、フ
ェロジピン(5〜60mg)、ニフェジピン(5〜60
mg)及び二1−レンジビン(5〜60mg)。更にヒ
ドロクロロチアジド(15〜200mg)とアミロリド
(5〜20+ng)と本発明のアンギオテンシン■拮抗
薬(3〜200mg)又はヒドロクロロチアジド(15
〜2oomg)とチモロールマレエート(5〜60mg
)と本発明のアンギオテンシンII 拮抗薬(0,5〜
250mg)又はヒドロクロロチアジド(15〜200
mg)とニフェジピン(5〜60■)と本発明のアンギ
オテンシン■拮抗薬(0,5〜250■)の3種併用薬
剤は高血圧症患者の血圧を制御するために有効な併用薬
剤である。勿論これらの投与量は日用量を分割するため
に必要に応じて単位量に基づいて調整することができ、
また上述した通り、投与量は病気の種類及び程度患者の
体重、特別の食餌及び他の要因により異なる。
典型的には、これらの併用剤は、以下で述べる医薬組成
物に処方することができる。
式I又は式1aの化合物又はその生理的に使用し得る塩
の化合物又は混合物約1〜100■は生理的に使用し得
る賦形剤(Vehicle、 excipient)担
体、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と要求される単
位投薬量で又は受は入れられる医薬実施によって配合さ
れる。これらの組成物又は製剤中の有効物質量は指示し
た範囲で適当な投薬量が得られるような量である。
錠剤、カプセル剤等に混合することができる佐剤の例示
としては次の結合剤例えばl・ラガントゴム、アラビア
ゴム、コーンスターチ又はゼラチン、賦形剤例えば微品
性セルロース、崩壊剤例えばコーンスターチ、モル化前
デンプン、アルギン酸等、滑沢剤例えばステアリン酸マ
グネシウム、甘味剤例えば砂糖、乳糖又はサッカリン、
香味剤例えばハツカ、アカモノ油、チェリーがある。投
薬単位形がカプセルのとき、上記種類の材料のほかに脂
肪油のような液状担体を含むことができる。種々の他の
材料は被覆剤として又は他に投薬単位の物理的形態を変
えるために存在させることができる。
例えば錠剤はシェラツク、砂糖あるいは両方で被覆する
ことができる。シロップ又はエリキシルは有効化合物、
甘味剤として砂糖、防腐剤としてメ 38 39 チル及びプロピルパラベン、染料及び香味剤例えばチェ
リー又はオレンジ香味を含むことができる。
注射用滅菌組成物は有効物質を賦形剤、例えば注射用水
、ゴマ油、やし油、大豆油、綿実油等の天然植物油又は
エチルオレエート等の合成脂肪酸賦形剤に溶解又は懸濁
させることにより通常の医薬実施に従って処方すること
ができる。緩衝液、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応して
混合することができる。
下記の実施例は、式(1)および弐(I a)の化合物
の調製と、これら化合物の医薬組成物への調合について
説明するためのものであって、本明細書に添付された特
許請求の範囲に記載された本発明を何等限定するもので
はない。
実施例1 タノール71ml(56g、1.22モル、1.01当
量)を添加し、この混合物を窒素雰囲気でo′cに冷却
した。乾燥塩化水素ガスをこの溶液中に1時間吹込み、
ついでこの混合物を室温まで加温して一夜攪拌した。
混合物に含まれる全揮発分を真空下40 ’Cで除去し
た。残留物はゆっくり固化し、淡黄色低融点の固体とな
った。この固体を乾燥エーテル500社中で摩砕し、濾
過し、多量の乾燥エーテルで洗浄した。かくして表題の
化合物が、吸湿性白色固体として得られた。
NMR(300MH2,CD30D): 1.02(t
、 3H)、 1.45(m、 2II)、 1.53
(t、 3H)、 1.74(m、 211)、 2.
69(t、 2H)。
4.46(q、 211)。
段階1週の生成物2.Og (12,1ミリモル)の無
水エタノール3 ml溶液に室温でシアンアご10.5
1g (]、2.1ミリモル、1.0当量)を添加した
。室温で1夜攪拌した後、沈殿した塩化アンモニウムを
濾別し、濾液から溶剤を真空で除去した。残留物を酢酸
エチルに再溶解し、濾過し、酢酸エチルを溶離液とする
シリカでの中圧液体クロマトグラフィーにより精製した
。このようにして表題の化合物が無色液体として得られ
た。
N門R(200MHz、 CDCf23): 0.95
(t、311)、L35(t3H)、 1.4(m、 
211)、 1.68(m、 211)、 2.68(
t、 211)4.30(q、 211)。
N−シアノ (エチルバレルアミデート)(実施例、段
階B ) 1.474 mg (9,56Gリモル)の
無水アルコール3戚溶液に室温で、メチルグリシナート
塩酸塩1.44g (11,5ごリモル、1.2当景)
を添加し、さらにトリエチルアくン(4,84g、 4
7.9ごリモル、5当景)を添加した。得られた混合物
を室温で1夜攪拌し、ついで濾過し、濾液を真空下で濃
縮してゴム状の残留物を得た。得られた残留物を酢酸エ
チル50雌に溶解し、5%クエン酸水溶液(2回)と食
塩水(1回)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空下で除去した。
残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶離するシ
リカゲルによる中圧液体クロマトグラフィーで精製した
。かくして淡黄色油状の表題の化合物(0,998g、
5.06ミリモル、53%)が得られ、このものは放置
することによりゆっくり固化した。
NMR(300MIlz、 CDCj! 3): 0.
94(t、 311)、 1.4Hm21t)、 1.
69(m、 211)、 2.62(t、 21+)、
 3.78(s、 311)。
4.06(d、 2H)、 6.5(br s、 II
I)。
El−MS: 197(M” 、 11%)。
段珪旦:2−シアノー4′−メチルビフェニル4−ブロ
モトルエン(310g、■、81モル)の無水エーテル
1..500 mfl溶液を窒素雰囲気中で内部温度−
65’C(−6°C付近でスラリー状になる)に冷却し
た。し−ブチルリチウム溶液(1,7Mペンダン溶液、
2.2e、3,74モル)を約90分間かけて添加した
(内部温度は一55°C以下に保った)。ついで冷却浴
を水浴にかえて、反応混合物の温度を45分間かけて+
20°Cまでとし、白色ス 42 43 ラリ−を室温でさらに2時間攪拌した(大部分の固体は
溶解した)。つぎにこのフラスコの内容物を窒素ガスの
圧力で、1/8 ″(約3mm)のプラスチックチュー
ブを通して、ZnCff1zのエーテル溶液(I M、
 1..86 ffi )とTHF (3,7p、)の
溶液に攪拌しながら25分間かけて添加した(内部温度
を25°Cに保つため冷水浴を使用した)。反応混合物
を室温で2時間攪拌した。溶液の外観が白色のわた状沈
殿のある透明溶液から、重質の白色固体との混合物へと
変化することがある。反応混合物をつぎに、2−プロモ
ヘンゾニトリル(220g、1.2モル)とビス(トリ
フェニルホスフィン)塩化ニッケル(H)  (22g
、0.0337モル)のTHF(3,1℃)溶液に室温
で20分間かけて移した〔真空下1/4″(約6mm)
のチューブで]。
添加中肉部温度が35°Cに上昇したが、添加終了時に
止まった。暗赤色溶液を室温で1夜攪拌した。
反応混合物を大きな抽出器中に入っている水冷IN+1
1:ff(約142)に急速に攪拌しながら注意深く少
しずつ添加した。有機相を分離し、水性相はエーテル(
2j2X3)で抽出した。有機相を一緒にして水(2f
X2)と食塩水で洗浄し、Mg5OA上で乾燥して、シ
リカゲルのプラグを通して濾過した。
溶液を濃縮して油状の粗生成物(275g)を得た。こ
の物質を塩化メチレン/ヘキサン(1:4)を用いるシ
リカゲルカラム(E、メルク5iOz60.70〜23
0メツシユ 3kg)により精製して、低融点(46〜
49.5°C)固体の表題の化合物196g(85%)
を得た。
NMR(CDC13): 2.22(s、 311)、
 7.24−7.78(811)。
艮幾旦:アジ化トリメチルスタニルの調製アジ化ナトリ
ウム(1,2kg、18.5モル)の水(31)の濃厚
溶液に、塩化トリメチルスズ(600g、3モル)のジ
オキサン(400mR)溶液(僅かに加温する必要があ
る)を激しく攪拌しながら3度にわけて添加した。直ち
に白色沈殿が生成するのが見られるが発熱はなかった。
この混合物を室温で1夜攪拌した。固体を濾過し、水で
洗浄し、漏斗中で吸引して乾燥し、ついでP2O5上で
真空下で乾燥した。収量541g(88%)、融点12
0−122°C0この材料は精製せずこのまま使用した
2−シアノ−4′−メチルビフェニル(実施例1、段階
D) 390 g (2,02モル)のトルエン(2,
1)溶ン夜に、アジ化l・リメチルスタニル(実施例1
、段階E)(525g、2.55モル)を室温で加えた
。得られた混合物を24時間還流させ、室温まで冷却し
て濾過し、トルエンで洗浄して漏斗中で吸引「乾燥」し
た。これにより希望する中間物が湿態のケーキ(1kg
)として得られた。
このうち少量をさらに乾燥して白色の固体を得た。
融点=261〜266.5°C(分解)。
NMR(DMSOJ、、): 0.35(s、 9H)
、 2.23(s、 3H)。
6.96(dd、 411)、 7.44(m+ 41
1)。
この中間物をトルエン(3,51)中に再懸濁させ、T
HF(250mR)を加えた。無水HCffiを室温で
ゆっくり吹き込むと透明な溶液となった(約45分間)
。さらに20分間攪拌しながらII(lガスを添加する
と白色沈殿が生した。HCnの吸込みをやめ、得られた
混合物を室温で1夜(都合がよい)攪拌した。固体生成
物を濾過し、1−ルエンついでエーテルで洗浄し、真空
下で乾燥した。表題の化合物250gを得た。融点;1
52〜154°CO NMR(CDCj23): 2.4(s  311)、
 7.19(dd、 4H)7.4(dd、 ]、II
L 7.55(m、 2H)、 8.25(dd、 I
II)。
トルエンから再結晶できる。
段階下で得た生成物250 g (1,06モル)の塩
化メチレン(4℃)の濁った溶液に塩化トリフェニルメ
チル(31,0g、1.11モル)を室温で加えた。反
応混合物を攪拌し、トリエチルアミン(190mffi
、138g、1.36モル)を少しづつ添加した。添加
終了後、得られた混合物を還流下(約40°C)で90
分間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、水(1之×2
)で洗浄し、MgSO4上 46 47 で乾燥し、シリカゲルプラグを通して濾過し、ロータリ
ーエバポレーターにより濃縮して固体を得た。この固体
をトルエンで結晶して灰白色固体の表題の化合物(42
5g、84%)を得た。融点=166〜168°CO NMR(CDCP、i): 2.28(s、 31+L
 6.9−7.05(m、〜10It)、 7.2−7
.5(m、〜1211)、 7.9(dd、 IH)。
の表題の化合物(367g、74%)を得た。融点: 
137〜139.5 ’C:NMR(CDCfi z)
: 4.38(s。
21+)、 6.9〜8.0(m、〜2311)。痕跡
の出発原料がなお存在している。
N−)リフ上ニルメチル−5−C2−(,4’メチルビ
フエニルイル)〕テトラゾール425g(0,89モル
)のccp4 (4,0p、)溶液中に、新しく開封し
たN−プロモスクシンイξド(159g、0.89モル
)と過酸化ジベンゾイル(22g、0.089モル)を
添加した。得られた混合物を2時間還流させて後、室温
に冷却して濾過した。濾液を真空で濃縮して高粘度油状
物質を得た。この油状物質にエーテル(約2.0ff)
を添加すると透明な液体となり、再結晶させて、濾過し
て白色固体N′−シアノー11−(カルボメトキシ)メ
チルハレルアごデート(段階C) 137mg (0,
69ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド1 ml溶
液に、室温で水素化ナトリウム33■(60%油分散液
、0.83ミリモル、1.2当量)を添加した。15分
間後、N−トリフェニルメチル−5−(4’−ブロモメ
チルビフェン−2−イル)テトラゾール(段階H) 3
86mg (0,69ミリモル、1.0当量)の溶液を
加え、室温で14時間攪拌した。この混合物に氷酢酸1
滴を加え、ついで酢酸エチル30m1を加えて、5%ク
エン酸水溶液で1回、食塩水で1回洗浄した。有機層を
分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、溶剤を真空
下で除去した。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲ
ルによる中圧液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄
色発泡体の表題の化合物172 mg (0,26ミリ
モル、37%)を得た。
NMR(300MIIz、 CDC13): 0.83
(t、 3H)、1.25(m2H)  1.58(m
、 2H)、 2.40(t、 2H)、 3.67(
s、 311)4.9(br s、 211)、 5.
29(s、 211)、 6.80(d、 211)6
.90(d  6H)、 7.05(d、 211)、
 7.2−7.5(m、 1211)7.88(cl 
 IH)。
FAB−MS: 674(門+118%)、 243(
+−リチル+100%)。
イミダゾール(実施例1、段階1)47mg(0,07
0ミリモル)の氷酢酸L ml溶液に蒸留水1mlを加
え、得られた混合物を室温で14時間攪拌した。全揮発
分を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル/アセトニト
リル/メタノール(9: 1 :0.5)を溶離液とす
るシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーにより精
製して、淡黄色粉末の表題の化合物24 mg (0,
056ミリモル、79%)を得た。
NMR(300MIIz、 CDaOD): 0.92
(t、 3H)、 1.37(m2)1)、 1.58
(m、 21+)、 2.66(t、 2H)、 3.
77(s、 3B)。
5.5Hs、 2H)、 7.03(d、 2tl)、
 7.13(d、 2tl)、 7.6(m、 2H)
、 7.7(m、 2H)。
FAR−MS:  432(M+H,100χ)。
4−アごノー2−ブチル−5−カルボメトキシ1−(2
’−(Nl−リフェニルメチルテ1−ラゾールー5−イ
ル)ビワエン−4−イル)メチル50 51 トリフェニルメチルテトラゾール−5 燥し、濾過し、溶剤を除去した。残留物を酢酸エチル/
ヘキサン(2:1)を溶離液とするシリカでの中圧液体
クロマトグラフィーにより精製して、モノメチル化生酸
物とジメチル化生酸物の2:1混合物65mgを得、さ
らに出発原料23mgを回収した。
2−ブチル−4−アごノー5−カルホントキシ1−(2
’−(If−)ジフェニルメチルテトラゾール−5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチルイ池ダゾール(実施例
1、段階I)]、003mg0.15ミリモル)の乾燥
DMF1mR溶液に、室温で水素化すl−IJウム油分
散液7mg(60%分散液:O,ISミリモル、1.1
当N)を添加した。室温で15分間後、ヨウ化メチル2
滴を加え、この混合液を入れた容器にしっかり蓋をかふ
セて、室温で16時間攪拌した。氷酢酸2滴を加えて、
得られた混合物を酢酸エチル20m1で希釈し、pH7
,0のリン酸塩緩衝液(2回)と食塩水(1回)で洗浄
した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾−1−
記の段階Aに記載した混合中間物65 mgを氷酢酸2
 mlに溶解し、蒸留水2 mlを用いて室温で18時
間処置した。全揮発分を真空で除去し、残留物をメタノ
ール10.1%トリフルオロ酢酸水溶液(勾配:65%
M e OHから75%Meo11へ10分間かけての
一次勾配)を溶離液とするC18にょる逆相HP L 
Cで精製した。このようにして、表題の化合物である、
2−ブチル−5−カルボメトキシ4−(メチルアミノ)
−1−(2’−(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−
4−イル)メチルイミダゾール27 mg (0,06
1ミリモル、40%)と、ジメチル化合物(実施例3 
) 12mgとを単離した。
NMR(300MIlz、 CD30D): 0.94
(t、 311)、 1.40m。
2H)、 1.46(m、 211)、 2.92(t
、 2H)、 3.08(s、 311)3.8Hs、
 3H)、 5.72(s、 21+)、 7.16(
m、 4tl)、 7.67.8(m、 4H)。
FAB−MS:  446(M+11. 100χ)。
夫施斑主 3.80(s、  311)、  5.70(s、  
28)、  7.11(d、  21+)、  7.1
8(d、  2H)、  7.55−7.75(m、 
 411)。
PAB−MS:  460(M+H,100χ)。
2□二慇 実施例2(段階B)に記載したように、モノメチル化化
合物とジメチル化化合物の混合物をHPLCで分離して
、表題の化合物12mg (0,026ミリモル、■7
%)を得た。
NMR(300MIIz、 CDaOD) : 0.9
5(t、 311) 、 1.42(m2tD、 1.
60(m、 2H)、 2.92(t、 210.3.
12(s、 6H)。
4−アくノー2−ブチル−5−カルボメトキシ1−(2
’−(N−1−ジフェニルメチルテトラゾール−5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチルイミダゾール(実施例
1、段階1 ) 65 mg(0,096くリモル)の
乾燥DMF0.25m1溶液に室温で水素化ナトリウム
油分散液9mg(60%分散液、o、23ξリモル、2
.3当量)を添加した。室温で15分 54 55 間抜、1.4−ジブロモブタン20μlを加え、得られ
た混合物を室温で3日間攪拌した。この混合物を酢酸エ
チルLOmRで希釈し、pH7,0のリン酸塩緩衝液と
食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(MgSOa
) シ、濾過して、溶剤を真空下で除去した。残留物を
酢酸エチル/ヘキサン(2:1)を溶離液とするシリカ
による中圧液体クロマトグラフィーで精製して、無色油
状の表題の化合物42■(0,058ミリモル、60%
)を得た。
NMR(300MHz、 CDCf3): 0.82(
t、 3H)、 1.25(m21+)、 1.55(
m、 2H)、 1.88(m、 4H)、 2.46
(t、 211)3.46(m、 411)、 3.6
0(s、 311)  5.32(s、 2H)  6
.77(d、 2+1)+6.9Hd、 611)、 
7.04(d、 2H)、 7.2−7.5(m、 1
.2H) 、 7.85(d、 LH) 。
0.5mlを用いて室温で12時間処理した。全揮発分
を真空下で除去し、残留物を、酢酸エチル/アセトニト
リJし/メタノール(9: 1 :0.25)をン容離
液とするシリカての中圧液体クロマトグラフィーにより
精製して、淡黄色固体の表題の化合物23mg (0,
047ごリモル、全体で49%)を得た。
NMR(300MIIZ、 CD30D): 0.92
(t、 3H)+1.39(m。
2H)、 1.57(m、 211)、 1.95(m
、 4H)、 2.70(t、 2H)3.46(m、
 411)、 3.65(s、 311)、 5.52
(s、 211)、 7.00(d、 211)、 7
.12(d、 211)、 7.55−7.70(m、
 411)。
FAB−MS:  486(M十H,100χ)。
上記の段階Aに記載した中間物(42mg、0.058
 ミリモル)を氷酢酸0 、5 mlに溶解し、水実施
例1(段階I)に記載した中間物86mg(0,13ミ
リモル)の塩化メチレン2ml?容液に窒素雰囲気でO
′Cで、ジイソプロピルエチルアミン110 tri 
(82mg、 0.6:19モル、5当量)を加え、つ
いで塩化アセチル14μp(15mg。
0.2 ミリモル、1.5当量)を加えた。得られた混
合物をO″Cで1時間攪拌し、ついで室温までゆっくり
加温した。この混合物を酢酸エチル5 mlで希釈し、
5%クエン酸水溶液で1回、食塩水で1回洗浄した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して
溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルを溶離液
とするシリカでの中圧液体クロマトグラフィーにより精
製して、無色油状の表題の化合物72mg (0,10
旦リモル、79%)を得た。
NMR(300MIlz、 CD(、j!3): 0.
83(t、 311L 1.24(m。
2H)、 1.63(m、 2H)、 2.20(s、
 3tl)、 2.52(t、 211)3.66(s
、 310.5.46(s、 211)、 6.76(
d、 211)、 6.92(d  611)  7.
08(d、 21()、 7.2−7.4(m、 Lo
ll)、 7.45(m、 211)、 7.88(m
、 LH)。
段旧旦: 4−アセトアミド−2−ブチル−5−カ上記
の段階Aに記載した中間物65 mg (0,09ミリ
モル)を氷酢酸0 、57に室温で溶解し、蒸留水0.
5mF!を用いて14時間処理した。全揮発分を真空下
で除去し、酢酸エチル/アセトニトリル/メタノール(
9: 1 :0.25)を溶離液とするシリカでの中圧
液体クロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色
粉末の表題の化合物32mg(0,068ミリモル、7
4%)を得た。
NMR(300MHz、 CDCl 3) : 0.8
8(t、 3H) 、 1.32(m21+)、 1.
68(m、 2H)、 2.26(s、 3H)、 2
.62(t、 2B)3.71(s  3H)  5.
05(s、 2H)  6.95(d、 28)、 7
.11(d、 21+)、 7.39(d、 LH)、
 7.55(m、 2H)、 7.98(d。
l1l)。
FAB−MS:  474(M+tl、  28χ)。
 58 59 カルダメ1〜キシ 1 2′ テトラゾール ル 実施例1(段階I)に記載した中間物110mg(0,
16ミリモル)の塩化メチレン1mp、溶液に、窒素雰
囲気下0°Cでジイソプロピルエチルアミン85μm(
63mg、0.49ミリモル、3当量)を加え、ついで
塩化アセトキシアセチル26μf!、(33mg、0.
24ミリモル、1.5当量)を加えた。得られた混合物
をOoCで1時間攪拌し、ついで酢酸エチル10m1で
希釈して後、5%クエン酸水溶液で1回、食塩水で1回
洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過して溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸エ
チル/ヘキサン(2: 1)を溶離液とするシリカでの
中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、無色ガラ
ス状の表題の化合物115 mg (0,15ミリモル
、91%)を得た。
NMR(300MHz、 CDCl!、3): 0.8
4(t、 3H)、1.29(m。
2H)、 1.64(m、 2H)、 2.23(s、
 311)、 2.55(br t211)、 3.6
9(s、 311)、 4.8(br s、 2H)、
 5.35(s、 2H)。
6.76(d、 2H)、 6.93(d、 6H)、
 7.09(d、 2+1)、 7.27.4(m+ 
l0H)、 7.47(m、 211)、 7.89(
m、 III)。
FAB−MS: 773(M” 、 6χ)、 243
(Tr” 、 100χ)。
上記の段階Aに記載した中間物110 mg (0,1
4くリモル)を氷酢酸1蔵に室温で溶解し、蒸留水1 
mQを用いて14時間処理をした。全揮発分を真空下で
除去し、残留物を酢酸エチル/アセトニトリル/メタノ
ール(9: 1 :0.25)を溶離液とするシリカで
の中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、無色ガ
ラス状の表題の化合物62mg(0,12ミリモル、8
2%)を得た。
NMR(300MHz、CDCff5):  0.80
(br  t、3H)、1.25(br m、 211
L 1.54(br m、 211)、 2.20(s
、 311)2.46(br m、  211L  3
.73(s、  3H)、  4.55(br s、 
 211)5.38(s、2H)、6.84(d、2H
)、7.09(d、211)、7.37(d  IH)
、7.50(m、28)、7.85(d、IH)。
FAB−MS:  532(M+H100χ)。
ゾール ェエ灰とヒフエン−4−イル)メチルイー辷lプ:づヒ
ラ既製。
実施例1 (段階■)に記載した中間物142mgの塩
化メチレン2ml’<容液に、窒素雰囲気下0°Cでト
リエチルアミン60μff(44mg、0.43ミリモ
ル、2当景)を加え、ついで塩化クロロアセチル20μ
pV、(28■、0.25ごリモル、1.2当量)を加
えた。得られた混合物を酢酸エチル3 mftで希釈し
、5%クエン酸水溶液(2回)と食塩(1回)とで洗浄
した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過して真空下で溶剤を除去した。
残留物を酢酸エチル/ヘキサン(2:1)を溶離液とす
るシリカでの中圧液体クロマトグラフィーにより精製し
て、白色で外皮の硬い発泡体の表題化合物129 mg
 (0,17=iリモル、82%)を得た。
NMR(300Mtlz、 DMSO−db): 0.
76(t、 3H)、 1.18(m。
2B)、 1.48(m、 2H)、 2.45(s、
 3H)、 3.61(s、 3tD。
4.30(s、 2H)、 5.48(s、 2tD、
 6.9(m、 81(L 7.05(d、 21)、
 7.3−7.6(m、 12H)、 7.79(dI
H)。
FAII−MS:  750(M+H,5χ)、  2
43(Tr”    100χ)。
盟  62 63 上記の段階Aに記載した中間物82 mg (0,11
旦リモル)の乾燥D M F 2 ml溶液に、アンモ
ニアを60°Cで3時間ゆっ(り吹き込んだ。全揮発分
を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン2mlに再溶
解し、過剰/約0.5d)のジーt−プチルジカルポナ
ーI・で処理した。室温で30分間後、全揮発分を真空
下で除去し、ゴム状の残留物を少量の酢酸エチルで数回
抽出した。抽出物を一緒にして、濃縮乾燥させ、酢酸エ
チル/ヘキサン(2:1)を溶離液とするシリカゲでの
中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、白色発泡
体の表題の化合物72 mg (0,087ミリモル、
79%)を得た。
NMR(300MHz、 DDC/、:+): 0.8
3(t、 311)、 1.26(m。
2H)、 1.46(s、 911)、 1.62(m
、 211)、 2.52(t、 211)3.69(
s、 311)、 5.34(s、 2B)、 6.7
5(d、 211)、 6.9↓(d、 61()、 
7.07(d、 2H)、 7.2−7.5(m、 1
210.7.88(d、  IH)。
FATh−MS:  831(M+Il、38χ)。
−トープ−ルー5−イル ビフェン 上記の段階Bに記載した中間物70 mg (0,08
4ミリモル)の氷酢酸1 mlの溶液に室温で、6N1
1cp、0.5mlを添加し、得られた混合物を2日間
攪拌した。全揮発分を真空下で除去し、残留物をメタノ
ール10.工%トリフルオロ酢酸水溶液(勾配:70%
メタノールから80%メタノールへ10分間かけて一次
的に増加させた)を溶離液として、C−18での逆相H
PLCにより精製した。表題の化合物がトリフルオロ酢
酸塩(46n+g、0.0フロミリモル、91%)とし
て、白色粉末で得られた。
NMR(300MH2CD30D) : 0.95(t
、 3tl) 、1.30(m2t()、 1.65(
m、 2+1)、 2.78(m、 211)、 3.
83(s、 3tl)4.1(br s、 211)、
 5.66(s、 2H)、 7.05(d、 211
)7.16(d、 2H)、 7.6−7.8(m、 
411)FAB−MS: 489(M+H,100χ)
カルボメトキシ−1−テトラゾール−5−イ4−アミノ
ー2−ブチルー5−カルボメトキシ−1−((2’−(
N−1−リフェニルメチル)テトラゾール−5−イル)
ヒフエン−4−イル)メチルイミダゾール(実施例1、
段階I)217mg (0,322モル)の乾燥ジメチ
ルホルムアミド2m2溶液に、窒素雰囲気下0で、60
%水素化す1−リウム油分散液17 rng (10m
g NaH,0,43’iリモル、1.3当量)を添j
lll した。室温で15分間後、ヨウ化メチル2滴を
加え、フラスコの栓をしつかり締めて、混合物を1夜攪
拌した。
この混合物を酢酸エチル50淑に加え、p)(7のリン
酸塩緩衝液で1回、食塩水で1回洗浄した。
有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
て溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル/ヘキ
サン<2:1)を溶離液として、シリカゲルでの中圧液
体クロマトグラフィーにより精製して、約15%のジメ
チル化材料が不純物として混入している表題の化合物1
80 mg (0,262ミリモル、81%)を得た。
NMR(200MHz、 CDCff13): 0.8
3(t、 3H)、 1.22(m2H)、 1.58
(m、 2H)、 2.46(t、 2H)、 3.0
6(d、 311)3.63(s、 311)、 5.
29(s、 211)、 5.5(br s、 LH)
6.78(d  2H)、 6.92(d、 6H)、
 7.15(d、 2H)、 7.27.5(m、 1
211)、 7.88(m、 LH)。
組型 N−カルボベンジルオキシグリシン370K(1,77
ミリモル、10当量)を、窒素雰囲気下066 67 °Cで乾燥塩化メチレン2 mlに溶解し、ジシクロへ
キシルカルボシイミド184 mg (0,89Qリモ
ル、5当量)で処理した。得られた混合物を0°Cで3
0分間攪拌し、ついで段階Aの生成物123出g(0,
18ミリモル、1.0当M)の塩化メチレン1 mA温
溶液添加して、この混合物を室温まで加温してF夜攪拌
した。
この混合物に酢酸エチル50所flを加えて濾過し、′
a、液を炭酸水素す) IJウム飽和水溶液で2回、食
塩水で1回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して、溶剤を真空下で除去した。
残留物を酢酸エチル/ヘキサン(2:1)を溶離液とし
、シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーにより精
製して、不純物としてジメチル化物約15%が混入して
いる表題の化合物180mg(0,2625リモル、8
1%)を得た。
NMR(200MIIz、 CDCE3): 0.83
(t、 3B)、 1.22(m2tl)、 1.58
(m、 211)、 2.46(t  21()、 3
.06(d、 31i)3.63(s、 3H)、 5
.29(s、 2tl)、 5.5(br s、 11
1)。
6.78(d、 211L 6.92(d、 611)
  7.15(d、 2H)、 7.27.5(m、 
 1210. 7.88(m、  IH)。
段階Bの生成物124■(0,14ミリモル)の氷酢酸
4成溶液を蒸留水4 mAで処理し、得られた混合物を
室温で18時間攪拌した。
全揮発分を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル/アセ
トニトリル/メタノール(9: 1 :0.5)を溶離
液とし、シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーに
より精製して、淡黄色発泡体の表題の化合物85■(0
,13ミリモル、95%)を得た。
NMR(200M!lz、 CDCj2 *): 0.
94(t、3H)、lL、42(m2tD、 1.78
(m、 2H)、 2.8Ht、 2tl)、 3.2
Hs、 3H)。
3.68(d、 2H)、 3.73(s、 31()
、 4.88(s、 2H)、 5.46(s  21
()、 5.76(br t、 11()、 6.92
(d、 2tl)、 7.07.6(m  Loll)
、 7.86(d、 IH)。
FAB−MS:  637(M+Il、  100χ)
2−ブチル−4−メチル−i  2’−−)う実施例8
(段階C)に記載した化合物72mg(On旦リモル)
の溶液をメタノール2mlに溶解し、10%Pd(01
1)z /c 15■上で1気圧で1時間水素化した。
反応混合物をセライ) (Celite)を通して濾過
し、溶剤を真空下で除去して無色ガラス状の表題の化合
物55 mg (0,10ミリモル、91%)を得た。
NMR(200MH2,CD30D) : 0.88(
t、3H) 、1.34(m。
2H)、 1.62(m、 2H)、 2.72(t、
 211)、 3.20(s、 3H)。
3.52<s、 2H)、 3.76(s、 3H)、
 5.60(s+ 28)、 6.98(d、 2)1
)、 7.08(d、 2H)、 7.52(m、 2
H)、 7.60(+n。
2H)。
FAB−MS: 503(M+tl、 100χ)。
実施皿上上 オン 乾燥D M F 5 raに溶解した実施例9記載の化
合物50■(0,099ごリモル)の溶液を、4−(ジ
メチルアミノ)ピリジン5 mg (0,04ミリモル
、0.4当量)で処理し、得られた溶液を窒素雰囲気下
140°Cで1時間加熱した。全揮発分を真空下で除去
し、残留物をメタノール10.1%トリフルオロ酢酸水
溶液(勾配:75%メタノールから85%メタノールに
10分間かけて1次勾配)を溶離液としてC−18での
逆相HP L Cにより精製した。このようにして、無
色ガラス状の表題の化合Th19■<0.040−5リ
モル、41%)を得た。これ以外により流動性を有する
出発原料のN−ホルくル誘導体25 rng (0,0
4749モル、47%)が副生物として得られた。
NMR(200Mt(z、 CD30D): 0.87
(t、 3H)11.34(m。
 70 71 2H)、  1.58(m、  2H)、  2.66
(t。
3.80(s、28)、5.55(S、2H)。
7.7(m、48)。
FAB−MS:  471(M+lL  60χ)。
2tD 、  3.39(s、  311)7.05(
s、4H)、7.5 実施例IOに記載したとおり、無色ガラス状の表題の化
合物を単離した。
NMR(200MH’Z、 CD30D): 0.87
(t、 3)1)、1.33(m2H)、 1.60(
m、 211)、 2.69(t、 2H)、 3.1
8(s、 3H)3.73(s、 311)、 3.8
5(s、 211)、 5.53(s、 211)17
.00(d、 2H>、 7.IHd、 2H)、 7
.5−7.7(m、 411)、 8.07(br s
、 l1l)。
FAR−MS: 531(M+ll  100χ)。
テ」2仁えw≧二と N−シアノ−(エチルバレルアミデート)(実施例1、
段階B ) 100 mg (0,65−、リモル)の
無水アルコール2Id溶液に、室温でエチルグリシナー
ト塩酸塩100 mg (0,72ミリモル、1.1当
量)を添加し、つづいてトリエチルアミン0.30mf
(220mg、2.16ミリモル、3.3当量)を添加
した。得られた混合物を室温で1夜攪拌後、真空下で濃
縮してガム状残留物を得た。この残留物をヘキサン/酢
酸エチル(1:1)20mNで処理し、激しく攪拌して
濾過し、濾液をヘキサン/酢酸エチル(1: 1)を?
容離液としてシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィ
ーにより精製した。かくして淡黄色油状で、放置すると
ゆっくり固化する表題の化合物(119mg、0.56
ミリモル、87%)を得た。
NMR(200Mtlz、 CDCl2.z): 0.
95(t、 3H)、1.28−(t。
311)、 1.42(m、 2H)、 1.72(m
、 2H)、 2.65(t、 28)。
4.05(d、  2H)、  4.25(q、  2
11L  6.7(br s、  1.H)。
段階Aの生成物119 mg (0,56ミリモル)の
乾燥DMFLml溶液に、室温(窒素雰囲気下)で、6
0%水素化ナトリウム油分散液23mg(14+ngN
aH,0,58ミリモル、1.05当量)を添加した。
15分間後、4′−ブロモメチル−2−t、−ブトキシ
カルボニルビフェニル195 mg (0,56ミリモ
ル、1.0当量)の乾燥DMFImf溶液を加え、得ら
れた混合物を室温で6時間攪拌した。〔前記臭化物はカ
リニ(Cartni)等のヨーロッパ特許出願第253
.310号(デュポンへ譲渡)の方法により合成した。
〕 この混合物を酢酸エチル30m1で希釈し、5%クエン
酸水溶液で2回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で2回
、食塩で1回洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上
で乾燥し、濾過して溶剤を真空下で除去した。得られた
粗生成物は、ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を溶離液
とし、シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによ
り精製して、無色油状の表題の化合物を得た。
NMR(300MHz 、 CDC13) : ’ 1
1 NMRスペクトルによると、前記生成物は、比率約
80:20の回転異性体混合物であることを示している
0.95(t、 3H)、 1.25(t、 311)
、 1.28(s、 911)。
1.48(m、 2H)、 1.74(m、 21+)
、  [2,70(t、、2x31D2.82(t、、
8x311)]、  [4,02(s、、2x2tl)
、 4.10(s、。
8x2H)]、 4.2(q、 2B)、  [4,7
0(s、、8x21’l)、 4.80(s、。
2x2tl)]、 ]7.1−7.8m、 8tl)。
段階Bの生成物98 rng (0,21ミリモル)の
無水アルコール2 ml溶液に、室温で、無水アルコー
ルl mflに水素化ナトリウム3mg (60%油分
散液;0.07ミリモル、0.3当量)を溶解して作っ
た溶液 74 75 を添加した。この混合物を室温で3時間攪拌して後、氷
酢酸数滴で処理した。得られた混合物を酢酸エチル30
mRに加え、炭酸水素すI・リウム飽和水溶液で1回、
食塩水で1回洗浄した。有機層を分離し、Mg5OJ上
で乾燥して、溶剤を真空上で除去した。残留物を酢酸エ
チルを溶離液とするシリカゲルでの中圧液体クロマトグ
ラフィーにより精製して、淡黄色油状の表題の化合物を
得た。
NMR(300MHz、 CDCj2 s) : 0.
85(t、 3H) 、1.20(s、 9H)、 1
.26(t、 3tl)、 1.32(m、 211)
、 2.59(t。
21+)、 4.20(q、 2H)、 5.0(可変
、 br s、 LH)、 5.46(s+ 211)
、 7.03(d、 211)、 7.25(m、 3
11)  7.36(tIH)、 7.45(t、 L
H)、 7.75(d、 III)。
添加した。3時間後、全揮発分を真空下で除去し、残留
物をメタノール10.1%トリフルオロ酢酸水溶液(−
次勾配:lO分間かけて70%メタノールから80%メ
タノールへ)を??i RE液として、C18での逆相
HP L Cにより精製した。かくして微黄色粉末の表
題の化合物(22■、0.052 ミリモル、78%)
を得た。
NMR(300MIIZ、 CD30D): 0.94
(t、 311)、 1.30(t3+1)、 1.4
0(m、 21+)、 1.60m、 211)、 2
.94(t、 28)4.35(q、 21()、 5
.76(s、 211)、 7.22(d、 2)1)
、 7.38(m、 311)、 7.47(t、 L
H)、 7.59(t、 III)、 7.86(dI
I+)。
FAB−MS: 422(M+H,100χ)。
製 段階Cに記載の中間物32 mg (0,067ミリモ
ル)の塩化メチレンlIn1溶液に、室温でアニソール
数滴を加え、つづいて無水トリフルオロ酢酸1成をルイ
ミダゾールおよび2−ブチル−4 実施例12(段階C)に記載の中間物92mg(0,1
9ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド1d溶液に、
室温で水素化すトリウム油分散液9mg(60%分散液
; 5.4mg Na1l、0.23ミリモル、1.2
当量)を添加した。30分間後、ヨウ化メチルのDMF
o、5mff1溶液2滴(過剰)を加え、得られた混合
物を室温で1夜攪拌した。この混合物を酢酸エチル20
dに加え、5%クエン酸水溶液と食塩水で洗浄した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し
、溶剤を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル/ヘキ
サン(2:1)を溶離液とするシリカでの中圧液体クロ
マトグラフィーにより精製して、生成物56mgを得、
出発原料を22 mg (0,05ミリモル、24%)
回収した。
NMR分析によると、生成物は、モノメチル誘導体が8
5%、ジメチル誘導体が15%の混合物である。
NMR(300MHz、 CDCj2i): 0.87
(t、 3h)、1.20(s。
911)、 1.21(t、 3h)、 1.33(m
、 2H)、 1.62(m、 2H)。
2.59(t、 2HO)、 2.04(d、 3H)
、 4.17(q、 2H)、 5.43(s、 2H
)、 5.55(br s、 IH)、 7.02(d
、 2H)  7.23(d、 211)、 7.24
 (d、 1ll)、 7.36(t、 LIo、 7
.45(t。
IH)、 7.74(d、 LH)。
FAB−MS: 492(M+H,48Z)  :モノ
メチル−505(M+、 22χ):ジメチル ルー 前記段階Aに記載の混合中間物56mg(約0.11ミ
リモル)の塩化メチレン2 mfl溶液に、室温でアニ
ソール2滴、つづいて無水トリフルオロ酢酸2mlを添
加した。3時間後、全揮発物を真空下で除去し、残留物
をメタノール10.1%トリフルオロ酢酸水溶液(−次
勾配:10分間かけて80%メ 78 79 タノールから85%メタノールへ)を溶離液とするC1
8での逆相HP L Cにより精製した。このようにし
て、表題の化合物33 mg (0,080iリモル、
66%)とジメチル誘導体9mg(0,02ミリモル、
17%)を得た。
NMR(300MIIZ、 CD:1OD): 0.9
5(t、311)、1.26(t。
311)  1.41(m、 2H)、 1.59(m
、 2H)、 2.93(t、 21+)3.08(s
、 3H)、 4.30(q、 211L 5.73(
s、 2H)、 7.20(d、 2H)、 7.38
 (d、 3H)、 7.48(t、 LH)、 7.
59(tIH)、 7.85(d、  il+)。
FAB−MS: 436(+tl、 100χ)。
実施例13 表題の化合物 NMR(300MHz。
3H)、 1.42(m。
3.14(s、 6+1)。
(段階B)に記載した手順に従って (9mg、13%)を得た。
CDCf:+): 0.94(t、 3)1)、 1.
26(t2H)、 1.60m、 2H)、 2.95
(t、 2H)。
4.29(q、 2H)、 5.77(s、 211L
 7.19(d、  2H)、  7.38(d、  
3H)、  7.48(t、  III)、  7.6
0(t。
111L  7.86(d、III)。
FAB−MS:  450(M+I(,100χ)。
イごダゾール 実施例1の段階Cにおいて、メチルグリシナート塩酸塩
の代りにt−ブチルグリシナート塩酸塩を使用した以外
は、実施例1に記載した手順に従って表題の化合物を調
製した。
’ II NMR(300MHz 、 CDCII、z
’)67.85(d、 LH)。
7.63−7.58(m、 2H)、 7.44(d、
 LH)、 7.05(d、 21()。
6.72(d、 211)、 5.22(s、 21+
)、 2.22 (t、 2tl)、 1.481.3
5(m、 21+)、 1.34(s、 911L 1
.22−1.09(m、 2H)。
0.73(t、  3H)。
実施例5の段階Aに記載した手順を用いて表題の化合物
を調製した。
’HNMR(300Mtlz、 CDC13)δ 7.
86(d、 111)。
7.52−7.40(m、 2H)、 7.36−7.
22(m、 l0H)、 7.10(d。
2tlL 6.96(d、 2H)、 5.38(s、
 211L 2.52(s(b)3H)、 2.32 
(t、 2H)、 1.70−1.56(m、 2tl
)、 1.42(s911)、 1.35−1.20(
m、 2H)、 0.86(t、 3)1)。
MeOIl/NI+40H(35: 65 ;1 ) 
)により、固体の表題の化合物(10mg)を得た。
FAB MS (M” +1)=460. (M++N
a)=482; ’HNMR(300MHz、 CDC
l :l)δ7.63−7.35(m、 41()、 
7.066.86(へBq、  411)、  5.7
3(s、  211)、  2.74−2.60(m、
  2H)。
2.02(s(b)、 3H)、 1.48−1.22
(m、 411)、 0.83(t。
311)。
l敢 段階2に記載の化合物(51■)と85%ギ酸(2m0
の混合物を室温で36時間攪拌した。濃縮(真空下室塩
で)と精製(SjO□、 C11zl/2z /4−ア
ミノ−(5−t−ブトキシカルボニル)2−ブチル−1
−(2’−(N−1−ジフェニルメチルテトラゾール−
5−イル)ヒフエン−482 83 イル)メチルイミダゾールを出発原料として、実施例2
の段階Aに記載した手順を用いて表題の化合物を調製し
た。
実施例15の段階2および3に記載した手順を用いて表
題の化合物を調製した。
FARMS (M’ +1)=474. (M” +N
a)=496; ’HNMR(300MHz、 CDC
j23)δ7.58−7.48(m、 4H) 、 7
.126.88(へBq、  4H)、  5.69(
s、  2H)、  3.18(s、  311)2.
62(t、 2H)、 1.90(s、 3H)、 1
.65−1.50(m、 21+)1.40−1.28
(m、 2H)、 0.89(t、 3H)。
エン−4−イル)メチルイミダゾール−5−カルボン酸
と、ジイソブチルアルミニウム水和物3モル当量のTH
F溶液とを室温で反応させ、つづいて水性処理(EtO
Ac 10.1%HOA c水溶液から抽出)と単離(
Sin2. C11Cffi2 /MeOH/NH,O
H(35:65:1))により表題の化合物を調製する
ことができる。別法として、4−メチルアごノー5ベン
ゾイルオキシカルボニル−2−ブチル−1(2’−(N
−)ジフェニルメチルテトラゾール5−イル)ヒフエン
−4−イル)メチルイミダゾール(実施例18の段階2
に記載のもの)を、実施例18の段階3に記載するよう
に反応処理しても調製することができた。
2−ブチル−4−(N−メチルアセドアミド)1− (
2’ −(テトラゾール−5−イル)ビフル ヒフエン
−4−イル メチルイミダゾール 実施例1の段階Cにおいて、メチルグリシナート塩酸塩
の代りにベンジルグリシナート塩酸塩を使用した以外は
、実施例1に記載した手順に従って表題の化合物を調製
した。
4−アくノー5−ベンジルオキシカルボニル−2−ブチ
ル−1−(2’ −(11−1−ジフェニルメチルテト
ラゾール−5−イル)ビフユンー4−イル)メチル4く
ダゾールを出発原料どして、実施例3に記載した手順を
用いて表題の化合物を調製した。この反応の副生物は、
4−メチルアミノ5−ベンジルオキシカルボニル−2−
ブチルーエ(2’ −(N−)ジフェニルメチルテトラ
ゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチルイミダ
ゾールであった。
4−(ジメチルアミノ)−2−ブチル−5−ヘンシルオ
キシカルボニル−1−(2’ −(N−1−ジフェニル
メチルテトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)
メチルイミダゾールと、10%Pd/Cと5重量%との
混合物をEt011中で16時間(約2.8 kg /
 cfで)11□により処理し、つづいて濾過(セライ
ト)し、精製(SiOz、 C11zCffi z /
 Me011/Nl+4011  (35:65:1)
)することにより表題の化合物を調製することができる
4−イル メチルイミダゾール−5−カルボン敢 役隆土: 5−ベンジルオキシカルボニル−2−プ 8
6 87 チル 4 (ピロリジン−1−イル) 4−アミノ−5−ベンジルオキシカルボニル2−ブチル
−1−(2’ −(N−1−ジフェニルメチルテトラゾ
ール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチルイミダゾ
ールを出発原料として、実施例4の段階Aに記載した手
順を用いて表題の化合物を調製することができた。
1カプセル中 、・   八            ρ」L墜3」(
L2−ブチル−4−メチル−1−50 (2”(テトラゾール−5−イ ル)ヒフエン−4−イル)メチル 1.4,6.7−チトラヒドロ イミダゾ(4,5−e)−(L 4〕ジアゼピン−5,8−ジオン ラクトース              149ステア
リン酸マグネシウム        1カプセル(サイ
ズNo、 1 )        200実施例18の
段階3に記載の手順を用いて表題の化合物を調製するこ
とができた。
実施例20 2−ブチル−4−メチル−1−(2’ −(テトラゾー
ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル−1,4
,6,7−チトラヒドロイ稟ダシ(4,5−e)−(1
,4)ジアゼピン−5,8ジオンをNo、60の粉末と
し、ついでラクトースおよびステアリン酸マグネシウム
を、この粉末の上にNo、60プロツテイングクロス(
blottir+gcloth)を通過させる。−緒に
した成分を約10分間混合し、No、 1の乾燥ゼラチ
ンカプセルに充填する。
B;に剋 代表的な錠剤は、2−ブチル−4−メチル−1(2′−
(テ1へラブ−ルー5−イル)ヒフエン4−イル)メチ
ル−1,4,6,7−チトラヒドロイミダゾ(4,5−
e)−(1,4)ジアゼピン−5,8−ジオン(25m
gLプレゼラチン化デンプンUSP (82mg) 、
微晶Wセルロース(82mg)およびステアリン酸マグ
ネシウム(1■)を含んだものである。
C:延金萼鮭逍 代表的な組合せ錠剤は、例えばヒドロクロロチアジドの
ような利尿薬を含み、2−ブチル−4メチル−f−(2
’ −(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル
)メチル−1,4,6,7テトラヒドロイ旦ダシ(4,
5−e)−(1,4)ジアゼピン−58−ジオンヒドロ
クロロチアジド(50■)、プレゼラチン化デンプンU
SP(82■)、微品質セルロース(82mg)および
ステアリン酸マグネシウム(1■)からなるものである
D:坐累 直腸投与用の代表的な型剤処方としては、2ブチル−4
−メチル−1−(2’ −(テトラゾール−5−イル)
ヒフエン−4−イル)メチル1.4.6.7−チトラヒ
ドロイミダゾ〔4,5e)−(1,,4)ジアゼピン−
5,8−ジオンブチル化ヒドロキシアニソール(0,0
8〜1.0mg)、ジナトリウムカルシウムエデテート
(edetate)(0,25〜0.5 mg) 、お
よびポリエチレングリコール(775〜1. 600m
g)を含むもノテある。
別の型剤処方としては、ジナトリウムカルシウムニブテ
ートの代りに、ブチル化ヒドロキシトルエン(0,04
〜0.08+ng) 、およびポリエチレングIJ コ
ールの代りにサポシール(Supppocire) L
、ウニコピー(Wecobee) F S 、ウェコビ
ーM、ウイ’7トエプソールス(Witepsols)
等のような水素化植物油(675〜1,400■)を用
いて製剤することができる。さらにこれら型剤処方には
、他の抗 90 91 高血圧薬および/または利尿薬および/またはアンギオ
テンシン転換酵素抑制剤および/またはカルシウムチャ
ンネルブロッカ−(calciumchannel b
locker)を、例えば前記Cに記載したような医薬
的有効量を含有することができる。
E:止里燗 代表的な注射剤処方としては、2−ブチル−4メチル−
1−(2’−(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4
−イル)メチル−1,4,6゜7−チトラヒドロイミダ
ゾ(4,5−e)−(14〕ジアゼピン−5,8−ジオ
ン無水二基基リン酸ナトリウム(11,4mg) 、ベ
ンジルアルコール(0,Obng)および注荊剤用水(
1,0■)を含有させることができる。このような注射
剤処方には、他の抗高血圧薬および/または利尿薬およ
び/またはアンギオテンシン転換酵素抑制剤および/ま
たはカルシウムチャンネルブロッカ−の医薬的有効量を
含有させることができる。
 92 手続補正書 (方式) (1)別紙の通り 明細書1通を提出致します。
平底2年9月12日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式( I )及び( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I )▲数式、化
    学式、表等があります▼( I a)を有する化合物及び
    その医薬的に使用し得る塩。 〔式中 R^1は (a)−CO_2R^7、 (b)−SO_3R^8、 (c)−PO_3R^8R^8、 (d)−NHSO_2CF_3、 (e)−SO_2NHR^9、 (f)−CONHOR^9、 (g)▲数式、化学式、表等があります▼、 (h)▲数式、化学式、表等があります▼、 (i)▲数式、化学式、表等があります▼、 (j)▲数式、化学式、表等があります▼、 (k)−CONHNHSO_2CF_3、 (l)▲数式、化学式、表等があります▼、 (m)▲数式、化学式、表等があります▼、又は (n)▲数式、化学式、表等があります▼; (o)以下で定義される−SO_2NH−ヘテロアリー
    ル、 (p)以下で定義される−CH_2SO_2NH−ヘテ
    ロアリール、 (q)−SO_2NH−CO−R^2^5、 (r)−CH_2SO_2NH−CO−R^2^5、 (s)−CONH−SO_2R^2^5、 (t)−CH_2CONH−SO_2R^2^5) (u)−NHSO_2NHCO−R^2^5、 (v)−NHCONHSO_2R^2^5、 (w)−SO_2NHCONHR^2^5、又は (x)−CONHSO_2NHR^2^5である。 {ヘテロアリールは置換されないかモ ノ置換された又はジ置換された5又は 6員環の芳香族環であり、O、N又は Sからなる群から選択される1〜3個 のヘテロ原子を任意に含むことができ、 置換基は−OH、−SH、−C_1〜C_4−アルキル
    、−C_1〜C_4−アルコキシ、−CF_3、ハロ(
    Cl、Br、F、I)、−NO_2、−CO_2H、−
    CO_2−C_1〜C_4−アルキル、−NH_2、−
    NH(C_1〜C_4−アルキル)及び−N(C_1〜
    C_4−アルキル)_2からなる群から選択される基で
    ある} R^2及びR^3は各々独立して (a)H、 (b)ハロ(Cl、Br、I、F)、 (c)NO_2、 (d)NH_2、 (e)C_1〜C_4−アルキルアミノ、 (f)ジ(C_1〜C_4−アルキル)アミノ、 (2)SO_2NHR^9、 (2)パーフルオロ−C_1〜C_4−アルキル、 (i)C_1〜C_4−アルキル又は (j)C_1〜C_4−アルコキシである。 R^4は (a)H又は (b)C_1〜C_4−アルキルである。 R^4^aはC_1〜C_6−アルキルである。 R^5は (a)H、 (b)ハロ、 (c)NO_2、 (d)C_1〜C_4−アルキル、 (e)C_1〜C_4−アシルオキシ、 (f)C_3〜C_7−シクロアルキル、 (g)C_1〜C_4−アルコキシ、 (h)−CO_2R^7、 (i)−NHSO_2CH_3、 (j)ヒドロキシC_1〜C_4−アルキル、 (k)C_1〜C_4−アルキルフェニル、 (l)C_1〜C_4−アルキルナフチル、 (m)C_1〜C_4−アルキルチオ、 (n)C_1〜C_4−アルキルスルフィニル、 (o)C_1〜C_4−アルキルスルホニル、 (p)NH_2、 (q)C_1〜C_4−アルキルアミノ、 (r)ジ(C_1〜C_4−アルキル)アミノ、 (s)フルオロC_1〜C_4−アルキル、 (t)−CONHOR^9、 (u)−SO_2NHR^9、 (v)フェニル、 (w)ナフチル、 (x)フリル、 (y)パーフルオロ−C_1〜C_4−アルキル、 (z)C_2〜C_4−アルケニル又は (aa)C_2〜C_4−アルキニルである。 R^6は (a)C_1〜C_6−アルキル、 (b)C_2〜C_6−アルケニル、 (c)C_2〜C_6−アルキニル、 (d)置換C_1〜C_6−アルキル、置換C_2〜C
    _6−アルケニル又は置換−アルキニル(置換基は (i)ヒドロキシ、 (ii)ハロ、 (iii)アミノ、 (iv)C_1〜C_4−アルキルアミノ、 (v)ジ(C_1〜C_4−アルキル)アミノ、 (vi)カルボキシ、 (vi)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル、 (viii)C_3〜C_7−シクロアルキル、 (ix)フェニル又は (x)ナフチルからなる群から選択される) (e)フェニル、 (f)ナフチル、 (g)置換フェニル又は置換ナフチル (置換基は (i)ハロ、 (ii)C_1〜C_4アルキル、 (iii)C_1〜C_4アルコキシ、 (iv)NO_2、 (v)CF_3、 (Vi)SO_2NR^9R^1^0、 (vii)C_1〜C_4アルキルチオ、 (viii)ヒドロキシ、 (ix)アミノ、 (x)C_3〜C_7−シクロアルキル又は (xi)C_3〜C_1_0−アルケニルからなる群か
    ら選択される。) (2)(i)2−ピリジル、 (ii)4−ピリジル、 (iii)2−ピリミジル、 (iv)6−ピリミジル、 (v)イミダゾール、 (vi)チアゾリル、 (vii)インドリル、 (viii)チエニル、 (ix)フリル、 (x)ベンゾチエニル、 (xi)ベンズイミダゾイルから なる群から選択される複素環部分、 (i)C_3〜C_7−シクロアルキルである。 Aは右回りの方向で読みとり、 (a)▲数式、化学式、表等があります▼、 (b)▲数式、化学式、表等があります▼、 (c)▲数式、化学式、表等があります▼、 (d)▲数式、化学式、表等があります▼、又は (e)▲数式、化学式、表等があります▼からなる群か
    ら選択される。 Bは (a)▲数式、化学式、表等があります▼(sは0〜5
    である)、 (b)−S(O)_x(CH_2)_s−(xは0〜2
    であり、sは0〜5である)、 (c)▲数式、化学式、表等があります▼、 (d)▲数式、化学式、表等があります▼又は (e)▲数式、化学式、表等があります▼である。 pは0又は1である。 Xは (a)▲数式、化学式、表等があります▼、 (b)−O−、 (c)−S(O)_y−(yは0〜2である)、 (d)▲数式、化学式、表等があります▼ (e)▲数式、化学式、表等があります▼、 (f)−OCH_2−、 (g)−CH_2O−、 (h)−SCH_2−、 (i)−CH_2S−、 (j)▲数式、化学式、表等があります▼、 (k)NR^9SO_2、 (l)▲数式、化学式、表等があります▼、 (m)−CH=CH−、 (n)−CF=CF−、 (o)−CH=CF−、 (p)−CF=CH−、 (q)−CH_2CH_2−、 (r)−CF_2CF_2−、 (s)▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
    化学式、表等があります▼ (t)▲数式、化学式、表等があります▼、 (u)▲数式、化学式、表等があります▼、 (v)▲数式、化学式、表等があります▼、又は (w)▲数式、化学式、表等があります▼;である。 rは1又は2である。 qは0又は1である。 R^7は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)フェニル又は (d)ベンジルである。 R^8は (a)H又は (b)▲数式、化学式、表等があります▼である。 R^9及びR^1^0は独立して (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル (c)フェニル又は (d)ベンジルである。 R^1^1は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)C_2〜C_4−アルケニル又は (d)C_1〜C_4−アルコキシ−C_1〜C_4−
    アルキルである。 R^1^2は (a)CN、 (b)NO_2又は (c)CO_2R^7である。 R^1^3は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)C_3〜C_6−シクロアルキル、 (d)アリル又は (e)ベンジルである。 Zは (a)−O−、 (b)▲数式、化学式、表等があります▼又は (c)−S(O)_x^−である。 R^1^4及びR^1^5は独立して (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)C_2〜C_6−アルケニル、 (d)C_2−C_6−アルキニル、 (e)置換C_1〜C_6−アルキル、置換C_2〜C
    _6−アルケニル又は置換C_2−C_6−アルキニル
    (置換基は (i)ヒドロキシ、 (ii)C_1〜C_4−アルコキシ、 (iii)−N(R^4)_2、 (iv)−CON(R^4)_2、 (v)CO_2R^7、 (vi)OC(O)R^9、 (vii)グアニジノ又は (viii)C_1〜C_4−アルキルチオからなる群
    から選択される) (f)フェニル、 (g)フェニル−C_1〜C_4−アルキル、 (h)置換フェニル又は置換フェニルC_1〜C_4−
    アルキル(フェニル基は (i)ヒドロキシ、 (ii)ハロ、 (iii)C_1〜C_4−アルキル、 (iv)C_1〜C_4−アルコキシからなる群から選
    択される基で置換さ れる) (i)複素環C_1〜C_4−アルキル(複素環基は (i)イミダゾリル又は (ii)インドリルからなる群から 選択される基である)である。 R^1^6は (a)H又は (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)ヒドロキシで置換されたC_1〜C_4−アルキ
    ルである。 Yは (a)−O−又は (b)▲数式、化学式、表等があります▼である。 Wは(a)−O−、 (b)▲数式、化学式、表等があります▼又は (c)−S−である。 R^1^7は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキルである。 R^1^8は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)C_3〜C_6−シクロアルキル、 (d)アリール又は (e)アリール−CH_2−である。 {アリールはフェニル又は置換フェニ ルであり、置換基は ハロ(Cl、Br、F、I)、−NO_2、−CF_3
    、C_1〜C_4−アルキル、C_1〜C_4−アルコ
    キシ、−NH_2、−NH(C_1〜C_4−アルキル
    )、N(C_1〜C_4−アルキル)_2、−NHCO
    _2−C_1〜C_4−アルキル、−OH、−CO_2
    H、−CO_2−C_1〜C_4−アルキルからなる群
    から選択される基である} R^1^9は (a)−NR^9R^1^0、 (b)−OR^1^0、 (c)−NHCONH_2、 (d)−NHCSNH_2、 (e)▲数式、化学式、表等があります▼、又は (f)▲数式、化学式、表等があります▼;である R^2^0及びR^2^1は独立して (a)C_1〜C_4−アルキルであるか又は(2)一
    緒に結合したとき−CH_2CH_2又は−CH_2C
    H_2CH_2−である。 R^2^2は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)C_3〜C_6−シクロアルキル、 (d)C_1〜C_4−アシル、 (e)ベンジル、 (f)フェニル又は (g)アリルである。 Qは (a)−N(R^2^4)CO−R^2^6、 (b)−NHCOR^2^6、 (c)−N(R^2^4)SO_2R^2^6、 (d)−NHSO_2−C_1〜C_4−アルキル、 (e)−N(R^4)R^2^7である。 Tは (a)−CO_2R^2^3、 (b)−CONHSO_2R^2^5、 (c)−CONR^4R^2^7、 (d)−CN、 (e)テトラゾール−5−イルである。 R^2^3は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキルである。 R^2^4は (a)C_1〜C_6−アルキル、 (b)アリール又は (c)アリール−CH_2−(アリールは上で定義した
    通りである)である。 R^2^5は (a)上で定義したアリール、 (b)上で定義したヘテロアリール、 (c)C_3〜C_7−シクロアルキル、 (d)上で定義したアリール、上で定義 したヘテロアリール、−OH、−SH、 C_1〜C_4−アルキル、−O(C_1〜C_4−ア
    ルキル)、−S(C_1〜C_4−アルキル)、CF_
    3、ハロ(Cl、Br、F、I)、−NO_2、−CO
    _2H、CO_2−C_1〜C_4−アルキル、−NH
    _2、−NH(C_1〜C_4−アルキル)、−N(C
    _1〜C_4−アルキル)_2−PO_3H、−PO(
    OH)(O−C_1〜C_4−アルキル)からなる群か
    ら選択される置換基で任意に置換されたC_1〜C_4
    −アルキル、 (e)パーフルオロ−C_1〜C_4−アルキルである
    。 R^2^6は (a)上で定義したアリール、−N(R^4)_2、−
    NCO_2R^1^8又は−CO_2R^4で任意に置
    換されたC_1〜C_4−アルキル、 (b)パーフルオロ−C_1〜C_4−アルキル、 (c)上で定義したアリール、 (d)−N(R^4)_2、 (e)C_3〜C_5−シクロアルキル又は (f)▲数式、化学式、表等があります▼(Zは上で定
    義した通りである)、 (g)上で定義したアリールである。 R^2^7は (a)H、 (b)上で定義したアリール又は (c)上で定義したアリール、−OH、 −CO_2R_4又は−N(R_4)_2で任意に置換
    されたC_1〜C_6−アルキルである。〕 2、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) で表わされる請求項1記載の化合物。 〔式中 R^1は (a)カルボキシ、 (b)C_1−C_4−アルコキシカルボニル、 (c)−NHSO_2CF_3又は (d)▲数式、化学式、表等があります▼ (e)−PO(OR^9)R^9、 (f)−PO(OR^9)_2 (g)−SO_2NH−ヘテロアリール、 (h)−CH_2SO_2NH−ヘテロアリール、 (i)−SO_2NH−CO−R^2^5、 (j)−CH_2SO_2NH−CO−R^2^5、 (k)−CONH−SO_2R^2^5、 (l)−CH_2CONH−SO_2R^2^5、 (m)−NHSO_2NCHO−R^2^5、 (n)−NHCONHSO_2R^2^5、 (o)−SO_2NHCONHR^2^5である。 R^2及びR^3は独立して (a)水素、 (b)C_1〜C_4−アルキル又は (c)ハロである。 R^4及びR^5は独立して (a)水素、 (b)C_1〜C_6−アルキル (c)C_1〜C_6−アルコキシ又は (d)ハロである。 R^6は (a)C_1〜C_6−アルキル、 (b)C_2−C_6−アルケニル、 (c)C_1〜C_4−アルコキシ−C_1〜C_6−
    アルキル、 (d)C_1〜C_4−アルキルチオ−C_1〜C_6
    −アルキル、 (e)C_1〜C_4−アルコキシ−C_2〜C_6−
    アルケニル又は (f)C_1〜C_4−アルキルチオ−C_2〜C_6
    −アルケニルである。 Bは−S−である。 pは0又は1である。 Xは (a)▲数式、化学式、表等があります▼、 (b)−S−又は (c)−OCH_2−である。 qは0又は1である。 R^1^4はHである。 R^1^5は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)置換C_1〜C_6−アルキル{置換基は (i)ヒドロキシ、 (ii)アミノ、 (iii)グアニジノ、 (iv)C_1〜C_4−アルキルチオ、 (v)カルボキシ、 (vi)カルボキサミド、 (vii)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル又は (viii)OCR^9(R^9はH、C_1〜C_6
    −アルキル又はフェニルである)からなる群から選択さ
    れる} (d)ベンジル、 (e)4−ヒドロキシベンジル、 (f)3−インドリルメチル、 (g)4−イミダゾリルメチル又は (h)フェニルである。 R^1^6はH又はC_1〜C_4−アルキルである。 Yは (a)−O−、 (b)▲数式、化学式、表等があります▼である。〕 3、R^2、R^3、R^4及びR^5が水素であり、
    p及びqが0であり、 R^1が (a)カルボキシ、 (b)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル、 (c)▲数式、化学式、表等があります▼であり、 R^6がC_1〜C_6−アルキルであり、R^1^5
    及びR^1^6が各水素であり、Yが−NH−である 請求項2記載の化合物。 4、式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) で表わされる請求項1記載の化合物。 〔式中 R^1は (a)カルボキシ、 (b)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル、 (c)−NHSO_2CF_3又は (d)▲数式、化学式、表等があります▼ (e)−SO_2NH−ヘテロアリール、 (f)−CH_2SO_2NH−ヘテロアリール、 (g)−SO_2NH−CO−R^2^5、 (h)−CH_2SO_2NH−CO−R^2^5、 (i)−CONH−SO_2R^2^5、 (j)−CH_2CONH−SO_2R^2^5、 (k)−NHSO_2NHCO−R^2^5、 (l)−NHCONHSO_2R^2^5、 (m)−SO_2NHCONHR^2^5、又は (n)−CONhSO_2NHR^2^5;である。 R^2及びR^3は独立して (a)水素、 (b)C_1〜C_4−アルキル又は (c)ハロである。 R^4及びR^5は独立して (a)水素、 (c)C_1〜C_6−アルコキシ又は (d)ハロである。 R^6は (a)C_1〜C_6−アルキル、 (b)C_2〜C_6−アルケニル、 (c)C_1〜C_4−アルコキシ−C_1〜C_6−
    アルキル、 (d)C_1〜C_4−アルキルチオ−C_1〜C_6
    −アルキル、 (e)C_1〜C_4−アルコキシ−C_2〜C_6−
    アルケニル又は (f)C_1〜C_4−アルキルチオ−C_2〜C_6
    −アルケニルである。 Bは−S−である。 pは0又は1である。 Xは (a)▲数式、化学式、表等があります▼、 (b)−S−又は (c)−OCH_2−である。 qは0又は1である。 R^1^4はHである。 R^1^5は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)置換C_1〜C_6−アルキル〔置換基は (i)ヒドロキシ、 (ii)アミノ、 (iii)グアニジノ、 (iv)C_1〜C_4−アルキルチオ、 (v)カルボキシ、 (vi)カルボキサミド、 (vii)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル又は (viii)▲数式、化学式、表等があります▼(R^
    9はH、C_1〜C_6−アルキル又はフェニルである
    )、 (d)ベンジル、 (e)4−ヒドロキシベンジル、 (f)3−インドリルメチル、 (g)4−イミダゾリルメチル又は (h)フェニルである。 R^1^6はH又はC_1〜C_4−アルキルである。 Yは (a)−O−、 (b)▲数式、化学式、表等があります▼である。〕 5、R^2、R^3、R^4及びR^5が各々水素であ
    り、 p及びqが各々0であり、 R^1が (a)カルボキシ、 (b)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル、 (c)▲数式、化学式、表等があります▼であり、 R^6がC_1〜C_6−アルキルであり、R^1^5
    及びR^1^6が各々水素であり、Yが−NH−である 請求項4記載の化合物。 6、式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) で表わされる請求項1記載の化合物。 〔式中 R^1は (a)カルボキシ、 (b)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル、 (c)−NHSO_2CF_3又は (d)▲数式、化学式、表等があります▼である。 R^2及びR^3は独立して (2)水素、 (b)C_1〜C_4−アルキル又は (c)ハロである。 R^4及びR^5は独立して (a)水素、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)C_1〜C_6−アルコキシ又は (d)ハロである。 R^6は (a)C_1〜C_6−アルキル、 (b)C_2〜C_6−アルケニル、 (c)C_1〜C_4−アルコキシ−C_1〜C_6−
    アルキル、 (d)C_1〜C_4−アルキルチオ−C_1〜C_6
    −アルキル、 (e)C_1〜C_4−アルコキシ−C_2〜C_6−
    アルケニル又は (f)C_1〜C_4−アルキルチオ−C_2〜C_6
    −アルケニルである。 R^9は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル又は (c)フェニルである。 Bは−S−である。 pは0又は1である。 Xは (a)▲数式、化学式、表等があります▼、 (b)−S−又は (c)−OCH_2−である。 qは0又は1である。 R^1^4はHである。 R^1^5は (a)H、 (b)C_1〜C_6−アルキル、 (c)置換C_1〜C_6−アルキル{置換基は (i)ヒドロキシ、 (ii)アミノ、 (iii)グアニジノ、 (iv)C_1〜C_4−アルキルチオ、 (v)カルボキシ、 (vi)カルボキサミド、 (vii)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル又は (viii)▲数式、化学式、表等があります▼(R^
    9はH、C_1〜C_6−アルキル又はフェニルである
    ) からなる群から選択される} (d)ベンジル、 (e)4−ヒドロキシベンジル、 (f)3−インドリルメチル、 (g)4−イミダゾリルメチル又は (h)フェニルである。 R^1^6はH又はC_1〜C_6−アルキルである。 〕7、R^2、R^3、R^4及びR^5は各々Hであ
    り、p及びqは各々0であり、 R^1は (a)カルボキシ、 (b)C_1〜C_4−アルコキシカルボニル、 (c)▲数式、化学式、表等があります▼であり、 R^6及びR^9は各々C_1〜C_6−アルキルであ
    り、R^1^5及びR^1^6は各々水素である。 請求項6記載の化合物。 8、Aが存在せず、R^2、R^3、R^4及びR^5
    が水素であり、p及びqが0であり、R^1がカルボキ
    シ又はテトラゾールであり、R^6がC_1〜C_6−
    アルキルであり、rが1である請求項1記載の化合物。 9、医薬的に使用し得る担体及び請求項1記載の化合物
    の医薬的に有効な量を包含している高血圧症の治療に有
    用な医薬組成物。 10、アミロリド、アテノロール、ベンドロフルメチア
    ジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、
    クリプテナミンアセテート及びクリプテナミンタンネー
    ト、デセルピン、ジアゾキシド、グアネチデンスルフド
    ロクロロチアジド、メトラゾン、メトプロロールターテ
    ート、メチクロチアジド、メチルドパ、メチルドペート
    ヒドロクロリド、ミノキシジル、パージリンヒドロクロ
    リド、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、
    ラウオルフィアセルペンチナ、レシンナミン、レセルピ
    ン、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、チ
    モロールマレエート、トリクロロメチアジド、トリメト
    ファンカムシレート、ベンズチアジド、キネタゾン、チ
    クリナファン、トリアムテレン、アセタゾールアミド、
    アミノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロ
    セミド、メレトキシリンプロカイン、ナトリウムエタク
    リネート、カプトプリル、デラプリルヒドロクロリド、
    エナラプリルエナラプリラット、ホシノプリルナトリウ
    ム、リシノプリル、ペントプリル、キナプリルヒドロク
    ロリド、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカル
    シウム、ジフルシナル、ジルチアゼム、フェロジピン、
    ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン
    、ニソルジピン、ニトレンジピン並びにその混合物及び
    組合わせからなる群から選択される抗高血圧剤、利尿剤
    、アンギオテンシン変換酵素阻害剤又はカルシウム経路
    遮断薬を含む請求項9記載の組成物。 11、眼科的に使用し得る担体及び請求項1記載の化合
    物の眼抗高血圧性有効量を包含している眼高血圧症の治
    療のための眼科用処方。
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