FI78092B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78092B FI78092B FI844932A FI844932A FI78092B FI 78092 B FI78092 B FI 78092B FI 844932 A FI844932 A FI 844932A FI 844932 A FI844932 A FI 844932A FI 78092 B FI78092 B FI 78092B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- quinoline
- prepared
- acid addition
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 4
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 4
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 4
- CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N bucladesine Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N 0.000 description 4
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJTYEUXQGJEIZ-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanethiol Chemical compound FC1=CC=CC=C1CS UMJTYEUXQGJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C=C1 GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical group C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N Benzal chloride Chemical compound ClC(Cl)C1=CC=CC=C1 CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100545225 Caenorhabditis elegans spe-10 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 210000002280 acid secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940036348 bismuth carbonate Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- GMZOPRQQINFLPQ-UHFFFAOYSA-H dibismuth;tricarbonate Chemical compound [Bi+3].[Bi+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O GMZOPRQQINFLPQ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L24/00—Arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies; Methods or apparatus related thereto
- H01L24/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
- H01L24/18—High density interconnect [HDI] connectors; Manufacturing methods related thereto
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L24/00—Arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies; Methods or apparatus related thereto
- H01L24/80—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected
- H01L24/82—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected by forming build-up interconnects at chip-level, e.g. for high density interconnects [HDI]
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
- H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
- H01L2224/18—High density interconnect [HDI] connectors; Manufacturing methods related thereto
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/01—Chemical elements
- H01L2924/01004—Beryllium [Be]
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/01—Chemical elements
- H01L2924/01005—Boron [B]
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/01—Chemical elements
- H01L2924/01006—Carbon [C]
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/01—Chemical elements
- H01L2924/01011—Sodium [Na]
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/01—Chemical elements
- H01L2924/01012—Magnesium [Mg]
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/01—Chemical elements
- H01L2924/01013—Aluminum [Al]
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/01—Chemical elements
- H01L2924/01015—Phosphorus [P]
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/01—Chemical elements
- H01L2924/01018—Argon [Ar]
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/01—Chemical elements
- H01L2924/01019—Potassium [K]
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/01—Chemical elements
- H01L2924/0102—Calcium [Ca]
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/01—Chemical elements
- H01L2924/01033—Arsenic [As]
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
- H01L2924/01—Chemical elements
- H01L2924/01067—Holmium [Ho]
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-bents- yylitioimidatso^"4,5,1-ijjkinoliinijohdannaisten valmista miseksi 1 78092 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut
tisesti käyttökelpoisten 2-bentsyylitioimidatsoZ’4,5,1-ijJ-kinoliinijohdannaisten, valmistamiseksi, joilla on kaava I
H1 CXNJ II)
I I
N -=^J- S-CH2-Ar 15 jossa pilkkuviiva merkitsee mahdollista sidosta, Ar on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on mono- tai disubs-tituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai alemmalla alkoksilla, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja 20 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai alempi alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidet-25 taessa haavaumia tai liikaeritystä nisäkkäillä.
GB-patentissamme 203 9218 B olemme kuvanneet mm. fenyylialkyylitiopyridiinejä, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa haavaumia tai liikaeritystä nisäkkäillä. Nyt olemme havainneet, että modifioimalla molekyy-30 liä siten, että pyridiiniryhmä korvataan imidatsoki- noliiniryhmällä, saadaan uusia yhdisteitä, joiden vai- 2 78092 kutus on yksi tai useampia seuraavista: haavaumien vastainen vaikutus, erityksen estovaikutus tai H+/K+ ATPaa-sia inhiboiva vaikutus.
US-patenttijulkaisussa 3 200 123 kuvataan 5,6-di-5 hydroiraidatso£ij.7kinoliinijohdannaisia, joilla on kaava 99 - jossa R voi olla halogeeni, merkapto, merkaptoalkyyli, hydroksi, trihalogeenimetyyli, amino, karboksi, dialkyy-15 liaminoalkyyliamino, alkoksi, aryyli, heterosykli tai erilaisilla alkyyliryhmillä substituoitu heterosykli.
Näiden yhdisteiden esitetään omaavan tulehduksenvastai-sen vaikutuksen ja eräiden näistä yhdisteistä ilmoitetaan omaavan uterotrooppisen aktiivisuuden, hypnoottisia omi-20 naisuuksia tai kivuntuntoa turruttavia ominaisuuksia.
Tässä selityksessä alkyyliryhmä on mieluiten alem-pi-alkyyli, ts. 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, esim. metyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, s-butyyli, t-butyyli, n-pentyyli tai n-heksyyli. Alkoksi-25 ryhmä on mieluiten alempi-alkoksi, jossa alkyyliosa merkitsee kuten alempi-alkyyliryhmä. Kun termiä alempi-alkyyli tai alempi-alkoksi käytetään toisen ryhmän esim. aryyli-alempi-alkyyli, alempi-alkyyli- tai alempi-alkok-siosassa on 1-6 hiiliatomia, jollei muuta ilmoiteta.
30 Aralkyyliradikaali on mieluiten aryyli-alempi-alkyyli, esim. bentsyyli, fenetyyli tai fenpropyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat • * voivat muodostua mistä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttä västä orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta kuten kloo-35 rivety-, bromivety-, jodivety-, fosfori-, rikki-, typ- 3 78092 pi-, sitruuna-, etikka-, muurahais-, fumaari-, maleii-ni-, viini-, emboni-, maloni-, alkyylisulfoni-, esim. metaanisulfoni-, aryylisulfoni-, esim. p-tolueenisul-fonihaposta.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mu kaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että
A) yhdiste, jolla on kaava II
10 Ar-CH2-Hal (II) jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogee-niatomi, erityisesti kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen tiolin tai sen alkali-15 metallisuolan kanssa R1 L U 1 (HI)
20 I-SH
joissa kaavoissa merkitsee samaa kuin edellä, tai B) yhdiste, jolla on kaava Ha 25 Ar-CH2-SH (Ha) jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä tai sen alkalime-tallisuola saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on kaava lila 30 x (lila) 1 ——I—Hai 35 4 78092 jossa merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogee-niatomi, ja eristetään valinnaisesti kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä tai happoadditiosuolanaan.
5 Kaavojen II ja Ha mukaiset lähtöaineet ovat tun nettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa analogisille yhdisteille tunnettujen menetelmien avulla. Kaavan III tai lila mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita kuvataan esim. viitteissä J. Org. Chem. 25 (1960) 10 1138 ja 28 (1963) 2581, J. Heterocyclic Chem. 19 (1982) 837, tai ne voidaan valmistaa analogisille yhdisteille tunnettujen menetelmien avulla. Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloinaan.
15 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on haavaumien vastainen vaikutus ja/tai erityksen estovaikutus ja siten ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa haavaumia tai liikaeritystä nisäkkäillä.
Haavaumien vastainen vaikutus määritettiin Senayn 20 ja Levinen, Proc. Soc. Exp. Biol. Med 124 (1967) 1221-1223, stressin aiheuttamaan syöpymiseen perustavan testin avulla.
Erityksen estovaikutus määritettiin H. Shayn, D. Sunin ja H. Gruensteinin, Gasteoenterology, 26 (1954), 25 903-913, testin avulla, jota ovat esimerkein selventä neet Beattie et ai. J. Med. Chem. 20 (1977) 714.
Testattiin myös kaavan I mukaisten yhdisteiden erityksen estovaikutus tutkimalla niiden kykyä inhiboida erittäin spesifinen protoninsiirtosysteemi H+/K+ 30 ATPaasi.
Mahdolliset H+/K+ ATPaasi-inhibiitit arvioidaan tekniikan avulla, jossa mitataan aminopyriinin kerääntyminen kaniinin eristettyihin maharauhasiin. Aminopy-riini, joka on heikko emäs, kerääntyy happoa erittäviin 35 soluihin. Siten erittymiskiihotukset lisäävät aminopy- 5 78092 riinin ottoa ja haponerityksen inhibiitti vähentää yhden tai useamman erittymiskiihotuksen vastetta inhibii-tin sijainnista ja vaikutuksesta riippuen. Uskotaan, että yhdisteet, jotka vähentävät vastetta dibutyryyli-syk-5 linen adenosiinimonofosfaatin (DBcAMP) aiheuttamaan stimulaation, vaikuttavat solujen sisäisesti, ja yhdisteet, jotka vähentävät vastetta sekä DBcAMP:hen että suureen kaliumionikonsentraatioon (K+) , vaikuttavat solujen sisäisesti lakisolun erityspinnassa,joka on erittäin spe-10 sifisen protoninsiirtoentsyymin H+/K+ ATPaasin toiminta-kohta. Käytettiin seuraavaa testimenettelyä:
Kaniinin maharauhaset eristettiin mahan limakalvosta mahan korpusalueelta menettelyllä,joka perustuu T. Berglindhin ja K.J. Ohrinkin, Acta Physiol. Scand.
15 96 (1976) 150-159 kuvaamaan menettelyyn. Aminopyriinin otto mitattiin T. Berglindhin, H.F. Hellanderin ja K.J. Ohrinkin (ibid. 97 (1976) 401-414 kuvaaman menetelmän mukaan.
Testattiin yhdisteiden, joiden konsentraatio oli -4 20 alussa 10 moolinen ja joissakin tapauksissa pienempi, kyky inhiboida DBcAMP:n ja vastaavasti suuren K+-konsent- 14 raation stimuloima C-aminopyriinm otto maharauha-sissa. Tulokset on ilmaistu erittymiskiihotuksen mak-simivasteen prosentuaalisena inhibiitiona, joka aiheutuu 25 testiyhdisteestä. Voidaan olettaa, että H+/K+ ATPaasin - inhibiitti vähentää molempien erittymiskiihotusten vas tetta.
6 78092
Taulukko: Farmakologisten testien tulokset
Yhdiste Stressin indusoima Erittymisen esto Stimuloinnin pro- esim.n:o syöpyminen (Shay et ai.) sentuaalinen esto, (Senay & Levine) stimuloijana_ 5 Annos Prosent. cbcamp . K* esto_kons. 1(T4 tons.lo"1 1 100 83 30 N/A 70 111 2 100 N/A 30 N/A 69 54 3 100 62 % 30 N/A 6,7 76 10 4 100 55 % 30 N/A 32,9 83,5 5 100 N/A 30 N/A 53 109 6 100 N/A 30 N/A 40,6 93 7 100 54 30 N/A 40 63 15 N/A = ei merkitsevästi aktiivinen
Yhdisteitä, jotka osoittavat aktiivisuutta jossakin taulukossa mainituista kolmesta kokeesta, on pidettävä 20 haavaumia estävinä ja/tai mahahapon liikaerittymistä estävinä aineina.
Uusista kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka käsittävät kiintoaineita ja nesteitä. Farmaseuttisen koostumuksen 25 valmistuksessa voidaan käyttää jokaista tekniikan tasolla tunnettua sopivaa kantajaa. Tällaiset koostumuksen kantajana on tavallisesti kiintoaine tai neste tai kiintoaineen ja nesteen seos.
Tabletit valmistetaan sekoittamalla sopivissa suh-30 teissä tehoaine ja tarvittavat puristusominaisuudet omaava kantaja ja puristamalla haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät sopivasti 99 %:iin saakka, esim. 10-80 %, mieluiten 25-75 % tehoainetta.
Farmaseuttinen koostumus on mieluiten annosyksikkö-35 muodossa, esim. tabletteina tai kapseleina. Tällaisessa 1 78092 muodossaan koostumus on jaettu pienemmiksi annosyksiköiksi, jotka sisältävät asianmukaisen määrän tehoainetta. Yksik-köannostusmuoto voi muodostua koostumuspakkauksesta, esim. jauhepakkauksesta. Yksikköannostusmuoto voi muodostua pel-5 kästä kapselista tai tabletista tai se voi muodostua asianmukaisesta määrästä tällaisia koostumuspakkauksia. Tehoaineen määrä koostumuksen annosyksikössä voi vaihdella tai se voidaan säätää alueelle 10 mg:sta tai vähemmästä 500 mg:aan tai enempään ko. tarpeesta riippuen.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä haavaumien estokoostumuksia annetaan suun kautta joko neste- tai kiin-tokoostumuksen muodossa. Nämä koostumukset voivat sisältää yhden tai useamman antasidiaineosan, esim. alumiinihydroksidia, magnesiumhydroksidia tai vismuttikarbonaat-15 tia, alumiiniglysinaattia, kalsiumkarbonaattia, magne-siumtrisilikaattia, natriumbikarbonaattia tai alumiini-geeliä, joka on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa nro 1 284 394.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
20 Esimerkki 1 2-bentsyylitio-5,6-dihydro-Z^ij7~imidatso/4,5,1- ij7kinoliini : Liuosta, jossa oli 3,5 g 5,6-dihydro-2-merkapto- £3H7-imidatso-Z."3,5,1-i j7kinoliinia 50 ml:ssa etanolia 25 palautuslämpötilassa, käsiteltiin 3,5 ml:11a bentsyyli-kloridia ja kuumennettiin palautuslämpötilassa kolme tuntia. Liuos jäähdytettiin ja liuoksessa indusoitiin kiteytyminen. Muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä, kuivattiin ja saatiin 5,6 g otsikko-30 yhdistettä hydrokloridina, sp. 168-169°C (Saatu: C 64,2, H 5,4 N 8,7 %, C11H10N2.SHC1 laskettu: C 64,4, H 5,4, N 8,3 %)·
Esimerkki 2 2-(3-klooribentsyylitio)-5,6-dihydro-ZlH7-imidatso-35 [A,5,l-ij7-kinoliini
Liuosta, jossa oli 3,5 g 5,6-dihydro-2-merkapto- 8 78092 £?H.7“imidatso-ifJ,5-ij7kinoliinia 50 ml:ssa etanolia palautus lämpötilassa, käsiteltiin 3,5 ml:11a m-klooribentsyyli-kloridia ja kuumennettiin palautuslämpötilassa kolme tuntia. Jäähtymisen aikana muodostuneet kiteet eristettiin 5 suodattamalla, pestiin Et20:lla, kuivattiin ja saatiin 5,3 g otsikkoyhdistettä hydrokloridina, sp. 172-175°C (Saatu: C 58,1, H 4,6, N, 8,0 %. C17H15C1N2S.HC1 laskettu: C 57,8, H 4,65, N 8,1 %).
Esimerkki 3 10 5,6-dihydro-2- (4-f luoribentsyylitio) -Z%~H7-imidatso- CA, 5, l-ij7-kinoliini
Suspensiota,jossa oli 5,6-dihydro-2-merkapto-£4H7-imidatso-A4» 5,1-i, j^kinoliinia 25 ml:ssa etanolia palautuslämpötilassa, käsiteltiin 14,5 g:11a 4-fluori-15 bentsyylikloridia 5 ml:ssa etanolia. Kiintoaine liukeni nopeasti, seosta kuumennettiin tunti palautuslämpötilassa ja jäähdytettiin. Lisättiin 150 ml Et20:ta ja tuotteen annettiin kiteytyä. Kiteet poistettiin suodattamalla, pestiin Et20:lla, kuivattiin ja saatiin 2,5 g (73 %) otsik-20 koyhdistettä hydroklorididihemihydraattina, sp. 118- 120°C (Saatu: 59,5, H 5,2, N 8,3 % C17H15FN2S.HC1. 1/2H20 laskettu: C 59,4, H 5,0, N 8,15 %).
Esimerkki 4 2-(2-klooribentsyylitio)-5,6-dihydro-Z3H7-imidat-25 SO-/I,5,1-ij7~kinoliini
Suspensiota, jossa oli 1,9 g 5,6-dihydro-2-mer-kapto-^_4H7-imidatso-£5f 5,1-i, j7kinoliinia 25 ml:ssa etanolia palautuslämpötilassa, käsiteltiin 1,61 g:11a o-kloo-ribentsyylikloridia etanolissa. Suspensio muuttui nopeas-30 ti liuokseksi ja seosta kuumennettiin kaksi tuntia palautuslämpötilassa, suodatettiin, jäähdytettiin ja laimennettiin 150 ml:11a eetteriä. Muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla, pestiin eetterillä, kuivattiin ja saatiin 2,6 g (74 %) otsikkoyhdistettä hydrokloridina, 35 sp. 157-159°C (Saatu: C 58,4, H 4,7, N 8,0 %.
C. _H, ,-ClN-S.HCl laskettu: C 58,1 H 4,6, N 8,0 %) .
1/1!) Δ 9 78092
Esimerkki 5 2- (4-klooribentsyylitio) -5,6-dihydro-£4ti7-imidatso-LÄ, 5,1-i, i7-kinoliini
Suspensiota, jossa oli 1,9 g 5,6-dihydro-2-merkap-5 to-ZÄH7“imidatso-Z_4,5,l-i;j7kinoliinia 25 mlrssa etanolia palautuslämpötilassa, käsiteltiin 1,6 g:11a 4-klooribent-syylikloridia 5 mlsssa etanolia. Suspendoitunut öljy liukeni nopeasti ja liuosta kuumennettiin tunti palautuslämpötilassa, suodatettiin, jäähdytettiin ja laimennettiin 10 75 ml:11a eetteriä. Muodostuneet kiteet poistettiin suo dattamalla pestiin eetterillä, kuivattiin ja saatiin 1,8 g (50 %) otsikkoyhdistettä hydrokloridihemihydraat-tina, sp. 107-108°C (Saatu: C 56,8, H 5,0, N 7,7 %.
C17H15C1N2S,HC1,1/2H2° laskettu: 56,7, H 4*8' N 7'8 %)· 15 Esimerkki 6 5,6-dihydro-2- (2-fluoribentsyylitio) -Z3H7~iinidatso-/T, 5,1-i j7-kinoliini
Suspensiota, jossa oli 1,9 g 5,6-dihdyro-2-merkap-to-Z.4H7-imidatso-Z3,5, l-i37kinoliinia 25 ml:ssa etanolia 20 palautuslämpötilassa, käsiteltiin 1,45 g:11a 2-fluoribent-syylikloridilla 5 ml:ssa etanolia ja seosta kuumennettiin tunti palautuslämpötilassa. Muodostunut liuos suodatettiin ja lisättiin 75 ml eetteriä. Jäähtymisen aikana muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla, pestiin eette-25 rillä, kuivattiin ja saatiin 2,2 g (65 %) otsikkoyhdistettä hydrokloridina, sp. 167-169°C (Saatu: C 60,9, H, 4,9 N
8,35 %. C17H15 FN2S.HC1 laskettu: C 61,0 H 4,5 N 8,4 %).
Esimerkki 7 2-bentsyylitio-Z3H7-imidatsoZ!4,5, l-ij7kinoliini 30 1,88 g 2-merkapto-Z^ii7-iniidatso/3,5, l-iJ7kinolii- nia 20 ml:ssa etanolia palautuslämpötilassa käsiteltiin 1,2 ml:11a bentsyylikloridia, seosta kuumennettiin 3,5 tuntia palautuslämpötilassa ja jäähdytettiin. Muodostunut seos laimennettiin 20 ml:11a eetteriä ja kerman-35 värinen kiintoaine pestiin eetterillä, kuivattiin ja 10 78092 saatiin 2,7 g (86 %) otsikkoyhdistettä hydrokloridina, sp. 195-198°C (Saatu: C 64,6 H 4,9, N 9,2 %. C17H14N2S.HC1 laskettu: C 64,85 H 4,8 N 8,9 %).
Esimerkki 8 5 2-bentsyylitio-5,6-dihydro-Z3ii7-imidatso-Z3 / 5,1- ij7kinoliini
Liuosta, jossa oli 2-kloori-5,6-dihydro-Z^H7~imi-datso^T,5,l-ij7kinoliinihydrokloridia (2,2 g) ja bent-syylimerkaptaania (1,4 g) etanolissa (50 ml), käsitel-10 tiin 5N natriumhydroksidiliuoksella (4 ml) ja näin saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuos suodatettiin, tehtiin happameksi HCl:n eetteriliuok-sella ja jäähdytettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hydrokloridina, sp. 168-169°C. (Saatu: C 64,2 H 15 5,4, N 8,7 %; C1;LH10N2S · HC1 laskettu: C 64,4, H 5,4, N
8,3 %).
Esimerkki 9 2- (4-klooribentsyylitio) -5,6-dihydro~Z3li7-imidatso- li-/4>, 5, l-ii7kinoliini 20 Liuosta, jossa oli 2-kloori-5,6-dihydro-Z3S7“inii- datsoZT,5,l-i37kinoliinia (1,8 g) ja 4-klooribentsyyli-merkaptaania (1,7 g) etanolissa (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia ja jäähdytettiin. Lisättiin 30 ml eetteriä ja muodostuneet kiteet poistettiin 25 liuoksesta suodattamalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hydrokloridina, sp. 107-108°C.
Esimerkki 10 5,6-dihydro-2-(2-fluoribentsyylitio)-Z3H7-imidat-sofJi. 5, l-ij7kinoliini 30 2-kloori-5,6-dihydro-£4H7“imidatso/3» 5,l-ii?kino- liini saatettiin reagoimaan 2-fluoribentsyylimerkaptaanin kanssa esimerkissä 8 kuvatulla tavalla. Saatiin otsikon yhdistettä hydrokloridina, sp. 167-169°C.
Claims (8)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-bentsyylitioimidatso/*4,5,1-i j/kinoliini johdannais-5 ten valmistamiseksi, joilla on kaava I R\ ^ JL J (I) ίο I I N -S-CH2-Ar jossa pilkkuviiva merkitsee mahdollista sidosta, Ar on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on mono- tai disubsti-tuoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, joka sisäl-15 tää 1-6 hiiliatomia, tai alemmalla alkoksilla, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja R1 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai alempi alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja niiden happoadditiosuolojen val-20 mistamiseksi, tunnettu siitä, että A) yhdiste, jolla on kaava II Ar-CH2-Hal (II) 25 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogee-niatomi, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen tio-lin tai sen alkalimetallisuolan kanssa R1 30 rY^\ L I J (III) 1_| N-=-1-SH 12 78092 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai B) yhdiste, jolla on kaava Ha Ar-CH2-SH (Ha) 5 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, tai sen alkalime-tallisuola saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on kaava lila ‘bo N--1 Hai 15 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogeenia torni ja eristetään valinnaisesti kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä tai happoadditiosuolanaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-bentsyyli-tio-5,6-dihydro-/lH7“iniidatso/T, 5, l-ij7kinoliini tai sen happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-kloori- bentsyylitio) -5,6-dihydro-,£iH7-imidatso/3 > 5 > l-ii7kino-liini tai sen happoadditiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-2- 30 (4—f luorifenyylimetyylitio) -Z.?H7~imidatso^4,5 , l-ij_/ki- noliini tai sen happoadditiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-kloorife-nyylimetyylitiö) -5,6-dihydro-/i4H7-imidatso/J, 5, l-ij7ki- 35 noliini tai sen happoadditiosuola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-kloorife- i3 78092 nyylimetyylitio)-5,6-dihydro-£4H7“imidatso/T, 5,l-ij7“ kinoliini tai sen happoadditiosuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-2- 5 (2-fluorifenyylimetyylitio)-/^HZ-imidatso/^,5,1-i j^kino- liini tai sen happoadditiosuola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-bentsyyli-tio~ZjH7-imidatsoZ]n5,1-ii/kinoliini tai sen happoad- 10 ditiosuola. 14 78092
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8333581 | 1983-12-16 | ||
GB838333581A GB8333581D0 (en) | 1983-12-16 | 1983-12-16 | Heterocyclic compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI844932A0 FI844932A0 (fi) | 1984-12-13 |
FI844932L FI844932L (fi) | 1985-06-17 |
FI78092B true FI78092B (fi) | 1989-02-28 |
FI78092C FI78092C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=10553400
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI844932A FI78092C (fi) | 1983-12-16 | 1984-12-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4609655A (fi) |
EP (1) | EP0146369B1 (fi) |
JP (1) | JPS60152486A (fi) |
KR (1) | KR910005852B1 (fi) |
AR (1) | AR240938A1 (fi) |
AT (1) | ATE38037T1 (fi) |
AU (1) | AU578055B2 (fi) |
CA (1) | CA1229598A (fi) |
DE (1) | DE3474664D1 (fi) |
DK (1) | DK168215B1 (fi) |
ES (2) | ES8604958A1 (fi) |
FI (1) | FI78092C (fi) |
GB (2) | GB8333581D0 (fi) |
GR (1) | GR82452B (fi) |
IE (1) | IE57647B1 (fi) |
PT (1) | PT79689A (fi) |
ZA (1) | ZA849484B (fi) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4761411A (en) * | 1983-05-18 | 1988-08-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses |
IE57646B1 (en) * | 1983-12-16 | 1993-02-10 | Wyeth John & Brother Ltd | Derivatives of imidazoquinolines and analogues thereof |
IL93136A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | History of tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thione, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
JP2899757B2 (ja) * | 1989-06-26 | 1999-06-02 | 持田製薬株式会社 | ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3200123A (en) * | 1962-01-26 | 1965-08-10 | Richardson Merreil Inc | Imidazoquinolines |
GB2039218B (en) * | 1978-11-30 | 1983-07-27 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB2069492B (en) * | 1980-02-20 | 1984-02-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Sulphur compounds |
US4409226A (en) * | 1981-10-05 | 1983-10-11 | Schering Corporation | Imidazo[1,5-a]pyridines |
US4478834A (en) * | 1983-02-11 | 1984-10-23 | Usv Pharmaceutical Corporation | Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma |
IE57646B1 (en) * | 1983-12-16 | 1993-02-10 | Wyeth John & Brother Ltd | Derivatives of imidazoquinolines and analogues thereof |
-
1983
- 1983-12-16 GB GB838333581A patent/GB8333581D0/en active Pending
-
1984
- 1984-12-05 IE IE3119/84A patent/IE57647B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-05 ZA ZA849484A patent/ZA849484B/xx unknown
- 1984-12-11 AR AR298917A patent/AR240938A1/es active
- 1984-12-12 CA CA000469937A patent/CA1229598A/en not_active Expired
- 1984-12-13 GR GR82452A patent/GR82452B/el unknown
- 1984-12-13 FI FI844932A patent/FI78092C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 EP EP84308763A patent/EP0146369B1/en not_active Expired
- 1984-12-14 DE DE8484308763T patent/DE3474664D1/de not_active Expired
- 1984-12-14 DK DK602184A patent/DK168215B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 AT AT84308763T patent/ATE38037T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 GB GB08431656A patent/GB2151619B/en not_active Expired
- 1984-12-14 AU AU36694/84A patent/AU578055B2/en not_active Ceased
- 1984-12-14 PT PT79689A patent/PT79689A/pt unknown
- 1984-12-14 ES ES538592A patent/ES8604958A1/es not_active Expired
- 1984-12-17 KR KR1019840008018A patent/KR910005852B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-17 JP JP59267292A patent/JPS60152486A/ja active Granted
-
1985
- 1985-09-06 US US06/772,990 patent/US4609655A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-31 ES ES549071A patent/ES8609322A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0449554B2 (fi) | 1992-08-11 |
DK602184A (da) | 1985-06-17 |
DK602184D0 (da) | 1984-12-14 |
EP0146369B1 (en) | 1988-10-19 |
FI78092C (fi) | 1989-06-12 |
JPS60152486A (ja) | 1985-08-10 |
AU3669484A (en) | 1985-06-20 |
EP0146369A2 (en) | 1985-06-26 |
AR240938A2 (es) | 1991-03-27 |
ES538592A0 (es) | 1986-03-01 |
IE843119L (en) | 1985-06-16 |
GB2151619A (en) | 1985-07-24 |
DE3474664D1 (de) | 1988-11-24 |
ZA849484B (en) | 1986-07-30 |
ES8609322A1 (es) | 1986-09-01 |
AU578055B2 (en) | 1988-10-13 |
EP0146369A3 (en) | 1986-04-16 |
PT79689A (en) | 1985-01-01 |
DK168215B1 (da) | 1994-02-28 |
KR910005852B1 (ko) | 1991-08-05 |
ES8604958A1 (es) | 1986-03-01 |
ATE38037T1 (de) | 1988-11-15 |
GR82452B (en) | 1985-03-19 |
AR240938A1 (es) | 1991-03-27 |
FI844932L (fi) | 1985-06-17 |
GB8431656D0 (en) | 1985-01-30 |
IE57647B1 (en) | 1993-02-10 |
US4609655A (en) | 1986-09-02 |
ES549071A0 (es) | 1986-09-01 |
CA1229598A (en) | 1987-11-24 |
GB2151619B (en) | 1987-01-21 |
GB8333581D0 (en) | 1984-01-25 |
FI844932A0 (fi) | 1984-12-13 |
KR850004760A (ko) | 1985-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100915481B1 (ko) | 아미노퀴나졸린 화합물 | |
IE50682B1 (en) | Imidazo(1,2-a)pyridines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
PT1025088E (pt) | Derivados de imidazole e sua utilizacao como inibidores de farnesil proteino transferase | |
KR20010042434A (ko) | 술폰아미드 함유 인돌 화합물 | |
SK27199A3 (en) | N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect | |
US4083983A (en) | Alkoxy pyridine compounds | |
ES2908602T3 (es) | Nuevos inhibidores de BRaf y uso de los mismos para el tratamiento de reacciones cutáneas | |
JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
JPH072770A (ja) | 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物 | |
JPH0317068A (ja) | 置換キナゾリン誘導体 | |
FI78092B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. | |
US4436746A (en) | Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles | |
FI78093B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-(heterocyklylmetyltio)imidazo/4,5,1-ij/ kinolinderivat. | |
EP0198583A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
US3600393A (en) | Dialkylamino alkylamino pyrazolo (3,4b) quinolines | |
US4156727A (en) | Alkoxy pyridine compounds | |
EP0099122B1 (en) | Compositions comprising pepstatin and an histamine h2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity | |
JPS61218571A (ja) | 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤 | |
US4460777A (en) | N-Substituted-2-pyridylindoles | |
US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
JPH0273081A (ja) | 抗潰瘍性(アルキルジチオ)キノリン誘導体 | |
EP0319170B1 (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
KR900004694B1 (ko) | 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법 | |
KR101137168B1 (ko) | 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체 및 그의 제조방법 | |
US4716228A (en) | Condensed 2-substituted thiazole derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: JOHN WYETH & BROTHER LIMITED |