FI78092C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78092C FI78092C FI844932A FI844932A FI78092C FI 78092 C FI78092 C FI 78092C FI 844932 A FI844932 A FI 844932A FI 844932 A FI844932 A FI 844932A FI 78092 C FI78092 C FI 78092C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- quinoline
- dihydro
- acid addition
- imidazo
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- H—ELECTRICITY
- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10W—GENERIC PACKAGES, INTERCONNECTIONS, CONNECTORS OR OTHER CONSTRUCTIONAL DETAILS OF DEVICES COVERED BY CLASS H10
- H10W70/00—Package substrates; Interposers; Redistribution layers [RDL]
- H10W70/01—Manufacture or treatment
- H10W70/05—Manufacture or treatment of insulating or insulated package substrates, or of interposers, or of redistribution layers
- H10W70/093—Connecting or disconnecting other interconnections thereto or therefrom, e.g. connecting bond wires or bumps
-
- H—ELECTRICITY
- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10W—GENERIC PACKAGES, INTERCONNECTIONS, CONNECTORS OR OTHER CONSTRUCTIONAL DETAILS OF DEVICES COVERED BY CLASS H10
- H10W70/00—Package substrates; Interposers; Redistribution layers [RDL]
- H10W70/60—Insulating or insulated package substrates; Interposers; Redistribution layers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 78092
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-bents-yylitioimidatso^"4,5,1-ijjkinoliinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut
tisesti käyttökelpoisten 2-bentsyylitioimidatsoZ’4,5,1-ijJ-kinoliinijohdannaisten, valmistamiseksi, joilla on kaava I
H1 CXNJ II)
I I
N -=^J- S-CH2-Ar 15 jossa pilkkuviiva merkitsee mahdollista sidosta, Ar on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on mono- tai disubs-tituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai alemmalla alkoksilla, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja 20 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai alempi alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidet-25 taessa haavaumia tai liikaeritystä nisäkkäillä.
GB-patentissamme 203 9218 B olemme kuvanneet mm. fenyylialkyylitiopyridiinejä, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa haavaumia tai liikaeritystä nisäkkäillä. Nyt olemme havainneet, että modifioimalla molekyy-30 liä siten, että pyridiiniryhmä korvataan imidatsoki- noliiniryhmällä, saadaan uusia yhdisteitä, joiden vai- 2 78092 kutus on yksi tai useampia seuraavista: haavaumien vastainen vaikutus, erityksen estovaikutus tai H+/K+ ATPaa-sia inhiboiva vaikutus.
US-patenttijulkaisussa 3 200 123 kuvataan 5,6-di-5 hydroiraidatso£ij.7kinoliinijohdannaisia, joilla on kaava 99 - jossa R voi olla halogeeni, merkapto, merkaptoalkyyli, hydroksi, trihalogeenimetyyli, amino, karboksi, dialkyy-15 liaminoalkyyliamino, alkoksi, aryyli, heterosykli tai erilaisilla alkyyliryhmillä substituoitu heterosykli.
Näiden yhdisteiden esitetään omaavan tulehduksenvastai-sen vaikutuksen ja eräiden näistä yhdisteistä ilmoitetaan omaavan uterotrooppisen aktiivisuuden, hypnoottisia omi-20 naisuuksia tai kivuntuntoa turruttavia ominaisuuksia.
Tässä selityksessä alkyyliryhmä on mieluiten alem-pi-alkyyli, ts. 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, esim. metyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, s-butyyli, t-butyyli, n-pentyyli tai n-heksyyli. Alkoksi-25 ryhmä on mieluiten alempi-alkoksi, jossa alkyyliosa merkitsee kuten alempi-alkyyliryhmä. Kun termiä alempi-alkyyli tai alempi-alkoksi käytetään toisen ryhmän esim. aryyli-alempi-alkyyli, alempi-alkyyli- tai alempi-alkok-siosassa on 1-6 hiiliatomia, jollei muuta ilmoiteta.
30 Aralkyyliradikaali on mieluiten aryyli-alempi-alkyyli, esim. bentsyyli, fenetyyli tai fenpropyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat • * voivat muodostua mistä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttä västä orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta kuten kloo-35 rivety-, bromivety-, jodivety-, fosfori-, rikki-, typ- 3 78092 pi-, sitruuna-, etikka-, muurahais-, fumaari-, maleii-ni-, viini-, emboni-, maloni-, alkyylisulfoni-, esim. metaanisulfoni-, aryylisulfoni-, esim. p-tolueenisul-fonihaposta.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mu kaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että
A) yhdiste, jolla on kaava II
10 Ar-CH2-Hal (II) jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogee-niatomi, erityisesti kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen tiolin tai sen alkali-15 metallisuolan kanssa R1 L U 1 (HI)
20 I-SH
joissa kaavoissa merkitsee samaa kuin edellä, tai B) yhdiste, jolla on kaava Ha 25 Ar-CH2-SH (Ha) jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä tai sen alkalime-tallisuola saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on kaava lila 30 x (lila) 1 ——I—Hai 35 4 78092 jossa merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogee-niatomi, ja eristetään valinnaisesti kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä tai happoadditiosuolanaan.
5 Kaavojen II ja Ha mukaiset lähtöaineet ovat tun nettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa analogisille yhdisteille tunnettujen menetelmien avulla. Kaavan III tai lila mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita kuvataan esim. viitteissä J. Org. Chem. 25 (1960) 10 1138 ja 28 (1963) 2581, J. Heterocyclic Chem. 19 (1982) 837, tai ne voidaan valmistaa analogisille yhdisteille tunnettujen menetelmien avulla. Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloinaan.
15 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on haavaumien vastainen vaikutus ja/tai erityksen estovaikutus ja siten ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa haavaumia tai liikaeritystä nisäkkäillä.
Haavaumien vastainen vaikutus määritettiin Senayn 20 ja Levinen, Proc. Soc. Exp. Biol. Med 124 (1967) 1221-1223, stressin aiheuttamaan syöpymiseen perustavan testin avulla.
Erityksen estovaikutus määritettiin H. Shayn, D. Sunin ja H. Gruensteinin, Gasteoenterology, 26 (1954), 25 903-913, testin avulla, jota ovat esimerkein selventä neet Beattie et ai. J. Med. Chem. 20 (1977) 714.
Testattiin myös kaavan I mukaisten yhdisteiden erityksen estovaikutus tutkimalla niiden kykyä inhiboida erittäin spesifinen protoninsiirtosysteemi H+/K+ 30 ATPaasi.
Mahdolliset H+/K+ ATPaasi-inhibiitit arvioidaan tekniikan avulla, jossa mitataan aminopyriinin kerääntyminen kaniinin eristettyihin maharauhasiin. Aminopy-riini, joka on heikko emäs, kerääntyy happoa erittäviin 35 soluihin. Siten erittymiskiihotukset lisäävät aminopy- 78092 5 riinin ottoa ja haponerityksen inhibiitti vähentää yhden tai useamman erittymiskiihotuksen vastetta inhibii-tin sijainnista ja vaikutuksesta riippuen. Uskotaan, että yhdisteet, jotka vähentävät vastetta dibutyryyli-syk-5 linen adenosiinimonofosfaatin (DBcAMP) aiheuttamaan stimulaation, vaikuttavat solujen sisäisesti, ja yhdisteet, jotka vähentävät vastetta sekä DBcAMP:hen että suureen kaliumionikonsentraatioon (K+) , vaikuttavat solujen sisäisesti lakisolun erityspinnassa,joka on erittäin spe-10 sifisen protoninsiirtoentsyymin H+/K+ ATPaasin toiminta-kohta. Käytettiin seuraavaa testimenettelyä:
Kaniinin maharauhaset eristettiin mahan limakalvosta mahan korpusalueelta menettelyllä,joka perustuu T. Berglindhin ja K.J. Ohrinkin, Acta Physiol. Scand.
15 96 (1976) 150-159 kuvaamaan menettelyyn. Aminopyriinin otto mitattiin T. Berglindhin, H.F. Hellanderin ja K.J. Ohrinkin (ibid. 97 (1976) 401-414 kuvaaman menetelmän mukaan.
Testattiin yhdisteiden, joiden konsentraatio oli -4 20 alussa 10 moolinen ja joissakin tapauksissa pienempi, kyky inhiboida DBcAMP:n ja vastaavasti suuren K+-konsent- 14 raation stimuloima C-aminopyriinm otto maharauha-sissa. Tulokset on ilmaistu erittymiskiihotuksen mak-simivasteen prosentuaalisena inhibiitiona, joka aiheutuu 25 testiyhdisteestä. Voidaan olettaa, että H+/K+ ATPaasin - inhibiitti vähentää molempien erittymiskiihotusten vas tetta.
6 78092
Taulukko: Farmakologisten testien tulokset
Yhdiste Stressin indusoima Erittymisen esto Stimuloinnin pro- esim.n:o syöpyminen (Shay et ai.) sentuaalinen esto, (Senay & Levine) stimuloijana_ 5 Annos Prosent. cbcamp . K* esto_kons. 1(T4 tons.lo"1 1 100 83 30 N/A 70 111 2 100 N/A 30 N/A 69 54 3 100 62 % 30 N/A 6,7 76 10 4 100 55 % 30 N/A 32,9 83,5 5 100 N/A 30 N/A 53 109 6 100 N/A 30 N/A 40,6 93 7 100 54 30 N/A 40 63 15 N/A = ei merkitsevästi aktiivinen
Yhdisteitä, jotka osoittavat aktiivisuutta jossakin taulukossa mainituista kolmesta kokeesta, on pidettävä 20 haavaumia estävinä ja/tai mahahapon liikaerittymistä estävinä aineina.
Uusista kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka käsittävät kiintoaineita ja nesteitä. Farmaseuttisen koostumuksen 25 valmistuksessa voidaan käyttää jokaista tekniikan tasolla tunnettua sopivaa kantajaa. Tällaiset koostumuksen kantajana on tavallisesti kiintoaine tai neste tai kiintoaineen ja nesteen seos.
Tabletit valmistetaan sekoittamalla sopivissa suh-30 teissä tehoaine ja tarvittavat puristusominaisuudet omaava kantaja ja puristamalla haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät sopivasti 99 %:iin saakka, esim. 10-80 %, mieluiten 25-75 % tehoainetta.
Farmaseuttinen koostumus on mieluiten annosyksikkö-35 muodossa, esim. tabletteina tai kapseleina. Tällaisessa 1 78092 muodossaan koostumus on jaettu pienemmiksi annosyksiköiksi, jotka sisältävät asianmukaisen määrän tehoainetta. Yksik-köannostusmuoto voi muodostua koostumuspakkauksesta, esim. jauhepakkauksesta. Yksikköannostusmuoto voi muodostua pel-5 kästä kapselista tai tabletista tai se voi muodostua asianmukaisesta määrästä tällaisia koostumuspakkauksia. Tehoaineen määrä koostumuksen annosyksikössä voi vaihdella tai se voidaan säätää alueelle 10 mg:sta tai vähemmästä 500 mg:aan tai enempään ko. tarpeesta riippuen.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä haavaumien estokoostumuksia annetaan suun kautta joko neste- tai kiin-tokoostumuksen muodossa. Nämä koostumukset voivat sisältää yhden tai useamman antasidiaineosan, esim. alumiinihydroksidia, magnesiumhydroksidia tai vismuttikarbonaat-15 tia, alumiiniglysinaattia, kalsiumkarbonaattia, magne-siumtrisilikaattia, natriumbikarbonaattia tai alumiini-geeliä, joka on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa nro 1 284 394.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
20 Esimerkki 1 2-bentsyylitio-5,6-dihydro-Z^ij7~imidatso/4,5,1- ij7kinoliini : Liuosta, jossa oli 3,5 g 5,6-dihydro-2-merkapto- £3H7-imidatso-Z."3,5,1-i j7kinoliinia 50 ml:ssa etanolia 25 palautuslämpötilassa, käsiteltiin 3,5 ml:11a bentsyyli-kloridia ja kuumennettiin palautuslämpötilassa kolme tuntia. Liuos jäähdytettiin ja liuoksessa indusoitiin kiteytyminen. Muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä, kuivattiin ja saatiin 5,6 g otsikko-30 yhdistettä hydrokloridina, sp. 168-169°C (Saatu: C 64,2, H 5,4 N 8,7 %, C11H10N2.SHC1 laskettu: C 64,4, H 5,4, N 8,3 %)·
Esimerkki 2 2-(3-klooribentsyylitio)-5,6-dihydro-ZlH7-imidatso-35 [A,5,l-ij7-kinoliini
Liuosta, jossa oli 3,5 g 5,6-dihydro-2-merkapto- 8 78092 £?H.7“imidatso-ifJ,5-ij7kinoliinia 50 ml:ssa etanolia palautus lämpötilassa, käsiteltiin 3,5 ml:11a m-klooribentsyyli-kloridia ja kuumennettiin palautuslämpötilassa kolme tuntia. Jäähtymisen aikana muodostuneet kiteet eristettiin 5 suodattamalla, pestiin Et20:lla, kuivattiin ja saatiin 5,3 g otsikkoyhdistettä hydrokloridina, sp. 172-175°C (Saatu: C 58,1, H 4,6, N, 8,0 %. C17H15C1N2S.HC1 laskettu: C 57,8, H 4,65, N 8,1 %).
Esimerkki 3 10 5,6-dihydro-2- (4-f luoribentsyylitio) -Z%~H7-imidatso- CA, 5, l-ij7-kinoliini
Suspensiota,jossa oli 5,6-dihydro-2-merkapto-£4H7-imidatso-A4» 5,1-i, j^kinoliinia 25 ml:ssa etanolia palautuslämpötilassa, käsiteltiin 14,5 g:11a 4-fluori-15 bentsyylikloridia 5 ml:ssa etanolia. Kiintoaine liukeni nopeasti, seosta kuumennettiin tunti palautuslämpötilassa ja jäähdytettiin. Lisättiin 150 ml Et20:ta ja tuotteen annettiin kiteytyä. Kiteet poistettiin suodattamalla, pestiin Et20:lla, kuivattiin ja saatiin 2,5 g (73 %) otsik-20 koyhdistettä hydroklorididihemihydraattina, sp. 118- 120°C (Saatu: 59,5, H 5,2, N 8,3 % C17H15FN2S.HC1. 1/2H20 laskettu: C 59,4, H 5,0, N 8,15 %).
Esimerkki 4 2-(2-klooribentsyylitio)-5,6-dihydro-Z3H7-imidat-25 SO-/I,5,1-ij7~kinoliini
Suspensiota, jossa oli 1,9 g 5,6-dihydro-2-mer-kapto-^_4H7-imidatso-£5f 5,1-i, j7kinoliinia 25 ml:ssa etanolia palautuslämpötilassa, käsiteltiin 1,61 g:11a o-kloo-ribentsyylikloridia etanolissa. Suspensio muuttui nopeas-30 ti liuokseksi ja seosta kuumennettiin kaksi tuntia palautuslämpötilassa, suodatettiin, jäähdytettiin ja laimennettiin 150 ml:11a eetteriä. Muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla, pestiin eetterillä, kuivattiin ja saatiin 2,6 g (74 %) otsikkoyhdistettä hydrokloridina, 35 sp. 157-159°C (Saatu: C 58,4, H 4,7, N 8,0 %.
C. _H, ,-ClN-S.HCl laskettu: C 58,1 H 4,6, N 8,0 %) .
1/1!) Δ 9 78092
Esimerkki 5 2- (4-klooribentsyylitio) -5,6-dihydro-£4ti7-imidatso-LÄ, 5,1-i, i7-kinoliini
Suspensiota, jossa oli 1,9 g 5,6-dihydro-2-merkap-5 to-ZÄH7“imidatso-Z_4,5,l-i;j7kinoliinia 25 mlrssa etanolia palautuslämpötilassa, käsiteltiin 1,6 g:11a 4-klooribent-syylikloridia 5 mlsssa etanolia. Suspendoitunut öljy liukeni nopeasti ja liuosta kuumennettiin tunti palautuslämpötilassa, suodatettiin, jäähdytettiin ja laimennettiin 10 75 ml:11a eetteriä. Muodostuneet kiteet poistettiin suo dattamalla pestiin eetterillä, kuivattiin ja saatiin 1,8 g (50 %) otsikkoyhdistettä hydrokloridihemihydraat-tina, sp. 107-108°C (Saatu: C 56,8, H 5,0, N 7,7 %.
C17H15C1N2S,HC1,1/2H2° laskettu: 56,7, H 4*8' N 7'8 %)· 15 Esimerkki 6 5,6-dihydro-2- (2-fluoribentsyylitio) -Z3H7~iinidatso-/T, 5,1-i j7-kinoliini
Suspensiota, jossa oli 1,9 g 5,6-dihdyro-2-merkap-to-Z.4H7-imidatso-Z3,5, l-i37kinoliinia 25 ml:ssa etanolia 20 palautuslämpötilassa, käsiteltiin 1,45 g:11a 2-fluoribent-syylikloridilla 5 ml:ssa etanolia ja seosta kuumennettiin tunti palautuslämpötilassa. Muodostunut liuos suodatettiin ja lisättiin 75 ml eetteriä. Jäähtymisen aikana muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla, pestiin eette-25 rillä, kuivattiin ja saatiin 2,2 g (65 %) otsikkoyhdistettä hydrokloridina, sp. 167-169°C (Saatu: C 60,9, H, 4,9 N
8,35 %. C17H15 FN2S.HC1 laskettu: C 61,0 H 4,5 N 8,4 %).
Esimerkki 7 2-bentsyylitio-Z3H7-imidatsoZ!4,5, l-ij7kinoliini 30 1,88 g 2-merkapto-Z^ii7-iniidatso/3,5, l-iJ7kinolii- nia 20 ml:ssa etanolia palautuslämpötilassa käsiteltiin 1,2 ml:11a bentsyylikloridia, seosta kuumennettiin 3,5 tuntia palautuslämpötilassa ja jäähdytettiin. Muodostunut seos laimennettiin 20 ml:11a eetteriä ja kerman-35 värinen kiintoaine pestiin eetterillä, kuivattiin ja 10 78092 saatiin 2,7 g (86 %) otsikkoyhdistettä hydrokloridina, sp. 195-198°C (Saatu: C 64,6 H 4,9, N 9,2 %. C17H14N2S.HC1 laskettu: C 64,85 H 4,8 N 8,9 %).
Esimerkki 8 5 2-bentsyylitio-5,6-dihydro-Z3ii7-imidatso-Z3 / 5,1- ij7kinoliini
Liuosta, jossa oli 2-kloori-5,6-dihydro-Z^H7~imi-datso^T,5,l-ij7kinoliinihydrokloridia (2,2 g) ja bent-syylimerkaptaania (1,4 g) etanolissa (50 ml), käsitel-10 tiin 5N natriumhydroksidiliuoksella (4 ml) ja näin saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuos suodatettiin, tehtiin happameksi HCl:n eetteriliuok-sella ja jäähdytettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hydrokloridina, sp. 168-169°C. (Saatu: C 64,2 H 15 5,4, N 8,7 %; C1;LH10N2S · HC1 laskettu: C 64,4, H 5,4, N
8,3 %).
Esimerkki 9 2- (4-klooribentsyylitio) -5,6-dihydro~Z3li7-imidatso-li-/4>, 5, l-ii7kinoliini 20 Liuosta, jossa oli 2-kloori-5,6-dihydro-Z3S7“inii- datsoZT,5,l-i37kinoliinia (1,8 g) ja 4-klooribentsyyli-merkaptaania (1,7 g) etanolissa (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia ja jäähdytettiin. Lisättiin 30 ml eetteriä ja muodostuneet kiteet poistettiin 25 liuoksesta suodattamalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hydrokloridina, sp. 107-108°C.
Esimerkki 10 5,6-dihydro-2-(2-fluoribentsyylitio)-Z3H7-imidat-sofJi. 5, l-ij7kinoliini 30 2-kloori-5,6-dihydro-£4H7“imidatso/3» 5,l-ii?kino- liini saatettiin reagoimaan 2-fluoribentsyylimerkaptaanin kanssa esimerkissä 8 kuvatulla tavalla. Saatiin otsikon yhdistettä hydrokloridina, sp. 167-169°C.
Claims (8)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-bentsyylitioimidatso/*4,5,1-i j/kinoliini johdannais-5 ten valmistamiseksi, joilla on kaava I R\ ^ JL J (I) ίο I I N -S-CH2-Ar jossa pilkkuviiva merkitsee mahdollista sidosta, Ar on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on mono- tai disubsti-tuoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, joka sisäl-15 tää 1-6 hiiliatomia, tai alemmalla alkoksilla, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja R1 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, tai alempi alkoksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja niiden happoadditiosuolojen val-20 mistamiseksi, tunnettu siitä, että A) yhdiste, jolla on kaava II Ar-CH2-Hal (II) 25 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogee-niatomi, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen tio-lin tai sen alkalimetallisuolan kanssa R1 30 rY^\ L I J (III) 1_| N-=-1-SH 12 78092 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai B) yhdiste, jolla on kaava Ha Ar-CH2-SH (Ha) 5 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, tai sen alkalime-tallisuola saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on kaava lila ‘bo N--1 Hai 15 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogeenia torni ja eristetään valinnaisesti kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä tai happoadditiosuolanaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-bentsyyli-tio-5,6-dihydro-/lH7“iniidatso/T, 5, l-ij7kinoliini tai sen happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-kloori- bentsyylitio) -5,6-dihydro-,£iH7-imidatso/3 > 5 > l-ii7kino-liini tai sen happoadditiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-2- 30 (4—f luorifenyylimetyylitio) -Z.?H7~imidatso^4,5 , l-ij_/ki- noliini tai sen happoadditiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-kloorife-nyylimetyylitiö) -5,6-dihydro-/i4H7-imidatso/J, 5, l-ij7ki- 35 noliini tai sen happoadditiosuola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-kloorife- i3 78092 nyylimetyylitio)-5,6-dihydro-£4H7“imidatso/T, 5,l-ij7“ kinoliini tai sen happoadditiosuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-2- 5 (2-fluorifenyylimetyylitio)-/^HZ-imidatso/^,5,1-i j^kino- liini tai sen happoadditiosuola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-bentsyyli-tio~ZjH7-imidatsoZ]n5,1-ii/kinoliini tai sen happoad- 10 ditiosuola. 78092 14
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8333581 | 1983-12-16 | ||
| GB838333581A GB8333581D0 (en) | 1983-12-16 | 1983-12-16 | Heterocyclic compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844932A0 FI844932A0 (fi) | 1984-12-13 |
| FI844932L FI844932L (fi) | 1985-06-17 |
| FI78092B FI78092B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78092C true FI78092C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=10553400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844932A FI78092C (fi) | 1983-12-16 | 1984-12-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4609655A (fi) |
| EP (1) | EP0146369B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60152486A (fi) |
| KR (1) | KR910005852B1 (fi) |
| AR (1) | AR240938A1 (fi) |
| AT (1) | ATE38037T1 (fi) |
| AU (1) | AU578055B2 (fi) |
| CA (1) | CA1229598A (fi) |
| DE (1) | DE3474664D1 (fi) |
| DK (1) | DK168215B1 (fi) |
| ES (2) | ES8604958A1 (fi) |
| FI (1) | FI78092C (fi) |
| GB (2) | GB8333581D0 (fi) |
| GR (1) | GR82452B (fi) |
| IE (1) | IE57647B1 (fi) |
| PT (1) | PT79689A (fi) |
| ZA (1) | ZA849484B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4761411A (en) * | 1983-05-18 | 1988-08-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses |
| IE57646B1 (en) * | 1983-12-16 | 1993-02-10 | Wyeth John & Brother Ltd | Derivatives of imidazoquinolines and analogues thereof |
| IL93136A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahydroimidazo (1,4) benzodiazepin-2-thione derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2899757B2 (ja) * | 1989-06-26 | 1999-06-02 | 持田製薬株式会社 | ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3200123A (en) * | 1962-01-26 | 1965-08-10 | Richardson Merreil Inc | Imidazoquinolines |
| GB2039218B (en) * | 1978-11-30 | 1983-07-27 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB2069492B (en) * | 1980-02-20 | 1984-02-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Sulphur compounds |
| US4409226A (en) * | 1981-10-05 | 1983-10-11 | Schering Corporation | Imidazo[1,5-a]pyridines |
| US4478834A (en) * | 1983-02-11 | 1984-10-23 | Usv Pharmaceutical Corporation | Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma |
| IE57646B1 (en) * | 1983-12-16 | 1993-02-10 | Wyeth John & Brother Ltd | Derivatives of imidazoquinolines and analogues thereof |
-
1983
- 1983-12-16 GB GB838333581A patent/GB8333581D0/en active Pending
-
1984
- 1984-12-05 ZA ZA849484A patent/ZA849484B/xx unknown
- 1984-12-05 IE IE3119/84A patent/IE57647B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 AR AR298917A patent/AR240938A1/es active
- 1984-12-12 CA CA000469937A patent/CA1229598A/en not_active Expired
- 1984-12-13 FI FI844932A patent/FI78092C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-13 GR GR82452A patent/GR82452B/el unknown
- 1984-12-14 DE DE8484308763T patent/DE3474664D1/de not_active Expired
- 1984-12-14 PT PT79689A patent/PT79689A/pt unknown
- 1984-12-14 EP EP84308763A patent/EP0146369B1/en not_active Expired
- 1984-12-14 ES ES538592A patent/ES8604958A1/es not_active Expired
- 1984-12-14 AT AT84308763T patent/ATE38037T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 DK DK602184A patent/DK168215B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 GB GB08431656A patent/GB2151619B/en not_active Expired
- 1984-12-14 AU AU36694/84A patent/AU578055B2/en not_active Ceased
- 1984-12-17 JP JP59267292A patent/JPS60152486A/ja active Granted
- 1984-12-17 KR KR1019840008018A patent/KR910005852B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-09-06 US US06/772,990 patent/US4609655A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-31 ES ES549071A patent/ES8609322A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8333581D0 (en) | 1984-01-25 |
| FI844932L (fi) | 1985-06-17 |
| US4609655A (en) | 1986-09-02 |
| ZA849484B (en) | 1986-07-30 |
| EP0146369B1 (en) | 1988-10-19 |
| IE843119L (en) | 1985-06-16 |
| AU3669484A (en) | 1985-06-20 |
| CA1229598A (en) | 1987-11-24 |
| KR910005852B1 (ko) | 1991-08-05 |
| GB2151619B (en) | 1987-01-21 |
| AR240938A2 (es) | 1991-03-27 |
| KR850004760A (ko) | 1985-07-27 |
| FI78092B (fi) | 1989-02-28 |
| ES8609322A1 (es) | 1986-09-01 |
| JPS60152486A (ja) | 1985-08-10 |
| DK168215B1 (da) | 1994-02-28 |
| ES538592A0 (es) | 1986-03-01 |
| AR240938A1 (es) | 1991-03-27 |
| ATE38037T1 (de) | 1988-11-15 |
| EP0146369A3 (en) | 1986-04-16 |
| JPH0449554B2 (fi) | 1992-08-11 |
| AU578055B2 (en) | 1988-10-13 |
| GR82452B (en) | 1985-03-19 |
| DK602184A (da) | 1985-06-17 |
| DK602184D0 (da) | 1984-12-14 |
| IE57647B1 (en) | 1993-02-10 |
| DE3474664D1 (de) | 1988-11-24 |
| ES549071A0 (es) | 1986-09-01 |
| GB8431656D0 (en) | 1985-01-30 |
| EP0146369A2 (en) | 1985-06-26 |
| ES8604958A1 (es) | 1986-03-01 |
| FI844932A0 (fi) | 1984-12-13 |
| GB2151619A (en) | 1985-07-24 |
| PT79689A (en) | 1985-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7714009B2 (en) | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds | |
| KR100915481B1 (ko) | 아미노퀴나졸린 화합물 | |
| IE50682B1 (en) | Imidazo(1,2-a)pyridines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2004032874A2 (en) | AZAINDOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE | |
| SK27199A3 (en) | N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect | |
| US5686458A (en) | Quinazoline deriviates for treating peptic ulcer | |
| US6080758A (en) | Benzenesulfonamide derivatives as bradykinin antagonists | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| US5932582A (en) | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs | |
| FI78092C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. | |
| WO2014056867A1 (en) | Azaindolines | |
| FI78093C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-(heterocyklylmetyltio)imidazo/4,5,1-ij/ kinolinderivat. | |
| US3600393A (en) | Dialkylamino alkylamino pyrazolo (3,4b) quinolines | |
| EP0198583A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPH07278148A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| KR900004148B1 (ko) | 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체 | |
| NZ210519A (en) | 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo(5,4-c)pyridines and pharmaceutical compositions | |
| WO1989005295A1 (en) | Acyl derivatives of hydroxypyrimidines | |
| US4716228A (en) | Condensed 2-substituted thiazole derivatives | |
| KR101137168B1 (ko) | 피롤로［２,３-ｄ］피리다진 유도체 및 그의 제조방법 | |
| US4100349A (en) | α-Acetylenic derivatives of histamine and related compounds | |
| US4703044A (en) | Imidazoquinolines containing other heterocyclic groups, useful as anti-ulcer or anti-secretory agents | |
| FI74004C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat. | |
| US4112111A (en) | Indolinylguanidines | |
| JPS60161988A (ja) | 複素環を有するイミダゾキノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JOHN WYETH & BROTHER LIMITED |