PT90708B - Processo para a preparacao de derivados de benzopirano - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de benzopirano Download PDF

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Description

presente invento refere-se a novos derivados de benzopirano. Mais particularmente, o mesmo refere-se a novos derivados de benzopirano que têm também actividade vasodilatadora, a um processo para a sua preparação, a uma composição farmacêutica que compreende os mesmos e à sua utilização como um medicamento no tratamento de doenças tais como hipertensão em seres humanos ou animais.
De acordo com isto, um objecto do presente invento consiste em proporcionar novos derivados de benzopirano, que são úteis como um agente vasodilatador.
Outro objecto do presente invento consiste em proporcionar processos para a preparação dos referidos derivados de benzopirano.
Mais um objecto do presente invento consiste em proporcionar uma composição farmacêutica que compreende, como ingrediente activo, os referidos derivados de benzopirano.
Ainda um outro objecto do presente invento consiste em proporcionar uma utilização dos referidos derivados de benzopirano como um medicamento no tratamento de doenças tais como hipertensão em seres humanos ou animais.
Os derivados de benzopirano do presente invento são novos e podem ser representados pela fórmula geral (I):
(I)
BCP/PE-1680
61.023 em que R e R são, cada um, alquilo inferior,
- 4 R e hidroxi ou aciloxi e R e hidrogénio ou
4
R e R estão ligados juntamente para formarem uma união, e (i) Y é -S-, -0- ou um grupo da fórmula:
R7 _L
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 em que R é hidrogénio, acilo ou alquilo inferior o qual pode ter susbtituinte(s) adequado(s), e
6
R e R são cada um hidrogénio ou alquilo inferior, (ii) Y é como acima definido, e
R^ e R^ estão ligados juntamente para formar alquileno inferior, ou (iii) Y-R^ é um grupo heterociclico que pode ter substituinte(s) adequado (s) , e
R é hidrogénio ou alquilo inferior.
Em relação ao composto (I) do presente invento, deve notar-se que podem existir um ou mais pares estéreo-isoméricos devido â pre sença de um ou mais átomo(s) de carbono assimétricos ou dupla ligação e estes isômeros ou misturas dos mesmos estão incluídos no âmbito do com posto (I) do presente invento.
De acordo com o presente invento, o composto (I) considera25 do pode ser preparado pelos
Processo 1:
seguintes processos:
BCP/PE-1680
61.023 (I-a) ou um seu sal ou um seu sal (II)
Processo 2:
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
(I-a) ou um seu sal
Processo 3:
(I-c) ou um seu sal
Processo 4:
acilação
--------------h
Eliminação
NCN
ΓΏ nJCXI r-H (I-b) ou um seu sal
(I-d) ou um seu sal
BCP/PE-1680
61.023 (I-e) (IV) (i-f) ou um seu sal ou um seu sal
Processo 5:
(V) ou um seu sal
Processo 6:
(VI) (I-g) ou um seu sal
(I-h) (I-i) ou um seu sal ou um seu sal ou um seu sal
-4BCP/PE-1680
61.023
Processo 7:
(I-j) (VIII)
ou um seu sal
Mod. 71 10 000 βχ - 4-87
(I-k)
ou um seu sal
em que r\ 2 3 5 R , R , R , R^ e Y são, cada um, como acima definidos,
R3 a é aciloxi,
é hidroxi ou aciloxi,
e são cada um alquilo inferior, a 3
R? é acilo ou alquilo inferior que pode ter substituinte(s) adequado(s),
R é um grupo da fórmula:
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 em que R é hidrogénio ou alquilo inferior, e
R^ é como acima definido;
1-pirrolidinil; morfolino; piperidino; 1-piperidinil que podem ter substituinte(s) adequado(s); ou alcoxi inferior, e Xg são, cada um, um resíduo ácido, e
Z é um grupo residual.
Sais adequados do composto (I), I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e),(I-f),(I-g), (I-h), (I-j), (I-k), (III), (V) e (VII) são sais convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis e podem incluir um sal com uma base ou um sal de adição de ácido tal como um sal com uma base inorgânica, por exemplo, um sal de metal alcalino (por exemplo sal de sódio, sal de potássio, sal de césio, etc.), um sal de metal alcalino terroso (por exemplo sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), um sal de amónio; um sal com uma base orgânica, por exemplo um sal de amina orgâni co (por exemplo sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenziletilenodiamina, etc.), etc.; um sal de adição de ácido inorgânico (por exemplo cloridrato , bromidrato, sulfato, fosfato, etc.); um sal de adição de ácido orgânico carboxílico ou sulfónico (por exemplo formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, metanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, etc.); um sal com um aminoácido básico ou acídico (por exemplo arginina, ácido aspártico, ácido glutãmico, etc.) ; e análogos.
Nas descrições acima e subsequentes da presente memória, exemplos adequados e ilustrações das várias definições que o presente invento inclui no seu âmbito são explicados como segue.
termo inferior destina-se a significar 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono, a menos que de outro modo seja indicado.
Alquilo inferior adequado pode incluir um de cadeia direita ou ramificada, com 1 a 6 átomo(s) de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, hexilo ou análogos.
Alquileno inferior adequado formado pela ligação de e r6 pode incluir metileno, etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, 1,1-dimetiletileno, pentametileno, hexametileno, ou alálogos.
-6BCP/PE-1680
61.023
μ
X
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
Um grupo heterocíclico que pode ter substituinte(s) adequado (s) que é adequado pode incluir um grupo heteromonocíclico penta- ou hexagonal contendo pelo menos um hètero átomo tal como um átomo de azoto,por exemplo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidilo, piperadinilo, e análogos, que podem ter um substituinte tal como alquilo inferior como acima exemplificado, e o exemplo mais preferido pode ser 1-pirrolidinilo, morfci lino, piperidino e 4-(inferior)alquil-l-piperidinilo como exemplificado abaixo.
1-piperadinilo que pode ter substituinte(s) adequado(s) que é adequado, pode incluir 1-piperidinilo; 4-alquil inferior-l-piperidínilo (por exemplo 4-metil-l-piperidinilo 4-etil-l-piperidinilo, 4-propil-l-piperadinilo, 4-isopropil-l-piperadinilo, 4-butil-l-piperadinilo, etc.), e análogos.
Alcoxi inferior adequado pode incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, terc-pentiloxi, hexiloxi, e análogos, de preferencia um que tenha de 1 a 4 ãtomo(s) de carbono.
Um resíduo de ácido adequado pode incluir halogéneo [ por exemplo fluor, cloro, bromo, iodo], aciloxi [por exemplo tosiloxi, mesiloxi, etc.) e análogos.
Acilo adequado e a metade acilode aciloxi é um convencional utilizado no campo farmacêutico e pode incluir acilo carboxílico orgânico e acilo sulfónico orgânico tais como alcanoilo inferior (por exemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, etc.), arenosulfonilo (por exemplo benzenosulfonilo, toluenosulfonilo, etc.), alcanosulfonilo inferior (por exemplo metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), e análogos.
Alquilo inferior que pode ter substituinte(s) adequado(s) que é apropriado é um convencional utilizado num campo farmacêutico e pode incluir alquilo inferior (por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, etc.), aralquilo inferior substituído ou não substituído tal como mono- ou di- ou trifenil alquilo inferior que pode ter substituinte(s) adequado(s) (por exemplo tritilo, benzilo, fenetilo, benzidrilo, p-nitrobenzilo, etc.), e análogos.
Grupo residual adequado pode incluir alquil inferior tio
BCP/PE-1680
61.023
V
Mad. 71 - 10 000 βχ - 4-87 (por exemplo metiltio, etiltio, etc.), e análogos.
Os processos 1 a 7 para a preparação do composto (I) considerado do presente invento estão explicados em pormenor em seguida. Processo 1:
composto (I-a) considerado ou um seu sal pode ser preparado por reacção do composto (II) com o composto (III) ou um seu sal.
A presente reacção é usualmente realizada na presença de uma base tal como lítio alcalino (por exemplo n-butil lítio, etc.), hidreto de metal alcalino (por exemplo hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), trialquil inferior amina (por exemplo trimetilamino, trietilamina, etc.), piridina ou os seus derivados (por exemplo picolina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), ou análogos.
A presente reacção é usualmente realizada num dissolvente tal como dioxano, dimetil sulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, benzeno, tetrahidrofurano, ou qualquer outro dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção. No caso em que a base a ser utilizada é líquida, a mesma pode também ser utilizada como um dissolvente.
A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é usualmente realizada sob arrefecimento, ã temperatura ambiente ou sob aquecimento.
composto (I-a) considerado pode ser utilizado como um composto de partida do Processo 2 mencionado aqui em seguida com ou sem iso lamento.
Processo 2:
composto (I-b) considerado ou um seu sal pode ser preparado por acilação do composto (I-a) ou de um seu sal.
agente de acilação utilizado na reacção é um agente conven cional que é capaz de introduzir o grupo acilo como acima mencionado num hidroxi e pode de preferência ser ácido alcanocarboxílico inferior, ácido arenosulfónico , ácido.alcanosulfónico inferior , seus anidridos de ácido, seus halogenetos de ácido, seus ésteres activados, suas amidas de ácido e análg.
No caso em que o agente de acilação é utilizado numa forma de ácido livre, a reacção é usualmente realizada na presença de um agente de condensação convencional tal como compostos carbodiimida, e análogos .
-8A Λ .
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87
Esta reacçao é de preferência realizada na presença de uma base tal como as indicadas na explanação do Processo 1 acima mencionado.
Esta reacção é usualmente realizada num dissolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, piridina ou qualquer dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção.
A temperatura de reacção não é crítica, e a reacção pode ser realizada sob arrefecimento até aquecimento.
Processo 3:
composto (I-d) considerado ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (I-c) ou um seu sal ã reacção de eliminação do composto -H.
A reacção de eliminação pode usualmente ser realizada por uma base orgânica tal como hidreto de metal alcalino (por exemplo hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), ou análogos, e uma base orgânica tal como trialquilamina (por exemplo trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0] non-5-ona, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno, 1.8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno ou análogos.
Esta reacção pode ser realizada num dissolvente convencional que nao afecte prejudicialmente a reacção tal como os indicados na expia nação do Processo 1.
A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é usualmente realizada sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento.
Processo 4:
composto (I-f) considerado ou um seu sal pode ser prepara do fazendo reagir o composto (I-e) ou um seu sal com o composto (IV).
Esta reacção é usualmente realizada num dissolvente tal como álcool [por exemplo metanol, etanol, etc.), Ν,Ν-dimetilformamida ou qualquer outro dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção.
A reacção pode ser realizada na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como um hidróxido de metal alcalino [por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), um carbonato de metal al.
calino [por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), um bicarbonato de metal alcalino [por exemplo bicarbonato de sódio, bicarbo-9-
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 nato de potássio, etc.), trialquil inferior amina [por exemplo trimetilamina, trietilamina, etc.), piridina ou seus derivados [por exemplo picolina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), ou análogos. No caso em que a base a ser utilizada é líquida, a mesma pode ser também utilizada como um dissolvente.
A temperatura de reacção não é crítica, e a reacção pode ser realizada sob arrefecimento, ã temperatura ambiente ou sob aquecimento ou calor.
Processo 5:
composto (I-g) considerado ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (V) ou um seu sal com o composto (VI).
Esta reacção é usualmente realizada num dissolvente tal como álcool [por exemplo metanol, etanol, etc.], Ν,Ν-dimetilformamida, tetrahi. drofurano ou qualquer outro dissolvente que nao afecte prejudicialmente a reacção. A reacção pode ser realizada na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como trialquil inferior amina[por exemplo trimetilami na, trietilamina, etc.), piridina ou seus derivados [por exemplo picolina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), ou análogos. No caso em que a base a ser utilizada é líquida, a mesma pode também ser utilizada como um dissolvente.
A temperatura de reacção não é crítica, e a reacção pode ser realizada sob aquecimento ou calor.
Processo 6:
composto (I-i) considerado ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (I-h) ou um seu sal com o composto (VII) ou um seu sal.
A reacção pode ser realizada na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como trialquil inferior amina [por exemplo trimetila mina, trietilamina, etc.), piridina ou seus derivados [por exemplo picolina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), ou análogos.
Esta reacçao é usualmente realizada num dissolvente tal como álcool [por exemplo metanol, etanol, etc.], dimetil sulfõxido, N,N-dimetilformamida tetrahidrofurano ou qualquer outro dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção.
No caso em que o composto (VII) ou um seu sal ou a base a
BCP/PE-1680
61.023 /
í
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 ser utilizada ser líquido, o mesmo ou a mesma pode ser utilizado(a) como um dissolvente.
A temperatura de reacção não é crítica, e a reacção pode ser realizada sob aquecimento ou calor.
Processo 7:
composto (I-k) considerado ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (I-j) ou um seu sal com o composto (VIII).
Esta reacção pode ser realizada essencialmente da mesma maneira que no Processo 4, e portanto o modo de reacção e as condições da reacção [por exemplo dissolventes, bases, temperatura de reacção,etc.), desta reacção são para ser referidos como explanado no Processo 4.
Entre os compostos de partida (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) e (VIII), alguns deles são novos e tais compostos podem ser prepara dos pelos métodos de Preparações mencionados abaixo.
composto (I) considerado do presente invento pode ser isola do e purificado de uma maneira convencional, por exemplo, extracção, precipitação, cristalização fraccional, recristalização, cromatografia, e análogos.
Em relaçao ao composto (I) do presente invento, quando R e
- - hidroxi ou aciloxi e R e hidrogénio, e preferível que o hidroxi na terceira posição do núcleo 1-benzopirano e um grupo da fórmula:
R5 = NCN
R6 na quarta posição do mesmo sejam do que os mesmos sejam o (3S,4R)-isómero.
A resolução óptica dos isómeros do composto (I) pode ser rea lizada por um método convencional, tal como uma resolução por reacção de uma mistura de isómeros com um reagente opticamente activo. Tais reagentes incluem ácidos opticamente activos (por exemplo benziloxicarbonil-Lfenilalanina, etc.) ou derivados de ácido tais como cloreto de ácido (por exemplo cloreto de £ -mentoxiacetilo, etc.) ou anidrido de ácido e análo gos.
I mutuamente trans, e ainda é mais preferiEm relação ao composto de partida (V) para o composto (I) do
BCP/PE-1680
61.023 presente invento, o mesmo pode ser utilizado depois de ter sido realizada a resolução óptica dos isómeros do composto (V).
Em relação ao (3S, 4R)-isómero mais preferido do composto (I) , o mesmo pode ser preparado a partir de (3S,4S)-isómero do composto (II) de um modo de acordo com o Processo 1 ou de (3S-4R)-isómero do composto (V) de um modo de acordo com o Processo 5, e estes isómeros estereo específicos podem ser preparados a partir do composto (IX) pelas seguinte 5 etapas.
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
1) N-Bromosuccinimida
--------------------—---b>
2) Resolução óptica
Base
V
(3S,4R)-isómero (3S,4S)-isómero em que R e R sao, cada um, como acima definidos.
Estas reacções podem ser realizadas por métodos convencionais e a resolução óptica pode de preferência ser realizada utilizando um reagente opticamente activo tal como aminoácido opticamente N-protegido (por exemplo benziloxicarbonil-L-alanina, benziloxicarbonil-L-prolina, etc.), ácido carboxílico opticamente activo (por exemplo ácido 2-ace35 toxipropiónico, ácido canfórico, ácido 2-fenilbutanóico, etc.) e análogos.
BCP/PE-1680
61.023
Além disso, o (3S-4R)-ísómero do composto (V) pode também ser preparado a partir de uma mistura dos seus isómeros (3S,4R) e (3R, 4S) mediante um método de resolução optica, por exemplo, como mencionado na Preparação da presente memória descritiva.
Os compostos (I) considerados do presente invento são novos e apresentam actividade vasodilatadora e longa duração, e são utilizáveis no tratamento de doenças tais como hipertensão.
A fim de ilustrar a utilidade do composto (I) considerado , a actividade hipotensiva dos compostos representativos do presente invento está indicada mais adiante.
(1) Efeito sobre ratazanas normotensivas
Composto de Teste trans-4-(2-Cianoimino-3-metilimidazolidinil-l)-3,4dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6carbonitrilo
Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87
Método de Teste
Ratazanas macho da estirpe Wister com a idade de 10-11 sema nas, pesando cerca de 250 g foram utilizadas depois de estarem sem alimen to durante a noite, depois de anestesia por éter, cânulas de polietileno 20 foram inseridas na artéria femoral para medição da pressão sanguínea e na veia femoral para injecção do composto de teste. Cerca de duas horas depois da operação, o composto de teste foi administrado intravenosamente. A pressão do sangue foi medida na artéria femoral por meio de um transdutor de pressão e registada como valores electricamente integrados de 25 pressão arterial média.
Resultado do Teste
Proporções médias de decréscimo máximo de pressão de sangue (mmHg) estão indicadas na tabela.
Dose (mg/Kg) Máximo efeito (7.)
1,0 48,0
BCP/PE-1680
61.023 χ
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-07 (2) Efeito sobre ratazanas hipertensivas espontâneas Composto de Teste (3S,4R)-4-(2-Cianoiminotiazolidinil-3)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-8-carbonitrilo
Método de Teste
Ratazanas macho hipertensas espontâneas com a idade de 14 a semanas com pressão sanguínea média de cerca de 150 mmHg, pesando 300-375 g, foram utilizadas. Os animais foram canulados na artéria femoral esquerda e a pressão média do sangue e as pulsações do coração foram medidas com um transductor de pressão. Os medicamentos foram administrados oralmente. Os animais foram desprovidos de alimento durante cerca de horas antes da dosagem oral. Os medicamentos de teste foram suspensos em 0,5£ de metílcelulose, e administrados em dose oral de 0,1 mg/kg e 1,0 mg/kg.
Resultado do Teste
As proporções médias e a duração de metade (T 1/2) de decréscimo máximo de pressão do sangue (mmHg) estão apresentadas na Tabela.
Dose (mg/Kg) Máximo efeito (£) T 1/2 (minutos)
0,1 20,7 135
1,0 60,0 225
Para administração terapêutica, os compostos (I) considerados do presente invento são utilizados na forma de preparação farmacêutica convencional que contém o referido composto como um ingrediente activo, em mistura com veículos farmaceuticamente aceitáveis tais como um excipiente orgânico ou inorgânico, sólido ou líquido, que é adequado para administração oral, parenteral e externa. As preparações farmacêuticas podem estar na forma sólida, tais como comprimidos, grânulos, pós, cápsulas, ou na forma líquida tais como soluções, suspensões, xaropes, emulsões, limonada e análogos.
Se fõr necessário, podem ser incluídas nas preparações acima substâncias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes molhantes e ou-14-
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 tros aditivos vulgarmente utilizados tais como lactose, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, estearato de magnésio, terra alba, sacarose, amido de milho, talco, gelatina, agar, pectina, óleo de amendoim, azeite, manteiga de cacau, etileno glicol, e análogos.
Embora a dosagem do composto (I) possa variar a mesma também depende da idade, condiçoes do paciente, tipo de doença, tipo do com posto (I) a ser aplicado, etc. Em geral, quantidades entre 1 mg e cerca de 1.000 mg ou mesmo mais por dia podem ser administradas a um paciente. Uma dose única média de cerca de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg do composto (I) considerado do presente invento pode ser utilizada no tratamento de doenças.
As Preparações e Exemplos seguintes são dados com o fim de ilustrar o presente invento.
Preparação 1
N-cianoimidoditiocarbonato de dimetilo (14,62 g) foi adicio nado numa pequena porção à temperatura ambiente a uma solução de 1,3-diaminopropano (9,64 g) em tetrahidrofurano (80 ml). A mistura de reacção foi agitada durante 3 horas ã mesma temperatura. 0 precipitado formado foi separado por filtraçao, lavado com tetrahidrofurano para dar 2-cianoiminohexahidropirimidina (10,28 g).
p.f.: 176 a 184°C
IV (Nujol) : 3320, 3270, 2160, 1635, 1580 cm1
NMR (DMSO-d^, ) : 1,72 (2H, quinteto, J=6Hz),
3,12 (4H, t, J=6Hz), 7,29 (2H, br s)
MASSA: 124, 68, 56
Preparação 2 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante â da Preparação 1.
2-Cianoimino-l-metilhexahidropirimidina
p.f.: 156 a 1589C
IV (Nujol) : 3280, 2175, 2150 cm1
NMR (DMSO-d^, Ó ) : 1,84 (2H, quinteto, J=6Hz),
3,91 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 7,26 (IH, br s)
MASSA: 138
BCP/PE-1680
61.023
Preparação 3
Uma mistura de trans-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidro xi-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (193 g) e monohidrato de ácido (-)-di-p-toluoil-L-tartárico (358 g) foi dissolvida em etanol (600 ml) sob refluxo. A mistura foi arrefecida até ã temperatura ambiente e mantida durante 3 dias para dar um precipitado branco. Este precipitado foi reunido por filtração, lavado com um pequeno volume de etanol, e recristalizado duas vezes a partir de etanol para dar sal de ácido (-)-di-p-poluoil-Ltartárico de (3S,4R)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (43,1 g).
p.f. : 175-1762C
IV (Nujol) : 3510, 3390, 3210, 2720, 2625, 2230
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
1710 , 1610 cm l
NMR (DMSO-d-, J ) O : 1,05 (3H, s), 1,37 (3H, s), 2,34
(6H, s), 3,57 (1H, d, J=9Hz), 4,12 (1H, d, J=9Hz),
5,66 (2H, s), 6,92 (1H, d, J=9Hz), 7,27 (4H, d,
J=8Hz), 7,63 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7,83 (4H, d,
J=8Hz), 7,98 (1H, d, J=2Hz), 6,7-8,2 (5H, br)
[cA] 24 : -55,92 D (C=l,0, etanol)
Preparação 4
Uma solução de sal de ácido (-)-di-p-toluoil-L-tartárico de (3S,4R)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (42,0 g) em metanol (500 ml) foi passada através de uma coluna 25 de uma resina permutadora de iões IRA-910 (marca registada, fabricada pela Japan Organo Co., Ltd.,), e depois eluída com metanol (1,7 £). 0 eluato foi concentrado sob pressão reduzida para dar (3S, 4R)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (15,09 g) · 3θ IV (CHC1 , J ) 3400, 2220, 1605, 1570 cm _1
NMR (DMS0-d6, ó) : 1,12 (3H, s), 1,40 (3H, s),
2,02 (2H, br s), 3,21 (1H, d, J=9,4 Hz),
3,55 (1H, d, J=9,4 Hz), 5,58 (1H, s) ,
6,86 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,55 (1H, dd, 35 J=8,5 Hz, 2Hz), 7,97 (1H, d, J=2Hz)
BCP/P-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 [ CA ] D = 81.002 (C=l, etanol)
Preparação 5
Uma mistura de trans-4-amino 3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (32,74 g) e ácido (+) -di-p-toluoil-D-tartárico (57,95 g) foi dissolvida em etanol (85 ml) sob refluxo. Amistura foi arrefecida ã temperatura ambiente e mantida durante 4 dias em repouso para dar um precipitado branco. Este precipitado foi reunido por filtração, lavado com uma mistura de etanol e éter de diisopropilo (100 ml, 1:2), e recristalizado a partir de etanol (80 ml) para dar sal de ácido (+)-di-p-toluoil-D-tartárico de (3R,4S)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (19,20 g).
p.f. : 176 a 178,520
IV (Nujol) : 3520, 3390, 3210, 2720, 2625, 2230,
1705, 1610 cm _1
NMR (DMSO-d,, d ) : 1,05 (3H, s), 1,39 (3H, s),
D
2,37 (6H, s), 3,60 (1H, d, J=9Hz), 4,14 (1H, d, J=9Hz), 5,69 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=9Hz),
7,32 (4H, d, J=8Hz), 7,67 (1H, dd, J=9Hz),
7,87 (4H, d, J=3Hz), 8,00 (1H, br s)
Preparação 6
Sal de ácido (+)-di-p-toluoil-D-tartárico de (3R,4S)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dime til-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (6,32g) foi neutralizado com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraído quatro vezes com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio anidro, e depois concentrados no vácuo para dar (3R,4S)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (2,40 g) .
IV (CHC1 , soln. ) : 3400, 2225, 1610, 1570 cm'1
NMR (CDC13,6) : 1,22 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,41 (3H, br s), 3,34 (1H, d, J=9,7Hz), 3,72 (1H, d, J=9,7Hz), 6,83 (1H, d, J=8,5Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,5Hz, 1,8 Hz), 7,79 (1H, d, J=l,8Hz) [Ck ] θ3 = 79,22 (Ol, etanol)
Preparação 7
N-Bromosuccinimida (6,408 g) foi adicionada a uma solução de
-17BCP/PE-1680
61.023
*1 <· / z'
2,2-dimetil-2H-l-benzopirano~6-carbonitrilo (5,55 g) e N-benziloxicarbonil-L-alanina (6,69 g) em clorofórmio (60 ml). Depois de ser agitada sob refluxo durante 16 horas, a mistura foi vazada em bicarbonato de sódio aquoso saturado e diluída com clorofórmio. A camada orgânica foi separada lavada sucessivamente com tiosulfato de sódio aquoso a 5%, água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e evaporada no vácuo. 0 resíduo oleoso foi dissolvido em éter de diisopropilo e deixado repousar à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram reunidos por filtração, lavados com éter de diisopropilo, e secados para dar (3R,4S)-4- [ (2S)-2-benziloxicarbonilaminopropioniloxi j -3-bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (4,26 g) .
moq. /1 - ιυ υυυ ex - 4-a/
p.f. : 137 a 138°C
IV (Nujol) : 3315, 2230, 1750, 1680 cm_1
NMR (CDC1 , ò ) : 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, d, J=6Hz),
1,61 (3H, s), 4,23 (IH, d, J=8Hz), 4,44 (IH, quintet0 J=6Hz), 5,16 (2H, s), 5,33 (IH, b.d., J=6Hz), 6,27 (IH, d, J=8Hz), 6,91 (IH, d, J=8Hz), 7,26-7,39 (5H, m), 7,49-7,54 (2H, m) [O] p1 . +69>9ο (C=i, CHC13)
Preparação 8
Uma solução de hidróxido de sódio (0,672 g) em água (16 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de (3R,4S)-4- £(2S)-2-benziloxicarbonilaminopropioniloxi] -3-bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (3,896 g) em 1,4-dioxano (24 ml). Depois de agitada ã temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi vazada em água gelada e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio, e evaporado no vácuo. 0 resíduo cristalino foi lavado com éter isopropílico e secado para dar (3S,4S)-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (1,401 g).
p.f. : 142,5 a 143,52C
IV (Nujol) : 2230 cm’1
NMR (CDC1 ,cí ) : 1,30 (3H, s), 1,60 (3H, s),
3,55 (IH, d, J=4Hz), 3,92 (IH, d, J=4Hz),
6,87 (IH, d, J=8Hz), 7,53 (IH, dd, J=2, 8Hz),
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
7,66 (1H, d, J=2Hz) [cH 21 : 76,12 (C=l, CHC1_) d 3
Preparação 9
Uma solução de (3S,4S)-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (1,0 g) em etanol (5 ml) e 28Z de amónia-água (10 ml) foi agitada ã temperatura ambiente durante 4 dias.
A mistura de reacção foi evaporada no vácuo para dar (3S-4R)4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (1,1 g).
IV (CHC1 ) : 3400, 2220, 1610, 1570 cm’1
Preparação 10
A uma suspensão de 3-acetil-4-hidroxibenzonitrilo (10,48 g) e 3-pentanona (10,3 ml) em tolueno (20 ml) foi adicionada pirrolidina (2,7 ml) â temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante a noite ã mesma temperatura e durante 3,5 horas sob refluxo, diluída com acetato de etilo, e depois lavada com água, ácido clorídrico aquoso a 10!? solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, sucessivamente. 0 extracto foi secado sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado no vácua 0 resíduo foi purificado com gel de sílica em cromatografia de coluna uti lizando uma mistura de cloreto de metileno e n-hexano (1:10—*1:1) como um eluente. As fracções contendo o composto considerado foram concentradas no vácuo e o resíduo foi triturado para dar 2,2-dietil-3,4-dihidro-4-oxo-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (2,51 g).
p.f. : 69 a 702C
IV (Nujol) : 2225, 1690 cm1
NMR (CDC13. J : 0,95 (6H, t, J=7,4Hz), 1,70-1,90 (4H, m), 2,78 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=8,5Hz),
7,69 (1H, dd, J=2,2, 8,5Hz), 8,15 (1H, d, J=2,2 Hz)
MASSA: 229, 200, 146
Preparação 11
A uma solução de 2,2-dietil-3,4-dihidro-4-oxo-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (2,29 g) numa mistura de metanol (23 ml) e tetrahidrofurano (5 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (0,37 g) ã temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante uma hora ã mes-19BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 ma temperatura e evaporada no vácuo. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo, e depois lavado com água e salmoura, sucessivamente. 0 extracto foi secado sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi purificado com gel de sílica em cromatografia de coluna uti lizando uma mistura de metanol e cloreto de metileno (1:20) como um eluente para dar 2,2-dietil-3,4-dihidro-4-hidroxi-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (2,34 g).
IV (Película) : 3400, 2220 cm_1
NMR (CDC1 , <5 ) : 0,85-1,05 (6H, m), 1,45-1,95 (5H, m), 2,15-2,40 (2H, m), 4,75-4,90 (1H, m), 6,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,42 (1H, dd, J=20, 8,50Hz), 7,80 (1H, br s)
MASSA: 231, 213, 201
Preparação 12
Uma mistura de 2,2-dietil-3,4-dihidro -4-hidroxi-2H-l-benzopirano-6-cerbonitrilo (2,28 g) e hidrato de ácido p-toluenosulfõnico (0,19 g) em tolueno foi refluxada durante uma hora e 20 minutos com remoção azeotrõpica da água formada. A mistura de reacção foi diluída com ac£ tato de etilo, e depois lavada com água e salmoura, sucessivamente. 0 extracto foi secado sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi purificado com gel de sílica em cromatografia de coluna utilizando uma mistura de cloreto de metileno e n-hexano (1:5) como um eluente para dar 2,2-dietil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (1,47 g).
IV (Película) : 2225, 1645 cm_1
NMR (CDC1 , J ) : 0,93 (6H, t, J=7,4Hz), 1,50-1,90 (4H, m), 5,54 (1H, d, J=10,2Hz), 6,39 (1H, d, J=10,2Hz), 6,77 (1H, d, J=8,4Hz), 7,20 (1H, d, J=2,0Hz), 7,35 (1H, dd, J=2,0, 8,4Hz)
MASSA: 213, 184, 169 Preparação 13
A uma solução de 2,2-dietil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (1,44 g) numa mistura de dimetil sulfóxido (3 ml) e água (0,14 g) foi adiconada N-bromosuccinimida (1,38 g) numa porção sob água fria. A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos ã temperatura ambiente, vazada em água, extraída com acetato de etilo, e depois lavada com água
-201
BCP/PE-1680 fi Λ Λ
61.023 r, ! -jvpK'
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e salmoura, sucessivamente. 0 extracto foi lavado sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado no vácuo. 0 residuo foi triturado com éter diisopropílico para dar trans-3-bromo-2,2-dietil-3,4-dihidro-4-hidroxi-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,98 g).
p.f. : 105 a 106 °C
IV (Nujol) : 3475, 2220 cm'1
NMR (CDC13, O ) : 0,92 (3H, t, J=7,4Hz), 0,99 (3H, t,
J=7,4Hz), 1,65-2,20 (4H, tn), 2,85 (IH, br s) ,
4,28 (IH, d, J=9,4Hz), 5,00 (IH, d, J=9,4Hz),
6,90 (IH, d, J=8,6Hz), 7,48 (IH, dd, J=2, 8,6Hz),
7,83 (IH, br s)
MASSA: 311, 309, 282, 280, 212
Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87
Preparação 14
Uma mistura de trans-3-bromo-2,2-dietil-3,4-dihidro-4-hidroxi-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (1,95 g) e carbonato de potássio (1,74 g) em N,N-dimetilformamida (8 ml) foi agitada durante a noite ã tem peratura ambiente. A mistura de reacção foi vazada em água, extraída com acetato de etilo, e depois lavada com água e salmoura, sucessivamente. 0 extracto foi secado sobre sulfato de magnésio anidro, tratado com carvão vegetal activo, e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi purificado com gel de sílica em cromatografia de coluna utilizando uma mistura de cloreto de metileno e n-hexano (1:2) como um eluente para dar 3,4-epoxi-2,2-dietil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (1,17 g).
IV (Película) : 2220 cm1
NMR (CDC1 , Ó ) : 0,90 (3H, t, J=7,5Hz), 1,09 (3H, t, J=7,6Hz), 1,45-1,75 (2H, m), 1,75-2,10 (2H, m), 3,61 (IH, d, J=4,4Hz), 3,88 (IH, d, J=4,4Hz), 6,88 (IH, d, J=8,5Hz), 7,52 (IH, dd, J=2, 8,5Hz), 7,65 (IH, d, J=2Hz)
MASSA: 229, 201
Exemplo 1
A uma suspensão de 2-cianoiminoimidazolidina (0,42 g) em sulfõxido de dimetilo (12,5 g) foi adicionado hidreto de sódio a 605?
(0,15 g) sob água arrefecida e a mistura foi agitada ã temperatura ambien te durante 0,5 horas. 3,4-Epoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-21-
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 βχ · 4-07
-6-carbonitrilo (0,50 g) foi adicionado ã mesma por porções. Depois de ter sido agitada durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi vazada em salmoura gelada (50 ml) e extraída com acetato de etilo (50 ml) 0 extracto foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi pulverizado com clorofórmio e recristalizado a partir de etanol para dar trans-4-(2-cianoiminoimidazolidinil-l)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,15 g).
p.f. : 245 a 248°C
IV (Nujol) : 3350, 3250, 2225, 2175, 1610 cm-1
NMR (DMSO-dg, cS ) ; 1,17 (3H, s), 1,43 (3H, s),
2,99-3,57 (5H, m), 4,80 (1H, d, J=10Hz),
5,77 (1H, d, J=5Hz), 6,90 (1H, d, J=8Hz),
7,37 (1Ή, br, s), 7,58 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,99 (1H, br s)
MASSA: 310 (M+ -1), 293 (M+ -HO), 278
Anal. Calculado para : 0Ί ΖΗ.Ί _Nc0„ . 1/2 C„Hc0H:
lo 1 / j z z j
C 61.06, H 6.03, N 20.94
Encontrado; C 60.92, H 6.08, N 20.99
Exemplo 2
Uma mistura de trans-4-(2-cianoiminoimidazolidinil-l-)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,62 g) e anidrido acético (0,47 ml) em piridina seca (3,1 ml) foi agitada à tem peratura ambiente durante 3 dias. A mistura foi diluída com acetato de etilo (30 ml) e lavada com ácido clorídrico a 5Z (20 ml x 2), salmoura (20 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml) e salmoura (20 ml), sucessivamente. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica (50 g) e eluído com uma mistura de clorofórmio e metanol (50:1). As fracções contendo o composto considerado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristali zado a partir de uma mistura de diclorometano de n-hexano para dar trans-3-acetoxi-4-(2-cianoiminoimidazolidinil-l-)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,44 g).
-22BCP/PE-1680
61.023
p,.f. : 223 a 2242C (dec.)
IV (Nujol) : 3220 (shoulder), 3180, 2235, 2180, 1757, 1620 cm_1
NMR (DMSO-d,, é ) : 1,28 (3H, s), 1,38 (3H, s), O
2,08 (3H, s), 3,00-3,74 (4H, m), 5,13 (2H,
s), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,61 (1H, d,
J=2Hz), 7,68 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,12 (1H, br s)
MASSA: 293 (M+ -CH COOH), 278 (M+ -CH3C00H-CH3)
Anal. Calculado para ^23^19^5^3
C 61.18, H 5.42, N 19.82
Encontrado: C 60.60, H 5.44, N 19.55
Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87
Exemplo 3
A uma suspensão de trans-3-acetoxi-4-(2-cianoiminoimídazolidinil-l)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,35 g) em tolueno (7 ml) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,19 ml) e a mistura foi agitada sob refluxo durante 2,5 horas. O dissolvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado de etanol para dar 4-(2-cianoiminoimidazolidinil-l)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,17 g) .
p.f.: 249 a 2522C (dec.)
IV (Nujol) : 3215, 2230, 2175, 1657, 1611, 1275 cm_1 NMR (DMSO-dg, J ) : 1,46 (6H, s), 3,40-4,00 (4H, m), 5,99 (1H, s), 6,94 (1H, d, J=8Hz), 7,46 (1H, br s), 7,63 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,33 (1H, br s) MASSA: 293 (M+), 278
Anal. Calculado para C^^H^N 0:
C 65.52, H 5.15, N 23.88
Encontrado: C 65.23, H 5.26, N 23.87
Exemplo 4
A uma mistura de trans-4-(2-cianoiminoimidazolidinil-l)-23·' « ί'ίΛ
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-ά7
3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,50 g) e carbonato de potássio (0,66 g ) em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml) foi adiconado iodeto de metilo (0,30 ml). A mistura de reacção foi agitada a 802C durante 5 horas, vazada em água (50 ml) e extraída com acetato de etilo (50 ml). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com bissulfito de sódio aquoso (25 ml) e salmoura (25 ml), secada sobre sulfato de ma gnésio, e depois evaporada no vácuo. 0 resíduo foi submetido a cromatogra fia de coluna sobre gel de sílica (15 g) e eluído com o clorofórmio e depois com uma mistura de clorofórmio e metanol (50:1). As fracções contendo o composto considerado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado a partir de álcool isopropílico para dar trans-4-(2-cianoimino-3-metilimidazolidinil-l)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,10 g).
p.f. : 243 a 2462C (dec.)
IV (Nujol) : 3335, 2225, 2170, 1608 cm _1
NMR (DMSO-d6, ó) : 1,18 (3H, s), 1,43 (3H, s) ,
3,11 (3H, s), 3,38-3,84 (5H, m), 5,18 (1H, br d, J=10Hz), 5,78 (1H, d, J=6Hz), 6,91
(1H, d, J=8Hz), 7 ,51 (1H, d, J=2Hz), 7,60 (1H,
dd, J=2, 8Hz)
MASSA: 325, 307, 292
Anal. Calculado para: C17H19N5°2:
C 62.76, H 5.89, N 21.52
Encontrado: C 62.26, H 5.93, N 20.88
Exemplo 5
A uma solução de trans-4-(2-cianoimino-3-metilimidazolidinil-l)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,95 g) em piridina seca (9,5 ml) foi adiconado anidrido acético (0,68 ml) ã temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 21 horas e 20 minutos ã temperatura ambiente e depois diluída com acetato de etilo (90 ml). A solução resultante foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico a 10Z (50 ml, 30 ml), água (50 ml), bicarbonato de sódio aquo so saturado (50 ml), secada sobre sulfato de magnésio, e evaporada no vacuo. 0 resíduo foi triturado com éter diisopropílico e recristalizado
BCP/PE-1680
61.023 a partir de etanol para dar trans-3-acetoxi-4-(2-cianoimino-3-metilimidazolidinil-l)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-L-benzopirano-6-carbonitrilo
Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 (0,57 g).
p.f. : 212 a 2142C (dec.)
IV (Nujol) : 2230, 2165, 1742, 1603 cm1
NMR (CDC1 , d ) : 1,33 (3H, s), 1,41 (3H, s),
2,14 (3H, s), 3,23 (3H, s), 2,93-3,67 (4H,
m), 5,06 (1H, d, J=10Hz), 5,61 (1H, d, J=10Hz),
6,89 (1H, d, J=8Hz), 7,33 (1H, d, J=2Hz), 7,44 (1H, dd, J=2, 8Hz)
MASSA: 367, 307, 292
Anal. Calculado para
C 62.11, H 5.76, N 19.06
Encontrado: C 62.13, H 5.90, N 19.03
Exemplo 6
A uma suspensão de trans-3-acetoxi-4-(2-cianoimino-3-metil imidazolidinil-1)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,45 g) em tolueno (9 ml) foi adicionado 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7eno (0,23 ml), e a mistura de reacção foi agitada a 1002C durante 2 horas e 40 minutos. 0 dissolvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi vazado em água (30 ml) e depois extraído com acetato de etilo (45 ml) A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), secada sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado de etanol 25 para dar 4-(2-cianoimino-3-metilimidazolidinil-l)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,27 g).
p.f. : 222 a 225°C(dec.)
IV (Nujol) : 2225, 2170, 1655, 1605, 1280 cm1
NMR (CDC13,Ó) : 1,54 (6H, s), 2,99 (3H, s),
3,62 (4H, s), 5,74 (1H, s), 6,83 (1H, d,
J=8Hz), 7,34 (1H, d, J=2Hz), 7,41 (1H, dd,
J=2, 8Hz)
MASSA: 307 (M+), 292
Anal.
Calculado para C
BCP/PE-1680
61.023
η
Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-07
C 66.43, Η 5.57, N 22.79 Encontrado: C 66.74, H 5.69, N 22.67
Exemplo 7
Uma mistura de trans-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (2,18 g) e dimetil N-cianoimidoditiocarbonato [(CH^S)2C=N-CH] (l,54)g) em piridina seca (11 ml) foi agitada a 802C durante 2,5 horas, e sob refluxo durante 2,5 horas. A mistura de reacçao foi diluída com acetato de etilo (40 ml) e lavada com ácido clorí drico a 5Z (30 ml x 2). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (30 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 ml) e salmoura (30 ml), secada sobre sulfato de magnésio, e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (70 g) e eluído com clorofórmio e uma mistura de clorofórmio e metanol (50:1 e depois 20:1). As fracções contendo o composto considerado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com éter diisopropílico. Os cristais foram recristalizados a partir de etanol para dar trans-4-(3-ciano-2-metil-l-isotioureído)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (2,01 g).
p.f. : 208 a 2102C (dec.)
IV (Nujol) : 3390, 3350, 2230, 2185, 1618, 1081 cm-1 NMR (DMSO-d6, J : 1,16 (3H, s), 1,41 (3H, s),
2,62 (3H, s), 3,78 (IH, dd, J=6, 10Hz),
5,04 (IH, br t, J=6Hz), 5,86 (IH, d, J=6Hz),
6,91 (IH, d, J=8Hz), 7,47 (IH, d, J=2Hz), 7,61 (IH, dd, J=2, 8Hz), 8,53 (IH, br, d, J=6Hz) MASSA: 316, 298, 272, 268, 253 Anal. Calculado para CirH1zN.O„S:
16 4 2
C56.95, H 5.10, N 17.71
Encontrado : C56.93, H 5.14, N 17.46
Exemplo 8
A mistura de trans-4-(3-ciano-2-metil-l-isotioureído)-3,4 dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,50 g) e metilamina aquosa a 25^ (10 ml) em etanol (10 ml) foi agitada sob refluxo durante 1 hora e 10 minutos. 0 dissolvente foi evaporado sob pres
-26BCP/PE-1680
61.023 sao reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (30 ml), seca-
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do sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi submeti, do a cromatografia de coluna sobre gel de sílica (10 g) e eluído com clorofórmio e depois uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1). As fra£ ções contendo o composto considerado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com éter diisopropílico para dar trans-4-(2-ciano-3-metilguanidino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil
-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,38 g).
p.f.: 127 a 133°C (dec.)
IV (Nujol) : 3310 (br), 2220, 2160, 1605 cm_1
NMR (DMS0-d,,cS) : 1,17 (3H, s) , 1,40 (3H, s) , o
2,78 (3H, d, J=4Hz), 3,69 (IH, dd, J=6, 9Hz) ,
4,78 (IH, t, J=9Hz), 5,72 (IH, d, J=6Hz)
6,88 (IH, d, J=8Hz), 7,00- -7,33 (2H, m), 7,46
(IH, d, J= =2Hz), 7,58 (1H, dd, J=2, 8Hz),
71-10 000 βχ -4-87
MASSA: 299, 281, 266
Exemplo 9 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira melhante à do Exemplo 1.
trans-4-(2-Cianoiminotiazolidinil-3)-3,4-dihidro-3se hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo. p.f. : 262 a 2672C (dec.)
IV (Nujol) : 3280, 2225, 2190, 1610, 1077 cm_1
NMR (DMSO-d6,c5) : 1,16 (3H, s), 1,44 (3H, s) ,
3,33-4,00 (5H, m), 5,21 (IH, br d, J=10Hz),
5,98 (IH, d, J=6Hz), 6,94 (IH, d, J=9Hz),
7,47 (IH, br s), 7,63 (IH, dd, J=2, 9Hz)
MASSA: 328, 310, 295
Exemplo 10
A uma suspensão de trans-4-(2-cianoiminotiazolidinil-3)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,21 g) em piridina seca (2,1 ml) foi adicionado anidrido acético (0,076 ml). A mistura de reacção foi agitada durante a noite ã temperatura ambiente e depois diluída com acetato de etilo (20 ml). A solução resultante foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico a 57. (20 ml x 2), água (20 ml),
BCP/PE-1680
61.023
bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml) e salmoura (20 ml), secada sobre sulfato de magnésio anidro, e depois evaporada no vácuo para dar um resíduo de trans-3-acetoxi-4-(2-cianoiminotiazolidinil-3)-3,4-dihidro-
2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonítrilo, que foi suspenso em tolueno (2 ml) e 1,8-diazabiciclo/5.4.0/undec-7-eno (0,10 ml) foi adicionado ao mesmo. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a 1002C. 0 dissolvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de etanol a 95Z para dar 4-(2-cianoiminotiazolidinil-3)-2,2-dimetil-2H-l-ben zopirano-6-carbonitrilo (0,11 g).
Mod. 71 - 10 ΟΟϋ βχ - 4- 87
p.f.; 261 a 2632C (dec.)
IV (Nujol) : 2230, 2095, 1655 cm’1
NMR (DMSO-d , J) : 1,43 (6H, s), 3,69 (2H, t, J=7Hz), 4,09 (2H, t, J=7Hz), 6,14 (IH, s), 6,94 (IH, d, J=8Hz), 7,56 (IH, br s), 7,61 (IH, dd, J=2, 8Hz)
MASSA: 310, 295
Anal. Calculada para C^H-.N.OS:
14 4
C 61.92, H 4.55, N 18.05
Encontrado: C 62.00, H 4.49, N 18.19 composto seguinte foi obtido de acordo com uma mistura se25 melhante ã do Exemplo 4. trans-4-C3-Butil-2-cianoiminoimidazolidinil-l)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil—2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 202 a 2032C
IV (Nujol) : 3330, 2225, 2165, 1595, 1280, 1075 cm1
NMR (DMS0-d6, Ó) : 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,19 (3H, s)
1,43 (3H, s), 1,10-1,81 (4H, m), 2,87-3,93 (7H, m),
5,19 (IH, br d, J=10Hz), 5,80 (IH, d, J=6Hz), 6,92 (IH, d, J=9Hz), 7,42 (IH, d, J=2Hz), 7,61 (IH, dd, J=2, 9Hz)
MASSA: 367, 349, 334
Anal. Calculada para: ^20^25^5^2
C 65.37, H 6.86, N 19.06
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
Encontrado: C 65.74, H 6.92, N 18.70
Exemplo 12 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante ã do Exemplo 10.
4-(3-Butil-2-cianoiminoimidazolidinil-l)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 202 a 204°C
IV (Nujol) : 2230, 2175, 1650, 1607, 1280 cm”1
NMR (DMSO-d,, ó ) : 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,48 (6H,s),
D
1,08-1,74 (4H, m), 3,30 (2H, t, J=7Hz), 3,64 (4H, br s), 5,99 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=8Hz), 7,58 (1H, d, J=2Hz), 7,61 (1H, dd, J=2, 8Hz)
MASSA: 349, 334
Anal.Calculada para ^20^23^5θ :
C 68.75, H 6.63, N 20.04
Encontrado: C 68.82, H 6.34, N 19.97
Exemplo 13 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante ã do Exemplo 8.
trans-4-(3-Butil-2-cianoguanidino)-3,4-dihidro-3hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f.: 105 a 1102C (dec.)
IV (Nujol) : 3325 (br), 2225, 2170, 1580 (br) cm1 NMR (DMSO-d,,ó) : 0,89 (3H, t, J=6Hz), 1,16 (3H,s),
O
1,40 (3H, s), 1,03-1,70 (4H, m), 3,16 (2H, q,
J=6Hz), 3,68 (1H, dd, J=6, 9Hz), 4,77 (1H, t,
J=9Hz), 5,70 (1H, d, J=6Hz), 6,91 (1H, d,
J=8Hz), 6,98-7,27 (2H, m), 7,39 (1H, d, J=2Hz),
7,67 (1H, dd, J=2, 8Hz)
MASSA: 341, 323, 308
Exemplo 14 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante ã do Exemplo 1.
trans-4-(2-Ciano-l,3-dimetílguanidino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-29BCP/PE-1680
61.023 /7 _? η,η // ' -Ί1' ' • ·' - Ί
-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f.: 247 a 2492C (dec.)
IV (Nujol) : 3270, 3160 (br) , 2225 (ombro),
2185, 1600, 1070 cm1
NMR(DMSO-d,, ) : 1,16 (3H, s) , 1,42 (3H, s) , 2,59 O (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,67 (IH, br d, J=10Hz),
5,26 (IH, br d, J=10Hz), 5,78 (IH, br s), 6,90 (IH, d, J=8Hz), 7,20 (IH, br s), 7,43 (IH, d,
J=2Hz), 7,59 (IH, dd, J=2, 8Hz)
MASSA: 313, 295, 280
Anal. Calculada para 0^6^19^02:
C 61.33, H 6.11, N 22.35
Encontrado: C 61.06, H 6.06, N 22.22
Múd. 71 - 10 000 βχ - 4-87
Exemplo 15
Uma mistura de trans-4-(3-ciano-2-metil-l-isotioureido)3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (4,90 g) e dimetilamina aquosa a 50£ (24,5 ml) foi agitada a 802C durante 2 horas e 20 minutos. 0 precipitado formado foi reunido por filtração e lavado com água. 0 produto foi recristalizado a partir de etanol aquoso a 25Z (40 ml) para dar trans-4-(2-ciano-3,3-dimetilguanidino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (3,30 g).
p.f. : 174 a 1752C (dec.)
IV (Nujol) : 3650, 3345, 3240, 3150, 3075, 2225,
2175, 1600, 1268, 1062 cm-1
NMR (DMSO-d6,c5) : 1,13 (3H, s) , 1,46 (3H, s),
3,01 (6H, s), 3,64 (IH, dd, J=5, 9Hz),4,96 (IH, t, J=9Hz), 5,74 (IH, d, J=5Hz), 6,88 (IH, d, J=8Hz), 7,13 (IH, d, J=9Hz), 7,54 (IH, dd, J=2, 8Hz), 7,61 (IH, br s)
MASSA: 313, 295, 280, 242
Anal.Calculada para C. _Nc0„H„0 :
19 5 2 2
C 59.61, H 6.25, N 21.72, H20 2.79
Encontrado : C 59.79, H 6.32, N 21.70, H2O 2.19
BCP/PE-1680
61.023
Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma manei ra semelhante à do Exemplo 15.
(1) trans-4-(2-Ciano-3-metilguanidino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2dimetil-2H-l-benzopirano~6-carbonitrilo
p.f. : 218 a 2212C
IV (Nujol) : 3625, 3470, 3415, 3345, 3275, 3170,
2230, 2180, 1605, 1277, 1090, 1069 cm-1
NRM (DMS0-d6,c)) : 1,13 (3H, s), 1,40 (3H, s) ,
2,76 (3H, d, J=5Hz) , 3,71 (IH, dd, J=5, 9Hz),
4,78 (IH, t, J=9Hz) , 5,71 (IH, d, J=5H?),
6,88 (IH, d, J=8Hz) , 7,00-7,33 (2H, m),
7,47 (IH, br s), 7, 56 (IH, dd, J=2, 8Hz)
Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87
MASSA: 299, 281, 266 (2) trans-4-(2-Ciano-3-etilguanidino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 165 a 1662C
IV (Nujol) : 3540, 3430, 3350, 3240, 3130, 2220, 2148, 1580, 1262, 1060 cm _1
NMR (DMSO-d^, 8 ) : 1,09 (3H, t, J=7Hz), 1,16 (3H,s),
1,40 (3H, s), 3,16 (2H, q, J=7Hz), 3,71 (IH, dd,
J=6, 9Hz), 4,79 (IH, t, J=9Hz), 5,73 (IH, d,
J=6Hz), 6,89 (IH, d, J=8Hz), 7,00-7,29 (2H, m),
7,42 (IH, br s), 7,58 (IH, dd, J=2, 8Hz)
MASSA: 313, 295, 280, 242
Anal.Calculada para *^2θ
C 57.99, H 6.39, N 21.13, H0 5.75
Encontrado: C 57.58, H 6.41, N 21.05, H2O 6.01 (3) trans-4-(2-Ciano-3-isopropilguanidino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
IV (Nujol) : 3300 (br), 2225, 2165, 1575 (br), 1262, 1068 cm_1
NMR (DMSO-d6,c5) : 1,17 (6H, d, J=7Hz), 1,17 (3H, s),
1,40 (3H, s), 3,69 (IH, dd, J=6, 9Hz), 3,67-4,10
BCP/PE-1680
61.023
J z J /
Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 (IH, m) , 4,79 (IH, t, J=9Hz), 5,78 (IH, d, J=6Hz),
6,78 (IH, d, J=7Hz), 6,89 (IH, d, J=8Hz), 7,15 (IH, d, J=9Hz), 7,41, (IH, br s), 7, 58 (IH, dd, J=2, 8Hz) (4) trans-4-(2-Cianoguanidino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil -2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 238 a 2392C (dec.)
IV (Nujol) : 3455, 3385, 3345, 3250, 2190, 1630,
1058 cm
NMR (DMSO-d,, Ò) : 1,17 (3H, s), 1,39 (3H, s),
O
3,55 (IH, dd, J=6, 9Hz), 4,66 (IH, t, J=9Hz),
5,69 (IH, d, J=6Hz), 6,83 (2H, br s), 6,86 (IH, d, J=8Hz), 7,18 (IH, d, J=9Hz), 7,42 (IH, br s), 7,57 (IH, dd, J=2, 8Hz)
MASSA: 267, 252
Anal. Calculada para: :
C 58.94, H 5.30, N 24.55
Encontrado : C 58.73, H 5.41, N 24.08 (5) trans-4-[[(Cianoimino)(l-pirrolidinil)metil]amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 253 a 2552C (dec.)
IV (Nujol) : 3455, 3385, 3345, 3250, 2190, 1630,
1058 cm 1
NMR (DMS0-d6, c$) : 1,17 (3H, s), 1,39 (3H, s),
1,67-2,00 (4H, m), 3,37-3,77 (5H, m) , 4,97 (IH, t, J=9Hz), 5,69 (IH, d, J=6Hz), 6,60-7,00 (2H, m) , 7,43-7,68 (2H, m)
MASSA: 339, 321, 306, 268
Anal.Calculada para : C^ Η N 0 :
lo 21 3 2
C 63.70, H 6,24, N 20.63
Encontrado : C 63.30, H 6.37, N 19.98 (6) trans-4-[[(Cianoimino)(mofolino)metil]amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 218 a 2212C (dec.) IV (Nujol) : 3340, 2225, 2175, 1605 cm_1
-32BCP/PE-1680
61.023
9Í ί
NMR (DMSO-d,, Ó) ; 1,16 (3H, s), 1,41 (3H, s),
O
3,33-3,81 (9H, m), 4,94 (1H, t, J=9Hz),
5,80 (1H, d, J=6Hz), 6,90 (1H, d, J=8Hz),
7,44 (1H, d, J=9Hz), 7,59 (1H, dd, J=2, 8Hz),
7,68 (1H, br s)
MASSA: 355, 337, 322, 284
Anal. Calculada para : C OH N 0 :
lo 21 3 3
C 60.83, H 5.96, N 19.71
Encontrado : C 60.75, H 5.92, N 19.60 (7) trans-4-[[(Cianoimino)(4-metil-l-piperazinil)-metil]amino] -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 211 a 212°C (dec.)
IV (Nujol ) : 3220, 3120, 2225, 2155, 1610, 1284,
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
1080 cm
NMR (DMSO-d, 0 , ) : 1,16 (3H, s), 1,41 (3H, s),
2,19 (3H > s), 2,26-2,43 (4H, m), 3,37-3,78
(5H, m), 4,90 (1H, br t, J=9Hz), 5,78 (1H,
J=6Hz), 6,91 (1H, d, J=9Hz), 7,39 (1H,, d,
J=9Hz), 7,58 (1H, dd, J=2, 9Hz), 7,64 (1H,
br s)
MASSA: 368, 350, 339, 335, 325, 312, 298
(8) trans-4-[[(Cianoimino)(piperidino)metil]amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 204 a 206°C
IV (Nujol) : 3340, 2220, 2175, 1570 cm’1
NMR (DMSO-d,, ó ) : 1,14 (3H, s), 1,40 (3H, s),
D
1,56 (6H, br s), 3,46 (4H, br s), 3,62 (1H, dd, J=6, 9Hz), 4,88 (1H, t, J=9Hz), 5,71 (1H, d, J=6Hz), 6,89 (1H, d, J=9Hz), 7,39 (1H, d, J=9Hz), 7,57 (1H, dd, J=2, 9Hz),
7,62 (1H, br s)
MASSA: 353, 335, 320, 311, 282, 240
Anal. Calculada para : <-'^9Η23Ν5θ2 :
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
C 64.57, H 6.56, N 19.82
Encontrado: C 64.37, H 6.70, N 19.68
Exemplo 17
Uma mistura de trans-4-(3-ciano-2-metil-l-isotioureído)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,48 g) e trietilamina (0,635 g) em etanol (5,0 ml) foi agitada sob refluxo durante 7 horas. 0 dissolvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo (15 ml), e lavado sucessivamente com ácido clorídrico a 5% (15 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi submetido a uma cromatografia em coluna sobre gel de sílica (17 g), eluindo com uma mistura de metanol e clorofórmio (1:50 V/V) . As fracções contendo o composto considerado fo ram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recris talizado a partir de uma mistura de etanol (1,5 ml) e n-hexano (3 ml) para dar trans-4-(3-ciano-2-etil-l-isoureído)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,22 g) . p.f. : 193 a 1969C
IV (Nujol) : 3440, 3300, 3160, 2220 (ombro),
1605 (br), 1260, 1070, 1040 cm1
NMR (DMSO-d6,cb : 1,14 (3H, s), 1,22 (3H, t,J=7Hz),
1,40 (3H, s), 3,71 (1H, dd, J=5, 10Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,62 (1H, br t, J=9Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,88 (1H, d, J=9Hz), 7,44-7,80 (2H, m), 8,17-8,63 (1H, m)
MASSA: 314, 296, 281, 243
Anal. Calculada para : ΟΊ.ΗιηΝ.Οπ :
lo 4 J
C 61.14, H 5.77, N 17.82
Encontrado: C 61.27, H 5.82, N 17.74
Exemplo 18
Uma mistura de trans-4-(2-cianoiminoimidazolidinil-l)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,78 g), brometo de etilo (1,08 g) e carbonato de potássio (1,38 g) em N,N-dimetil-34BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
-formamida (7,8 ml) foi aquecida durante 3 horas a 639C. A mistura de reacção foi vazada em água gelada (50 ml), e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi re cristalizado a partir de etanol para dar trans-4-(2-cianoimino-3-etilimidazolídinil-1)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,58 g).
p.f. : 231 a 233°C
IV (Nujol) : 3240, 2220, 2170, 1590, 1525 cm1
NMR (DMS0-d6, c> ) : 1,19 (3H, t, J=7Hz), 1,20 (3H, s),
1,45 (3H, s), 2,80-3,90 (7H, τη), 5,21 (1H, d, J=10Hz),
5,80 (1H, d, J=6Hz), 6,91 (1H, d, J=9Hz), 7,44 (1H, d, J=2Hz), 7,59 (1H, dd, J=2, 9Hz)
MASSA: 339, 321, 306, 268
Anal. Calculada para : C.. OH N 0 :
lo Z1 D Z
C 63.70, H 6.24, N 20.63
Encontrado : C 63.75, H 6.35, N 20.52
Exemplo 19 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante ã do Exemplo 18.
trans-4-(2-Cianoimino-3-isopropilimidazolidinil-1-)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 263 a 265°C (dec.)
IV (Nujol) : 3290, 2230, 2180, 1600cm_1
NMR (DMSO-d6,c$) : 1,18 (3H, d, J=6,6Hz), 1,19 (3H,
s), 1,22 (3H, d, J=6,6Hz), 1,46 (3H, s),
3,20-3,60 (4H, m), 4,61 (1H, septeto, J=6,6Hz),
4,73 (1H, br s), 5,36 (1H, br s), 5,90 (1H, br
s), 6,97 (1H, d, J=8,6Hz), 7,44 (1H, br s), 7,65 (1H, dd, J=2,0, 8,6Hz)
MASSA: 353, 335, 320, 282
Anal. Calculada para : ^29^23^5θ2:
C 64.57, H 6.56, N 19.82
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 «x - 4-07
Encontrado : C 64.74, H 6.61, N 19.88
Exemplo 20
Uma dispersão a 60% de hidreto de sódio (0,40 g) em óleo mineral foi adicionada numa pequena porção à temperatura ambiente a uma solução de 2-cianoimino-l-etilimidazolidina (1,38 g) em sulfóxido de dimeti lo (15 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura, e foi adicionado a mesma 3,4-epoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (1,01 g). A mistura de reacção foi agitada durante a noite ã mesma temperatura, aquecida durante 1,5 horas a 40°C e depois vazada em água gelada (50 ml). 0 precipitado formado foi reunido por filtração, e lavado com água. 0 produto foi recristalizado a partir de etanol para dar 4-(2-cianoimino-3-etilimidazolidinil-l-)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,36 g).
p.f. : 197 a 1992C
IV (Nujol) : 2225, 2180, 1655, 1610, 1280 cm1
NMR (DMSO-d,, d ) : 1,13 (3H, t, J=7Hz), 1,50 (6H,
O
s), 3,36 (2H, quarteto, J=7Hz), 3,66 (4H, s),
6,01 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=9Hz), 7,60 (1H, dd, J=2, 9Hz), 7,62 (1H, d, J=2Hz)
MASSA: 321, 306
Anal·. Calculada para: ^θΗ-^Ν^Ο :
C 67.27, H 5.96, N 21.79
Encontrado : C 67.25, H 5.96, N 21.67
Exemplo 21
Um dispersão a 60% de hidreto de sódio (0,48 g) em óleo mineral foi adicionada numa pequena porção à temperatura ambiente a uma solução de 2-cianoiminohexahidropirimidina (1,49 g) em sulfóxido de dimeti. lo (18 ml). A mistura de reacção foi agitada ã mesma temperatura durante 30 minutos, e foi adiconado à mesma 3,4-epoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (1,21 g). A mistura de reacção foi agitada durante a noite ã temperatura ambiente e vazada em água gelada (90 ml). 0 precipitado formado foi reunido por filtração e lavado com água. 0 produto foi recristalizado a partir de etanol para dar trans-4-(2-cianoiminohexahidropirimidinil-1)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-36-
pirano-6-carbonitrilo (1,12 g).
p.f. : 253 a 255°C (dec.)
IV (Nujol) : 3360, 2220, 2165, 1580, 1545 cm'
BCP/PE-1680
61.023
NMR (DMSO-d., 0 Ò) : 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s),
1,60-2,30 (2H, m), 2,60-3,50 (4H, m), 3,73
(IH, dd, 1=5, 10Hz), 5,57 (IH, d, J=10Hz),
5,73 (IH, d, J =5Hz), 6,93 (IH, d, J=9Hz),
7,38 (IH, d, J =2Hz), 7,57 (IH, br s) ,
7,59 (IH, dd, J=2, 9Hz)
MASSA: 325, 307, 292
Anal. Calculada para C^^H^^N^O^ '
C 62.76, H 5.89, N 21.52
Encontrado: C 63.24, H 5.95, N 21.09
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
Exemplo 22
Uma mistura de trans-4-(2-cianoiminohexahidropirimidinil-l)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (651 g) e anidrido acético (0,76 ml) em piridina (2 ml) foi agitada durante 7 dias ã temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado duas vezes com água e secado sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi pulverizado com éter diisopropílico para dar trans-3-acetoxi-4-(2-cianoiminohexahidropirimidinil-l)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,76 g).
p.f. : 245 a 2462C
IV (Nujol) : 3350, 3260, 2230, 2180, 1750, 1590,
1545 cm 1
NMR (DMSO-dg,J) : 1,26 (3H, s), 1,38 (3H, s),
1,75 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,6-3,3 (4H, m),
5,13 (IH, d, J=10Hz, 5,90 (IH, d, J=10Hz),
7,00 (IH, d, J=9Hz), 7,5-7,8 (2H, m)
MASSA: 367, 324, 307, 292
Anal. Calculada para .C2H^0 :
C 61.00, H 6.58, N 16.94
Encontrado : C 60.97, H 6.44, N 16.91
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87
Exemplo 23
Uma mistura de trans-3-acetoxi-4-(2-cianoiminohexahidropirimidil-1)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,37 g) e 1,8-diazabiciclo/5.4.0/undec-7-eno (0,46 g) em tolueno (15 ml) foi agitada a 1002C durante 24 horas. A mistura foi concentrada sob pressão redu zida. 0 resíduo foi suspenso em água, reunido por filtração, e recristalizado a partir de etanol para dar 4-(2-cianoiminohexahidropirimidil-l)-2-2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,24 g).
p.f. : 282 a 2852C (dec.)
IV (Nujol) : 3250, 2220, 2170, 1665, 1590, 1550 cm-1
NMR (DMSO-dg, <5 ) : 1,40 (3H, s), 1,46 (3H, s),
1,75-2,25 (2H, m), 3,15-3,6 (4H, m), 5,91 (IH, s), 6,91 (IH, d, J=9Hz), 7,35 (IH, d, J=2Hz),
7,56 (IH, dd, J=9Hz, 2Hz), 7,73 (IH, br s)
MASSA: 307, 292
Anal. Calculada para : C^yH^yN^O :
C 66.43, H 5.57, N 22.79
Encontrado : C 66.53, H 5.81, N 22.80
Exemplo 24 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 21.
trans-4-(2-Cianoimino-3-metilhexahidropirimidinil-l)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 252 a 2542C
IV (Nujol) : 3240, 2225, 2170, 1610, 1560, 1520 cm1 NMR (DMSO-dg, 6 ) : 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s) ,
1,70-2,30 (2H, m), 2,70-3,60 (7H, m), 3,70 (IH, dd, J=6, 10Hz), 5,80 (1Ή, d, J=10Hz),
5,83 (IH, d, J=6Hz), 7,02 (IH, d, J=8Hz),
7,50-7,80 (2H, m)
MASSA: 339, 338, 322, 306, 268
Anal. Calculada para : C1QHniNc0„ :
lo 21 _) 2
C 63.70, H 6.24, N 20.63
BCP/PE-1680
61.023
Encontrado : C 63.95, H 6.37, N 20.67
Exemplo 25 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante ã do Exemplo 18.
4-(2-Cianoimino-3-metilhexahidropirimidinil-l)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 212 a 2142C
IV (Nujol) : 2210, 2150, 1650, 1570 cm1 NMR (DMS0-d6,δ) : 1,46 (3H, s), 1,48 (3H, s),
Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87
2,00 (2H, m), 3, 02 (3H, s), 2,90-3, 70 (4H,
m), 5,83 (IH, s) , 6,90 (IH, d, J=9H z) , , 7,53
(IH, br s), 7 ,58 (IH, dd, J =2, 9Hz)
MASSA: 321, 306
Anal. Calculada p. ara : C18H19N5' 0 :
C 67.27, H 5.96, N 21.79
Encontrado: C 67.01, H 5.99, N 21.89
Exemplo 26
Uma mistura de 3,4-epoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,51 g), 2-cianoiminotiazolidina (0,64 g) e piridina (4,1 ml) foi aquecida até 1002C durante 1,5 horas. A piridina foi removida sob pressão reduzida. 0 resíduo foi diluído com acetato de etilo (20 ml). A solução foi lavada com água (20 ml e 15 ml), ácido clorídrico aquoso a 5Z (15 ml x 2) e cloreto de sódio aquoso saturado (15 ml) sucessivamente, tratada com carvão vegetal, e depois secada sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente foi evaporado no vácuo, e o resíduo foi triturado com acetato de etilo, para dar trans-4-(2-cianoiminotiazolidinil-)3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l~benzopirano-6-carbonitrilo (0,47 g).
IV (Nujol) : 3280, 2225, 2190, 1610, 1077 cm1
Exemplo 27
Uma mistura de 3,4-epoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,51 g), 2-cianoiminotiazolidina (0,64 g), e trietilamina (4,1 ml) foi aquecida a 1009 durante 5 horas. A trietilamina foi removida sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma mistpra
BCP/PE-1680
61.023
ί i
de acetato de etilo (15 ml) e água (15 ml), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. 0 precipitado foi reunido por filtração e lavado com acetato de etilo para dar trans-4-(2-cianoiminotiazolidinil-3)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,60 g).
IV (Nujol) : 3280, 2225, 2190, 1610, 1077 cm'1
Exemplo 28
A uma solução de trans-4-(2-cianoiminotiazolidinil-3)-3,410
Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87
-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (1,31 g) em piridina seca (6,55 ml) foi adicionado cloreto de ί,-metoxiacetilo (1,86 g) sob arrefecimento com gelo. A mistura de reacção foi agitada durante a noite ã temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (50 ml), e lavada sucessivamente com ácido clorídrico aquoso a 5% (30 ml x 2) e salmoura (30 ml x 2). A camada de acetato de etilo foi tratada com carvão vegetal activado, secada sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporada no vácuo. 0 resíduo (3 g) foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (150 g) e eluído com uma mistura de acetato de etilo e n-hexano (1:4 —* 1:1) para dar dois diastereoisómeros, isto é, A-isómero bruto (0,85 g) tendo polaridade inferior e B-isómero bruto (0,60 g) tendo polaridade elevada. 0 isómero A bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e n-hexano (1:3) para dar agulhas brancas de (3S,4R)-4-(2-cianoiminotiazolidinil-3)-3,4-dihidro-3-( -mentoxiacetoxi)
-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,57 g). De maneira análoga o B-isómero bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e n-hexano (1:4) para dar (3R,4S)-4-(2-cianoiminotiazolidinil-3)-3,4-dihidrO-3-( L-mentoxiacetoxi)2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,41 g) como outro anantiómero A-isómero.
p.f.: 170-1712C
IV (Nujol) : 2230, 2175, 1760 cm1
NMR (DMSO-d6,J) : 0,74-1,29 (13H, m), 1,33 (3H, s),
1,44 (3H, s), 1,50-1,78 (3H, s), 1,91-2,47 (2H,
m), 3,00-4,41 (7H, m), 5,19 (1H, d, J=10Hz),
5,63 (1H, d, J=10Hz), 6,96 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, br s), 7,46 (1H, br, d, 8Hz)
MASSA: 524, 509
Anal. Calculada para : C-,oH„-N,0.S :
zo Jo 4 4
-40BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87
C 64.10, H 6.92, N 10.68 Encontrado: C 64.08, H 6.79, N 10.62 [ Ο~]θ3*2 : -3.22 (C=0,5, CHC13) B-isómero
p.f.: 1572C
IV (Nujol) : 2225, 2180, 1760 cm'1
NMR (DMSO-d,,cí) : 0,73-1,32 (13H, m), 1,33 (3H, s), 0
1,43 (3H, s), 1,51-1,78 (3H, m), 1,88-2,43 (2H,
m), 2,97-4,10 (6H, m), 4,14 (2H, s), 5,19 (1H, d, J=10Hz), 5,64 (1H, d, J=10Hz), 6,94 (1H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, br s), 7,51 (1H, br d,J=8Hz) MASSA: 524 Anal. Calculada para : C„oH_,N.0S :
2o 36 4
C 64,10, H 6.92, N 10.68
Encontrado : C 63.73, H 6.95, N 10.54
2
1D : -66.02 (C=0,5, CHC13)
Exemplo 29
A uma solução de (3S,4R)-4-(2-cianoiminotiazolidinil-3)-3,4-dihidro-3-(£-mentoxiacetoxi)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,40 g) em metanol (8,0 ml) foi adicionada dimetilamina cer ca de 50Z aquosa (0,11 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo (4 ml) e água (4 ml), e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro e depois evaporada no vácuo. 0 resíduo foi triturado com acetato de etilo para dar (3S,4R)-4-2-cianoiminotiazolidinil-3)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,16 g).
p.f.: 272-2742C (dec.)
IV (Nujol) : 3300, 2215, 2180, 1080 cm1
NMR (DMS0-d,,ó ) : 1,17 (3H, s), 1,43 (3H, s), o
3,33-4,00 (5H, m), 5,19 (1H, br d, J=10Hz),
5,94 (1H, d, J=5Hz), 6,92 (1H, d, J=8Hz),
7,40-7,77 (2H, m)
BCP/PE-1680
61.023
MASSA: 328, 310, 295 [ch]22,4 : -76.62 (C=0.5, metanol)
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-07 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante a do Exemplo 29.
(3R,4S)-4-(2-Cianoiminotiazolidinil-3)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 270-2712C (dec.)
IV (Nujol) : 3300, 2210, 2180, 1078 cm1
NMR (DMSO-d.,ó) : 1,17 (3H, s) , 1,43 (3H, s) , O
3,33-4,00 (5H, m), 5,20 (1H, br d, J=10Hz),
5,96 (1H, d, J=5Hz), 6,93 (1H, d, J=8Hz),
7,39-7,72 (2H, m)
MASSA: 328, 310, 295 [c*-]22,4 : +75.32 (C=0.3, metanol)
Exemplo 31
Uma solução de (3S,4R)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (15,00 g) e N-cianoimidodiriocarbonato de dimetilo [(CH^S)2C=N-CN] (10,05 g) em piridina (75 ml) foi agitada a 802C durante 10 horas, e depois concentrada no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, e lavado com ácido clorídrico a 5%, salmoura, solução de aquosa de bicarbonato de sódio saturada, e salmoura, sucessivamente. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (300 g) e eluído com uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1). As fracções contendo o composto considerado foram combinadas e concentradas no vácuo para dar (3S,4R)-4-(3-ciano-2-metil-l-isotioureído)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (16,3 g).
p.f. : 193 a 1942C (dec.)
IV (Nujol) : 3490, 3410, 3220, 2240, 2200, 1530 cm1 NMR (DMSO-dg,6) : 1,18 (3H, s), 1,44 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,82 (1H, dd, J=9.6Hz, 5.7Hz), 5,09 (1H, br t, J=8.5Hz), 7,54 (1H, br s), 7,65 (1H, dd, J=8.5Hz, 2Hz), 8,60 (1H, d,
BCP/PE-1680
61.023
J=7.8Hz)
M?3 = -202.402 (C=l, etanol)
Exemplo 32
Ums mistura de (3S,4R)-4-(3-ciano-2-metil-l-isotioureído)Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (16,3 g) e solução de dimetilamina 50^ aquosa (81,5 ml) foi agitada sob refluxo durante 1,5 horas para formar precipitados brancos. Estes preci pitados foram reunidos por filtração, lavados com água fria e recristalizados a partir de etanol para dar (3S,4R)-4-(2-ciano-3,3-dimetilguani^ dino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopírano-6-carbonitrilo (12,05 g).
p.f. : 224 a 2262C (dec.)
IV (Nujol) : 3380, 3270, 2220, 2190, 1610, 1590,
1530 cm1
NMR (DMSO-d£, Ó ) : 1,15 (3H, s), 1,41 (3H, s),
3,03 (6H, s), 3,65 (1H, dd, J=9Hz, 6Hz),
4,97 (1H, t, J=9Hz), 5,77 (1H, d, J=6Hz),
6,90 (1H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, d, J=9Hz),
7,50-7,8 (2H, m) [cMp : -310.72 (C=1.0, metanol)
Exemplo 33
Uma solução de (3R,4S)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (2,40 g) e N-cianoimidoditiocarbonato de dimetilo [(CH^S)^C-N-] (1,61 g) em piridina (12 ml) foi agi. tada a 802C durante 10 horas, e depois concentrada no vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com ácido clorídrico aquoso a 5Z, e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi submetido a cromatogra fia de coluna sobre gel de sílica (48 g) e eluído com uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1). As fracçoes contendo o composto considera do foram combinadas e concentradas no vácuo para dar (3R,4S)-4-(3-ciano-2-metil-l-isotioureído)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetíl-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (2,17 g).
p.f.: 193 a 193.52C (dec.)
IV (Nujol) : 3490, 3410, 3220, 2230, 2200, 1530 cm1
-43BCP/PE-1680
61.023 ·?ιν + tf /
f)'
[^]^° = 206.102 (C=l, etanol)
Exemplo 34
Uma mistura de (3R,4S)-4-(3-ciano-2-metil-l-isotioureído)10
-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (2,12 g) e solução de dimetilamina aquosa a 50% (10,6 ml) foi agitada sob remoo. μ-w οου ex - 4- tn fluxo durante 1,5 horas para formar precipitados brancos. Estes precipitados foram reunidos por filtração, lavados com água, e recristalizados a partir de metanol para dar (3R,4S)-4-(2-ciano-3,3-dimetilguanidino)~ -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (1,03 g) ·
p.f. : 228 a 2292C
IV (Nujol) : 3360, 3250, 2220, 2180, 1580, 1520 cm'1
NMR (DMS0-d6,6) · 1,16 (3H, s), 1,41 (3H, s) ,
3,04 (6H, s), 3,64 (1H, dd, J=9Hz, 6Hz),
4,96 (1H, t, J=9Hz), 5,76 (1H, d, J=6Hz),
6,88 (1H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, d, J=9Hz)
7,45-7,75 (1H, m) [<> ]23 ; +312.12 (C=1.0, metanol)
Exemplo 35
Uma mistura de(3S,4S)-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,603 g) e 2-cianoiminotiazolidina (0,762 g) em trietilamina (4,2 ml) foi aquecida sob refluxo durante 9 horas. Os precipitados resultantes foram reunidos por filtração, e lavados com água, e recristalizados de metanol para dar (3S,4R)-4-(2-cianoiminotiazolidinil-3)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,56 g).
(ο'Ίρ : -78.32 (C=l, metanol)
Exemplo 36
Uma mistura de 3,4-epoxi-2,2-dietil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (1,07 g) e 2-cianoiminotiazolidina (0,89 g) em N,N-dimetilformamida-trietilamína (2:1, 7,5 ml) foi aquecida a 1002C com agitação durante 8 horas e 20 minutos. A mistura de reacção foi vazada em água, extraída com acetato de etilo, lavada com salmoura, e depois se cada sobre sulfato de magnésio anidro. Depois a solução foi evaporada no vacuo, o resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de gel de sí
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 lica utilizando uma mistura de acetato de etilo e n-hexano (1:1) como eluente. As fracções contendo o composto considerado foram concentradas no vácuo e o resíduo foi recristalizado de acetonitrilo aquoso a 50% para dar trans-4-(2-cianoiminotiazolidinil-3)-2,2-dietil-3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,48 g) .
p.f. : 255 a 2572C (dec.)
IV (Nujol) : 3365, 2210, 2170, 1605, 1075 cm-1
NMR (DMSO-d,, ó ) : 0,85 (3H, t, J=7.3Hz), 0,96
O (3H, t, J=7.3Hz)l,35-2,00 (4H, m), 3,40-3,65 (2H, m), 3,75-3,95 (2H, m), 3,98 (1H, dd,
J=6, 10Hz), 5,37 (1H, d, J=10Hz), 5,89 (1H, d, J=6Hz), 7,01 (1H, d, J=8.5Hz), 7,53 (1H, s),
7,66 (1H, d, J=8.5Hz)
MASSA: 338, 309
Anal. Calculada para C OHO N.O S :
lo Zu 4 Z
C 60.65, H 5.66, N 15.72
Encontrado : C 60.25, H 5,67, N 15.83
Exemplo 37
Uma mistura de trans-4-(2-cianoiminotiazolidinil-3)-2,2-die til-3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,28 g) e anidrido acético (0,15 ml) em piridina (1,4 ml) foi agitada durante a noite â temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo, e depois lavada com ácido clorídrico aquoso a 5%, solução de bicarbonato de sodio saturada e salmoura, sucessivamente. 0 extrato foi se cado sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado no vácuo para dar um resíduo de trans-3-acetoxi-4-(2-cianoiminotiazolidinil-3)-2,2-dietil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo, que foi dissolvido em tolueno (12,5 ml) e ao mesmo foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,35 ml). A mistura de reacção foi aquecida a 1002C com agitação durante uma hora e 40 minutos. 0 dissolvente foi evaporado no vácuo. 0 resíduo foi triturado com acetato de etilo e recristalizado a partir de acetonitrilo aquoso a 85% para dar 4-(2-cianoiminotiazólidinil-3)-2,2-dietil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,18 g).
p.f. : 251 a 2522C
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
IV (Nujol) : 2225, 2180, 1662 cm
NMR (DMSO-d,, cS ) : 0,96 (6H, t, J=8Hz), 1,80 (4H,
O q, J=8Hz), 3,79 (2H, t, J=7Hz), 4,36 (2H, t,
J=7Hz), 6,02 (IH, s), 6,94 (IH, d, J=9Hz),
7,49 (IH, s), 7,54 (IH, d, J=9Hz)
MASSA: 338, 309
Anal. Calculada para: C,nHinN,0S :
18 4
C 63.88, H 5.36, N 16.56
Encontrado : C 63.86, H 5.31, N 16.47
Exemplo 38
Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 2.
(1) trans-3-Acetoxi-4-(2-ciano-3-metilguanidino)-3,4-dihidro-
2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 223 a 2272C (dec.)
IV (Nujol) : 3380, 3250, 2225, 2170, 1740, 1604, 1560 cm 4
NMR (DMSO-dg,6) : 1,24 (3H, s), 1,34 (3H, s),
2,07 (3H, s), 2,66 (3H, d, J=5Hz), 4,99 (IH, d, J=9Hz), 5,19 (IH, d, J=9Hz), 6,96 (IH, d, J=8Hz), 7,11-7,33 (2H, m), 7,56 (IH, br s), 7,61 (IH, dd, J=2, 8Hz)
MASSA: 281, 266
Anal. Calculada para : C^H^Nç-O^ :
C 59.81, Ή 5.61, N 20.52
Encontrado : C 60.20, H 5.82, N 20.58 (2) trans-3-Acetoxi-4-(2-cianoimino-4,4-dimetilimidazolidinil-l)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo.
p.f. : 228 a 2312C (dec.)
IV (Nujol) : 3210, 3160, 2225, 2175, 1750, 1610 cm_1
NMR (DMSO-d ,ó) : 1,19 (3H, s) , 1,27 (6H, s),
1,37 (3H, s), 2,10 (3H, s) , 2,82 (IH, d,
J=9Hz), 3,22 (IH, d, J=9Hz), 5,12 (2H, s),
7,01 (IH, d, J=9Hz), 7,46 (IH, d, J=2Hz),
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
7,66 (IH, dd, J=2, 9Hz), 8,40 (IH, s)
MASSA: 381, 380, 321, 306
Exemplo 39
Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma manei ra semelhante ã do Exemplo 3.
(1) 4-(2-Ciano-3-metilguanidino)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 240 a 243°C (dec.)
IV (Nujol) : 3300, 2225, 2190, 1680, 1600 cm_1
NMR (DMS0-d,,O) : 1,39 (6H, s) , 2,91 (3H, s) ,
O
5,33 (IH, s), 6,99 (IH, d, J=8Hz), 7,62 (IH, dd, J=2, 8Hz), 7,80 (IH, d, J=2Hz),
9,12 (IH, br s), 11,73 (IH, br s)
MASSA: 281, 266
Anal. Calculada para : C^H^N^O :
C 64.04, H 5.37, N 24.89
Encontrado : C 64.21, H 5.55, N 24.86 (2) 4-(2-Cianoimino-4,4-dimetilimidazolidinil-l)-2-2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo.
p.f. : 250 a 2522C (recristalizado de etanol)
IV (Nujol) : 3200, 3150, 2220, 2180, 1660, 1610 cm-1
NMR (DMSO-d6,cí) : 1,38 (6H, s) , 1,43 (6H, s), 3,58 (2H, s), 6,01 (IH, s), 6,93 (IH, d, J=9Hz), 7,38 (IH, d, J=2Hz), 7,59 (IH, dd, J=2, 9Hz), 8,59 (IH, s)
MASSA: 321, 306
Anal. Calculada para : C^gH^gN^O :
C 67.27, H 5.96, N 21.79
Encontrado : C 67.32, H 6.04, N 21.47
Exemplo 40
Uma mistura de trans-4-(2-Ciano-3,3-dimetilguanidino)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,76 g), iodeto de metilo (0,60 ml) e carbonato de potássio (0,67 g) em N,N-dimetilformamida (4 ml) foi aquecida a 802C durante 5 horas. Depois de arre-47BCP/PE-1680
61.023
V fecimento, ã mistura de reacção foi adicionada uma mistura de acetato de etilo e ãgua. 0 precipitado foi arrefecido por filtração e recristaliza do a partir de metanol para dar trans-4-(2-ciano-l,3,3-trimetilguanidino) -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,11
g).
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
p.f. : 249 a 2512 C (dec)
IV (Nujol) : 3260, 2225, 2175, 1603, 1265, 1069 cm-1 NMR (DMSO-d.,cí) : 1,16 (3H, s), 1,44 (3H, s), u
(3H, s), 3,03 (6H, s), 3,70 (1H, dd,
10Hz), 4,91 (1H, d, J=10Hz), 5,86 d, J=6Hz), 6,92 (1H, d, J=9Hz), 7,49-7,72
2,58
J=6, (1H, (2H,
m)
MASSA: 327, 309, 294, 256
Anal. Calculada para : ^^·7^21^5θ2 :
C 62.37, H 6.47, N 21.39
Encontrado :
C 61.97, H 6.53, N 21.33
Exemplo 41
Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma ma20 I neira semelhante ã do Exemplo 10.
(1) 4-(2-Ciano-l,3,3-trimetilguanidino)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 164 a 1652C
IV (Nujol) : 2230, 2170, 1640, 1605 (ombro)
1280 cm_1
NMR (DMSO-d.,d) : 1,44 (6H, s), 2,86 (6H, s), O
3,03 (3H, s), 5,72 (1H, s), 6,99 (1H, d,
J=8Hz), 7,47 (1H, d, J=2Hz), 7,64 (1H, dd,
J=2, 8Hz)
MASSA: 309, 294
Anal. Calculada para : C^H^gN^O
C 66.00, Ή 6.19, N 22.64
Encontrado :
C 66.22, H 6.18, N 22.86 (2) 4-(3-Benzil-2-cianoitninoiniidazolidinil-l)-2,2-dimetil-48-
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 ax - 4-87
-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 177 a 1792C
IV (Nujol) : 2225, 2170, 1675, 1610, 1282 cm-1
NMR (DMS0-d6,ó) : 1,50 (6H, s), 3,39-3,89 (4H, m) ,
4,51 (2H, s), 6,08 (IH, s), 6,91 (IH, d, J=8Hz),
7,36 (5H, s), 7,60 (IH, dd, J=2, 8Hz), 7,64 (IH, br s)
MASSA: 383, 368, 292
Anal. Calculada para : ^23^21^5® :
C 72.04, H 5.52, N 18.26
Encontrado : C 71.99, Ή 5.68, N 18.37
Exemplo 42
Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma manei ra semelhante â do Exemplo 1.
(1) trans-4-(2-Cianoimino-4,4-dimetilimidazolidinil-l)3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo.
p.f. : 168 a 1719C
IV (Nujol) : 3560, 3230, 2225, 2175, 1610 cm-1
NMR (DMS0-d6,c>) : 1,17 (3H, s), 1,30 (6H, s),l,44 (3H,
s), 2,89 (IH, d, J=9Hz), 3,32 (IH, d, J=9Hz), 3,78 (IH, dd, J=6, 10Hz), 4,81 (IH,'d,.J=10Hz), 5,79 (lH,d, J=6Hz),6,92 (lH,d,J=9Hz),7,33 (IH,d,J=2Hz), 7,60(lH,dd, J=2, 9Hz) , 8,27 (IH, s)
MASSA: 339, 321, 306
Anal. Calculada para : C1oH„,Nc0„ :
lo 21 3 2
C 63.70, H 6.24, N 20.63
Encontrado : C 63.41, H 6.30, N 20.63 (2) trans-4-(3-Benzil-2-cianoiminoimidazolidinil-l)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 250 a 253°C (dec.)
IV (Nujol) : 3305, 2225, 2175, 1610, 1079 cm1
NMR (DMS0-d6,c£) : 1,20 (3H, s), 1,46 (3H, s),
3,00-4,00 (5H, m), 4,60 (IH, d, J=16Hz),
BCP/PE-1680
61.023
Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87
4,91 (IH, d, J=16Hz), 5,35 (IH, br d, J=9Hz),
5,89 (IH, d, J=6Hz), 6,92 (IH, d, J=8Hz), 7,36 (5H, br s), 7,49 (IH, d, J=2Hz), 7,61 (IH, dd, J=2, 8Hz)
MASSA: 401, 383, 368, 330
Anal. Calculada para: ^23^23^5θ2 ’
C 68.81, H 5.77, N 17.44
Encontrado : C 68.18, H 5.85, N 17.08 (3) trans-4-(2-Cianoiminooxazolidinil-3)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
p.f. : 243 a 245°C (dec.)
IV (Nujol) : 3290, 2210, 2190, 1625, 1282 cm_1 NMR (DMS0-d,,d) : 1,19 (3H, s) , 1,46 (3H, s), O
3,25-3,50 (IH, m) , 3,60-3,95 (2H, m), 4,60-4,75 (2H, m), 4,81 (IH, br d, J=10.3Hz), 6,03 (IH, d, J=5.2Hz), 6,97 (IH, d, J=8.5Hz), 7,65 (IH, dd, J=1.8 ,8.5Hz), 7,81 (IH, br s)
MASSA: 313, 312, 294, 279
Exemplo 43
Uma mistura de 4-(2-cianoiminoimidazolidinil-l)-2,2-dimetil· -2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo (0,59 g) e anidrido acético (0,94 ml) em piridina (5,9 ml) foi agitada a 1002C durante 4 horas. A mistura de reacçao foi arrefecida até ã temperatura ambiente e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com ácido clorídrico a 5Z e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente foi evaporado no vácuo para dar 4-(3-acetil-2-cianoiminoimidazolidinil-l)-2,2-dimetil-2H-l-benzopírano-6-carbonitrilo (0,41 g).
p.f. : 200 a 2012C
IV (Nujol) : 2220, 2170, 1690, 1655, 1620 cm'1
NMR (DMS0-d6,ó) : 1,52 (6H, s), 2,45 (3H, s) ,
3,5-4,2 (4H, m), 6,26 (IH, s), 6,92 (IH, d, J=9Hz), 7,63 (IH, dd, J=2, 9Hz), 7,85 (IH, d, J=9Hz)
MASSA: 335, 320, 292, 278
-50BCP/PE-1680
61.023 n c, ·ιιν
V' z <u'f ?
Anal. Calculada para: C1oH-_N_0 :
lo 1 / j Z
C 64.47, H 5.11, N 20.88
Encontrado : C 64.18, H 5.13, N 20.81
Depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito, foi efectuado na Grã-Bretanha em 2 de Junho de 1988, 16 de Agosto de 1988 e 4 de Janeiro de 1989, sob os N2s. 88 130 44 8, 88 194 49 3 e 89 000 89 /

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES lê.- Processo para a preparação de um composto da fórmula geral:
    Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 em que R e R sao, cada um, alquilo inferior,
    3 - 4 .
    R e hidroxi ou aciloxi e R e hidrogénio ou
    3 4
    R e R em conjunto formam uma união, e
    (i) Y é —S—, -0- ou um grupo da fórmula geral:
    R7
    I
    -Nem que R7 é hidrogénio, acilo ou alquilo inferior que pode ter substituinte(s) adequado(s), e
    R3 e r6 são, cada um, hidrogénio ou alquilo inferior, (ii) Y é como se definiu atrás, e
    R3 e R6 em conjunto formam alquileno inferior, ou
    BCP/PE-1680
    61.023 %
    (iii) Y-R é um grupo heterociclico que pode ter substituinte(s) adequado(s), e r6 é hidrogénio ou alquilo inferior, ou um seu sal, caracterizado por:
    (1) se fazer reagir um composto da fórmula geral:
    em que R e R sao, cada um, como se definiu atrás, com um composto da fórmula geral:
    Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 em que R , R e Y sao, cada um, como se definiu atrás, ou um seu sal, para proporcionar um composto da fórmula geral:
    em que R , R , R , R e Y são, cada um, como se definiu atrás, ou um seu sal, ou se submeter um composto da fórmula geral
    -52(2)
    BCP/PE-1680
    61.023 em que R , R , R , R e Y são, cada um, como se definiu atrás, ou um sal, a reacção de acilação para proporcionar um composto da fórmula geral:
    Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87
    25 (3)
    12 5 6 em que R , R , R , R e Y são, cada um, como se definiu atrás e R a é aciloxi ou um seu sal, ou
    se submeter um composto da fórmula geral:
    em que R , R , R , R e R são, cada um, como se definiu atrás, e
    R e hidroxi ou aciloxi, b
    -5335
    BCP/PE-1680
    61.023 ou um seu sal, a reacçao de eliminação de R^- H, para proporcionar o composto da fórmula geral:
    em um seu sal ou (4) se fazer reagir um fórmula geral:
    Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 composto da
    em que R1, 2 3 R , R , R4, R5 e R6 são , cada um, como se definiu atrás, ou um seu sal, com um composto da fórmula geral: R7 -X a a em que R7 o é alquilo inferior, e
    X é um resíduo de ácido a para proporcionar um composto da fórmula geral:
    -5435
    BCP/PE-1680
    61.023 sao, cada um, como se definiu
    „1 _2 „3 „4 5 „6 „7 em que R > R , R , R , R , R e R a atrás, ou um seu sal, ou
    (5) se fazer reagir um composto da fórmula geral:
    em que R e R são, cada um, como se definiu atrás, ou um seu sal, com um composto da fórmula geral:
    inferior
    Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 (6) em que R é a alquilo para proporcionar um composto da fórmula geral:
    sal, ou ou um seu se fazer regair um composto da fórmula geral:
    -5530
    BCP/PE-1680
    61.023
    7 .
    em que R , R , R , R , R e R são, cada um, como se definiu atrás,
    3.
    ou um seu sal, com um composto da fórmula geral:
    em é um grupo da fórmula geral:
    em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, e R? é como se definiu atrás, um grupo l-pirrolidinilo;morfolino; piperidino; 1-piperadinilo que pode ter substituinte(s) adequado(s); ou alcoxi inferior; ou um seu sal, para proporcionar um composto da fórmula geral:
    Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 em que R1· como se definiu atrás, ou um seu sal, ou
    25 (7) se fazer reagir um composto da fórmula^geral:
    em que R
  2. 2 3 4 5
    R , R , R , R e Y sao, cada um, como se definiu
    -56BCP/PE-1680
    61.023 atrás, definidos, ou um seu sal, com um composto da fórmula geral:
    em que é alquilo inferior, e é um resíduo de ácido, para proporcionar um composto da fórmula geral:
    Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 em que R,R,R,R,R,R e Y sao, cada um, como se definiu 3l atrás, ou um seu sal.
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