FI78092C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI78092C
FI78092C FI844932A FI844932A FI78092C FI 78092 C FI78092 C FI 78092C FI 844932 A FI844932 A FI 844932A FI 844932 A FI844932 A FI 844932A FI 78092 C FI78092 C FI 78092C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
dihydro
quinoline
prepared
acid addition
Prior art date
Application number
FI844932A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI844932L (fi
FI78092B (fi
FI844932A0 (fi
Inventor
Roger Crossley
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Publication of FI844932A0 publication Critical patent/FI844932A0/fi
Publication of FI844932L publication Critical patent/FI844932L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78092B publication Critical patent/FI78092B/fi
Publication of FI78092C publication Critical patent/FI78092C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L24/00—Arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies; Methods or apparatus related thereto
    • H01L24/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L24/18—High density interconnect [HDI] connectors; Manufacturing methods related thereto
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L24/00—Arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies; Methods or apparatus related thereto
    • H01L24/80—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected
    • H01L24/82—Methods for connecting semiconductor or other solid state bodies using means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected by forming build-up interconnects at chip-level, e.g. for high density interconnects [HDI]
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/18—High density interconnect [HDI] connectors; Manufacturing methods related thereto
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/01—Chemical elements
    • H01L2924/01004—Beryllium [Be]
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/01—Chemical elements
    • H01L2924/01005—Boron [B]
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/01—Chemical elements
    • H01L2924/01006—Carbon [C]
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/01—Chemical elements
    • H01L2924/01011—Sodium [Na]
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/01—Chemical elements
    • H01L2924/01012—Magnesium [Mg]
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/01—Chemical elements
    • H01L2924/01013—Aluminum [Al]
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/01—Chemical elements
    • H01L2924/01015—Phosphorus [P]
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/01—Chemical elements
    • H01L2924/01018—Argon [Ar]
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/01—Chemical elements
    • H01L2924/01019—Potassium [K]
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/01—Chemical elements
    • H01L2924/0102—Calcium [Ca]
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/01—Chemical elements
    • H01L2924/01033—Arsenic [As]
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/01—Chemical elements
    • H01L2924/01067—Holmium [Ho]

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1 78092
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-bents-yylitioimidatso^"4,5,1-ijjkinoliinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut
tisesti käyttökelpoisten 2-bentsyylitioimidatsoZ’4,5,1-ijJ-kinoliinijohdannaisten, valmistamiseksi, joilla on kaava I
H1 CXNJ II)
I I
N -=^J- S-CH2-Ar 15 jossa pilkkuviiva merkitsee mahdollista sidosta, Ar on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on mono- tai disubs-tituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai alemmalla alkoksilla, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja 20 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai alempi alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidet-25 taessa haavaumia tai liikaeritystä nisäkkäillä.
GB-patentissamme 203 9218 B olemme kuvanneet mm. fenyylialkyylitiopyridiinejä, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa haavaumia tai liikaeritystä nisäkkäillä. Nyt olemme havainneet, että modifioimalla molekyy-30 liä siten, että pyridiiniryhmä korvataan imidatsoki- noliiniryhmällä, saadaan uusia yhdisteitä, joiden vai- 2 78092 kutus on yksi tai useampia seuraavista: haavaumien vastainen vaikutus, erityksen estovaikutus tai H+/K+ ATPaa-sia inhiboiva vaikutus.
US-patenttijulkaisussa 3 200 123 kuvataan 5,6-di-5 hydroiraidatso£ij.7kinoliinijohdannaisia, joilla on kaava 99 - jossa R voi olla halogeeni, merkapto, merkaptoalkyyli, hydroksi, trihalogeenimetyyli, amino, karboksi, dialkyy-15 liaminoalkyyliamino, alkoksi, aryyli, heterosykli tai erilaisilla alkyyliryhmillä substituoitu heterosykli.
Näiden yhdisteiden esitetään omaavan tulehduksenvastai-sen vaikutuksen ja eräiden näistä yhdisteistä ilmoitetaan omaavan uterotrooppisen aktiivisuuden, hypnoottisia omi-20 naisuuksia tai kivuntuntoa turruttavia ominaisuuksia.
Tässä selityksessä alkyyliryhmä on mieluiten alem-pi-alkyyli, ts. 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, esim. metyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, s-butyyli, t-butyyli, n-pentyyli tai n-heksyyli. Alkoksi-25 ryhmä on mieluiten alempi-alkoksi, jossa alkyyliosa merkitsee kuten alempi-alkyyliryhmä. Kun termiä alempi-alkyyli tai alempi-alkoksi käytetään toisen ryhmän esim. aryyli-alempi-alkyyli, alempi-alkyyli- tai alempi-alkok-siosassa on 1-6 hiiliatomia, jollei muuta ilmoiteta.
30 Aralkyyliradikaali on mieluiten aryyli-alempi-alkyyli, esim. bentsyyli, fenetyyli tai fenpropyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat • * voivat muodostua mistä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttä västä orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta kuten kloo-35 rivety-, bromivety-, jodivety-, fosfori-, rikki-, typ- 3 78092 pi-, sitruuna-, etikka-, muurahais-, fumaari-, maleii-ni-, viini-, emboni-, maloni-, alkyylisulfoni-, esim. metaanisulfoni-, aryylisulfoni-, esim. p-tolueenisul-fonihaposta.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mu kaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että
A) yhdiste, jolla on kaava II
10 Ar-CH2-Hal (II) jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogee-niatomi, erityisesti kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen tiolin tai sen alkali-15 metallisuolan kanssa R1 L U 1 (HI)
20 I-SH
joissa kaavoissa merkitsee samaa kuin edellä, tai B) yhdiste, jolla on kaava Ha 25 Ar-CH2-SH (Ha) jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä tai sen alkalime-tallisuola saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on kaava lila 30 x (lila) 1 ——I—Hai 35 4 78092 jossa merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogee-niatomi, ja eristetään valinnaisesti kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä tai happoadditiosuolanaan.
5 Kaavojen II ja Ha mukaiset lähtöaineet ovat tun nettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa analogisille yhdisteille tunnettujen menetelmien avulla. Kaavan III tai lila mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita kuvataan esim. viitteissä J. Org. Chem. 25 (1960) 10 1138 ja 28 (1963) 2581, J. Heterocyclic Chem. 19 (1982) 837, tai ne voidaan valmistaa analogisille yhdisteille tunnettujen menetelmien avulla. Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloinaan.
15 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on haavaumien vastainen vaikutus ja/tai erityksen estovaikutus ja siten ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa haavaumia tai liikaeritystä nisäkkäillä.
Haavaumien vastainen vaikutus määritettiin Senayn 20 ja Levinen, Proc. Soc. Exp. Biol. Med 124 (1967) 1221-1223, stressin aiheuttamaan syöpymiseen perustavan testin avulla.
Erityksen estovaikutus määritettiin H. Shayn, D. Sunin ja H. Gruensteinin, Gasteoenterology, 26 (1954), 25 903-913, testin avulla, jota ovat esimerkein selventä neet Beattie et ai. J. Med. Chem. 20 (1977) 714.
Testattiin myös kaavan I mukaisten yhdisteiden erityksen estovaikutus tutkimalla niiden kykyä inhiboida erittäin spesifinen protoninsiirtosysteemi H+/K+ 30 ATPaasi.
Mahdolliset H+/K+ ATPaasi-inhibiitit arvioidaan tekniikan avulla, jossa mitataan aminopyriinin kerääntyminen kaniinin eristettyihin maharauhasiin. Aminopy-riini, joka on heikko emäs, kerääntyy happoa erittäviin 35 soluihin. Siten erittymiskiihotukset lisäävät aminopy- 78092 5 riinin ottoa ja haponerityksen inhibiitti vähentää yhden tai useamman erittymiskiihotuksen vastetta inhibii-tin sijainnista ja vaikutuksesta riippuen. Uskotaan, että yhdisteet, jotka vähentävät vastetta dibutyryyli-syk-5 linen adenosiinimonofosfaatin (DBcAMP) aiheuttamaan stimulaation, vaikuttavat solujen sisäisesti, ja yhdisteet, jotka vähentävät vastetta sekä DBcAMP:hen että suureen kaliumionikonsentraatioon (K+) , vaikuttavat solujen sisäisesti lakisolun erityspinnassa,joka on erittäin spe-10 sifisen protoninsiirtoentsyymin H+/K+ ATPaasin toiminta-kohta. Käytettiin seuraavaa testimenettelyä:
Kaniinin maharauhaset eristettiin mahan limakalvosta mahan korpusalueelta menettelyllä,joka perustuu T. Berglindhin ja K.J. Ohrinkin, Acta Physiol. Scand.
15 96 (1976) 150-159 kuvaamaan menettelyyn. Aminopyriinin otto mitattiin T. Berglindhin, H.F. Hellanderin ja K.J. Ohrinkin (ibid. 97 (1976) 401-414 kuvaaman menetelmän mukaan.
Testattiin yhdisteiden, joiden konsentraatio oli -4 20 alussa 10 moolinen ja joissakin tapauksissa pienempi, kyky inhiboida DBcAMP:n ja vastaavasti suuren K+-konsent- 14 raation stimuloima C-aminopyriinm otto maharauha-sissa. Tulokset on ilmaistu erittymiskiihotuksen mak-simivasteen prosentuaalisena inhibiitiona, joka aiheutuu 25 testiyhdisteestä. Voidaan olettaa, että H+/K+ ATPaasin - inhibiitti vähentää molempien erittymiskiihotusten vas tetta.
6 78092
Taulukko: Farmakologisten testien tulokset
Yhdiste Stressin indusoima Erittymisen esto Stimuloinnin pro- esim.n:o syöpyminen (Shay et ai.) sentuaalinen esto, (Senay & Levine) stimuloijana_ 5 Annos Prosent. cbcamp . K* esto_kons. 1(T4 tons.lo"1 1 100 83 30 N/A 70 111 2 100 N/A 30 N/A 69 54 3 100 62 % 30 N/A 6,7 76 10 4 100 55 % 30 N/A 32,9 83,5 5 100 N/A 30 N/A 53 109 6 100 N/A 30 N/A 40,6 93 7 100 54 30 N/A 40 63 15 N/A = ei merkitsevästi aktiivinen
Yhdisteitä, jotka osoittavat aktiivisuutta jossakin taulukossa mainituista kolmesta kokeesta, on pidettävä 20 haavaumia estävinä ja/tai mahahapon liikaerittymistä estävinä aineina.
Uusista kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka käsittävät kiintoaineita ja nesteitä. Farmaseuttisen koostumuksen 25 valmistuksessa voidaan käyttää jokaista tekniikan tasolla tunnettua sopivaa kantajaa. Tällaiset koostumuksen kantajana on tavallisesti kiintoaine tai neste tai kiintoaineen ja nesteen seos.
Tabletit valmistetaan sekoittamalla sopivissa suh-30 teissä tehoaine ja tarvittavat puristusominaisuudet omaava kantaja ja puristamalla haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät sopivasti 99 %:iin saakka, esim. 10-80 %, mieluiten 25-75 % tehoainetta.
Farmaseuttinen koostumus on mieluiten annosyksikkö-35 muodossa, esim. tabletteina tai kapseleina. Tällaisessa 1 78092 muodossaan koostumus on jaettu pienemmiksi annosyksiköiksi, jotka sisältävät asianmukaisen määrän tehoainetta. Yksik-köannostusmuoto voi muodostua koostumuspakkauksesta, esim. jauhepakkauksesta. Yksikköannostusmuoto voi muodostua pel-5 kästä kapselista tai tabletista tai se voi muodostua asianmukaisesta määrästä tällaisia koostumuspakkauksia. Tehoaineen määrä koostumuksen annosyksikössä voi vaihdella tai se voidaan säätää alueelle 10 mg:sta tai vähemmästä 500 mg:aan tai enempään ko. tarpeesta riippuen.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä haavaumien estokoostumuksia annetaan suun kautta joko neste- tai kiin-tokoostumuksen muodossa. Nämä koostumukset voivat sisältää yhden tai useamman antasidiaineosan, esim. alumiinihydroksidia, magnesiumhydroksidia tai vismuttikarbonaat-15 tia, alumiiniglysinaattia, kalsiumkarbonaattia, magne-siumtrisilikaattia, natriumbikarbonaattia tai alumiini-geeliä, joka on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa nro 1 284 394.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
20 Esimerkki 1 2-bentsyylitio-5,6-dihydro-Z^ij7~imidatso/4,5,1- ij7kinoliini : Liuosta, jossa oli 3,5 g 5,6-dihydro-2-merkapto- £3H7-imidatso-Z."3,5,1-i j7kinoliinia 50 ml:ssa etanolia 25 palautuslämpötilassa, käsiteltiin 3,5 ml:11a bentsyyli-kloridia ja kuumennettiin palautuslämpötilassa kolme tuntia. Liuos jäähdytettiin ja liuoksessa indusoitiin kiteytyminen. Muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä, kuivattiin ja saatiin 5,6 g otsikko-30 yhdistettä hydrokloridina, sp. 168-169°C (Saatu: C 64,2, H 5,4 N 8,7 %, C11H10N2.SHC1 laskettu: C 64,4, H 5,4, N 8,3 %)·
Esimerkki 2 2-(3-klooribentsyylitio)-5,6-dihydro-ZlH7-imidatso-35 [A,5,l-ij7-kinoliini
Liuosta, jossa oli 3,5 g 5,6-dihydro-2-merkapto- 8 78092 £?H.7“imidatso-ifJ,5-ij7kinoliinia 50 ml:ssa etanolia palautus lämpötilassa, käsiteltiin 3,5 ml:11a m-klooribentsyyli-kloridia ja kuumennettiin palautuslämpötilassa kolme tuntia. Jäähtymisen aikana muodostuneet kiteet eristettiin 5 suodattamalla, pestiin Et20:lla, kuivattiin ja saatiin 5,3 g otsikkoyhdistettä hydrokloridina, sp. 172-175°C (Saatu: C 58,1, H 4,6, N, 8,0 %. C17H15C1N2S.HC1 laskettu: C 57,8, H 4,65, N 8,1 %).
Esimerkki 3 10 5,6-dihydro-2- (4-f luoribentsyylitio) -Z%~H7-imidatso- CA, 5, l-ij7-kinoliini
Suspensiota,jossa oli 5,6-dihydro-2-merkapto-£4H7-imidatso-A4» 5,1-i, j^kinoliinia 25 ml:ssa etanolia palautuslämpötilassa, käsiteltiin 14,5 g:11a 4-fluori-15 bentsyylikloridia 5 ml:ssa etanolia. Kiintoaine liukeni nopeasti, seosta kuumennettiin tunti palautuslämpötilassa ja jäähdytettiin. Lisättiin 150 ml Et20:ta ja tuotteen annettiin kiteytyä. Kiteet poistettiin suodattamalla, pestiin Et20:lla, kuivattiin ja saatiin 2,5 g (73 %) otsik-20 koyhdistettä hydroklorididihemihydraattina, sp. 118- 120°C (Saatu: 59,5, H 5,2, N 8,3 % C17H15FN2S.HC1. 1/2H20 laskettu: C 59,4, H 5,0, N 8,15 %).
Esimerkki 4 2-(2-klooribentsyylitio)-5,6-dihydro-Z3H7-imidat-25 SO-/I,5,1-ij7~kinoliini
Suspensiota, jossa oli 1,9 g 5,6-dihydro-2-mer-kapto-^_4H7-imidatso-£5f 5,1-i, j7kinoliinia 25 ml:ssa etanolia palautuslämpötilassa, käsiteltiin 1,61 g:11a o-kloo-ribentsyylikloridia etanolissa. Suspensio muuttui nopeas-30 ti liuokseksi ja seosta kuumennettiin kaksi tuntia palautuslämpötilassa, suodatettiin, jäähdytettiin ja laimennettiin 150 ml:11a eetteriä. Muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla, pestiin eetterillä, kuivattiin ja saatiin 2,6 g (74 %) otsikkoyhdistettä hydrokloridina, 35 sp. 157-159°C (Saatu: C 58,4, H 4,7, N 8,0 %.
C. _H, ,-ClN-S.HCl laskettu: C 58,1 H 4,6, N 8,0 %) .
1/1!) Δ 9 78092
Esimerkki 5 2- (4-klooribentsyylitio) -5,6-dihydro-£4ti7-imidatso-LÄ, 5,1-i, i7-kinoliini
Suspensiota, jossa oli 1,9 g 5,6-dihydro-2-merkap-5 to-ZÄH7“imidatso-Z_4,5,l-i;j7kinoliinia 25 mlrssa etanolia palautuslämpötilassa, käsiteltiin 1,6 g:11a 4-klooribent-syylikloridia 5 mlsssa etanolia. Suspendoitunut öljy liukeni nopeasti ja liuosta kuumennettiin tunti palautuslämpötilassa, suodatettiin, jäähdytettiin ja laimennettiin 10 75 ml:11a eetteriä. Muodostuneet kiteet poistettiin suo dattamalla pestiin eetterillä, kuivattiin ja saatiin 1,8 g (50 %) otsikkoyhdistettä hydrokloridihemihydraat-tina, sp. 107-108°C (Saatu: C 56,8, H 5,0, N 7,7 %.
C17H15C1N2S,HC1,1/2H2° laskettu: 56,7, H 4*8' N 7'8 %)· 15 Esimerkki 6 5,6-dihydro-2- (2-fluoribentsyylitio) -Z3H7~iinidatso-/T, 5,1-i j7-kinoliini
Suspensiota, jossa oli 1,9 g 5,6-dihdyro-2-merkap-to-Z.4H7-imidatso-Z3,5, l-i37kinoliinia 25 ml:ssa etanolia 20 palautuslämpötilassa, käsiteltiin 1,45 g:11a 2-fluoribent-syylikloridilla 5 ml:ssa etanolia ja seosta kuumennettiin tunti palautuslämpötilassa. Muodostunut liuos suodatettiin ja lisättiin 75 ml eetteriä. Jäähtymisen aikana muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla, pestiin eette-25 rillä, kuivattiin ja saatiin 2,2 g (65 %) otsikkoyhdistettä hydrokloridina, sp. 167-169°C (Saatu: C 60,9, H, 4,9 N
8,35 %. C17H15 FN2S.HC1 laskettu: C 61,0 H 4,5 N 8,4 %).
Esimerkki 7 2-bentsyylitio-Z3H7-imidatsoZ!4,5, l-ij7kinoliini 30 1,88 g 2-merkapto-Z^ii7-iniidatso/3,5, l-iJ7kinolii- nia 20 ml:ssa etanolia palautuslämpötilassa käsiteltiin 1,2 ml:11a bentsyylikloridia, seosta kuumennettiin 3,5 tuntia palautuslämpötilassa ja jäähdytettiin. Muodostunut seos laimennettiin 20 ml:11a eetteriä ja kerman-35 värinen kiintoaine pestiin eetterillä, kuivattiin ja 10 78092 saatiin 2,7 g (86 %) otsikkoyhdistettä hydrokloridina, sp. 195-198°C (Saatu: C 64,6 H 4,9, N 9,2 %. C17H14N2S.HC1 laskettu: C 64,85 H 4,8 N 8,9 %).
Esimerkki 8 5 2-bentsyylitio-5,6-dihydro-Z3ii7-imidatso-Z3 / 5,1- ij7kinoliini
Liuosta, jossa oli 2-kloori-5,6-dihydro-Z^H7~imi-datso^T,5,l-ij7kinoliinihydrokloridia (2,2 g) ja bent-syylimerkaptaania (1,4 g) etanolissa (50 ml), käsitel-10 tiin 5N natriumhydroksidiliuoksella (4 ml) ja näin saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuos suodatettiin, tehtiin happameksi HCl:n eetteriliuok-sella ja jäähdytettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hydrokloridina, sp. 168-169°C. (Saatu: C 64,2 H 15 5,4, N 8,7 %; C1;LH10N2S · HC1 laskettu: C 64,4, H 5,4, N
8,3 %).
Esimerkki 9 2- (4-klooribentsyylitio) -5,6-dihydro~Z3li7-imidatso-li-/4>, 5, l-ii7kinoliini 20 Liuosta, jossa oli 2-kloori-5,6-dihydro-Z3S7“inii- datsoZT,5,l-i37kinoliinia (1,8 g) ja 4-klooribentsyyli-merkaptaania (1,7 g) etanolissa (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia ja jäähdytettiin. Lisättiin 30 ml eetteriä ja muodostuneet kiteet poistettiin 25 liuoksesta suodattamalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hydrokloridina, sp. 107-108°C.
Esimerkki 10 5,6-dihydro-2-(2-fluoribentsyylitio)-Z3H7-imidat-sofJi. 5, l-ij7kinoliini 30 2-kloori-5,6-dihydro-£4H7“imidatso/3» 5,l-ii?kino- liini saatettiin reagoimaan 2-fluoribentsyylimerkaptaanin kanssa esimerkissä 8 kuvatulla tavalla. Saatiin otsikon yhdistettä hydrokloridina, sp. 167-169°C.

Claims (8)

11 78092
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-bentsyylitioimidatso/*4,5,1-i j/kinoliini johdannais-5 ten valmistamiseksi, joilla on kaava I R\ ^ JL J (I) ίο I I N -S-CH2-Ar jossa pilkkuviiva merkitsee mahdollista sidosta, Ar on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on mono- tai disubsti-tuoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, joka sisäl-15 tää 1-6 hiiliatomia, tai alemmalla alkoksilla, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja R1 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai alempi alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja niiden happoadditiosuolojen val-20 mistamiseksi, tunnettu siitä, että A) yhdiste, jolla on kaava II Ar-CH2-Hal (II) 25 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogee-niatomi, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen tio-lin tai sen alkalimetallisuolan kanssa R1 30 rY^\ L I J (III) 1_| N-=-1-SH 12 78092 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai B) yhdiste, jolla on kaava Ha Ar-CH2-SH (Ha) 5 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, tai sen alkalime-tallisuola saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on kaava lila ‘bo N--1 Hai 15 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogeenia torni ja eristetään valinnaisesti kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä tai happoadditiosuolanaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-bentsyyli-tio-5,6-dihydro-/lH7“iniidatso/T, 5, l-ij7kinoliini tai sen happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-kloori- bentsyylitio) -5,6-dihydro-,£iH7-imidatso/3 > 5 > l-ii7kino-liini tai sen happoadditiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-2- 30 (4—f luorifenyylimetyylitio) -Z.?H7~imidatso^4,5 , l-ij_/ki- noliini tai sen happoadditiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-kloorife-nyylimetyylitiö) -5,6-dihydro-/i4H7-imidatso/J, 5, l-ij7ki- 35 noliini tai sen happoadditiosuola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-kloorife- i3 78092 nyylimetyylitio)-5,6-dihydro-£4H7“imidatso/T, 5,l-ij7“ kinoliini tai sen happoadditiosuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-2- 5 (2-fluorifenyylimetyylitio)-/^HZ-imidatso/^,5,1-i j^kino- liini tai sen happoadditiosuola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-bentsyyli-tio~ZjH7-imidatsoZ]n5,1-ii/kinoliini tai sen happoad- 10 ditiosuola. 78092 14
FI844932A 1983-12-16 1984-12-13 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. FI78092C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8333581 1983-12-16
GB838333581A GB8333581D0 (en) 1983-12-16 1983-12-16 Heterocyclic compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI844932A0 FI844932A0 (fi) 1984-12-13
FI844932L FI844932L (fi) 1985-06-17
FI78092B FI78092B (fi) 1989-02-28
FI78092C true FI78092C (fi) 1989-06-12

Family

ID=10553400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI844932A FI78092C (fi) 1983-12-16 1984-12-13 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4609655A (fi)
EP (1) EP0146369B1 (fi)
JP (1) JPS60152486A (fi)
KR (1) KR910005852B1 (fi)
AR (1) AR240938A1 (fi)
AT (1) ATE38037T1 (fi)
AU (1) AU578055B2 (fi)
CA (1) CA1229598A (fi)
DE (1) DE3474664D1 (fi)
DK (1) DK168215B1 (fi)
ES (2) ES8604958A1 (fi)
FI (1) FI78092C (fi)
GB (2) GB8333581D0 (fi)
GR (1) GR82452B (fi)
IE (1) IE57647B1 (fi)
PT (1) PT79689A (fi)
ZA (1) ZA849484B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4761411A (en) * 1983-05-18 1988-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses
IE57646B1 (en) * 1983-12-16 1993-02-10 Wyeth John & Brother Ltd Derivatives of imidazoquinolines and analogues thereof
IL93136A (en) * 1989-02-23 1995-01-24 Janssen Pharmaceutica Nv History of tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thione, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JP2899757B2 (ja) * 1989-06-26 1999-06-02 持田製薬株式会社 ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3200123A (en) * 1962-01-26 1965-08-10 Richardson Merreil Inc Imidazoquinolines
GB2039218B (en) * 1978-11-30 1983-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical compositions
GB2069492B (en) * 1980-02-20 1984-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Sulphur compounds
US4409226A (en) * 1981-10-05 1983-10-11 Schering Corporation Imidazo[1,5-a]pyridines
US4478834A (en) * 1983-02-11 1984-10-23 Usv Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma
IE57646B1 (en) * 1983-12-16 1993-02-10 Wyeth John & Brother Ltd Derivatives of imidazoquinolines and analogues thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES8609322A1 (es) 1986-09-01
GR82452B (en) 1985-03-19
KR850004760A (ko) 1985-07-27
KR910005852B1 (ko) 1991-08-05
FI844932L (fi) 1985-06-17
ES549071A0 (es) 1986-09-01
JPS60152486A (ja) 1985-08-10
ATE38037T1 (de) 1988-11-15
AR240938A1 (es) 1991-03-27
DE3474664D1 (de) 1988-11-24
US4609655A (en) 1986-09-02
DK168215B1 (da) 1994-02-28
DK602184A (da) 1985-06-17
JPH0449554B2 (fi) 1992-08-11
GB8333581D0 (en) 1984-01-25
ZA849484B (en) 1986-07-30
IE57647B1 (en) 1993-02-10
GB2151619B (en) 1987-01-21
ES8604958A1 (es) 1986-03-01
DK602184D0 (da) 1984-12-14
PT79689A (en) 1985-01-01
EP0146369B1 (en) 1988-10-19
CA1229598A (en) 1987-11-24
AU3669484A (en) 1985-06-20
EP0146369A2 (en) 1985-06-26
GB2151619A (en) 1985-07-24
FI78092B (fi) 1989-02-28
EP0146369A3 (en) 1986-04-16
GB8431656D0 (en) 1985-01-30
ES538592A0 (es) 1986-03-01
FI844932A0 (fi) 1984-12-13
IE843119L (en) 1985-06-16
AR240938A2 (es) 1991-03-27
AU578055B2 (en) 1988-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100915481B1 (ko) 아미노퀴나졸린 화합물
KR100627611B1 (ko) 술폰아미드 함유 인돌 화합물
IE50682B1 (en) Imidazo(1,2-a)pyridines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK27199A3 (en) N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect
US4083983A (en) Alkoxy pyridine compounds
ES2908602T3 (es) Nuevos inhibidores de BRaf y uso de los mismos para el tratamiento de reacciones cutáneas
JPS6229566A (ja) 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
JPH072770A (ja) 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物
JPH0317068A (ja) 置換キナゾリン誘導体
FI78092C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat.
US4436746A (en) Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
FI78093B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-(heterocyklylmetyltio)imidazo/4,5,1-ij/ kinolinderivat.
EP0198583A1 (en) Heterocyclic compounds
US3600393A (en) Dialkylamino alkylamino pyrazolo (3,4b) quinolines
US4156727A (en) Alkoxy pyridine compounds
EP0099122B1 (en) Compositions comprising pepstatin and an histamine h2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity
JPS61218571A (ja) 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤
US4157340A (en) N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
US4460777A (en) N-Substituted-2-pyridylindoles
JPH0273081A (ja) 抗潰瘍性（アルキルジチオ）キノリン誘導体
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
KR900004694B1 (ko) 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법
US4784997A (en) 1-H-pyrido-[3,2-b][1,4]-thiazine
KR101137168B1 (ko) 피롤로［２,３-ｄ］피리다진 유도체 및 그의 제조방법
US4716228A (en) Condensed 2-substituted thiazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: JOHN WYETH & BROTHER LIMITED