PT93982A - Processo de preparacao de derivados susbstituidos da quinazolina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados da quinazolina, substituídos, de intermediários úteis na sua preparação, ao processo de preparação de composições farmacêuticas contendo estes compostos e à sua utilização em terapia.

Deste modo, o presente invento proporciona, num primeiro aspecto, compostos de estrutura (I)

R

(I) na qual R^ é hidroxi, h i dr oxi a 1 qu i 1 o C-j_4, h i dr oxi a 1 coxi carboxialcoxi alcoxi Ci_4 alcoxi C-j_4, 0(CH2)mHet, alquil C-|„4NR6R7 ou 0(CH2)mNR6R7 em que mé2a4eR6eR7 são iguais ou diferentes e são, cada um, hidrogénio, alquilo C1_4, Het, ou -(CH2)nAr onde n é 0 a 4, Ar é um anel fenilo opcionalmente substituído, m é 2 a 4 e Het é um anel heterociclico opcionalmente substituído, ou R® e R7 conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel, saturado ou insaturado, contendo, opcionalmente, um ou mais heteroátomos adicionais; R^ e R^ são iguais ou diferentes e são, cada um, hidrogénio, alquilo C-|_4, -(CH2)nAr em que né0a4eAréum anel fenilo opcionalmente substituído, ou R^ e R^, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou insaturado contendo, opcional mente, um ou mais heteroátomos adicionais; e R^ e R® são iguais ou diferentes e são, cada um, hidrogénio, alquilo C-)_4, (CH2)nAr1 em que n é 0 a 4 e Ar1 é um anel fenilo opcionalmente substituído, ou R^ e R^, conjuntamente

70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 -4- com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou insaturado contendo, opcional mente, um ou mais heteroátomos adicionais; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Adequadamente, é hidroxi, hidroxia 1qui1 o C-)_4, carboxialcoxi Ci_4, hidroxialcoxi Ci_4, alcoxi C*jalcoxi C-|_4, 0(CH2)mHet, alquil C-|_4NR6R7 ou -0 (CH 2) mNR6R7 , mais adequadamente, R^ é hidroxi. De preferência, R^ é hidroxi, hidroxialcoxi C-1^4, ou 0(CH2)mNR^R7.

Adequadamente, o grupo R^ está na posição 6, 7 ou 8 do anel. De preferência, o grupo R^ está na posição 6 ou 8 do anel .

Adequadamente, RZ e R3 são iguais ou diferentes e são, cada um, hidrogénio ou (CH2)nAr em que né0a4eAréum anel fenilo opcionalmente substitufdo ou R^ e R3, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou insaturado contendo, opcionalmente, um ou mais heteroátomos

O Q adicionais. Mais adequadamente, um dos grupos R4 e RJ é hidrogénio ou alquilo C^_4 e o outro é hidrogénio, alquilo C-j_4 ou (CH2)nAr. Muito adequadamente, um dos grupos R£ e R° é hidrogénio ou alquilo C -j _ 4 e o outro é (CH2)nAr. De preferência, um dos grupos R^ e R^ é alquilo Ci_4 e o outro é (CH2)nAr; muito de preferência, um dos grupos R^ e R3 é alquilo C-|_4, em particular, metilo, e o outro é (CH2)nAr em que n é 0.

Adequadamente, Ar não está substituido ou está substitufdo por 1 a 3 substituintes seleccionados de entre hidrogénio, alquilo C-j„4, alcoxi C<|_4, alquil C-|_4tio, halogéneo, ciano, amino, hidroxi, carbamoflo, carboxi, alcanoflo C -j _ 4 ou trif1uorometi1 o. Mais adequadamente, Ar não está substitufdo ou está substitufdo, por dois substituintes seleccionados de entre hidrogénio, alquilo C -j _ 4, alcoxi C 1 „4 , alquil C -| _ 41 i o , halogéneo, ciano, amino, hidroxi, carbamoflo, carboxi, alcanoflo C-| _4 ou trif 1 uorometi lo. Mais de preferência, Ar não está substitufdo ou está substitufdo por dois substituintes

70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 seleccionados de entre alquilo C-j_4 e alcoxi 0-)..4. Muito de preferência, Ar não está substituído ou está substituído por um único substituinte seleccionado de entre os grupos acima mencionados, em particular, hidroxi, halogéneo, alquilo C-|_4 ou alcoxi C-)..4.

Adequadamente, R4 e R3 são iguais ou diferentes e são, cada um, hidrogénio, alquilo 0-)..4, (CH2)nAr^ em que n é 0 a 4 e Ar^ é um anel fenilo opcionalmente substituído, ou R 4 e R 3 , conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou insaturado contendo, opcionalmente, um ou mais heteroétomos adicionais. Mais adequadamente, um dos grupos R4 e R5 é hidrogénio ou alquilo C)_4 e o outro é hidrogénio, alquilo C-|_4 ou (CH2)nAr^, ou R4 e R3, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou insaturado contendo, opcionalmente, um ou mais heteroétomos adicionais. Muito adequadamente, um dos grupos R4 e R3 é hidrogénio ou alquilo ¢-)..4 e o outro é hidrogénio, alquilo C)_4 ou (CH2)nAr^. De preferência, um dos grupos R4 e R3 é hidrogénio ou alquilo C -j _4 e o outro é (CH2)nAr^; preferência, um dos grupos R4 e R3 é hidrogénio e o outro é (CH2)nAr1; muito de preferência um dos grupos R4 e R3 é Λ hidrogénio e o outro é (CH2)nAr1 em que n é 0.

Adequadamente, o grupo Ar^ não está substituído ou está opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes como acima se descreveu para Ar em R^ ou R3. De preferência, Ar^ não está substituído ou está substituído por um ou dois substituintes, por exemplo alquilo C-)..4, em particular, meti lo, ou um átomo de halogéneo, em particular flúor; ou alquilo C-|_4 e halogéneo, em particular metilo e flúor. Particularmente, de preferência, Ar^ está substituído por metilo na posição 2 do anel e por flúor na posição 4 do anel.

Adequadamente, R6 e R^ são iguais ou diferentes e são, cada um, hidrogénio, alquilo C)_4, Het ou (CH2)nAr em que os grupos Ar adequados e preferidos são definidos como acima para R^ e R3, ou conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados,

70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 -6- formam um anel saturado ou insaturado contendo, opcionalmente, um ou mais heteroátomos adicionais. Os anéis adequados incluem, por exemplo, anéis morfolino. Mais adequadamente, R® e são iguais e são, cada um, alquilo C.j_4-

Adequadamente, n é 2 a 4, de preferência n é 3.

Os grupos alquilo C-|_4 (quer sózinhos, quer como parte de um outro grupo) podem ser lineares ou ramificados.

Os grupos carboxia1coxi C<|_4 são grupos de estrutura 0(CH2)pC02R® em que p é 1 a 4 e R® é hidrogénio ou alquilo C^_4.

Os grupos Het (quer sózinhos, quer como parte de um outro grupo) incluem, por exemplo, anéis heterocfclicos de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos, por exemplo, grupos imidazolilo e piridilo.

Será de notar que os compostos de estrutura (I), em que um ou mais dos grupos R^ a R^ é um grupo alquilo Cg_4 (quer sózinho quer como parte de um outro grupo), podem conter um centro assimétrico devido à presença do grupo alquilo Cg„4. Tais compostos existirão como dois (ou mais) isómeros ópticos (enantiómeros). No âmbito do presente invento incluem-se quer os enantiómeros puros, quer as misturas racémicas (50% de cada enantiómero) quer as misturas desiguais dos dois. Além disso, todas as formas diastereoméricas possíveis (enantiómeros puros e suas misturas) estão abrangidas pelo âmbito do invento.

Os compostos do presente invento podem ser preparados por processos análogos aos conhecidos na arte. Deste modo, o presente invento proporciona, num aspecto adicional, um processo de preparação de um composto de estrutura (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender (a) a reacção de um composto de estrutura (II) er2r3

(II)

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Ο Q "J I na qual R^ e R0 são descritos como para a estrutura (I), R é um grupo R^ opcionalmente protegido e X é um grupo deslocável por uma amina, com uma amina de estrutura R^R^NH em que R^ e R^ são descritos como para a estrutura (I); (b) a reacção de um composto de estrutura (III)

X

(III) em que R^ é descrito como para a estrutura (II), R^ e R^ são descritos como para a estrutura (I) e X é um grupo deslocável por uma amina, com uma amina de estrutura R^R^NH em que R^ e R^ são descritos como para a estrutura (I); (c) para compostos de estrutura (I) em que NR^R^ e NR^R® são iguais, a reacção de um composto de estrutura (IV)

na qual R^ é descrito como para a estrutura (II) e X e X^ são ambos grupos deslocáveis por uma amina, com um composto de estrutura R^R^NH ou R^R^NH; ou (d) para compostos em que R^ é um grupo diferente de hidroxi, alquil C^^NR^R^ ou hidroxialqullo a alquilação de um composto de estrutura (V)

em que R^ a R® são descritos como para a estrutura (I); e, em seguida, opcional mente ° a remoção de todos os grupos protectores 0 a conversão de um grupo R^ num grupo ; ° a formação de um sal farmaceutlcamente aceitável.

Os grupos deslocáveis por uma amlna, X e X^, adequados, serão evidentes para os peritos na arte e incluem, por exemplo, halogéneo, em particular, cloro, S-alquilo ¢-)-4. tal como meti!tio, hidroxi e fenoxi. A reacção de um composto de estrutura (II) com uma amina R4R^NH é realizada, adequadamente, num solvente inerte a temperatura elevada. De preferência a reacção é realizada na ausência de um solvente, num recipiente fechado, a temperatura elevada, muito preferivelmente, num solvente inerte, por exemplo, dioxano, à temperatura de refluxo. A reacção de um composto de estrutura (III) com uma amina R^R^NH e a reacção de um composto de estrutura (IV) com uma amina adequada é realizada, adequadamente, na presença ou na ausência de um solvente inerte a temperatura elevada. Solventes adequados incluem, por exemplo, alcanóis C1 tais como isopropanol ou butanol, de preferência, isopropanol, dioxano ou tetra-hidrofurano. -1

Em particular, os grupos rejeitados X e X1 são halogéneo, de preferência, cloro, e podem ser deslocados por aminas R^R^NH e R4R5NH apropriadas, nas condições gerais descritas acima e nos exemplos específicos. Outras condições e reagentes, dependendo da natureza dos grupos rejeitados, serão evidentes para os peritos na arte; por exemplo, os compostos de estrutura 70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 -9

(I) em que R2 e R^ são ambos hidrogénio, podem ser preparados a partir dos compostos de estrutura (III) correspondentes em que X é hidroxi, por reacção com feniIfosforodiamidato utilizando o processo descrito em J. Het. Chem. (1972), 9, 1235. A alquilação de compostos de estrutura (V) é realizada, por exemplo, por reacção com uma base forte, tal como sódio, num solvente adequado, tal como um alcanol C -j „4, em particular etanol, seguida por tratamento com um agente de alquilação adequado de estrutura R^X^ em que R^® é hidroxialquilo ou (CH2)nR^R^ em que n, R^ e R^ são descritos como para a estrutura (I), e X^ é um grupo rejeitado, por exemplo halogéneo, em particular cloro e bromo. De preferência, a reacção de alquilação é realizada num solvente inerte tal como tolueno, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente utilizado, de preferência, à temperatura de refluxo.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de estrutura (I) podem ser preparados por procedimentos convencionais, por exemplo, por reacção com ácidos orgânicos e inorgânicos adequados, a natureza dos quais será evidente para os peritos na arte. Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados por reacção com os ácidos clorfdrico, sulfúrico ou fosfórico; ácidos sulfónicos alifáticos, aromáticos ou heterociclicos ou ácidos carboxilicos tais como, por exemplo, os ácidos cftrico, maleico ou fumárico, ou o ácido metilsulfónico.

Os compostos intermediários de estrutura (II) e (III) podem ser preparados por procedimentos análogos aos conhecidos na arte. As aminas de estrutura R2R3NH e R4R5NH estão comercialmente disponfveis ou podem ser preparadas por técnicas convencionais bem conhecidas dos peritos na arte da quimica orgânica. 1 1

Por exemplo, os compostos de estrutura (II) em que R1 é OCHg, e X é cloro, podem ser preparados pela via delineada no

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Esquema I. Será evidente, para os peritos na arte, que as reacções do Esquema 1 podem também ser realizadas em compostos (A) em que R^ ' é diferente de OCHj, para produzir compostos adicionais de estrutura (II).

Esquema I 0

(C)

70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 ·11·

Esquema II

(i) NaOCH3, nBuOH ( i i ) POC13

Alternativamente, os compostos de estrutura (III) podem ser preparados a partir de compostos de estrutura (D) - ver Esquema I - pelo processo utilizado em J. Med. Chem., 1981, 24, 127-140, Este processo alternativo é descrito no Esquema III.

III 70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 -12-

Esguema

OH OH

(i) NaOH/H20 (il) R4R5NH, solvente, β, (iii) PQClj, solvente, &

Os compostos de estrutura (V) podem ser preparados pelas reacções descritas nas opções (a) a (c) do processo anterior, por exemplo, podem-se usar essas opções para preparar compostos intermediários em que R1 ' é um grupo hidroxi protegido, por exemplo, um grupo metoxi, grupo este que pode então ser desprotegido para formar um grupo hidroxi. As condições para estas desprotecções serão evidentes para os peritos na arte e incluem, em particular, o tratamento com tribrometo de boro num solvente adequado tal como diclorometano, a baixa temperatura, i.e., de cerca de 0o a cerca de 5PC.

Os materiais de partida utilizados para preparar compostos de estruturas (II) e (III) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por técnicas convencionais. Adicionalmente, será de notar que podem ser utilizadas variações adiei ona i s dos esquemas acima mencionados, por exemplo, no Esquema III, os compostos de estrutura (H), em que X”1 é Cl, Λ podem ser substituídos por compostos de estrutura (H) em que X' é, por exemplo, meti 1 ti o e depois convertidos em compostos de estrutura (III), como se mostra. Estes compostos, nos quais X^ 70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 -13- 'fé*'?0’ é metiltio, são preparados por técnicas convencionais, por exemplo, por tratamento do precursor de tiona análogo,com iodeto de metilo em etanol, na presença de hidróxido de sódio. É de notar, e será evidente para os peritos na arte, que nas *1 reacções anteriores, onde necessário, os grupos R e os grupos em anéis aromáticos Ar e Ar^ (por exemplo grupos hidroxi ou amino) estarão na forma "protegida". Por exemplo, os grupos amino podem ser "protegidos" na forma de grupos nitro e convertidos em grupos amino quando apropriado, e os grupos hidroxi podem ser protegidos utilizando grupos padrão, por exemplo, como descrito em "Greene, T.W., Protective Groups in Organic Chemistry" que também apresenta exemplos de grupos protectores adicionais apropriados para outros grupos.

Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis exercem um efeito anti-secretor por inibição da enzima H+K+ATPase gastrintestinal, e, adicionalmente, mostraram ser úteis como inibidores da reabsorção óssea. adicional

Deste modo, num seu aspecto/, o presente invento descreve compostos de estrutura (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização em terapia.

Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis inibem, exogenamente e endogenamente, a secreção de ácido gástrico estimulada e são úteis no tratamento de doenças gastrintestinais em mamiferos, em particular, em humanos. Estas doenças incluem, por exemplo, as úlceras gástricas e duodenais e o Síndroma de Zollingei Ellison. Além disso, os compostos de estrutura (I) podem ser utilizados no tratamento de outras desordens onde é desejável um efeito anti-secretor, por exemplo, em pacientes com gastrite, gastrite induzida por NSAID, úlceras gástricas, hemorragias agudas do intestino superior, em pacientes com uma história de consumo de álcool, crónico e excessivo, e em pacientes com doença de refluxo gastroesofágico (DRGE).

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Adicionalmente, os compostos de estrutura (I) têm mostrado ser úteis em medicina como inibidores da reabsorção óssea. Em sujeitos normais há um equilíbrio entre a reabsorção óssea e a formação do osso, mas, contudo, em sujeitos com doenças que afectam os ossos tais como a osteoporose, a doença de Paget e o hiperparatiroidismo, e desordens relacionadas, este equilíbrio é perturbado. Como consequência, o sujeito sofre uma perda de tecido ósseo, uma diminuição da massa óssea e uma fragilidade óssea que podem resultar em fracturas. A reabsorção óssea (ou perda de osso) está associada com a actividade de células de osteoclastos, e pensa-se que os agentes que inibem a actividade destas células (e que inibem assim a reabsorção óssea) terão um efeito benéfico na redução da perda de osso e serão benéficos no tratamento dos estados de doença acima mencionados. Os presentes compostos têm mostrado ser inibidores da actividade dos osteoclastos e da reabsorção óssea e assim espera-se que sejam úteis em medicina no tratamento de doenças em que a perda de osso é um factor, em particular, na osteoporose, na doença de Paget e no hiperparatiroidismo.

Em uso terapêutico, os compostos do presente invento são normalmente administrados na forma de uma composição farmacêutica convencional.

Deste modo, o presente invento refere-se, num seu aspecto adicional, ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo um composto de estrutura (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um transportador farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são activos quando administrados oralmente, podem ser formulados como líquidos, por exemplo xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas.

Uma formulação liquida consistirá, geralmente, numa suspensão ou numa solução do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável em veiculo(s) llquido(s)

70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 -15-adequado(s), por exemplo, etanol, glicerina, um solvente não aquoso, por exemplo, polietileno-glicol, óleos, ou égua, com um agente de suspensão, conservante, aromatizante ou corante.

Uma composição na forma de um comprimido pode ser preparada utilizando qualquer (quaisquer) vefculo(s) farmacêutico(s) adequado(s) habitualmente, uti1izado(s) para a preparação de formulações sólidas. Exemplos de tais veiculos incluem o estearato de magnésio, o amido, a lactose, a sacarose e a celulose.

Uma composição na forma de uma cápsula pode ser preparada utilizando os procedimentos de encapsulação habituais. Por exemplo, podem-se preparar pelotas, contendo o ingrediente activo, utilizando transportadores convencionais e, depois, estas são introduzidas numa cápsula de gelatina dura; alternativamente, pode-se preparar uma dispersão ou suspensão utilizando qualquer (quaisquer) vefculo(s) farmacêutico(s) adequado(s), por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão é depois introduzida numa cápsula de gelatina mole.

As composições parentéricas tfpicas consistem numa solução ou suspensão do composto, ou do sal farmaceuticamente aceitável, num transportador aquoso estéril ou num óleo parentericamente aceitável, por exemplo, polietilenoglicol, poliviniIpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Alternativamente, a solução pode se liofilizada e depois reconstituída, com um solvente adequado, imediatamente antes da administração.

Uma formulação de supositório típica compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável que é activo quando administrado desta forma, com um agente ligante e/ou lubrificante tal como glicóis poliméricos, gelatinas ou manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais ou sintéticas de baixo ponto de fusão.

De preferência, a composição está na forma de uma dose unitária tal como um comprimido ou cápsula.

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Cada unidade de dosagem para administração oral contém, de preferência, de 1 a 250 mg (e para administração parentérica contém, de preferência, de 0,1 a 25 mg) de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como a base livre.

Os compostos farmaceuticamente aceitáveis do invento serão normalmente administrados num regime de dosagem diária (para um paciente adulto) de, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e 500 mg, de preferência, entre 1 mg e 250 mg, ou uma dose intravenosa,subcutânea ou intramuscular entre 0,1 mg e 100 mg, de preferência, entre 0,1 mg e 25 mg, do composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como a base livre, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes por dia. Adequadamente, os compostos, serão administrados durante um periodo de terapia continua, por exemplo, durante uma semana ou ma is.

Adicionalmente, os compostos preparados de acordo com o presente invento podem ser co-administrados com ingredientes activos adicionais, em particular, quando utilizados para tratar condições causadas ou exacerbadas pela acidez gástrica. Estes ingredientes incluem anti-écidos (por exemplo, carbonato ou hidróxido de magnésio e hidróxido de aluminio), drogas anti-inflamatórias não-esteróides (por exemplo, indometacina, aspirina ou naproxeno), esteróides, ou depurádores de nitrito (por exemplo, ácido ascórbico ou ácido aminossulfónico), ou outras drogas utilizadas para tratar úlceras gástricas (por exemplo, pirenzipina, prostanóides por exemplo 16,16-dimeti1-PGE2, ou antagonistas de histamina H2 (por exemplo, cimetidina).

Os exemplos seguintes ilustram o invento. As temperaturas estão indicadas em graus centígrados.

Exernp1 o 1 4-(N-Metilfenilamino)-2-(2-metilfenilamino)-8-hidroxiquinazolina

Disso!veu-se a 4-(N-metiIfenilamino)-2-(2-metiIfenilamino)-8--metoxiquinazolina (preparada como descrito na EP-A-88311461.3

70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 -17 copendente) (1,81 g, 0,0049 moí) em diclorometano (50 ml) e arrefeceu-se a 0-5sC sob azoto. Adicionou-se, gota-a-gota, tribrometo de boro (6,25 g, 0,025 moí), com uma seringa, através de um septo de borracha, durante um periodo de 10 minutos. A mistura reaccional foi agitada 3 horas a 0-5s e depois deixou-se a temperatura aumentar durante a noite até à temperatura ambiente. Adicionou-se a mistura reaccional em gelo e ajustou-se o pH a -12 com hidróxido de sódio e depois neutralizou-se com HC1 diluido. A fase orgânica foi separada, seca e evaporada até à secura. 0 resfduo sólido foi cristalizado a partir de metanol/água para dar o composto do titulo (0,66 g) , p.f. 174-— 17 5~C. C22H20N40. 0,4 H20

Encontrado C 72,69, H 5,71, N 15,38

Requer C 72,67, H 5,77, N 15,41

Exemplo 2

Hldrocloreto debis-2,4-(N-metilfenilamino)-8-hidroxiquinazolina

Suspendeu-se a bis-2,4-(N-meti1feni1amino)-8-metoxiquinazolina (preparada como descrito na EP-A-88311461.3 copendente) (4,5 g, 0,013 mol) em diclorometano (100 ml) e arrefeceu-se a Q-5SC numa atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota-a-gota, tribrometo dè boro (16,5 g, 0,066 mol), com uma seringa, através de um septo de borracha. A mistura reaccional foi agitada durante três horas a 0-5sC, deixou-se a temperatura aumentar até à temperatura ambiente durante a noite e, adicionou-se a mistura reaccional a gelo. A fase aquosa foi alcalinizada com hidróxido de sódio e depois neutralizada com HC1 diluido. A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca e evaporada até à secura. 0 residuo foi cromatografado em silica-gel com éter. 0 produto, em éter, foi acidificado com cloreto de hidrogénio etanólico (etanol saturado com HC1 gasoso) e o sólido produzido foi recolhido e recristalizado a partir de isopropanol/éter para dar o composto do titulo (0,52 g) na forma do seu sal de hidrocloreto, p.f. 208 — 210—C.

70 901 PJG/MPA/11992/22002/1 1 C22H20N4°- HC1- °’5 H2°

Encontrado C 65,97, H 5,37, N 13,62

Requer C 65,75, H 5,52, N 13,94

Exemplo 3 H idrobrometo....... de_____________4-(N-metilfenilamino)-2-[(2-metil-4- f1 uorofen iJ )amino]-8~hidroxiquinazolina.

Suspendeu-se a 4-(N-metΠfeni 1 amino)-2-[(2-meti1-4-fluorofenil)amino]-8-metoxiquinazolina (preparada como descrito na EP-A-88311461.3 copendente) (6,75 g, 0,016 moí) em diclorometano (150 ml) e a mistura foi arrefecida a 0~5SC sob azoto- Adicionou-se, gota-a-gota, tribrometo de boro (20 g, 0,08 mol) durante 10 minutos, com uma seringa, mantendo a temperatura a 0-52C, A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção estava incompleta (t.l.c.), e assim aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante oito horas, arrefeceu-se e adicionou-se a gelo. A mistura foi alcalinizada (NaOH) e, depois, neutralizada, (HC1 diluido), precipitando um sólido insolúvel que foi recolhido, lavado com água, seco e cristalizado a partir de metanol, para dar o composto do titulo (2,8 g) como o seu sal de hidrobrometo, p.f. >300~C. C22H19FN4°* HBr*

Encontrado C 58,02, H 4,39, N 12,12

Requer C 58,03, H 4,43, N 12,31

Exemplo 4 8-(3-Dimeti1aminopropoxi)-2-[(2-metilfeni 1)amino]-4-(N-metil-fenilamino)guinazolina.

Dissolveu-se sódio metálico (103 mg, 4,49 mmole) em etanol absoluto (20 ml) e adicionou-se a solução a uma suspensão de 2--[(2-metilfenil)amino]-4-(N-metilfenilamino)-8-hidroxiquinazolina (1,6 g, 4,49 mmole) em etanol (100 ml). A mistura foi aquecida até se obter uma solução limpida e, depois, o etanol foi evaporado. Adicionou-se tolueno (25 ml) e a mistura foi novamente evaporada até à secura. 0 residuo foi dissolvido

70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 em tolueno (50 ml) e a esta solução, adicionou-se uma solução de cloreto de N, N-dimetilaminopropilo (546 mg, 4,49 mmole) em tolueno (75 ml). A mistura resultante foi aquecida à temperatura de refluxo, durante a noite, arrefecida, lavada com água (2 x), seca e evaporada até à secura, para dar um óleo amarelo-acastanhado. Este óleo foi cristalizado a partir de éter/pentano para dar o composto do titulo (0,9 g) como flocos amarelos-acastanhados, p.f. 77-79sC. c27h31n5°

Encontrado C 73,27, H 7,17, N 15,64

Requer C 73,44, H 7,08, N 15,86

Exemplo 5

Hidrobrometo.....de......4-(N-meti 1 feni lamino)-2-C (2-meti 1 feni 1 )_amino] - -6-hidroxlquinazol ina

Deixou-se reagir a 4-(N-metilfenilamino)-2-[(2-metilfenil)amino]-6-metoxiquinazolina (preparada como descrito na EP—A—88311461.3 copendente) (3,0g, 0,0074 mol) e o tribrometo de boro (9,2 g, 0,037 mol) sob as condições descritas no Exemplo 3 para dar o composto do titulo (1,39 g), cristalizado a partir de metanol/éter etilico como o seu sal de hidrobrometo, p.f. 172-174-C. ^22^20^4®* UB·"· 0,8^0

Encontrado C 58,61, H 5,04, N 12,39

Requer C 58,49, H 5,04, N 12,40

Exemplo 6

Hidrocloreto de 4-(N-metiIfenilamino)-2-[(2-meti1-4-fluoro-feni1)amino]-6-hidroxiquinazolina

Deixou-se reagir a 4-(N-meti1feni1amino)-2-[(2-meti 1-4--fluorofenil)amino]~6-metoxiquinazolina (preparada como descrito na EP-A-88311461.3 copendente) (3,0 g, 0,007 mol) e o tribrometo de boro (8,75 g, 0.035 mol) e trabalhou—se o produto como descrito no Exemplo 2. Obteve-se o composto do titulo como o

70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 -20- seu sal de hidrocloreto (0,26 g) , cristalizado a partir de isopropanol/éter, p.f. 258-260-C. C22H19fn4°- Η0Ί <+2>5% I-P-A.)

Encontrado C 63,03, H 5,05, N 12,80

Requer C 62,92, H 5,09, N 12,81

Exemplo 7 4-(N~MetiIfenilamino)-2-[(2-meti1-4-fluorofeni1)amino]-6-(3--dimetilaminopropoxi)quinazolina A uma suspensão de hidrocloreto de 4-(N-metiIfenilamino)-2-[(2-meti1-4-fluorofeni1)amino]-6-hidro-xiquinazolina (2,05 g, 0,005 mol) em etanol (20 ml), adicionou--se uma solução de sódio (0,23 g, 0,01 mol) em etanol (15 ml). A solução resultante foi evaporada até à secura, e dissolveu-se o resíduo em tolueno seco (25 ml) e levou-se até à temperatura de refluxo. A esta solução adicionou-se uma solução recentemente preparada de cloreto de N,N-dimetilaminopropilo em tolueno (25 ml) ( a partir de 1,58 g, 0,01 mol do hidrocloreto) durante 15 minutos, sob azoto. A mistura reaccional foi aquecida à temperatura de refluxo durante a noite, arrefecida, lavada com Na2C0g aquoso e água, seca e evaporada até à secura para dar um residuo oleoso. Este foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando, primeiro, acetato de etilo e, depois, acetato de etilo/metanol, 5:1, como eluente. As fracções contendo o produto requerido (puro, como se verificou por t.l.c.) foram combinadas, evaporadas até à secura para dar um óleo, que solidificou em éter de petróleo, para dar o composto do titulo (0,6 g), p.f. 1Q3-104-C. c27h30FN5° <+ 1% H2°)

Encontrado C 69,85, H 6,37, N 14,93

Requer C 69,85, H 6,62, N 15,08

Exemplo 8 4-(N-Meti1fenilamino)-2-[(2-meti1-4-fluorofeni1)ami no]-6-(3--morfolinopropoxi)guinazolina

70 901 P JG./MPA/1 1992/22002/11 -21-

Substi tuincfo o cloreto de N ,N-dimeti 1 aminopropi 1 o por cloreto de 3-morfol inopropllo (a partir de 2,0 g, 0,01 mol de hidrocloreto) e utilizando proporções molares correspondentes dos outros reagentes, do Exemplo 7, obteve-se, após remoção do tolueno, um sólido oleoso. Este foi cristalizado a partir de éter etilico/pentano para dar o composto do titulo (1,34 g), p.f. 119-120~C. C29H32FN5°2

Encontrado C 69,71, H 6,40, N 13,66 Requer C 69,44, H 6,43, N 13,96

Exemplo 9 4-(N-Met ilfenilamino)-2-[(2-meti1-4-fluorofeni1)amino]-6-(2--dimetilaminoetoxi)quinazolina

Substituindo o cloreto de N , N-dimeti 1 anfinopropi 1 o por cloreto de N,N-dimeti1aminoetilo (a partir de 1,44 g, 0,01 mole de hidrocloreto) e utilizando proporções molares correspondentes dos outros reagentes, no Exemplo 7, obteve-se, após arrefecimento, a mistura reacional em tolueno. Esta foi trabalhada com água, seguindo-se HC1 2N. As soluções de lavagens com HC1 foram alcalinizadas com NaOH 2N e extraidas com diclorometano. 0 diclorometano foi lavado com água, seco e evaporado até à secura. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel utilizando acetato de etilo/metanol, 10:1, como eluente. Por combinação das fracções apropriadas (t.l.c.) e evaporação obteve-se um residuo oleoso. Este foi cristalizado a partir de éter etilico/pentano para dar o composto do titulo (0,73 g), 112-114-C. C26H28FN5°

Encontrado C 70,14, H 6,07, N 15,47

Requer C 70,09, H 6,33, N 15,72

Exemplo.....10 8-(Hi droxi etoxi)-4-(N-meti1fenilami no)-2-[(2-meti1feni1)ami nol-quinazolina

70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 -22 (i) Adicionou-se hidreto de sódio (0,325 g de dispersão a 50% em óleo, 6,75 mmol) a DMF seca (30 ml) e à solução agitada sob azoto seco adicionou-se uma solução de 8-hidroxi-2-[(2-metiIfeni1)amino]-4-(N-metiIfenilamino)quinazolina (2,4 g, 6,75 mmol) em DMF seca (30 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante uma hora (a solução vai de amareio-esverdeado a castanho-avermelhado), adicionou-se gota-a-gota, uma solução de bromoacetato de etilo (1,125 g, 6,75 mmol) em DMF seca (30 ml), durante 0,5 hora. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas e adicionou-se água, seguida de Na2C0g aq.. A mistura foi extrafda com acetato de etilo ( 2 x), e os extractos orgânicos combinados, foram lavados com égua, secos e evaporados para dar um óleo verde (2,9 g).

Este material foi cromatografado em silica gel utilizando CH2CI2 como eluente inicial. As fracções foram controladas por cromatografia de camada fina, e o produto principal foi eluido com CH2C12/metanol a 1%. As fracções com interesse foram combinadas e evaporadas até à secura para dar a 8--(etoxi carboni1metoxi)-4-(N-meti1fenilamino)-2-[(2-meti1feni1)-amino]quinazolina na forma de um sólido vidrado verde (2,4 g). (ii) Adicionou-se hidreto de aluminio e litio (0,27 g, 7,1 mmol) a THF destilado, seco (50 ml) e a mistura foi agitada num banho de gelo sob azoto seco. Adicionou-se gota-a-gota, uma solução de 8-(etoxicarboni!metoxi)-4-(N-metiIfenilamino)-2-[(2--metilfenil)amino]quinazolina (2,4 g, 5,43 mmol) em THF seco (30 ml) a uma velocidade tal, de modo a manter a temperatura da mistura reaccional abaixo de 5~C. Deixou-se a mistura atingir, livremente, a temperatura ambiente e agitou-se durante três horas. Adicionou-se água, cuidadosamente, seguida de um pouco de NaOH a 40%. Produziram-se duas fases e esta mistura foi extraida (2 x) com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram tratados com água (3 x) e com salmoura, secos (Νθ200^) e evaporados para dar um óleo que cristalizou, após se raspar o fundo do recipiente, obtendo-se um sólido amarelo (1,9 9) · -23- 70 901 PJ6/MPA/11992/22002/11 ..........

Este material foi cristalizado duas vezes a partir de acetona/éter etilico para dar o composto do titulo (0,66 g) como um sólido amarelo, p.f. 158—160~C. C24H24N4°2

Encontrado C 71,87, H 6,22, N 13,60

Requer C 71,98, H 6,04, N 13,99

Exemplo 11 2—(2—Meti 1 —4—fluorofen i1amino)-4-(N-meti1fenilamino)-8-(3-mor-folinopropoxi)guinazolina

Suspendeu-se a 2-(2-metil-4~fluorofenilamino)-4-(N-meti1feni1amino)-8-hidroxiquinazolina (1,6 g, 4,3 mmol) em etanol (25 ml) e à suspensão agitada adicionou-se uma solução de sódio (0,1 g, 4,3 mmol) em etanol (15 ml). A agitação continuou durante 15 minutos e a mistura foi evaporada até à secura, 0 residuo foi dissolvido em tolueno (50 ml) e aqueceu-se à temperatura de refluxo. A esta solução sob refluxo adicionou-se uma solução recentemente preparada de base de cloreto de 3--morfol inopropi lo (a partir de 1,28 g, 6,4 mmol de sal de hidrocloreto) em tolueno (20 ml). 0 refluxo continuou durante a noite e, após arrefecimento, a mistura foi lavada com solução de carbonato de sódio e com água, seca e evaporada. 0 óleo residual foi cromatografado em silica gel utilizando CHgC^ como solvente de eluição. Após evaporação das fracções relevantes, o residuo foi cristalizado a partir de éter etilico/pentano para dar o composto do titulo (1,5 g, 71¾). p.f. 133~1342C. c29 H32F N5°2

Encontrado C 69,23, H 6,54, N 13,82

Requer C 69,44, B 6,43, N 13,96

Exemplo12 (.?z.Met j 1-4-f luorofeni lamino)-4-(N-meti If enllaroino) -8-(3~d1 meti 1aminopropoxi)quinazolina

Substituindo o hidrocloreto de cloreto de 3-

70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 -24 -morfolinopropllo por hidrocloreto de cloreto de N,N-dimetilaminopropilo (1,6 g, 8,6 mmol), no Exemplo 11, e utilizando proporções molares correspondentes dos outros reagentes, obteve-se um sólido oleoso após cromatografia, Este foi cristalizado a partir de éter etilico/pentano para dar o composto do titulo (1,04 g, 53%), p.f. 110—112—C. c27 h30f n50

Encontrado C 70,51, H 6,55, N 15,01

Requer C 70,56, H 6,58, N 15,24

Exemplo 13 8~(Etoxicarbonilmetoxi)-4-(N-metilfenilamino)-2-[(2-metil~4--fluorofenil)amino]quinazolina A uma suspensão de hidreto de sódio (0,22 g, 0,0048 mol) em dimetilformamida (30 ml) adicionou-se uma solução de 2-[(2--metil-4-fluorofeni1)amino]-4-(N-metilfenilamino)-8-hidroxi-quinazolina (1,8 g, 0,0048 mol) em dimetilformamida (10 ml). A mistura reaccional foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente e depois adicionou-se, 1entamente, uma solução de bromoacetato de etilo (0,9 g, 0,0048 mol) em DMF (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 4 horas e depois adicionou-se água (50 ml) seguida de bicarbonato de sódio aquoso. A mistura básica foi então extraida com acetato de etilo, os extractos orgânicos foram lavados, secos e evaporados até à secura para dar o composto do titulo como um sólido cristalino castanho-amarelado (1,4 g, p.f. 134-136-C). C26h25fn4°3- °>24 h2°-

Encontrado C 67,0, H 5,3, N 12,0

Requer C 67,2, H 5,5, N 12,1

Exemplo14 6-(Hi drqxietqxi)-4-(N-meti1feni1amino)-2~[(2-metil-4-fluoro-feni1)ami no]qui nazolina A tetra-hidrofurano agitado, seco, (40 ml) arrefecido num banho de gelo, sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se hidreto 70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 -25-

de alumínio e Titio (0,15 g, 0,004 moí) durante um periodo de 10 minutos. Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante seis horas, arrefeceu-se e adicionou-se cuidadosamente égua (20 ml), seguida de NaOH a 40¾ . A mistura foi extraida com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados, secos e evaporados até à secura. 0 residuo foi cfomatografado em sllica-gel utilizando acetato de etilo como fase móvel. As fracções apropriadas (t.l.c.) foram combinadas e evaporadas e o residuo foi cristalizado a partir de álcool isopropllico/pentano para dar o composto do titulo (0,04 g) como o hemi-hidrato, p.f. 148-150~C.

Encontrado C 67,6, H 5,7, N 12,7

Requer C 67,4, H 5,7, N 13,1

Dados Biológicos (A) Actividade H+K+ATPase

Determinaram-se os efeitos, de uma única concentração elevada (100 μΜ) de um composto de estrutura (I), na actividade de ATPase estimulada por K em vesículas gástricas 1iofi1izadas. Foram também testados os compostos de estrutura (I) preferidos, numa gama de concentrações, para determinar os valores de CIgQ. (i) Preçaração de vesículas gástricas 1 iofi1izadas (H/K-ATPase)

As vesículas gástricas liofilizadas foram preparadas a partir da mucosa fúndica de porco segundo o processo de Keeling et. ai. (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985). (11) Actividade de ATPase estimulada por K+ A actividade de ATPase estimulada por K+ foi determinada a 372C na presença do seguinte: 10 mM de tampão Pipes/tris, pH 7,0, 2 mM de MgSC^, 1 mM de KC1, 2 mM de Na2ATP e 3-6 μg de proteína/ml de vesículas gástricas liofilizadas. Após incubação

70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 -26- durante 30 minutos, determinou-se o fosfato inorgânico hidrolisado a partir de ATP pelo processo de Yoda e Hokin (Biochem. Biophys. Res. Commun. 40, 880, 1970).

Os compostos de estrutura (I) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido que, até à concentração mais elevada utilizada, não teve efeito na actividade de ATPase estimulada por K+.

Determinou-se também o efeito da concentração mais elevada de cada composto de estrutura (I) na recuperação de uma quantidade padrão de fosfato inorgânico. (1i i) Resultados

Os compostos dos exemplos tinham valores de CI5Q na gama de 0,018 a 1,3 μΜ. (B) Actividade inibitória da reabsorção óssea A reabsorção óssea foi medida pelas acções de osteoclastos de ratazana isolados em fatias de osso cortical (Zaidi et aj[ Quarterly Jornal of Experimental Physiology 1988 73:471-485).

Foram mortas ratazanas Wistar recém-nascidas por decapitação e removeram-se os seus fémures e tibias. Os osteoclastos foram mecanicamente desagregados por curetagem dos ossos, em meio, seguida por agitação com uma pipeta. Os osteoclastos foram separados das outras células, por sedimentação, sobre as fatias de osso (15 minutos, 37-) após o que as porções foram removidas e suavemente lavadas. As fatias de osso foram então incubadas na presença de compostos de teste (37SC, CO2 com 10% de humidade, 18 horas) e fixadas com glutaraldeido. 0 grau de reabsorção óssea foi então avaliado pela área de erosões produzidas pelos osteoclastos utilizando microscopia electrónica de varrimento. Os dados foram integrados a partir das medidas de 6 fatias de osso, em cada uma de duas experiências i ndependentes.

Os compostos de teste foram dissolvidos em etanol que também foi adicionado a incubações de controlo (1%) na ausência de composto.

70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 -27-

Cone. (μΜ) Reabsorção óssea (%) Controlo 100 ± 27 Exemplo 6 10 7 ± 4 100 Média ± EP , n=12 o -H I-- Exemplo A Um comprimido para administração combinação de oral é preparado por Mg/Comprimido Composto de estrutura (I) 100 lactose 153 Amido 33 crospovidona 12 celulose microcristalina 30 estearato de magnésio 2 330 mg num comprimido de 9 mm.

Exemplo B

Uma injecção para administração parentérica é preparada a partir do seguinte

Composto de estrutura (I) ácido cítrico 1M hidróxido de sódio (qs) água para Injectávels EP 0 composto de estrutura (I) o pH é lentamente ajustado a pH de sódio. Prefez-se depois a %p:p 0,50% (p:v) 30% (v:v) até pH 3,2 até 100 ml s dissolvido no ácido cítrico e 3,2 com a solução de hidróxido solução até 100 ml com égua,

70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 esteri 1 izou-se por filtração e encerrou-se·.- em ampolas e frascos de tamanho apropriado.

Claims (1)

1. 70 901 PJ8/MPA/11992/22002/11 -29- REIVIND ICAC5ES 1â. - Processo de preparação de um composto de estrutura (I)

   em que fO é hidroxi, hidroxia 1qui1 o C-|_4, hidrox1 a 1 coxi C-|_4, carboxi(alcoxi C-|_4), alcoxi C-|_4 alcoxi C-|_4, 0(CH2)mHet, alquil C1_4NR6R7 ou 0(CH2)mNR6R7 em que m é 2 a 4 e R6 e R7 são iguais ou diferentes e são, cada um, hidrogénio, alquilo C-j„4, Het, ou -(CH2)nAr onde n é 0 a 4, Ar é um anel fenilo opcionalmente substituido, m é 2 a 4 e Het é um anel heterociclico opcionalmente substituido, ou R° e R', conjuntamente com 0 azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou insaturado contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais; R^ e R^ são iguais ou diferentes e são, cada um, hidrogénio, alquilo C -j _4, ~(CH2)nAr em que né0a4eAréum anel fenilo opcionalmente substituido, ou R^ e R^, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou insaturado contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais; e e sg0 iguais ou diferentes e são, cada um, hidrogénio, alquilo 0ί_4, (CH2)Ar** em que n é 0 a 4 e Ar^ é um anel fenilo opcionalmente substituido, ou R^ e R®, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou insaturado contendo opcional mente um ou mais heteroátomos adicionais; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender -30- 70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 (a) a reacçio de um composto de estrutura (II)

   em que e são descritos como para a estrutura (I), R^ é um grupo R^ opcionalmente protegido e X é um grupo deslocável por uma amina, com uma amina de estrutura R^R^NH em que R^ e R^ são descritos como para a estrutura (I); (b) a reacção de um composto de estrutura (III) X K 1'

   (III) em que R^' é descrito como pera a estrutura ¢11), e sSo descritos como para a estrutura (I) e X é um grupo deslocável por uma amina, com uma amina de estrutura R*R3NH em que R* e R^ são descritos como para a estrutura (I); ou (c) para compostos de estrutura (I) em que NR^R^ e NR^R^ são iguais, a reacção de um composto de estrutura (IV)

   em que é descrito como para a estrutura (II) e X e x”' são ambos grupos deslocáveis por uma amina, com um composto de estrutura R^R^NH ou R^R^NH;

   70 901 PJG/MPA/11992/22002/11 -31- (d) para compostos em que R** é diferente de hidroxi, de alquil C1-4 NR6R7 ou de hidroxialquilo C-j_4, a alquilação de um composto de estrutura (V)

   em que R^ a R^ são descritos como para a estrutura (l); em seguida, opcionalmente, e a remoção de todos os grupos protectores; 0 a conversão de um grupo R^ num outro grupo R^; ° a formação de um sal farmaceuticamente aceitável. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na estrutura (I), um de R^ e R ser (CH2)nAr em que n é 0 e Ar é fenilo, e o outro ser meti lo, e um de R^ e R^ ser hidrogénio e o outro ser (CH2)nAr^ em que n é 0 e Ar^ é um anel fenilo substituido. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 2, Λ , caracterizado por, no composto de estrutura (I) Ar estar substituido por um grupo metilo na posição dois ou por um grupo metilo na posição dois e um grupo flúor na posição 4. 4i. — processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por, no composto de estrutura (I), R^ ser hidroxi. 5a. — Processo de acordo com a reivindicação 3, car ac ter i zado por, no composto de estrutura (I), P ser hi droxi a 1 coxi C1_4 ou 0(CH2)mNR6R7 em que m, R6 e R7 são descritos como para a estrutura I na reivindicação 1.

   70 901 PJ6/MPA/11992/22002/11 -32- 6§- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de estrutura (I) ser 4-(N-Metilfenilamino)-2-(2-metilfenilamino)-8-hidroxiquinazolina Hidrocloreto de bis-2,4-(N-metiIfenilamino)-8-hidroxiquinazolina Hidrobrometo de 4-(N-meti1feni1amino)-2-[(2-meti1-4- fluorofeni1)amino]-8-hidroxiquinazolina 8-(3-Dimetilaminopropoxi)-2-[(2-meti1feni1)amino]-4-(N-meti1-fenilamino)quinazol ina Hidrobrometo de 4-(N-met11feni1amino)-2-[(2-metilfeni1)amino]--6-hidroxiquinazolina Hidrocloreto de 4-(N-metilfenilamino)-2-[(2-metil-4-fluorofeni 1)amino]-6-hidroxiquinazolina 4-(N-Meti1fen i1ami no)-2-[(2-meti1-4-f1uorofeni1)ami no]-6-(3-d i-metilaminopropoxi)quinazolina 4-(N-MetiIfenilamino)-2-[(2-meti1-4-fluorofeni1)amino]-6-(3-moi— folinopropoxi)quinazolina 4-(N-MetiIfenilamino)-2-[(2-meti1-4-fluorofeni1)amino]-6-(2-di-metilaminoetoxi)quinazolina 8-(Hidroxietoxi)-4-(N-metiIfenilamino)-2-[(2-metiIfeni1)amino]~ quinazolina 2-(2-Meti 1-4-f1uorofeni1ami no)-4-(N-meti1feni1amino)-8-(3-morfo-1inopropoxi)quinazolina 2-(2-Metil-4-f1uorofenilamino)-4-(N-metiIfenilamino)-8-(3-dimeti laminopropoxi )quinazol ina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7ã.~ Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender associar um composto de estrutura (I), preparado como descrito na reivindicação 1, com um veiculo farmacêutico. 70 901 PJ6/MPA/11992/22002/11 -33- reivindicação 7, (I) ser seleccionado 8ã. - Processo de acordo com a caracterizado por o composto de estrutura de entre os descritos na reivindicação 6. Lisboa, “8. A6U. 1990 Por SMITHKLINE BEECHAM INTERCREDIT B.V. - 0 AGENTE OFICIAL - _