JPS60152486A - イミダゾキノリン化合物 - Google Patents

イミダゾキノリン化合物

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JPS60152486A
JPS60152486A JP59267292A JP26729284A JPS60152486A JP S60152486 A JPS60152486 A JP S60152486A JP 59267292 A JP59267292 A JP 59267292A JP 26729284 A JP26729284 A JP 26729284A JP S60152486 A JPS60152486 A JP S60152486A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はイミダゾキノリン化合物に関する。さらに詳し
くは、本発明は、咄乳類における潰瘍もしくは、分泌過
多の治療に仔用な新規暖素環式化合物、および該新規化
合物を含有する医薬組成物に関する。
発明の背景 本発明行による英国特許第2039218B号には、と
りわけ、咄乳類における潰瘍または分泌過多の治療に有
用なフェニルアルキルチオピリジンか開示されている。
しかしなから、本発明者は、ここにそのピリジン基をイ
ミダゾキノリン基で置換して該化合物を変形することに
より抗潰瘍活性、十 + 抗分泌活性またはH/K ATPa、e抑制活性の1つ
またはそれ以上の活性を有する新規化合物が得発明の概
要 本発明は式(■): R” 〔式中、 Aは飽和または不飽和であってよい炭素数1〜4のil
l 141または分枝鎖アルキレン須、Bは飽和または
不飽和てあってよい炭素数2〜4の直鎖または分枝顔ア
ルキレ/鎖、 A1 は置換または非置換であってよいフェニルまたは
ナフチル基、 1(1およびR2は同一または異なって、水素、アルキ
ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアル
キル、ヒドロキシ、ハロケン、ニトロ、カルボキシ、カ
ルボキシエステル、カルバモイル、カルバモイルオキシ
、シアン、アシル、アシルアミノ、例えば、アセトアミ
ドなどの低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチル
を意味スる〕 て示される化合物およびその酸1」“加塩を提供するも
のである。
発明の詳説 Aの例としては、C112、C11(C113)、C1
1(C03)C1i2C112C112、C112C1
12C112、C11=C1lおよびQl=C1tCi
t2が挙けられ、C1−12が好ましい。
Bは、例えは、C112CII2、C1l (Cl−1
3) C1l 2、に11 C1l C1l C1−1
0C1,(、Cl−10CHCII2または2 2 2
゛ (C112)4てあってよいO A+ 基は、−置換または多置換されていてよいが、好
ましくは、ハロゲン、アルコキシ、アラルコキシ、ヒド
ロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ト
リフルオロメチル、アルキル、アリールまたはアラルキ
ル(例えば、7〜12個の炭素原子を有する)て一また
は二置換され条か、あるいは炭素数1〜6の低級アルキ
レンジオキシ基てジ置換されていてよい。
不明;I+III計において、アルキル基は、好ましく
は、低級アルキル、すなわち、炭素数1〜6のアルキル
、例えは、メチル、エチノペ+1−プロピル、インプロ
ピル、n−ブチル、S−ブチル、【−ブチル、n−ペン
チルまたはn−ヘキシルを意味する。
アルコキシ基は、好ましくは、そのアルキル部分、 か
前記底級アルキル基と同様を抵吸アルコキン基である。
本明細−#において、低級アルキルまたは低級アルコキ
シなる語を、例えはアリール低級アルキルのように他の
基の一部として用いる場合、その低級アルキルまたは1
氏吸アルコキン部分は、特に断らない1混り、1〜6個
の炭素原子を有する。
アラルキル基は、好ましくは、アリール低級アルキル、
例えば、ベンジル、フェオ・チルまたはフェンプロピル
である。
式■の化合物の酸14゛加塩は、例えは、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、クエン酸、
酢酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、エンボン
酸(embonic acid;パーモ酸)−マロン酸
、アルキルスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸〕ま
たはアリールスルホン酸(例えば、I)−)ルエンスル
ホン酸)のような医薬上許容される有機酸または無機酸
のいずれかとの塩であってよい。
本発明は、式■の化合物の製法を包含する。好ましい方
法は、式〔■〕: Ar−A−11al (1) 〔式中、A1 およびAは前記と同じ、lla+はハロ
ゲン原子、特に、塩素、臭素またはヨウ素を意味する〕 て示される化合物を式(II)’ it’ 〔式中、B、1(および1(2は前記に同じ〕て示され
るチオールまたはそのアルカリ金属塩と反応させること
からなる。
別法として、式: %式%() 〔式中、Ar BよひAはiiJ記と同じ〕で示される
化合物またはそのアルカリ金属塩を式%式%): 〔式中、1(1、k2、B3よひ11a1は前記と同し
〕で示されるハロケン化物と反応させてもよい。
式■および式leaで示される出発化合物は、公知化合
物であるか、または類1具化合物について公知の方法で
製造することかできる。弐用または式Ill aて示さ
れる出発化合物は、公知化合物(例えは、ジャーナル・
オフ・オーカニツクケミストリー (J 、Org、 
Chem、)1 g 5 g年、25巻、1138頁、
または1963年、28巻、2581頁、ジャーナル・
オフ・ヘテロザイクリックケミストリー(J、l−1e
ierocyclic Cbcm、)l 982年、1
9巻、837頁参照)であるか、または類の 以化合物について公知の方法で製造してもよい。
△ 前記の反応において、式■の化合物は遊離塩基の形態ま
たは酸イζ」加塩として単離してもよい。
式■の化合物は、標準的テスト法で評価されるように抗
a瘍活性ふよび/または抗分泌活性を有しており、従っ
て、咄乳類における潰瘍または分泌過多の治療に有用で
ある。投与針は、0.1〜30 Q / kFIの範囲
で変えてよい。
抗潰瘍活性は、セナイおよびレビン[(5enaγan
d Levine ) 、プロシーデインダス拳オフ・
ザ・ソサエティ・フォー・エクスペリメント・オフ・バ
イオロジイー・アンド・メデインン(Proc、Soc
Exp、Biol 、 Med、) 124巻、122
1〜3頁、1967〕のストレス読発性4tXl’(l
テストにより判定した。
抗分泌活性は、ベラチーら[(Beattie et 
al)。
ジャーナル・オフ・メディカルケミストリー(J。
Med 、 C11cm、 ) 20巻、714頁、1
977年]によって例示されるようなエイチ・シャイ、
ディ・サン2よびエイチ・グルエンスタイン((HlS
bay 、 I)、 Sun and HoGruen
stein)胃腸病学(Gastroenterogy
 ) 1959年、26巻、903〜13頁)のテスト
によって判定した。
また、式■の化合物は、非常に特異的なプロト十 + ン輸送酵素II /K ATl’、、e を抑制する能
力により抗分泌活性についてもテストした。
十 + 有効なH/ K ATP ase抑制削は、ウサギの摘
出した両線におけるアミノピリン蓄積の測定を包含する
技1ホiによって評価される。アミノピリンは弱塩基で
あって、胃酸分泌細胞中に蓄積する。
すなわち、アミノピリンの取り込みは、分泌促進物質に
よって増大し、また、胃酸分泌抑制411は、その作用
部位に応じてiまたはそれ以上の分泌促進物質に対する
前記反応を減する。ジブチリル環状アゾンシンモノホス
フェート(]JBcA+MP ) 刺激に対する反応を
減する化合物は、細胞内作用部位を・汀すると考えられ
、また、非常に特異的なプロトン輸送酵素、−、+ 7
 K+A’i’P aseを含め、DBcAMPおよび
高カリウムイオン濃度(K+)の双方に対してその反応
を減少させる化合物は、側壁細胞の分泌表面に細胞内作
用部位を有すると考えられる。
テスト法はつぎのとおりである。
ベルグリンド・ティ2よひオフリンク・ケイ・ジエイ[
(Berglindh −1,、0brink K、J
9.)アクタ・フィジイオール・スカンジナビア(Ac
LaPbys iol 、5cand、) 95巻、1
50〜159頁、1976年〕に妻す記載の −社と÷
方法により、ウサギの胃の部位の胃粘膜から両線を摘出
する。アミノピリン消黄附の、測定は、ベルグリンド・
ティ、ヘルランダー・エイチ・エフおよびオフリンク・
ケイ・ジエイC(Bergl 1ndh T、。
HcNander、 、 11. J’、、O1〕ri
nk K 、J 、 ) j3iJ出−計、97巻、4
01〜414頁、1976年〕〕により記載された方法
の変法を用いて行なう。
該化合物をI)B c AMP j6よび高に十、谷々
によって刺激された両線中の C−アミノピリン取込み
抑制能力について、まず、lo Ma度で、場合により
さらに低濃度力)らテストした。結果は、テスト化合物
により誘発された分泌促進物質に対す千 す る最大の反応の抑制御もとして示す。1゛1/KATP
a5e抑制剤は、両分泌促進物質に対する反応を減少さ
せるものと考えられる。
製剤処決は固体または液体を包含する。゛当該分野にお
いて公知の適当7J: :l’lE体が医薬組成物を製
造するのにいずれも用いることかできる。かかる組成物
において、担体は、一般2こ、固体または液体、あるい
は固体と液体の混合物−Cある。
固体の形態の組成物には、粉剤、顆粒、錠剤2よひカプ
セル剤(例えは、ハードおよびソフトゼラチンカプセル
)か包含される。固体担体は、例えは、フレーバー剤、
潤1旨蒼11、L*J’;谷化剤、沈殿防l二剤、充填
剤、滑剤、打錠助剤、結合メ11]、起泡7i11また
は錠剤崩壊剤としても作用しつる1帥またはそれ以上の
ノ勿質てあってもよく、また、カプセル化物質であって
もよい。粉剤ζこぢいて、担体は金納に分割した固体で
あって、微細に分4すした活1生成分と混合される。錠
剤では、該活性成分:ま、必要な打錠特性を何する担体
と適当な比率で混合され、所望の形Zよひ大きさに圧縮
さね、る。粉剤、lI3よび錠剤は、好ましくは、99
%以下、例えは、10〜80%、好ましくは、25〜7
5%のン古性成分を含有する。適当な固体担体には、例
えは、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、殿粉、ゼラチン
、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワ
ックス2よひイオン交換樹脂が包含される。
本明細冴において「組成物」なる語は、担体としてのカ
プセル化剤を伴なってカプセル剤を形成するliS性成
分成分形を包含し、該カプセル剤中、活性成分は(さら
(・こ他の担体と共にあるいは伴なわずCご)該担体(
・こより囲まれ、担体と関連を有する。同様に、カシェ
−斉]も包含される。
液体の形態の組成物には、例えは、懸濁液、エマルジョ
ン、シロップMIJ Mよびエリキシル剤カ包含される
。活[生成分は、例えば、水、有機溶媒、両者の混合物
または製剤上許容される油もしくはj脂肪のような製剤
上許容される液体担体に懸濁することができる。液体担
体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フ
レーバー剤、沈殿防也剤、増粘剤、着色剤、粘度調製剤
、安、定化剤または浸透圧調整剤のような他の適当な製
剤−Lの添加剤を含有することかできる。経1コ投与用
の液体担体の適当な例イこは、水(とくに、前記のよう
な添加剤、例えば、セルロース誘導体、9Iましくは、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース啓液ナトを含む
)、アルコール(−価アルコールおよび多価アルコール
、例えは、グリセロール2よひクリコールなどを含む)
2よひその誘ノI4体、fjらひに油(例えば、分別し
たヤシ油およQ・落花生油)か包含される。
好ましくは、該医薬組成物は、単位、)λ与形聾、例え
ば、錠剤またはカプセルとすることかできる。
このような形態にぢいて、該組成物はへ当fi jj!
Lの活性成分を含有する単位用1i Iこ4]]分劃さ
れ、単位投与形態は、パッケージに入れた組成物、例え
は、パッケージに入れた粉几とすることかできる。該単
位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であ
ってよく、または適当す数のいずれかのかかる組成物の
パンケージの形態とすることもできる。組成物の単位用
鳳における活性成分の量は、個々の必要性により、l 
Q )Ill/ Jd下から500〜以」二まで種々に
変化、調整してよい。
本発明の抗潰瘍組成物は、液体または固体組成物の形態
のいずれかの形態で経口投与することかできる。本発明
の組成物は1種またはそれα上の制酸剤、例えは、莢国
特許明細潜第1284394号0こ記載されているよう
な水酸化アルミニウム、水酸化マグイーシウム、伏酸ビ
スマス、アルミニウムグリシイ・−ト、炭酸カルシウム
、三珪酸マグネシウム、重炭酸ナトリウムまたはアルミ
ナゲルを含宵してもよい。
本発明のもう1つの態様においては、前記した式■の化
合物またはその医薬り許容される塩か医薬、例えば、抗
潰瘍剤として提供される。
実施例 つきに実施例を挙けて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例1 2−ベンジルチオ−5,6−シヒドロー[4H]−イミ
ダゾ[: 4.5.1− i・j]キノリンエタノール
50m1中、5,6−シヒドロー2!−メルカプト−[
4113−イミダゾ(4,5,1−r、j3キノリン3
,5gの溶液を、還流下、塩化ベンジル3、5 yrt
で処理し、3時間加熱還、ALする。該溶液を冷却し、
結晶化を行なわ堕る。形成した結晶をρ取し、エーテル
で洗浄し、乾燥して表記化合物を塩酸塩として得る。収
緻s、6y0融点168〜169°C0 元素分析値(C,、l−11oN25.+1(JとLで
)理論値(%):C,64,4、l−j、5.4 ;N
+8.3実泪り1直(%)’C,64,2i11,54
iN、8.7実施例2 2−(3−クロロベンジルヂオ) −5,6−シヒドロ
ー[411)−イミダゾ[4,5,1−l、j]キノリ
ン エタノール50mt□中、5.6−シヒドロー2−メル
カプト−[411]−イミダゾ[4,5,1−i・j〕
キノリン3.5gの溶液を、還流下、塩化+11−クロ
ロベンジル3.5 mlで処理し、3時間加熱■流する
冷却により形成した結晶を脚数し、ジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥して表記化合物を塩酸塩として得る。1t
31!1iL5.3go融点172〜175°C6元素
分析値、C,l−1,5(JN25.1−IC# (!
: 1.、テ、理論値(%ルC、57,811−1、4
,65、N、8.1実測値(%)” 、5 &1 + 
”、4.6 9N、8.0実施例3 5.6−シヒドロー2’−(4−フルオロフェニルメチ
ルチオ) −(41−13−イミダゾ[4,5,1−i
、j 〕キノリン 還流エタノール25 ml川用、5,6−ジヒドロ−2
−メルカプト−1: 411 〕−イミダゾ[4,5,
1−i+j]キノリンの懸濁液をエタノール5肩を中塩
化4−フルオロベンジル1.44Mで処理する。固体は
すぐに浴液となり、該混合物・2約1時間加熱還流し、
古ン却する。1− t 20150 mlを加えると、
生成物が結晶化する。結晶を諷取し、E【20で洗浄し
、乾燥して表記化合物を塩酸塩、ヘミ水和物2.5g(
73%)として得る。融点118〜120°C0元素分
析値(C□7l−105FN2S・x−ic 6・0,
5H20として)理論値(%): C,59,4i1−
1.5.oiへ、8.15実測値(%):C・59.5
 i 1−1・5・2;ゞ・8・3実施例4 2−(2−クロロフェニルメチルチオ) −5,6−シ
ヒドロー[4If )−イミダゾ[4,5,1−i、j
]キノリン 還流エタノール2SmJ中、5.6−シヒドロー2−メ
チル−[4H〕−イミダゾ(4+5,1− lIJ 3
キノリン1.’lの1敞濁液をエタノール中の塩化O−
クロロベンジル1.61gで%理する。該懸濁液はすぐ
に溶液になり、この2昆合物を2時間加熱還流し、r過
し、冷却し、エーテル150 rnlて希釈する。形成
した結晶をP取し、エーテルで洗浄し、乾燥して表記化
合物を塩酸塩2.69<74%)として得る。融点15
7〜159゛″C0元素分析値(c、t−t□5c4N
2S・1lcL!: Lc )理論値(%):c、58
.1−〇 、 4.6 + N 、 8.0実測値(%
):C+58.4i1−1・4・7;ゞ・8・0実施例
5 2”C4−クロロフェニルメチルチオ)−5,5−ジヒ
ドロ−〔4H〕−イミダゾ[4,5,1−i、j〕キノ
リン 還流エタノール25 ml中、5.6−シヒドロー2−
メルカプト−[41−1]−イミダゾ[4,5,1−1
、j〕キノリノ1.9fの)詐γ蜀1皮をエタノール5
mJ中の塩化4−クロロベンジル]、、6gで処理スる
)ヒ濁した固体はすぐ溶液となり、これを1時間加熱還
流し、IS過し、冷却し、エーテル75 ytlで希釈
する。形成した結晶をρ取し、エーテルで洗浄し、乾燥
して表記化合物を塩酸塩ヘミ水和物1.8g(50%)
として得る。融点107〜108°’JO元素分・Uτ
値(C,711,、CaN25 、HC4) 、 o、
sl−+20 トして) 理論値(%):C,56,7;l−1+4.8;N+7
.8実計月直(%)二〇+56.8;”+5.0;へ、
7.7実施例6 5 + 6 ’/ヒドロー2−(2−フルオロフェニル
メチルチオ) −(41−13−イミダゾ(4,5,1
−i、j 3キノリン 還流エタノール25M1中、5.6−シヒドロー2−メ
ルカプト−[41−1]−イミダゾ[4+5+1−1+
j〕化2−フルオロベンジル145gで処理し、混合物
を1時間加熱還流する。得られた溶液をr過し、エーテ
ル75m1を加える。乙ン却ζこより形成した結晶をρ
取し、エーテルで洗浄し、乾燥して表記化合物を塩酸塩
2.29量65%)として得る。錨点167〜169′
G。
元素分、tff触(C□7H,5FN2S−11Ceト
L T )理論値(%) ” + 61. Oi ’−
’ + 4.5 i へ+ 8.4実r)l!l Il
f!(%戸C+60.9;ll、4.9;N、8.35
実施例7 2−ベンジルチオ−[4H3−イミダゾ[4,,5,1
−i、j 3キノリン エタノール20ml中の2−メルカプト−し411 )
−イミダゾ[4,5,1’)J ]キノリン]、、88
9を還流下に塩化ベンジル1.2 mlで処理し、混合
物を3.25時間加熱還流し、冷却する。得られた混合
物fエーテル20m1で希釈し、クリーム色の固体をエ
ーテルで洗浄し、乾燥して表記化合物を塩酸塩2.7I
C86%)として得る。融点195〜198℃0 元素分、訴値(C,l−1□4N25.1−1c6とし
て)理論値(%):C,64,85量1−1 、4.8
逼N、s、c+実測値(%):C,64,6÷1−1 
、4.9 ; N 、 9.2実施例8 実施例1ど回様のガ法を用い、以下に示す生成物を製造
した。
第1表(つづき) 第1頁の続き ■Int、C:1.’ 識別記号 庁内整理番号235
 :00)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)式: (1 〔式中、 Aは飽和または不飽和であってよい炭素数1〜4の直鎖
    または分枝鎖アルキレン鎖、 Bは飽和または不飽和であってよい炭素数2〜4のri
    if鎖または分枝鎖アルキレン鎖、Arは置換または非
    置換であってよいフェニルまたはナフチル基、 」(おまひに2は同一または異なって請求人、アルキル
    、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カル
    ボキシエステル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、
    シアン、アシル、アシルアミノまたはトリフルオロメチ
    ルを意味する〕 で示される化合物またはその酸1・」加塩。
  2. (2)式: 〔式中、 Aは飽和または不飽和であってよい炭素数1〜4の直鎖
    または分枝鎖アルキレン鎖、 Bは飽和または不飽和であってよい炭素数2〜4の直鎖
    または分枝鎖アルキレン鎖、 Arは置換または非置換であってよいフェニルまたはナ
    フチル基、 REよびR2は同一または異なって、水素、アルキル、
    アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル
    、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルボ
    キシエステル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シ
    アン、アシル、アシルアミノまたはトリフルオロメチル
    を意味する]で示される化合物またはその酸f」加塩お
    よび医薬上flされる担体からなる胃酸分泌抑制剤。
JP59267292A 1983-12-16 1984-12-17 イミダゾキノリン化合物 Granted JPS60152486A (ja)

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