JPH0317068A - 置換キナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換キナゾリン誘導体、それらの製造方法、そ
れらの製造に有用な中間体、それらを含有する医薬組威
物および治療番；おけるそれらの使用に関する。

したがって、本発明は、第ｌの態様において、式（■）
： ｃ式中　Ｈ２〜Ｒ６は式（１）の記載と同じｊで示され
る化合物をアルキル化し、その後、所望［式中　Ｒｌは
ヒドロキシ、ヒドロキシーアルキル（アルキルの炭素数
ｌ〜４）、ヒドロキシーアルコキシ（アルコキシの炭素
数１〜４）、カルボキシーアルコキシ（アルコキシの炭
素ｆｆ１〜４）、アルコキシーアルフキシ（玲アルコキ
シの炭素数１〜４）、０　（Ｃ　Ｈ　２）−Ｈ　ｅ５炭
素数１〜４のアルキルーＮＲ’Ｒ７またはＯ　（Ｃ　Ｈ
　ｔ）．Ｎ　Ｒ　’　Ｒ　’、慣は２〜４、Ｒ″および
Ｒ′は同一まｔ；は異なり、各々、水素、炭素数１−４
のアルキル、Ｈｅｔまたは−（ＣＨｘ），Ａｒ、ｎはＯ
〜４、Ａｒは所望により置換されていてもよいフェニル
環、ｍは２〜４、Ｈａｔは所望により置換されていても
よい複素環式環であるか、またはＲ’８よびＲ１がそれ
らが結合する窒素と一緒になって、所望によりさらに１
以上のへテロ原子を有していてもよい飽和または不飽和
環を形成し、Ｒ″およびＲ１は同一または異なり、各々
、水素、炭素数１〜４のアルキルまたは−（Ｃ　Ｈ　＊
：ＬＡｒｑ　ｎは０〜４、Ａｒは所望により置換されて
いてもよい７エニル環であるか、またはＲ！およびＲ３
がそれらが結合する窒素厚子と一緒になって、所望によ
りさらに１以上のへテロ厚子を有していてもよい飽和ま
Ｉ；は不飽和環を形戊し、 Ｒ’８よびＲ％は同一まｌ；は異なり、各々、水素、炭
素数１〜４のアルキルまたは（Ｃ　Ｈ　ｚｌＡｒ’ｓ　
ｎはＯ〜４，Ａｒ’は所望により置換されていてもよい
７エニル環であるか、またはＲ’８よびＲ′がそれらが
結合する窒素原子と一緒Ｉこなって、所望によりさらに
１以上のへテロ原子を有していてもよい飽和または不飽
和環を形戊する１ で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
する。

好適には、Ｒｌはヒドロキシ、ヒドロキシーアルキル（
アルキルの炭素数ｌ〜４）、ヒドロキシーアルコキシ（
アルコキシの炭素数１〜４）、カルボキシーアルフキシ
（アルコキシの炭素数１〜４）、アルコキシーアルコキ
シ（各アルフキシの炭素数ｌ〜４）、Ｏ　（Ｃ　Ｈ　ｘ
）．Ｈｓｔ，炭素数！〜４のアルキルーＮＲ＠Ｒ’また
は−０（ＣＨ．）．ＮＲ’Ｒ’，さらに好適には　Ｒｌ
はヒドロキシである。好ましくは、Ｒ１はヒドロキシ、
ヒドロキンーアルコキシ（アル’：Ｉ’ｆ−’ｉｆ）炭
素数１−４）またハＯ　（Ｃ　Ｈ　ｔ）．Ｎ　Ｒ　’Ｒ
Ｆである。

好適には　Ｒｌ基は環の６、７または８位にある。好ま
しくは　Ｒｌ基は環の６または８位にある。

好適には　ＲｌおよびＲ３は同一または異なり、各々、
水素または−（Ｃ　Ｈｚ）．Ａｒ　（ｎは０　〜４　、
Ａ　ｒは所望により置換されていてもよいフェニル環）
であるか、またはＲ２およびＲ３がそれらが結合する窒
素厚子と一緒になって、所望によりさらに１以上のへテ
ロ原子を有していてもよい飽和または不飽和環を形成す
る。さらに好適には、Ｒ！およびＲ３の一方は水素また
は炭素数ｌ〜４のアルキルであり、他方は水素、炭素数
ｌ〜４のアルキルまたは（ＣＨｚ）ｍＡｒである。最も
好適には、Ｒ！およびＲ３の一方は水素または炭素数１
〜４のアルキルであり、他方は（ＣＨ，）．Ａｒである
。好ましくは、Ｒ”８よびＲ１の一方は炭素数１〜４の
アルキルであり、他方は（ＣＨ．），Ａｒであって、最
も好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方は炭素数１〜４の
アルキル、特にメチルであり、他方は（ＣＨ．）−Ａｒ
（ｎは０）である。

好適には、Ａｒは非置換であるか、または水素、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数
１〜４のアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒ
ドロキシ、カルバモイル、カルポキシ、炭素数１〜４の
アルカノイルまたはトリフルオロメチルから選択される
１〜３１’ｌｉの置換基により置換されている。さらに
好適には、Ａ『は非置換であるか、または水素、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数
１〜４のアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒ
トロキシ、カルバモイル、カルボキシ、炭素数１〜４の
アルカノイルまたはトリフルオロメチルから選択される
２個の置換基により置換されている。さらに好ましくは
，Ａｒは非置換であるか、または炭素数ｌ〜４のアルキ
ルまたは炭素数１〜４のアルコキシから選択される２個
の置換基により置換されている。最も好ましくは、Ａｒ
は非置換であるか、または前記の群、特にヒドロキシ、
ハロゲン、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数ｌ〜４
のアルコキシから選択される１個の置換基により置換さ
れている。

好適には、Ｒ４およびＲｓは同一または異なり、各々、
水素、炭素数ｌ〜４のアルキルまたは（Ｃ　Ｈｚ）．Ａ
ｒ”　（ｎは０〜４、Ａｒ’は所望により置換されてい
てもよいフェニル環）であるか、またはＲ１およびＲ“
がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によ
りさらにｌ以上のへテロ原子を有していてもよい飽和ま
たは不飽和環を形或する。さらに好適には　Ｒｌおよび
Ｒ″の一方が水素または炭素数１〜４のアルキルであり
、他方が水素、炭素数ｉ〜４のアルキルまたは（ＣＨｆ
ｆ）．Ａｒ’であるか、またはＲ４およびＲＳがそれら
が結合する窒素厚子と一緒になって、所望によりさらに
１以上のへテロ原子を有していてもよい飽和または不飽
和環を形或する。最も好適には、Ｒ′およびＲ′の一方
が水素または炭素数１〜４のアルキルであり、他方が水
素、炭素数ｌ〜４のアルキルまたは（ＣＨｚ）＊Ａｒ”
である。好ましくは、Ｒ４およびＲ１の一方が水素また
は炭素数ｌ〜４のアルキルであって他方が（ＣＨｚ）．
Ａｒ’であり、さらに好ましくは　Ｒ４およびＲｌの一
方が水素であつて他方が（　Ｃ　Ｈ　１　）　ｍ　Ａ　
ｒ　’であり、最も好ましくは、Ｒ４およびＲｓの一方
が水素であって他方が（ＣＨＩ），Ａｒ’　（ｎは０）
である。

好適には、Ａｒ’基は非置換であるか、または所望によ
り前記Ｒ２またはＲ″におけるＡ『に関するｌ〜３個の
置換基により置換されている。好ましくは，Ａｒ’は非
置換であるか、またはｌまたは２個の置換基、例えば、
炭素数１〜４のアルキル、特にメチル、またはハロゲン
原子、特にフッ素；または炭素数１〜４のアルキルとハ
ロゲン、特にメチルとフッ素により置換されている。特
に好ましくは、Ａｒ’は環の２位にてメチルにより、か
つ環の４位にてフッ素により置換されている。

好適には、Ｒ″およびＲ１は同一または異なり、各々、
水素、炭素数１〜４のアルキル、Ｈｅｔまたは（ＣＨ．
）．Ａｒであり、その好適かつ好ましいＡｒ基は前記Ｈ
ｚおよびＲ３と同じであるか、またはそれらが結合する
窒素と一緒になって、所望によりさらにｌ以上のへテロ
厚予を有していてもよい飽和または不飽和環を形成する
。好適な環は、例えば、モルホリノ環を包含する。さら
にＥＦ適には、Ｒ−およびＲ１は同一であり、各々、炭
素数ｌ〜４のアルキルである。

好適には、ｎは２〜４、好ましくはれは３である。

炭素数１〜４のアルキル基（単独でまたは他の基の一部
として）は、直鎮または分枝鎖とすることができる。

カルボキシーアルコキシ（アルコキシの炭素数ｌ〜４）
基は、式： ０（ＣＨ，），Ｇｏ，Ｒ” 〔式中、ｐは１〜４、Ｒｓは水素または炭素数１〜４の
アルキルを意味する１ で示される基である。

Ｈａｔ基（単独でまたは他の基の一部として）は、例え
ば、１以上のへテロ厚子を含有する５−または６一員の
複素環式環、例えば、イミダゾイルおよびビリジル基を
包含する。

Ｒ１〜Ｒ７の１以上が炭素数３〜４のアルキル基（単独
でまたは他の基の一部として）である式（Ｉ）の化合物
が、炭素数３〜４のアルキル基の存在により不斉中心を
有しうろことは明らかである。かかる化合物は、２種（
またはそれ以上）の光学異性体（エナンチオマー）とし
て存在する。両方の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合
物（各エナンチオマ−５０％づつ）および各エナンチオ
マーの非等量混合物は本発明の範囲に包含される。さら
には、可能なすべてのジアステレオマー形（純粋なエナ
ンチオマーおよびその混合物）も本発明の範囲内である
。

本発明の化合物は、当該分野においる公知方法により製
造することができる。したがって、本発明は、さらなる
態様において、 （ａ）式（■）： ［式中、ＲｚおよびＲ′は式（１）の記載と同じ、Ｒｌ
’は所望により保護されていてもよいＲ’基、Ｘはアミ
ンにより置換可能な基を意味する］で示される化合物を
、式： Ｒ”Ｒ”ＮＨ ［式中、Ｒ４およびＲ１は式（１）の記載と同じ１で示
されるアミンと反応させるか、 （ｂ）式（■）： 【式中、Ｒ１″は式（ｎ）の記載と同じ、Ｒ４およびＲ
５は式（Ｉ）の記載と同じ、Ｘはアミンにより置換可能
な基を意味する１ で示される化合物を、式： Ｒ富Ｒ３ＮＨ ［式中、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の記載と同じ］で示
されるアミンと反応させるか、 （ｃ）ＮＲ”Ｒ’およびＮＲ’Ｒ’が同じである式（１
）の化合物では、式（■）： ｃ式中　Ｒ　ｌＩは式（ＩＩ）の記載と同じ、Ｘおよび
Ｘ１は共にアミンにより置換可能な基を意味する］で示
される化合物を、式： Ｒ’Ｒ”ＮＨまたはＲ’Ｒ’ＮＨ で示される化合物と反応させるか、または（ｄ）Ｒ’が
ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキルーＮＲ●Ｒ７まｔ
；はヒドロキシーアルキル（アルキルの炭素数１〜４）
以外の基である化合物では、式（Ｖ）： ［式中、Ｒ２〜Ｒ６は式（１）の記載と同じ１で示され
る化合物をアルキル化し、その後、所望により、いずれ
の保護基も除去し、Ｒｌｌ基をＲ１基に変え、医薬上許
容される塩を形成させることからなる式（Ｉ）の化合物
またはその医薬上許容される塩の製造方法を提供する。

アミンにより置換可能な好適な基、Ｘおよびｘ１は、当
業者にとっては明らかであり、例えば、ハロゲン、特に
塩素、メチルチオのようなＳ−アルキル（アルキルの炭
素数１〜４）、ヒドロキシおよびフエノキシを包含する
。

式（巾）の化合物とアミンのＲ４Ｒ’ＮＨとの反応は、
好適には、不活性溶媒中、高温にて実施する。

好ましくは、肱反応を、溶媒の不在下、密封容器中、高
温にて実施する。最も好ましくは、不活性溶媒、例えば
、ジオキサン中、還流温度にて実施する。

式（ＩＩＩ）の化合物とアミンのＲ’Ｒ”ＮＨとの反応
および式（ｒＶ）と好適なアミンとの反応は、好適には
、不活性溶媒の存在下または不在下、高温にて実施する
。好適な溶媒は、例えば、イングロパ／一ルまたはブタ
ノールのような炭素数１〜４のアルカノール、好ましく
は、イソグロパノール、ジオキサンまたはテトラヒドロ
フランを包含する。

特に、脱離基ＸおよびＸ１はハロゲン、好ましくは塩素
であって、前記および個々の実施例における一般条件下
、適当なアミンのＲ”Ｒ’ＮＨおよびＲ’Ｒ’ＮＨによ
り置換することができる。脱離基の特性に依存する他の
条件および試薬は当業者にとっては明らかであり、例え
ば、Ｒ１およびＲ３が共に水素である式（１）の化合物
は、ジャーナル・オプ・ヘテロサイクリック・ケミスト
リー（Ｊ　．ＨａＬＣｈｅｍ．）．　９　．　１　２　
３　５に記載の方法に従い、Ｘがヒドロキシである式（
ＩＩＩ）の対応する化合物を７エニルホスホルジアミデ
ートと反応させることによって製造することができる。

式（ｖ）の化合物のアルキル化は、例えば、炭素数ｌ〜
４のアルカノール、特にエタノールのような好適な溶媒
中、ナトリウムのような強塩基と反応させ、つづいて式
： ＲＩ●ｘｓ ［式中、Ｒ″はヒドロキシアルキル（アルキルの炭素数
１−４）または（Ｃ｝１１）ｎＲ●Ｒ’（ｎ，Ｒ’およ
びＲ′は式（１）の記載と同じ）、Ｘ３は脱離基、例え
ば、ハロゲン、特に塩素または臭素を意味する〕 で示される好適なアルキル化剤と反応させることによっ
て実施することができる。該アルキル化反応ハ、好まし
くは、トルエンのような不活性溶媒中、室温と使用溶媒
の還流温度の間の温度、好ましくは、還流温度にて実施
する。

式（Ｉ）の化合物の医薬上杵容される酸付加塩は、標準
操作により、例えば、その特性が当業者に明らかである
好適な有機または無機酸と反応させることによって製造
することができる。例えば、医薬上許容される塩は、塩
酸、硫酸またはリン酸；脂肪族、芳香族または複素環式
スルホン酸または、例えば、クエン酸、マレイン酸また
は７マル酸のようなカルボン酸、またはメチルスルホン
酸と反応させることにより形成することができる。

式（Ｉ［）および（ＩＩＩ）の中間化合物は、当該分野
における公知方法に類似する操作により製造するととが
できる。式：Ｒ″Ｒ”ＮＨおよびＲ’Ｒ’ＮＨのアミン
は、商業上入手可能であるか、または有機化学の分野に
おける当業者に周知の標準技法により製造することがで
きる。

例えば、Ｒｌ’がＯＣＲ．で、Ｘが塩素である式（ｎ）
の化合物は、反応式Ｉに略図する経路により製造するこ
とができる。反応式Ｉの反応はまた、Ｒｌ″がＯＣＨＩ
以外である化合物（Ａ）で実施し、さらなる式（ｎ）の
化合物が得られることは当業者にとって明らかである。

０→　Ｈ，，Ｐｄ／ｃ　　ｌ　Ｏ％，ＥｔＯＨ（ｉｉ）
　　ＫＮＣＯ，ＡｃＯＨ，ＮａＯＨ（ｕｉ）　　Ｐ　Ｏ
ＣＩ２ｓ，ＰｈＮＭｅｔ．　　Δ（ｉｖ）　　Ｒ’Ｒ’
ＮＨ，ＮａＯＡｃ，ＴＨＦ／Ｈ！Ｏ，Δ 反応式Ｉの反応が、式（ＩＶ）の化合物を介して進行す
る、少なくとも、Ｄが反応式Ｉにあることに注意すべき
である。

Ｒ４およびＲｓが共に水素、炭素数ｌ〜４のアルキルま
たは（ＣＨｔ）ｎＡｒ’であるか、一方が炭素数ｉ〜４
のアルキルであり他方が（ＣＨ，）ｎＡｒ’であって、
Ｘが塩素である式（ＩＩＩ）の化合物は、反応式■に略
図する操作により製造することができる。

（　ｒ　）　　ＮａＯ　Ｃ　Ｈ　３１　ｎ−ＢｕＯ　Ｈ
（ｔｉ）　　ＰＯＣＱｓ また、式（ＩＩＩ）の化合物は、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊ　．Ｍｅｄ．Ｃ１ｈａｍ
．），　１９８１．２４．１２７〜１４０にて用いられ
ている方法により、式（Ｄ）の化合物（反応式Ｉ参照）
がら製造することができる。

この別法を反応弐■に略図する。

（ｉ）　　ＮａＯＨ／Ｈ，０ （ｉｉ）Ｒ’Ｒ’ＮＨ，溶媒，Δ （市）　　Ｉ’ｏｃｌ２．，溶媒．Δ 式（Ｖ）の化合物は、前記方法選択（ａ）〜（ｂ）にて
概説した反応により製造することができ、例えば、それ
らの方法を用い　Ｒ　１１が保護ヒドロキシ基、例えば
、メトキシ基である中間化合物を得、ついでその基を脱
保護し、ヒドロキシ基を形戊させることができる。かか
る脱保護の条件は当業者にとっては明らかであり、特に
、ジクロロメタンのような好適な溶媒中、低温、すなわ
ち、約０℃〜約５℃における三臭化ホウ素との反応を包
含する。

式（ｎ）および（Ｉ［＋）の化合物を製造するのに用い
られる出発物質は商業上入手可能であるか、または標準
方法により製造することができる。加えて、前記反応式
のさらなる変形を用いうろこと、例えば、反応弐■にお
いて、Ｘ’が塩素である式（Ｈ）の化合物を、ｘ′が、
例えばメチルチオである式（Ｈ）の化合物と置き換え、
ついで示されている式（ＩＩＩ）の化合物に変形しうろ
ことを認識するであろう。ｘ１がメチルチオであるかか
る化合物は、標準方法により、例えば、エタノール中、
水酸化ナトリウムの存在下、類似チオン先駆体をヨウ化
メチルと反応させることにより製造される。

前記反応において、基Ｒ１および芳香族環ＡｒおよびＡ
ｒ”上の基（例えば、ヒドロキシまたはアミノ基）が、
要すれば、「保護された」形態であることを留意すべき
であり、それは当業者にとっては明らかである。例えば
、アミノ基は、ニトロ基の形態にて保護され、適宜、ア
ミノ基に変換することができ、ヒドロキシ基は、例えば
、「グリーン・ティー・ダプリュ−　（Ｇｒｅｅｎｅ　
’ｒ．ｗ．）ｌ有機化学における保護基」に記載されて
いるような標準的な基を用いて保護することができ、そ
れはまた他の基に関してさらに適当な保護基を提供する
。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩が、胃
腸Ｈ”Ｋ”ＡＴＰアーゼ酵素を抑制することにより抗分
泌効果を発揮し、加えて骨吸収の抑制剤として有用であ
ることが見いだされた。

したがって、さらなる態様において、本発明は治療にお
ける用途としての式（１）の化合物およびその医薬上許
容される塩を提供する。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、外
因的および内因的に刺激された胃酸分泌を抑制し、塘乳
動物、特にヒトの胃腸障害の治療において有用である。

かかる障害は、例えば、胃および十二指腸潰瘍ならびに
ゾリンジャ一一エリソン症候群（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−
Ｅｌｌｉｓｏｎ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を包含する。さら
に、式（ｒ）の化合物は、抗分泌効果が望ましい他の疾
患の治療、例えば、胃炎、ＮＳＡＩＤ誘発胃炎、胃潰瘍
、島性上部腸出血の患者、慢性かつ過度のアルコール消
耗の病歴を有する患者、および胃食道逆流疾患（Ｇ　Ｅ
　Ｒ　Ｄ）の患者に用いることができる。

加えて、式（１）の化合物は、医薬における骨吸収の抑
制剤として有用であることが判明した。通常の患者では
、骨吸収と骨形戊の間に均衡が保たれているが、骨粗し
よう症、パ゛ジェット病および上皮小体冗進症のような
骨を冒す疾患および関連疾患の患者においては、この均
衡が崩れている．結果として、該患者は骨組織の喪失、
骨質量の減少および骨の破損をもたらしうる骨ぜい弱性
を患う。骨吸収（または骨喪失）は破骨細胞の活性と対
応しており、かかる細胞の活性を抑制する（そうして骨
吸収を抑制する）薬剤が骨喪失の減少に対して有益な効
果を有し、前記疾患症状の治療ｌこおいて有効であると
思われる。該化合物は破骨活性および骨吸収の抑制剤で
あり、骨喪失が要因である疾患、特に、骨粗しよう症、
バジェット病および上皮小体冗進症の治療における医薬
として有用であると思われる。

治療的使用において、本発明の化合物は、通常、標準的
医薬組成物にて投与される。

したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ
）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許
容される担体とからなる医薬１ｊＡ戊物を提供する。

経口投与した場合に活性である式（？）の化合物および
その医薬上許容される塩は、例えば、シロップ、懸濁液
またはエマルジョンのような液体、錠剤、カプセルおよ
びロゼンジとして処方することができる。

液体処方は、一般に、好適な液体担体、例えば、エタノ
ール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレン
グリコール、油類または水中の該化合物または医薬上許
容される塩の懸濁液または溶液と、沈澱防止剤、防腐剤
、フレーバー剤または着色剤とからなる。

錠剤形の組或物は、固体処方の製造に通常用いられるい
ずれの好適な医薬担体も用いて製造することができる。

かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、
ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含す
る。

カプセル形の組成物は、通常のカプセル化操作を用いて
製造することができる。例えば、活性戊分を含有するペ
レットは標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチ
ンカプセルに充填することができる；また、分散液また
は懸濁液はいずれか好適な医薬担体、例えば、水性ガム
、セルロース、ケイ酸塩または油類を用いて製造し、つ
いで該分牧液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに
充填することができる。

典型的な非経口組威物は、滅菌水性担体または非経口的
に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油
中の該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸
濁液からなる。また、該溶液を冷凍乾燥し、ついで投与
直前に適当な溶媒を用いて再構戊させることもできる。

典聖的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性
である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、ボリマーグリコール、ゼラチンまたはカカオ油まｔ
；は他の低融点植物または合戊ワックスまたは脂肪のよ
うな結合剤および／または滑剤とからなる。

好ましくは、該組成物は錠剤またはカプセルのような単
位投与形である。

経口投与用の各投与単位は、好ましくは、ｌ〜２５０ｍ
ｇ（非経口投与用は、好ましくは、０．１〜２５ｍｇを
含有する）の式ＩＡ）の化合物または遊離塩基として換
算したその医薬上許容される塩を含有する。

本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、ｌ
ｍｇと５００ｍｇの間、好ましくはＩＢと２５０ｍｇの
間の経口用量、または０　．　１　ｍｇと１００ｍｇの
間、好ましくは０　．　１　ｍｇと２５ｍｇの間の静脈
内、皮下または筋肉内用量の式（Ｉ）の化合物または遊
離塩基として換算したその医薬上許容される塩であって
、該化合物をｌ日当たり１〜４回投与するｌ日の投与レ
ジュメ（或大患者用）にて投与される。好適には、該化
合物を、連統治療の期間、例えば、１週間またはそれ以
上の期間投与する． 加えて、本発明の化合物は、胃酸性により引き起こされ
、または悪化される症状を治療するために特に用いられ
るさらに活性な戊分を共同投与することができる。かか
る成分は、制酸剤（例えば、炭酸または水酸化マグネシ
ウムおよび水酸化アルミニウム）、非ステロイド系抗炎
症剤（例えば、インドメタシン、アスピリンまたはナプ
ロキセン）、ステロイド類または亜硝酸塩スカベンジャ
−（例えば、アスコルビン酸またはアミノスルホン酸）
または胃潰瘍の治療に用いる他の薬剤（例えば、ピレン
ジビン）、プロスタノイド（例えば、ｌ６，ｌ６ジメチ
ルＰＧＥｓ）またはヒスタミンＨ，−拮抗剤（例えば、
シメチジン）を包含する。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する． 実施例ｌ ４−（Ｎ−メチル７エニルアミノ）−２−（２−メチル
７エニルアミノ）−８−ヒドロキシキナゾリン４−（Ｎ
−メチルフェニルアミノ）−　２　−（　２−メチルフ
ェニルアミノ）−８−メトキシキナゾリン（Ｅ　Ｐ−Ａ
−８８３１１４６１．３の記載に従って製造）１．８　
１ｇ　（０．００４９モル）を、窒素下、ジクロロメタ
ン５０ｍｌ２に溶かし、Ｏ〜５℃に冷却した。

三臭化ホウ素６．２　５　ｇ　（０．０　２　５モル）
を、ゴムセプタムを通し、シリンジを介して１０分間に
わたって滴下した。反応物をＯ〜５℃にて３時間撹拌し
、ついで一夜、室温まで上昇させた．反応混合物を氷上
に注ぎ、ｐＨを水酸化ナトリウムを用いて〜ｌ２に調整
し、ついで希塩酸で中性に戻した。有機層を分離し、乾
燥させて蒸発乾固した。

固体残直をメタノール／水から結晶化し、表記化合物０
．６６ｇを得た。融点１７４〜１７５℃。

元素分析　：Ｃ＊＊Ｈｔ。Ｎ．０・０．４Ｈ，Ｏとして
測定値（％）：　Ｃ．７　２．６　９　；　Ｈ．５．７
　１　；Ｎ．１５．３８ 計算値（％）：　Ｃ．７　２．６　７　；　Ｈ．５．７
　７　；Ｎ．１５．４１ 実施例２ ビス−２．４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−８−ヒ
ドロキシキナゾリン塩酸塩 ビス−２．４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−８−メ
トキシキナゾリン（ＥＰ−Ａ−８８３１１４６１．３の
記載に従って製造）４．５ｇ　（０．０　１　３モル）
を、窒素雰囲気下、ジクロロメタン１００−に懸濁させ
てＯ〜５℃に冷却した．三臭化ホウ素１６．５ｇ（０．
０６６モル）を、ゴムセプタムを通してシリンジから滴
下した。反応物をＯ〜５℃にて３時間撹拌し、ついで一
夜、室温まで上昇させて氷上に注いだ。該水相を水酸化
ナトリウムで塩基化し、ついで希塩酸で中和した。有機
層を分離し、水で洗浄し、乾燥させて蒸発乾固した。残
液をエーテノレにおｌナるシリカゲノレにてクロマトグ
ラフィーに付した。エーテル中の該生成物を、エタノー
ル性塩化水素（塩化水素気体で飽和させたエタノール）
で酸性化し、生戊した固体を収集し、インプロパノール
／エーテルから再結晶し、その塩酸塩として表記化合物
０．５２ｇを得た。融点２０８〜２１０℃。

元素分析　：　ｃ！！Ｈ！８Ｎｉｏ−Ｈｃｃ−ｏ　．５
Ｈ＊０として 測定値（％）：　Ｃ．６　５．９　７　；　Ｈ．５．３
　７　；Ｎ．１３．６２ 計算値（％）：　Ｃ，６　５．７　５　ｉ　Ｈ．５．５
　２　；Ｎ．１３．９４ 実施例３ ４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−［（２−メチ
ルー４：７ルオロフェニル）アミ刈−８−ヒドロキシキ
ナゾリン臭化水素酸塩 ４−（Ｎ−メチル７エニルアミノ）−２−［（２−メチ
ル−４−フルオロフエニル）アミノ］−８−メトキシキ
ナゾリン（ＥＰ−Ａ−８８３　１　１　４６　１．３の
記載に従って製造）６．７５ｇ　（０．０１６モル）を
、窒素下、ジクロロメタン１５０−に懸濁させ、混合物
を０〜５℃に冷却した。三臭化ホウ素２０ｇ（０．０８
モル）を、温度をＯ〜５℃に維持しながらシリンジを介
してｌＯ分間にわたって滴下した。混合物を室温にて一
夜撹拌した。反応が不完全であるため（ｔ．ｌ．ｃ−Ｌ
該混合物を還流温度にて８時間加熱し、冷却して氷上に
注いだ。該混合物を塩基性化し（ＮａＯＨ）　、ついで
中和し（希塩酸）、不溶性固体が沈股した場合、その沈
澱物を収集し、水で洗浄し、乾燥し、メタノールから結
晶化し、その臭化水素酸塩として表記化合物２．８ｇを
得た。融点〉３００℃。

元素分析　：Ｃ＊＊ＨｒＪＮ＠Ｏ・ＨＢｒとして測定値
（％）：　Ｃ．５　８．０　２　；　Ｈ，４．３　９　
；Ｎ　　１２．１２ 計算値（％）：　Ｃ．５　８．０　３　；　Ｈ，４．４
　３　；Ｎ．１２．３１ 実施例４ ８−（３−ジメチルアミノブロポキシ）−２−［（２−
メチルフェニル）アミノ］−４−（Ｎ−メチル７エニル
アミノ）キナゾリン ナトリウム金属１　０　３ｍｇ　（４．４　９ｍＭ）を
無水エタノール２０−に溶かし、該溶液を、エタノール
１００一中の２−［（２−メチルフエニル）アミ刈４−
（Ｎ−メチル７エニルアミノ）−８−ヒドロキシキナゾ
１ｌン１　．６　ｇ　（４　．４　９ｍＭ）の懸濁液に
加えた。該混合物を清澄溶液が得られるまで加熱し、つ
いでエタノールを蒸発させた。トルエン２５ｍＱを加え
、該混合物を再度蒸発乾固した。該残渣をトルエン５０
−に溶かし、この溶液に、トルエン７５＋ｎｌ２中、塩
化Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロビル５４６ｍｇ（４．４
９ｍＭ）の溶液を加えた。得られた混合物を還流温度に
て一夜加熱し、冷却し、水で洗浄し（Ｘ２）、乾燥させ
て蒸発乾固し、褐色が？った黄色油を得た。この油をエ
ーテル／ペンタンから結晶化し、淡黄色フレークとして
表記化合物０．９ｇを得た。融点７７〜７９℃。

元素分析　：Ｃ，Ｈ■Ｎ．Ｏとして 測定値（％）：Ｃ．７３．２７　；Ｈ．７．ｌ７　：Ｎ
．１５．６４ 計算値（％）：　Ｃ．７　３．４　４　；　Ｈ，７．０
　８　．Ｎ．１５．８６ 実施例５ ４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−［（２−メチ
ル７エニル）アミノ１−６−ヒドロキシキナゾリン臭化
水素酸塩 ４−（Ｎ−メチルフエニルアミノ）−２−ｒ（２−メチ
ルフエニル）アミノ］一６−メトキシキナゾリン（ＥＰ
−Ａ−８８３　１１４６　１．３の記載に従って製造）
３．０　ｇ　（０．０　０　７　４モル）および三臭化
ホウ素９．２　ｇ　（０．０　３　７モル）を、実施例
３に記載の条件下で一緒に反応させ、メタノール／ジエ
チルエーテルから結晶化し、その臭化水素酸塩として表
記化合物ｔ．３９ｇを得た。融点１７２〜１７４℃。

元素分析　：　Ｃｘ＊Ｈｚ。Ｎ．Ｏ−ＨＢｒ・０．８Ｈ
！０として 測定値（％）：　Ｃ．５　８．６　１　；　Ｈ，５．０
　４　．Ｎ，１　２．３　９ 計算値（％）：　Ｃ，５　８．４　９　：　Ｈ，５．０
　４　；Ｎｌ２．４０ 実施例６ ４−（Ｎ−メチルフヱニルアミノ）−２−［（２−メチ
ル−４−フルオロ７エニル）アミ刈−６−ヒドロキシキ
ナゾリン塩酸塩 ４−（Ｎ−メチルフエニルアミノ）−２−［（２−メチ
ル−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシキ
ナゾリン（ＥＰ−Ａ−８　８　３　１　１　４　６　１
．３の記載に従って製造）３．０ｇ　（０．００７モル
）および三臭化ホウ素８．７　５　ｇ　（０．０　３　
５モル）を一緒に反応させ、生成物を実施例２の記載に
従って後処理した。この物質を、インプロバノール／エ
ーテルから結晶化し、その塩酸塩として表記化合物０．
２６ｇを得た。融点２５８〜２６０℃。

元素分析　：　ＣｚｚＨ＋ｓＦＮ４０−ＨＣＩ２（＋２
．５％１．Ｐ．Ａ．）として 測定値（％）：Ｃ，６３．０３　；Ｈ，５．０５　；Ｎ
，１２．８０ 計算値（％）：　Ｃ，６　２．９　２　；　Ｈ，５．０
　９　；Ｎ．ｌ２。８１ 実施例７ ４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−［（２−メチ
ル−４−７ルオロフェニル）アミノ］−６−（３−ジメ
チルアミノプロボキシ）キナゾリン エタノール２０＋ｎｌ２中、４−（Ｎ−メチルフェニル
アミノ）−２−［（２−メチル−４−フルオロフェニル
）アミノ１−６−ヒドロキシキナゾリン２．０５ｇ（０
．００５モル）の懸濁液に、エタノール１５一中、ナト
リウム０．２　３　ｇ　（０．０　１モル）の溶液を加
えｔ：。得られた溶液を蒸発乾固し、残渣を乾燥トルエ
ン２５ｍｌ２に溶かし、還流温度の状態とした。

この溶液に、新たに製造したトルエン２５一中の塩化Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノプロビル（該塩酸塩Ｉ．５８ｇ１
０．０１モルから）の溶液を、窒素下、１５分間にわた
って加えた。該反応物を還流温度にて一夜加熱し、冷却
し、水性ＮａｌｃＯ３および水で洗浄し、乾燥し、蒸発
乾固して油状残渣を得た。これを、溶出液として、まず
酢酸エチル、ついで酢酸エチル／メタノール（５：ｌ）
を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。（ｔ．Ｉ．ｃ．により純粋な）所望の生成
物を含有する７ラクシ胃ンを合し、蒸発乾固して油を得
、それを石油エーテル下にて固形化して表記化合物０．
６ｇを得た。融点１０３〜１０４℃。

元素分析　：　Ｃ＊ｙＨｓ．ＦｈＪｓｏ　（＋ｌ％Ｈ！
Ｏ）として 測定値（％）：　Ｃ，８　９．８　５　；　Ｈ．６．３
　７　；Ｎ．１　４．９　３ 計算値（％）：　Ｃ，６　９．８　５　；　Ｈ．８．８
　２　；Ｎ．１　５．０　８ 実施例８ ４−（Ｎ−メチル７エニルアミノ）−２−［（２−メチ
ル−４−７ルオロフェニル）アミノ］−６−（３−モル
ホリノプロボキシ）キナゾリン 塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロビルの代わりに塩化３
一モルホリノプロビル（塩酸塩２．０ｇ、０．Ｏｌモル
から）を用い、実施例７における対応するモル比の他の
試薬を用いて、トルエンを除去した後、油状固体を得た
。これをジエチルエーテル／ペンタンから結晶化し、表
記化合物１　．３　４　ｇを得た。融点１１９〜１２０
℃。

元素分折　：Ｃ＊＊ＨｓｔＦＮＩＯ！として測定値（％
）：Ｃ，６９。７　１　；　Ｈ，６．４　０　；Ｎ．１
３．６６ 計算値（％）：　Ｃ，６　９．４　４　；　Ｈ．６．４
　３　；Ｎ．１３．９６ 実施例９ ４−（Ｎ−メチル７エニルアミノ）−２−［（２−メチ
ル−４−７ルオロフェニル）アミ／］−６−（２−ジメ
乙ルアミノエトキシ）キナゾリン 塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロビルの代わりに塩化Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノエチル（塩酸塩１．４４ｇ．０．
０１モルから）を用い、実施例７における対応するモル
比の他の試薬を用いて、冷却した後、トルエン中の反応
混合物を得た。これを、水、つづいて２ＮＭＣＩ２で処
理した。馳ＨＣａ洗浄液を２ＮＮａＯＨで塩基性化し、
ジクロロメタンで抽出した。該ジクロロメタンを水で洗
浄し、乾燥して蒸発乾固した。残渣を、溶出液として酢
酸エチル／メタノール（１　０　：　１）を用いるシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。

適当なクラクション（ｉｌ．ｃ．）　を合Ｌ、蒸発させ
て油状残渣を得た。これをジエチルエーテル／ペンタン
から結晶化し、表記化合物０．７３ｇを得た．融点１１
２〜１１４℃。

元素分析　：ＣｘａＨ＊ａＦＮ＠Ｏとして測定値（％）
：　Ｃ．７　０．１　４　．　｝Ｉ．６．０　７　；Ｎ
．１　５．４　７ 計算値（％）：　Ｃ．７　０．０　９　；　Ｈ．６．３
　３　；Ｎ．１５．７２ 実施例ｌ０ ８−（ヒドロキシエトキシ）−　４−（Ｎ−メチルフェ
ニルアミノ）−２−［（２−メチルフエニル）アミノ１
キナゾリン （ｉ）水素化ナトリウム（油中５０％分散液０．３２５
ｇ１６．７５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　３０ｌＩＩ１２
に加え、乾燥窒素下、該撹拌溶液に、乾燥ＤＭＦ３０ｄ
中の８−ヒドロキシ−２−（（２−メチルフェニル）ア
ミノ］−４−（Ｎ−メチル７ギニルアミノ）キナゾリン
２．４　ｇ　（６．７　５ミリモル）の溶液を加えた。

室温にて１時間撹拌しｔ；後（溶液は緑黄色から赤褐色
に変化する）、乾燥ＤＭＦ３０Ｑ中、プロモ酢酸エチル
１．１　２　５　ｇ　（６．７　５ミリモル）の溶液を
０．５時間にわたって滴下した。得られた混合物を室温
にて４時間撹拌し、水、つづいて水性Ｎａ＠Ｃｏ．を加
えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（Ｘ２），有機抽出
液を合し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて緑色油２．
９ｇを得た。

この物質を初期溶出液としてＣＨ，ＣＱ，を用いるシリ
カゲル上のクロマトグラ７イーに付した．フラクシ曽ン
を薄層クロマトグラ７イーによりモニター観察し、主生
虞物をＣ　Ｈ　！　Ｃ　ａｓ／　ｌ％メタノールで溶出
した．適切な７２クシ３ンを合し、蒸発乾固し、緑色ガ
ラスとして８−（エトキシ力ルポニルメトキシ）−４−
（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−［（２−メチルフ
エニル）アミノ］キナゾリン２．４ｇを得た。

（６）水素化アルミニウムリチウム０．２７ｇ（７．ｌ
ミリモル）を乾燥蒸留ＴＨＦ５０−に加え、該混合物を
、乾燥窒素下、水浴中にて撹拌した。乾燥ＴＨＦ３０一
中、８−（エトキシ力ルポニルメトキシ）−４−（Ｎ−
メチルフェニルアミノ）−２［（２−メチルフェニル）
アミノ１キナゾリン２．４ｇ（５．４　３　ミリモル）
の溶液を、反応温度が５℃以下に保持されるかかる速度
にて滴下した，ついで、混合物を自由に室温まで上げて
３時間撹拌しｔ；。注意して水、つづいて少量の４０％
ＮａＯＨを加えた．，２層が得られ、この混合物を酢酸
エチルで抽出（Ｘ２）Ｌた。合した有機抽出液を水（×
３）およびブラインで処理し、乾燥（硫酸マグネシウム
）シ、蒸発させて油を得、スクラッチ後、黄色固体１．
９ｇに結晶化した。

この物質をアセトン／ジエチルエーテルから２？結晶化
し、黄色固体として表記化合物０．６６ｇを得た。融点
１５８〜１６０℃。

元素分析　二〇■Ｈ１４Ｎ４０オとして測定値（％）：
　Ｃ，７　１　．８　７　；　Ｈ，６．２　２　；Ｎ．
１３．６０ 計算値（％）：　Ｃ．７　１　．９　８　；　Ｈ．６．
０　４　；Ｎ，１３．９９ 実施例１ｌ ２−（２−メチル−４−７ルオロフェニルアミノ）４−
（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−８　−（　３−モルホ
リノプロポキシ）キナゾリン ２−（２−メチル−４−フルオロ７エニルアミノ）−４
−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキナ
ゾリン１．６ｇ　（４．３ミリモル）をエタノール２５
＋ｎｌ２に懸濁させ、該撹拌懸濁液に、エタノールｌ５
一中のナトリウムＯ−１　ｇ　（４．３ミリモル）の溶
液を加えた。撹拌を１５分間続け、該混合物を蒸発乾固
した。残渣をトルエン５０−に溶かし、還流温度に加熱
した。この還流溶液に、トルエン２〇一中、新たに製造
した塩化３−モルホリノプａビル塩基（塩酸塩１．２８
ｇ，６．４ミリモルから）の溶液を加えた。還流を一夜
続け、冷却後、該混合物を炭酸ナトリウム溶液および水
で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残りの油を、溶出溶媒
としてＣＨ，ＣＱ，を用いるシリカゲル上のクロマトク
ラ７イーに付した。適切なフラクシａンを蒸発させた後
、残渣をジエチルエーテル／ペンタンから結晶化し、表
記化合物１．５ｇ（７１％）を得た。

融点１３３〜１３４℃。

元素分析　：　Ｃ　ｓｓＨ　ｚＪ　Ｎ　ｓｏ　ｚとして
測定値（％＞：　Ｃ．６　９．２　３　；　Ｈ．６．５
　４　；Ｎ．１３．８２ 計算値（％）：Ｃ，６９。４４　．Ｈ，６．４３　．Ｎ
．１３．９６ 実施例ｌ２ ２−（２−メチル−４・−７ルオロ７エニルアミノ）一
４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−　８　−（　３−
ジメチルアミノプロポキシ）キナゾリン 実施例１１における塩化３−モルホリノプロビル塩酸塩
の代わりに塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプ口ビル塩酸塩
１−６ｇ　（８．６ミリモル）を用い、対応するモル比
の他の試薬を用いて、クロマトグラ７イーに付した後、
油状固体を得た。これをジエチルエーテル／ベンタンか
ら結晶化し、表記化合物１．０４ｇ（５３％）を得た。

融点１１０〜１１２゜０． 元素分析　：　ＣｒｙＨ３ｅＦＮｓＯとして測定値（％
）：　ｃ．７　０．５　１　；　Ｈ，６．５　５　；Ｎ
．１　５．０　１ 計算値（％）：　Ｃ，７０．５６　；Ｈ．６．５８・Ｎ
．１　５．２　４ 実施例ｌ３ ８−（エトキシ力ルポニルメトキシ）−４−（Ｎ−メチ
ルフエニルアミノ）−２−［（２−メチル−４−フル才
ロフエニル）アミノ］キナゾリン ジメチルホルムアミド３〇一中、水素化ナトリウム０．
２２ｇ　（０．００４８モル）の懸濁液に、ジメチルホ
ルムアミドｌ〇一中．２−［（２−メチル＝４−７ルオ
ロ７エニル）アミノ］−４−（Ｎ−メチル７エニルアミ
ノ）−８−ヒドロキシキナゾリン１．８ｇ（０−００４
８モル）の溶液を加えた。該反応混合物を室温にて２時
間撹拌し、ついで、ＤＭＦ　Ｉ　Ｑｍｌ２中、ブロモ酢
酸エチル０．９　ｇ　（０．０　０　４　８モル）の溶
液をゆっくりと加えた。核混合物を室温にてさらに４時
間撹拌し、ついで、水５０ＩＩＩＩ２、つづいて水性炭
酸水素ナトリウムを加えた。ついで、該塩基性混合物を
酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を洗浄し、乾燥し、蒸
発乾固し、淡黄色結晶固体として表記化合物１．４ｇを
得た。融点１３４〜１３６℃。

元素分析　：Ｃ＊ａＨ＊ＪＮ４０ｃ０．２４Ｈ＊０とし
て 測定値（％）：Ｃ，６７。０；Ｈ．５。３　；　Ｎ．１
　２．０計算値（％）：Ｃ．６７．２　；Ｈ．５．５　
．Ｎ．１　２．１実施例ｌ４ ８−（ヒドロキシエトキシ）−４−（Ｎ−メチルフェニ
ルアミノ）−２−［（２−メチル−４−フルオロフェニ
ル）アミノ１キナゾリン 窒素雰囲気下、水浴中にて冷却した乾燥、撹拌テトラヒ
ド口７ラン４０一に、水素化アルミニウムリチウム０．
１　５　ｇ　（０．０　０　４モル）をＩＯ分間にわた
って加えた。該反応混合物を６時間還流し、冷却して、
水２０一をつづいて４０％水酸化ナトリウムを注意して
加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出
液を洗浄し、乾燥して蒸発乾固した。残渣を移動相とし
て酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラ７イ
ーに付した。適当なフラクシ口ン（ｔ．Ｉ．ｃ．）を合
し、蒸発させ、残渣をイソプロビルアルコール／ペンタ
ンから結晶化し、ヘミ水和物として表記化合物０．０　
４　ｇを得た。融点１４８〜１５０℃。

元素分析　二〇１４Ｈ２３ＦＮａＯ１０−５ＨｉＯとし
て 測定値（％’）：　Ｃ．６７．６　；　Ｈ．５．７　；
　Ｎ．１　２．７計算値（％）：Ｃ．６７．４　；Ｈ，
５．７　．Ｎ．１　３．１生物学的データ （Ａ）Ｈ”Ｋ”ＡＴＰアーゼ活性 冷凍乾燥した胃小嚢において、単一高濃度（１００μＭ
）の式（Ｉ）の化合物のＫ一刺激ＡＴＰアーゼ活性に対
する効果を測定した。好ましい式（１）の化合物をまた
、一連の濃度にわたって試験し、ＩＣｓ。値を測定した
。

（＋）冷凍乾燥した胃小嚢の製造 （Ｈ／Ｋ−ＡＴＰアーゼ） 冷凍乾燥した胃小嚢をケーリングら（Ｋｅｅｌｉｎｇｅ
ｔ　ａｌ．）の方法（バイオケミカル・ファーマフロジ
ー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）　，３　
４　＊２　９　６　７．１　９　８　５）に従ってブタ
の底部粘膜から製造した。

（ｉｉ）Ｋ”一刺激ＡＴＰアーゼ活性 Ｋ０一刺漱ＡＴＰアーゼ活性を、以下：ｌＯｍＭピペス
（Ｐ　ｉｐｅｓ）／　トリス緩衝液ｐＨ７．０、２ｍＭ
ｔ［マグネシウム，ｌｍＭ塩化カリウム、２＋１１ＭＮ
ａ２ＡＴＰおよび３〜６μｇ蛋白／冷凍乾燥胃小嚢ｌ一
の存在下、３７℃にて測定した。３０分間インキエベー
シッンした後、ＡＴＰから加水分解された無機ホスフェ
ートを、ヨダおよびホキン（　Ｙ　ｏｄａおよびＨｏｋ
ｉｎ）の方法（バイオケミカル・アンド・バイオフィジ
カル・レサーチ・コミュニケーションズ（Ｂ　ｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｂ　ｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．ｃｏｍｍｕｎ．）．
４０，８８０．１９７０）により測定した。

式（Ｉ）の化合物を、Ｋ＋一刺激ＡＴＰアーゼ活性に対
して作用を示さない使用最高濃度までジメチルスルホキ
シドに溶かした。

標準量の無機ホスフェートの回収に対する最高濃度の式
（Ｉ）の各化合物の効果もまた測定した。

（遍）結果 実施例の化合物は、０．０１８〜１．３μＭの範囲にて
ＩＣｓｓ値を有した。

（Ｂ）骨吸収抑制活性 骨吸収は単離したラット破骨細胞の皮質骨スライス（ｓ
ｌｉｃｅ）に対する作用により測定した（ザイジーら（
Ｚａｉｄｉ　ａｔ　ａｔ．），クオータリー・ジャーナ
ル・オブ・エクスペリメンタル・フィジオロジー（Ｑｕ
ａｒｔｅｒｌｙＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ　Ｐｈｙｓｉｏ−ｌｏｇｙ）１９８８　　７
３：４７１〜４８５）．＝　ユーボーン・ウイスター・
ラット（Ｎｅｗｂｏｒｎ　Ｗｉｓｔａｒｒａｔ）を断頭
して殺し、その大腿骨および脛骨を摘出した。破骨細胞
は、骨を媒体中にキューレットで掻き取り、つづいてピ
ペットでアジテーションすることにより機械的分離した
。骨スライス上への沈降（１５分間、３７℃）により、
破骨細胞を他の細胞から分離し、その後、該スライスを
取り出し、静かに洗浄した。ついで、該骨スライスを、
試験化合物の存在下にてインキュベーシＪン（３７゜０
，１０％加湿ＣＯｔ、ｌ８時間）し、グルグルアルデヒ
ドで固定した。ついで、骨吸収度を、走査電子顕微鏡を
用い、破骨細胞により得られる侵食面積によって検定し
た。データは、２回の独立実験の各々における６個の骨
スライスの測定値を平均した。

試験化合物をエタノールに溶かし、それをまた、化合物
不在の対照インキュベーション（１％）に加えた。

濃度（μＭ）　　　骨吸収（％） 対照　　　　　　　　　　　　　１００±２７実施例６
　　　　１０　　　　　　　７士　４ｌ００　　　　　
　　７±　０ 平均±ＳＥＭ　　　ｎ−１２ 実施例Ａ 経口投与用錠剤は、以下の戊分を９　ｍｍ＠剤に配合す
ることにより製造する。

式（１）の化合物 ラクトース 澱粉 クロスポビドン 微結晶セルロース ステアリン酸マグネシウム ｍｇ／錠剤 １００ １５３ ３３ ｌ２ ３０ ２ ３３０ｍｇ 実施例Ｂ 非経口投与用の注射液は次のように製造した。

％引Ｗ 式（１）の化合物　　　　　　０，５０％（ｗ：ｖ）Ｉ
Ｍクエン酸　　　　　　　　　　３０％（ｖ　：　ｖ）
水酸化ナトリウム（適量）　　ｐＨ３．２に調整注射水
ＥＰ　　　　　　　　　　　１００−に調整式（１）の
化合物をクエン酸に溶かし、水酸化ナトリウム溶液でｐ
ＨをゆっくりとｐＨ３．２に調整した。ついで、該溶液
を水で１００ｍＱとし、滅菌濾過して適当な大きさのア
ンプルおよびパイアル中に密封した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ） ［式中、Ｒ＾１はヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル（
   アルキルの炭素数１〜４）、ヒドロキシ−アルコキシ（
   アルコキシの炭素数１〜４）、カルボキシ−アルコキシ
   （アルコキシの炭素数１〜４）、アルコキシ−アルコキ
   シ（各アルコキシの炭素数１〜４）、Ｏ（ＣＨ＿２）＿
   ｍＨｅｔ、炭素数１〜４のアルキル−ＮＲ＾６Ｒ＾７ま
   たはＯ（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＾６Ｒ＾７、ｍは２〜４、
   Ｒ＾６およびＲ＾７は同一または異なり、各々、水素、
   炭素数１〜４のアルキル、Ｈｅｔまたは−（ＣＨ＿２）
   ＿ｎＡｒ）ｎは０〜４、Ａｒは所望により置換されてい
   てもよいフェニル環、ｍは２〜４、Ｈｅｔは所望により
   置換されていてもよい複素環式環であるか、またはＲ＾
   ６およびＲ＾７がそれらが結合する窒素と一緒になって
   、所望によりさらに１以上のヘテロ原子を有していても
   よい飽和または不飽和環を形成し、Ｒ＾２およびＲ＾３
   は同一または異なり、各々、水素、炭素数１〜４のアル
   キルまたは−（ＣＨ＿２）ｎＡｒ、ｎは０〜４、Ａｒは
   所望により置換されていてもよいフェニル環であるか、
   またはＲ＾２およびＲ＾３がそれらが結合する窒素原子
   と一緒になって、所望によりさらに１以上のヘテロ原子
   を有していてもよい飽和または不飽和環を形成し、 Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なり、各々、水素、
   炭素数１〜４のアルキルまたは（ＣＨ＿２）ｎＡｒ＾１
   、ｎは０〜４、Ａｒ＾１は所望により置換されていても
   よいフェニル環であるか、またはＲ＾４およびＲ＾５が
   それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により
   さらに１以上のヘテロ原子を有していてもよい飽和また
   は不飽和環を形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２、Ｒ＾２およびＲ＾３の一方が（ＣＨ＿２）＿ｎＡｒ
   （ｎは０およびＡｒはフェニル）であり、他方がメチル
   であって、Ｒ＾４およびＲ＾５の一方が水素であり、他
   方が（ＣＨ＿２）＿ｎＡｒ＾１（ｎは０およびＡｒ＾１
   は置換フェニル環）である請求項１記載の化合物。 ３、Ａｒ＾１が２位においてメチル基により、または２
   位にてメチル基で、かつ４位にてフルオロ基で置換され
   ている請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がヒドロキシである請求項３記載の化合物。 ５、Ｒ＾１がヒドロキシアルコキシ（アルコキシの炭素
   数１〜４）またはＯ（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＾６Ｒ＾７（
   ｎ、Ｒ＾６およびＲ＾７は請求項１における式 I の記
   載と同じ）である請求項３記載の化合物。 ６、４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−（２−メ
   チルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキナゾリン、ビ
   ス−２，４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−８−ヒド
   ロキシキナゾリン塩酸塩、 ４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−｛（２−メチ
   ル−４−フルオロフェニル）アミノ］−８−ヒドロキシ
   キナゾリン臭化水素酸塩、 ８−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−２−［（２−
   メチルフェニル）アミノ］−４−（Ｎ−メチルフェニル
   アミノ）キナゾリン、 ４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−［（２−メチ
   ルフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシキナゾリン臭化
   水素酸塩、 ４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−［（２−メチ
   ル−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシ
   キナゾリン塩酸塩 ４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−［（２−メチ
   ル−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−ジメ
   チルアミノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−［（２−メチ
   ル−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−モル
   ホリノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−［（２−メチ
   ル−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−ジメ
   チルアミノエトキシ）キナゾリン、 ８−（ヒドロキシエトキシ）−４−（Ｎ−メチルフェニ
   ルアミノ）−２−［（２−メチルフェニル）アミノ］キ
   ナゾリン、 ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
   −（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−８−（３−モルホリ
   ノプロポキシ）キナゾリン、 ２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４
   −（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−８−（３−ジメチル
   アミノプロポキシ）キナゾリンまたはその医薬上許容さ
   れる塩である請求項１記載の化合物。 ７、請求項１〜請求項６記載のいずれか１つの化合物と
   医薬担体とからなる医薬組成物。８、治療剤として用い
   る請求項１〜請求項６記載のいずれか１つの化合物。 ９、（ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は式（ I ）の記載と同じ
   、Ｒ＾１′は所望により保護されていてもよいＲ＾１基
   、Ｘはアミンにより置換可能な基を意味する］で示され
   る化合物を、式： Ｒ＾４Ｒ＾５ＮＨ ［式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は式（ I ）の記載と同じ
   ］で示されるアミンと反応させるか、 （ｂ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１′は式（II）の記載と同じ、Ｒ＾４およ
   びＲ＾５は式（ I ）の記載と同じ、Ｘはアミンにより
   置換可能な基を意味する］ で示される化合物を、式： Ｒ＾２Ｒ＾３ＮＨ ［式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は式（ I ）の記載と同じ
   ］で示されるアミンと反応させるか、または （ｃ）ＮＲ＾２Ｒ＾３およびＮＲ＾４Ｒ＾５が同じであ
   る式（ I ）の化合物では、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾１′は式（II）の記載と同じ、ＸおよびＸ
   ＾１は共にアミンにより置換可能な基を意味する］で示
   される化合物を、式： Ｒ＾２Ｒ＾３ＮＨまたはＲ＾４Ｒ＾５ＮＨ で示される化合物と反応させるか、 （ｄ）Ｒ＾１がヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル−
   ＮＲ＾６Ｒ＾７またはヒドロキシアルキル（アルキルの
   炭素数１〜４）以外の基である化合物では、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒ＾２〜Ｒ＾５は式（ I ）の記載と同じ］で
   示される化合物をアルキル化し、その後、所望により、
   いずれの保護基も除去し、あるＲ＾１基を別のＲ＾１基
   に変え、医薬上許容される塩を形成させることからなる
   請求項１記載の化合物の製造方法。 １０、請求項９に記載の式（II）、（IV）または（Ｖ）
   の化合物。